[go: up one dir, main page]

SA05260099B1 - مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ccr5 - Google Patents

مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ccr5 Download PDF

Info

Publication number
SA05260099B1
SA05260099B1 SA5260099A SA05260099A SA05260099B1 SA 05260099 B1 SA05260099 B1 SA 05260099B1 SA 5260099 A SA5260099 A SA 5260099A SA 05260099 A SA05260099 A SA 05260099A SA 05260099 B1 SA05260099 B1 SA 05260099B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
cia
cis
alkoxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
SA5260099A
Other languages
English (en)
Inventor
الآن فاول
هوارد توكير
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35197429&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA05260099(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE0401057A external-priority patent/SE0401057D0/xx
Priority claimed from SE0500057A external-priority patent/SE0500057D0/sv
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA05260099B1 publication Critical patent/SA05260099B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة(I):وبالتركيبات المحتوية عليها، وبعمليات لتحضيرها، واستخدامها في المعالجة الطبية (أي مثلا في تنظيم نشاط المستقبل CCR5 في كائن من ذوى الدم الحار).

Description

‎Y —‏ — مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ‎CCRS‏ ‎Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor CCRS‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حلقية غير متجانسة ذات نشاط دوائي ‎٠‏ وبعمليات لتحضير تلك المشتقات» وبتركيبات صيدلانية تشتمل ‎lade‏ وباستخدام تلك المشتقات كمواد علاجية فعالة. < الكشف عن مشتقات ‎piperidine‏ النشطة دوائياً وذلك في براءات الاختراع الدولية : ‎[TOY 0, I JAVATE 6‏ نر انض لو كلمخا/ثة ر لكل ‎CAR‏ ‏وتعرف العوامل الكيميائية الحركية بأنها ‎cytokines‏ مرتبة فراغياً تتحرر بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا لجذب الخلايا البلعمية الكبيرة ‎attract macrophages‏ ؛ وخلايا "1"؛ والخلايا الحمضية ‎eosinophils‏ « والخلايا القاعدية ‎٠ basophils‏ والخلايا المعدلة ‎neutrophils‏ » وتوصيلها إلى مواضع الالتهاب ‎inflammation‏ ؛ كما تؤدي دوراً في نضج خلايا الجهاز المناعي. وتؤدي ‎٠‏ العوامل الكيميائية الحركية دوراً هاماً في الاستجابات المناعية والالتهابية في أمراض واضطرابات ‎disorders‏ مختلفة تشمل أمراض الربو ‎asthma‏ والحساسية ‎allergic‏ ؛ وأيضاً الحالات المرضية ذات العلاقة بالمناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ والتصلب العصيدي 01025 . وتعرف تلك الجزيئات الصغيرة المعززة بأنها طائفة عليا من بروتينات ‎(All 8-14 kDa‏ تتميز بوجود ؛ من أحماض ‎cysteine‏ المحركة ‎+o‏ التحفظية. وتنقسم الطائفة العليا للعوامل الكيميائية الحركية إلى مجموعتين رئيسيتين تبدى كل : منها دوافع أو محركات للهيكل البنائي» وهي : ‎Cys-X-Cys (C-X-C, or a) and Cys-Cys (C-C, or‏
اس
‎families‏ (©. ويتم تمييز تلك المجموعات على أساس وليجة واحدة من ‎amino acid‏ تقع بين
‏زوج من الوحدات البنائية لحامض ‎cysteine‏ المحتوى على النهاية الطرفية البعيدة ‎NH‏ وبين
‏متوالية مماثلة.
‏وتشتمل العوامل الكيميائية ‎CXC AS al)‏ على العديد من الجاذبات الكيميائية والمنشطات القوية
‏© للخلايا العدلة مقل (1128) ‎interleukin-8‏ ؛ ‎peptides‏ المنشط للخلايا العدلة - ‎١‏
‎(NAP2)
‏وتشتمل العوامل الكيميائية الحركية ‎C-C‏ على العديد من الجاذبات الكيميائية القوية للخلايا
‏الأحادية والخلايا الليمفية» ولكن ليس للخلايا العدلة؛ مثل البروتينات البشرية المرتبة فراغياً
‎RANTES 5 ¢(MPC-3 «<MPC-2 «<MCP-1)‏ (التنظيم بعد التنشيط لخلايا '1 العادية التى تم ‎٠‏ التعبير عنها وراثياً وإفرازها)؛ و ‎eotaxin‏ ؛ والبروتينات الإلتهابية ‎inflammatory proteins‏
‏المكونة للخلايا البلعمية الكبيرة ‎«lo macrophage‏ 18 (1117-10» و ‎-(MIP-1B‏
‏وتشير الدراسات إلى أن نشاط العوامل الكيميائية الحركية يخضع للمستقبلات المقترنة مع
‏البروتين © من الطائفة الفرعية؛ ومن بين هذه المستقبلات: ‎CCR2, CCR2A, CCR2B,‏ ,0081
‎CCR3, CCR4, 085, CCR6, CCR7, CCR.8, CCRY, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 ‏وتمثل هذه المستقبلات أهدافاً جيدة للتطور الدوائي؛ حيث أن المواد التى تنظم تلك‎ cand CXCRA ٠
‏المستقبلات تكون مفيدة في علاج الأمراض والاضطرابات ‎disorders‏ مثل تلك المذكورة أعلاه.
‏ويتم التعبير وراثياً عن مستقبل 0085 على الخلايا الليمفية ‎OT"‏ والخلايا الإحادية؛ والخلايا
‏البلعمية الكبيرة ‎attract macrophages‏ ؛ والخلايا المتفرعة وخلايا الدبق العصبي؛ وأنواع أخرى
‏من الخلايا. وتقوم تلك الخلايا بالكشف عن عوامل كيميائية حركية عديدة والاستجابة ‎led‏ وبصفة © أساسية ‎RANTES‏ (التنظيم بعد التتشيط لخلايا 7 العادية بعد التعبير عنها وراثياً وإفرازها)؛
— ¢ — والبروتينات الإلتهابية ‎Sal inflammatory proteins‏ 43 للخلايا البلعمية الكبيرة ‎«MIP-10t) MIP‏ ‎(MIP-1B‏ وبروتينات العوامل الكيميائية الجاذبة - ؟ ‎(MCP-2)‏ ‏ويؤدي ذلك إلى تخصيص ‎WDA‏ الجهاز المناعي في المواضع التى يظهر بها المرض. وفي الكثير من الأمراض؛ يسهم المستقبل 0085؛ الذي يعبر وراثياً عن الخلاياء في تلف الأنسجة؛ ‎٠‏ ويكون ذلك بشكل مباشر أو غير مباشر؛ ومن ثم فإن العمل على تثبيط تلك الخلايا يعد مفيداً في الكثير من الأمراض. ويعتبر ‎Lind CCRS‏ من المستقبلات المشاركة لفيروس 1117-1 ولأنواع أخرى من الفيروسات؛ حيث يسمح بدخول تلك الفيرروسات إلى الخلايا . وتؤدي إعاقة المستقبل بواسطة مؤارز ‎«CCRS5‏ ‏أو حث تداخل هذا المستقبل بواسطة مؤازر 0085 إلى حماية الخلايا من العدوى الفيروسية. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع يعرض الاختراع الحالي مركب ‎piperidine‏ أو ‎tropane‏ ذي الصيغة العامة (): ‎M ‎10 ‏3م‎ 2 8 3
R® A RY )( ‏حيث:‎ ‎{(CHp)y ‏تكون غائبة أو تمثل‎ A
N ‏أو‎ CH ‏آ عبارة عن‎ ١١ ‏أو ©؛ أو 5؛ أو (5)0؛ 5 (5)0؛‎ NR! ‏عبارة عن‎ M
ده - ‎R!‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎alkyl‏ .© [به استبدال اختياري ‎phenyl‏ (ويكون هو ذاته به ‏استبدال اختياري بال ‎halo‏ ¢ أو مي ‎alkyl‏ ¢ أو م ‎alkoxy‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎S(0) 4 « alkylthio Crs ‏أر‎ <S(0)NH; sl {NH(O)C (alkyl Cis) ‏أن‎ OCF; J «CF; ‎alkyl Ci4) S(O); J «( alkyl Ci.)‏ )) أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ (ويكون هو م ذاته به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ¢ ار ‎alkyl Cis‏ ؛ أو من ‎alkoxy‏ ؛» أى ‎«cyano‏ أو ‎S(0) ‏أو‎ ٠ alkylthio Cis sf «S(O)NH; ‏أر‎ «NH(O)C (alkyl Cis) 5 «CF; J » nitro ‎«(alkyl Cy.)‏ أو ‎c[{(alkyl Ci.) S(O),‏ أو ‎phenyl‏ 4 استبدال اختياري بال ‎halo‏ ؛ أو ‏من ‎alkyl‏ « أو مر ‎alkoxy‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎«CF;‏ أو ‎«OCF;‏ أو ‎C14)‏ ‎SO) ‏أو‎ «(alkyl Cis) S(O) ‏أو‎ «alkylthio ‏أو مه‎ «S(0)NH, J NH(O)C ( alkyl
Cia ‏أو‎ » halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ {( alkyl Ci.) y ‎alkyl‏ « 4 به ‎cyano Jf « alkoxy‏ « أو ‎«nitro‏ أو ‎«CF;‏ أو ‎(NH(O)C (alkyl C14)‏ أو ‎<S(0),NH,‏ أن ‎«alkylthio Cis‏ أو ‎«(alkyl C4) S(O)‏ أو ‎(alkyl Cia) SO)‏ أو ‏تمي أر ‎SORNRR"‏ أر تعرمء؛ أر ‎S(ORNRR’‏ أر ترف أر ‎Cis) CO)‏ ‎(alkyl C12) phenyl C(O), sf «( tert-butoxycarbonyl J— ia) ) alkyl‏ (مثشسل ‎¢C(O)NHR!! 0 ( benzyloxycarbonyl \o‏ ‏“ج عبارة عن ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halo‏ » أ ‎«CN‏ أو مره ‎«(haloalkyl‏ أو ‎thienyl‏ « أو ‎halothienyl‏ ؛ ‏3 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ¢ ‎| ¢ alkyl ‏مره‎ 4 hydrogen ‏عن‎ 3 le R®
*# عبارة عن حلقة غير متجانسة بها © أو 7 ذرات منها ذرة كربون واحدة على الأقل؛ و١‏ - ؛ ذرات ‎nitrogen‏ ¢ واختيارياً ذرة واحدة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulphur atom‏ واحدة. تحتوي ذرة الكربون الحلقية في مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة على استبدال اختياري بواسطة ‎oxo‏ » أو مع- ‎alkyl‏ [الذي به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ؛ أو ‎«OH J «CN‏ ‎alkyl Cis) 8 J «alkoxy Crs § ٠‏ ) أن ‎«(alkyl Ci) S(O) 4 «(alkyl Cia) =S(O)‏ ‎«(alkyl Cie) —S(O) J‏ أو ‎«(alkyl Cia) S(O);‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏58 نفسه به استبدال اختياري ب ‎alkyl Cre‏ 4 استبدال اختياري — ‎0x0‏ ¢ أى ‎halogen‏ « ‎«OH J‏ أن بن ‎C(O) 5 «OCF; J ¢ alkoxy‏ (منه ‎«(alkoxy‏ أى ‎«CN‏ أر ‎«C(O)NH;‏ أر ‎C(O)NH‏ (مت ‎«(alkyl Cig) NH sf (NH, § «(alkyl Ci) NH, J «(alkyl‏ أو ‎«N(Crs alkyl); 0٠‏ أو ‎(alkyl Cia) CO)‏ [حيث يكون في ‎alkyl‏ استبدال اختياري ب ‎alkoxy Crs‏ أو ‎fluoro‏ |« أو ‎benzyl‏ [به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ؛ أو بن ‎alkyl‏ ¢ أو من ‎alkoxy‏ ‎«OCF; Jf «CF; «‏ أو ‎cyano‏ ء أو ‎«nitro‏ أو ‎«(alkyl Cis) S‏ أو ‎«(alkyl Cis) S(O)‏ أو ‎«alkoxy Cia) C(O) 4 «(alkyl Ci.) S(O),‏ 5 ترف أر ‎Cig) CONH‏ م ‎COIN(Crq alkyl), of c(alkyl‏ « أو ‎(alkyl Cia) S(O):‏ [حيث يكون في ‎alkyl‏ استبدال اختياري بالل ‎J{[ fluoro‏ أو مي ‎alkenyl‏ « أو مون ‎alkenyl‏ « أو ‎cycloalkyl Cs.‏ + أو ‎«CN‏ أرى ‎«C(O)NH,‏ أر ‎«(alkyl Ci, phenyl) C(OINH‏ أو ‎phenyl‏ [الذي به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ » أر بن ‎alkyl‏ ؛» أو ‎alkoxy Cia‏ ؛ أو ‎«CF;‏ أو ‎«cyano «OCF;‏ أر ‎«alkyl Cie) S 4 «nitro‏ أو ‎«(alkyl Cie) SO)‏ أ ‎«(alkyl Crs) S©)‏ أو ‎benzyl Y.‏ 4 استبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أو مر ‎alkyl‏ ؛ أو ‎alkoxy C4‏ « أو ‎«CF;‏
- ‏د‎ ‎5)0(: ‏أو‎ (alkyl Cis) S©) ‏أو‎ «(alkyl Cig) 5 ‏أو‎ «nitro ‏أو‎ ¢ cyano 4 «OCF; ‏أى‎ ‏)]؛‎ alkyl ‏لمث‎ ‏الحلقة في مجموعة “8 الحلقية غير المتجانسة به استبدال اختياري‎ nitrogen ‏يمكن أن يكون‎ « alkoxy Cis ‏أر‎ «OH J « halogen 3 ¢ 0X0 — ‏استبدال اختياري‎ 4] alkyl Cig — «(alkyl Cis) 8 of «N(Craalkyly of «(alkyl Cio) NH ‏أر‎ «NH; of «OCF; § ‏م‎ ‎«CONH, 3 «( alkoxy Cis) C(O) «( alkyl Cia) S(O) sf «( alkyl Cpa) S(O) ‏أى‎ ‏أو أريل )4 استبدال اختياري‎ «cyano ‏أو‎ « CON(Cy alkyl), ‏أو‎ «( alkyl Cy) CONH ‏أو‎ ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF3 ‏أو‎ « alkoxy ‏أو مر‎ « alkyl ‏أو من‎ « halogen — 1, ‏أو أريل‎ (alkyl Cia) SO) ‏)ء أو‎ alkyl Cia) SO) ‏أو‎ «(alkyl Cys) S ‏أو‎ nitro
J alkyl Crs ‏أر‎ « halogen 4 ¢ 0x0 —— ‏(به استبدال اختياري‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ ye $0) ‏أو‎ «(alkyl Cig) S ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ol «OCF; § «CF; 4 « alkoxy Ci. ‏استبدال‎ 4} heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ {( alkyl Ci.) S(O), ‏)؛ أى‎ alkyl Cp.)
Cia ‏أو‎ alkyl Cra ‏أن‎ « halogen ‏استبدال اختياري‎ 4) aryl ‏أو‎ » alkyl © ‏اختياري ب‎ ‏لمن‎ S(O) ‏أو‎ » (alkyl ‏أو 5م‎ «nitro 4 » cyano «OCF; ‏أر‎ «CF; ‏أى‎ « alkoxy « SO;N(Cra alkyl) sl «( alkyl Cir) SONH Jf ‏)ل‎ alkyl Cis) S(O) of «(alkyl ‏م‎ ‎4] (aryl) COS «(alkyl Ci) CO J «CON(Cis alkyl), ‏أى‎ ) alkyl Ci) CONH J ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy ‏أو من‎ «alkyl Ci ‏أو‎ » halogen ‏استبدال اختياري بال‎ (alkyl Ci.4) S(O), ‏أو‎ «( alkyl Ci.) S(O) ‏أو‎ «( alkyl Cr4)S ‏أو‎ «nitro ‏أو‎ « cyano ‏أو‎ «alkoxy Cia ‏أو‎ « alkyl C4 ‏أر‎ « halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4 (aryl) SO, ‏أو‎ ‏أو‎ «(alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ «(alkyl Cis) 8 ‏أو‎ «nitro ‏أن‎ » cyano ‏أن‎ «OCF; J «CF; + ‏و ب‎
- «cycloalkyl ‏)للا أر مت‎ alkyl Cis) SO) 5 «(alkyl C14) S(O) ‏أى‎ ) alkyl ‏5م‎ ‏استبدال‎ a (aryl) Co J halogen ‏استبدال اختياري بألل‎ 4 ( alkyl Cia) CO ‏أو‎ ‎«cyano ‏أر‎ «OCF; ‏ار‎ «CF; ‏؛ أو‎ alkoxy ‏بن‎ 3 » alkyl Crs ‏أر‎ ٠» halogen ‏اختياري بال‎
SO; ‏أو‎ «[( alkyl Ci.) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cia) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cis) 5 ‏أ‎ « nitro ‏أن‎ ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ alkoxy Cis sf «alkyl Cis ‏أو‎ halogen ‏استبدال اختياري بالل‎ 4] (aryl) ٠
S(O), ‏أو‎ «(alkyl Cis) S(O) ‏أن‎ «(alkyl Cia) 5 ‏أو‎ ¢nitro ‏أو‎ «cyano ‏أن‎ «OCF; (alkyl Cia) 50: ‏)ل أن‎ alkyl Cis) S(O) sf «(alkyl Ci) SO; ‏)ل أن‎ alkyl Ci) ‏استبدال اختياري‎ 4] aryl ‏أو‎ «(alkyl Cig) COO ‏أو‎ [fluorine ‏استبدال اختياري بال‎ 4] ‏أو‎ «cyano ¢ «OCF; 4 «CF; ‏أو‎ » alkoxy ‏؛» أو ب‎ alkyl ‏أى به‎ « halogen ‏بال‎ ‏أو أريل‎ «(alkyl Ci) SO): ‏أو‎ «(alkyl ‏(م©‎ S(O) ‏أو‎ ») alkyl Cia) S ‏دنمار‎ ٠ ‏أو‎ ¢« alkyl ‏أو من‎ « halogen ‏؛ أو‎ 0x0 ‏[به استبدال اختياري ب‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ 5)0( ‏أو‎ «(alkyl Cis) 5 ‏أن‎ «nitro ‏أى‎ « cyano ‏أى‎ «OCF; J «CF; ‏أى‎ « alkoxy ‏من‎ ‎4] (aryl) CONH Jl «( alkyl ‏(مت‎ CONH Jf ‏)لك‎ alkyl Cia) S(O) sf «(alkyl Cy) ‏أو‎ OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «alkoxy Cis ‏أو‎ «alkyl Cis ‏أو‎ « halogen ‏استبدال اختياري بال‎ [(alkyl C4) S(O) ‏أو‎ «( alkyl ‏لمن‎ S(O) ‏أو‎ «( alkyl ‏أو 5 (من‎ ¢ nitro ‏أى‎ « cyano yo ‏؛‎ SON(Cy.4 alkyl), sf ) alkyl Cis) S(O),NH Jf ‏الحلقية غير المتجانسة‎ R* ‏الحلقة بمجموعة‎ nitrogen ‏يكون في‎ of ‏ويشترط أنه في حالة‎ ‏أو 011؛ أو‎ « halogen ‏أو‎ « 0x0 ‏المذكورة لا تحمل‎ alkyl ‏فإن مجموعة‎ «alkyl ‏استبدال ب‎ ‏ولاطلة )ل ؛ أو‎ J «(alkyl Cis) NH ‏أى‎ <NH, J «OCF; ‏أى‎ « alkoxy — ‏بن‎
‏على ذرة الكوربون‎ (alkyl Cia) SO), ‏أو‎ «(alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ «(alkyl Cpa) 5 ‏الحلقية غير المتجانسة المذكورة؛‎ R* ‏الحلقة في مجموعة‎ nitrogen ‏المتصلة ب‎ ‏الحلقية غير المتجانسة والتى بها © أو +7 ذرات؛ وبين‎ RY ‏يحدث إندماج اختياري بين مجموعة‎ ‏أو‎ « pyridazine J « piperidine ‏أى‎ ¢ benzene ‏أى‎ « piperidine § ¢ cyclohexane ‏حلقة‎ ‎¢ pyrazine ‏أو‎ « pyrimidine °
J piperidine ‏؛ أو‎ cyclohexane ‏وتكون ذرات كربون الحلقة في أي من الحلقات المتدمجة‎ ‏مستبدلة اختيارياً‎ pyrazine ‏؛ أو‎ pyrimidine ‏أو‎ « pyridazine ‏أو‎ piperidine ‏أو‎ < benzene ‏أو‎ « cyano 4 ‏ار ف ار كوف‎ ¢ alkoxy Cis 3 « alkyl Cra 4 « halogen ‏بإل سس‎ ‏)؛‎ alkyl Cia) S(O) 5 ) alkyl Cia) S(O) ‏أى‎ «(alkyl Ci) 8 J « nitro
Cig — ‏المندمجة المذكورة مستبدلة اختيارياً‎ piperidine ‏في حلقة‎ nitrogen ‏وتكون ذرة‎ ٠ ‏أو‎ © alkoxy ‏أر بن‎ «OH sl « halogen ‏[الذي به استبدال اختياري بدفعف أر‎ alkyl ‏أو‎ «(alkyl Cis) C(ONH «C(O)NH; ‏أى‎ «CN ‏أى‎ «(alkoxy Cy.) C(O) ‏أر‎ OCF;
Cia) C(O) ‏بعالك أر‎ alkyl, 5 ¢( alkyl Cia) NH ‏أى‎ NH; 4 « C(ON(Crs alkyl), benzyl o ‏ل‎ halogen J « alkoxy 0:4 ‏.به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏[حيث يكون‎ ( alkyl «OCF; 4 «CF; 4 « alkoxy Cis ‏أو‎ ¢ alkyl Cis of « halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4 ١ ‏أو‎ «(alkyl Cia) S(O) ‏أو (اوللة مر©)5 » أو‎ » nitro » cyano ‏أى‎ ‎(alkyl Cis) C(O)NH ‏أر‎ «C(O)NH, 4 ) alkoxy Ci4) C(O) ‏أى‎ «[( alkyl Cys) S(O) ‏به استبدال اختياري‎ alkyl ‏يكون‎ ual ( alkyl Cia) S(0), ‏أو‎ ‘ C(O)N(C 1-4 alkyl), ‏أو‎ ‎¢[fluoro ‏بال‎ ‎Yvéa
- ١. calkoxy Cia ‏أر‎ ) fluoro ‏(مثل‎ halo ‏[به استبدال اختياري بال‎ alkyl Cig ‏عبارة عن‎ R ‏بن‎ o « alkyl ‏به‎ of « halo ‏(الذي يحتوي ذاته على استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏أو‎ ‏أو‎ NH(O)C (alkyl Ci4) sf «OCF; ‏أر‎ «CF; § «nitro sf «cyano J «alkoxy ‏أو‎ {( alkyl C4) S(O) ‏أن‎ «(alkyl ‏(مت‎ S(O) ‏أ‎ «alkylthio Cis sl <S(O)NH, alkyl ‏أن ين‎ ¢ halo ‏(ويكون نفسه به استبدال اختياري بال‎ heteroaryl ‏أريل غير متجاتس‎ ‏أو‎ NH(O)C (alkyl ‏أن (مت‎ «CF; ‏أو‎ ¢nito ‏أو‎ «cyano 4 «alkoxy Cis ‏أو‎ « ‏أو‎ H( alkyl C4) SO), ‏أو‎ «(alkyl Cis) SO) ‏أن‎ «alkylthio ‏منت‎ 5 «S(O)NH, ‏أو‎ + pyranyl ‏أى‎ » (alkyl Cis ‏؛ أو‎ halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ cycloalkyl Cag ‏أو‎ ¢cyano ‏أو‎ » alkoxy ‏أو من‎ » alkyl ‏وين‎ » halo ‏استبدال اختياري بال‎ 43 phenyl alkylthio ‏أر من‎ S(0)NH, J (NH(O)C (alkyl Ci) ‏أى‎ «OCF; J «CF; J «nitro ٠ 43} heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ {(alkyl C14) S(O) ‏أو‎ (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ « ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ « alkoxy ‏أو مر‎ « alkyl ‏أو مر‎ « halo ‏استبدال اختياري بال‎ ‏؛‎ alkylthio ‏أر مره‎ «S(0),NH, sl <NH(O) ) alkyl Cia) sl ‏وف‎ sl «CF; + ‏أو حلقة غير متجانسة تحتوي على © أو‎ (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ / alkyl Ci.4) S(O) {( alkyl Cy.) C(O) ‏)؛ أو‎ alkyl Cia) S(O) ‏استبدال اختياري ب‎ 4 nitrogen ‏ذرات‎ ve halo ‏استبدال اختياري بال‎ 4 alkyl Cig ‏أو‎ » hydrogen ‏وال تمثل بشكل مستقل‎ RS ¢ halo ‏(يكون نفسه به استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏أو‎ alkoxy ‏أو بن‎ ٠ ( fluoro ‏(مثل‎ ‎Cia ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; 0 ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ « alkoxy ‏أو مر‎ « alkyl ‏أو من‎
S(O), ‏أو‎ «(alkyl Cis) S(O) 4 » alkylthio Cia ‏أر‎ «S(O)NH; § (NH(O)C ( alkyl ‏(ويكون نفسه مستبدل اختياريا بال‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ J (alkyl Cra) ٠ موب
ا ‎chalo‏ 4 من ‎alkyl‏ » أو م ‎cyano « alkoxy‏ » أو ‎nitro‏ » أو ‎«CF3‏ أو (منه ‎alkyl‏ ‎(NH(O)C (‏ أى ‎«S(O)NH,‏ أر ‎alkylthio Ci4‏ « أر ‎alkyl C14) S(O)‏ ) أر ‎C14) S(O),‏ ‎alkyl‏ ))] أو جين ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halo‏ أو مه ‎alkyl‏ 1 أو ‎pyranyl‏ « أى ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري يال ‎halo‏ « أ ير ‎sl « alkyl‏ مره ‎alkoxy‏ ؛ م 4 ‎alkyl Ci) § «OCF; J «CF; J «nitro 4 < cyano‏ (« رمتل 3 ‎¢S(O),NH,‏ ‏أو من ‎alkylthio‏ » أو ‎(alkyl Cia) S(O)‏ أو ‎alkyl Cig) SO)‏ ({ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ (به استبدال اختياري بال ‎«alkyl Crs 3 ¢ halo‏ أر ‎alkoxy Cis‏ ¢ أي ‎«cyano‏ أر ‎«(NH(O)C (alkyl Cis) sf «CFs 4 «nitro‏ أر ‎Cia 3 «S(OLNH,‏ ‎alkylthio‏ » أو ‎SO)‏ (م© ‎«(alkyl‏ أو ‎(alkyl Cia) S(O)‏ أو حلقة غير متجانسة بها 0 ‎٠‏ أو 3 ذرات ‎nitrogen‏ (بها استبدال اختبياري ب ‎alkyl Cia) S(O)‏ (« أر ‎Cia) C(O)‏ ‎alkyl‏ ))؛ ‎RS‏ و7 يمثلان بشكل مستقل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ ؛ أو قد يتصلان ببعضهما لتكوين حلقة تحتوي على © أو 1 ذرات ‎las‏ استبدال اختياري ب مر ‎alkyl‏ « أو ‎phenyl‏ (حيث يكون في حلقة ‎phenyl‏ استبدال اختياري بال ‎cyano ¢ halo‏ « أى ‎nitro‏ » أى ‎hydroxy‏ « أو م بن ‎c alkyl‏ أن مزه ‎alkoxy‏ « أى ‎S(O)m‏ (ىنه ‎«S(O),NH; sl ) alkyl‏ أر تتاير؟ ‎C1.)‏ ‏+ اتوللة ) أى ‎alkyl Cia) S(O)N‏ )ى ‎«NH; J ) alkyl Ci) NHS(0), sf‏ أر ‎Cis) NH‏ ‎«C(O)NH; sl (NH(O)NH; 5 « N(Ci4 alkyl), «( alkyl‏ أر ‎«(alkyl Ci) C(ONH‏ أو ‎«(alkyl Ci) NHC(O)‏ أو ‎«COH‏ أن ‎«(alkyl Cia) CO;‏ أن ‎«(alkyl Cpe) CO)‏ أو ‎«CH,CF; J «CH,F J «CHF, J «CF;‏ أر ‎¢(OCF;‏ ‏بإب
‎Y —‏ \ — ‎RR’‏ يمثلان بشكل مستقل ‎hydrogen‏ أو .© ‎alkyl‏ ؛ أو ملح من أملاح المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية. وهناك مركبات معينة في الاختراع الحالي يمكن أن توجد في أشكال أيزومرية ‎isomeric‏ ‏مختلفة مثل المتشاكلات ‎enantiomers‏ « أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ¢ أو أيزومرات م هندسية ‎geometric isomers‏ « أو أشكال صنوية ‎tautomers‏ . ويغطى الاختراع الحالي كافة تلك الأبزومرات وخلائطها بجميع النسب الممكنة. وتشتمل الأملاح المناسبة على أملاح إضافة الحامض مثل ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate,‏ ‎oxalate, methanesulphonate, p-toluenesulphonate or formate.‏ ‎٠‏ ويمكن - مثلاً - أن يكون ملح إضافة الحامض هو ‎hydrochloride‏ أى ‎formate‏ . وقد توجد مركبات الاختراع الحالي في شكل ذوابات (مثل ‎hydrate‏ )؛ وتعطى الاختراع كافة أشكال تلك الذوابات. ويمكن أن يكون ‎halogen‏ — مثلاً — عبارة عن ‎chloro‏ ¢ أى ‎fluoro‏ ؛ أر ‎bromo‏ « أي ‎chloro‏ ‏أو ‎fluoro‏ وتكون مجموعات أو شقوق ‎alkyl‏ عبارة عن سلسلة مستقيمة أو ‎Je Ae ie‏ ‎methyl ٠‏ (يشار إليه ‎lial‏ بالرمز ‎(Me‏ ؛ أو ‎ethyl‏ ؛ أو ‎n-propyl‏ » أو ‎٠ iso-propyl‏ أى الونطص أو ‎sec-butyl‏ « أو ‎tert-butyl‏ . وبالنسبة لل ‎alkyl‏ الذي به استبدال بال ‎halogen‏ فيمكن أن يكون - مثلا - عبارة عن ‎«CF;‏ ‎«CHF, J‏ أر عبتت أر ‎«CH,CF;‏ أر ‎.CoFs‏ ‎a‏ مع ني اب
ويمكن أن يكون ‎cycloalkyl‏ - مثلا — عبارة عن ‎cyclopropyl‏ « أو ‎cyclopentyl‏ « أو ‎cyclohexyl‏ . وبالنسبة للسيكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ والمرتبط ب 7 فيمكن أن يكون حلقة بها “ أو ؛ أو © أو ‎١‏ ذرات غبر عطرية مرتبطة بال ‎nitrogen‏ ؛ وتشتمل اختيارياً على ذرة أخرى م غير متجانسة (تختار من مجموعة تتكون من ‎oxygen s « nitrogen‏ ؛ والكبريت ‎sulphur‏ ‎¢(sulphur‏ وتذكر على سبيل المثال : ‎aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or‏ ‎thiomorpholinyl.‏ ‏ويمكن - على سبيل المثال - أن تحتوي الحلقة غير المتجانسة التى بها © أو 7 ذرات ‎nitrogen‏ ‎٠١‏ على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة؛ وتكون جميع الذرات الأخرى في الحلقة عبارة عن ذرات كربون ¢ أى مثل الإستفتاوصيم ‏ أى ‎.piperidinyl‏ ‏ويعرف الأريل غير المتجانس ‎Heteroaryl‏ بأنه حلقة عطرية بها © أو 1 ‎«yd‏ ونتدمج اختيارياً مع واحدة أو أكثر من الحلقات الأخرى؛ وتشتمل على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة تختار من مجموعة تتكون من ‎oxygens nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ « أو أكسيد ‎nitrogen‏ « أو ‎S-‏ ‎oxide Vo‏ أو ‎S-dioxide‏ في هذه المجموعة. ويمكن أن يكون الأريل غير المتجانس ‎Heteroaryl‏ ‏- مثلاً - عبارة عن 8071 ‎٠‏ أو ‎thienyl‏ (المعروف أيضا ‎thiophenyl‏ ( « أو ‎pyrrolyt‏ « أو ثيازوليل؛ أو أيزوثيازوليل؛ أو بيرازوليل؛ أو أوكسازوليل؛ أو أيزوكسازوليل؛ أو إيميدازوليل؛ أو ‎oY ¢V]‏ 4] - ترايازوليل» ‎indolyl J » pyrimidinyl § «Js pyridine J‏ » أو بنزى ‎furyl [b]‏ و / ‎LA‏
— \ $ — pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, {1,2,4]- triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzo[b]furyl ‏أو‎ " benzthienyl " ‏(المعروف أيضاً ب‎ benz[b]thienyl ‏؛ أو‎ (" benzfuryl' ‏ب‎ Lad ‏(المعروف‎ ‏أو‎ benztriazolyl ‏؛ أو‎ benzimidazolyl ‏أى‎ « indazolyl ‏أى‎ «(" benzthiopheny!' imidazopyridinyl ‏أو‎ « 1,2,3-benzothiadiazolyl 0 « benzthiazolyl 0 « benzoxazolyl ° 1,2,3-benzoxadiazolyl 4 « thieno[3,2-b]pyridin-6-y1 ‏أى‎ «(imidazo[1,2a]pyridinyl ‏(مقثل‎ ‏أو‎ » 2,1,3-benzothiadiazolyl ‏أى‎ )" benzo[1,2,3]thiadiazolyl' — ‏(المحروف أيضا‎ ‏أو‎ « quinoxalinyl ‏و‎ (2, 1,3-benzoxadiazolyl ‏بس‎ La ‏(المعروف‎ benzofurazan 0 «(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl Jie) pyrazolopyridine example [1,6]naphthyridinyl or ‏(مثل‎ quinolinyl, isoquinolinyl, a naphthyridinyl ٠١
PE ‏(المعروف أيضاً‎ benzothiazinyl or dibenzothiophenyl ‏أو‎ + ((1,8]naphthyridinyl ‏أن يكون‎ - Nia — ‏فيها. ويمكن‎ S-dioxide ‏أو‎ « S-oxide ‏أو‎ « N-oxide ‏أو‎ ¢(dibenzothienyl ‏أو‎ « indolyl § ¢ pyrimidinyl ‏أو‎ pyridyl ‏عبارة عن‎ Heteroaryl ‏الأريل غير المتجانس‎ . benzimidazolyl ‏الحلقية غير المتجائسة والمحتوية على © ذرات عبارة‎ RE ‏ويمكن - مثلاً - أن تكون مجموعة‎ 10 ‏عن ؛‎ pyrazolyl, imidazolyl, 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, imidazolidin-2-one, 1,2,4- triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4- ‏و‎
— مج ‎١‏ _ ‎oxadiazolyl or thiazolyl (such as pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl,‏ ‎tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl or thiazolyl).‏ وبالنسبة لمجموعة “# الحلقية غير المتجانسة والمحتوية على + ذرات فيمكن - ‎Mie‏ - أن تكون عبارة عن ‎piperidinyl‏ ¢ أو ‎piperazinyl‏ . وعندما تكون مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة ه والمحتوية على © أو ‎١‏ ذرات مندمجة مع حلقة ‎benzene‏ أو ‎piperidine‏ بأن الحلقة الثقائية الناتجة تكون - مثلاً - عبارة عن : ‎benzimidazolyl, 1,3-dihydro-2H-benzimidazolyl, benztriazolyl, an imidazopyridinyl‏ (مثل ‎Jis)benzimidazolyl, benztriazolyl or an imidazopyridinyl (fu (imidazo[4,5c]pyridinyl‏ ‎.[imidazo(4,5¢]pyridinyl)‏ وعندما تكون مجموعة “8 الحلقية غير المتجانسة والمحتوية على 0 ‎٠‏ أو ‎١‏ ذرات (أي ‎See‏ 0 ذرات) مندمجة مع ‎cycloalkyl‏ مشبع أو ‎piperidine‏ مشبع؛ فإن الحلقة الثنائية الناتجة تكون - مثلاً - عبارة عن : ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine or‏ ‎4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine.‏ ‏وإضافة إلى ذلك؛ فإنه عندما تكون مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة والمحتوية على © أو + ‎١‏ ذرات (أي مثلاً 0 ذرات) مندمجة مع ‎cycloalkyl‏ مشبع أو ‎aad pyridine‏ فإن الحلقة الثنائية الناتجة تكون - مثلاً — عبارة عن ‎.1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5c]pyridinyl‏ ‏ويمكن أن يكون ‎phenyl ) alkyl Cia)‏ - مثلا - عبارة عن ‎benzyl‏ ؛ أو ‎2-phenylethyl‏ » أو ‎.1-phenyleth-1-yl‏ وبالنسبة ل (مره ‎(alkyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ فيمكن أن يكون - مثلاً - عبارة عن ‎methyl pyridyl‏ أو ‎methyl pyrimidinyl‏ . ويمكن أن يكون و برب
- ١ ‎Ji NHC(O)‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ عبارة عن ‎NHC(0) Wl . pyridyl NHC(O)‏ (من ‎Sad phenyl ( alkyl‏ أن يكون — مثلاً - عبارة عن ‎benzyl NHC(O)‏ . ويمكن أن يكون ‎NHC(O)‏ لمن ‎alkyl‏ ( أريل غير متجانس ‎Mesa — heteroaryl‏ - عبارة عن ‎NHC(O)CH,;‏ ‎pyridyl‏ . وبالنسبة ‎NHS(O)—‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ فيمكن أن يكون - ‎Nie‏ ‏عبارة عن ‎pyridine NHS(O),‏ . ويمكن أن يكون :(11115)0 ‎phenyl ( alkyl Cis)‏ عبارة عن و(11115)0 ‎benzyl‏ . وبالنسبة ل ‎(alkyl Ci.) NHS(0);‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏فهو - مثلاً - عبارة عن ‎pyridyl NHS(O),CHy‏ . ويمكن أن يكون ‎NHCONH‏ أريل غير متجانس ‎b,c heteroaryl‏ عن ‎pyridyl NHC(O)NH‏ . ويمكن - ‎Mia‏ = أن يكون ‎phenyl ) alkyl C4) NHC(O)NH‏ عبارة عن ‎benzyl NHC(O)NH‏ « ويكون ‎NHC(O)NH‏ ‎(alkyl Cia) ٠‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ عبارة - مسافلاً — عن ‎.NHC(O)NHCH,pyridyl ‏و18 عبارة‎ ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ R® ‏تكون فيه‎ LS 5 ‏وفي جانب محدد يقدم الاختراع الحالي‎ ‏عن حلقة غير متجانسة بها © ذرات منها ذرة كربون واحدة على الأقل. و١- ؛ ذرات‎ ‏أو كبريت؛ وتكون هذه الحلقة غير المتجانسة بها استبدال‎ oxygen ‏واختيارياً ذرة‎ nitrogen (alkyl Cy» - phenyl) ‏أو‎ <HNC(O) ‏أو‎ » alkyl Cig ‏أو‎ » oxo ‏اختياري بواسطة‎ ve ‏من‎ 5 ¢ alkyl ‏أن‎ « halogen ‏(به استبدال اختياري بال‎ benzyl ‏أو‎ «(O)NHC
Ci) SO), «(alkyl Cis) SO) ‏أى‎ «(alkyl Cia) 5 ‏أن‎ «OCF; § «CF; 4 ‏سلف‎ ‏وتكون الحلقة غير المتجانسة التي بها 0 ذرات مندمجة اختيارياً مع حلقة‎ (alkyl ‏أو‎ « pyridazine ‏أو‎ « piperidine ‏أو‎ « benzene ‏أو‎ ¢ piperidine ‏أو‎ « cyclohexane ‏ء وتكون ذرات الكربون في الحلقة المندمجة المذكورة بها استيدال‎ pyrazine 0 ¢ pyrimidine ٠٠ «OCF; § (CF; J « alkoxy ‏أو مر‎ + alkyl ‏أو مر‎ » cyano ‏أو‎ + halogen ‏اختياري بال‎
- ١١ - nitrogen ‏)؛ ويكون‎ alkyl Ci) SO), ‏أو‎ ») alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ ») alkyl Cia) 5 J ‏(المستبدل اختيارياً به ¢ أو‎ alkyl © ‏المندمجة مستبدل اختيارياً ب‎ piperidine ‏حلقة‎ ‏أو‎ «CN (alkyl C14) ‏أو6©(0‎ «OCF; ‏أو‎ «alkoxy Cis sl «OH ‏أو‎ ¢ halogen
Ci) NH § NH, J «CON(Craalkyl), ‏أى‎ «(alkyl Cis) CCONH ‏أر‎ «C(O)NH; ‏استبدال اختياري‎ 43 alkyl ‏(حيث يكون‎ (alkyl Cia) CO) ‏أو‎ of N(Cra alkyl), of ) alkyl ٠
C(O)NH ‏أر‎ «C(O)NH, 4 «( alkyl Ci.) ‏عرف‎ sf «{ fluoro J alkoxy Cis aus ‏به‎ alkyl ‏(حيث يكون‎ (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ « C(ON(Crs alkyl), of «( alkyl Ci.) ‏ولع هي كما جاء تعريفها‎ R75 RP RP Ms cA ‏وحيث‎ ¢ fluoro ‏استبدال اختياري بال‎ ‏أعلاه.‎ + ‏عبارة عن حلقة غير متجانسة بها ه أو‎ RY ‏يقدم الاختراع مركباً يكون فيه‎ AT ‏وفي جانب‎ ٠ ‏؛ واختيارياً ذرة‎ nitrogen ‏ذرات وتحتوي على ذرة كربون واحدة على الأقل؛ و١ - ؛ ذرات‎ .sulphur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏تحتوي ذرة الكربون الحلقية في مجموعة “18 الحلقية غير المتجانسة على استبدال‎ - « halogen ‏[الذي به استبدال اختياري بالل‎ alkyl ‏أو ير©-‎ « oxo ‏اختياري بواسطة‎ «( alkyl ‏(منه‎ -5)0©( «(alkyl Ci4)S ‏أى‎ « alkoxy ‏ينه‎ § «OH 4 «CN J Vo (alkyl Cia) S(O) ‏أن‎ «(alkyl Cia) =S(0) 5 «(alkyl Cis) S(O); 3 alkyl Crs ‏(وهو نفسه به استبدال اختياري ب‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ «OCF; 4 « alkoxy ‏أو مر‎ «OH ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ ¢ 0X0 mt ‏استبدال اختياري‎ 4 ‏أو‎ «(alkyl Cia) CONH ‏أر‎ «C(O)NH, ‏أر‎ «CN 4 ) alkoxy C4) C(O) J
CO) ‏بعال أر‎ alkyl) 5 «(alkyl Ci4) NH sf (NH, ‏أى‎ «(alkyl Ci.) NH; Y. مساب
- ١ - fluoro § alkoxy ‏استبدال اختياري ب بر‎ alkyl ‏يكون في‎ Cua] ) alkyl C4) alkoxy ‏أو من‎ «alkyl ‏أو م‎ ¢ halogen ‏[به استبدال اختياري بال‎ benzyl ‏أو‎ »] ‏لمن‎ S©) ‏أر‎ «(alkyl Cia) 5 ‏أي متف أى‎ «cyano ‏أى‎ «OCF; ‏أر‎ «CFs « ‏أو‎ «C(ONH, ‏أو‎ «alkoxy Cia) C(O) ‏أن‎ «[( alkyl Cia) SO) ‏أو‎ «( alkyl ‏[حيث‎ (alkyl Cig) SO) sf « COIN(Cis alkyl) ‏أى‎ ) alkyl Cia) C(ONH °
Cis o « alkenyl Cog of ‏]لل‎ fluoro ‏استبدال اختياري بال‎ alkyl ‏يكون في‎ ‏من‎ phenyl) C(O)NH ‏أر‎ «C(O)NH; 4 «CN f « cycloalkyl Cs 3 ¢ alkenyl oc alkyl Crs ‏أو‎ « halogen ‏[الذي به استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏أو‎ «( alkyl ‏أو‎ » ( alkyl CL) S ‏أو‎ «nitro 4 « cyano ‏أن‎ «OCF; «CF; 4 ¢ alkoxy Cia ‏استبدال اختياري بال‎ 4 benzyl ‏أو‎ «( alkyl Cia) SO) ‏أن‎ «( alkyl Cie) S(O) ١ ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy ‏أو مر‎ ¢ alkyl ‏أو من‎ « halogen ‏)]؛‎ alkyl C14) S(O), ‏أن‎ (alkyl Cis) S©) ‏أن‎ «(alkyl Cig) 5 ‏أن‎ » nitro - يمكن أن يكون ‎nitrogen‏ الحلقة في مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة به استبدال اختياري ب ‎alkyl Cpe‏ [به استبدال اختياري به« ¢ أو ‎halogen‏ « أو ‎«OH‏ أو ‎yo‏ من ‎alkyl), of «(alkyl Cig) NH § (NH, sl «OCF; 4 ¢ alkoxy‏ مر©)ل» أو ‎S‏ ‎alkyl Ci.)‏ « أن ‎«(alkyl Cis) S©) sf «(alkyl Cia) S(O)‏ أر ‎Cis) C(O)‏ ‎alkoxy‏ )ف أى ‎¢CON(Cpaalkyly, 5 «(alkyl Cis) CONH 5 <«CONH;‏ أو ‎«cyano‏ أو ‎a) aryl‏ استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ؛ أو ‎alkyl C4‏ ¢ أو ‎Cia‏ ‎alkoxy‏ » أو ‎«CF5‏ أو ‎cyano «OCF;‏ « أو ‎«nitro‏ أن ‎«(alkyl Cig) S‏ أو ‎S(0)‏ ‎(alkyl Cia) Yo‏ » أو ‎alkyl Ci.) S(O)‏ ({ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ (به استبدال اختياري ب ‎0X0‏ ¢ أو ‎halogen‏ « أو مف ‎«alkyl‏ أو من ‎alkoxy‏ « أو و ب
- ١ -
C14) SO) ‏ار‎ «(alkyl ‏أ 8 لمن‎ ¢nitto ‏أى‎ «cyano ‏أى‎ «OCF; J «CFs ‏استبدال‎ 4 heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ (alkyl Cia) S(O), ‏أو‎ «(alkyl « alkyl ‏أو من‎ « halogen ‏ء أو أريل 4 استبدال اختياري‎ alkyl ‏اختياري ب مر‎ ‏ل‎ alkyl C14) S ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano of «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy ‏أو م‎ ‏أو‎ «(alkyl Cia) 8011 J «(alkyl Cia) S©), ‏أن‎ «(alkyl Ci) S(O) § o
C14) CO ‏ار‎ « CON(Cy4 alkyl), of ) alkyl Cis) CONH 4 « SON(Cy.4 alkyl),
Cis ‏عار‎ alkyl ‏أو من‎ + halogen ‏[به استبدال اختياري بال‎ (aryl) Cod « ( alkyl
S0) ‏أو‎ «(alkyl Cis) S ‏أو‎ ¢nitto ‏أن‎ « cyano of «OCF; ‏أن‎ «CF; J « alkoxy ‏أو :50 (أريل) 4 استبدال اختياري بال‎ (alkyl Cia) S(O) «( alkyl Ci) of ¢ cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ ¢ alkoxy ‏أو من‎ « alkyl ‏ا أو مل‎ ٠١
SO) ‏أو‎ «(alkyl Cia) 8 ‏أو‎ «(alkyl ‏(من©‎ S(O) ‏أو‎ «(alkyl ‏أو 5 (م©‎ » nitro ‏لمن‎ CO ‏ار‎ « cycloalkyl Cs ‏أ‎ <[{[( alkyl Cia) S(O), 5 «( alkyl Ci.) ‏استبدال اختياري بال‎ 4] (aryl) CO ‏أو‎ «[ halogen ‏[به استبدال اختياري بال‎ ( alkyl ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF3 ‏أو‎ « alkoxy ‏أو برأ‎ « alkyl ‏أو مل‎ « halogen ‏أو‎ ]) alkyl Cie) SO), ‏أى‎ «(alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ «(alkyl Cia) S ‏أو‎ «nitro \o ¢ alkoxy Cis «alkyl ‏ىن‎ § halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4 (aryl) SO,
Cia) SO) ‏أ‎ «(alkyl Cis) S 4 «nitro 4 «cyano 4 «OCF; J «CF; J (alkyl Ci) SO), of ) alkyl Cia) SO; § ‏)لك‎ alkyl Cis) S(O) ‏أى‎ ¢ alkyl «(alkyl Cis) COO J [fluorine ‏استبدال اختياري بال‎ 4] (alkyl Cia) 50, 4 ‏أو‎ «alkoxy ‏أو ب‎ » alkyl ‏أو م©‎ ¢ halogen — ‏استبدال اختياري‎ aaryl ‏أو‎ Ye
Ci4) S(O) ‏)؛ أو‎ alkyl Ci4)S ‏أو‎ «nitro ‏أو‎ «cyano ‏أو‎ «OCF; J «CF;
Yvsq
‎oY. -‏ ‎(alkyl‏ + أو ‎alkyl Ci.) S(O)‏ (« أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ]4 استدال اختياري ب ‎0X0‏ ¢ أو ‎halogen‏ « أو من ‎alkyl‏ « أو من ‎alkoxy‏ ¢ أو ‎«CFs‏ أو ‎«cyano J «OCF;‏ أو ‎«nitro‏ أو 8 (مت ‎«(alkyl‏ أو ‎«(alkyl Cid) SO)‏ أو ‎alkyl Cia) S(O)‏ )] أو ‎(aryl) CONH 4 ) alkyl Cy.) CONH‏ 4 استدال ° اختياري بالل ‎«halogen‏ أو ‎«alkyl Cis‏ أو ‎alkoxy Cis‏ « أو ‎«CF;‏ أو ‎«OCF;‏ أو ‎«nitro sf « cyano‏ أن 5 ‎«(alkyl Cis)‏ أن ‎SO), of «(alkyl Cia) SO)‏ لمن ‎alkyl‏ )ل 4 ‎alkyl Cia) S(O)NH‏ ) أن ‎SON(Ci4 alkyl)‏ ؛ - ويشترط أنه في حالة أن يكون في ‎nitrogen‏ الحلقة بمجموعة ‎R*‏ الحلقية غير المتجانسة استبدال ب ‎alkyl‏ ¢ فإن مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة لا تحمل ه*«ه ؛ أو ‎<OH J ¢ halogen ١‏ أى من — ‎alkoxy‏ « أى عه § ‎«(alkyl Cys) NH § (NH,‏ أى ‎alkyl)‏ بعالا ‎«(alkyl Cig) SO) 5 «(alkyl Cia) 8 of‏ أر ‎Cra) S(O)‏ ‎(alkyl‏ على ذرة الكربون المتصلة ب ‎nitrogen‏ الحلقة في مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة المذكورة؛ - يحدث إندماج اختياري بين مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة ‎ally‏ بها هك أو > ‎Vo‏ ذرات؛ وبين حلقة ‎cyclohexane‏ ¢ أو ‎piperidine‏ ء أو ‎benzene‏ « أو ‎piperidine‏ « أو ‎pyridazine‏ « أو ‎pyrimidine‏ ¢ أو ‎pyrazine‏ ¢ وتكون ذرات كربون الحلقة في أي من الحلقات المندمجة ‎piperidine § ¢ cyclohexane‏ « أو ‎benzene‏ ¢ أو ‎piperidine‏ » أو ‎pyridazine‏ « أ ‎pyrimidine‏ أو ‎pyrazine‏ مسستيدلة اختيارياً بال ‎halogen‏ أن مث ‎alkyl‏ ¢ أو ب ‎«alkoxy‏ أو ‎«CFs‏ أر ‎«OCF;‏ أى ‎١ cyano‏ أو ‎«(alkyl Cia) 5 of «nitro ٠‏ أى ‎«(alkyl Cia) SO)‏ أو ‎«(alkyl Cia) SO)‏ ‎Yvsa‏
— Y \ —
Cro — ‏المذكورة مستبدلة اختيارياً‎ dseaidl piperidine ‏وتكون ذرة 0150868 في حلقة‎ ‏أو‎ » alkoxy ‏أو من‎ «OH ‏أو‎ » halogen ‏ء؛ أو‎ 0X0 ‏[الذي به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏أو‎ «(alkyl Cpe) CONH «C(ONH, J ‏لم‎ 5 «(alkoxy Cia) C(O) ‏مضه أن‎
C14) CO) § ‏بعالا‎ alkyl), ‏أن‎ «(alkyl Cie) NH sf (NH; 5 « CON(Cr alkyl) benzyl ‏]ء أو‎ halogen ‏أو‎ « alkoxy ‏استبدال اختياري ب بر‎ 4 alkyl ‏يكون‎ Cua] (alkyl ه٠‎ «OCF; ‏أرى‎ «CF; ‏أر‎ ¢ alkoxy Cia ‏أو‎ «alkyl ‏أو م‎ « halogen ‏اختياري بال‎ Jad ‏[به‎ ‎alkyl Crs) SO) 3 «(allyl Cia) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cia) of ‏معنت‎ of «cyano ‏ىر‎ ‏)ا مسارم‎ alkyl C4) C(ONH ‏أو‎ «C(O)NH, ‏أ‎ ¢( alkoxy Ci.4) C(O) Sd ‏أو‎ calkyl), ¢[fluorine — ‏استبدال اختياري‎ 43 alkyl ‏[حيث يكون‎ ( alkyl Cis) S(O), ٠ وحيث ‎(RP Ls My A‏ رع ‎(RR?‏ وت ‎RY,‏ هي كما جاء تعريفها أعلاه. وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي المركب الذي تكون فيه ‎L‏ عبارة عن ‎CH‏ وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع المركب الذي تكون فيه ‎M‏ عبارة عن 0. وفي جانب آخر أيضاً يقدم الاختراع الحالي المركب الذي تكون فيه ‎M‏ عبارة عن ‎MR!‏ ‎Aye‏ جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع المركب الذي تكون فيه ‎A‏ عبارة عن مجموعة غائبة. وفي جانب آخر أيضاً يقدم الاختراع ‎Jal‏ المركب الذي تكون فيه ‎A‏ عبارة عن ‎CHCl,‏ ‏وفي جانب آخر يقدم الاختراع مركباً تكون فيه ل عبارة عن ‎Cig‏ أله أى ‎phenyl‏ ‏(مستبدل اختيارياً بال ‎halo‏ ؛ أو ‎«alkyl Cia‏ أو من ‎cyano « alkoxy‏ » أو وله » أو 3 ع لنب اب
- YY —
S(O) ‏أو‎ « alkylthio ‏بن‎ 5 «S(O)NH, ‏أر‎ {NH(O)C ( alkyl Ci4) § «OCF; 4 «CF; ‏و85 عبارة عن‎ 85 Cua «C(O)R® ‏أو‎ SOR’ ‏أو‎ {( alkyl Cia) SO), ‏أو‎ ) alkyl Cia)
Crs of « halo ‏اختياري بال‎ Jaf wl 4) cycloalkyl Caz ‏أر‎ «CF; of « alkyl Cig ‏أو‎ © alkoxy Cia ‏أو‎ » alkyl Crs ‏أو‎ ¢ halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ phenyl J (alkyl ‏أر بن‎ <S(O)NH, 4 (NH(O)C ( alkyl Ci4) J ‏روف‎ 5 «CF; 4 «nitro 4 ¢ cyano ٠ ‏أو حلقة غير متجانسة بها © أو‎ {( alkyl Ci) SO), ‏أو‎ «(alkyl ‏(م©‎ S(O) ‏أو‎ » alkylthio {(alkyl Cia) CO) ‏أن‎ ) alkyl Cia) S(O), ‏(وبها استبدال اختياري ب‎ nitrogen ‏ذرات‎ + ‏حيث كع‎ «CORY ‏أو‎ SOR ‏عبارة عن‎ R ‏وفي جانب آخر يقدم الاختراع مركباً تكون فيه‎ ‏؛‎ halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ cycloalkyl ‏أو ميث‎ «CF; ‏أو‎ » alkyl Cig ‏عبارة عن‎ RE,
Cia ‏ار‎ ¢ alkyl ‏أب بن‎ halo ‏استبدال اختياري بال‎ 4) phenyl of «(alkyl Cig ‏أو‎ ٠ ‏أو‎ (NH(O)C (alkyl Cis) § «OCF; «CF; ‏أو‎ ¢nitro J «cyano 4 «alkoxy ‏أو حلقة‎ {( alkyl Cid) S(O) ‏أو‎ «(alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ « alkylthio C4 5 «S(O),NH, «( alkyl Cig) S(O), — ‏(وبها استبدال اختياري‎ nitrogen ‏ذرات‎ ١ ‏غير متجانسة بها © أو‎ {( alkyl C14) C(O) 4
R® ‏حيث‎ S(ORR® ‏عن‎ 5 ke R' ‏وفي جانب آخر أيضاً يقدم الاختراع الحالي مركباً تكون فيه‎ eo ‏أو‎ halo — ‏(به استبدال اختياري‎ cycloalkyl Cs; of «CF 4 «alkyl ‏عبارة عن م‎
Cis ‏أن‎ alkyl Cig of ¢ halo ‏اختياري بال‎ Jas ud ‏ابه‎ phenyl ‏أو‎ «(alkyl Cis ‏أو‎ (NH(O)C (alkyl Cis) § «OCF; § «CF; J ‏تف‎ 4 «cyano J «alkoxy ‏أو حلقة‎ {( alkyl C14) SO) ‏أو‎ «(alkyl Ciq) S(O) ‏أ‎ » alkylthio ‏أن مت‎ «S(O)NH,
Yyve¢aq
غير متجانسة بها 2 أو 1 ذرات ‎nitrogen‏ (وبها استبدال اختياري ب ‎alkyl C14) S(O),‏ ( ¢ ‎alkyl Ci4) CO) J‏ ({ وفي جانب آخر يقدم الاختراع مركباً تكون فيه 12 عبارة عن ‎phenyl‏ به استبدال اختياري بال ‎chloro‏ ء أو ال ‎fluoro‏ « أو وت مثل : ‎phenyl, mono-chlorophenyl, mono-fluoropheny! or di-fluorophenyl; °‏ ¢ مثل ‎phenyl 3-fluorophenyl or 3,5-difluorophenyl‏ «¢ أى ‎thienyl‏ « أو ‎Jie) halothienyl‏ ‎-4-chlorothien-2-yl or 5-chlorothien-2-yl Jie ¢ mono-chlorothienyl‏ وفي جانب ‎sal‏ ‏تكون ‎she R?‏ 3 عن ‎phenyl, mono-chlorophenyl, mono-fluorophenyl or di-fluorophenyl‏ ‎phenyl, 3-fluorophenyl or 3,5-difluorophenyl (fis‏ أو ‎thienyl‏ + وفي جانب ‎AT‏ أيضا تكون ‎le R*> 0٠‏ 3 عن ‎.3-fluorophenyl or 3,5-difluorophenyl‏ وفي جانب آخر تكون 183 عبارة عن ‎hydrogen‏ . وفي جانب آخر تكون كل من “18 و"ل18 عبارة عن ‎hydrogen‏ . وفي جانب ‎aT‏ يقدم هذا الاختراع مركباً تكون فيه "18 عبارة عن ‎hydrogen‏ . وفي جانب ‎Lad aT‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎1,2,4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl, 1,3-dihydro-2H-imidazolyl, eo‏ ‎or piperidinyl‏ 1,2,3-01820171 به استبدال بالمجموعات المذكورة أعلاه. وفي جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن : وس
1,2 4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, piperidinyl, benzimidazolyl, 1,3-dihydro-2H- benzimidazolyl, benzotriazolyl or an imidazopyridinyl : ‏مثل‎ ‎imidazo[4,5c]pyridiny}, 1 4,6, 7-tetrahydro-SH-imidazo [4,5-c]pyridinyl or 4,5,6,7- tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridinyl ° ‏وكل منهم يكون غير مستبدل أو به استبدال بواحدة أو اثنين من نفس المجموعات أو من‎
OH J «CF; ‏أر‎ ) methyl ‏؛ مثل‎ alkyl Cra ‏(مثل‎ alkyl Cig ‏مجموعات مختلفة من‎ ‏(وهذه تكون عبارة عن مركب صنوي‎ oxo ‏(وتكون عبارة عن مركب صنوي للشكل 80)؛ أو‎ heterocyclyl ulate ‏به استبدال بواسطة سيكليل غير‎ alkyl ‏أو مر‎ » (hydroxy ‏للشكل‎ ‏أو‎ (alkyl Cia) SO) ‏أو‎ «(( alkyl Crs) SO) ‏(وهذا يكون به استبدال اختياري بواسطة‎ ٠ ‏أو‎ )0(© (alkoxy Cis) ‏أن‎ »)0(© ( haloalkyl C14) sl «(O)C (alkyl Cis) ‏؛ حيث تكون‎ ( alkyl Cia) phenyl ‏أو‎ (( alkyl Cio) phenyl) C(O)NH «C(O)NH,
Cia o ¢« halo ‏به استبدال اختياري بال‎ ( alkyl Ci) phenyl ‏في مجموعات‎ phenyl (alkyl Cis) SO) ‏أن‎ « cyano ‏ال‎ ff « alkoxy Cis J « alkyl : ‏عبارة عن‎ RY ‏وفي جانب آخر تكون‎ ve
Jan) ‏به‎ 1,2 4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl or 1,2,3-triazolyl : ‏عبارة عن‎ RY ‏بالمجموعات السابق وصفها. وفي جانب آخر تكون‎
دمج ‎Y‏ _ ‎1,2,4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl or an‏ ‎imidazopyridinyl‏ ‎imidazo[4,5clpyridinyl) Jie‏ « وكل منها يكون غير مستبدل أو به استبدال بواحدة أو اثنتين من نفس المجموعات أو مجموعات مختلفة من ‎alkyl Cig‏ (مثل بر ‎alkyl‏ ؛ ‎methyl Jie‏ )؛ ‎٠‏ أو :5©؛ أو ‎OH‏ (وهذه قد تكون مجموعة صنوية للشكل ‎«(alkyl Cis) SO) 5 of keto‏ أو ‎«C(O)NH,‏ أو ‎«(alkyl Ci») phenyl) C(O)NH‏ أ ‎alkyl Cp) phenyl‏ )؛ حيث يكون ‎phenyl‏ 4 مجموعات ‎(alkyl Ci») phenyl‏ السابقة به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ؛ أو ‎alkyl Cia‏ « أو مر ‎alkoxy‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎alkyl Ci.) S(O),‏ ( . وفي جانب آخر أيضاً تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎1,2,4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl, 1,3-dihydro-2H-imidazolyl, ye‏ ‎1,2,3-triazolyl or piperidinyl‏ به استبدال كما سبق وصفه. وفي جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎1,2,4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, piperidinyl, benzimidazolyl, 1,3-dihydro-2H-‏ ‎benzimidazolyl, benzotriazolyl or an imidazopyridinyl‏ ‎٠‏ مث : ‎imidazo[4,5c]pyridinyl, 1,4,6,7-tetrahydro-SH-imidazo[4,5-c]pyridinyl or 4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridinyl‏ ‏و ) برب
وكل منها يكون غير مستبدل أو به استبدال بواحدة أو اثنتين من نفس المجموعات أو من ‎Cle gana‏ مختلفة من ‎Ju) alkyl Cre‏ مر ‎methyl Jie ¢ alkyl‏ ( + أو ميل ‎cycloalkyl‏ ؛ أن ‎Ji) haloalkyl Crs‏ :© أو ‎(CHF,‏ أو ‎OH‏ (وهذه قد تكون ‎de sane‏ صنوية للشكل ‎keto‏ ( ؛ أو ‎OXO‏ (وهذه قد تكون مجموعة صسنوية للشكل ‎hydroxy‏ ( ؛ أو مر ‎alkyl‏ به 0 استبدال بواسطة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (وهذا نفسه يكون به استبدال اختياري بواسطة ‎«O)C (alkyl Crs) J «(alkyl Cie) SO) sl )) alkyl Cia) S(O)‏ أر ‎Ci)‏ ‎«C(O)NH; 3 «(O)C ( alkoxy Cis) 5 «(O)C ( haloalkyl‏ أر ‎alkyl Ci) CONH‏ )؛ أو ‎phenyl J ) alkyl Ci) phenyl) C(O)NH‏ (ين ‎alkyl‏ )؛ حيث يكون ‎phenyl‏ في مجموعات ‎(alkyl Cio) phenyl‏ به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ¢ أر به ‎alkyl‏ ¢ أ بن ‎alkoxy ٠‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎alkyl Ci.) S(O),‏ ( . وفي جانب ‎Al‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl or 1,2,3-triazolyl‏ ,1,2,4-01820171 به استبدال كما سبق وصفه اعلاه. وفي جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎4-triazolyl, thiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl or an \o‏ 1,2 ‎imidazopyridinyl‏ ‎imidazo[4,5c]pyridinyl Jie‏ وكل منها يكون غير مستبدل أو به استبدال بواحدة أو اثنتين من نفس المجموعات أو من مجموعات مختلفة من ‎alkyl Cig‏ (مثل مر ‎alkyl‏ ؛ ‎methyl Jie‏ )؛ أى مين ‎CF; Jie) haloalkyl = Cpa sf ¢ cycloalkyl‏ أو ‎((CHF,‏ أو ‎OH‏ (والذي قد يكون
‎Y 7 _‏ — ‎de gens‏ صنوية للشكل ‎of keto‏ أو ‎oxo‏ (والذي قد يكون مجموعة صنوية للشكل ‎hydroxy‏ ‏أو ‎«(alkyl Ci.) SO);‏ أو ‎«O)C ) alkyl Cis)‏ أى ‎«C(O)NH;‏ أر ‎«(alkyl Cis) COINH‏ ‎alkyl Ci) phenyl) C(O)NH Jf‏ ((« أو ‎Cus ¢( alkyl Ci) phenyl‏ يكون ‎phenyl‏ 4 مجموعات ‎(alkyl Ci) phenyl‏ أعلاه به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ؛ أو ° من ‎alkyl‏ « أو مر ‎alkoxy‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎alkyl Cia) S(O),‏ ( . وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(la)‏ ‏8 ‏ل ‏بأ ‎Ope ©‏ م حيث ‎(L‏ لين ‎R*‏ هي كما جاء تعريفها أعلاه؛ وحيث ‎RY‏ تساوي صفر أو ‎١‏ أو ؟ لنفس الشقوق الكيميائية أو لشقوق مختلفة تختار من ‎٠‏ مجموعة تتكون من: الهالو (مثل ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ ( أو ‎.(CF3 J) haloalkyl Cy.‏ وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة (15): ‎R\‏ ‏ل ‏بأ ‎Ore ©‏ م ‎R* (R¥ (R! (L Cus‏ هي كما جاء تعريفها عاليه. ‎vw a‏
‎Y A —‏ _ وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(Ic)‏ ‎M =X 0‏ 9 ‎(Ic)‏ 0 ‎Orr‏ ‎rR”‏ ‏حيث ل ‎RY RY‏ لعل ‎RIO‏ هي كما جاء تعريفها عاليه. وفي جانب آخر تكون ‎M‏ عبارة عن ‎oxygen‏ . ‎o‏ وفي جانب ‎DA‏ يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(1d)‏ : ‎M‏ ‎R2‏ ‎N (Id)‏ ‎avs‏ :أ ‎Lh‏ ‎N‏ ‏حيث ‎RTM‏ 187 هي كما جاء تعريفها عالية. وفي جانب آخر تكون "18 عبارة عن ‎hydrogen‏ . وفي ‎Cala‏ آخر ‎Lad‏ يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(Te)‏ ‏بر“ ‏0-5 ‎N‏ ‎Q Cc‏ ‎ost to‏ ‎N >»‏ كار \ م
‎Y 4 —_‏ ب حيث ‎RY‏ هي كما جاء تعريفها أعلاه؛ وحيث ‎RE‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ]4 استبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أو ‎«CN‏ أو ‎«OH‏ أو مرا ‎alkyl Cia) S 0 ¢« alkoxy‏ ( ‘ أو ‎o( alkyl C14) S(O)‏ أو ‎alkyl Cia) S(O)‏ (« أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ )4 استبدال اختياري ب ‎Crs‏ ‎S(O) 4 « alkyl‏ (منه ‎alkyl‏ ))]؛ ‎o‏ وحيث ‎JK‏ عبارة عن ‎«CH-CH,‏ أر ‎alkyl Cig) CH-C J «CH=C-H‏ )؛ شريطة أنه عندما تكون 18 عبارة عن مجموعة ‎Lg alkyl‏ استبدال بال ‎halogen‏ أو ‎«OH‏ أو من ‎alkoxy‏ ¢ أ 5 ‎«(alkyl Cia) SO) of «(alkyl Cig)‏ أو ‎Cra) SO)‏ الله )؛ فإن تلك المستبدلات لا تكون مرتبطة بحلقة ‎nitrogen‏ في الصيغة (ع1). وعندما تكون “© عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ¢8 قد تكون ~= مثلاً - ‎piperidinyl‏ . ‎٠‏ وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة (10): ‎M‏ ‏9 ‎R (1)‏ ‎N‏ ‎JL ٍ‏ . حيث مجن ‎R*‏ 3 هي كما جاء تعريفها ‎oo ed‏ وفي جانب آخر يقدم الاختراع ‎Jal‏ مركب الصيغة ‎(Ig)‏
- YY. - ‏بإ“‎ ‎0-5 ‎\ ‎N ‎09 ‎(CH ‎N N :
N
F “RY ‏أو‎ «OH ‏أو‎ « halogen ‏؛ أو‎ 0x0 ‏استبدال اختياري ب‎ 4} alkyl ‏عبارة عن بر‎ RY cual
C(O)NH ‏أر‎ «C(O)NH, ‏أر‎ «CN § «(alkyl Ci.q) ‏أر قرف‎ «OCF; sl « alkoxy Cia
C14) S(O), ‏استبدال اختياري ب‎ 43) phenyl ‏أو‎ «C(O)N(C,4 alkyl), sf «(alkyl Cia) ٠ ua} (alkyl Cia) CO) ‏أو‎ { N(Cus alkyl of ) alkyl Cia) NH sf (NH; ‏أى‎ ) alkyl «( alkyl Ci.) C(O)O So fluoro ‏أو‎ + alkoxy Cia ‏.به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏يكون‎ ‏أو‎ «(alkyl Cis) COONH ‏أى متتتارمء؛ أر‎ «(alkyl Cis) CONH ‏أر‎ «C(ONH; J ‏استبدال اختياري بال‎ 45 alkyl ‏(حيث يكون‎ (alkyl Cig) S(O) ‏أو‎ « C(O)N(C14 alkyl), < halogen ‏أو‎ ¢ 0x0 ‏به استبدال ب‎ alkyl ‏عبارة عن‎ R* ‏)؛ شريطة أنه عندما تكون‎ fluoro ٠. ‏برعالا‎ alkyl), ‏أى‎ «(alkyl Cis) NH ‏أر‎ (NH, ‏أى‎ OCF; J ¢ alkoxy Ci. ‏أرى‎ «OH ‏أو‎ ‏تكون مرتبطة بحلقة‎ alkyl ‏فإن تلك المستبدلات لا تكون مرتبطة بذرة كربون أو بمجموعة‎ ‏الصيغة العامة (ع1).‎ J nitrogen ‏إبه استبدال اختياري ب‎ alkyl Crug ‏عبارة عن‎ RY ‏وفي جانب آخر من هذا الاختراع تكون‎ ‏أو‎ (alkyl Cis) C(O)O ‏أن 0055 أن‎ «alkoxy ‏أو من‎ «OH ‏أو‎ «halogen ‏أو‎ <oxo ‏ف‎ ‎NH J (NH, § « CO)N(Crs alkyl), 5 «(alkyl ‏(مت‎ C(ONH ‏أر‎ «C(O)NH, ‏أر‎ «CN
دوس ‎alkyl Cia)‏ )ء أر وناتوللة ‎N(Cra‏ { أو ‎ua) (alkyl Cre) C(O)‏ يكون ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎of fluoro sf » alkoxy Cis‏ أ ‎«(alkyl Cis) C(0)O‏ أو ‎«C(O)NH,‏ أو ‎«(alkyl Cy) C(O)NH‏ أو ‎COIN(Ciy alkyl)‏ « أو ‎(alkyl Cia) S(O)‏ (حيث يكون ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري بال ‎fluoro‏ )؛ شريطة أنه ‎Lexie‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl ٠‏ بها استبدال ب ‎oxo‏ » أو ‎halogen‏ « أو 013؛ أو من ‎alkoxy‏ » أو ‎«OCF;‏ أو ‎«NH,‏ أو ‎«(alkyl Cis) NH‏ أو و(اوجللة .4,©)ل<؛ فإن تلك المستبدلات لا تكون مرتبطة بذرة كربون أو بمجموعة ‎A alkyl‏ تكون أيضاً مرتبطة بحلقة 010860 في الصيغة ‎(Ig)‏ ‏وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة (:1): ‎i‏ 5 ‎١ -‏ 0 ‎F F‏ ‎RCs ٠‏ عبارة عن ‎alkyl Cra‏ (به استبدال اختياري ب ‎oxo‏ ¢ أر ‎OH 3 « halogen‏ أر بن ‎alkoxy‏ « أو ‎«OCF;‏ أو 0 ‎alkyl Cis)‏ ) أر ‎«CN‏ § كترم أر تسرف ‎C14)‏ ‎«C(O)N(C.4 alkyl), 5 ) alkyl‏ أو ‎{N(Crs alkyl), of «(alkyl Cis) NH «NH,‏ أو ‎Cus} (alkyl Cia) C(O)‏ يكون ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري بس ‎fluoro § alkyl Cig‏ { أى ‎alkyl Cvs) C(O)O‏ ) أى ‎«C(ONH,‏ أر ‎«(alkyl Cis) COONH‏ أو ‎«C(O)N(Ci4 alkyl); Vo‏ أو ‎cua} (alkyl Cpa) S(O)‏ يكون ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري بال ‎fluoro‏ {¢
شريطة أنه عندما تكون “18 عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال ب ‎oxo‏ ؛ أو ‎halogen‏ « أو
‎«OH‏ أن من ‎alkoxy‏ « أو ‎«OCF;‏ أو ‎alkyl Cia) NH sf «NH,‏ )ء ‎alkyl) of‏ )لا ؛ فإن تلك المستبدلات لا تكون مرتبطة مرتبطة بذرة كربون أو بمجموعة ‎alkyl‏ التى تكون أيضاً مرتبطة بحلقة ‎nitrogen‏ في الصيغة العامة ‎(Th)‏
‏© ‏وفي نموذج آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة )1( 0 ‎R*‏ 25 م0 ‎N‏ ‎R® (li)‏ ‎F F‏ حيث 83 ‎RY‏ هما كما ‎ela‏ تعريفهما أعلاه. وفي جاب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة (ا): 8 ‎M‏ ‏5 "© . له 0 م
‏حيث مجن ‎R* (RY‏ هي كما جاء تعريفها أعلاه. وفي جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة ‎(Tk)‏
—N 0 8 7 0
N N
\ f
R (Ik)
F F
‏ار من‎ «OH ‏أر‎ ¢ halogen ‏أو‎ «oxo ‏(به استبدال اختياري ب‎ alkyl Crs ‏حيث'» عبارة عن‎ ‏أو‎ «C(O)NH, ‏أو‎ «CN J «(alkyl ‏(مت‎ C(O)YO 4 «OCF; J « alkoxy ‏أو‎ «(alkyl Cis) NH 5 NH; ‏أى‎ « CON(Cra alkyl; ‏أى‎ ¢( alkyl Crs) C(ONH
Cre — ‏.به استبدال اختياري‎ alkyl ‏(حيث يكون‎ (alkyl Cia) CO) of N(Cra alkyDs ٠ ‏أو‎ (alkyl Crs) CONH J <C(ONH, ‏أى‎ «( alkyl Cig) CO)O of « fluoro 4 alkyl ‏.به استبدال اختياري بال‎ alkyl ‏يكون‎ Cus} (alkyl Cia) SO) ‏أو‎ «C(O)N(C14 alkyl) ‏)؛‎ fluoro ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ «oxo ‏بها استبدال ب‎ alkyl ‏عبارة عن مجموعة‎ Rf ‏شريطة أنه عندما تكون‎ ‏فإن‎ (N(Cre alkyl), of « alkyl ‏(مت‎ NH § (NH, «OCF; 4 « alkoxy Cis JOH ٠ ‏التى تكون أيضاً‎ alkyl ‏تلك المستبدلات لا تكون مرتبطة مرتبطة بذرة كربون أو بمجموعة‎ .)1:( ‏في الصيغة العامة‎ nitrogen ‏مرتبطة بحلقة‎ ‏عبارة عن:‎ RY ‏يقدم الاختراع الحالي مركباً تكون فيه‎ AT cals ‏وفي‎ ‎/=N ‎-N ‎0) ‎N. ‎R
Cvs ‏أو‎ calkyl Crs ‏هي كما جاء تعريفها عالية. وعلى سبيل المثال تكون “18 عبارة عن‎ RY ‏حيث‎ ‎{ fluoro § alkoxy ‏استبدال اختياري ب بر‎ 4 alkyl ‏(حيث يكون‎ (alkyl Cis) C(O) ‏.به استبدال اختياري‎ alkyl ‏يكون‎ us} (alkyl Cis) SO) ‏أو‎ «(alkyl Crs) COO ‏أى‎ ‎{ fluoro ‏بال‎ ‎Ao‏ جانب آخر يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة آ الذي فيه ‎A‏ عبارة عن مجموعة غائبة أو ‎Ls (CHa)‏ عبارة عن ‎CH‏ أو 7؛ ‎Ms‏ عبارة عن 88 أو 0< أو (8)0؛ وأ عبارة عن ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أو ‎«S(O)R®‏ أو 0(8)؛ و2 عبارة عن ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ أو ‎(CFs‏ ؛ و83 عبارة عن ‎hydrogen‏ أر بن ‎: ‏؛ و87 عبارة عن‎ alkyl 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3-dihydro-2H-imidazolyl, ٠ imidazolidinyl or piperidinyl ring ‏والذي بدوره‎ piperidinyl ‏[المستبدل ذاته ب‎ alkyl Cig ‏أو‎ ¢ 0X0 ‏(به استبدال اختياري ب‎ ‏أر‎ (HLNC(0) ‏مكف أر‎ 4 (alkyl Cis) 5)0(: ‏يكون مستبدلاً بشكل اختياري بواسطة‎ ‏أو‎ «(alkoxy Cis) CO) ‏أن‎ «alkyl fluoro Cig) C(O) ‏أن‎ «(alkyl Cis) S(O)
C14) S(O); ‏(الذي به استبدال اختياري ب‎ benzyl ‏أو‎ HNC(O) (alkyl Cis phenyl) ‏د‎ ‏)])؛ والمندمج اختيارياً‎ alkyl C14) S(O); ‏(المستبدل اختيارياً بواسطة‎ phenyl ‏أو‎ + [( alkyl ‏(وأي من تلك الحلقات المندمجة يكون بها‎ piperidine ‏أ‎ pyridine ‏أو‎ benzene ‏مع حلقة‎ «(alkyl Cis) C(O) ‏أن‎ «(alkyl Cis) S(O) 5 «CF; ‏أى‎ « alkyl Cre ‏ض استبدال اختياري ب‎
C(O) ‏أو‎ «(alkyl fluoro C14) C(O) ‏أر‎ ) alkyl Cis) C(O) ‏أى‎ ) alkyl Ci) C(O) ‏أى‎ ‏)])؛‎ alkyl Cia) S(O) ‏[يكون به استبدال اختياري بواسطة‎ benzyl ‏أو‎ «(alkoxy ‏(من©‎ Y-
- vo -
وتكون تعن ‎R®‏ عبارة عن ‎«alkyl Cra‏ أو ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ( » أو من ‎alkyl fluoro‏ + أو ‎cycloalkyl Cs.‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ( » أو ‎piperidinyl‏ (به استبدال اختياري ب ‎«(alkyl Cia) S(O)‏ أو ‎(alkyl Cia) CO)‏ أو
¢ alkyl Cia ‏أو‎ « hydrogen ‏قالع تمثل بشكل مستقل‎ (R® ‏)؛ وحيث‎ benzyloxycarbonyl
© وحيث ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أر ب ‎alkyl‏ . وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة 1 الذي فيه ‎A‏ عبارة عن مجموعة غائبة أو ‎(CHa)‏ وآ عبارة عن ‎CH‏ أو 7؛ ‎Ms‏ عبارة عن ‎NR!‏ أو ©؛ أو (8)0؛ وأ عبارة عن ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أو ‎<S(ORR®‏ أو 0(8)؛ و2 عبارة عن ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ أو ‎(CFs‏ موث عبارة عن ‎hydrogen‏ أر يبن ‎٠‏ لتللة ؛ و85 عبارة عن :
1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1 ,3-dihydro-2H-
imidazolyl ring
‎ag‏ استبدال اختياري ب 080 ؛ أو ‎alkyl Cis‏ [المستبدل 433 ‎piperidinyle‏ والذي بدوره
‏يكون مستبدلاً بشكل اختياري بواسطة ‎alkyl Cia) S(O)‏ ([« أن ‎«CFs‏ أو ‎(HLNC(O)‏ أو
‏م ‎«(alkyl Cia) SO)‏ أن ‎«(alkoxy Cis) 6©( § «(alkyl fluoro Cig) CO)‏ أو ‎HNC(O) (alkyl Ci phenyl)‏ أو ‎benzyl‏ (الذي به استبدال اختياري ب ‎Cla) S(O);‏ ‎alkyl‏ )] أو ‎phenyl‏ (المستبدل اختيارياً بواسطة ‎alkyl Crs) S(O)‏ )])؛ والمندمج اختيارياً
‏مع حلقة ‎piperidine «| pyridine sbenzene‏ (و أي من تلك الحلقات المندمجة يكون بها استبدال اختياري — ‎c alkyl Cia‏ أن ‎«(alkyl Cia) S(O) sf CF;‏ أر ‎alkyl Crs) C(O)‏
‎٠‏ ) أن ‎«(alkyl Cig) CO)‏ أن ‎«(alkyl Cra) CO)‏ أن ‎(alkyl fluoro Crs) CO)‏ أو
— 4 7 _ ‎alkoxy C14) C(O)‏ (« أو ‎benzyl‏ [يكون به استبدال اختياري بواسطة ‎alkyl Cia) S(O)‏ ([{¢ وتكون عل ‎RY‏ عبارة عن ‎calkyl Cra‏ أو ‎phenyl‏ )43 استبدال اختياري بال ‎halogen‏ ‏( ؛ أو ‎calkyl fluoro Crs‏ أو ‎cycloalkyl Cs‏ (به استبدال اختياري بالل ‎halogen‏ (« أو ‎piperidinyl‏ )4 استبدال اختياري — ‎«(alkyl Cig) S(O)‏ أو ‎«(alkyl Ci.) C(O)‏ أو ‎benzyloxycarbonyl ٠‏ (¢ وحيث ‎(R?‏ "ل تمثل بشكل مستقل ‎ ¢ hydrogen‏ م ‎alkyl‏ ¢ ويتم توضيح هذا الاختراع من خلال المركبات المذكورة في الجداول 1 له ل ‎VI eV (IV‏ ‎XTX IX «VI «VID‏ وفي جانب آخر يقدم الاختراع المركبات بشكل فردي في الجداول ‎dq‏ ‏تل كلل ‎IV‏ لى ‎XI «XIX «VID «VID «VI‏ جدول رقم )1( ‎٠‏ يشتمل جدول رقم ‎١‏ على مركبات الصيغة ‎(la)‏ ‏1 ‏جد ‏ل ‏ب ‏م( ‏8 ‎LCMS R* R' L 5‏ رقم ‎MH"‏
المركب
5-methanesulphonylbenzimidazolyl |ethanesulphonyl 5-methanesulphonylbenzimidazolyl ~~ |4-chlorobenzoyl 5-methanesulphonylbenzimidazolyl |methanesulphonyl 3-isopropyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-4- |methanesulphonyl 1| 1 , 3-isopropyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-4- |4-chlorobenzoyl 3-isopropyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-4- |ethanesulphonyl 5-methanesulphonylbenzimidazolyl |4-fluorophenyl
— vv _ 4-[N-benzylaminocarbonyl]thiazol-2- |methanesulphonyl 4-[aminocarbonyl]thiazol-2-yl methanesulphonyl 90) 3-[4-methanesulphonylbenzyl]- methanesulphony!{ H | CH ١١ [1,2,4)oxadiazol-5-yl 3-Benzyl-[1,2 4]oxadiazol-5-yl methanesulphonyl 5-methanesulphonylbenzimidazolyl ~ |methanesulphonyl 5-methanesulphonylbenzimidazolyl . |benzenesulphonyl (¥) ‏جدول رقم‎ (Ib) ‏يشتمل جدول ؟ مركبات الصيغة‎ 1 ‏ب‎ ‎0 ‏بأ‎ ‏م م(‎ 8
LCMS R* Stereo R** L | ‏رقم‎ ‎MH" chem ‏المركب‎ ‎oe) [3-isopropyl-5-methyl- S benzenesulphonyl H N a) [1,2,4]triazol-4-yl tAA |3-isopropyl-5-methyl- SorR |methanesulphonyl H CH b) [1,2,4]triazol-4-yl £AA |3-isopropyl-5-methyl- RorS |methanesulphonyl H CH 0) [1,2,4]triazol-4-yl ٠64 |4-[N-benzylaminocarbonyl] S benzenesulphonyl H N d) thiazol-2-yl °4c |-5-methanesulphonylbenzimid methanesulphonyl 3,5- CH 3 azolyl difluoro 17١ |-5-methanesulphonylbenzi methanesulphony! 3- CH f) midazolyl trifluorome thyl
Yw¢a
— Y A —-—
LCMS R* Stereo R' R** L | ‏رقم‎ ‎MH chem ‏المركب‎ ‎004 |-5-methanesulphonylbenzim methanesulphonyl H CH 2) idazolyl oo |3-isopropyl-5-methyl-[1,2,4] -4,4-difluorocyclo H CH h) triazol-4-yl hexyl-CO ocd |3-isopropyl-5-methyl- 4-piperidinylSO, H CH 1) [1,2,4]triazol-4-yl 7١ |3-isopropyl-5-methyl- (N-MeSO,- H CH 1 [1,2,4]triazol-4-yl piperidin-4-y1)SO, 044 |3-isopropyl-5-methyl- N-acetylpiperidin- H cH k) [1,2,4}triazol-4-yl 4-yISO, 57١ |3-isopropyl-5-methyl- R |[piperidin-4-ylJCO H CH 1) [1,2,4]triazol-4-yl 100 |3-isopropyl-5-methyl- R ‏]ا‎ H CH m) [1,2,4]triazol-4-yl benzyloxycarbonyl -piperidin-4-ylCO #44 |3-isopropyl-5-methyl- N-MeSO,piperidin H CH n) [1,2,4]triazol-4-yl -4-yICO oY |3-isopropyl-S-methyl- N-acetylpiperidin- H CH 0) [1,2,4]triazol-4-yl 4-7100 4-[aminocarbonyl]thiazol-2-yl | * benzenesulphonyl o¥Y |1,3-dihydro-2H-benzimidazol- methanesulphony! |3,5 difluoro| CH Q 1-yl-2-one ‏تمه‎ |5-CF;-1H-1,2,3-benzotriazol-1-| © |methanesulphonyl 35 CH r) yl difluoro °\A |3H-imidazo[4,5¢c]pyridin-3-yl R |methanesulphonyl 35 CH 5) difluoro °YY |2-methyl-3H- methanesulphonyi 3,5 CH t) imidazo(4,5¢c]pyridin-3-yl difluoro 144 |2-methyl-5- R |methanesulphonyl 35 CH u) methanesulphonylbenzimidazo difluoro oY¢ |3-isopropyl-5-methyl- methanesulphonyl 35 {CH 7 [1,2,4]triazol-4-yl difluoro °\A |1H-imidazo[4,5c]pyridin-1-yl methanesulphonyl 3,5 CH Ww) difluoro ‏برب‎
— y q —
LCMS R* Stereo R' R** L | ‏رقم‎ ‎MH chem ‏المركب‎ ‎١0 i3-isopropyl-5-methyl- 3-methylphenyl H N x) [1,2,4]triazol-4-yl 3-trifluoromethyl-5-methyl- methanesulphonyl 3,5- CH y) [1,2,4]triazol-4-yl difluoro
Tan] ‏ال‎ ‎benzimidazol-1 -yl methanesuiphonyl ‏نل 5 1 ل‎ ٠٠١ ‏-4,5,6,7-(501]011ال[طا08)-5‎ R |methanesulphonyl 3,5- CH bb) tetrahydro-3H-imidazo[4,5- difluoro cJpyridin-3-yl 5٠١ 13-acetyl-5-methyl- methanesulphonyl 3,5- CH cc) [1,2,4]triazol-4-yl difluoro (¥) ‏جدول رقم‎ : (Ic) ‏على مركبات الصيغة‎ Y ‏يشتمل جدول رقم‎
M R' 9 1 (Ic)
Or rR”
LCM M R* 2# ‏رقم‎ ‎r10 ‎SMH" ‏المركب‎ ‎EV | ‏يز‎ H 3-isopropyl-5-methyl- 3,5-difluoro a) [1,2,4]triazol-4-yl
YAH H 5-methanesulphonylbenzimid- ١ 3,5-difluoro b) azolyl
امي رقم 8# ‎LCM M R*‏ 10ج المركب ‎SMH"‏ ‎H H 5-methanesulphonylbenzimid- | 3,5-dichloro 0‏ ‎azolyl‏ ‎oY H |2-CH;(S) 5-methanesulphonylbenzimida- | 3,5-difluoro d)‏ ‎zolyl‏ ‎on 5-CH3 | 2-CH3 5-methanesulphonylbenzimida- | 3,5-difluoro e)‏ ‎(cisto zolyl‏ ‎H |[2-Me(S) 3-isopropyl-5-methyl- 3,5-difluoro 0‏ £0 ‎[1,2,4]triazol-4-yl‏ ‎3-isopropyl-5-methyl- 3,5-difluoro‏ جدول رقم )£( يشتمل جدول ؛ على مركبات الصيغة (14): ‎M‏ ‎Rr‏ ‎N (Id)‏ ‎N‏ 2 سر ‎J‏ : ‎N‏ + ‎N‏ ‏رقم ‎LCMS | Stereochemist‏ ‎RY M R**‏ المركب ‎M+H‏ ‎trifluoromethanesulphonyl-N‏
— $ 3 — methanesulphonyl-N
NNN methanesulphonyl-N 3,5-difluoro ‏جم‎ x ‏هاه‎ 3,5-difluoro
Coe ale 3,5-difluoro ‏ا‎ ‏ان سس‎ methanesulphonyl-N cr ‏ل“‎ ‎5) ‏ايا اي ل اللا‎ trifluoromethanesulphonyl-N 3,5-difluoro (0) ‏جدول رقم‎ يشتمل جدول © على مركبات الصيغة ‎(le)‏ : ل 0-5 \
N
0 Re ‏ل‎ 8" (le) {A
Re ‏رقم‎ ‎M+H R° JK R* ‏المركب‎ ‏ها ك4 ل لبا‎
— 4 Y _ 4-methanesulphonylbenzyl -CH,-CH,- sn] 4-methanesulphonylphenyl : -CH,-CH,- use (N-methanesulphonylpiperidin-4-yl)-methyl -CH,-CH,- ‏ع‎ ‏قد ناترمه را معو‎ ecm] ase 4-methanesulphonylphenyl -CH=CH- ‏لوعي‎ (N-methanesulphonylpiperidin-4-yl)-methyl -CH=CH- snl cco | ase] ‏لص _ ل‎ asm] 4-methanesulphonylphenyl -CH=C(Me)- ‏اليا‎ (7) ‏جدول رقم‎ :)1( ‏يشتمل جدول “7 على مركبات الصيغة‎
M
9 0 00
N
8 or JL R* ‏رقم‎ ‎M+H M+H R’ ‏مع‎ endo/exo M المركب ‎a‏ ع نباب
اسح ‎endo/exo M‏ ع ‎M+H M+H RY‏ المركب ون لان ان هن الا ا انا [smn [oe ‏الا ل‎ 210108201 د = ‎[a [om‏ مسي ب ‎zimidazolyl‏ م = ‎[ono‏ مسمس ب ‎nzimidazolyl (S)‏
He a methyl-[1,2,4]triazol-4-yl
Hee a Ea methyl-[1,2,4]triazol-4-yl أل = ‎[om]‏ م سين = ‎[1,2,4]triazol-4-yl‏ [res J] or | ‏لا‎ ‎methyl-{1,2,4]triazol-4-yl الام ‎[aon]‏ مسيم 7 1,2,4[018201-4-71] fron fn] ‏كسا‎ ‎[1,2,4]triazol-4-yl ot ‏م تيس‎ | son | wo sos] 4 اب ب
~ 6
M+H M+H RY R* endo/exo M ‏المركب‎ ‏مسا‎ | | TT 11 Methyl 1-(1,4,6,7- H 3,5diF, exo MeSO,N tetrahydro-5H- imidazol[4,5-c]-pyridyl-5- carboxylate) pm [x [om] Fem] clpyridyl) ‏ذه‎ [x [om] fe] [1,2,4]triazol-4-yl (V) ‏جدول رقم‎ ‏على مركبات الصيغة (ع1):‎ ١7 ‏يشتمل جدول‎ 17 4
_ ¢ ‏م‎ ‏يي‎ ‎0-53 ‎\ ‎N ‎09 ‎Ch ‎N N
N >“
F RY
‏رقم‎ ‎M+H ‏المركب‎ ‎methanesulphonyl ‎2,2,2-trifluoropropionyl ‎methoxycarbonyl ‏م‎ ‎4-methanesulphonylbenzyl ‎N-methylcarboxamido ‎(A) ‏جدول رقم‎ :)( ‏على مركبات الصيغة‎ A ‏يشتمل جدول‎
ل ‎N‏ 0 28 ‎N‏ 0 ‎(Ih)‏ نكم ‎“x‏ ‎F F‏ رقم المر ‎M+H R®‏ كب ‎١‏ ‎oA¢ tert.-butoxycarbonyl‏ 7 : ‎OA trifluoromethylcarbonyl‏ ‎y‏ ‎ony methanesulphonyl‏ جدول رقم )3( يشتمل جدول 9 على مركبات الصيغة (ن1): ‎a‏ ىا ا
_ VY — 1 > 4 ‏رض‎ 1
N
R® (li)
F F
0 8 8 07 ‏ل‎ ‎N ‏رقم‎ ‎R* R’ ‏المرك‎ ‎rR 0
F
M+H
OYA ١ 3-1sopropyl-5- methyl! (more methyl- polar isomer) [1,2,4]triazol-4-y1 87 7 3-isopropyl-5- methyl (less polar methyl- isomer) [1,2 4]triazol-4-y] ٠ ( Ye ) ‏جدول رقم‎ (I) ‏على مركبات الصيغة‎ ٠١ ‏يشتمل جدول‎ ‏و )برب‎
_ A —
M R
N
0 ‏م‎ ‎3) ‎M+H R* M ‏مم‎ | © ‏المركب‎ ‎5-methanesulphonylbenzimidazolyl MeSO,N )١١( ‏جدول رقم‎ (Ik) ‏على مركبات الصيغة‎ ١١ ‏يشتمل جدول‎ 1 0s) ~ oN 7
N N
\ f
R (1k)
F F
‏رقم‎ ‎Rf ‎M+H ‏المركب‎ ‎methanesulphonyl ١
Tao
I ‏ويمكن تحضير مركب الاختراع عن طريق الأمينة الاختزالية لمركب الصيغة‎ ‏يا الا‎
M
‏3م‎ 2 8 7 ‏قم‎ 0
AAA
:11] ‏بواسطة مركب الصيغة‎ rR? ‏وفي مذيب مناسب‎ ¢ acetic acids (C(O)CH; ‏عبارة عن‎ Ac Cua) NaBH(OAC); ‏في وجود‎ ‏مابين‎ Nie ‏عند درجة حرارة الغرفة (تتراوح‎ (ethanol Sie ‏أي‎ aliphatic alcohol ‏مي‎ Ji) © ‏وذلك وفق ما‎ CH ‏مجموعة‎ L ‏الذي تمثل فيه‎ IT ‏ويمكن تحضير مركب الصيغة‎ .)م7١‎ ‏عبارة‎ Ets ‏؛‎ acetyl ‏عبارة عن‎ Ac ‏تكون‎ ١ ‏أدناه (في المخطط رقم‎ ١ ‏هو مبين في المخطط رقم‎
II ‏ويمكن تحضير مركب الصيغة‎ (lithium diisopropylamide ‏عبارة عن‎ LDA ‏عن إيثيل ؛‎ ‏وذلك وفق ما هو مبين في المخطط رقم ؟ أدناه.‎ ON ‏عبارة عن‎ Load ‏والذي‎ ‏من مركب الصيغة‎ (PG) ‏ويمكن تحضير مركب الصيغة ]11 عن طريق إزالة مجموعة الحماية‎ ٠
Iv
PG. N b
Rv)
R* ‏فإنه‎ benzyl ‏أو‎ benzyloxycarbonyl ‏عبارة عن‎ PG ‏وعلى سبيل المثال؛ فإنه عندما تكون‎ ‏في وجود محفز‎ hydrogen ‏ب‎ ie ‏الإزالة عن طريق الهيدرجة (أي‎ Ades ‏يمكن هنا إجراء‎ ‏تجرى‎ «tert-butyloxycarbonyl ‏عبارة عن‎ PG ‏على الكربون)؛ وعندما تكون‎ palladium ‏من‎ ٠
‎o ٠ _‏ _ عملية الإزالة في هذه الحالة عن طريق المعالجة بحامض ‎Jia)‏ حامض ‎hydrochloride‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ ). وفي مركب الصيغة ‎:IVa‏ ‎N‏ > ‎N°, (IVa)‏ 0 \ ‎PG‏ ‏© الذي فيه ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية؛ ‎Xs‏ عبارة عن ‎N, N-oxide‏ ؛ أو ‎«CH‏ أو كربون به استبدال بال ‎cyano 0 « halogen‏ ¢ أو مر ‎alkyl‏ ¢ أو ف ‎alkoxy‏ « أو ‎«CF;‏ أو ‎«OCF;‏ ‏أو 5 ‎«(alkyl Cia) SO) of (alkyl Ci)‏ أو ‎alkyl Cra) SO)‏ )؛ ‎Rs‏ عبارة عن 06ب أو ‎halogen‏ ء 0 ‎cyano‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ « أو ‎alkoxy Cia‏ « أو ‎«CF3‏ أو ‎«(alkyl Ci) 5 5 OCF;‏ أن ‎alkyl Cis) S(O)‏ ) أو ‎(alkyl Cia) SO)‏ فإنه يمكن ‎٠‏ تحضير هذا المركب وذلك أولاً عن طريق اختزال مركب الصيغة ‎Va‏ ‎XH‏ ‎sr (Va)‏ 0 ‎PG‏ ‏ثم تشكيل المنتج في صورة حلقة (ويكون ذلك - مثلا — في وجود ؛ ‎(trimethylorthoformate and para-toluenesuphonic acid monohydrate‏ . برب
— ١ه‏ - ويمكن تحضير مركب الصيغة ‎Va‏ عن طريق اقتران مركب الصيغة ‎:Via‏ ‎Xx NO,‏ ‎X‏ 1 ‎FG (Via)‏ ض حيث ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة مثل ‎fluorine‏ مع مركب الصيغة ‎VII‏ ‎NH, (vi)‏
‎N .‏ ‎PG‏ ‎٠‏ في وجود قاعدة. ‎(Say‏ تحضير مركب الصيغة ‎Via‏ عن طريق المعالجة ب ‎nitration‏ للمركب المناظر ‎chloroheteroaryl‏ أو المركب المناظر. ‎chloroheteroaryl N-oxide‏ (متبوعة بعملية اختزال لإزالة ‎«(N-oxide‏ أو عن طريق المعالجة بالكلور لمركب ‎oxo-nitro-heteroaryl‏ (مثل ‎.(3-nitropyridin-4-one‏ ‏وبالنسبة لمركب الصيغة ‎:(IVD)‏ ‎R"‏ ‏لاح ‎R‏ ‎NN‏ ‎~<a)‏ ‎~N R‏ ‎PG 0‏ والذي فيه ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية؛ وخ ولع كل عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎alkyl Cis‏ أو ‎benzyl‏ [به استبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أو من ‎alkyl‏ ؛ أو من ‎alkoxy‏ ¢ أر ‎«CF;‏ ‏أ ‎OCF;‏ أو ‎«(alkyl Ci) S‏ أو ‎SO)‏ (م© ‎alkyl‏ )]؛ فإنه يمكن هنا تحضيره من مركب الصيغة ‎Vb‏
‎Y —‏ م ‎R 1‏ ‎ha‏ ‎NH‏ ‎(Vo)‏ © ‎b‏ ‎N R |‏ ‎PG”‏ ‏وذلك باستخدام إجراءات الأناء الواحد والخطوتين» عن طريق ‎YJ amide Jar AB‏ ‎Sie phosphorous oxychloride‏ في وجود قاعدة مثل ‎piperidine‏ ؛ مع تفاعل المنتج المتكون مع ‎«acyl hydrazide‏ تشكيل الحلقة في وجود حامض في درجات حرارة عالية (أي مثلاً ‎para-toluenesuphonic acid ©‏ في ‎toluene‏ تحت درجة حرارة الارتجاع). ويمكن تحضير مركب الصيغة ‎Vb‏ من مركب الصيغة ‎VII‏ عن طريق التفاعل مع ‎carboxylic‏ ‏420 منشط أو مع ‎A carbonyl chloride‏ وجود قاعدة. ويمكن تحضير مركب الصيغة ‎IVC‏ الذي فيه ‎PG‏ و8 كما جاء تعريفها عاليه؛ وذلك بأن تجرى أولاً عملية تنشيط حامض مركب الصيغة ‎(Ve‏ ثم بالتفاعل مع : ‎N-hydroxy-amidine RC(NOH)NH | ٠‏ وبعد ذلك يتم تكوين الحلقة في درجة حرارة عالية وفي مذيب مناسب ‎(dioxin Jie)‏ ‎o—N‏ 0 ا ‎b b‏ 3 لا ~ ‎i R‏ ‎OH (vc) N (IVc)‏ ‎_N‏ لم ‎PG PG‏ ويمكن تحضير مركب الصيغة 170 الذي فيه ‎PG‏ و8 كما جاء تعريفهما عاليه؛ وذلك بإضافة ‎azide‏ إلى مركب الصيغة ‎Vd‏ ثم الكلة المنتج وفصل أيزومرات 1 112 المتكونة (موضح ‎٠‏ أيزومر ‎(N2‏ ‏عن ان
‎oY —‏ -— ‎=N‏ ‎N —‏ ‎b \‏ ‎N= R'‏ .ب ال 8 ‎N‏ ‎_N (Vd) N (IVd)‏ ‎PG PG‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغ ‎IVE Ve‏ التى ‎R's PG led‏ كما جا ء تعريفهما عالية؛ وذلك بتفاعل مركب الصيغة ‎Ve‏ مع ‎alkyl hydrazine RNHNH,‏ ويتم تحضير مركب الصيغة ‎Ve‏ ‏عن طريق تكثيف مركب الصيغة ‎VIe‏ مع إستر *8”"0)0(:8 (حيث ‎R*‏ عبارة عنمن ‎(alkyl ©‏ ‎R" R"‏ ‎ob [ b \‏ \ ‎_N _N 3‏ ‎PG (Ive) - 6 (Vf)‏ 0 0 0 ‎RY R‏ ‎R"‏ ‎Vie‏ لاا ‎(Ve) PG (Vie)‏ "وم ويمكن تحضير مركب الصيغة 8 الذي فيه ‎PG‏ و18 و" كما جاء تعريفهم ‎ale‏ وذلك بتفاعل مركب الصيغة ‎Vg‏ مع ‎.1,3-di-ketone R"C(O)CH,C(O)R’‏ ‎R"‏ ‎b —‏ ‎H‏ ‏ل ‎NH,‏ ‎b‏ ‎N (Vg) N 8 (vg)‏ ص 7 ‎PG PG‏ ‎٠‏ ويتم تحضير مركب الاختراع عن طريق ألكلة مركب الصيغة 7111 أو مركب الصيغة 8.
و ‎M M‏ 10 ا ا ‎L (Villa) L (VII)‏ ‎LG 2 do LG‏ ار 2 حيث ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ وذلك مع مركب الصيغة ‎JI‏ ‎Tl 11)‏ ‎Rr‏ ‎R®‏ ‏في وجود قاعدة مناسبة ‎potassium carbonate Jie)‏ أو ‎Triethylamine‏ ) في مذيب مناسب ‎acetonitrile Ju) ©‏ أو ‎(THF‏ تحت درجة حرارة الغرفة (أي ‎Nia‏ في درجة ‎Yr -٠١‏
وبالنسبة للمواد البادئة في عمليات التحضير هذه فهي إما متاحة تجارياً أو يتم تحضيرها بالطرق
الواردة في المراجع المختصة؛ أو وفق الأمثلة أدناه؛ أو بالطرق التى سيأتي وصفها في هذا
النص.
وفي جانب آخر من الاختراع فإنه يقدم عمليات لتحضير مركبات الاختراع؛ وكثير من المركبات ‎٠‏ الوسيطة في تلك العمليات يكون جديداً ويمثل سمة إضافية لهذا الاختراع.
ولمركبات الاختراع نشاط دوائي؛ حيث تستخدم تحديداً كمنظمات (مؤزرات؛ أو مؤزرات جزئية
أو مؤزرات عكسية أو مضادات) لنشاط مستقبل ‎chemokine‏ ( 0085 مثلاً)؛ وقد تستخدم في
علاج أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ + أو الأمراض الإلتهابية ‎inflammatory‏ » أو
الأمراض الاستشرابية ‎proliferative‏ أو التكاثرية ‎chyperproliferative‏ أو الأمراض ذات الصلة ‎ve‏ بالجهاز المناعي (بما في ذلك رفض الجسم للأعضاء أو الأنسجة المنزوعة؛ وأمراض الإيدز
(AIDS
مآ ان اب
ون - ولمركبات هذا الاختراع أيضاً قيمة في تثبيط دخول الفيروسات (مثل فيروس نقص المناعة البشري ‎(HIV‏ إلى الخلايا المستهدفة؛ ومن ثم تكون لتلك المركبات قيمة في منع العدوى الفيروسية (مثل ‎(HIV‏ وفي علاج حالات العدوى الناتجة عن الفيروسات (مثل ‎(HIV‏ وفي العلاج والوقاية من أمراض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز ‎(AIDS‏ ‎Gay, o‏ لسمة أخرى يقدم هذا الاختراع مركباً للاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً. وذلك للاسخدام في طريقة لعلاج كائن من ذوى الدم الحار متل الإنسان عن طريق المعالجة (ويشتمل ذلك على الوقاية من الأمراض). وفقاً لسمة أخرى يقدم الاختراع الحالي طريق لتنظيم نشاط مستقبل ‎chemokine‏ (مثل نشاط مستقبل ‎(CCR5‏ في ‎(FS‏ من ذوى ‎pall‏ الحار (مثل الإنسان) يكون في حاجة إلى هذا ‎a‏ ‎٠‏ وتشتمل الطريقة على إعطاء هذا الكائن كمية فعالة من مركب الاختراع ‎gle Jal‏ ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية. ويقدم الاختراع الحالي أيضاً استخدام مركب الاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وذلك مدواء يستخدم مثلاً في علاج حالات رفض الجسم للأعضاء المنزعة؛ والأمراض ‎crespiratory Adil‏ وداء الصدفية 05؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ 0600081010 . [يكون المرض النفسي - مثلاً - عبارة عن ‎«COPD‏ أو الربو ‎asthma‏ إمثل الربو الشعبي ‎cbronchial‏ أو الربو التحسس ‎allergic‏ ؛ أو الربو داخلي المنشاً ‎intrinsic‏ + أو الربو خارجي المنشاً ‎extrinsic‏ » أو الربو الناتج عن استنشاق الغبار؛ وتحديداً الربو ‎Gaal asthma‏ أو الحاد (مثل الربو في مراحلة المتأخرة أو الناتج عن فرط استجابة الممرات ‎f(A sed)‏ أو التهاب الأنف (الحاد أو التحسس أو الضموري أو المزمن؛ بما في ذلك ألتهاب الأنف الكازيني؛ أو ألتماب ‎a‏ الضماميء؛ أو ‎٠‏ _ التهاب الأنف القيحي؛ أو التهاب الأنف الجاف؛ أو التهاب الأنف الناتج عن تناول الأدوية؛ ‎Yyw¢a‏
ب_ 4 0 — والتهاب الأنف الغشائي؛ بما في ذلك التهاب الأنف الخانوتي؛ أو التهاب الأنف التليفي؛ أو التهاب الأنف الغشائي الكاذب؛ أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي؛ ويشتمل ذلك على إلتهاب الأنف العصبي (حمى القش)؛ أو التهاب الأنف الوعائي الحركي)؛ وتحديداً الربو والتهاب الأنف.
‎١‏ ويعرف الاختراع في جانب آخر استخدام مركب الاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً في تصنيع دواء للاستخدام في المعالجة (أي مثلاً في تنظيم نشاط مستقبل ‎chemokine‏ (مثل نشاط مستقبل ‎CCRS‏ (أي ‎Sa‏ في معالجة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ) في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان). ويقدم الاختراع ‎Lind‏ مركب الاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وذلك للاستخدام مثلاً كدواء
‎. rheumatoid arthritis ‏لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي‎ ٠ ‏وذلك‎ ana ‏يعرض الاختراع استخدام مركب الاختراع أو ملح منه مقبول‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏(مثل نشاط‎ chemokine ‏في تنظيم نشاط مستقبل‎ Sia ‏لتصنيع دواء للاستخدام في العلاج (أي‎ ‏في‎ (Or rheumatoid arthritis ‏(أي في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي‎ CCR5 ‏مستقبل‎ ‏كائن من ذوى الدم الحار مثل الأنسان).‎ ‏كما يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الاختراع أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ء وذلك في‎ ve : ‏للاستخد م في علاج ما يلي‎ gf ‏تصنيع دو‎ ‏وتشتمل على: مرض الإنسداد‎ od sell ‏القناة التنفسية: أمراض انسداد الممرات‎ (1) ‏(مثل الربو‎ asthma ‏المنعكس)؛ والربو‎ COPD ‏(مثل‎ (COPD) ‏الرثوي المزمن‎ ‏؛‎ intrinsic ‏أو الربو داخلي المنشاً‎ ¢ allergic ‏أو الربو التحسس‎ «bronchial ‏الشعبي‎
‎ov —‏ ~ أو الربو خارجي المنشاً ‎«extrinsic‏ أو الربو الناتج عن استنشاق ‎«lad‏ وتحديداً الربو المزمن أو الحاد ‎Jia)‏ الربو في مراحلة المتأخرة أو الربو الناتج عن فرط استجابة الممرات الهوائية)؛ والتهاب الشعب الهوائية (مثل الإلتهاب الشعبي الحامضي)؛ والتهاب الأنف الحاد أو التحسس أو الضموري أو المزمن بما في ذلك ° التهاب الأنف الكازيني؛ أو التهاب الأنف الضخامي؛ أو التهاب الأنف القيحيء أو التهاب الأنف الجاف؛ أو التهاب الأنف الناتج عن تناول الأدوية؛ وألتهاب ‎CoN‏ ‏الغشائي؛ بما في ذلك التهاب الأنف الخانوقي؛ أو التهاب الأنف التليفي؛ أو ‎Glog‏ ‏الأنف الغشائي الكاذب؛ أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي؛ بما في ذلك التهاب الأنف العصبي (حمى القس) أو التهاب الأنف الوعائي الحركي؛ ‎ve‏ والتهاب اللحمانية؛ ومرض التهاب الأسناخ الرئوية والأمراض ذات الصلة؛ والداء السليلي؛ أو تليف الكبد؛ أو الألتهاب الرئوي التلقائي غير معروف المنشاً؛
‎(Y)‏ العظام والمفاصل: التهاب المفاصل؛ ويشتمل ذلك على التهاب المفاصسل الروماتيزمي؛ والتهاب المفاصل المعديء والتهاب المفاصسل ذو العلاقة بالجهاز المناعي الذاتي؛ والنخر الفقاري سلي المصل (مثل الإلتهاب الفقاري الرثياني؛ أو
‏م التهاب المفاصل الصدفي؛ أو مرض ‎(Sa)‏ أو مرض "باسيت" أو متلازمة 'سوجرين"؛ أو التصلب الوعائي الجهازي؛
‎(Y)‏ _الألم المصاحب لاضطرابات الجهاز العضلي العظمي والأنسجة الرابطة نتيجة للتعرض للإصابات ‎Jie)‏ إصابات الرياضة): ويشتمل ذلك على إلتهاب المفاصسل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ؛ أو التهاب المفاصل العظمية؛ أو النقرسء أو
‏أ اعتلال المفاصل)؛ وأمراض المفاصل الأخرى (مثل ضمور القرص اللافقاري. أو ماع ساب
ره - ضمور المفصل الصدغي الفكي)؛ أو الأمراض العظمية ‎(Jia)‏ مسامية العظام؛ أو مرض "باحت"؛ أو نخر العظام)؛ أو الألتهاب الغضروفي المتعدد؛ أو التصلب الوعائي الجلدي؛ أو الاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة الرابطة؛ أو النخر الفقاري؛ ومرض التهاب ما حول السن.
‎o‏ )2( الجلد والعين: داء الصدفية؛ أو التهاب الجلد الموضعيء أو التهاب الجلد الناتج عن الملامسة؛ أو غير ذلك من حالات التهاب الجلد الإكزيمية؛ أو التهاب الجلد السيلاني؛ أو مرض 'ليكين"؛ أو التهاب الجلد الفقاعي؛ أو إنحلال البشرة الفقاعي؛ أو الأرتيكارياء أو التهاب أوعية الجلد؛ أو الألتهاب الوعائي في الجلد الناتج عن اللانظامية في دورة الدم؛ أو الورم الجيبي الحمضي تحت الجلد؛ أو التهاب الطبقة
‏8 الوعائية التصلبية؛ أو الصلع الموضعي؛ أو الرمد الربيعي؛
‎sd (0)‏ الهضمية: داء الجوافء أو التهاب المستقيم؛ أو التهاب المعدة الحامضيء أو فرط إنتاج الخلايا ‎nad‏ أو مرض "كرون" أو التهاب القولون التقرحيء أو المرض المعوي التهجيء أو أمراض الحساسية ‎allergic‏ الناتجة عن الطعام والتي تبدى تأثيراتها ‎Tam‏ عن القناة الهضمية (مثل الصداع النصفيء أو التهاب الأنف أو
‎vo‏ الأكزيما).
‏)1( رفض الجسم للأعضاء المنزوعة؛ وذلك في الحالات المزمنة والحادة التى تعقب - مثلاً - زراعة الكلى؛ أو القلب؛ أو الكبدء أو الرئةء أو نخاع العظام؛ أو الحلد؛ أو القرنية؛ ومرض الطعوم مقابل العائل؛
‎(VY)‏ أنسجة وأمراض أخرى: مرض الزهايمر؛ أو التصلب الوعائي المتعدد؛ أو التصلب
‎Ye‏ العصيدي ‎atherosclerosis‏ © أو ‎de Ua‏ نقص المناعة المكتسبة (الإيدز ‎(AIDS‏ أو
— 09 - اضطرابات الذأب (مثل الذأب الحمامي أو الذأب الجهازي)؛ والذأب؛ أو التهاب الغدة الدرفية (مرض "هاشيموتو")؛ أو الوهن العضلي؛ أو الداء السكري من النوع ] أو المتلازمة الكلوية؛ أو التهاب اللفافة الحمضي؛ أو متلازمة فرط إنتاج الأجسام المناعة ‎IgE‏ أو داء البرص» أو مرض ما حول السن؛ أو متلازمة "سيزاري" أو 0 نقص تكون الصفيحات الدموية المسئولة عن التخثر نتيجة لأسباب غير معروفة؛ أو اضطرابات الدورة الحيضية؛ وذلك في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. ويقدم الاختراع الحالي أيضاً طريقة لعلاج حالة مرضية يسببها ‎chemokine‏ (أي حالة مرضية يدخل ‎Led‏ مستقبل ‎(CCRS‏ في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان. وتشتمل هذا الطريقة على إعطاء الكائن الذي بحاجة إلى العلاج كمية فعالة من مركب الاختراع ‎٠‏ أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية. ولكي يستخدم مركب الاختراع أو ملح ‎die‏ مقبول ‎Lana‏ في علاج كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسانء وتحديداً لتنظيم نشاط مستقبل ‎chemokine‏ (مستقبل ‎(CCRS‏ يتم ‎sale‏ تشكيل هذا المكون وفق الممارسات الصيد لانية القياسية؛ وذلك في صورة تركيبة صيدلانية . لذلك؛ وفي جانب آخر من هذا الاختراع فإنه يعرض هنا تركيبة تشتمل على مركب الاختراع أو ‎Vo‏ ملح منه مقبول صيدلانياً (المكون الفعال) مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ إضافية مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. وفي جانب آخر يقدم الاختراع عملية لتحضير التركيبة المذكورة؛ وتشتمل الطريقة على خلط المكون الفعال مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ إضافية؛ أو مع مادة مخففة ‎diluent‏ ¢ أو مع مادة ناقلة مقبولة من الناحية الصيدلانية. وتبعاً لطريقة الإعطاء تشتمل التركيبة - ‎Sie‏ - على ‎cvs‏
ال
- 294 بالوزن؛ أي من ‎ve‏ إلى ‎TA‏ بالوزن؛ أو من ‎١0٠0‏ إلى 7970 بالوزن ‎..٠١(‏ -
بالوزن) من المكون الفعال؛ وهي نسب مئوية حسبت جميعها على أساس الوزن الكلى
للتركيبة.
وقد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية في هذا الاختراع بطريقة قياسية لعلاج الحالة المرضية ‎٠‏ المطلوب علاجهاء أي مثلاً تعطى التركيبات موضعياً (على الرئة و/أو الممرات الهوائية و/أو
على الجلد)؛ أو عن طريق الفم؛ أو عن طريق المستقيم؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية.
ويمكن لهذه الأغراض أن يتم تشكيل مركبات هذا الاختراع بالطرق المعروفة في هذا المجال؛
وذلك في صورة مساحيق؛ أو حبيبات؛ أو محاليل مائية أو زيتية؛ أو معلقات؛ أو مستحلبات
دهنية؛ أو مساحيق ‎ALE‏ للتشتت؛ أو تحاميل؛ أو مراهم؛ أو كريمات؛ أو محاليل مائية أو زيتية أو
‎٠‏ معلقات معقمة لأغراض الحقن.
‏والتركيبة ‎AY anal)‏ المناسبة في هذا الاختراع هي تلك التى تعطى عن طريق الفم في شكل
‏وحدة جرعة (أقراص أو كبسولات) تحتوي على كمية من المكون الفعال تتراوح من 0 مجم
‏إلى ‎١‏ جرام.
‏وفي جانب ‎AT‏ تكون التركيبة الصيدلانية المناسبة في هذا الاختراع هي تلك التى تعطى حقناً
‎ve‏ في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل.
‏وقد يحض المريض في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل بكمية من المركب تتراوح من
‏مجم/ كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/ ‎cpa‏ أي مثلا في حدود تتراوح من ‎١٠‏ مجم/ كجم إلى ‎٠١‏
‏مجم/ كجم؛ وتعطى التركيبة للمريض ‎-١‏ ؛ مرات يومياً. وقد يتم إعطاء الجرعة في الوريد أو
‏تحت الجلد أو في الفصل وذلك عن طريق حقن حباب أو بلعات كبيرة.
‎١ —‏ 4 _ وكبديل عن ذلك يمكن إعطاء جرعة الوريد عن طريق التسريب المتواصل خلال فترة زمنية معينة وكبديل آخر يعطى كل مريض جرعة يومية عن طريق الفم تعادل تقريبا الجبرعة الى تعطى عن غير طريق القناة الهضمية؛ وتعطى التركيبة هنا ‎١‏ - ؛ مرات يومياً. وفيما يلي نماذج توضيحية لأشكال جرعات صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع أو ملح أو 0 ذواب منه مقبول من الناحية الصيدلانية (يسمى فيما بعد بالمركب ‎(x-‏ » وذلك للاستعمال البشري لأغراض العلاج والوقاية: ‎١‏ 0( المركب - ‎X‏ ‎Croscarmellose sodium‏ ‎Polyvinylpyrrolidone‏ ‏4 7
Cay (+) el een (—)
اسه 0 (ه)
0 وقد تستخدم المحاليل المنظمة؛ أو المذيبات المشتركة المقبولة صيدلائياً مل ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ « أو ‎polypropylene glycol‏ « أو ‎glycerol‏ © أو ‎ethanol‏ « أو عوامل تكوين المركبات المعقدة ‎hydroxy-propyl B-cyclodextrin Jia‏ ¢ وذلك كمواد مساعدة في التركيبة.
يبب
وقد يتم عمل التركيبات المذكورة اعلاه وفق الإجراءات التقليدية المعروفة فى مجال الصيدلة. ويمكن تغليف الأقراص (أ) - (ج) تغليفاً معوياً بوسائل تقليدية أي - مثلاً - منادة للتغليف محضرة من ‎cellulose acetate phthalate‏ . ويتعلق الاختراع كذلك بمعالجات وتركيبات ترافقية يتم فيها إعطاء مركب الاختراع أو ملح منه 0 مقبول من الناحية الصيدلانية؛ أو تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع أو على ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وذلك بشكل متزامن أو بشكل متتابع مع مادة لعلاج أي من الحالات المرضية المذكورة أعلاه . وعلى وجه التحديد؛ فإنه عند علاج الأقراص الإلتهابية؛ أو التهاب المفاصيل الروماتويدي؛ أو داء الصدفية؛ أو المرض المعوي الإلتهابي؛ أو ‎(COPD‏ الربو ؛ أو التهاب الأنف التحسسء ‎٠‏ فإنه يمكن هنا استخدام مركب الاختراع بالترافق مع مثبط 1307-0 ‎Jie)‏ الجسم أحادية النسيلة المضاد ل ‎(TNF‏ وعلى سبيل المثال ‎«CDP-870 5 Ramicude‏ و ‎sub2.Esub7‏ .0)؛ أو جزئ ا الجسم المناعي لمستقبل ‎¢((Enbrel.reg Jie) TNF‏ ومبط ‎Cox-2/Cox-1‏ غير ‎SEN)‏ مثل : ‎piroxicam or diclofenac; a propionic acid such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen,‏ ‎ketoprofen or ibuprofen; a fenamate‏ ‎٠‏ مقثل ‎J “amefenamic acid, indomethacin, sulindac or apazone; a pyrazolone‏ ‎phenylbutazone‏ » أو ‎salicylate‏ مثل ‎(aspirin‏ ؛ أو مثبط ‎Ji) Cox-2‏ : ‎(meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib or etoricoxib‏ ‘ أو ‎methotrexate‏ ذو الجرعة المنخفضة أو : ‎lefunomide; ciclesonide; hydroxychloroquine, d-penicillamine or auranofin, or parenteral‏
— م 4 _— أو الذهب المعطى عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم. ويتعلق الاختراع أيضا بتجميعة تضم مركب الاختراع بالترافق مع ما يلي:
8# مثبط التخليق الحيوي لل ‎leukotriene‏ « أو مقبط (5-10) ‎«5-lipoxygenase‏ أو مضاد البروتين المنشط ل ‎¢5-lipoxygenase (FLAP)‏ مقل ‎zileuton‏ » أو 87-761 أو ‎fenleuton °‏ «¢ أو ‎«Abbott-85761 0 «Abbott-79175 0 ¢« tepoxalin‏ أو ‎a) -N‏ استدال عند الموضع ‎thiophene-2-alkylsulfonamide - (o—‏ ¢ أو ‎6-di-tert-‏ 2 ‎butylphenol hydrazones‏ ؛ أو ‎methoxytetrahydropyran‏ مثل 70-2138 ‎«Zeneca‏ أو ‎¢SB-210661‏ أو ‎SB-210661‏ ؛ أو مركب ‎piperidingl‏ به استبدال عند الموضع ‎~Y~‏ ‎cyanonaphthalene‏ مثل ‎L.-739010‏ أو مركب ‎2-cyanoquinoline‏ مثل 1749010؛ أو
) مركب ‎(BAYX1005 § MK-886 § ¢MK-591 Jia quinoline indole‏ © _مضاد مستقبل ‎LTB leukotriene‏ الذي به استبدال عند الموضع -4؛ ‎Jie‏ ©11 الذي به استبدال عند الموضع -4؛ أو ‎LTD‏ الذي به استبدال عند الموضع ‎f=‏ أو ‎LTE‏ الذي به استبدال عند الموضع -؛؛ والذي يم اختياره من مجموعة تتكون من ‎phenothiazin-3-‏ ‏عه مثل 651392-.¢1 أو مركب ‎Jw amidino‏ 065-250190 ؛ أو ‎benzoxalamine‏ مثل ‎ontazolast Vo‏ ؛ أو ‎benzenecarboximidamide‏ مثل 284/260 ‎¢BILL‏ أو مركب مثل ‎RG- 0 «(MK-679) zafirlukast, ablukast, montelukast, praniukast, verlukast‏
(BAY X 7195 5 «(CGP 45715A) iralukast ‏أو 0-3 أر‎ 5
‎Li. ©‏ 4 بما في ذلك مثبط الشكل المتناظر ‎<PDE4D‏ ‏@ _مضاد مستقبل ‎antihistaminic H‏ المستبدل عند الموضع - ‎١‏ مثل :
_ 4 ‏يل‎ _ cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine or chlorpheniramine ‏الواقي للمعدة والمستبدل عند الموضع -؟؛‎ H ‏مضاد مستقبل‎ ©
Or ‏المحاكي الودي القابض للأوعية لمؤازز المستقبل الأدريناليني المستبدل عند الموضع‎ © : Je 0-2 ‏والموضع‎ 1 ° propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride or ethylnorepinephrine hydrochloride; : ‏مثل‎ anticholinergic ‏عامل‎ © ١ ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine; ‏المستبدل عند‎ B ‏إلى‎ ١- ‏مؤازز المستقبل الأدرينالين -3 المستبدل عند الموضع‎ © : Jie &— ‏الموضع‎ metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate or pirbuterol, or a methylxanthanine including theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or a muscarinic receptor (M1, M2, and M3) antagonist; ‎a‏ ع انناب
¢(IGF-1) 1 - ‏_محاكي عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع‎ © ‏مستنشق؛ مع أعراض جانبية جهازية مخففة؛ مثل‎ glucocorticoid 8 prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate or mometasone furoate;
Jie metalloprotease (MMP) ‏مثبط‎ © ° collagenase, or a gelatinase or aggrecanase; such as collagenase- 1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) or MMP-12;
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, ‏فت‎ CCRS, CCR6, CCRT, 0088, © ‏,و00‎ CCR10 and CCRI11 (for the C-C family); CXCR1, CXCR2, CXCR3, Vo
CXCR4 and CXCRS5 (for the C-X-C family) and CX3CR1 for the C-X;-C family; . roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax ‏عامل مسافية العظام مثل‎ © ‏أو‎ 16-506 Jie ‏عامل كابح للمناعة‎ © rapamycin, cyclosporine, azathioprine or methotrexate . ‏مثل: عامل يمنع‎ HIV ‏عدوى‎ ff 5 AIDS ‏مركب يمكن الاستفادة منه في علاج عدوى‎ © Vo ‏(مثل 004 الذائب‎ CD4 ‏أو يثبط إرتباط البروتين الفيروسي 80120 مع خلية العائل‎ ‏(عامل الارتباط الجيني)؛ والجسم المضاد ل 004 (أو الجسم المضاد الناتج عن التعديل‎ - ‏الجيني أو عن معاودة الارتباط الجيني) مثلا 280542 ؛ والجسم المضاد للمجموعة‎
+ - 0 (أو الجسم المضاد الناتج عن التعديل الجيني أو عن معاودة الارتباط الجيني)؛ أ عامل آخر يتداخل مع ترابط المجموعة - 120 مع ‎{BMS 806 Jie CD4‏ أو عامل يمنع ارتباط مستقبل ‎chemokine‏ (خلاف مستقبل ‎((CCRS‏ والمستخدم من جانب فيروسات ‎HIV‏ (مثل مؤازر أو مضاد 06084؛ أو جسم مضاد ل ‎{CXCR4‏ أو مركب يتداخل مع إندماج بين الغلاف الفيروسي ل1117 وبين غشاء الخلية (مثل الجسم المضاد للمجموعة - 41؛ أو (1-20) ‎enfuvirtide‏ “أو 1-1249)؛ أو مثبط ل ‎DC-SIGN‏ ‏(يعرف ‎Lind‏ باسم ‎Jia} (CD209‏ جسم مضاد — ‎DC-SIGN‏ أو ‎bar fia‏ لربط ‎DC-‏ ‏17؟)؛ أو مثبط لإنزيم النسخة العكسية لمشابه ‎Jie} nucleoside/nucleotide‏ : ‎zidovudine (AZT), nevirapine, didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), stavudine (d4T),‏ ‎lamivudine (3TC), abacavir, adefovir or tenofovir ٠١‏ (مثل قاعدة حرة أو ملح ‎disoproxil‏ ‎fumarate‏ ( أو مثبط لإنزيم النسخة العكسية لمركب غير ‎nucleoside‏ (مثل ‎nevirapine,‏ ‎delavirdine or efavirenz‏ {¢ أو ‎protease a 3— Jara‏ (مثل ‎ritonavir, indinavir,‏ ‎saquinavir‏ (مثل قاعدة حرة أو ‎mesylate salt‏ ( « أى ‎nelfinavir‏ (مثل قاعدة حرة أو ملح ‎mesylate‏ ( » أو ‎amprenavir, lopinavir or atazanavir‏ (مثل قاعدة حرة أو ‎¢{(sulphate salt‏ ‎\o‏ أو مثبط إنزيم ‎hydroxyurea Ji} ribonucleotide reductase‏ {¢ أو مضاد للفيروسات الارتجاعية ‎emtricitabine Jie}‏ {¢ أو @ عامل لعلاج التهاب المفاصل العظمية ‎osteoarthritis‏ ؛ مثل عامل غير أستيرويدي مضاد للإلتهاب ‎non-steroidal anti-inflammatory agent‏ (يشار إليه فيما بعد ب ‎(NSAID's)‏ مثل: وب ب
- v9 - piroxicam or diclofenac, a propionic acid such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen or ibuprofen, a fenamate ‏مقل‎ mefenamic acid, indomethacin, sulindac or apazone, a pyrazolone ‏مثل‎ ‏أو‎ « celecoxib ‏مقثل‎ Cox-2 ‏أو مشبط‎ + aspirin ‏مقل‎ phenylbutazone, a salicylate ‏أو مهدئ؛ أو مادة لعلاج الشرايين من‎ ¢ etoricoxib ‏أو‎ « rofecoxib ‏أو‎ + valdecoxib ° ‏أو مضاد‎ ¢ synvisc ‏أو‎ hyalgan ‏مثل‎ hyaluronic acid ‏أو‎ corticosteroid ‏مثل‎ Jalal
P2XT7 ‏لمستقبل‎ ‏بتجميعة تضم مركب الاختراع بالترافق مع:‎ Lad Ja ‏ويتعلق الاختراع‎ stryptase ‏مثط لإنزيم‎ -١ ¢ (PAF) ‏مضاد عامل منشط للصفائح الدموية‎ -7 ye ¢ (ICE) interleukin ‏لإنزيم تحول‎ hi. -V ¢IMPDM Li. —¢ (VLA-4 ‏مثبط جزئ مانع للالتصاق؛ ويشمل مضاد‎ —© ¢ cathepsin ‏ب‎ ‎{MAP kinase ‏مخط إنزيم‎ —V Vo ¢ glucose-6 phosphate dehydrogenase bia -A ‏والموضع -؟؛‎ ١- ‏المستبدل عند الموضع‎ 8 kinin ‏مضاد مستقبل‎ —4
.ا ‎٠‏ عامل مضاد للنقرس مثل ‎colchicine‏ ؛ )= مثبط ‎allopurinol (fie xanthine oxidase a3‏ ¢ ‎-٠‏ عامل ‎probenecid, sulfinpyrazone or benzbromarone Jie uricosuric‏ ¢ ‎Jee VY‏ محفز ‎JAY‏ هرمونات النمو؛ ‎=VE 0‏ عامل نمو محول ‎¢((TGFB)‏ ‏5- عامل نمو مشتق من الصفيحات الدموية ‎¢(PDGF)‏ ‏11 عامل نمو الخلايا الليفية (5107)؛ . ‎VY‏ عامل محفز لتكون مستعمرات الخلايا البلعمية الكبيرة ‎attract macrophages‏ للخلايا الحبيبية (014-057)؛ ‎“VA ٠١‏ كريم ‎capsaicin‏ ؛ -._مضاد مستقبل | ‎Tachykinin NK.‏ المستبدل عند الموضع ‎Y=‏ والموضع ‎oF—‏ والمختار من مجموعة تتكون من ‎<(NKP-608C‏ و ‎«<SB-233412‏ و4418-. ‎٠٠‏ مثبطات إنزيم ‎elastase‏ المختارة من ‎dc sana‏ تتكون من 171-77 5 ‎¢ZD-0892‏ ‎-7١‏ مثبط إنزيم التخليق الحثي — ‎(iNOS) nitric oxide‏ ؛ أو ‎vo‏ 77-_جزئ شبيه بالمستقبل الجاذب للعوامل الكيميائية والذي يتم أظهار صيغته الوراثية على خلايا ‎TH2‏ (مضاد 087712).
EVI
‏وسيتم الآن توضيح هذا الاختراع من خلال الأمثلة الآتية غير المحددة؛ والتي فيها - ما لم يرد‎ ‏في النص خلاف ذلك:-‎ ‏تعطى درجات الحرارة بالدرجات المئوية (م)؛ وقد أجريت العمليات في درجة حرارة‎ <١ ‏الغرفة أو في درجة حرارة الجو العادية؛ أي في مدى من درجات الحرارة يتراوح ما‎ ta YO 5a VA ‏بين‎ ° ‏وبخر المذيب‎ ASLO magnesium sulfate ‏تم تجفيف المحاليل العضوية باستخدام‎ -* fave =e ‏بواسطة وسيلة تبخير دوارة تحت ضغط منخفض (يتراوح مابين‎ ‏مع درجة حرارة في حمام التسخين تصل إلى 60 مم‎ (mete - 4.5 ‏باسكال؛‎ *- مالم يرد في النص خلاف ذلك؛ فإن العمليات الكروماتوجرافية تعني عمليات يستخدم ‎Led ٠١‏ كروماتوجراف وميض على عمود من ‎silica gel‏ ؛ وقد أجريت عمليات الكروماتوجراف ذو الطبقة الرقيقة باستخدام رقائق من ‎silica gel‏ ؛ وعند الإشارة إلى عمود ‎"Bond Elut’‏ فإن ذلك يعني عموداً يحتوي على ‎٠١‏ جرام أو ‎٠١‏ جرام ‎silica‏ ‏ذات حجم جسيم ‎Er‏ ميكرون؛ ويتم أحتواء ‎silica‏ في محقن سعة ‎٠١‏ مل يتم التخلص منه بعد الاستعمال ومدعم على قرص مسامي؛ وهو متاح لدى شركة ‎Varian‏ بمدينة " ‎"Harbor‏ بولاية كاليفورنيا الأمريكية بالاسم التجاري 51 ‎"Mega Bond Elut‏ وعند الإشارة إلى عمود ‎Isolute SCX‏ فإن ذلك يعني عموداً يحتوي على ‎benzenesulphonic‏ ‏40 ويتم الحصول عليه من شركة ‎Injernational Sorbent Technology LTD‏ الكائنة في: ‎1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid‏ ‎Glamorgan, UK‏ وعند الإشارة إلى راتنج ‎Argonaut™ PS-tris-amine‏ فإن ذلك يعني ‎tris-(2-aminoethyl)amine polystyrene resin ٠‏ « ويتم الحصول عليه من شركة
‎Y —‏ 7 _ ‎Argonaut Technologies Inc.‏ الكائنة في: ‎Industrial Road, Suite 6, San Carlos,‏ 887 ‎California, USA.‏ ؛- . بصفة عامة كان سير التفاعل متبوعاً ب ‎TLC‏ وأعطيت هنا أزمنة التفاعل للتوضيح فقط؛ ‎٠‏ *- أعطيت النواتج ‎Lind‏ للتوضيح ‎ob‏ وهي ليست بالضرورة النواتج التى يمكن الحصول عليها في تطور متقن للعملية؛ كما أعيدت عمليات التحضير عند الحاجة إلى المزيد من المواد؛ ‎-+١‏ أعطيت بيانات الرنين النووي المغناطيسي ‎NMR‏ في شكل قيم ‎"El‏ لمعظم البروتونات التشخيصية معبراً عنها بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ نسبة إلى ‎tetramethylsilane (TMS)‏ ‎٠١‏ المستخدم كمعيار داخلي والمحدد عند ‎5٠00‏ ميجاهرتز باستخدام ‎DMSO‏ ‏00:5000) كمذيب؛ ما لم يرد في ‎pail‏ خلاف ذلك. وبالنسبة لثوابت الاقتران )7( ‎.-١‏ تحمل الرموز الكيميائية معناه ‎Winall‏ ؛ وتستخدم هنا وحدات ورموز 51. ‎=A‏ تعطى نسب المذيب بالنسبة المئوية بالحجم. ‎ve‏ 4= أجريت عمليات طيف الكتلة ‎(MS)‏ باستخدام طاقة الكترون قدرها ‎Ve‏ فولت الككرون ضمن نمط تأين كيميائي ‎(APCI)‏ باستخدام مسبار الكشف. وعند الإشارة إلى ذلك فإن عمليات التأين أجريت بطريقة الرش بالإلكترونات ‎(BS)‏ وفي المواضع | تعط فيها قيم 2 تكون الإشارة هنا فقط إلى الآيونات الدالة على الكتلة الأصلية؛ وما لم يرد في النص خلاف ذلك يكون أيون الكتلة موجباً *(00+13-.
‎-٠‏ أجريت عمليات توصيف وتحديد خصائص 10345 باستخدام زوج من مضخات ‎Gilson-306‏ مع وسيلة لأخذ العينات من نوع ‎Gilson-233XL‏ ومقياس لطيف الكتلة من نوع 4000 ‎Waters ZMD‏ وقد اشتمل ‎LC‏ على عمود 018 قياس 50.7 ‎X‏ .57 متناظر الماء ذو حجم جسيم © ميكرون.
‏° وقد كانت مو ‎a‏ الفصل التتابعي عبارة عن أ- ماء مع 0+ .+7 ‎formic acid‏ . ب- ‎acetonitrile‏ مع ©+.+/ ‎formic acid‏ . وكان التدرج في مادة الفصل التتابعي من 745 أ إلى 7495 ب في + دقائق. ‎Cuan =)‏ المركبات والأمثلة والطرق باستخدام برنامج التسمية ‎TUPAC‏ المتاح لدى شركة ‎cAdvanced Chemistry Development, Inc \‏ النسخة - 6. ‎-١‏ استخدمت المختصرات الآتية: ‎dimethyl sulfoxide DMSO‏ ‎N-dimethylformamide‏ ‎dichloromethane‏ ‎tetrahydrofuran‏ ‎N,N-diisopropylethylamine DIPEA‏ ‎Di-iso-butyl aluminium hydride DIBAL‏ ‎N-methylpyrrolidinone‏ ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N-tetramethyluronium HATU‏ ‎١‏ م بوب hexafluorophosphate
O-(7-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium HBTU hexafluorophosphate tert-butoxycarbonyl
N,N,N’ ,N’-tetramethylethylenediamine TMEDA ‏الوصف التفصيلى‎ (1) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 1-(1-{3-[4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl]-3-phenylpropyl } piperidin-4-yl)-5- ° (methylsulfonyl)- 1H-benzimidazole .)1 ‏جدول رقم‎ ١١ ‏(المركب رقم‎ ‏م ان اب‎
— ما ‎“Oy‏ + ا رك ٍ 2 ’ أضيف ‎YY) Triethylamine‏ ميكرولتر) إلى محلول : ‎5-(methylsulfonyl)-1-[ 1-(3-phenyl-3-piperazin-1-ylpropyl)piperidin-4-yl]-1H-‏ ‎benzimidazole °‏ ‎٠٠١(‏ مجم) في ‎«(Ja V+) dichloromethane‏ وتبع ذلك إضافة ‎ethanesulphonyl chloride‏ ‎V0)‏ ميكرولتر)؛ ثم تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ساعة واحدة. وبعد ذلك تم غسل خليط التفاعل بالماء ‎٠١(‏ مل) وبمحلول ملحي ‎٠١(‏ مل)؛ مع إجراء عملية التجفيف. وبعد إزالة المذيب مررت المادة المتبقية خلال ‎٠١‏ جرام من ‎silica‏ ؛ مع فصلها تتابعياً على عمود ‎(ethyl acetate / methanol /٠١ - ethyl acetate) Bond elute ٠‏ للحصول على مركب العنوان بمنتج قدره ‎5٠‏ مجم؛ 560 1+11. ‎5-(Methylsulfonyl)-1-[ 1-(3-phenyl-3-piperazin-1-ylpropyl)piperidin-4-yl]-1H-‏ ‎benzimidazole‏ ‎Is :‏ 1 ‎J iJ S‏ -
أضيف ‎Boo‏ - ببرازين ‎TAY)‏ مجم) إلى خليط من ‎Triethylamine‏ )09-+ مل)؛ و ‎1-[1-(3-chloro-3-phenylpropyl)piperidin-4-yl]-5-(methylsulfonyl)- 1 H-benzimidazole‏ ‎٠ )‏ مجم)ء و )+ ‎YO‏ مجم) في ‎٠١ ) dichloromethane‏ مل)؛ مع تقليب الخليط في درجة حرارة ‎sodium iodide‏ غرفة لمدة ‎A‏ أيام . وبعد ذلك تم غسل الخليط بالماء ‎(Je Yo)‏ وبمحلول م ملحى ) ‎Y.‏ مل) ؛ ثم جفف وتم تبخيره إلى حد الجفاف. وقد مررت المادة المتبقيهجة خلال ‎Yo‏ ‏جرام ‎silica‏ ثم فصلت تتابعياً على عمود ‎Bond-elut‏ بواسطة خليط من ‎ethyl acetate‏ ‎methanol‏ ) ¢ / \ ( للحصول على مركب العنوان الذي تحمي فيه ذرة ال وذلك بمنتج قدره يل ‎M+H 482 (pane‏ وقد تمت إذابة المنتج في ‎(Ja Y+) dichloromethane‏ ؛» وأضيف ‎trifluoroacetic acid‏ « ثم ‎٠‏ سمح للخليط بأن يستقر في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ وبعد ذلك تم التبخير إلى حد الجفاف. كما أذيبت المادة المتبقية في ‎٠١( 234 NaOH‏ مل) ثم استخلصت تلك المادة ب ‎(Je VO XY) dichloromethane‏ وجففت وبخرت إلى حد الجفاف للحصسول على مركب العنوان بمنتج قدره .£0 مجم « 482 ‎M+H‏ ‎1-[1-(3-Chloro-3-phenylpropyl)piperidin-4-yl]-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazole‏ ‏ار ‎N 0‏ ‎oy 3‏ | . ‎Vo‏ ‏أضيف ‎YAY) Sodium borohydride‏ مجم) إلى محلول :
3-{4-[5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidin-1-yl}-1-phenylpropan-1-one ‏إلى‎ lay, ob ‏مل) عند درجة حرارة صفرام 1 ثم سمح للخايط‎ 1) ) ethanol ‏(ل7 .أ جرام) في‎
Aa ‏ساعة. وقد ثم تبخير خليط التفاعل إلى‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة؛ وثم عندئذ تقليبه لمدة‎ ‏مل)‎ Yo ) ‏وغسلت تلك المادة بالماء‎ ¢ dichloromethane ‏الجفاف؛ء ثم أذيبت المادة المتبقية في‎ : ‏مل)؛ وتم بعد ذلك تجفيفها. وبعد إزالة المذيب تم الحصول على مركب‎ V0) ‏م وبمحلول ملحي‎ 3-{4-[5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidin-1-yl }-1-phenylpropan-1-ol, .M+H 414 ‏جرام.‎ Y.) ‏بمنتج قدره‎ : ‏إلى محلول‎ (Je +-€7) Methanesulphonyl chloride ‏وقد أضيف‎ 3-{4-[5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidin-1-yl }-1-phenylpropan-1-ol ‏في درجة‎ (JY) dichloromethane ‏مل) في‎ +.4) Triethylamines ‏جرام) ؛»‎ YY) 0٠ ‏ساعة. تم‎ ١١ ‏صفرأم. وقد سمح للخليط بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ واستمر التقليب لمدة‎ ‏مل) ثم جفف الخليط. وبعد إزالة‎ Vo) ‏مل) وبمحلول ملحي‎ ٠ ( ‏غسل خليط التفاعل بالماء‎ . ‏جرام‎ Y.Ao ‏المذيب ثم الحصول على مركب العنوان في شكل رغوة برتقالية اللون بمنتج قدره‎ .M+H 2 3-{4-[5-(Methylsulfonyl)- 1 H-benzimidazol-1-yl]piperidin-1-yl}-1-phenylpropan-1-one ‏م‎
‎N‏ م ‎N 0‏ نا ‎oA‏ ‏0 5 تمت إضافة ‎A1+) 3-Chloropropiophenone‏ مجم) إلى خليط من : ‎5-(methylsulfonyl)-1-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole‏ )© 4 جرام) و ‎potassium‏ ‎V.YA) . carbonate‏ جرام) في ‎Yo) DMF‏ مل)؛ مع التقليب لمدة يومين. وقد بخر خليط التفاعل إلى حد الجفاف؛ وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎Yo) dichloromethane‏ مل)؛ ثم غسلت تلك المادة بالماء ‎(Je V0)‏ وبمحلول ملحي ‎VO)‏ مل)؛ وبعد ذلك تم تجفيفها وتبخيرها إلى حد الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎Y.eV‏ جرام . ‎(m, 4H) 2.3-2.4 (mm, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.2-3.3‏ 2.2 (يل00)) ‎M+H 412, NMR‏ ‎(m, 4H) 4.3 (m, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.9 (m, 2H) 8.0 (m, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.4 (s,‏ ‎1H)..‏ ‏مثال رقم )7( يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-{(15)-3-[4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1 2,4-triazol-4-yl)piperidin- 1-yl}-1-‏ ‎phenylpropyl }-4-(phenylsulfonyl)piperazine‏ ‎Vo‏ (المركب رقم ‎٠‏ جدول رقم ‎(II‏
05 . ‎Cs ~‏ = ‎Oa‏ ‏تمت إضافة ‎Triethylamine‏ )140 ميكرولتر) ‎Y4+) benzenesulphonylpiperazine ¢‏ مجم) إلى محلول : ‎1-[(3R)-3-chloro-3-phenylpropyl]-4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-‏ ‎yl)piperidine °‏ ‎YOY)‏ مجم) [الطريقة -ز] في ‎V) dichloromethane‏ مل)؛ مع تقليب خليط التفاعل لمدة 4 أيام في درجة حرارة الغرفة. وقد أضيف بعد ذلك ‎x ) PS-NCO‏ 7 مجم) واستمر التقليب لمدة ‎١‏ ساعة. كما ثم ترشيح الخليط وغسلت عجينة الرافح ب ‎methanol ٠‏ في ‎٠١ XY) dichloromethane‏ مل). وبعد ذلك تم تبخير نواتج الترشيح والغسيل إلى حد ‎٠‏ الجفاف؛ ثم مررت المادة المتبقية خلال عمود ‎~Biotage) silica‏ +£ جرام)؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من المذيب تبدا من ‎١( Lisa 7١‏ مولار) في ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏إلى ‎ammonia 77١‏ (لا مولار) في ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ¢ المنتج = +4 مجم. ‎(M+H) 551, NMR (CDCls): 1.34 (6H, d), 1.67-2.27 (17H, m), 2.47 (3H, s), 2.80-3.01‏ ‎(4H, m), 3.32 (1H, m), 3.78 (1H, m), 7.15 (2H, d), 7.28 (3H, 5), 7.51 (1H, t), 7.58 (1H,‏ ب ‎m)) 2.72 (2H,‏ مثال رقم 90( :
‎As —‏ - يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-{1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropyl }piperidin-‏ ‎4-yl)-5-(methylsulfonyl)-1 H-benzimidazole‏ (المركب رقم ©؛ جدول رقم 1). 0-8-0 ‎N‏ ‎OT‏ ‎Ny‏ ‏0 ‏و 0 أضيف ‎Y.©) Sodium triacetoxyborohydride‏ جرام) إلى محلول: ‎5-(methylsulfonyl)- 1-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole‏ )1.1 جرام) [الطريقة رقم ‎Ji‏ ‏و ‎V-94A) (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropanal‏ جرام) ‎٠١‏ في ‎(Je ١ ) dichloromethane‏ مع تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وقد تم غسل خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١ XY) 234 NaOH‏ مل)؛ ثم جفف الخليط وتم تجفيفه؛ وبعد ذلك أذيبت المادة المتبقية في ‎(Je Y+) dichloromethane‏ ؛ ثم صبت هذه المادة في ‎٠60‏ ‏جرام خرطوشة ‎<SCX2‏ وتم فصلها تتابعياً بال ‎X 1) methanol‏ +© مل) 3 ‎ammonia 1M‏ في ‎٠ (Je ©+ X ¥+) methanol‏ وقد تم تبخير نواتج غسل ‎methanolic ammonia‏ ؛ وذلك إلى
حد الجفاف؛ ثم سحقت تلك النواع بواسطة ‎(Jo VO) diethyl ether‏ للحصول على المنتج في شكل مسحوق أبيض ‘ المنتج .أ جرام . ‎(m, 5H) 2-2.3 (m, 10H) 2.4-2.7 (m, 3H)‏ 1.2-1.8 :(و000) ‎Mpt 161 °C,M+H 595, NMR‏ ‎(s, 3H) 2.9-3.1 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 4.2 (m, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.55‏ 2.75 ‎(d, 2H) 7.9 (d, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.4 (s, 1H). °‏ ‎ORS‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير : ‎4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-1-{3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-‏ ‎3-phenylpropyl } piperidine‏ ‎٠‏ (المركب رقم 0 جدول رقم ‎(I‏ ‏ ‏0= ف 0 ‎N‏ ‎on T‏ ‎N‏ تح لم / ~~ ‎ks‏ ‏أضيف ‎١١( Methanesulphonyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول : ‎4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-1-(3-phenyl-3-piperidin-4-ylpropyl)‏ ‎piperidine‏
¥) dichloromethane ‏ميكرولتر) في‎ VVA) Triethylamine s ‏مجم) [الطريقة ى)؛‎ YY) ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ مع التقليب لمدة‎ By ‏عند درجة صفرام. وقد سمح للخليط بأن‎ (da methanol ‏تم غسل بال‎ «SCX ‏جرام‎ ٠١ ‏ساعتين. وبعد ذلك صب خليط التفاعل في عمود‎ ‏إلى‎ methanolic ammonia Jue ‏وقد تم تبخير نواتج‎ . methanol ‏في‎ IM ammonia ‏وبال‎ ‎Bond-elut silica ‏حد الجفاف وتمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود‎ © ‏مجم.‎ ٠١4 = ‏المنتج‎ «dichloromethane s ¢ methanol ‏في‎ ammonia 1M Ye ‏بخليط‎ ‎(M+H) 488, NMR (CDCl,): 1.18-1.58 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.64-2.22 (14H, m), 2.38 (1H, m) 2.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.74 (3H, 5), 2.98 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.82 (2H, m), 7.10 (2H, d), 7.26 (3H, m).
He) ‏رقم‎ dha ٠ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 2-(1-{(35)-3-phenyl-3-[4-(phenylsulfonyl)piperazin- 1-yl]propyl }piperidin-4-yl)-1,3- thiazole-4-carboxamide . (I ‏(المركب رقم 1 جدول رقم‎
Ph
O= $=0 0
N
Cor N at
N
Yo 0
‎AY —_‏ _— تم تقليب محلول يحتوي على : ‎ethyl 2-(1-{(3S)-3-phenyl-3- [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl]propyl} piperidin-4-yl)-‏ ‎1,3-thiazole-4-carboxylate‏ ‎(pa) ©)‏ في 775 ‎THF (Je ©) ammonia‏ )¥ مل)؛ وذلك لمدة ‎YE‏ ساعة؛ مع التبخير إلى حد الجفاف. وقد تمت تنقية المادة المتبقية على عمود ‎5١ silica‏ جرام ‎cIsolute‏ ثم فصلت تتابعياً بخليط من ‎ammonia 77-١‏ في ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ؛ المنتج = ‎٠١١‏ ‏مجمء 554 11+/1. وقد ثم 3 بحضير : ‎ethyl 2-(1-{(3S)-3-phenyl-3-[4-(phenylsulfonyl)piperazin-1 -yl]propyl} piperidin-4-yl)-‏ ‎1,3-thiazole-4-carboxylate Ve‏ المستخدم كمادة بادئة؛ وذلك وفق الطريقة رقم زء ولكن مع استخدام : ‎ethyl 2-piperidin-4-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ (الطريقة رقم ك) كمكون أمين. مثال رقم ) 1( : يوضح هذا المثال تحضير : ‎N-benzyl-2-(1-{3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropyl} piperidin-4-yl)-1,3- ٠‏ ‎thiazole-4-carboxamide‏ ‏(المركب رقم 9؛ جدول رقم 1).
‎A ¢ —‏ _ 0-5-0 ‎N‏ ‏لا سكيم
4 ‎N‏ ‎N‏ ‏)ا 0 تمت إضافة ‎٠ ¥) HATU‏ مجم) ؛ 5 ‎diisopropylethylamine‏ ) 4 ميكرولتر) ‎benzylamine‏ (؛؛ ميكرولتر) إلى محلول : ‎2-(1-{3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropyl ( piperidin-4-yl)-1,3-thiazole-‏ ‎4-carboxylic acid °‏ ) حا ‎(pe‏ في ‎dichloromethane‏ « مع تقليب الخليط لمدة ‎tA‏ ساعة. وقد أضيف ‎Jue 5 (Je ©+) dichloromethane‏ المحلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ) ¥ ‎Yo x‏ مل) وبالماء ‎Yo)‏ مل) وبمحلول ملحي ‎YO)‏ مل). ثم جفف هذا المحلول؛ وتمت تنقية المادة المتبقية بعد إزالة المذيب؛ وذلك على عمود ‎٠١‏ جرام ©:18010؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من ‎٠‏ المذيب تبداً من ‎methanol 7٠١‏ في ‎ethyl acetate‏ إلى ‎methanol 7/٠١‏ في ‎ethyl acetate‏ « المنتج = ‎١ AY‏ مجم. تحضير : ‎2-(1-{3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropyl ( piperidin-4-yl)-1,3-thiazole-‏ ‎4-carboxylic acid‏
‎Ao —‏ - 0=5=0 ‎N‏ ‎SC N‏
{ 0 0 أضيف ‎VY YA) Lithium hydroxide‏ مجم) إلى محلول : ‎ethyl 2-(1-{3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl}-3-phenylpropyl ( piperidin-4-yl)-1,3-‏ ‎thiazole-4-carboxylate‏ ‎YO) 5‏ مجم) في خليط من الماء ( ‎١‏ مل) رمعت )¥ مل)؛ مع تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة. وقد أضيفت كمية أخرى من الماء ‎١(‏ مل) وتم تحميض الخليط وصولاً إلى رقم ‎(pH) hydrogen‏ قدره ؛ باستخدام ‎(HCL 2M‏ ثم أستخلص الخليط —— ‎Y) dichloromethane‏ ‎(Ja ١ X‏ وتم تجفيف المستخلصات المتجمعة وأزيل المذيب للحصول على الحامض. المنتج ‎١٠576 =‏ مجم. ‎Ve‏ وقد ثم تحضير : ‎ethyl 2-(1-{3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropyl } piperidin-4-y1)-1,3-‏ ‎thiazole-4-carboxylate‏ ‎andi‏ كمادة بادئة؛ وذلك عن طريق الأمينة الاختزالية ل : ‎3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropanal‏ (المحضر بالطريقة 1 باستخدام : مد ‎4-benzoyl-N-methanesulphonylpiperidine‏ كمادة بادئة) مع :
‎ethyl 2-piperidin-4-yl-1 ,3-thiazole-4-carboxylate‏ (الطريقة رقم ك) كمكون أمين. مثال رقم (7): يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-{1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl]piperidine-4-yl}-‏ ‎5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazole °‏ (المركب رقم ‎oY‏ جدول رقم ‎(Im‏ . ‎_N‏ ‏9 ‏+ يه سك ‎N‏ ‏0 ‎F F‏
‏إلى محلول ‎٠١( 5-(methylsulfonyl)-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole‏ مجم) [الطريقة رقم ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl propanal s 1‏ (لا ١١امجم)في‏ ‎V+) dichloromethane ٠‏ مل)؛ تمت إضافة ‎ps- triacetoxyborohydride‏ المحمول على بوليمر ) يأ مجم؛ .أ ملي مول/ جرام) ؛ مع تقليب الخليط لمدة ‎YA‏ ساعة. وقد ثم ترشيح خليط التفاعل وتبخيره إلى حد الجفاف؛ ثم نقيت المادة المتبقية على عمود ‎٠١ silica‏ جرام ‎Bond‏ ‎elute‏ بكميات متدرجة من ‎ethyl acetate / methanol - 79 ethyl acetate‏ ؛ للحصول بذلك
‏على مركب العنوانء المنتج = ‎Yo.‏ مجم.
‏ال ل
M+H 518, NMR ‏:(يل0وط)‎ 1.3 (m, 2H) 1.4 (m, 1H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 1H) 2.2-2.3 (m, 8H) 2.5 (m, 1H) 3.0-3.2 (m, SH) 3.4 (m, 1H) 3.5 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 4.1 (m, 1H) 4.3 (m, 1H) 6.8 (m, 3H) 7.6 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H).
H(A) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ © 1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propyl ( -4-13- methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]piperidine (I ‏جدول رقم‎ Yo ‏(المركب رقم‎ 0 $ =0
N
F 1 For
Lr
NTN
N
F = : ‏أضيف محلول من‎ ٠١ ‏مجم)‎ 1 5( (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-ylJpropanal : ‏إلى محلول‎ (Je £) dichloromethane ‏في‎
- ‏مجم). (الطريقة‎ YY) 4-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl]piperidine
A + +) MP-triacetoxyborohydride ‏؛ وتبع ذلك إضافة‎ (Je ‏(؛‎ dichloromethane ‏ع في‎ ‏مجم )امع‎ ٠ ) PS-isocyanate ‏مجم)؛ ثم تم تقليب الخليط لمدة © ساعات. وقد أضسيف‎ ‏في‎ methanol 7٠١ ‏استمرار التقليب لمدة ؟ ساعات. كما تم ترشيح الرائتج وغسله ب‎ ‏مل)؛ ثم بخر ناتج الترشيح إلى حد الجفاف. وبعد ذلك تمت تنقية المادة‎ ٠١( dichloromethane ٠ ‏جرام)؛ مع فصلها تتابعياً بكميات‎ ٠١ Isolute) silica ‏المتبقية بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏للحصول‎ ethyl acetate / methanol 7٠١ ‏إلى‎ ethyl acetate / methanol 10 ‏متدرجة من‎ ‏مجم.‎ VET ‏على مركب العنو ان في شكل رغوة بيضاء‎
LC-MS M+H 550, NMR (CDCls) 1.20-1.72 (7H, m), 1.94-2.28 (7H, m), 2.44 (1H, 1), 2.52 (1H, 1), 2.64(1H), 2.66 (3H, 5), 2.76 (3H, 5), 2.92 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.72 (1H, Ve d), 3.84 (1H, d), 4.10 (2H, m), 6.68 (3H. m). : ‏وبطريقة مماثلة باستخدام‎ ‏كمادة‎ 3-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- 8-azabicyclo[3.2.1]octane . ‏بادئة ثم الحصول‎ 8-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl propyl }-3-[3- Vo methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane (VI ‏(المركب رقم ©؛ جدول رقم‎ :(4 ) ‏مثال رقم‎
يضف هذا المثال تحضير : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulphonyl)piperidin-4-‏ ‎yl]propy! }piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one‏ (المركب رقم 0« جدول ‎(VB‏ ‏ ‏0-5-0 ‎N‏ ‎F‏ ‎OL‏ ‎ne A‏ رخا ‎F‏ \ تمث إضافة ‎V1) Sodium triacetoxyborohydride‏ جرام) إلى محلول من : ‎١( 1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one‏ جرام) (الطريقة رقم ف)ء؛ و ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propanal‏ (5 3 جرام) في ‎(Je ٠٠١( dichloromethane‏ ؛ مع تقليب الخليط لمدة 10 ساعة. وبعد ذلك تم غسل ‎٠‏ الخليط ب ‎٠١ X ¥) 231 NaOH‏ مل)؛ ثم جفف الخليط وأزيل المذيب عن المادة المتبقية وتمت تنقيتها على عمود ‎silica‏ وفصلها ‎Lindl‏ بكميات متدرجة من المذيب المحتوي على ‎ethyl‏ ‎ethyl acetate / methanol 7460 — acetate‏ للحصول بذلك على مركب العنوان. المنتج - ‎١ ٠ ١‏ جرام . ‎M+H 483, NMR CDCls: 1.2-2.2 (m, 15H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3 (m,‏ ‎2H) 3.7-3.9 (m, 2H) 3.95-4.05 (m, 1H) 6.3 (m, 2H) 6.7(m, 3H) 9.8 (s, LH). \o‏
- 8.0 : ‏وفي طريقة مماثلة باستخدام‎ 1 -piperidin-4-ylimidazolidin-2-one as starting material there is obtained 1-(1-{(3R)-3- (3,5-difluorophenyl)-3-[1- (methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropyl} piperidin-4- yl)imidazolidin-2-one (V ‏جدول رقم‎ ١ ‏(المركب رقم‎ 0
M-+H 485, NMR CDCl; 1.05-1.8 (m, 8H) 1.9-2.2 (m, 7H) 2.35-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.4 (s, 4H) 3.6-3.75 (m, 2H) 3.8- 3.9 (m, 1H) 4.4 (s, 1H) 6.7 (m, 3H). : ‏وبطريقة مماثلة باستخدام‎ : ‏كمادة بادئة تم الحصول على‎ 4-methyl-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one ٠ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 _(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin- 4-yl)-4-methyl-1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-one (VA) ‏(المركب رقم 9؛ جدول‎
M+H 497, NMR CDCl; 1.2-2.2 (m, 18H) 2.4-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-4 (m, 2H) 5.9 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 8.8 (s, 1H). yo : ( Ya ) ‏مثال رقم‎ : ‏يصف هذا المثال تحضير‎ ‏نابج‎ a
1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1- (methylsulphonyl)piperidin-4- yllpropyl } piperidin-4-yl)-3- [4-(methylsulphonyl)benzyl]-1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-one .)7 ‏(المركب رقم 1 جدول رقم‎ 0-5-0
N
F oo - 0
N
N
CO, ‏ص‎ ~ 0 : ‏مجم؛ 770 مشتت في زيت معدني) إلى محلول‎ YE) Sodium hydride ‏أضيف‎ ١ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulphonyl)piperidin-4- yl)propyl }piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one ‎Y 5 )‏ ,. جرام) (مثال رقم 4( في ‎١ ٠ ) DMF‏ مل) في ‎(a shea da‏ مع تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ 7 دقيقة. وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠ ) 4-Methanesulphonylbenzyl chloride‏ مجم) ¢ وسمح للخليط ‎٠‏ بأن ‎lay‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ مع استمرار التقليب لمدة ساعتين. وقد تم تبخير المذيب وإذابة المادة المتبقية في ‎(Je Y'+) dichloromethane‏ ؛ ثم غسلت تلك المادة بالماء )¥ ‎Yo x‏ مل) وجففت وتم تبخيرها إلى حد الجفاف . كما تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود من ‎silica‏ ؛ مع فصلها تتابعيا بكميات متدرجة من ‎ethyl acetate‏ إلى 770 ‎methanol‏ ‎ethyl acetate‏ ؛ المنتج = ‎٠#‏ دمجم.
_ a Y —
M+H 651, NMR CDCl; 1.1-2.2 (m, 16H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 4.9 (s, 2H) 6.15 (d, 1 H) 6.25 (d, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H). : ( ١١ ‏مثال رقم‎ : ‏يصف هذا المثال تحضير‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropyl} piperidin- 4-y1)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one (V ‏(المركبرقم 7؛ جدول رقم‎ 0 5 =0
N
F N
OL ‏فح‎ ‎Of ‎N ‎N ‏لأ‎ ‎F ‏ا‎ 0 : ‏خلال معلق يحتوي على‎ argon ‏تتم دفع فقاعات من‎ ٠ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulphonyl)piperidin-4- yllpropyl }piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one potassium ‏مجم) و‎ } 1Y) 4-methanesulphonylbromobenzene ¢ (3 ‏مثال رقم‎ cama oe ) ٠١ ‏مل) لمدة‎ YO) dioxane ‏مجم) في‎ ٠4 ( copper iodides ‏مجم)‎ Y©+) phosphate
_ 7 4 — دقائق؛ ثم أضيف ‎Y4+) N, N'-dimethylethylenediamine‏ مجم). وقد مرر ‎argon‏ خلال خليط تم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وبعد ذلك سحق الخليط إلى درجة ‎٠٠١‏ 5 لمدة 7 ساعات في وسط من 0 . كما بخر المذيب ‎cad‏ المادة المتبقية في ‎Yoo ) ethyl acetate‏ مل) ؛ ثم غسلت تلك المادة ب 770 محلول ‎XY) ammonium chloride‏ +© مل). وقد جفف محلول ‎ethyl acetate‏ هه إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان. المنتج- ‎١١7١‏ مجم. ‎M+H 637, NMR DMSO D6 1.1-2.2 (m, 16H) 2.6-2.75 (m, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9‏ ‎(m, 1H) 3.2 (s, 3H) 3.4- 3.6 (m, 2H) 6.9-7.1 (m, 4H) 7.2 (m, 1H) 7.9- 8.1 (q, 4H).‏ وبطريقة مماثلة باستخدام : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl ( piperidin-‏ ‎4-yl)imidazolidin-2-one ٠١‏ (مثال رقم ؛ الجزء رقم ؟ ( كمادة بادئة ثم الحصول على : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin-‏ ‎4-yl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]imidazolidin-2-one‏ ‏(المركب رقم ‎oF‏ جدول رقم ‎(V‏ ‎M+H 639, NMR DMSO 106 1.1-2.2 (m, 16 H) 2.6-2.75 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.9 Vo‏ ‎(m, 1H) 3.1 (s, 3H) 3.4-6 (m, 3H) 3.8- 3.9 (m, 1H) 6.9-7.1 (m, 3 H) 7.8 (q, 4H).‏ وبطريقة مماثلة باستخدام : وب ب
1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl ]propyl } piperidin- 4-y1)-4-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one : ‏كمادة بادثة تم الحصول على‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropyl } piperidin- 4-yl)-4-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one °
AV ‏جدول رقم‎ OY ‏(المركب رقم‎
NMR CDCl; 1.2-2.2 (m, 19H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 6.1 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.6-8.05 (q, 4H). : ( VY ) ‏مثال رقم‎ : ‏يصف هذا المثال تحضير‎ ١ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl] propyl } piperidin- 4-y1)-3-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yllmethyl }-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one .)1 ‏جدول رقم‎ A ‏(المركب رقم‎ vee
— 8 ‏م‎ ‎ ‎0 =8 =0
N
F
‏لا‎ ‏مل‎ : 7 ْ
F ‏مما‎ 7 8" 00 0 \ : ( ١ ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏تحضير‎ oo 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4- yl]propyl } piperidin-4-yl)-3-(piperidin-4-ylmethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one 0 ‏ف‎ =0
N
F on x
N
: N “0
N
: ‏تمت إذابة‎ ‏ايض‎ tert-Butyl 4-{[3-(1-{(3R)-3-(3,5-difluoropheny!)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4- yl]propyl } piperidin-4-yl)-2-o0x0-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-ylJmethyl } piperidine-1- carboxylate ‏وسمح للخليط‎ (Jo ٠١( TFA ‏وذلك في كمية من‎ oY ‏مجم) (مثال رقم ١٠؛ الجزء رقم‎ Fo 0) ‏واستخدمت المادة‎ TFA ‏بأن يستقر في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وقد تم بعد ذلك تبخير‎ © ‏المتبقية مباشرة في الخطوة رقم ؟.‎ : (Y ) ‏الخطوة رقم‎ ‏تحضير مركب العنوان:‎ ٠ : ‏مجم) إلى محلول من ملح‎ £9) Methanesulphonyl chloride ‏أضيف‎ ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl}propyl } piperidin- 4-yl)-3-(piperidin-4-ylmethyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one trifluoroacetate ‏مع تقليب‎ «(Ja V+) dichloromethane ‏مجم) في‎ YY) Triethylamine s ‏مجم)ء‎ Yo +) ‏وتم تجفيفه بالتبخير إلى حد‎ (Je 00 XV) ‏ساعة واحدة. وقد غسل الخليط بالماء‎ sad ‏الخليط‎ vo ‏الجفاف. كما تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على 511168 ؛ مع إجراء لافصسل‎ ethyl / methanol 740 — ethyl acetate ‏التتابعي بكميات متدرجة من مذيب يحتوي على‎ .1+11 658 ‏مجم‎ YA = ‏المنتج‎ . 8 ‏ا ل‎
: ‏وباستخدام‎ ١ ‏وفي طريقة مماثلة بإتباع الخطوتين ء‎ tert-butyl 4-{[3-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulphonyl)piperidin-4- yllpropyl }piperidin-4-yl)-2-oxoimidazolidin-1-ylmethyl } piperidine-1-carboxylate : ‏كمادة بادئة تم الحصول على‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulphonyl)piperidin-4- ° yl}propyl } piperidin-4-yl)-3-{[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]methyl }imidazolidin-2- one
M+H 660 . (V ‏جدول رقم‎ of ‏(المركب رقم‎ : ( \ 9» ‏مثال رقم‎ : ‏يصف هذا المثال تحضير‎ ye tert-butyl 1'-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propyl }- 4,4'-bipiperidine-1-carboxylate . (VII ‏رقم‎ das) ‏(المركب رقم‎ 0 2 =0
N
‏مال‎ ‎N ‎On or 0
تمت إضافة ‎17١( Sodium triacetoxyborohydride‏ مجم) إلى محلول : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulphonyl)piperidin-4-ylJpropanal‏ )+ 4 1مجم)ء ‎A+ +) tert-butyl 4,4"bipiperidine-1-carboxylate 5‏ مجم) في ‎dichloromethane‏ ).© مل). وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعتين؛ ثم غسل الخليط ‎5٠ XY) 2M NaOH‏ مل) وتم هت تجفيفه . كما تمت تنقية المادة المتبقية المتحصسل عليها بعد ‎dl Ngo yy dnl‏ بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ + مع إجراء الفصل التتابعي بكميات متدرجة من ‎ethyl acetate‏ ‎ethyl acetate / methanol / ¢ +‏ ¢ المنتج ‎Y=‏ مجم. ‎M+H 583, NMR CDCl; 1-1.4 (m, 9H) 1.45 (s, 9H) 1.5-2.2 (m, 14H) 2.35-2.65‏ ‎(m, 3H) 2.7 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-3.8 (m, 2H) 4.1 m, 2H) 6.6 (m, 3H).‏ ‎٠‏ .-_مثال رقم ‎(VE)‏ ‏يصف هذا المثال تحضير : ‎1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl }-1'-‏ ‎(methylsulfonyl)-4,4"-bipiperidine‏ ‏(المركب رقم ؛ جدول رقم ‎(VII‏ ‎Yvysq‏
0 "-" =0
N
F ‏على‎ ‏بسلا"‎ ‎F N. ..O ِب 5 0 تمت إضافة ‎Methanesulphonyl chloride‏ )£9 مجم) إلى محلول تم تقليبه ويحتوي على : ‎1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propyl (-4,4-‏ ‎bipiperidine trifluoroacetate‏ ‎7٠١( ٠‏ مجم) [محضر من مركب عنوان مثال رقم ‎VY‏ بإتباع الطريقة التى جاء وصفها في مثال رقم ‎VY‏ الخطوة رقم ‎AA) Triethylamines ]١‏ مجم) في ‎«(Je ٠١( dichloromethane‏ مع استمرار التقليب لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. وقد ‎Jada Jue‏ التفاعل ب ‎(de ٠١ XY) NaOH 2M‏ وتم التجفيف بالتبخير إلى حد الجفاف. كما تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على 8 ؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من ‎ethyl / methanol 770 — ethyl acetate‏ ‎acetate ٠١‏ ؛ المنتج = ‎٠٠١‏ مجم. ‎M+H 562, NMR CDCl; 1-2.2 (m, 22H) 2.3- 2.7 (m, 5H) 2.75 (s, 6H) 2.8-2.9 (m, 1H)‏ ‎(m, 4H) 6.7 (m, 3H).‏ 3.6-3.9 وبطريقة مماثلة باستخدام ‎trifluoroacetyl chloride‏ كمادة متفاعلة تم الحصول على :
- ١١... 1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propyl }-1'- (trifluoroacetyl)-4,4'-bipiperidine . (VII ‏رقم‎ Jas oY ‏(المركب رقم‎
M+H 580, NMR CDCl; 1-2.2 (m, 21H) 2.3-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3.05 (m, 3H) 3.7-4.1 (m, 3H) 4.6 (m, 1H) 6.6 (m, 3H). ° : ( ١ °) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 8-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl}propyl [ -3-27:0-)3- isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane (IV ‏(المركب رء؛ جدول رقم‎ ٠
N
00 A \
Ng” Ne / N
NIN N at .
N
F F
: ‏إلى محلول‎ (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propanal "77:4
‎١١١ -‏ - ‎V4)‏ مجم (الطريقة رقم ح)؛ و ‎VY +) 3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octane‏ مجم) (الطريقة رقم ن) في ‎dichloromethane‏ )1 مل)؛ تمت إضافة ‎MP-‏ ‎cane TY ) triacetoxyborohydride‏ 7.097 ملي مول/ جرام). وقد تم تقليب الخليط الناتج في ‎Aa no‏ حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ ثم رشح الخليط وتم غسله؛ ثم أضيف إليه المزيد من ‎dichloromethane‏ . وقد تم أيضاً تبخير العضوية للحصول على زيت؛ وتمت تنقية هذا الزيت ‎dda gp‏ كروماتوجراف على ‎silica‏ + مع ‎al ad‏ تتابعياً بوراسمطة ‎methanol‏ / ‎dichloromethane‏ )© : 40( للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة ‎YA)‏ ‎NMR CDCl; 1.2-1.5 (m, 2H), 1.4 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.1-2.25 Va‏ ‎(m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.75 (m,‏ ‎1H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 111), 6.7 (m, 3H). MS 550 (M+H).‏ مثال رقم ) 3 ( : يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin- Vo‏ ‎4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ (المركب رقم ‎sano)‏ رقم ‎(VID‏
_ \ ٠ Y _ —N oN ‏َم‎ ‎PEN N/ 0 N NH
N
F F
‏إلى محلول‎ 1-(1-{(3R)-3-(3.5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl ( piperidin- 4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏تمت إضافة‎ (Je ©) trifluoroacetic acid ‏جرام) من‎ 0.28 dl ‏جدول رقم‎ YYW ‏(المركب رقم‎ 0) hydrogen ‏وسط من غاز‎ ga Ve ‏مجم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل في درجة‎ VO) PLO, ‏ساعة. وقد تم ترشيح خليط التفاعل وبخرت المذيبات تحت‎ $A ‏رطل في البوصة المربعة) لمدة‎ dichloromethane ‏ضغط منخفض للحصول على مادة صمغية بنية اللونء وهذه تم تعليقها من‎ ‏مركز (؛ مل)؛ ثم رشحت نواتج الترسيب الصلبة‎ HCL ‏مل). وإلى هذه المادة تمت إضافة‎ VO) ‏بعد ذلك تنقيتها بواسطة كروماتوجراف‎ Cdl methanol ‏أ البنية بطريقة الشغطء ثم أذيبت في‎ « methanol ‏في‎ methanolic ammonia ‏مع فصلهاً بكميات متدرجة من‎ «SCX ‏للتبادل الأيوني‎ ‏؛ مع إجراء الفصل التتابعي‎ silica ‏وتبع ذلك 48% إضافية بواسطة كروماتوجراف على عمود‎ ‏للحصول بذلك على‎ dichloromethane ‏في‎ methanolic ammonia ‏بواسطة كميات متدرجة من‎ مركب العنوان ‎٠ YY)‏ جرام) في شكل رغوة صفراء باهتة. ‎MS (ES) 522 (M+H)", NMR (CDCl3): 1.17-1.29 (m, 1H), 1.30-1.58 (m, 3H), 1.60-1.71 \o‏ ‎(m, 1H), 1.85-2.20 (m, 13H), 2.40-2.46 (t, 1H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85-‏
— VY - 2.91 (d, 1H), 2.93-2.99 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 6.62- 6.72 (m, 3H), 7.40 (s, 1H). : ( \ Y) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ methyl 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1- (methylsulfonyl)piperidin-4- 8 yl]propyl }piperidin-4-yl)-1 4.6, 7-tetrahydro-5SH-imidazo{4,5-c]pyridine-5-carboxylate (VIL ‏(المركب رقم ©؛ جدول رقم‎ —N oN r
SSN N/ 0 0 N ~
N
0 /
F F
: ‏إلى محلول‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl} piperidin- ٠١ 4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine +.+¥1) methyl chloroformate ‏أضيف‎ (J— ٠١( dichloromethane ‏جرام) في‎ .01590( ‏مل). وقدتم‎ ٠.0351 pla vor 44( Triethylamine ‏مل)؛ وتبع ذلك إضافة‎ vor Vala ‏ساعة قبل صبه مباشرة في خرطوشة من‎ €A ‏تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎
‎٠ —‏ \ ب ‎silica‏ ثتتثقية بكروماتوجراف عمود باستخدام كميات متدرجة من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ + جرام) في شكل رغوة بيضاء. ‎MS (ES) 580 (M+H)"‏ ‎NMR (CDCl): 1.20-1.28 (m, 1H), 1.30-1.55 (m, 3H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.88-‏ ‎(m, 10H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.66 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), °‏ 2.20 ‎(d, 1H), 3.63-3.81 (m, 7H), 3.86 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.43 (s,‏ 2.96 ‎1H).‏ ‏وبطريقة مماثلة؛ ولكن باستخدام ‎isopropyl chloroformate‏ بدلا من ‎methyl chloroformate‏ تم تحضير : ‎isopropyl 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4- ١‏ ‎yl]propyl }piperidin-4-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate‏ ‎MS (ES) 608 (M+H)‏ ‎NMR (CDCls): 1.3 (d, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 2.0-2.3 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H),‏ ‎(s,3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.9 (d, 2H), 4.6(s, 2H), 5.0‏ 2.8 ‎(m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, 1H). Vo‏ مثال رقم ‎A)‏ \ ( : يوضح هذا المثال تحضير : 17:4"
_ \ vO — 5-acetyl-1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4- yl]propyl } piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo{4,5-c] pyridine . (VII ‏جدول رقم‎ ef ‏(المركب رقم‎ —N
Os 3 7 ‏مارم‎ <<. o N 1 0
N
F F
: ‏إلى محلول‎ 0 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin- 4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏جرام؛‎ +.Y0) acetyl chloride ‏تمت إضافة‎ (Ja V+) dichloromethane ‏جرام) في‎ +.V 0+) ‏وقد تم تقليب‎ ٠ (Je vor £0 ‏جرام‎ 77 Triethylamine ‏وتبع ذلك إضافة‎ + (Ja . YY silica ‏ساعة قبل صبه مباشرة في خرطوشة‎ ¢A ‏المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١ ‏في‎ methanol ‏وتنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام كميات متدرجة من‎ ‏للحصول بذلك على مركب العنوان )090+ جرام) في شكل رغوة بيضاء.‎ ¢ dichloromethane
MS (ES) 564 (M+H)"
- VY =
NMR (CDCls): 1.17-1.27 (m, 1H), 1.30-1.71 (m, 4H), 1.88-2.10 (m, 11H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.70 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.44 (s, 1H). : ( \ 1) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ ° 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin- 4-yl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine trifluoroacetate (المركب رقم 7؛ جدول رقم 1717). لا ‎oN >‏ ‎PEN N N 74‏ ‎N‏ 0 ~ 1 ‎F F‏ ‎yo‏ إلى محلول : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin-‏ ‎4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎+-V 0+)‏ جرام) في ‎(Ja V+) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎VV) acetone‏ جزل ‎٠.١7‏ ‏مل)؛ وتبع ذلك إضافة ‎triacetoxyborohydride resin‏ المحمول على بوليمر ذو مسام كبيرة ‎١ ) Vo‏ بواقع ‎Y.o‏ ملي مول/ جرام من التحميلة). وقد تم تقليب المحلول الناتج في درجة 17:4
‎٠ 7 _‏ \ _ حرارة الغرفة لمدة 4؛ ساعة قبل صبه مباشرة في خرطوشة ‎silica‏ ؛ وبعد ذلك تمت تنقية مبدئياً بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام كميات متدرجة من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏متبوعاً بعملية تنقية إضافية بواسطة كروماتوجراف ‎HPLC‏ ذو الطور المنعكس باستخدام كميات متدرجة من ) ...أ ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎acetonitrile‏ في ) ‎trifluoroacetic acid ٠»‏ 0 في الماء) للحصول بذلك على مركب العنوان ) ‎JNaeo‏ + جرام) في شكل رغوة بيضاء . ‎MS (ES) 564 (M+H)"‏ ‎NMR (DMSOgs): 1.03-1.38 (m, 4H), 1.31 (d, 6H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.86-2.25‏ ‎(m, 11H), 2.52-2.68 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.88-3.12 (m, SH), 3.27-3.76 (m, SH), 4.22 (s,‏ ‎2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.06-7.16 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.77 (s br, 1H).‏ وأ مثال رقم ) ‎Ya‏ ( : يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin-‏ ‎4-yl)-5-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c] pyridine‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎ve‏ (المركب رقم ‎o¥‏ جدول رقم ‎(VIL‏ ‏و )بوب
— \ A — 0 of ‏ل‎ ‎0 > ‏لا‎ ‎0 N
N
F F
‏إلى محلول : ض‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl propyl } piperidin- 4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridine 4-(methylsulfonyl)benzyl chloride ‏أضيف‎ (Je V+) dichloromethane ‏جرام) في‎ ..150( oo ‏مل). وقد تم تقليب‎ ١.6460 ‏جرام؛‎ +4 ) Triethylamine ‏جرام) وتبع ذلك إضافة‎ 0٠ ) ‏؛‎ silica ‏ساعة قبل صبه مباشرة في خرطوشة‎ £A ‏المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ methanol ‏بصفة مبدئية تنقية بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام كميات متدرجة من‎ Caddy ‏ذو الطور‎ HPLC ‏؛ وتبعت ذلك تنقية إضافية بواسطة كروماتوجراف‎ dichloromethane ‏في‎ ‎trifluoroacetic 7 6009( ‏في‎ ) acetonitrile ‏في‎ trifluoroacetic acid 7 6 .٠( ‏المنعكس باستخدام‎ ٠ في الماء) للحصول على مركب العنوان )0010+ جرام) في شكل رغوة بيضاء. ‎MS (ES) 690 (M+H)"‏ ‎NMR (DMSOg): 1.01-1.26 (m, 3H), 1.36 (d, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.00-‏ ‎(m, 9H), 2.53-2.69 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.87 (s br, 1H), 2.94-3.16 (m br, 3H), 3.24‏ 2.30 ‎(s, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.86 (s br, 2H), 4.22 (s br, 2H), 4.32-4.43 (m, Vo‏
- ١١.8 1H), 7.02 (d, 2H), 7.11 ) 1H), 7.72 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.57 (s br, 1H), 9.97 ) br, 1H). : (¥ ١ ) ‏مثال رقم‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl} piperidin- ° 4-y1)-5-(3,3 3-trifluoropropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridine (VIL ‏جدول رقم‎ ١ ‏(المركب رقم‎ ‏لا‎ ‎Os 1 J
ZN
‏7ج‎ N N 0
N F
F
F
F F
‏أضيف‎ (Je ©) dichloromethane ‏جرام) في‎ +.+Y4) 1,1"-carbonyldiimidazole ‏إلى محلول‎ ‏مل)؛ وتم تقليب المحلول الناتج‎ 0.07١ ‏جرام؛‎ 0.67١ ( 3,3.3-trifluoropropionic acid ‏حامض‎ ٠ : ‏دقيقة. وبعد ذلك أضيف إلى الخليط محلول‎ 9٠ ‏لمدة‎ ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl propyl } piperidin- 4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏مل). وقد تم تقليب المحلول الناتج في درجة‎ ٠١( dichloromethane ‏جرام) في‎ +.Y YO) ‏ساعة قبل صبه في الماء وقبل فصل الطبقات عن بعضها. كما تم‎ ١8 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ١
‏ثم جففت الأجزاء العضوية المتجمعة‎ dichloromethane ‏استخلاص الجزء المائي بواسطة‎ ‏؛ وبعد ذلك بخر المذيب تحت ضغط منخفض قبل تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ MgSO, ‏بواسطة‎ ‎dichloromethane ‏في‎ methanol ‏كروماتوجراف عمود باستخدام كميات متدرجة من‎ ‏جرام) في شكل رغوة بيضاء.‎ +0 VY) ‏للحصول على مركب العنوان‎
MS (ES) 632 (M+H)" °
NMR (CDCls): 1.18-1.70 (m, 8H), 1.87-2.20 (m, 8H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.48 (s, >1H major rotomer), 4.67 (s, <1H minor rotomer), 6.63-6.72 (m, 3H), 7.45 (s, 1H). (YY) ‏مثال رقم‎ ٠ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl}propyl } piperidin- 4-yl)-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine . (VII ‏(المركب رقم ل جدول رقم‎ ‏لا‎ ‎oN >
PEN ‏رلا‎ 0 07 N ‏ل“‎ ‎5-0 ‎N \ vo F F
‎1١١ =‏ - إلى محلول : ‎1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl propyl } piperidin-‏ ‎4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎Y+)‏ 1+ جرام) في ‎(Jo V+) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎methanesulfony! chloride‏ هه ) 1 ‎٠٠‏ جر ‎(Ja va YA ol‏ ¢ وتبع ذلك إضافة ‎YT ) Triethylamine‏ .. جرام + ‎(Ja vue YT‏ . وقد ثم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة قبل إخماده بواسطة محلول ملحي مشبع وقبل فصل الطبقات عن بعضها . وقد تم استخلاصض الجزء المائي ‎ib lg‏ ‎«dichloromethane‏ وغسلت الأجزاء العضوية المتجمعة بواسطة محلول ملحي؛ ثم جففت تلك الأجزاء بواسطة ,14850؛ وتمت إزالة المذيبات بالتبخير تحت ضغط منخفض قبل التنقية على ‎٠‏ خرطوشة ‎SCX‏ لتبادل الأيونات باستخدام ‎dichloromethane‏ ثم ‎methanolic methanol‏ 8 كمواد للفصل التتابعي للحصول بذلك على مركب العنوان ) ‎YY‏ جرام) في شكل رغوة بيضاء. اجتتباح 600 ‎MS (ES)‏ ‎(qd, 1H), 1.30-1.41 (qd, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.61-‏ 1.18-1.28 :(ي©02) ‎NMR‏ ‎(m, 1H), 1.87-2.20 (m, 12H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.73 (s, 3H), \o‏ 1.72 ‎(s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.85 (d,‏ 2.84 ‎1H), 4.35 (s, 2H), 6.61-6.73 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).‏ مثال رقم ‎(YY)‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير :
= 1١٠١ - 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl ]propyl } piperidin- 4-y1)-N-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxamide . (VII ‏(المركب رقم 4« جدول رقم‎ —N 3 1 0 ‏ا‎ 7 | | : ‏ا‎ = 0
F F
: ‏إلى محلول‎ © 1-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin- 4-y1)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏تمت إضافة أيزوسيانات‎ osha ‏وفي درجة‎ (Je ٠١( dichloromethane ‏جرام) في‎ +.V01) ‏ساعة قبل‎ YE ‏وقد تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ (Ja ٠.١ ) methyl J! ‏وقبل الثنقية بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام كميات‎ silica ‏صبه مباشرة في خرطوشة‎ ye
VY) ‏؛ للحصول بذلك على مركب العنوان‎ ethyl acetate 8 methanol ‏متدرجة من‎ ‏جرام) في شكل رغوة بيضاء.‎
MS (ES) 579 (M+H)"
NMR (CDCls): 1.4-1.8 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, SH), 2.8 (s, 3H), 2.9(d, 3H), 3.0(m, 1H), 3.7-3.95(m, 4H), 4.4(s, 2H), 4.7 (m,1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, \o 1H).
‎١١7 -‏ - مثال رقم ) £ ¥( : يوضح هذا المثال تحضير : ‎3-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin-‏ ‎4-y1)-5-(methylsulfonyl)-4,5 ,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎٠‏ (المركب رقم ‎١٠‏ جدول رقم ). لا َم ‎oN‏ ‏برلا ‎oN‏ ‎N N‏ صر \ 022 0 ‎F F‏ الخطوة رقم ) \ ( : تحضير : ‎—N‏ ‏8 .0 77 م 0 ‎N N‏ ‎H‏ ‎F F‏ . تمت إذابة محلول المركب :
‎1١14 -‏ - ‎3-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yljpropyl ( piperidin-‏ ‎4-yl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏(المركب رقم 9؛ جدول رقم 11 ‎v0‏ جرام) في ‎trifluoroacetic acid‏ )04 مل؛ ثم أضيف ‎Yo ) PtO,‏ مجم) وثم تسخين خليط التفاعل إلى درجة ‎Ve‏ 5 وفي ‎Lou‏ من غاز ‎hydrogen‏ ‎٠‏ (تحت ضغط 15 رطل/ بوصة') لمدة ‎A‏ ساعة. وقد تم ترشيح خليط التفاعل ثم بخرت المذيبات تحت ضغط ‎adding‏ الحصول بذلك على مادة صمغية بنية اللونء وهذه المادة تمصت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف ‎SCX‏ للتبادل الأيوني؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من ‎methanol‏ ¢ ثم ‎methanol 4 methanolic ammonia‏ للحصول على مركب العنوان (4 ‎٠.‏ ‏جرام) في شكل رغوة صفراء باهتة. ‎MS (ES) 522 (M+H)" \‏ ‎NMR (DMSOg): 0.98-1.23 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.51-2.15 (m, 12H),‏ ‎(m, 2H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.21-3.61 (m,‏ 2.56-2.64 ‎6H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.04 (s br, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.03 (t, 1H).‏ الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : ‎ve‏ إلى محلول : ‎3-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl } piperidin-‏ ‎4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-3 H-imidazo[4,5-c]pyridine‏
‎o —‏ \ \ ب ‎١٠95(‏ جرام) في ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ مبرد إلى درجة صفرام تمت إضافة كلوريد الميثان سلفونيل ) ‎va VO‏ جرام 6 ‎(Sa soa VE‏ ¢ وتبع ذلك إضافة ‎Triethylamine‏ ) . جرام؛ 59776... مل) ‎٠‏ وقد تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة قبل إخماده بواسطة محلول ملحي مشبع؛ ثم أضيفت ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الطبقات عن بعضها. ° وبعد ذلك أستخلص الجزء المائي بواسطة ‎ethyl acetate‏ ¢ ثم غسلت الأجزاء العضوية المتجمعة بواسطة محلول ملحي؛ وتم تجفيف الأجزاء العضوية المتجمعة بواسطة ,14850 وأزيل عنها المذيب بالتبخير تحت ضغط منخفض قبل الثنقية بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام مادة للفصل التتابعي بكميات متدرجة من ‎dichloromethane 4 methanol‏ للحصول على مركب العنوان )1 م جرام) في شكل رغوة بيضاء. ‎MS (ES) 600 (M+H)* ye‏ ‎NMR (CDCls): 1.23 (qd, 1H), 1.30-1.71 (m, 6H), 1.86-2.20 (m, 9H), 2.43 (t, 1H),‏ ‎(t, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.97 (d,‏ 2.52 ‎1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 6.62-6.73 (m, 3H), 7.47‏ ‎(s, 1H).‏ , مثال رقم (75): يصف هذا المثال تحضير : ‎4-{(1R)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-[4-(3-isopropyl-5-methyl-4 4-1 ,2,4-triazol-4-‏ ‎yl)piperidin-1-yl]butyl }-1-(methylsulphonyl)piperidine‏
= 11 = (المركب رقم ‎١‏ جدول رقم ‎(IX‏ ‏0 ‎N‏ ‎a.‏ ‎CL‏ ‎NTN‏ ‎N‏ ‎F / I~‏ ‎mixture of diastereomers‏ 1:1 إلى محلول : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulphonyl)piperidin-4-yl]propanal (0.45g) and‏ ‎benzotriazole °‏ )0 .+ جرام)؛ 5 ‎V+) benzotriazole‏ مجم) في ‎toluene‏ لا مائي ) ‎(Je ٠‏ تمت إضافة : ‎(ase YAY) 4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)piperidine‏ ثم سخن الخليط إلى درجة الارتجاع طوال فترة الليل باستخدام جهاز ‎.Dean-Stark‏ وقد سمح لخليط التفاعل بأن يبرد؛ ثم أضيف ‎4d)‏ محلول ‎methylmagnesium bromide‏ في ‎Y.Yo 3M) diethyl ether‏ ‎٠‏ مل). كما تم تسخين الخليط الناتج عن درجة ‎Te‏ 5 لمدة ‎١‏ ساعات؛ ثم صب الخليط في محلول ‎Se ammonium chloride‏ (50 مل)؛ وتم استخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . وقد غسلت المستخلصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي ¢ ثم جففت بواسطة ‎MgSOy‏ « وبعد ذلك تم تركيز تلك المستخلصات تحت ضغط منخفض للحصول على منتج خام في شكل خليط ‎diastereomers‏ بنسبة ‎.١ :١‏ وقد خضع هذا الزيت لعملية كروماتوجرافية باستخدام ‎HPLC‏ ‎١‏ التحضيري (عمود ‎٠١ cae ٠٠0 Merck‏ ميكرومتر ‎KromasiL-C8‏ 010267 مع الفصسل التتابعي بواسطة : (أ) - ‎TFA/H,0‏ بنسبة 44.4: ‎١‏ و(ب) - ‎TFA/MeOH‏ بنسبة 149.9
- ١1١9٠7 - ‏وقد تمت إذابة الأيزومر الأول المراد فصله تتابعياً عن العمود؛ وذلك في‎ .)٠١ ‏وبعد التركيز تمت ضغط منخفض تم‎ . (2M) ethereal HCL ‏مع إضافة‎ ¢ dichloromethane ‏منفرد )£8 مجم).‎ diastereomer ‏العنوان في شكل‎ oS yal hydrochloride ‏الحصول على ملح‎ ‏“لإا‎ 538.3, NMR (CD;0D): 1.0-1.4 (m, 12H), 1.6 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2 (m, 2H), 2.4 ) 1H), 2.5 (t, 2H), 2.6-3.0 (9H, m), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, ° 1H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H).
HCL ‏ثم أضيف اليه‎ ¢ dichloromethane ‏وقد تمت إذابة الأيزومر الثاني المراد فصله تتابعياً في‎ ‏لل‎ hydrochloride ‏وبعد التركيز تحت ضغط منخفض تم الحصول على ملح‎ . (2M) ethereal (IX ‏مجم) (المركب رقم 7؛ جدول رقم‎ 0)) hl) diastereomer
MH? 538.3, NMR (CD;0D) 1.0 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.4 (d, 6H), 1.45 (d, 1H), ٠١ 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (m, 3H), 3.2 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H). :) 1) ‏مثال رقم‎ he : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 1-((3-ex0)-8-{(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl propyl} - 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
حماا - (المركب رقم ‎VY‏ جدول رقم 171). ‎_—N‏ ‏َم ‎oN‏ ‎N ot N 7 \‏ ~ - ‎N‏ ‎N TT‏ ‎F F‏ إلى محلول ‎UEY) (3R)-3-[1-(methylsulfonyD)piperidin-4-yl]-3-phenylpropan-1-ol‏ + جرام) في ‎(Je £+) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎Dess-Martin periodinane‏ )++9.+ © جرام). وقد سمح لخليط التفاعل ‎ob‏ يقلب لمدة 90 دقيقة قبل إضافة محلول ‎ov (M1) NaOH‏ ‎٠ (Je‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقائق؛ ثم أستخلص الخليط ب ‎dichloromethane‏ ‎(Je oJ )‏ ¢ وبعد ذلك ثم استخلاص الجزء العضوي بواسطة محلول ‎(Ja 0+ (M1 NaOH‏ ثم جفف باستخدام ‎MgSOy‏ وتم بعد ذلك ترشيحه. وقد تمت عندئذ معالجة المحلول الناتج بمركب: ‎1-[(3-ex0)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridine ٠١‏ ) م جرام)ء و ‎triacetoxyborohydride resin‏ المحمول على بوليمر ( ‎٠‏ جرام بواقع ‎Y.OV‏ ملي مول/ جرام)؛ ثم ترك المحلول للتقليب لمدة ‎YA‏ ساعة. وقد صبت المادة بعد ذلك مباشرة في خرطوشة 2 للتبادل الأيوني؛ وتمت التنقية باستخدام ‎dichloromethane‏ كمادة للفصل التتابعي؛ ثم ب ‎«methanol‏ ثم ب ‎methanolic ammonia‏ للحصول على مركب العنوان ‎V3)‏ + جرام) في ‎\o‏ شكل رغوة بيضاء.
MS (ES) 544 M+H)"
- ١١ - 'H NMR (400.132 MHz, CDCI3) ‏:ة‎ 0.91 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 2.36 (m, 11H), 2.36 - 2.85 (m, 7H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H). : ‏وقد ثم * تبحضير‎
‎1-[(3-ex0)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]- 1H-imidazo[4,5-c]pyridine °‏ ¢ وذلك بطريقة ممالة لطريقة تحضير ‎1-piperidin-4-yl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ (الطريقة رقم س)ء؛ ولكن باستبدال ‎(3-ex0)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine‏ بدلا من : ‎tert-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate‏ 4 الخطوة رقم ؟.
‎MS (ES) 229 (M+H)" 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8: 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.07 - 2.13 (m, 2H), Vo 3.18 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.99 - 4.22 (m, 1H), 4.63 - 4.86 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). (YY) ‏مثال رقم‎ _ ٠ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎
— \ Y . — methyl 1-((3-ex0)-8-{(3R)-3- (3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4- yl)propyl}-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-1 4.6,7-tetrahydro-SH-imidazo[4,5-c]pyridine-5- carboxylate (VI ‏جدول رقم‎ OY ‏(المركب رقم‎ ‏ا‎ ‎Os 5 J
ION a 0 ZN 1 \ ‏به‎ ‎N ‎0 ‎/ ‎o F F : ‏إلى محلول‎ methyl 1-((3-ex0)-8-{(3R)-3-(3 ,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4- yl]propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -yl)-1,4-dihydro-5H-imidazo[4,5 -c]pyridine-5- carboxylate ‎Yo. ) yo‏ جرام) في ‎methanol‏ ¢ تمت إضافة ‎Pd(OH); 77١0‏ (5 لا مجم) ‎٠‏ وقد ثم دفع وعاء ‏التفاعل في وسط مفرغ الهواء إلى أن بدأ المذيب في الغليان؛ ثم أدخل غاز ‎hydrogen‏ من ‏بالون؛ وأعيدت تلك العملية ؟ مرات؛ وبعدها تم تقليب خليط التفاعل تحت الضغط الجوي وفي ‏وسط من ‎aa] hydrogen‏ ساعتين. وقد تم ترشيح خليط التفاعل بطريقة الشفط خلال وسادة من ‎Celite‏ ثم بخر الخليط وثم ترشيح المحلول تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على رغوة ‎١‏ بيضاءء وهذه تمت ولا تنقيتها باستخدام كروماتوجراف ‎HPLC‏ ذو الطور المنعكس . وذلك بكمية ‎trifluoroacetic acid 6 .1( ‏في‎ ) acetonitrile ‏في‎ trifluoroacetic acid FeV) ‏متدرجة من‎
‎YY -‏ - في الماء ( للحصول على رغوة بيضاءء وهذه ثم تمريرها خلال خرطوشة ‎SCX‏ للتبادل الأيوني باستخدام ‎dichloromethane‏ كمادة للفسل التتابعي؛ ثم خلال ‎methanol‏ « تم خلال ‎methanolic ammonia‏ للحصول على مركب العنوان ( ‎+o TD‏ جرام) في شكل رغوة بيضاء. ‎MS (ES) 606 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400.132 MHz, CDCl3) &: 1.19 - 2.03 (m, 17H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), °‏ ‎(m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.64 - 3.90 (m, 6H), 3.99 - 4.08 (m, 1H),‏ 2.66 - 2.46 ‎(s, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).‏ 4.48 وقد تم بالطريقة الآتية تحضير : ‎methyl 1-((3-ex0)-8-{(3R)-3-(3 ,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-‏ ‎yl]propyl }-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -yl)-1,4-dihydro-5H-imidazo([4,5-c] pyridine-5- Ve‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول : ‎1-((3-ex0)-8-{(3R)-3-(3,5- difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propyl }-‏ ‎8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)- 1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‎YE ) \o‏ جرام) في ‎(Je ٠١ ) ethanol‏ المبرد إلى ‎Ada‏ ب تمت إضافة ‎chloro methyl‏ فورمات ) ‎«Yo cal LY‏ مل). وقد تم تقليب المحلول الناتج لمدة £ دقيقة قبل إضافة محلول ‎2M) Lithium borohydride‏ محلول في ‎07٠١ (THF‏ مل)؛ مع التقليب لمدة ساعتين قبل التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة.
‎١7١ -‏ - وقد تم إخماد خليط التفاعل بإضافة محلول ‎aie ammonium chloride‏ )© مل)؛ ثم خقف الخليط ب ‎(Je Yo) dichloromethane‏ . كما تم ترشيح المعلق الأبيض الناتج بطريقة ‎Joi a)‏ وغسلت نواتج الترشيح بمحلول ‎(Je ٠١( gadiall ammonium chloride‏ قبل تجفيفها بواسطة ‎MSOs‏ . وبعد تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض تم الحصسول على المنتج ‎٠‏ )¥ 00+ جرام) في شكل مادة زجاجية رائقة. ‎MS (ES) 604 (M+H)"‏ مثال رقم ‎(Y A)‏ : يوضح هذا المثال تحضير : ‎1-((3-endo)-8-{ BR)-3-(3 ,5-difluorophenyl)-3-[1 ~(methylsulfonyl)piperidin-4-yl] propyl }-‏ ‎8-azabicyclo[3.2.1Joct-3-yb)-1H- imidazo[4,5-c]pyridine ٠١‏ (المركب رقم ‎«YA‏ جدول رقم ‎(VI‏ . ‎—N‏ ‏0 .0 ~ ص ‎N \ N‏ 0 ‎N To‏ ‎F F‏ إلى محلول 1-01 ‎LLY EY) (3R)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl}-3-phenylpropan-‏ جرام) في ‎(J— V+) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎+.Y £Y) Dess-Martin Periodinane‏ ‎٠‏ جرام) ‎٠‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة قبل إضافة محلول ‎(J— ه٠ «IM) NaOH‏
- ؟؟١‏ - وبعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق 6 ثم أستخلص الخليط بواسطة ‎dichloromethane‏ ‏)00 مل). كما تم بعد ذلك ‎sale)‏ استخلاص الجزء العضوي بواسطة محلول ‎٠0 (IM) NaOH‏ مل) ثم جفف هذا الجزء بواسطة +50ع] .وتم ترشيحه. وبعد ذلك تمت معالجة المحلول الناتج بمركب : ‎eof ) 1-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]- 1H-imidazo[4,5-c]pyridine °‏ جرام) وبراتنج تراي أسيتوكسي بوروهيدريد المحلول على بوليمر ‎YVY)‏ + جرام بواقع 7.07 ملي مول/ ‎(pl‏ مع التقليب لمدة ‎YA‏ ساعة. وقد صبت المادة بعد ذلك مباشرة فى خرطوشة 92 للتبادل الأيوني « ثم نقيت تلك المادة باستخدام ‎dichloromethane‏ كمادة للفصل التتابعي؛ ثم ‎methanol‏ ¢ ثم ‎methanolic ammonia‏ للحصول على مركب العنوان )¥ ‎٠‏ جرام) في ‎١‏ شكل رغوة بيضاء. ‎MS (ES) 544 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400.132 MHz, CDCl;) 6: 1 26 - 1.60 (m, 6H), 1.65 - 1.84 (m, 3H),‏ ‎(m, 6H), 2.46 - 2.68 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 2H), 3.76 (d, 1H),‏ 2.12 - 1.95 ‎(d, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (d,‏ 3.80 ‎1H), 9.11 (s, 1H). \o‏ وقد ثم تحص ‎dan‏ ‎1-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2. 1Joct-3-y1]-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ وذلك بطريقة مماثلة لتلك التى تم بها تحضير ‎1-piperidin-4-yl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ (الطريقة رقم س) ولكن مع استبدال :
- ١74 - : ‏من‎ Ya tert-butyl (3-endo)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate .١ ‏الخطوة رقم‎ itert-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate ‏الطريقة رقم (أ):‎ 5-(Methylsulfony!)-1-piperidin-4-yl-1 H-benzimidazole o —N ~
N 0 ©: $= 0 الخطوة رقم ) \ ( : : ‏جرام) إلى خليط من‎ AY) 4-Amino-1-benzylpiperidine ‏ثم ببطء إضافة‎
Yo) ‏لا مائية‎ sodium carbonate s (a) > V+ +) 2-fluoro-5-methylsulphonyl-nitrobenzene ‎yo.‏ جرام) في ‎«DMSO Je Cun‏ مع زيادة درجة الحرارة الداخلية من ‎Ye‏ م إلى ‎Ow‏ 5 . وقد تم تقليب الخليط في درجة 0٠م‏ لمدة ‎١"‏ ساعة؛ ثم صب في الثلج والماء؛ وتم ترشيح المادة الصلبة الصفراء وإعادة إذابتها في ‎dichloromethane‏ وتجفيفها وتبخيرهاء للحصول بذلك على 8 جرام من ‎N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-nitro-4-methylsulphonylaniline‏ . الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : ‎vo‏ ثمت ‎A)‏ المادة الخام الناتجة في الخطوة رقم ‎Vo ) ١‏ جرام) في ‎AY‏ من ‎methanol‏ داخل ‏وعاء للضغط؛ تم أضيفت إليها ‎٠١‏ جرام من محفز 10/0 5 / رطب مع التقليب في جومن
— مج ‎Y‏ \ _ ‎hydrogen‏ تحت ضغط قدره ‎LY‏ وفي درجة ‎ov‏ م لمدة ساعة واحدة. وقد تم تبريد خليط التفاعل وترشيحه وتبخيره للحصول بذلك على 77 جرام من : ‎_benzylpiperidin-4-yl)-2-amino-4-methylsulphonylaniline‏ 1 في شكل مادة صلبة بنية. الخطوة رقم 7( : : تم تقليب المادة الخام الناتجة في الخطوة رقم ‎“١‏ في ‎da Yoo‏ من ‎trimethylorthoformate‏ ‏المحتوى على ‎A) 4-toluenesulphonic acid‏ جرام) في درجة 2550م ‎sad‏ ساعة واحدة؛ ثم جمعت نواتج تقطير ‎methanol‏ . وقد تم تبريد خليط التفاعل وترشيحه للحصول بذلك على ‎٠8‏ جرام من ‎1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-methylsulphonyl-1H-benzimidazole‏ في شكل مادة صلبة بنية اللون. ‎١‏ ‏الخطوة رقم ) ¢ ( : تمت إذابة المادة الخام الناتجة في الخطوة رقم © ( ‎٠‏ جرام) في ‎١‏ لتر من ‎methanol‏ في وعاء للضغطء ثم أضيف إليها ‎٠١‏ جر ‎ol‏ من المحفز ‎7٠١ PAC‏ الرطب مع كمية من ‎acetic acid‏ قدرها ‎٠٠١‏ مل 6 مع التقليب تحثت ضغط ‎hydrogen‏ قدره © بار وفي درجة ‎٠‏ حرارة ‎٠ lela A add ao ٠.‏ وقد تم تبريد ‎Jada‏ التفاعل وترشيحه وتبخيره؛ ثم ‎cd‏ المادة المتبقية في الماء وتمت معالجتها بمحلول ‎NaOH‏ ؛ ثم أستخلصت بواسطة ‎dichloromethane‏ ‏وتم تجفيفها وتبخيرها. كما تم سحق المادة الصلبة البنية بواسطة ‎isopropanol‏ ؛ ثم رشحت تلك المادة وتم غسلها بالإثير للحصول بذلك على مركب العنوان ( ‎٠‏ جرام) في شكل مادة صلبة ّ| رمادية باهتة.
- ١77 -
NMR: 2.00(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.20(s, 3H), 4.60(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.56(s, 1H). ‏الطريقة رقم (ب):‎ 4-(3-iso-Propyl-5-methyl-[1 2 Altriazol-4-yl)-piperidine
OL
N™ N\ N
Li :)١( ‏الخطوة رقم‎ إلى محلول ‎2-methyl-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-propanamide‏ ) جرام) في ‎(Js V0) chloroform (Je YV.Y) piperidine‏ وفي درجة ‎a Jha‏ وفي وسط من ‎argon‏ ؛ تمت إضافة ‎1.¥Y) phosophorus oxychloride‏ مل). وقد سمح للخليط بأن ‎By‏ إللى درجة ‎٠‏ حرارة الجو العادية مع التقليب لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم التبخير. وقد تمت عندئذ إذابة المادة المتبقية في ‎(Jo 7١( chloroform‏ وأضيف ‎acetic hydrazide‏ )¥1.¥ جرام) وتم تسخين خليط التفاعل ‏إلى درجة الارتجاع لمدة © ساعات؛ ثم خفف بمحلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ وتم استخلاص — ‎dichloromethane‏ ¢ ثم جفف بواسطة 11850 .وتم تبخيره. كما أذيبت المادة المتبقية في ‎(Jo ¥+) (M1) HCI‏ وتم تسخينها إلى درجة الارتجاع لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم أجريت ‎٠‏ .لها عملية التبخير. وبعدذلك أضيفت ‎potassium carbonate‏ المشبعة ( ‎(Ja ٠١‏ وتم استخلاصها ‎«dichloromethane‏ ثم غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجففت تلك الطبقة بواسطة ‎MgSO,‏ وتم تبخيرها. وبعد ذلك نقي الزيت الأصفر الناتج على ‎silica‏ (90 جرام) باستخدام
- \YV - ‏للحصول على‎ dichloromethane 798 ‏في‎ methanol ‏في‎ (M V) ammonia ‏من محلول‎ 7 ‏جرام).‎ ٠.١“ ) ‏صلبة صفراء‎ sala
NMR (CDCl): 1.40 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, SH). :) ) ‏الخطوة رقم‎ 0
ZY 5(J— ©") ethanol ‏جرام) في‎ YY) N-benzylpiperidine triazole ‏تمت إذابة‎ ‏جرام) وتم‎ 7" ( ammonium formate ‏جرام)؛ ثم أضيفت‎ ال٠‎ ( palladium hydroxide ‏مع‎ «Celite ‏دقيقة. كما تم ترشيح المعلق خلال‎ ٠ ‏تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة‎ ‏جرام).‎ YY ( ‏تبخير نواتج الترشيح للحصول بذلك على المنتج في شكل مادة صلبة صفراء‎
NMR. (CDCl): 1.2 (d, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (br s, 1H), 2.4 (s,3H),2.6 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H). ‏الطريقة رقم (ج):‎ 2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1 -piperidin-4-yl-1H-benzimidazole ‏تحضير‎ ‎NEN ‎N ‎J 04 5-0
N \ :)١( ‏الخطوة رقم‎ ١ : ‏تحضير‎
‎١70 -‏ - ‎tert-butyl 4-1 [4-(methylsulfonyl)-3 -nitrophenyl}amino} piperidine-1 carboxylate.‏ ‎o‏ ‎O=N"‏ ‏بن" ‏/ ‏5-0 ‏\ ل ‎hil‏ > 0 إلى محلول ‎tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate‏ ) 7 جرام) في ‎dimethyl‏ ‎(Je ١( sulfoxide‏ أضيف ‎V2.0) 2-fluoro-5-methylsulfonylnitrobenzene‏ جرام)؛ وتبع ذلك هه إضافة ‎potassium carbonate‏ لا مائية (؛ جرام) ؛ مع تسخين الخليط الناتج إلى درجة 40م لمدة ‎YA‏ ساعة وقد ثم تبريد الخليط وإخماده بالماء ) ‎(Ja ٠‏ ¢ ثم أستخلص بو ‎ethyl ida ud‏ ‎acetate‏ )¥ مرات) . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية وتبخيرها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان الذي استخدم دون تتقية إضافية المنتج = 7لا.؟ جرام. ‎NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.9 (m,‏ ‎1H), 7.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 1H). \‏ الخطوة رقم ) ¥( : تحضير : ‎tert-butyl 4-[2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Nh‏ ‎N ay‏ ‎soe‏ لكلاب ‎١ 0‏
-؟؟١‏ - إلى محلول : ‎tert-butyl 4-{[4-(methylsulfonyl)-3 _nitrophenyl]amino }piperidine-1 -carboxylate‏ ) ؟ جرام) في ‎(Je ٠٠١( acetic acid | methanol‏ تمت إضافة ‎trimethyl orthoacetate‏ (لا + ‎(Ja‏ وتبع ذلك إضافة كمية حفازة من ‎palladium 7٠‏ على كربون. وقد وضع الخليط الناتج تحت ضغط ‎hydrogen‏ قدره * بار ؛ وتم تسخينه إلى درجة 2860م لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد ذلك تم تبريد الخليط وترشيحه وتبخيره إلى حد الجفاف ثم نقيت المادة الصلبة الناتجة بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من 16 ‎methanol‏ ‎dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة ‎alia‏ المنتج = ‎٠.١١‏ جرام. ‎NMR (d6 DMSO) 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s,‏ ‎3H),-4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).‏ الخطوة رقم (): تحضير ‎2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1 -piperidin-4-yl- 1H-benzimidazole‏ ثم تحضير مركب العنوان بطريقة مماثلة للطريقة رقم سء الخطوة رقم 0 ‎NMR (d6 DMSO) 2.2 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.9 )5 3H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5‏ ‎(m, 2H), 5.0 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.3 9s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.2 (d, 1H), 9.9 (m, 1H)‏ الطريقة رقم (د):
١. — 4-(3-Benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5 -yl)-piperidine hydrochloride
N
HN
= -N ‏و‎ «N'-hydroxy-2-phenylethanimidamide ‏ثم تحضير هذا المركب من‎ ‏؛ باستخدام طريقة مماظة للك‎ 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid : ‏المستخدمة في تحضير‎ ° 4-{3-[4-(methylthio)benzyl]-1 2 4-oxadiazol-5-yl }piperidine hydrochloride . (Y 1 ‏(الطريقة رقم 2( الخطوة رقم‎
NMR: 1.96 (2H, m), 2.15(2H, dd), 3.01(2H, 0, 3.24 (2H, dd), 3.40 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.25 (5H, m), 9.31(2H, br s); MS: 244 (MH+). 3. ‏الطريقة رقم (ه):‎ 4-{3-[4-(methylthio)benzyl]-1,2 A-oxadiazol-5-yl}piperidine hydrochloride
HN
0 N 8 7 ‏ملي‎ 4.7 ؛مارج١‎ ) 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid ‏تمت إذابة‎ ١
N-methylmorpholine 3 ‏ملي مول)‎ 5.77 cane OA 4) 1-hydroxybenzotriazole (Je
‎١١ -‏ - ‎+.4Y)‏ مل ‎AVY ٠‏ ملي مول) في ‎٠ ) dichloromethane‏ مل) في وسط من ‎argon‏ ؛ ثم أضيف إلى الخليط ‎(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride‏ (571 مجم؛ ‎ANY‏ ‏ملي مول) ؛ 5 ‎N'-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanimidamide‏ (5 5 مجمء 5.77 ملي مول). وقد تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎AY‏ ساعة؛ ثم غسلت الطبقات 0 العضوية بواسطة ‎citric acids (N +1) NaOH‏ ) 24)؛ وجففت تلك الطبقات وتم تبخير المذيب للحصول على ‎du)‏ أصفر وهذا الزيت ‎ae‏ ذوبانه في ‎1,4-dioxane‏ ) .أ مل) وتسخينه إلى درجة الارتجاع لمدة © ساعات؛ ثم برد وأزيل عنه المذيب ‎onal‏ وأجريت له بعد ذلك معالجة كروماتوجرافية )+0 جرام ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بواسطة 770 ‎ethyl‏ ‎(isohexane | acetate‏ للحصول على زيت أصفر من مركب : ‎tert-butyl 4-{3-[4- (methylthio)benzyl]-1,2 4-oxadiazol-5-yl}piperidine-1-carboxylate ٠‏ ‎٠ )‏ مجمء؛ ‎ot‏ %( . ‎NMR (CDCl): 1.46 (9H, s), 1.71-1.87 2H, m), 2.03 (2H, m), 2.48 (3H, m), 2.92 (2H,‏ ‎t), 3.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.24 (4H, m).‏ الخطوة رقم (7): ‎١‏ أضيفت قطرات من ‎AT) acetyl chloride‏ ميكرولتر) إلى ‎(Je +.0) methanol‏ مع التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم أضيف الخليط إلى : ‎tert-butyl 4-{3-[4-(methylthio)benzyl]-1,2 .4-oxadiazol-5-y1}piperidine-1-carboxylate‏ ‎YY'V)‏ مجم؛ 0071 ملي مول) في ‎MeOH‏ )© مل)؛ ثم سخن الخليط إلى درجة ١٠م‏ لمدة ساعة
- YY - واحدة؛ وبعد ذلك بخرت المذيبات للحصول على مركب العنوان في شكل مسحوق أصفر )19 0 0 \ vo. foe
MS: 290 (MH+). الطريقة رقم (و): tert-Butyl 4-{3-[4-(methylthio)benzyl]-1,2 4-oxadiazol-5-yl}piperidine-1-carboxylate ٠
TCL
OTC
~N / 0 5 ~ 0 الخطوة رقم ) \ ( : تمت إذابة : ‎tert-Butyl 4-{3-[4-(methylthio)benzyl]-1 2.4-oxadiazol-5-yl}piperidine-1-carboxylate‏ dichloromethane ‏في‎ )١ ‏الخطوة رقم‎ «a ‏ملي مول) (الطريقة رقم‎ Verde ‏جرام‎ Yar ( 0٠ ‎(Je ١ )‏ وذلك في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎argon‏ . وقد أضيف : ‎3-Chloroperbenzoic 4‏ ) 2 وزن» ‎YY.AA col a TAY‏ ملي مول) في شكل أجزاء مع التقليب لمدة ساعة واحدة. وبعد ذلك تمت إضافة ‎Sodium metabisulfite‏ مع التقليب ‎Jai y‏ الطبقات العضوية عن بعضها البعض 6 ثم غسلت تلك الطبقات ‎NaOH‏ وبمحلول ملحي ‘ ‎\o‏ وجففت بواسطة 150 وتم تبخير المذيبات للحصول على ‎Cu)‏ رائق ¢ وقد تبلر هذا الزيت عند إضافة ‎diethyl ether‏ )+0 مل). وقد تم ترشيح المادة الصلبة؛ ثم غسلت بأقل كمية من ‎diethyl‏ ‎ether‏ ؛ وجففت تلك ‎ald)‏ للحصول على :
- ١7 - tert-butyl 4-{3-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-1,2 ,4-oxadiazol-5-yl}piperidine-1- carboxylate ‏منتج).‎ JNA ‏جرام؛‎ ٠.١ ) ‏بيضاء‎ du ‏في شكل مادة صلبة‎
NMR (CDCl): 1.46 (9H, s), 1.61 (3H, 5), 1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H ,8), 7.53 (2H, d), 7.90 (2H, d). : (Y ) ‏الخطوة رقم‎ ‏أ‎ ) methanol ‏لا ملي مول) إلى‎ AT ‏(لا 4« مل‎ acetyl chloride ‏أضيفت قطرات من‎ : ‏دقائق؛ ثم أضيف‎ ٠١ ‏مع التقليب لمدة‎ (Je tert-butyl 4-{3-{4-(methylsulfonyl)benzyl]-1,2 .4-oxadiazol-5-yl }piperidine-1-carboxylate ‏جرامء؛ 9.97 ملي مول) وتم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة ساعتين. كما تم‎ 8 (٠ ‏ورشحت تلك المادة ثم جففشت‎ ¢ diethyl ether ‏تبخير المذيبات ثم سحقت المادة المتبقية بواسطة‎ (TAY ‏جرام؛‎ ٠..05( ‏للحصول على مركب العنوان في شكل مسحوق أبيض ذو جزيئات دقيقة‎
NMR 1.97 (2H, m), 2.17(2H, dd), 3.02(2H, m), 3.31 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.25 (2H, s), 7.59 (2H, d), 7.89 (2H, d), 9.27(1H, brs), 9.35 (1H, br s); MS: 322 (MH+). ‏الطريقة رقم (ز):‎ ١ 1-[(3R)-3-Chloro-3-phenylpropyl]-4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-\ yl)piperidine
- ATE cl, — cS LC
N N
7 N : ( \ ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏مجم) إلى محلول‎ 77/6( potassium carbonate ‏أضيفت‎ ‏مجم)ء و‎ 1 ( (35)-3-hydroxy-3-phenylpropyl 4-methylbenzenesulfonate ©) dioxane ‏مجم) في‎ ٠ A) 4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl)piperidine ه٠‎
Jeli) ‏ساعة. وقد تم تبخير خليط‎ ١١ ‏مل)؛ ثم شحن الخليط مع التقليب في درجة ١٠٠7م لمدة‎ ‏مل لكل منهما). كما‎ ٠٠١ ( ‏والماء‎ dichloromethane ‏إلى حد الجفاف ثم قسمت المادة المتبقية بين‎ ‏ثم جففت. وبعد ذلك‎ 6 (Je Yo ) ‏مل) وبمحلول ملحي‎ Yo ) ‏جمعت الطبقة العضوية و غسلت بالماء‎ ‏باستخدام كميات متدرجة من المذيب‎ silica ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف على‎ : ‏للحصول على‎ ) ethyl acetate / methanol ZY +— ethyl acetate) ٠ (18)-3-[4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)piperidin-1 -yl]-1-phenylpropan-1- ‏مجم.‎ ١ 8 = ‏المنتج‎ ¢ ol
M+H 343, NMR (CDCl): 1.37 (6H, d), 1.92 (4H, m), 2.03 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.01 (1H, d), 3.21 (1H, m), 3.32 (1H, d), 3.91 (1H, m),%.92 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.36 (4H, m). : ( Y ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏ميكرولتر) إلى محلول المركب‎ V YY) Triethylamine ‏أضيف‎
- \Yo -
(18)-3-[4-(3-iso-propyl- 5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1 -phenylpropan-
1-01
‎YA)‏ ؟ مجم) في ‎(Je ¥) dichloromethane‏ عند درجة ‎(a ia‏ وتبع ذلك إضافة
‎١ ) Methanesulphonyl chloride‏ ميكرولتر) ‎٠‏ وقد سمح لخليط التفاعل بأن ‎lay‏ إلى درجة 0 حرارة الغرفة مع التقليب لمدة 478 ساعة. وبعد ذلك ثم تخفيف الخليط لمدة 57 ساعة. وبعد ذلك
‏تم تخفيف الخليط بحجم مساو من 0100100061806 .؛ ثم ‎Jue‏ بمحلول مشبع من :
‎(Coin ‏مل) ثم أجريت له عملية‎ ٠١( ‏وبمحلول ملحي‎ (Je ٠١ x Y) ammonium chloride
‏: وبعد التبخير ثم الحصول على مركب العنوانء المنتج = ‎YoY‏ مجم 361 ‎M+H‏ ‎١‏ الطريقة رقم )( : تحضير : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl} propanal‏ 1
‎N‏ 0 ‎H‏ ‏0 ‎F F‏ الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : ‎٠‏ تحضير ‎(2E)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]acryloyl chloride‏
‎١٠91 -‏ - 1
‎N‏ 0 ‎Do‏ ‏0 ‏ٍ أ ضيف ‎5.١( Oxalyl chloride‏ جرام) إلى محلول : ‎(2E)-3-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]acrylic acid‏ ) 4 جرام) في ‎dichloromethane‏ ‏يحتوي على ‎-١‏ قطرات من ‎«DMF‏ مع تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠.٠‏ ‏© ساعة. وقد تم تبخير خليط التفاعل إلى حد الجفاف واستخدمت المادة المتبقية الناتجة مباشرة في الخطوة التالية: الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : ‎٠‏ تحضير : ‎(4R,595)-1,5-dimethyl-3-{(2E)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]prop-2-enoyl }-4-‏ ‎phenylimidazolidin-2-one‏ ‏/ 1 0 = تح ‎~N‏ 0 ‎N‏ 7
‎ATV -‏ - أضيفت قطرات من ‎A) Lithium bis(trimethylsilylamide‏ مل من محلول ‎IM‏ في ‎(THE‏ إلى ‎Glee‏ يحتوي على ‎Y (4R,5S)-1,5-dimethyl-4-phenyl-2-imidazolidinone‏ 5 جرام) في ‎(Je ٠١( THF‏ وفي وسط من ‎argon‏ عند درجة - ‎٠١‏ م. وقد تم تقليب خليط التفاعل في درجة - ١٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وسمح له بأن يدف إلى درجة صفرام مع الحفاظ عليه عند هذه ‎٠‏ الدرجة لمدة ‎٠١‏ دقائق تم بعدها تبريده مرة أخرى إلى درجة - ١٠م.‏ وقد أضيفت قطرات من محلول كلوريد الحامض ( ؟ جرام مذابة في ‎٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ ( المحضر في الخطوة رقم ١؛‏ وسمح لخليط التفاعل بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة ثم غسل الخليط بالماء ‎٠٠١(‏ مل) ‎٠‏ وبعد ذلك تم استخلاص المستخلص المائي بواسطة ‎(Je oe X Y¥) ethyl acetate‏ ثم جففت مستخلصات ‎ethyl acetate‏ ¢ ومررت المادة المتبقية خلال 56 جرام من عمود ‎Biotage ٠‏ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من المذيب )104 ‎jisohexane / ethyl acetate‏ - ‎isohexane | ethyl acetate JAR‏ (« المنتج ‎٠.84‏ جرام ؛ ‎LC-MS MH" 406, NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1 5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d,‏ 2.7 ‎(d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H).‏ 7.1 ,)11 ‎١٠‏ الخطوة رقم (©): تحضير : ‎Preparation of (45,5R)-1- {(BR)-3-(3,5 -difluorophenyl)-3-[1 -(methylsulfonyl)piperidin-‏ ‎4-yl]propanoyl}-3 4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one‏
‎AYA -‏ - / 1 0 = ‎N‏ حك ‎N‏ دقن ‎N‏ ‏0 ‎F F‏ الخطوة رقم (أ): أضيف ‎TMEDA‏ )11.1 جرام) إلى معلق من ‎copper iodide‏ ) 4 جرام) في ‎THF‏ ‎٠ )‏ مل) في وسط من ‎argon‏ ¢ مع تقليب الخليط لمدة 8 دقيقة ثم تبريده إلى - . لام .وقد ‎oo‏ أضيف إلى الخليط محلول ‎3,5-difluorophenyl magnesium bromide‏ في ‎THF‏ ‎٠١ )‏ مل من محلول .+ ‎M‏ في ‎(THF‏ خلال 5 دقائق مع التقليب في درجة مسا لام لمدة ‎٠‏ دقيقة. الخطوة رقم )<( : تمت إضافة ‎V+ +.) Di-n-butylboron triflate‏ مل من محلول 4 في ‎dichloromethane‏ ( ‎٠.١‏ إلى معلق من ؛ ‎(4R,55)-1,5-dimethyl-3-{(2E)-3-[1- (methylsulfonyl)piperidin-4-yl]prop-2-enoyl }-4-‏ ‎phenylimidazolidin-2-one‏ ‏) ف ‎Yeo.‏ جرام ¢ الخطوة رقم ¥( في ‎THF‏ عند ‎Ev — ds‏ م مع التقليب لمدة أ دقائق . وقد تم بعد ذلك تبريد الخليط إلى درجة = ٠7أم‏ ثم أضيف عبر ناسور إلى معلق الكيوبرات
- ١8 - المحضر في الخطوة رقم أ. وقد تم تقليب خليط التفاعل عند درجة - 0م لمدة ساعة ‎analy‏ ثم سمح له بأن يدف إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ذلك أضسيف محلول ‎ammonium chloride‏ المشبع ( ‎٠ (Ja ٠‏ وبعد تبخير ‎THF‏ تمت إضافة ‎٠٠١‏ مل من ‎ethyl acetate‏ ؛ مع دفع الهواء خلال هذا الخليط لمدة ساعة واحدة. وقد تم جمع طبقة ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاص الجزء المائي بواسطة ‎V+ XY) ethyl acetate‏ مل) . كما تم غسل مستخلصات ‎ethyl acetate‏ المتجمعة وذلك باستخدام محلول ‎apie‏ من ‎(Je ٠٠١» ١( ammonium chloride‏ ؛ ثم جففت تلك المستخلصات وتم تبخيرهاء وبعد ذلك تنقيت المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود من ‎silica‏ ؛ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من المذيب ‎isohexane — ethyl acetate)‏ بنسبة ‎١٠١‏ إلى ‎(dla ethyl acetate‏ للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة ‎٠‏ بيضاءء المنتج = ‎Yo‏ جرام. ‎NMR (CDCl) 0.78 (d, 3H) 1.2-1.6 (m, 6H) 1.9 (m, 1H) 2.4-2.65 (m, 2H) 2.75 (s, 3H) ‎2.85 (s, 3H) 3-3.2 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 4H) 5.2 (d, 1H) 6.6(m, 3H) 6.85 (m, 2H) 7.2 (m, ‎3H). ‎:)4( ‏الخطوة رقم‎ : ‏تحضير‎ Vo (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1- (methylsulfonyl)piperidin-4-yl]propan-1 -ol
J
0
F F
ا 4 \ _ تمت إضافة ‎£A) Lithium borohydride‏ مل من محلول 234 في ‎(THF‏ إلى محلول المركب ‎(4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5 -difluorophenyl)-3-{1 ~(methylsulfonyl)piperidin-4-yl] propanoyl }-‏ ‎3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one‏ ‏(5 جرام) في ‎(Je Yoo ) THF‏ ثم سخن الخليط في درجة . لام لمدة ¥ ساعات»؛ وبعدها © سمح له بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة 13 ساعة. وقد أضيف ‎ethanol‏ ‏بعناية ‎(Je Yo)‏ وتم تحميض خليط التفاعل وصولا إلى رقم هيدروجيني ‎(pH)‏ قدره ؛ بإضافة ‎-(2M) HCL‏ وتم تبخير ‎THE‏ وإذابة المادة المتبقية في ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل)؛ ثم غسلت تلك المادة بالماء ‎٠٠١(‏ مل) وجففت. كما تمت إزالة المذيب وتنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف على عمود 65 ‎Biotage‏ مع فصله تتابعياً بخليط ‎١١‏ من ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ 190606 . المنتج < ‎١١‏ جرام. ‎NMR (CDCl) 1.2-1.8 (m, 5H) 1.95-2.2 (m, 2H) 2.5-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 3.3-3.6 (m,‏ ‎2H) 3.7 =3.9 (m, 2H) 6.65 (m, 3H).‏ الخطوة رقم )0 ( : تحضير مركب العنوان : ‎Vo‏ تمت إضافة ‎١ Dess-Martin periodinane‏ جرام) إلى محلول : ‎a ) (R) 3-(N-methanesulphonyl-piperidin-4-yl)-3-(3,5-difluorophenyl)proparnol‏ مل)؛ مع تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠.8‏ ساعة. وقد ‎Jue‏ الخليط ب ‎٠١ x Y)2M OH‏ مل) متم تجفيفه؛ واستخدام محلول مركب العنوان في ‎dichloromethane‏ في تفاعلات لاحقة.
‎VEY -‏ - وبطريقة ‎Alles‏ ولكن مع البدء بحامض : ‎(QE)-3-[1 (trifluoromethylsulfonyl)piperidin-4-yljacrylic acid in step 1 was prepared‏ ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-[1- (trifluoromethylsulfonyl)piperidin-4-yl]propanal‏ الطريقة رقم )1( . ‎3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propionaldehyde lash ©‏ ‎SJ‏ ‎N‏ 0
الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : تحضير ‎1-tert-butylcarbonyloxy-4-benzoylpiperidine‏ ‎SL‏ ‎N‏ ”0 0 ‎٠‏ إلى محلول ‎pla ١ ) 4-benzoylpiperidine‏ 71.5 ملي مول) في ‎sodium hydroxide 2M‏ مائي ‎(Je Y1.0)‏ أضيف 16006 ‎di-tert-butyl‏ (حلا. © ‎pla‏ 11.5 ملي مول)ء؛ وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وقد تم فصل المادة الصلبة المتكونة وذلك بطريقة الترشيح في وسط مفرغ الهواء عند درجة 50؛"م للحصول بذلك على مركب العنوان الفرعي ‎Y)‏ جرام).
‎VEY -‏ - ‎NMR: 1.3-1.4 (m, 11H) 1.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.6 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 7.5-‏ ‎(m, 3H) 7.95 (d, 2H).‏ 7.6 الخطوة رقم (؟): تحضير ‎ethyl 3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yacrylate‏ : ‎SJ‏ ‏0 ‏0 7 0 0 إلى محلول ‎٠١ ( triethylphosphonoacetate‏ جرام؛ ‎TV‏ ملي مول) في 1117 ‎٠٠١(‏ مل) وعند ‎a” sia da‏ أضيف ‎YY. (IM «Ja YY.0) Lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ملي مول). وقد تم تقليب الخليط الناتج عند درجة صفرأم لمدة ‎7١‏ دقيقة؛ ثم أضيف : ‎١/( 1-tert-Butylcarbonyloxy-4-benzoylpiperidine‏ جرام © ‎YO‏ ملي مول) مع تقليب الخليط ‎٠‏ الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎tA‏ ساعة. كما تم تبخير ‎dalal‏ وأذيبت المادة المتبقية ‎٠‏ ‎٠ (Jo ٠ ) ethyl acetates?‏ وبعد ذلك تم غسل المحلول بواسطة ‎(Ja Vor XY ) 2M HCl‏ ثم جفف المحلول وتم تجفيفه للحصول على مركب العنوان الفرعي. الخطوة رقم )¥( : تحضير ‎ethyl 3-phenyl-3-(1 -tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propionoate‏
‎١47 -‏ - للد 0 0 0 تمت إذابة ‎YO ) Ethyl 3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-ylacrylate‏ ملي مول) في ‎¢(Ja 5٠0١( ethanol‏ ثم شحن المحلول ب ‎argon‏ . وبعد ذلك أضيف : ‎Y) ZY + Palladium hydroxide‏ جرام) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة وتحت ‎oo‏ الضغط الجوي في وجود ‎hydrogen‏ (بالون) ‎VY sad‏ ساعة. وقد تم شحن الخليط ب ‎argon‏ ؛ ثم رشح هذا الخليط وثم تبخير منتجات الترشيح . كما تمت تتقية المنتج الخام ‎ia ule‏ كروماتوجراف على عمود من ‎silica gel‏ (فصل تتابعي بواسطة ‎isohexane‏ ثم 76 ‎ethyl‏ ‎(isohexane (2 acetate‏ للحصول على مركب العنوان ‎A‏ = )0.7 جرام). الخطوة رقم ) ¢ ( : ‎٠‏ تحضير ‎3-phenyl-3-(1-fert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propan-1-ol‏ ‏ليلد ‎'N‏ 0
‎١44 -‏ - إلى محلول ‎o. 9 ethyl 3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propionoate‏ جرام» 14.7 ملي مول) في ‎٠٠١( THF‏ مل) أضيف ‎V£.1) lithium aluminium hyd‏ مل ‎١‏ ‏مولار ‎le VET‏ مول) في شكل قطرات لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. وقد تم تقليب الخليط الناتج عند درجة صفرام لمدة ساعة واحدة؛ ثم أضيف إليه قطرات من ‎NaOH‏ المائي ‎٠١( (2M)‏ مل). وقد © رشح الخليط وثم تبخير نواتج الغسيل؛ ثم ‎cand‏ المادة ‎dana‏ في ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) وتم غسل المحلول الناتج بالماء ‎5٠ XY)‏ مل) وجفف المحلول وتم تبخيره للحصول بذلك على مركب العنوان الفرعي ‎NAB A)‏ ‎NMR: 0.9-1 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 1.35 (s, 9H) 1.5-2 (m, 5H) 2.6 (m, 2H) 3.1 (m, 2H)‏ ‎(m, 2H) 4.2 (t, 1H).‏ 3.8-4 ‎٠‏ الخطوة رقم (5): تحضير مركب العنوان: إلى محلول ‎3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propan-1-ol‏ (7.؛ جرام؛ ‎٠4‏ ملي مول) في ‎٠٠١( DCM‏ مل) أضيف ‎V£.% cal ya» ١١( Dess-Martin periodinane‏ ملي مول) . وثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة ‎Bal‏ ساعتين ‎٠‏ وقد غسل الخليط ب ‎2M‏ ‎NaOH ٠‏ مائي 9 ‎(J Ou X‏ وثم تجفيفه ثم تبخيره للحصول بذلك على مركب العنوان. الطريقة رقم (ى): تحضير :
4-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-1-(3-phenyl-3-piperidin-4- ylpropyl)piperidine
A, \
Ns 4 x ‏ل‎ ‎: ( ١ ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏تحضير‎ oo tert-butyl 4-{3-[4-(3 -isopropyl-5-methyl-4H-1 2 4-triazol-4-yl)piperidin-1-y1]-1- phenylpropyl} piperidine-1- carboxylate
SL A
N
بلا ‎°N‏ 07 أضيف ‎AVE) Sodium triacetoxyborohydride‏ مجم) إلى محلول : ‎©YY) 4-(3-isopropyl-5-methyl-4H- 1,2 4-triazol-4-yl)piperidine | ٠‏ مجم)؛ و ‎٠ ) 3-phenyl-3-(1-tert-butylcarbonyloxypiperidin-4-yl)propionaldehyde‏ مجم؛ محضر وفق الطريقة ط؛ الخطوة ‎(0m‏ في ‎Ve) dichloromethane‏ مل) في درجة صفرام ؛ وتبع ذلك
‎١67 -‏ - إضافة 0 قطرات من ‎acetic acid‏ . وقد سمح للخليط بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ساعتين ؛ ثم خفف الخليط ب ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل) وتم غسله ب ‎NaOH‏ ‎(de ٠٠١ x ¥)2M‏ وبالماء ‎(da ٠٠١(‏ وبمحلول ملحي ‎(da ٠٠١(‏ ثم أجريت له عملية تجفيف. وبعد ذلك مررت المادة المتبقية عن إزالة المذيب خلال عمود ‎Biolage‏ 56 جرام ‎silica ©‏ ؛ مع فصلها تتابعياً بخليط من ‎dichloromethane 5 methanol ammonia ZY‏ » المنتج = ‎٠‏ مجم. ‎NMR (CDCl;): 0.97 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1 30 (1H, m), 1.33 (6H, d), 1.40 (9H, s),‏ ‎(1H, m), 1.67-2.10 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.50 (1H, 0), 2.67 (1H, t),‏ 1.56 ‎(3H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, v), 7‏ 2.96 ‎(2H, m). MS 510 (M+H). ٠١‏ الخطوة رقم (7): تحضير مركب العنوان. تمت إذابة المنتج في الخطوة رقم ‎١‏ في ‎«(Je ).0) dichloromethane‏ ثم ‎trifluoroacetic acid‏ ‎(Je 10)‏ وسمح للخليط بأن يستقر لمدة ساعة واحدة. وقد تم تبخير خليط التفاعل إلى حد ‎vo‏ الجفاف»؛ وأذيبت ‎all‏ المتبقية في ‎(Je ©) 2M NaOH‏ وتم استخلاص هذا المحلول بواسطة ‎١ XY ) dichloromethane‏ مل). كما تم تبخير الطبقات العضوية إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل زيت أصفر ‎OVA)‏ مجم).
- ١59 -
NMR (CDCls): 1.11 (1H, m), 1.29 (1H, m), 1.31 (6H, d), 1.55 (1H, m), 1.66-2.20 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.62 (1H, 1), 2.98 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.28 (2H, m). : (<) ‏الطريقة رقم‎ ethyl 2-piperidin-4-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate ‏تحضير‎ ه٠‎
N
S
‏لا‎ ‎JS ‎0 ‎0 ‎: ١ ) ‏الخطوة رقم‎ benzyl 4-[4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate ‏تحضير‎ ‎1 ‎0 N
S
NI
0
J 0 : Glas ‏إلى‎ (Je ٠١11( Ethyl bromopyruvate ‏ثمت إضافة‎ ٠
‎YEA -‏ = ‎benzyl 4-(aminocarbonothioyl)piperidine-1-carboxylate‏ [رقم ‎£1Y = CAS‏ لافلا ‎[V1‏ ‎Y.TY)‏ جرام) في ‎(Je YO) ethanol‏ مع تقليب الخليط لمدة 1 ساعات. وقد استخدمت المادة المتبقية بعد إزالة المذيب في الخطوة رقم ؟ مباشرة. الخطوة رقم ) ‎Y‏ ( : 0 تحضير مركب العنوان :
‏تمت إضافة المنتج في الخطوة رقم ‎١‏ إلى 777 ‎HBr‏ في ‎YO ) acetic acid‏ مل) مع تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. وقد أضيف المزيد من ‎HBr‏ في ‎Lady acetic acid‏ التقليب لمدة ساعة واحدة. وبعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎diethyl ether‏ )++ مل) وتم ترشيح الجوامد؛ ثم أذيبت تلك الجوامد في ‎V+ +) dichloromethane‏ مل) وأضيف إليها
‎(Je ¥) Triethylamine ٠‏ و ‎٠١( MP-carbonate‏ جرام) مع تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة وترشيحه. وبعد ذلك غسل الراتنج الراشضح واستخدام في ذلك خليط من ‎methanol‏ ‎dichloromethane‏ بنسبة ‎XY ) 9 :١‏ « دمل) . وقد خففت المادة المتبقية بعد إزالة المذيب لعملية تنظيف لمرتين أو أكثر؛ وبعد إزالة المذيب تم الحصول على مركب العنوان في شكل زيت أصفر (المنتج = ‎Y.A‏ جرام).
‎NMR ‏:(ي0ت)‎ 1.41 (3H, 0, 1.84 (2H, m), 2.11 (2H, d), 2.82 (2H, t), 3.30 (3H, Vo
‎m), 4.42 (2H, quart), 8.05 (1H, s). MS 241 (M+H).
‏الطريقة رقم (ل):
(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)propanal ‏تحضير‎ ‎0 ‎H ‎0 ‎F F :)١( ‏الخطوة رقم‎ : (2E)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylic acid ‏تحضير‎ ‎0 ‎7 0 0 ‏جرام)‎ Y.tV) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyde ‏تم تسخين خليط يحتوي على‎ ‏وذلك إلى‎ (Ja V0) piperidine ‏في‎ (Je +.Y) piperidine s ‏جرام)ء‎ Y.Y1) malonic acid ٠ ) ethyl acetate ‏لمدة ؛ ساعات. وقد ركز خليط التفاعل وتم تقسيمه بين‎ a ٠٠١ ‏درجة‎ ‏كما تم تجفيف الطبقة العضوية وتبخيرها للحصول على مركب العنوانء‎ L(IN) HCL (Je ‏جرام.‎ Y YY = ‏.أ المنتج‎
NMR CDCl; 1.4-1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H). : (Y ) ‏الخطوة رقم‎
‎OW —‏ \ ب_ تحضير : ‎(4R,55)-1,5-dimethyl-4-phenyl-3-[(2E)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)prop-2-‏ ‎enoyljimidazolin-2-one‏ ‎o. /‏ ‎N‏ 0 ‎N‏ 7 0 هه الخطوة رقم 0( : إلى محلول ‎Y.Y1) (2E)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yDacrylic acid‏ جرام) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Je Yo)‏ تمت إضافة ‎(Je 7.7١( 1-chloro-N,N-2-trimethyl-1-propenylamine‏ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات. الخطوة رقم (ب) : ‎٠‏ إلى معلق ‎Y.YY) (4R,55)-1,5-dimethyl-4-phenyl-2-imidazidinone‏ جرام) في ‎Yo) THF‏ مل) المبرد إلى درجة ‎a0‏ تمت إضافة قطرات من ‎14.Y) Lithium bis(trimethylsilyamide‏ مل من محلول ‎IM‏ في ‎(THF‏ في وسط من ‎argon‏ . وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل إضافة محلول ‎chloride‏ 1م الناتج عن الخطوة رقم أ. وقد تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ ثم أخمد الخليط ب 750 محلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل) .
_ \ o \ — وتم استخلاصه بواسطة ‎(de ٠٠١ XY) ethyl acetate‏ مع تجفيف المستخلصات الناتجة عن ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها وتبخيرها. وقد ‎acl‏ تبلر المادة المتبقية من ‎ethanol‏ للحصول بذلك ‏على مركب العنوان ¢ المنتج = ‎Y.¢1‏ جرام . ‎NMR CDCl; 0.8 (d, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.35 (m,1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.9 ‎(m, 3H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (d, 1H). ° ‏الخطوة رقم )7( : ‏تحضير : ‎(4S,5R)-1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanoyl]}-3,4- ‎dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one ‎0 / 0 ‏حك‎ N
N
0
F F
‏إلى معلق من ‎97١ ) copper iodide‏ مجم) في ‎THF‏ لا مائي )+1 ‎(de‏ وفي وسط من ‎argon‏ ‏تمت إضافة ‎٠ (Je +.AY) TMEDA‏ ومع تقليب الخليط الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وقد برد هذا ‏الخليط إلى درجة - ‎٠‏ م ثم أضيفت إليه قطرات من ‎3,5-difluorophenyl magnesium‏ ‎A) bromide‏ .4 مل من 0+ ‎M‏ محلول في ‎«(THF‏ مع تقليب الخليط لمدة ساعة إضافية. وقد ‎: ‏لخليط محلول محضر مسبقاً من‎ ١ ‏أضيف إلى‎ Vo
- 7و١‏ - ‎(4R,55)-1,5-dimethyl-4-phenyl-3-[(2E)-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)prop-2-‏ ‎enoyl]imidazolin-2-one‏ ‎Avr)‏ مجم) ¢ 5 ‎¥.4Y) dibutylboron triflate‏ مل من محلول 4 في ‎dichloromethane‏ ( في ‎(Je Y) dichloromethane‏ . وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في درجة - 70م ثم سمح ‎٠‏ له بأن ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف )4 بعد ذلك محلول مشبع من ‎ammonium‏ ‎٠ (Je ٠٠١( ethyl acetate s (Je ٠ ) chloride‏ وقد تم دفع الهواء إلى الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم جمعت ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎XY) ethyl acetate‏ ‎٠‏ مل). كما تم غسل طبقات ‎ethyl acetate‏ المتجمعة باستخهدام الماء ومحلول مشبع من ‎(EDTA‏ ثم جففت تلك الطبقات وتم تبخيرها إلى حد الجفاف. وبعد ذلك نقيت المادة المتبقبة ‎٠‏ بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎«silica‏ فصلت تلك المادة تتابعياً بكميات متدرجة من المذيب إلى 7975 ‎isohexane / ethyl acetate‏ ؛ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة. المنتج = ‎AAV‏ مجم. ‎M+H 443. NMR CDCl; 0.8 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 0‏ ‎(m, 1H), 3.15-3.4 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H),‏ ‎7.2v@n, 3H).‏ الخطوة رقم (4): تحضير ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)propan-1-0l‏
‎١ o Y —‏ _ 0 ‎OH‏ ‎F F‏ تمت إضافة ‎Lithium borohydride‏ ) 58 مل من محلول 234 في ‎(THF‏ إلى محلول : ‎(4S.,5R)-1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanoyl]-3,4-‏ ‎dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one‏ ‏0 (887/ مجم) في ‎THE‏ لا مائي ‎(de Yo)‏ وتم تسخين الخليط إلى درجة ‎al ٠‏ لمدة ساعتين. وبعد ذلك برد الخليط وتم إخماده بمحلول مشبع من ‎ethyl acetate 5 ammonium chloride‏ « مع التقليب لمدة ‎٠٠0‏ دقيقة. وقد جففت الطبقة العضوية وتم تبخيرها إلى حد الجفاف؛ ثم نقيت المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica‏ مع فصلها تتابعياً بكميات متدرجة من ‎٠ ) isohexanes ethyl acetate‏ : 0 إلى 96 : 00( للحصول بذلك على مركب العنوان في ‎٠‏ شكل زيت؛ المنتج = 7.48 مجم. ‎NMR CDCl; 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.25-3.6 (mm,‏ ‎4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.7 (m, 3H).‏ الخطوة رقم (8): تحضير مركب العنوان: ‎١‏ تمت إضافة ‎1YA) Dess-Martin periodinane‏ مجم) إلى محلول :
— $ 0 \ _ ‎Ye 0) (3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)propan-1-ol‏ مجم) في ‎٠ ) dichloromethane‏ مل)؛ مع تقليب الخليط لمدة ساعتين. وقد غسل الخليط ب ‎IN NaOH‏ ‎(Je Ye )‏ ‘ وثم بعد ذلك تجفيفه؛ واستخدام محلول مركب العنوان في ‎dichloromethane‏ في التفاعلات اللاحقة. © وبطريقة مماثلة؛ ولكنه باستخدام ‎3,5-dichlorophenyl magnesium bromide‏ في الخطوة رقم ؟ ثم تحضير ‎(3R)-3-(3,5-dichlorophenyl)-3-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)propanal‏ . الطريقة رقم (م): تحضير ‎.(2E)-3-[(25)-2-methyltetrahydro-2 H-pyran-4-yl]acrylic acid‏ الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : ‎٠‏ تحضيرن ‎4E/Z)-4-(methylmethylene)-2-methyltetrahydro-2H-pyran‏ ,28( ‎on‏ ‏الاير > إلى معلق ‎YY) (methoxymethyljtriphenyl phosphine chloride‏ جرام) في ‎THF‏ لا مائي ‎٠ )‏ مل) المبرد إلى — ‎Vo‏ م أضيف قطرات من ‎£€1.V) sodium bis(trimethylsilyl) amide‏ مل من ‎2M‏ محلول في ‎(THF‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ثم أضيف إليه مد محلول ‎(25)-2-methyltetrahydro-4H-pyran-4-one‏ .لأ جرام) في ‎THF‏ لا مائي ) ‎Yo‏ مل) لمدة © دقائق. وقد سمح للخليط الناتج بأن ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎٠‏ ‏ساعات. وبعد ذلك ثم إخماد الخليط بالماء ) ‎(Je On‏ ¢ ثم ‎J‏ ستخلص ب ‎Yeu X 9 diethyl ether‏
— 00 \ — مل). كما تم تجفيف الطبقات العضوية وتبخيرها إلى حد الجفاف؛ وعولجت المادة الصمغية الناتجة ب ‎diethyl ether‏ وتم ترشيحها. كما تم تبخير الطبقات العضوية إلى حد الجفاف؛ ونقيت المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎«silica‏ مع فصلها تتابعياً باستخدام ‎:١ dau isohexane / ethyl acetate‏ 4 للحصول على مركب العنوان (خليط يحتوي على ‎٠‏ أيزومرات 8 2 بنسبة ‎١ :١‏ تقريبا) في شكل زيت. ‎NMR CDCl; 1.1 (dd, 3H), 1.45-2.1 (m, 3H), 2.4-2.55 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H) 5.7 (m, 1H).‏ 3.85 الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : تحضير ‎(25)-2-methyltetrahydro-2 H-pyran-4-carboxaldehyde‏ 0 0 6 ثم م خير خاي | يحتوي على : ‎4E/Z)-4-(methylmethylene)-2-methyltetrahydro-2 H-pyran‏ ,25( (1017 جرام) و ‎formic‏ ‎(AAA «Ja £4) acid‏ في الماء ‎(da Ti)‏ وذلك في وسط من ‎argon‏ إلى درجة 0٠م‏ لمدة + ساعات. وقد تم بعد ذلك تبريد الخليط ومعادلته ب ‎GN NaOH‏ ثم أستخلص بواسطة ‎diethyl‏ ‎Yo.
X ¥) ether \o‏ مل) . كما تم تجفيف الطبقات العضوية وتبخيرها إلى حد الجفاف ؛» ونقيت المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود من ‎silica‏ ¢ مع فصلها تتابعيا بواسطة ‎ethyl‏
_ 7 0 \ ب ‎isohexane / acetate‏ )¥ : /ا) للحصول على مركب العنوان (خليط من أبيزومرات ‎cis /trans‏ بنسبة ¢ ‎١٠:‏ في شكل زيت؛ المنتج = 2.7150 جرام. ‎NMR CDCl; 1.25-1.4 (m, 4H), 1.5-2.2 (m, 3H), 2.45-2.7 (m, 1H), 3.4 3.5 (m,‏ ‎2H), 3.85-4.1 (m, 1H), 9.65 (s, CHO cis), 9.8 (s, CHO trans).‏ م الخطوة رقم (©): تحضير مركب العنوان: 0 : 0 7 0 تم تسخين خليط يحتوي على ‎(25)-2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyde‏ )£(« ‎(Js »0٠( piperidine s (al > 1.£30) malonic acid‏ في ‎V+) piperidine‏ مل) إلى ‎٠‏ درجة ١٠٠م‏ لمدة ؛ ساعات. وقد تم تركيز الخليط وتقسيمه بين ‎V+ +) ethyl acetate‏ مل) ‎(IN HCL‏ ثم جففت الطبقات العضوية وتم تبخيرها وإعادة تبلرها من ‎toluene‏ للحصول بذلك على مركب العنوان. المنتج = 17.48 جرام. ‎NMR CDCl; 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (m,‏ ‎1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H).‏ ‎١‏ وبطريقة مماثلة؛ ولكن مع البدء من ‎2,6-dimethyltetrahydro-4H-pyran-2-one‏ تم تحضير ‎-.(2E)-3-(2,6-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylic acid‏
—_ \ 0 7 _
NMR ‏بل0‎ 1.05 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H) 0 7 0 0 ‏الطريقة رقم (ن):‎ : ‏تحضير‎ oo 3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octane
Ar ١ I —/ = N : ( \ ) ‏الخطوة رقم‎ 8-benzylbicyclo{3.2.1.Joctan-3-one ‏تحضير‎ ‏صلا‎ ‏رز‎ ‎٠ تم تسخين محلول ‎(Js YY.Y) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran‏ في ‎١ 11 HCl‏ إلى حد الارتجاع لمدة ساعة واحدة؛ ثم برد الخليط إلى درجة صفرام؛ وأضيف إليه -1,3 ‎Y©) Acetonedicarboxylic acid‏ جرام) ‎sodium acetate 7٠١١و «(Ja 10.7) benzylamine s‏
‎o A —‏ \ _ ) 5 مل) في وفق واحدة مع تقليب الخلبط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة متبوعة بالتسخين إلى درجة ‎ov‏ 5 لمدة 0 ساعات ‎٠‏ وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل ومعالجته ب118011 ‎2M‏ وغسله بالماء. كما تمت إذابة الطبقات العضوية في ‎(IM HCL‏ وغسلت تلك الطبقات ‎dichloromethane‏ . كما أعيدت معالجة الطبقة المائية بمادة قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ ‎2M ©‏ وتم استخلاص بواسطة ‎(Je ٠ X ¥) ethyl acetate‏ كما تم تجفيف المستخلصسات واستخدام هذا الزيت دون تتقية إضافية. المنتج = ‎١.176‏ جرامء 11+11216. الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : تحضير ‎8-benzylbicyclo[3.2.1.Joctan-3-one- O-methyloxime‏ 7 ° لإ ‎oe‏ ‎ye‏ ‏إلى محلول ‎١7 .27( 8-benzylbicyclo[3.2.1 Joctan-3-one‏ جرام) في ‎(J— Yo.) ethanol‏ ثمت إضافة ‎aig (de ©.14) piperidine‏ ذلك إضافة ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ‎$A o)‏ جرام) + مع تسخين الخليط الناتج إلى حد الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. وقد سمح مخليط التفاعل بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم بعد ذلك تقسيمه بين الماء 5 ‎dichloromethane‏ . ‎١‏ كما تم تجفيف الطبقة العضوية وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة بنية اللون ¢ وهذه المادة استخدمث دون تنقية إضافية. المنتج = ‎٠.‏ جرام 231 ‎.M+H‏ ‏الخطوة رقم 9( :
— 4 م \ — تحضير ‎8-benzyl-8-azobicyclo[3.2.1]octan-3 -exo-amine‏ تم تسخين محلول ‎YV.VA) 8-benzylbicyclo[3.2.1 Joctan-3-one-O-methyloxime‏ جرام) في البنتانول ‎(Je ovr)‏ إلى درجة 027110 أضيفت قطرات من ‎V+) Sodium‏ جرام) لمدة 6 © ساعات . وقد تم بعدئذ تسخين خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى؛ ثم برد الخليط إلى درجة ‎a0‏ . كما تم تحميص الخليط باستخدام 634 ‎(HCL‏ وفصلت الأطوار عن بعضها. كما عولجت المستخلصات المائية بمادة قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ وتم استخلاصها بواسطة ‎ethyl acetate‏ )¥ ‎٠٠١ *‏ مل). وبعد ذلك تم تجفيف المستخلصات العضوية وتبخيرها إلى حد الجفاف للحصول على مركب العنوان في شكل زيت بني باهت . المنتج = ‎pla ٠٠١7١‏ 11+11217. ‎١ ٠‏ الخطوة رقم ) ¢ : تحضير ‎N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -yl-exo)-2-methylpropanamide‏ نل ‎N‏ ‏رط 1 ‎Cr N‏ إلى محلول ‎٠ ) 8-benzyl-8-azobicyclo[3.2.1]octan-3-exo-amine‏ جرام) في ‎(Je ٠١( DMF‏ تمت إضافة ‎(Je 4.Y) Triethylamine‏ ؛ ‎١47 (180016 acids‏ مل)؛ وتبع ذلك إضافة: ‎Y1.¥1) O-(7-azabenzotriazol-1yl)-N,N,N'N -tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠‏ جرام) ؛ ثم سمح للخليط الناتج بالتقليب لمدة ‎VA‏ ساعة . وقد صب الخليط في الماء وتم استخلاصه
‎AY. -‏ - بواسطة ‎(Je 5٠١ XY) ethyl acetate‏ كما استخلصت الطبقات العضوية بواسطة ‎6M HCI‏ وبعد ذلك تمت معالجة المستخلصات الحامضية بمادة قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ ؛ ثم استخلصست بواسطة ‎or XY) ethyl acetate‏ مل) . كما جففت تلك المستخلصات وتم تبخيرها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة بنية باهتة. المنتج = 0.49 جر ‎ol‏ . ‎M+H 287; NMR CDCl; 1.1 (d, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.6-2.05 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m,‏ ‎2H), 4.2 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, SH).‏ الخطوة رقم 0 : تحضير : ‎8-benzyl-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1Joctane ٠‏ ‎Nn N L‏ /— ‎N‏ = أضيف ‎(Je VY) Phosphorous oxychloride‏ ببطء إلى محلول : ‎N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ex0)-2-methylpropanamide‏ (لا 7 جرام) في ‎(Je YO ) pyridine‏ و ‎chloroform‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎VA‏ ‎oe‏ ساعة. وبعد ذلك تم تبخير الخليط ومعالجته ب ‎toluene‏ ¢ ثم أذيبت المادة المتبقيسة في ‎٠ ( chloroform‏ مل) و ‎diisopropylethylamine‏ (4 7 مل) ‎acetic anhydrides‏ (ذ1.ه جرام) وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة. وقد تمت إضافة محلول
‎١11 -‏ - مشبع من ‎sodium carbonate‏ المائية ) ‎(Je You‏ ؛ مع استخلاص المنتج — ‎dichloromethane‏ . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية وتبخيرها؛ ثم أذيبت المادة المتبقية فى ‎6M HCl‏ وسخنت تلك المادة إلى درجة الارتجاع لمدة 8 ساعة. كما سمح للخليط ‎ob‏ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت معالجته ب ‎6M NaOH‏ واستخلاصة ب ‎dichloromethane‏ ثم تجفيف ‎o‏ وتبخيره إلى حد الجفاف ‎٠‏ وبعد ذلك نقيت المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود على طبقة من 511168 ء ثم فصلت تتابعياً بكميات متدرجة من ‎dichloromethane‏ إلى 75 ) ‎7M NH3‏ في ‎methanol‏ ( في ‎dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة ذات لون ‎sand‏ مائل إلى الصفرة المنتج = ‎7.7١‏ جرام. ‎MH 325. NMR CDCl; 1.4 (d, 6H), 1.7 (m, 4H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.05 (m,‏ ‎1H), 3.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, SH). \‏ الخطوة رقم ) 1( : تحضير : ‎3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2 4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octane‏ /_ ‎N‏ = ‎٠‏ إلى محلول : ‎8-benzyl-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1 2 A-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octane‏
‎١117 -‏ - ‎٠ 9‏ جرام) في ‎(Je Vo) ethanol‏ تمت إضافة + ‎YY'+) palladium hydroxide 7X‏ مجم) مع تقليب الخليط الناتج في وسط من ‎hydrogen‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. وقد تم ترشيح خليط التفاعل وتبخيره للحصول بذلك على مركب العنو ان في شكل مادة صلبة بيضاء. المنتج = ‎VAAN‏ جر ام . ‎NMR CDCl; 1.4(d, 6H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.55 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 4.35 (m, 1H). °‏ 3.05 الطريقة رقم (س): تحضير ‎3-piperidin-4-yl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine‏ ‏2 ‎N ~N‏ الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : ‎٠‏ تحضير ‎3-fluoro-4-nitropyridine-N-oxide‏ ‎+O‏ © ‎~N‏ ‎F‏ ‏~~ ‏ ‎I‏ ‎o‏ ‏إلى ‎3-fluoropyridine-N-oxide‏ )© جرام) أضيف ببطء 40 ‎A) 3S = sulphuric‏ مل) مع الحفاظ على درجة الحرارة عند مستوى أقل من #أم؛ ثم أضيف خليط من ‎sulphuric acid‏ )0.0
‎11٠ -‏ - مل) في ‎sulphuric acid‏ مركز ‎(Ja A)‏ في شكل قطرات لمدة ‎١5‏ دقيقة. وقد تم تسخين الخليط الناتج إلى درجة 6 م لمدة 96 دقيقة ثم برد الخليط ‎Lag‏ في ‎٠‏ جر ‎al‏ من الثلج وتم استخلاصه بواسطة ‎(XT) dichloromethane‏ كما تم تجفيف المستخلصات العضوية المتجمعة وثم تبخيرها للحصول بذلك على مركب العنوان في ‎JSG‏ مادة صلبة صفراء. المنتج- عدص ‎٠‏ جرام ؛ وهذه المادة استخدمت دون ‎AED‏ إضافية. ‎NMR (d6 DMSO) 8.2 (m, 2H), 8.9 (m, 1H).‏ الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : تحضير : ‎tert-butyl 4-[(4-nitro-1-oxidopyridin-3-y1) amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Oy‏ ‎NH‏ ‏9 ‎N =‏ 0 ‎TT [‏ ‎o‏ 0 \ إلى خليط من : ‎3-fluoro-4-nitropyridine-N-oxide (3.46g) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Y.VE0)‏ جرام) في ‎(Je Vor) acetonitrile‏ أضيفت ‎Y.V¢) 45L3U potassium carbonate‏ ‎Aa ٠‏ ام وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع لمدة ‎A‏ ساعات كما ثم ترشيح الخليط
‎١١6 -‏ - وغسله جيداً ب ‎dichloromethane‏ . وقد ركزت الطبقات العضوية إلى حد الجفاف؛ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود مع فصلها تتابعياً بخليط من ‎ethyl acetate‏ ‎)١ :١( dichloromethane‏ للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة صفراء. المنتج- 2 92 جرام. ‎NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.5 (M, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 7.5 °‏ ‎(dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).‏ الخطوة رقم )*( : تحضير ‎tert-butyl 4-[(4-aminopyridin-3-yl)amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‎NH,‏ ‎NH‏ ‏0 ‎N =‏ 0 ‎TY‏ ‏0 ‎٠‏ إلى محلول : ‎tert-butyl 4-[(4-nitro- 1-oxidopyridin-3-yl)amino]piperidine-1-carboxylate‏ ( ؛ جرام) في ‎(Je ٠٠١( methanol‏ تمت إضافة + ‎palladium ZY‏ على كربون )© مجم) ووضع الخليط في ‎dass‏ من ‎T+) hydrogen‏ رطل/ بوصة') لمدة ‎8A‏ ساعة. كما تم ترشيح الخليط على طبقة ‎Celite‏ وتم تبخيره إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة ‘ ‎١‏ وهذه المادة استخدمت دون تنقية إضافية. المنتج = ١7.؟‏ جرام ‎MS 293 M+H)‏
‎١١9 -‏ - الخطوة رقم ) ¢ ( : تحضير : ‎tert-butyl 4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)piperidine-1-carboxylate‏ © 0 > 0 ° إلى مركب : ‎tert-butyl 4-[(4-nitro-1-oxidopyridin-3-yl)amino]piperidine-1-carboxylate‏ )1.1 جرام) في ‎(Je ¥) toluene‏ تمت إضافة ‎trimethyl orthoformate‏ )1.¥ مل)؛ وتبع ذلك إضافة ‎V+ ©) p-toluenesulfonic acid‏ مجم)؛ ثم سخن الخليط الناتج إلى درجة 00 ‎a)‏ لمدة ؛ ساعات. وقد تم تبريد الخليط وتقسيمه بين ‎(Ja VO) ethyl acetate‏ والماء ‎VO)‏ مل)؛ وغسلت ‎٠‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي ثم جففت وتم تبخيرها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة لمنتج = ‎VA‏ جرام. ‎NMR (CDCL3) 1.5 (s, 9H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7‏ ‎(dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).‏ وبطريقة مماثلة؛ ولكن باستخدام ‎trimethyl orthoacetate‏ ؛ تم تحضير : ‎tert-butyl 4-(2-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)piperidine- 1-carboxylate Vo‏
- ١11 -
NMR (CDCls) 1.55 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). 3-piperidin-4-yl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine :)5( ‏الخطوة رقم‎ tert-butyl 4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)piperidine-1-carboxylate ‏إلى محلول‎ ‏مل) مع‎ V+) dioxane ‏في‎ 4M HCI ‏تمت إضافة‎ (Jo V+) 14-dioxane ‏جرام) في‎ ٠.7( ٠ ‏وتم ترشيح الخليط‎ (Jo Wo) diethyl ether ‏تقليب الخليط الناتج لمدة ¥ ساعات. وقد أضيف‎ ‏مل) للحصول على مركب العنوان الذي استخدم بعد ذلك‎ ٠ ) diethyl ether ‏وغسله بواسطة‎ ‏جرام.‎ ٠١١ = ‏دون تنقية إضافية المنتج‎
NMR (d6 DMSO) 2.35 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.3 (bd, 2H), 9.9 (s, 1H). \ : ‏وبطريقة مماثلة؛ ولكن مع البدء بمركب‎ tert-butyl 4-(2-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)piperidine-1-carboxylate 2-methyl-3-piperidin-4-yl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏ثم تحضير‎
NMR (d6 DMSO) 2.15 (m, 2H), 2.75-2.8 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.4 (bd, 1H), 9.85 (bd, 1H), 10.0 (s, 1H). Vo :1-piperidine-4-yl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine ‏تحضير‎ ‏لاحم‎ ‎N ‎N ‏با‎
- AY - 4-methoxy-3- ‏ولكن مع استخدام‎ oY ‏بطريقة مماثلة لتلك التى جاء وصفها في الخطوات‎ ‏؛ تم تحضير مركب العنوان.‎ 21007710108 hydrochloride
NMR (CDCl3) 2.1 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.3 (M, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.1 (s, 1H). ‏الطريقة رقم (ع):‎ ٠ : ‏تحضير‎ ‎4-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2 4-triazol-4-yl]piperidine ‏اج‎ ‏بك‎ ‎\ ‎N ~ N ©: : ( \ ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏تحضير‎ ٠ 1-benzyl-4-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2 ,4-triazol-4-yl] piperidine
FF
~\
N
NZ
A
N-(1- ‏في شكل قطرات إلى خليط من‎ (Je VY) Phosphorous oxychloride ‏أضيف‎ ‏المحتوى على‎ (Ja ١( chloroform ‏جرام) في‎ ٠٠١١#( benzylpiperidin-4-yl)acetamide
‎VA -‏ - ‎YY.0) pyridine‏ مل) عند درجة ‎a sia‏ وفي وسط من ‎argon‏ . وقد سمح لخليط التفاعل بأن ‎lay‏ إلى درجة حرارة الغرفة مع استمرار التقليب لمدة ‎VY‏ ساعة. وبعد ذلك تم تبخير الخليط إلى ‎aa‏ الجفاف في وسط مفرغ ‎col sel)‏ ثم عولجت المادة المتبقية بال ‎V+ +) toluene‏ مل). كما ‎Cand‏ المادة المتبقية في ‎chloroform‏ )+¥ مل) » وأضيف إليها ‎triflucro acetic acid hydrazide‏ ‎AAT) 0‏ جرام)؛ مع تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. وقد سمح لخليط التفاعل بأن يبرد وأضيف ‎al)‏ محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ‎(de ٠٠١(‏ ثم أستخلص الخليط ب ‎٠٠١ XY) dichloromethane‏ مل) مع تجفيف المستخلصات المتجمعة. وقد تم تقليب المادة المتبقية بعد إزالة المذيب عنهاء مع كمية من ‎HCl‏ ‎2M‏ قدرها 15 مل لمدة ساعتين. وبعد ذلك تم تبخير خليط التفاعل إلى حد الجفاف؛ ثم قسمت ‎٠‏ المادة المتبقية بين محلول مائي مشبع من ‎٠٠١( potassium carbonate‏ مل) ‎٠٠١( dichloromethane 3‏ مل) . وقد أستخلص الجزء المائي بواسطة ‎XY) dichloromethane‏ ‎٠‏ مل)؛ ثم جففت المستخلصات العضوية المتجمعة وتم تبخيرها للحصول بذلك على مادة صلبة بنية؛ المنتج = 7.997 جرام. ‎NMR (CDCls); 1.90 (2H, d), 2.08 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, d), 3.58 (2H, 5), 4.16‏ ‎(1H,em), 7.30 (5H, m).‏ الخطوة رقم ) "): تحضير مركب العنوان: تمت هدرجة محلول :
- ye - ‏(99.._جرام)‎ 1-benzyl-4-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]piperidine palladium hydroxide 778 ‏باستخهدام‎ hydrogen ‏في بالون مملوء ب‎ (Je £0) ethanol ‏في‎ ‏ثم بخر إلى حد الجفاف‎ «Celite ‏على فحم نباتي كمادة محفزة. وقد ثم ترشيح الخليط خلال‎ . ‏جر ام‎ ٠.٠ ‏ان . المنتج-‎ gia) ‏للحصول بذلك على مركب‎
NMR ‏:إيلوص)‎ 1.90 (2H, d), 2.16 (2H, m), 2.42 (1H, br N-H), 2.66 (3H, 5), 2.78 0 (2H, t), 3.32 (1H, d), 4.26 (1H, m). ‏كمادة بادئة تم‎ N-8-azabicyclo[3.2. 1]Joct-3-(exo)-ylacetamide ‏وفي طريقة مماثلة باستخدام‎ : ‏الحصول على‎ 3-(exo0)-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4 H-1 ,2.4-triazol-4-yl}-8-azabicyclo[3.2.1]octane
NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 9H), 2.0 (m, 4H), 2.2-2-3 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.7 yo. (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H).
MS (ES) 576 (M+H)* : ‏(الطريقة - خ) بد ل من‎ 2,2-difluoroacetohydrazide ‏ولكن مع استخدام‎ Alles ‏وبطريقة‎ ‎trifluoro acetic acid hydrazide and N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2. 1]oct-3-(exo0)- yo yhacetamide : ‏في الخطوة رقم 3 ثم تحضير‎
3-(ex0)-[3-methyl-5 -(difluoromethyl)-4H-1,2 [A-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane
NMR DMSO: 2.0 (m, 6H), 2.4 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.78 (t, 1H).
M+H 243. : ‏بدلا من‎ acethydrazide ‏هه وبطريقة مماثلة؛ ولكن مع استخدام‎ trifluoro acetic acid hydrazide and N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-(ex0)- yl)acetamide : ‏ثم تحضير‎ ١ ‏في الخطوة رقم‎ 3-(ex0)-[3,5-dimethyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane
NMR (DMSO) 1.70 (m, 6H), 1.95 (td, 2H), 2.90 (s, 6H), 3 .50 (s, 2H), 4.20 (m, 1H). M+H 207. : ‏وبطريقة مماثلة؛ ولكن مع البدء من‎ ٠ acethydrazide ‏ام‎ aaa uly N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- (exo0)-yl)propanamide : ‏في الخطوة رقم )36 تحضير‎ trifluoro acetic acid hydrazide ‏من‎ Yau 3-(ex0)-(3-ethyl-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane. MS 221 (M+H) \o
‎١/١ -‏ - ‎MS 221 M+H).‏ ض وبطريقة مماثلة؛ ولكن مع البدء من : ‎N-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -(exo0)-yl)cyclopropanecarboxamide‏ وباستخدام ‎acethydrazide trifluoroacetic acid‏ في الخطوة رقم ١ء‏ تم تحضير : ‎3-(ex0)-(3-cyclopropyl-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-y1)-8-azabicyclo[3.2.1]octane °
NMR (DMSO) 1.1-1.3 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.8-3.9 ‎(m, 2H), 4.6 (m, 1H). ‎M+H 233 : (<3) ‏الطريقة رقم‎ 1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-one ‏تحضير‎ ٠ 0 ‏ب‎ ‎N 2
J
: ‏جرام) إلى محلول‎ V-Y) Aminoacetaldehyde dimethylacetal ‏تمت إضافة‎ ‎benzyl 4-isocyanatopiperidine-1 -carboxylate‏ )¥ جرام) في ‎٠ ) THF‏ مل)؛ مع تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات. وقد أضيف 77 ‎palladium‏ على فحم نباتي ) ‎٠‏ مجم) وتمت هدرجة ‎١‏ الخليط في جالون مملوء ب ‎hydrogen‏ . وبعد ذلك رشحت المادة الحفازة خلال ‎Celite‏ ثم بخرت المادة المتبقية إلى حد الجفاف؛ وبعد ذلك تمت إذابتها في ‎ethanol‏ ؛ ثم خصصت لهدرجة ‏مرة أُخرى بواسطة ‎palladium‏ جديد على مادة حفازة من الفحم النباتي
‎١/7 -‏ - (0© مجم). وقد رشحت المادة الحفازة خلال ‎Celite‏ وتم تبخير المادة المتبقية إلى حد الجفافء ثم أذيبت في ‎HCI‏ 234 )04 مل) وسمح لها بالاستقرار لمدة ؛ ساعات. وقد تمت معالجة خليط التفاعل بمادة قاعدية باستخدام ‎(de 00) 234 NaOH‏ وبخرت تلك المادة الخليط بواسطة ‎٠٠١( toluene‏ مل) وصولاً إلى كميات قليلة من المذيب. وقد سحقت المادة المتبقية بال ‎(Je ٠٠١( methanol ٠‏ ورشحت؛ ثم بخرت نواتج الترشيح إلى حد الجفاف للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. المنتج = 7.7 جرام. ‎NMR DMSO D6 (Part spectrum some peaks obscured by DMSO): 1.3-1 8 (m,‏ ‎5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).‏ وبطريقة مماثلة وباستخدام ‎(2,2-dimethoxy-1-methylethyl)amine‏ كمادة بادئة تم الحصسول ‎٠‏ على ‎4-methyl-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one‏ ‎NMR DMSO D6 (Part spectrum DMSO D6 obscures some peaks) 1.3-1.8 (m,‏ ‎5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).‏ الطريقة رقم ‎(oa)‏ ‏تحضير ‎1-piperidin-4-ylimidazolidin-2-one‏ ‏0 ‎N‏ ‏ل ‎N‏ ‏ل ‎Vo‏
‎VY -‏ - الخطوة رقم ) \ ( : ‎benzyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate asd‏ 0 ب ‎N )‏ تمت ‎Y.¥ ¥) 2-Chloroethylisocyanate‏ جرام) إلى محلول ‎benzyl 4-aminopiperidine-1-‏ ‎carboxylate ٠‏ )© جرام) ‎(CAS 120278-07 -١(‏ في ‎٠٠١( THE‏ مل)؛ مع تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وقد أضيف إلى الخليط ‎Lithium‏ ‎YY) bis(trimethylsilyl)amide‏ مل من محلول ‎IM‏ في ‎(THE‏ مع استمرار التقليب لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. كما تم تبخير المحلول الرائق إلى حد الجفاف؛ ثم أذيبت المادة المتبقية في ‎(de ©+) dichloromethane‏ وتم ‎Jue‏ المحلول ‎5٠ XY) 2M THF‏ مل) ثم جفف المحلول. ‎٠‏ وبعد ذلك نقيت المادة المتبقية التي بخر منها المذيب في كروماتوجراف على طبقة من ‎silica‏ ؛ مع فصلها ‎Lads‏ بكميات متدرجة من المذيب ) 7 ‎ethyl - isohexane / ethyl acetate‏ ‎of acetate‏ المنتج = ‎YY‏ جرام. الخطوة رقم ) ( : تحضير مركب العنوان: ‎Gd ٠‏ هدرجة محلول ‎Y.Y) benzyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ جرام) في ‎٠٠١( ethanol‏ مل) في الوزن مملوء بال ‎chydrogen‏ مع ‎palladium 77١‏ على
‎١7/4 -‏ - فحم نباتي كمادة محفزة. وقد تم ترشيح المادة المحفزة وبخرت نواتج الترشيح إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة بيضاءء المنتج = ‎١٠.3‏ جرام . الطريقة رقم (ق): تحضير : ‎1-[4-(methylsulphonyl)benzyl]-3-piperidin-4-ylimidazolidin-2-one‏ ‏0 ‏0 ب ‎o 0‏ الخطوة رقم ) \ ( : تحضير : ‎1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3- [4-(methylsulphonyl)benzyl]-1,3- dihydro-2H-imidazol-2-‏ ‎one‏ ‏7 ‏ءا + 0 0 ‎N‏ 3 2 لكل ‎١‏ ‏أضيف ‎Trimethylsilyl chloride‏ إلى معلق ‎Y.£V) potassium iodide‏ جرام) في ‎acetonitrile‏ ‎(Jo £4)‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. وقد أضيف إلى هذا الخليط محلول : ‎benzyl 4-{3-[4-(methylsulphonyl)benzyl]-2-oxo0-2,3 -dihydro-1H-imidazol-1-‏ ‎yl} piperidine-1-carboxylate‏
— مج 7 \ — ) .ا جرام) في ‎(Je ٠١ ) acetonitrile‏ ؛ مع استمر ار التقليب لمدة ‎A‏ ساعات ‎٠‏ وقد بخر المذيب وتم تعليق المادة المتبقية في ‎2M NaOH‏ ثم استخلصت بس ‎ov X § ) dichloromethane‏ مل). كما تم تجفيف مستخلصات ‎dichloromethane‏ المتجمعة وذلك عن طريق تبخير المذيب؛ ثم أعيد إذابة المادة المتبقي في ‎٠ ) dichloromethane‏ مل) وصبت تلك المادة بعد ذلك في خرطوشة ‎٠٠١‏ جرام ‎SCX2‏ وتم فصلها تتابعياً بال ‎ammonia 134 (Ja 0 Xx © ) methanol‏ في ‎Ye * ©) methanol‏ مل). وقد تم تبخير نواتج غسل ‎methanolic ammonia‏ المتجمعة وكان المنتج = . ‎١‏ جرام. ‎(m, TH) 2.9 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 4.9 (s, 2H) 6.1(d, 1H) 6.3 (d, 1H)‏ 1.6-2.2 يلوط ‎NMR‏ ‎(m, SH) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).‏ 7.3 ‎١‏ وقد ثم الحصول على . ‎benzyl 4-{3-[4- (methylsulphonyl)benzyl]-2-0x0-2,3 -dihydro-1H-imidazol-1-‏ ‎yl}piperidine-1-carboxylate‏ ‏المستخدم كمادة بادئةء وذلك عن طريق ألكلة : ‎benzyl 4-{3-[4- (methylsulphonyl)benzyl}-2-0x0-2,3- dihydro-1H-imidazol-1-‏ ‎yl} piperidine-1-carboxylate Vo‏ (المتحصل عليه بتفاعل ‎benzyl 4-(2-0x0-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ مع ‎aminoacetaldehyde dimethyl acetal‏ كما تم وصف ذلك في الطريقة رقم ف بإتباع الطريقة الموضحة في مثال رقم ‎.٠١‏
‎١7/1 -‏ - الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : ‎Jad‏ هدرجة محلول : ‎1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3- [4-(methylsulphonyl)benzyl]-1,3-dihydro-2H- imidazol-2-‏ ‎one‏ ‎٠١ ) °‏ جرام) في ‎ethanol‏ ¢ وذلك في بالون مملوء ب ‎hydrogen‏ باستخدام ‎palladium 77١‏ على فحم نباتي كمادة حفازة. وقد تم ترشيح المادة الحفازة وبخرت نواتج الترشيح إلى حد الجفاف للحصول بذاك على مركب العنوان . المنتج = جرام . ‎NMR CDCl; 1.6-2 (m, 511 2.8 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.2-4.5 (m, TH) 4.45 (s, 2H)‏ ‎2H) 7.9 (d, 2H).‏ ,4( 7.5 ‎٠‏ \ الطريقة رقم ‎(L)‏ . تحضير : ‎1-endo-(8-azabicyclo[3.2.1}oct-3-y1)-5- (methylsufonyl)-1H-benzamidazole‏ ‎SO, Me‏ ‎N‏ ‏{ ‏بل ‎N‏ ‏الخطوة رقم ) \ ( : ‎Vo‏ تحضير ‎8-benzylbicyclo[3.2.1.]Joctan-3-one‏
- الا - لا رز ثم تسخين محلول ‎(Je YY.Y ) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran‏ في ‎lds.
YM HCI‏ إلى درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة؛ ثم برد المحلول إلى درجة صفرام وأضيف إليه جزء واحد من خليط يحتوي على ‎1.3-Acetonedicarboxylic acid‏ )0 ¥ جرام)؛ 5 ‎V0.1) benzylamine‏ مل)ءو١٠/ ‎(Je 40) sodium acetate‏ ؛ مع تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تسخينه إلى درجة 0٠م‏ لمدة © ساعات. وقد تم تبريد خليط التفاعل وأجريت له معالجة بقاعدة من ‎2M NaOH‏ ثم استخلص ب ‎dichloromethane‏ وتم غسله بالماء. كما تم استخلاص الطبقات العضوية بواسطة ‎(HCL IM‏ مع الاستخلاص ب ‎dichloromethane‏ . وقد عولجت الطبقة المائية بقاعدة من ‎NaOH‏ 22 واستخلصت بواسطت ‎x ¥) ethyl acetate‏ ‎٠١١ ٠‏ مل). كما تم تجفيف المستخلصات العضوية وبخرت تلك المستخلصات إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل زيت بني؛ واستخدم هذا الزيت دون تنقية إضافية. المنتج = ‎vv.‏ 3 جرام. ‎MS 216 111‏ الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : ‎tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1 Joctane-8-carboxylate mand Vo‏ ‎As”‏ ‎N‏ مد
- YA - إلى محلول ‎A. £A) 8-benzylbicyclo[3.2.1]octan-3-one‏ جرام) في ‎(Ja Yor) ethanol‏ تمت إضافة 778 ‎palladium‏ على كربون ) ‎AO‏ مجم)؛ وتبع ذلك إضافة ‎ammonium formate‏ ‎(pe ٠ 5(‏ » وتبع ذلك إضافة ‎AO ) ammonium formate‏ جرام) مع تسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات ‎٠‏ وقد ثم تبريد الخليط وترشيحه وتبخيره إلى ‎as‏ الجفاف؛ ثم ‎cud oo‏ المادة المتبقية في ‎٠ ( THF‏ مل) والماء ‎(Jao)‏ وأضيف إليها بعد ذلك ‎d-rert-butyl‏ ‎A ) dicarbonate‏ جرام) ‎Mg.‏ ثم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة ثم ركز خليط التفاعل وتم تقسيمه بين ‎IM citric acids dichloromethane‏ كما تم غسل المستخلصات العضوية بمحلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ «¢ وبمحلول ملحي ؛ ثم جففت تلك المستخلصات وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على عمود من ‎silica‏ ‎aac Ve‏ فصلها تتابعياً باستخدام ‎isohexane | ethyl acetate‏ بنسبة ‎Av :٠١‏ للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل زيت. المنتج = 4.47 جرام. ‎(s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 4.5 9m,‏ 1.5 لووط ‎NMR‏ ‎2H).‏ الخطوة رقم )7( : ‎yo‏ تحضير : tert-butyl 3-endo-(benzylamino)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctane-8-carboxylate
A QC
0 > N 7 ‏ا‎
‎١74 -‏ - إلى محلول ‎tert-butyl 3-0x0-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate‏ (47.؛ جرام) في ‎dichloromethane‏ )+4 مل) 5 ‎(Je V+) acetic acid‏ تمت إضافة ‎benzylamine‏ (7.77 مل)ء وتبع ذلك إضافة ‎٠ ¥) sodium triacetoxyborohydride‏ جرام) ؛ مع تقليب الخليط الناتج لمدة ‎VA‏ ساعة. وقد تم تركيز خليط التفاعل وأعيد إذابته في ‎ethyl acetate‏ ؛ ثم غسل بمحلول مشبع © من ‎sodium bicarbonate‏ . كما تم تجفيف الطبقات العضوية وتبخيرها إلى حد الجفاف؛ وبعد ذلك نقيت المادة المتبقية بو اسطة كروماتوجر اف على عمود ‎silica‏ 6+ مع فصلها تتابعياً ‎ida ug‏ ‎isohexane / ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة. المنتج = ‎VAL‏ ‏جز 0 ‎٠‏ ‎(s, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.75 9s, 2H), 4.1‏ 1.5 :و00 ‎NMR‏ ‏ف ‎(m, 2H), 7.3 (m, SH).‏ الخطوة رقم ) ¢ ( : تحضير : ‎tert-butyl 3-endo-amino-8-azabicyclo[3.2.1 Joctane-8-carboxylate‏ ‎NH,‏ ) ‎N‏ ~ 0 ا 7 ض ‎٠٠‏ إلى محلول ‎tert-butyl 3-endo-(benzylamino)-8-azabicyclo(3.2. 1]octane-8-carboxylate‏ (7.84 جرام) في ‎(a ©) ethanol‏ تمت إضافة 770 ‎palladium‏ على كربون ‎YAT)‏ مجم)؛
‎YA. —‏ - وتبع ذلك إضافة ‎ammonium formate‏ )7 جرام)؛ مع تسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع لمدة 0.¥ ساعة. وقد ثم تبريد الخليط وترشيحه وتبخيره إلى حد الجفاف للحصول بذلك على مركب العنوان الذي استخدم دون تنقية إضافية. ‎MS 227 MH‏ الخطوة رقم )°(: ‎: ‏تحضير‎ oo tert-butyl 3-{[4-(methylsulphonyl)-2-nitrophenyl] amino }-8-endo- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ‎SO, Me
HN
NG, 0 ~ N 7 ‏ا‎ ‎: ‏تم التحضير بطريقة مماثلة للطريقة رقم أ الخطوة رقم ١ء ولكن باستخدام‎ ‏جرام) للحصول‎ 7١٠7( tert-butyl 3-endo-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ٠ ‎. ‏على مركب العنوان في شكل رغوة المنتج = ا جرام‎
NMR ‏:و00‎ 1.5 )6, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H), 3.1 (3, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, ‎2H), 6.85 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 9d, 1H), 9.1 (d, 1H).
‎YAY -‏ - الخطوة رقم ) ( : تحضير : ‎1-endo-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- (methylsufonyl)- 1H-benzamidazole‏ ‎SO,Me‏ ‎N‏ ‏{ ‏بل ‎N‏ ‏© الخطوة رقم (أ): إلى محلول : ‎tert-butyl 3-{[4-(methylsulphonyl)-2-nitrophenyl] amino }-8-endo-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate‏ ‎Y.Y0)‏ جرام) ‎(Je £.Y) trimethyl orthoformate ¢‏ في ‎(Jo ٠٠١( ethanol‏ تمت إضافة ‎palladium 7٠١١و (Ja ١ ) acetic acid ٠‏ على كربون ) ‎Yoo‏ مجم) ‎٠‏ وقد وضع الخليط في حفظ جوي من ‎hydrogen‏ )© بار) وتم تسخينه إلى درجة 60م ‎VA Bad‏ ساعة؛ ثم برد وتم ترشيحه للحصول منه على مادة صمغية.
‎YAY -‏ - الخطوة رقم (ب) : تمت إذابة منتج الخطوة رقم ‎i‏ في ‎dioxane‏ (١٠مل)‏ ثم أضيف إليه ‎٠١( 424 HCL‏ مل). وقد ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة ‎Baad yg‏ ثم أضيف إليه ‎On ) diethyl ether‏ مل) ؛ وثم بعد ذلك ترشيح الخليط وغسله ب ‎diethyl ether‏ للحصول على مركب العنوان ‎MS 306 MH‏ ‎٠‏ الطريقة رقم (ش): تحضير : ‎1-exo-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5 ~(methylsufonyl)-1H-benzamidazole‏ ‎SO_Me‏ ‎N N‏ يرا الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : أ تحضير : ‎8-benzyl-N- [4-(methylsulphonyl)-2-nitrophenyl}-8-exo- azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine‏ ‎NO,‏ ض ‎SO Me‏ بطريقة مماثلة لتلك المذكورة في الطريقة رقم ‎of‏ الخطوة رقم )6 ولكن باستخدام :
- VAY - : ‏ثم تحضير‎ (CAS No. 76272-36-1) 8-benzyl-8-azobicyclo[3.2. 1]octan-3-exo-amine 8-benzyl-N- [4-(methylsulphonyl)-2-nitrophenyl] -8-exo-azabicyclo[3.2.1]octan-3- amine
NMR CDCls: 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3. 15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.1 9d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 ° (d, 1H). :(¥ ) ‏الخطوة رقم‎ : ‏تحضير‎ ‎1-(8-benzyl-8-exo-azabicyclo[3.2.1}oct-3 -y1)-5-(methylsufonyl)-1 H-benzamidazole
N | SO,Me
Cha ‏أ‎ ‎N \ : ‏بطريقة مماثلة لتلك المذكورة في الطريقة رقم رء الخطوة رقم 1 الخطوة رقم أ؛ تم تحضير‎ 1-(8-benzyl-8-exo-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)-5-(methylsufonyl)-1 H-benzamidazole ‏في شكل زيت.‎
NMR CDCl; : 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). \o
‎YALE -‏ - الخطوة رقم )*( : تحضير : ‎1-exo-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -y1)-5-(methylsufonyl)- 1H-benzamidazole‏ إلى محلول : ‎1-(8-benzyl-8-exo-azabicyclo[3.2.1]oct-3 -yl)-5-(methylsufonyl)-1 H-benzamidazole ©‏ ‎٠١ )‏ جرام) في ‎ethanol‏ )© مل)؛ تمت إضافة 1770 ‎palladium‏ على كربون )+ ‎VV‏ مجم)ء وتبع ذلك إضافة ‎٠١ ) ammonium formate‏ مجم)؛ ثم سخن الخليط الناتج إلى درجة ‎Ue‏ م لمدة © ساعات. وقد أضيفت كمية أخرى من ‎١١ ) ammonium formate‏ جرام)و١٠‏ / ‎palladium‏ على كربون ( ‎٠‏ مجم)ء وتم تسخين الخليط لمدة ‎A‏ ساعات أخرى. وبعد ذلك تم .أ تبريد الخليط وترشيحه وتبخيره للحصول على مادة صمغية؛ وهذه المادة تمت تنقيتها على عمود ‎SCX‏ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة. المنتج = ‎Yo.‏ مجم. ‎NMR CDCls: 1.8-2.3 (m, 8H), 3.1 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.6 9d, 1H),‏ ‎1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 9s, 1H). MS 306 MH".‏ .900 7.9 الطريقة رقم (ت): ‎yo‏ تحضير : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)propanal‏
_ \ A ‏مج‎ — 8 05
H
0
F F
الخطوة رقم ( )(: تحضير : (4S,5R)-1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3 -(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)propanoyl}-3,4- dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one ° ‏م اله‎
Lo - 0 0 2 F : ‏تم تحضير بطريقة مماثلة للطريقة رقم ل؛ الخطوة رقم ١-؟؛ ولكن مع البدء من‎ : ‏بد ل من‎ (cas No. 50675- 19-9) tetrahydro-2H-thiopyran-4-carbaldehyde tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyde
NMR CDCl; 0.75 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, Ve
SH), 2.85 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.55-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H). MS 459 (M+H).
‎YAR -‏ = الخطوة رقم ) ‎(Y‏ : تحضير : ‎(4S,5R)-1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-( 1,1-dioxidotetrahydro-2 H-thiopyran-4-‏ ‎yl)propanoyl]-3,4-dimethyl-5 -phenylimidazolidin-2-one‏ . بح . م الث ‎١‏ ‎١‏ / 02 0 0 ‎F F .‏ إلى محلول : ‎(4S,5R)-1-[(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3 -(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)propanoyl}-3,4-‏ ‎dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one‏ ‎VYY)‏ مجم) في ‎«(Je 1+) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎meta-chloroperoxybenzoic acid‏ ‎ye‏ في جزء واحد 9 ‎Y.o‏ جرام )6 غلا 0 ‎٠‏ وقد ثم تقليب الخليط الناتج في ‎aa‏ حرارة ‎gall‏ 48 لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم بعد ذلك تقسيم الخليط بين ‎dichloromethane sy 2N NaOH‏ . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية ‎MgSO4 aad‏ ‘ ثم بخرث للحصول على مادة صمغية وهذه المادة تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica‏ ؛ مع فصلها تتابعيا بكميات متدرجة من ‎dichloromethane | MeOH‏ (صفر - ‎(ZY‏ للحصول على مركب العنوان في شكل مادة ‎Vo‏ صلبة ) 177 مجم) .
‎YAY -‏ - ‎(d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2. 15 (m, 1H), 2.85 (s, 3H),‏ 0.8 ينوط ‎NMR‏ ‎(m, 6H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2‏ 2.8-3.2 ‎(m, 3H). MS 491 (M+H).‏ الخطوة رقم )¥( : ‎٠‏ تحضير : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,1 _dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)propan-1 -ol‏ 0 \\ 05 ‎OH‏ ‎F F‏ إلى محلول : ‎,5-difluorophenyl)-3-(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-‏ 37/0-3-3)]-45,5700-1) ‎yl)propanoyl]-3,4-dimethyl-5-phenylimidazolidin-2-one \‏ ‎TVA)‏ مجم) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Je VO)‏ تمت إضافة ‎).Y) Lithium borohydride‏ مل من محلول 224 في ‎(THF‏ وقد تم تسخين الخليط الناتج إلى درجة ١٠م‏ لمدة ساعتين» ثم برد الخليط وتم إخماده بواسطة محلول مشبع من ‎ammonium chloride‏ . كما تم بعد ذلك استخلاص الخليط بواسطة ‎X ¥) ethyl acetate‏ 0 مل)؛ وجففت الطبقات العضوية بواسطة ‎MgSO,‏ ثم ‎Vo‏ بخرت للحصول على مركب العنو ان الذي استخدم دون تنقية إضافية.
‎YAA -‏ - الخطوة رقم ) 3 ( : تحضير : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)propanal‏ إلى محلول : ‎(3R)-3-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yDpropan-1-ol °‏ ) 1 جرام) في ‎٠ ) dichloromethane‏ مل) تمت إضافة ‎Dess-Martin periodinane‏ ‎AA)‏ م مجم) في جزء واحد . وقد ثم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم ‎and‏ الخليط بين ‎dichloromethane 5 IN NaOH‏ . كما تم تجفيف الطبقات العضوية وتبخيرها للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل زيت؛ ‎٠‏ وهذا الزيت تم استخدامه لاحقاً دون تنقية إضافية. الطريقة رقم (تث): تحضير ‎1-(4-methylpiperidin-4-yl)-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazole‏ ‏= ‎N‏ ‎LO‏ ‏5 ‎N‏
‎١89 -‏ - الخطوة رقم ‎:)١(‏ ‏تحضير ‎tert-butyl 4 amino-4-methylpiperidine- 1-carboxylate‏ ‎N‏ ‎pad‏ ‏0 ‏إلى محلول ‎Yeo) 1 -(tert-butoxycarbonyl)-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid‏ جرام) في ‎(Ja ٠ ( SY toluene ٠‏ تمت إضافة ‎diphenylphosphorylazide‏ (77. مل)؛ وتبع ذلك إضافة ‎(Jo ٠4 ) triethylamine‏ ؛ مع تسخين الخليط إلى درجة ‎٠٠١‏ 5 لمدة ‎٠‏ دقيقة. وقد تم تبريد الخليط وإخماده بواسطة محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ) ٠مل)؛‏ ثم فصلت الطبقات العضوية وتم تجفيفها وتبخيرهاء كما تمت إذابة المنتج الخام في ‎tetrahydrofuran‏ )+ © ‎(Je‏ وأضيف إليه ‎potassium trimethylsilanolate‏ ( )£2 جرام). وقد تم تقليب الخليط الناتجح ‎ye‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة 578 ساعة ثم رشح الخليط وثم تبخيره إلى حجم ‎Je ٠‏ ثم صب بعد ذلك من ‎xis silica —SCX‏ لإجراء الفصل التتابعي بمحلول ‎0-7M ammonia‏ في ‎methanol‏ « للحصول على مركب العنوان في شكل زيت ‎XY.
AY)‏ جرام) . ‎M+H 159 (- tert-butyl); NMR (CDCls) 1.2(s, 3H), 1.4(m, 4H) 1.5 (s, 9H), 3.4(m, 4H).‏ الخطوة رقم (71): ‎Vo‏ باستخدام ‎tert-butyl 4 amino -4-methylpiperidine-1 —carboxylate‏ كمادة بادئة وبإتباع الإجراءات الموضحة في الطريقة رقم ‎z‏ الخطوة رقم ‎١‏ ثم الحصول على :
‎١9. =‏ - ‎tert-butyl 4-methyl-4-{[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenyl] amino }piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎.M-H 412‏ الطريقة رقم (خ): © تحضير ‎.2,2-difluoroacetohydrazide‏ ‎F‏ ‎NAF‏ ‎H,N™‏ ‎H‏ ‏0 ‏إلى محلول ‎hydrazine hydrate‏ )© مل) في ‎V+) ethanol‏ مل) تمت إضافة ‎ethyl‏ ‎difluoroacetate‏ ) تا جرام) في شكل قطرات ¢ مع تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة * ساعات. وبعد ذلك تم تسخين الخليط إلى درجة 60م لمدة ساعة واحدة؛ ثم سمح له بأن يبرد ‎IK‏ إلى درجة حرارة الغرفة ‎LS.‏ ثم تركيز الخليط تحثت ضغط منخفض للحصول ‎Slay‏ على -2,2 ‎٠١١( difluoroacetohydrazide‏ جرام) في شكل زيت عديم اللون. ‎NMR DMSO 5.9 (dt, 1H), 6.0-6.5 (m, 3H).‏ ‎M+ 110.‏ الطريقة رقم )3( : ‎Vo‏ تحضير : ‎{4-[(3-ex0)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-5-methyl-4 H-1 ,2,4-triazol-3-yl }methanol‏
‎١8١ -‏ - ‎H‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎om‏ ‎N—N‏ ‏الخطوة رقم ) \ ( : تحضير ‎2-(benzyloxy)acetohydrazide‏ ‎H‏ ‎_N‏ ‎HN No‏ 0 إلى محلول ‎٠ ( hydrazine hydrate‏ مل) في ‎٠ ) ethanol‏ مل) وفي درجة صفرام تمت إضافة محلول ‎(Je .١4( (benzyloxyacetyl chloride‏ في ‎(Je £4) THF‏ لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. وقد لخليط التفاعل بأن ‎lan‏ إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎١8‏ ساعة. وبعد ذلك 4 سمح لخليٍ ن يدفا إلى درجة حرار مع التقلي و تم تبخير ‎ethanol‏ تحت ضغط منخفض 6 مع استخلاص المحلول المائي المتبقي بواسطة ‎(Jo Yoo X ¥) dichloromethane‏ . كما تم غسل المستخلصات العضوية المتجمعة باستخدام ‎(Je ٠٠١( 48d) potassium carbonate ٠‏ ؛ ثم بواسطة محلول ملحي ‎ede ٠٠١(‏ وبعد ذلك جففت تلك المستخلصات بواسطة ب50ع11 . وبعد التركيز تحت ضغط منخفض ثم الحصول على ‎2-(benzyloxy)acetohydrazide‏ في شكل زيت عدم اللون » وقد تبلر هذا الزيت عند استقراره )0-0 جرام). ‎NMR CDCl; 3.73 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).‏ ‎M+Na 203.‏
‎YAY -‏ - الخطوة رقم ) ‎Y‏ ( : تحضير : ‎(3-ex0)-8-benzyl-3-{3-[(benzyloxy)methyl]-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl}-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane‏ ‏0 ‎N‏ ‎N—N‏ ‎o‏ ‏إلى محنلول ‎N-[(3-ex0)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2. 1Joct-3-yl]acetamide‏ ( ١جرام)في‏ ‎(Je 7١( chloroform‏ وعند درجة صفرام ‎٠‏ وفي وسط من ‎argon‏ تمت إضافة ‎pyridine‏ لا مائي )¥ ‎(da‏ ثم قطرات من ‎VY) POCLs‏ مل). وقد سمح للخليط بأن ‎By‏ إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة * ساعات. وبعد ذلك تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتمت ‎٠‏ معالجة بال ‎٠ (XY) toluene‏ وقد أذيب الزيت الناتج في ‎(Je 5 ١( chloroform‏ وتمت إضافة ‎١( 2-(benzyloxy)acetohydrazide‏ جرام) ‎٠‏ وبعد ذلك تم تسخين هذا الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة؛ ثم غسل الخليط بعد تبريده بواسطة محلول مائي من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ ثم جفف بواسطة 50ع] . وبعد التركيز ‎Cal‏ ضغط منخفض ثم الحصول على ‎Cu‏ وهذا الزيت تم تقليبه في خليط من ‎2M HCL / THE‏ (بنسبة ‎(Jo ٠0 ٠١‏ لمدة ‎0A‏ وقد تم تركيز هذا ‎ve‏ الخليط تحت ضغط منخفض ثم أضيف إليه محلول مشبع من ‎٠ ) potassium carbonate‏ مل)ء؛
‎Nay -‏ - وتم استخلاص الخليط المائي الناتج بواسطة ‎dichloromethane‏ ¢ ثم جففت المستخلصسات العضوية المتجمعة بواسطة +1850 وتم تركيز تلك المستخلصات تحت ضغط منخفض إلى ‎Cu)‏ داكن ‎٠‏ وبعد المعالجة بواسطة كروماتوجر اف وميض ¢ مع الفصسل التتابعي باستخد ام ‎methanol 7/٠١ & dichloromethane‏ في ‎dichloromethane‏ تم الحصول على مركب ° العنوان في شكل زيث ‎Ya v)‏ مجم). ‎NMR CDCl;: 1.65 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (s,‏ ‎2H), 4.55 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.35 (m, 10H).‏ ‎M+H 403.‏ الخطوة رقم 9( : ‎ya‏ تحضير : ‎{4-[(3-ex0)-8-azabicyclo[3.2.1 Joct-3-yl]-5-methyl-4H-1 2 4-triazol-3-yl} methanol‏ ‎H‏ ‏0 ‎N‏ ‎C7 oH‏ ‎N—N‏ ‏تم التسخين إلى درجة الارتجاع ولمدة © ساعات لمعلق يحتوي على : ‎(3-ex0)-8-benzyl-3-{3- [(benzyloxy)methyl]-5-methyl-4H-1 2.,4-triazol-4-yl}-8- Vo‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane‏
- \4¢ - ‏على كربون‎ palladium hydroxide /Y+ 5 ‏مجم)‎ YY +) ammonium formate y «(ane A+) ‏وتم تركيز ناتج‎ Celite ‏وقد تم تبريد الخليط» ثم رشح خلال طبقة‎ . ethanol ‏مجم) في‎ ٠١( ‏الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء‎ ‏مجم).‎ YY)
NMR CD;OD: 1.9 (m, 6H), 2.25 (td, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.75 (s, ° 2H), 4.77 (m, 1H).
M+H 223.05
Hon) ‏الطريقة رقم‎ .1-(4-piperidin-4-yl-4H-1,2 4-triazol-3-yl)ethanone ‏تحضير‎ ‎H ‎N ‎J, ‎A ‎{J ‎N—N ‎: ( ١ ) ‏الخطوة رقم‎ .1-benzyl-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)piperidine ‏تحضير‎ ‎2 ‎2 ‎N ‎0): ‎N—N
- 0و١‏ - إلى محلول ‎١( 1-benzylpiperidin-4-amine‏ جرام) في ‎(Je ٠٠١( dimethylformamide‏ تمت إضافة : ‎N'-[(1E)-(dimethylamino)methylene]-N,N-dimethylhydrazonoformamide‏ ‎dihydrochloride‏ ‏هت ) ‎V.Y¢‏ جرام) ¢ وثم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. كما ثم تركيز ‎he‏ ‏التفاعل ‎cand‏ ضغط منخفض؛ مع نقسيم المادة المتبقية بين ‎potassium ethyl acetate‏ 006 _المائية. وقد غسلت المستخلصات العضوية بمحلول ملحي ‎٠‏ ثم جفف بواسطة ‎MgSO;‏ . وبعد التركيز تحت ضغط منخفض تم الحصول على المنتج الخام في شكل زيت. وباستخدام الكروماتوجراف الوميض؛ ومع الفصل التتابعي بواسطة ‎dichloromethane‏ ثم ‎Ze‏ ‎methanol ٠‏ في ‎dichloromethane‏ ثم الحصول على : ‎7٠١١( 1-benzyl-4-(4H-1,2 4-triazol-4-yl)piperidine‏ مجم) في شكل زيت. ‎NMR 010013: 2.1 (m, 8H), 3.05 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.30 (m, 511(, 8.25 (s,‏ ‎2H).‏ ‎M-+Na 265.‏ ‎yo‏ الخطوة رقم ) ‎Y‏ ( : تحضير ‎1-[4-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylJethanone‏
‎Vat -‏ - ‎Ph‏ - ‎N‏ ‏} 9 ‎I‏ ‏)ل ‎N—N‏ ‏تم تسخين محلول يحتوي على ‎٠٠ ) 1-benzyl-4-(4H-1 2 4-triazol-4-yl)piperidine‏ مجم) في ‎(Je ٠١( acetic anhydride‏ لمدة ‎YA‏ ساعة في درجة الارتجاع. وقد تم تركيز خليط التفاعل ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على زيت غليظ. وبعد المعالجة بكروماتوجراف وميض؛ ومع © الفصل التتابعي بواسطة ‎dischloromethane‏ ثم بواسطة ‎methanol Jo‏ في ‎dichloromethane‏ ‎NMR (CDCI3): 1.90 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3 05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.30‏ ‎(m, 5H), 8.40 (s, 1H). M-H283.‏ الخطوة رقم )7( : 0 تحضير ‎1-(4-piperidin-4-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)ethanone‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏0 9 ل ‎«J‏ ‎N—N‏ ‏تم تسخين معلق يحتوي على ‎triazole‏ )+ مجم) ¢ ‎¢(a—= VY +) ammonium formate‏ و١٠/ ‎palladium hydroxide‏ على كربون ‎Y+)‏ مجم) في ‎Yo) ethanol‏ مل) وذلك إلى درجة
‎١9 -‏ - حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. وقد ثم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة ‎Celite‏ وثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على مركب العنوان في شكل زيت رائق ‎Yo)‏ ‏مجم). ‎NMR CDCl; 1.80 (qd, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 5.0 (m,‏ ‎1H), 8.42 (s, 1H) °‏ ‎M+H 195.‏ مثال رقم )1 ْ( : تم تقييم قدرة المركبات على تثبيط ارتباط ‎MIP-To‏ وذلك في اختبار معملي أجري لدراسة ارتباط المجموعات الترابطية الإشعاعية . وقد تم تحضير الأغشية من خلايا مبيض همستر ‎٠‏ صيني تعبر وراثياً عن مستقبل ‎CCRS‏ البشري الناتج عن مصادرة الترابط الجيني .وقدتم تحضير تلك الأغشية مع 300-10 المعالج باليود ‎00٠(‏ نانو مولار) مع قطرات من تركيزات متقاربة من مركبات الاختراع في أطباق ذات 7 تجويف. وقد تم تحديد كمية ‎MIP-Ta‏ المعالج باليود والمرئبط مع المستقبل وذلك من خلال العد الوميضي؛ وتم الحصول على منتجات التنافس للمركبات ولتركيزاتها التي أزاحت ‎75٠‏ من »3000-1 المعالج باليود ‎(ICs)‏ وكان لبعض ‎No‏ مركبات الصيغة 1 قيمة ل ‎ICs‏ تقل عن © ميكرومولار. ويوضح جدول ‎XII‏ نتائج هذا الاختبار الذي أجرى على بعض مركبات الاختراع؛ معبراً ‎Lie‏ ‏بقيمة 0و©01. وتعتبر قيمة ‎PICs‏ لوغاريتم سالب (إلى قاعدة ‎)٠١‏ في نتيجة ‎dCs‏ لكل ‎١‏ ‏ميكرومو لار (أي ‎i Yo XY‏ مو ‎(LY‏ تعطي قيمة ل اط قدرها ‎A‏ وفي حالة أن يتم اختبار
موا - المركب أكثر من مرة واحدة فإن البيانات الموضحة أدناه تكون عبارة عن متوسط لنتائج الاختبارات. ج جدول ‎XII‏ ‏لجدول رقم م ‎١‏ | ها ا قد المخطط رقم ‎)١(‏
Rr’ ‏3ج‎ ‎1 L M L M ‏لبخ صم لبنح ناص‎ 7 rd R" R" 9 R ‏ض م‎ ‏ل‎ " ’ 9 R
R® 0 R J
L
E Jo ye R
M
10 M 9 R 10
HI" Te aS
L >
L
2
R 0 2 .
Conditions: a) (i) (EtO),P(=0)CH,CO,Et, base; (ii) hydrogenation (e.g. Pd(OH), H,) b) (i) Reduction (e.g. LiAIH,); (ii) Oxidation (e.g. Dess-Martin periodinane) c) Allyl bromide, base (e.g. LDA) d) O, then Me,S e) (i) R®MgBr (ii) Oxidation ‏الحالات:‎ ‎i) @) EtO),P(=0)CH,CO,EL, base; (ii) hydrogenation (e.g. PA(OH),, Hy) ii) (i) Reduction (e.g. LiAIHy); (ii) Oxidation (e.g. Dess-Martin periodinane) iii) Allyl bromide, base (e.g. LDA) iv) ‏و0‎ then Me,S v) (i) R*MgBr (ii) Oxidation
— Yu - ‏المخطط (؟)‎
Rr’ M
Rr ‏اج‎ 0
WEE
N M — N
R' ° A
Re? OH
J
M
M wf 2 ‏به‎ Fe
R? ~o Ak 0 ‏الحالات:‎ ‎1) R*CH(C1)CH,CH;OH, base ii) Oxidation (e.g., Dess-Martin periodinane) iii)(i) R*MgBr (ii) Oxidation \

Claims (4)

  1. 9.
  2. 2" - عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ مركب الصيغة العامة 1 0 ‎Y‏ م قم 7 ‎a RY (0)‏ لين
    0# حيث :
    4 0 لغ تكون غائبة أو تمثل ‎(CH),‏
    هه آ عبارة عن ‎(N J CH‏
    ‎M +‏ عبارة عن لعل ‎J‏ © أو يي أو ‎(S(0), § SO)‏
    ‎R! 7‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « أو ‎a alkyl Cis‏ استبدال اختياري ب ‎phenyl‏ (ويكون ‎A‏ هو ذاته به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ؛ أو ‎«alkyl Cia‏ أو ‎«alkoxy Cia‏ أو ‎cyano‏ ‎١‏ أو ‎«OCF; «CFs 4 « nitro‏ أن ‎(NH(O)C (alkyl Cis)‏ أر ‎S(O)NH;‏ ار ‎Cou‏ ‎«alkylthio ٠٠‏ أو ‎«(alkyl Cie) SO)‏ أو ‎{(alkyl Cis) SO)‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl ١‏ (ويكون هو ذاته به استبدال اختياري بال ‎halo‏ « أو مر ‎alkyl‏ ؛ أو ‎Cis‏ ‏أ ‎alkoxy‏ «¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎«CF3‏ أو مب ‎alkyl‏ ( 0(0 )تلا أو ‎S(ORNHz ٠٠“‏ أر ينه ‎«alkylthio‏ أو ‎«(alkyl Cis) S(O)‏ أ ‎alkyl Ci) SO)‏ ))] 1 أو ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بال ‎halo‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ ¢ أو مل ‎alkoxy‏ ¢ أو م ‎ccyano‏ أو متف ‎«CF; J‏ أن ‎OCF;‏ أى ‎NHO)C (alkyl Cis)‏ أى ‎S(O)NH,‏ ‏31 أو ‎alkylthio Cra‏ أو ‎«(alkyl Cis) SO)‏ أو ‎d( alkyl Cia) SO)‏ أو أريل غير ‎١١7‏ متجانس ‎a} heteroaryl‏ استبدال اختياري بال ‎halo‏ ¢ ‎YA‏ أو من ‎alkyl‏ « أو فر ‎alkoxy‏ ؛ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎«CF;‏ أو
    Covey -
    (alkyl Cis) S(O) 4 » alkylthio Cia J «S(O)NH, J «(NHC (alkyl Cia) 4
    J «COR J SORNRR J SORR (alkyl Cia) SO) ‏أو‎ ٠
    ‎(alkyl Cis) C(O): § «COR? 4 S(ORNRR” ١‏ (مثل ‎«(tert-butoxycarbonyl‏ أو
    ‎(«C(O)NHR'' ‏أر‎ ¢( benzyloxycarbony! Ju) (( alkyl C2) phenyl C(O) YY
    ‎¢( haloalkyl ‏أو من‎ «CN ‏أو‎ ¢ halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏الم عبارة عن‎ YY ¢ halothienyl 4 « thienyl ‏أو‎ YE
    ‎¢ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R® Yo
    ‎¢ alkyl Ci. ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 8 3
    ‎RY ١‏ عبارة عن حلقة غير متجانسة بها © أو 7 ذرات منها ذرة كربون واحدة على الأقلء ‎YA‏ و١‏ — ء ذرات ‎nitrogen‏ ¢ واخثيارياً ذرة واحدة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulphur atom‏ 4 واحدة.
    ‎٠‏ تحتوي ذرة الكربون الحلقية في مجموعة ‎RY‏ الحلقية غير المتجانسة على استبدال اختياري ‎TY‏ بواسطة 0« ؛ أو م ‎alkyl‏ [الذي به استبدال اختياري بالل ‎chalogen‏ أو ‎«CN‏ أو ‎«alkoxy Cis JOH TY‏ أو 5 ‎«(alkyl Cia)‏ أو (©86- ‎(alkyl Ci)‏ أو ‎«(alkyl Cig) SO: ¥¥‏ أن (©80- ‎«(alkyl Cig)‏ أ ‎«(alkyl Crs) SO)‏ أو سيكليل ‎VE‏ غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (وهو نفسه به استبدال اختياري ب ‎alkyl Cre‏ ]4 استبدال ‎Yo‏ اختياري ب ‎oxo‏ « أو ‎halogen‏ « أو ‎OH‏ أو من ‎alkoxy‏ « أر توف أر ‎C(O)‏ (من ‎(alkoxy YT‏ أو ‎«C(ONH, «ON‏ أر ‎alkyl Ci) C(ONH‏ ) أر ‎(alkyl Cis) NH‏ ‎YY‏ أو يتللا أو ‎«(alkyl Cie) NH‏ أى ‎alkyl,‏ معألا أ ‎(alkyl Cig) CO)‏ إحيث ‎YA‏ يكون في ‎alkyl‏ استبدال اختياري ب بر ‎alkoxy‏ أو ‎fluoro‏ [« أو ‎benzyl‏ [به 4 - اسمتبدال اختياري بال ‎halogen‏ « أى ‎alkyl Cis‏ ¢ أن ‎(OCF; § «CF; > alkoxy Cia‏ ‎ccyano J ٠‏ أو ‎nitro‏ ¢ أن 8 ‎«(alkyl Cis)‏ أن ‎«(alkyl Ci) SO)‏ أ ‎C1) SO)‏ ‎(alkyl £)‏ أو ‎«(alkyl Cis) CONH J C(ONH; 4 «(alkoxy Ci) C(O)‏ أو
    0 ‏استبدال‎ alkyl ‏[حيث يكون في‎ (alkyl Cra) SO) ‏ب0()6) + أو‎ alkyl), 7 ¢ cycloalkyl Cs ‏أو‎ « alkenyl Cag ‏أو‎ + alkenyl ‏ميث‎ oH fluoro ‏اختياري بال‎ AY ‏[الذي به‎ phenyl ‏أر‎ « alkyl Cio phenyl) C(ONH ‏أو‎ «C(ONH, ‏أ‎ «CN § tt ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ » alkoxy Cie of « alkyl Cis ‏أن‎ « halogen ‏استدال اختياري بال‎ £0 ‏أو‎ «(alkyl Cia) S©) ‏أو‎ «(alkyl Cia) 58 ‏أو‎ «nitro ‏أو‎ ccyano J OCF; £1 alkyl Cis ¢ halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4] benzyl ‏أو‎ (alkyl Cis) S(O) £V (alkyl C14) S ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ ¢ alkoxy Cis ‏م أو‎ (alkyl Cia) S©) ‏أن‎ (alkyl Ci.) S(O) ‏أو‎ a ‏الحلقية غير المتجانسة به اسستبدال‎ R* ‏الحلقة في مجموعة‎ nitrogen ‏يمكن أن يكون‎ On ‏أر من‎ «OH ‏أو‎ ¢ halogen ‏؛ أو‎ 0x0 ‏استبدال اختياري ب‎ 4 alkyl ‏اختياري ب مر‎ ©) Cis) 8 J ‏أن ولتوللة بعالا‎ «(alkyl Cre) NH ‏أر‎ NH ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «alkoxy oY ‏)؛‎ alkoxy Cia) C(O) sf «(alkyl Cia) SO) sf «(alkyl Cis) SO) ‏أو‎ (alkyl oF aryl ‏أو‎ ¢ cyano ‏بو0ئلام؛ أو‎ alkyl) ‏أو‎ ¢ ( alkyl Ci) CONH ‏أو‎ «CONH; ‏أو‎ of ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy Cis ‏أن‎ «alkyl Cra sf ¢ halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4) oo ‏أو‎ 6 (alkyl Ci.) S(O) ‏أو‎ (alkyl Cia) 5 ‏أو‎ «nitro ‏أو‎ «cyano ‏أو‎ «OCF; © ‏استبدال اختياري ب‎ 4) heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ (alkyl Cia) SO) ©Y cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CFs ‏أو‎ ¢ alkoxy Cia ‏أو‎ ¢ alkyl ‏أو من‎ ¢ halogen ‏أو‎ ¢ 0X0 oA {( alkyl Ci) SO) sl «(alkyl Cis) S(O) ‏أو‎ (alkyl ‏(منت‎ 8 J ¢nitro of ¢ 09 aryl ‏أو‎ ¢ alkyl C4 — ‏استبدال اختياري‎ 43 heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ Te ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy Cia ‏أو‎ «alkyl ‏أو م‎ « halogen ‏اختياري‎ Jan ba 31 ‏أو‎ + (alkyl Ci.) S(O) ‏أو‎ + (alkyl Cia) 5 ‏أو‎ <nitro ‏أو‎ « cyano ‏أو‎ «OCF; 7" CONH 4 ‏بمرعالي؟‎ alkyl) ‏أى‎ ) alkyl Ci) SONH ‏أرى‎ d[(alkyl Ci) SO) YF +] (aryl) COS «(alkyl Ci) CO ‏أن‎ CON(Cis alkyly J «(alkyl Cig) 1
    - ‏عل‎ ‏أو‎ «CFs ‏أو‎ « alkoxy Cia ‏أن‎ «alkyl Cia ‏أو‎ » halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 70 ‏أو‎ (alkyl Cig) S©) ‏أو‎ «alkyl Cie) 5 ‏ند أو‎ 4 cyano ‏أن‎ «OCF; 3 Cra ‏أو‎ « halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4] (aryl) SO; ‏أر‎ [alkyl Cia) SO: VY C4) S ‏أو‎ © nitro ‏أو‎ + cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «alkoxy Cia ‏أو‎ «alkyl A J alkyl Cia) S©) ‏أو‎ «alkyl Cie) 5 J «(alkyl Cig) S©) ‏أو‎ «(alkyl
  3. 3 Jan) a] (alkyl Cie) CO ‏أو‎ « cycloalkyl Cs ‏أو‎ «[{[( alkyl Cig) 5)0©(« VY» C4 9 « halogen ‏استبدال اختياري بال‎ 4 (aryl) CO ‏أو‎ «[ halogen ‏اختياري بال‎ VY Cia) S ‏أو‎ + nitro ‏أو‎ « cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ + alkoxy Cra ‏أو‎ calkyl YY ‏استبدال‎ 4d ‏أو ,50 (أريل)‎ (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ (alkyl Ci) S(O) ‏أو‎ «(alkyl VY ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CFs ‏أو‎ » alkoxy Cia sl «alkyl Cie ‏أو‎ halogen ‏اختياري بال‎ VE Cis) SO) 3 «(alkyl Cia) S©) J (alkyl 65 ‏أو‎ ¢nito J ccyano VO oJ (alkyl Ci) SO; sf <[( alkyl Ci) SOO) ‏أو‎ (alkyl Cis) ‏أن و50‎ (alkyl 7 ‏)؛ أو أريل [به استبدال اختياري بال‎ alkyl Cig) COO ‏أو‎ fluoro ‏استبدال اختياري‎ VV ‏ممع ؛ أو‎ «OCF; ‏أر‎ «CFs sl «alkoxy ‏أو من‎ ¢alkyl Cis ‏أن‎ «halogen VA ‏أو‎ (alkyl Cia) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cie) SO) ‏أو‎ «(alkyl Cie) 5 eniro VA Cia ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ ¢ 0X0 — ‏[به استبدال اختياري‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ As ‏لمن‎ S ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ ¢« alkoxy ‏أو مر‎ « alkyl AN «(alkyl Cis) CONH J ‏)ل‎ alkyl Cis) S(O) ‏أو‎ «(alkyl Cia) S©) ‏أن‎ «(alkyl AY ‏أر بن‎ «alkyl ‏بن‎ § ¢ halogen ‏(أريل) أيه استبدال اختياري بال‎ CONH ‏أو‎ AY SO) ‏أو‎ « (alkyl Cia) 5 ‏أو‎ © nitro ‏أو‎ «cyano J «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ alkoxy Af SON(Cra ‏أ‎ ) alkyl Cia) S(O)NH 4 ‏)ل‎ alkyl Cis) SO) ‏أو‎ «(alkyl Cra) AC calkyl)y AT ‏الحلقية غير المتجانسة‎ R* ‏الحلقة بمجموعة‎ nitrogen ‏ويشترط أنه في حالة أن يكون في‎ AY
    0 ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ «oxo ‏المذكورة لا تحمل‎ alkyl ‏؛ فإن مجموعة‎ alkyl ‏استبدال ب‎ AA N(Ci.4 ‏أو‎ (alkyl Crs) NH (NH ‏أو‎ OCF; ‏أو‎ ¢ alkoxy — Cia ‏أو‎ «OH 4 ‏على‎ (alkyl Ci4) SO) ‏أو‎ «(alkyl Cis) SO) Sf «(alkyl Cia) 5 ‏أو‎ calkyh, 8 ‏الحلقة في مجموعة 8 الحلقية غير المتجانسة‎ nitrogen ‏ذرة الكربون المتصلة‎ 1 ‏المذكورة؛‎ AY ‏الحلقية غير المتجانسة والتى بها © أو 6 ذرات؛‎ RY ‏يحدث إندماج اختياري بين مجموعة‎ A 1 ‏أو‎ « piperidine ‏أو‎ « benzene ‏أو‎ « piperidine ‏أو‎ + cyclohexane ‏وبين حلقة‎ 84 ‏؛‎ pyrazine ‏أو‎ » pyrimidine ‏أو‎ » pyridazine 8 piperidine ‏أو‎ + cyclohexane ‏وتكون ذرات كربون الحلقة في أي من الحلقات المندمجة‎ 5 ‏مستبدلة‎ pyrazine ‏أو‎ » pyrimidine ‏أو‎ « pyridazine ‏أو‎ » piperidine ‏أو‎ « benzene ‏أو‎ 97 ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkoxy Cis ‏أو‎ «alkyl Crs ‏أن‎ « halogen ‏اختيارياً بال‎ 4A Cie) SO) ‏أ‎ «(alkyl Cig) S©) ‏أن‎ (alkyl Cra) 8 ‏أن‎ «nitro ‏أو‎ ccyano 44 ¢(alkyl ٠ ‏المندمجة المذكورة مستبدلة اختيارياً ب‎ piperidine ‏في حلقة‎ nitrogend)) ‏وتكون ذرة‎ ٠١١١ ‏أر بن‎ «OH J « halogen J ¢ 0X0 ‏[الذي به استبدال اختياري ب‎ alkyl Cia 0٠ Y C14) C(O)NH «C(O)NH; «CN ‏أو‎ «( alkoxy Cis) C(O) sl «OCF; ‏أو‎ calkoxy ٠" ‏بعال‎ alkyl), ‏أى‎ o(alkyl Ci) NH ‏أى‎ (NH; ‏أى‎ « CON(Craalkylz ‏أى‎ ) alkyl ٠5 ‏أو‎ alkoxy Cis ‏.به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏[حيث يكون‎ (alkyl Cia) C(O) ‏أو‎ ٠ Cia o ¢ alkyl ‏أو مه‎ « halogen ‏استبدال اختياري بالل‎ 4 benzyl ‏أو‎ «[ halogen ٠ SO) ‏أو‎ «(alkyl Cis) ‏أو س‎ «nite ‏أن‎ « cyano sf «OCF; Jl «CFs ‏أو‎ calkoxy ٠١7 ‏أو‎ (C(ONH, ‏أ‎ «( alkoxy Cig) C(O) ‏أ‎ <[(alkyl Cig) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cia) 4 & a] (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ «C(ON(C14 alkyl), ‏أى‎ ) alkyl Cis) CCONH ٠ [fluoro ‏.به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏يكون‎ ٠٠
    ‏أر بن‎ ) fluoro J) halo ‏استبدال اختياري بال‎ aj alkyl ‏ع عبارة عن م‎ ١ ‏ار بن‎ « halo ‏(الذي يحتوي ذاته على استبدال اختياري بال‎ phenyl «alkoxy ١7 C14) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; J «nitro ‏أو‎ + cyano ‏أو‎ ١ alkoxy Cia ‏أو‎ calkyl YY ‏أو‎ «(alkyl Cis) S(O) ‏أو‎ «alkylthio Cia § «S(O)NH; ‏أو‎ NH(O)C (alkyl ٠4 ‏(ويكون نفسه به استدال‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ {( alkyl ‏من‎ S(O), ٠ ‏أو‎ » nitro ‏أو‎ ١ cyano ‏أو‎ « alkoxy Cia ‏أو‎ «alkyl Cia ‏؛ أو‎ halo ‏اختياري بال‎ 1 |ّ C1) S(O) ‏أر‎ ١ alkylthio Cis ‏أو‎ «S(0)NH, 5 {NH(O)C ( alkyl Ci.) Jr NY ‏ض‎ ‏استبدال اختياري بال‎ 4) cycloalkyl Cag Sf ‏الله )ال‎ Cis) S(O) ‏أو‎ alkyl NVA ¢ halo ‏استبدال اختياري بالل‎ 4} phenyl § » pyranyl ‏أو‎ «(alkyl Cis ‏أو‎ <halo 8 Cia) ‏أر متو أر‎ «CFs ‏أو من أر‎ cyano ‏أو‎ «alkoxy ‏أو من‎ alkyl Cras ٠ ‏أو‎ «(alkyl Ci) S(O) ‏أو‎ » alkylthio Cis ‏أو‎ «S(0)NH, ‏أو‎ (NH(O)C (alkyl 7١ ‏استبدال اختياري بالل‎ 43 heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ (alkyl Cia) S(O) NYY ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ ¢ nitro ‏أى‎ ¢ cyano ‏أو‎ «alkoxy Cra ‏أو‎ «alkyl Cra ‏أو‎ halo ٠١" Cis) S(O) ¢ alkylthio ‏أر يالتلت0)ي؛ أن من‎ NH(O) «( alkyl Cis) ‏أر‎ «OCF; 4 ‏أو حلقة غير متجانسة تحتوي على * أو 1 ذرات‎ (alkyl Cia) SO) ‏أن‎ «(alkyl 8 ‏))؛‎ alkyl Ci) CO) ‏أر‎ «(alkyl Cia) 5)0( ‏استبدال اختياري ب‎ 43 nitrogen ‏ل‎ ‏استبدال اختياري بال‎ 4 alkyl Cue ‏أو‎ » hydrogen ‏والع تمثل بشكل مستقل‎ 85 ١7١7 ‏[يكون نفسه به استبدال اختياري‎ phenyl sf » alkoxy Cia ‏)؛ أو‎ fluoro ‏(مثل‎ halo YA ‏أو‎ «CF3 ‏أو‎ ¢ nitro 0 ¢ cyano ‏أو‎ ¢ alkoxy ‏أو مر‎ ¢ alkyl ‏أو من‎ ¢ halo ‏بال‎ ٠5 C14) SO) ‏أر‎ ١ alkylthio ‏أو متتتور0)ي؛ أر مت‎ (NH(O)C ( alkyl Cis of 0055 ٠ ‏نفسه‎ 55g heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ J (alkyl Cre) SO) ‏أو‎ (alll ١ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ ¢ alkoxy ‏أو مر‎ «alkyl ‏أو من‎ « halo ‏مستبدل اختياريا بال‎ ١٠ Y S(O) ‏أو‎ « alkylthio Cie ‏أر‎ «S(O)NH, ‏أن‎ NH(O)C (alkyl Cis) ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ 4
    VIVE ‏(به استبدال اختياري‎ cycloalkyl Cs ‏أو‎ »])) alkyl Cia) SO) ‏أن‎ «(alkyl Cra) ٠8 halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏أو‎ « pyranyl J «( alkyl Cis ‏أو‎ halo ‏بال‎ ٠ ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF3 ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ « alkoxy ‏أو يرن‎ « alkyl C4 ‏ا أو‎ (alkyl Cis) S(O) sl » alkylthio Ci ‏أو‎ S(0),NH, ‏أو‎ (NH(O)C ¢( alkyl Cig) VFA ‏استبدال اختياري بال‎ 4 heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ (alkyl Cre) SO) ‏أو‎ 4 C14) ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ ¢ nitro ‏أو‎ ¢ cyano ‏أو‎ ¢« alkoxy ‏أو مر‎ « alkyl ‏أو من‎ «halo ٠ ‏أو‎ «(alkyl ‏(من©‎ SO) ‏أ‎ «alkylthio Ci ‏أو‎ S(ORNH, J (NHC (alkyl 6١ ‏(بها استبدال‎ nitrogen ‏ذرات‎ ١ ‏أو حلقة غير متجانسة بها © أو‎ )) alkyl Cia) S(O) ٠7 (alkyl Cia) CO) 5 «(alkyl Cig) SO) ‏اختياري ب‎ VEY ‏؛ أو قد يتصلان ببعضيهما‎ alkyl ‏أو مر©‎ hydrogen ‏يمثلادن بشكل مستقل‎ R74 R® Vit ‏؛ أو‎ alkyl Cro ‏_لتكوين حلقة تحتوي على © أو + ذرات وبها استبدال اختياري ب‎ 5 ‏أو‎ ١ cyano ‏؛ أو‎ halo ‏استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏(حيث يكون في حلقة‎ phenyl ٠7 ‏أو‎ 13 alkyl Ci.) S(O)m 0 ¢« alkoxy ‏أو مر‎ ¢ alkyl ‏أو مر‎ ¢ hydroxy ‏أو‎ ¢ nitro V&V (S(0),N(C 14 alkyl), of ) alkyl Cia) S(O)NH J (S(O)NH, EA ‏أو‎ N(Cia alkyls ‏أن‎ «(alkyl Cia) NH of NH, ‏أى‎ « alkyl Cis) NHS(O), ‏أو‎ 4 ‏)؛‎ alkyl Ci
  4. 4) NHC(O) sl ) alkyl Ci.) C(ONH ‏أر‎ «C(O)NH; ‏أر‎ (NH(O)NH, ٠ ‏أو‎ «CHF, ‏أو‎ «CF; J «(alkyl Cis) C0) ‏أن‎ «(alkyl Cia) CO; ‏أو‎ «COH ‏أو‎ ١٠١ ‏أو ضعيته أ ر005)؛‎ «CHF YoY ‏؛ أو ملح من أملاح المركب‎ alkyl Cig ‏أو‎ hydrogen ‏يمثلان بشكل مستقل‎ RI? ‏قن‎ oY ‏_المقبولة من الناحية الصيدلانية.‎ ٠4 CH ‏ورد في عنصر الحماية (١)؛ حيث .1 عبارة عن‎ LST ‏مركب الصيغة‎ -" ١
    CNA ‏عبارة‎ M ‏حيث‎ oY) ‏أو‎ )١( ‏مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عنصرى الحماية‎ F ١ NR' ‏عن‎ ‎alkyl Cpe ‏حيث أ عبارة عن‎ oY) ‏مركب الصيغة 1 كما ورد في عنصر الحماية‎ - ¢ ١ ‏أو‎ » alkoxy Cis ‏أو‎ «alkyl ‏أن من‎ halo ‏به استبدال اختياري بال‎ } phenyl ‏أى‎ Y «S(0),NH, «C(O)NH- ( alkyl Ci.) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «nitro J « cyano 1 ‏أو‎ (alkyl Cia) -S©) «(alkyl Cia) -S(O) J «alkylthio Cia ‏أو‎ ¢ Cas J «CFs ‏أر‎ «alkyl ‏حيث 67ر25 عبارة عن من‎ «COR? of S(0),R’ ° ‏استبدال‎ 43} phenyl ‏أو‎ «(alkyl Cig ‏أو‎ halo ‏(به استبدال اختياري بال‎ cycloalkyl 1 « cyano ‏أى‎ ¢ alkoxy Ci ‏أو‎ «alkyl Cia J ¢ alkyl Cia ‏؛ أو‎ halo ‏ل اختياري بال‎ ‏أر بن‎ «S(ORNH, ‏أر‎ «C(ONH (alkyl Cia) si ‏عم‎ J «CFs ‏أو‎ nitro ‏أ‎ A ‏أو حلقة غير متجانسة‎ f( alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ (alkyl Cia) S(O) ‏أو‎ ٠ alkylthio 4
    Ci.) S(O): ‏جين (وبها استبدال اختياري بواسطة‎ nitro ‏ذرات‎ ١ ‏وتحتوي على © أو‎ ٠ {( alkyl Cig) CO) ‏أن‎ (alkyl ١ ‏مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث 82 عبارة عن‎ - © ١ .CF; ‏أو‎ chloro ‏أو‎ fluoro ‏به استبدال اختياري بال‎ phenyl ‏ل‎ ‏مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث 83 عبارة عن‎ - ١ ١ ‏ل هيدروجين.‎ ‏عبارة عن‎ 89 Cus ‏مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛‎ - ١" ١ ‏هيدروجين.‎ Y
    0 ‎Spam A‏ الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية ‎ill)‏ حيث ‎RO‏ عبارة عن ‎Y‏ هيدروجين. ‎١‏ 4 > مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎Y‏ هيدروجين. ‎٠ ١‏ > مركب الصيغة 1 كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎,4-triazolyl, thiazolyl, 1 2,4-oxadiazolyl, piperidinyl, benzimidazolyl, 1,3- Y‏ 1,2 ‎dihydro-2H-benzimidazolyl, benzotriazolyl or an imidazopyridinyl 1‏ ¢ مثل : ‎imidazo[4,5c]pyridinyl‏ ؛ وكل منها يكون غير مستبدل أو به استبدال بواحدة أو 8 اثنتين من نفس المجموعات أو من ‎Clo sane‏ مختلفة من ‎alkyl Cia J) alkyl Crs‏ ‎١‏ مثل ‎methyl‏ ) أن مين ‎cycloalkyl‏ ¢ أو من - ‎haloalkyl‏ (مثل ‎«(CHF, J CF;‏ أو 0170 (والذي قد يكون مجموعة صنوية للشكل ‎keto‏ )؛ أو ‎oxo‏ (والذي قد يكون مجموعة ‎A‏ صنية للشفكل ‎hydroxy‏ (« أو ‎«(alkyl Cia) S(O)‏ أن ‎(alkyl Cis)‏ ©(0)؛ أو ‎«(alkyl Cia) CONH § «CONH |‏ أو ‎«(alkyl Ci2) phenyl) C(ONH‏ أو ‎alkyl Cpa) phenyl ٠‏ )؛ حيث يكون ‎phenyl‏ مجموعات ‎(‘alkyl Cio) phenyl‏ ‎١١‏ أعلاه به استبدال اختياري بال ‎halo‏ « أو ‎alkoxy Cis J «alkyl Cia‏ + أو ‎cyano‏ ¢ ‎١‏ أو ‎(alkyl Ci.) SOO)‏ ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير المركب كما ورد في عنصر الحماية (١)؛‏ وتشتمل العملية على ‎Y‏ الأمينة الاختزالية لمركب الصيغة ‎TL‏
    ‎Y \ . —‏ — ‎M R’ 0‏ ‎R> 2‏ ¥ 0 قم ”1 ‎AK,‏ ‏¢ مع مركب الصيغة ]111 ‎o‏ ) أ أ 1 قم ‎H N‏ ‎Rr?‏ ‏1 في وجود ‎NaBH(Oac)‏ (حيث ‎Ac‏ عبارة عن ‎(C(O)CHs‏ وحامض أستيك؛ في مذيب لا مناسب وعند درجة حرارة الغرفة. ‎VY ١‏ تركيبة ‎Alana‏ تشتمل على المركب كما ورد في عنصر الحماية (١)؛‏ أو ملح ‎Y‏ مته مقبول من الناحية الصيدلانية ؛ مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‏1 أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد ‎uy‏ ‎VY ١‏ = المركب كما ورد في عنصر الحماية (١)؛‏ أو ملح منه مقبول من الناحية ‎Y‏ الصيدلانية للاستخدام كدواء. \ 4 - المركب كما ورد في عنصر الحماية (١)؛‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ لتصنيع ‎Y‏ دواء يستخدم في العلاج.
SA5260099A 2004-04-23 2005-04-20 مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ccr5 SA05260099B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0401057A SE0401057D0 (sv) 2004-04-23 2004-04-23 Chemical Compounds
SE0500057A SE0500057D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260099B1 true SA05260099B1 (ar) 2009-12-22

Family

ID=35197429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA5260099A SA05260099B1 (ar) 2004-04-23 2005-04-20 مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ccr5

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7615555B2 (ar)
EP (1) EP1742934A2 (ar)
JP (1) JP2007533735A (ar)
KR (1) KR20070007345A (ar)
AR (1) AR048834A1 (ar)
AU (1) AU2005235169B2 (ar)
BR (1) BRPI0510126A (ar)
CA (1) CA2562417A1 (ar)
IL (1) IL178650A0 (ar)
MX (1) MXPA06012045A (ar)
NO (1) NO20065319L (ar)
RU (1) RU2368608C2 (ar)
SA (1) SA05260099B1 (ar)
TW (1) TW200610761A (ar)
UY (1) UY28870A1 (ar)
WO (1) WO2005101989A2 (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516884A (zh) * 2006-09-18 2009-08-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物和它们作为抗病毒药的用途
TW200831483A (en) * 2006-12-11 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200831093A (en) * 2006-12-11 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2672059A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2121679B1 (de) * 2007-02-23 2015-04-15 K.H.S. Pharma Holding Gmbh Verfahren zur herstellung von azoniaspironortropinestern
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
ES2400875T3 (es) 2008-04-11 2013-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tiazolopiridin-2-iloxi-fenil y tiazolopirazin-2-iloxi-fenil aminas como moduladores de la leucotrieno A4 hidrolasa
US8217060B2 (en) 2009-05-15 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Benzimidazole derivatives useful as TRP M8 receptor modulators
ES2564457T3 (es) 2009-07-24 2016-03-22 Glaxosmithkline Llc Derivados de azabiciclo[3,2,1]octilo para su uso en el tratamiento de VIH
CN102241664B (zh) * 2010-05-13 2014-11-12 上海医药工业研究院 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
EP2571864A1 (en) 2010-05-17 2013-03-27 Array Biopharma, Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
WO2013074641A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Array Biopharma Inc. Piperidinyl- substituted cyclic ureas as gpr119 modulators
JP6303250B2 (ja) 2012-12-21 2018-04-04 石原産業株式会社 有害生物防除剤
WO2014102594A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US10556899B2 (en) * 2018-02-09 2020-02-11 Sci Pharmtech, Inc. Method for preparing Maraviroc
WO2025064788A2 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Cidara Therapeutics, Inc. Ccr5 conjugates and uses thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE912759A1 (en) 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
EE200000294A (et) * 1997-11-18 2001-08-15 Teijin Limited Tsüklilised amiini derivaadid ning meetod kemokiini seondumise sihtraku retseptoriga ja/või kemokiini toime sihtrakule inhibeerimiseks
WO1999038514A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0005642D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE260914T1 (de) * 2000-05-26 2004-03-15 Pfizer Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1352672A3 (en) * 2002-04-08 2004-01-07 Acrostak Corp. PTCA and/or PTA balloon
US6855724B2 (en) * 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
AU2003300902A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as CCR5 antagonists
SE0203828D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR042628A1 (es) 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
SE0203820D0 (sv) 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab chemical compounds
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401656D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200831093A (en) * 2006-12-11 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200831483A (en) * 2006-12-11 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005101989A2 (en) 2005-11-03
EP1742934A2 (en) 2007-01-17
UY28870A1 (es) 2005-11-30
AR048834A1 (es) 2006-05-31
JP2007533735A (ja) 2007-11-22
TW200610761A (en) 2006-04-01
US20100010007A1 (en) 2010-01-14
IL178650A0 (en) 2007-02-11
RU2006138663A (ru) 2008-05-27
KR20070007345A (ko) 2007-01-15
RU2368608C2 (ru) 2009-09-27
NO20065319L (no) 2007-01-23
CA2562417A1 (en) 2005-11-03
US7615555B2 (en) 2009-11-10
AU2005235169A1 (en) 2005-11-03
BRPI0510126A (pt) 2007-06-26
MXPA06012045A (es) 2007-01-25
AU2005235169B2 (en) 2008-09-18
WO2005101989A3 (en) 2006-04-27
US20070167442A1 (en) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100010007A1 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor ccr5
US10647696B2 (en) Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as CCR(4) antagonists
US11884654B2 (en) Substituted anilines as CCR(4) antagonists
ES2954152T3 (es) Moduladores del receptor de piperidina CXCR7
US7294636B2 (en) Chemical compounds
MXPA06014412A (es) Derivados de piperidina/8-azabiciclo [3.2.1] octano novedosos como moduladores del receptor de quimiocina ccr5.
US12240862B2 (en) Inhibitors of peptidylarginine deiminases
US11878965B2 (en) Inhibitors of peptidylarginine deiminases
MXPA06014413A (es) Compuestos quimicos de derivados heterociclicos.
WO2008099165A1 (en) Piperidine derivatives and their use for treatment of ccr8 mediated diseases
WO2005058881A1 (en) Chemical compounds
CN1972923A (zh) 作为趋化因子受体ccr5调节剂的哌啶衍生物
HK1202866B (en) Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as ccr(4) antagonists