SA05250441A - مشتقات داي أريل ميثيل بيبرازين , ومستحضرات منها واستخداماتها - Google Patents
مشتقات داي أريل ميثيل بيبرازين , ومستحضرات منها واستخداماتها Download PDFInfo
- Publication number
- SA05250441A SA05250441A SA05250441A SA05250441A SA05250441A SA 05250441 A SA05250441 A SA 05250441A SA 05250441 A SA05250441 A SA 05250441A SA 05250441 A SA05250441 A SA 05250441A SA 05250441 A SA05250441 A SA 05250441A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- methyl
- phenyl
- groups
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 226
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 79
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 24
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Br XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTWOFDDPACDDT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-methylcyclobutane Chemical compound CC1(Br)CCC1 QSTWOFDDPACDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWWNBHUIIRNDZ-UHFFFAOYSA-N 1-pentylpiperazine Chemical compound CCCCCN1CCNCC1 MJWWNBHUIIRNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTJABJPZMULFH-UHFFFAOYSA-N 12-[(Cyclohexylcarbamoyl)amino]dodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCNC(=O)NC1CCCCC1 HPTJABJPZMULFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enyl-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1[C@H](C=1C=C(OC)C=CC=1)N1[C@@H](C)CN(CC=C)[C@H](C)C1 KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101100326595 Arabidopsis thaliana CAD6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100458361 Drosophila melanogaster SmydA-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100202447 Drosophila melanogaster sav gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 244000042314 Vigna unguiculata Species 0.000 description 1
- 235000010722 Vigna unguiculata Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UHFFFAOYSA-N [[5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphinothioyl hydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)C(O)C1O XOFLBQFBSOEHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWYGVMUBKIFEI-UHFFFAOYSA-N acridine;1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 LUWYGVMUBKIFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003910 liver physiology Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VCUZYBBQJRJJNJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC=C VCUZYBBQJRJJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical compound C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical compound C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005336 safety glass Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
مركبات لها الصيغة التالية:-حيث تكون R1 و R2 وR3 كما تم تعريفها في الوصف الكامل، إلى جانب أملاحها ومتشاكلاتها وتركيبات صيدلانية تحتوي على المركبات التي تم تحضيرها. وتكون تلك المركبات مفيدة في العلاج، وبشكل محدد علاج الألم.
Description
- ٠ مشتقات داي أريل ميثيل بيبرازين ¢ ومستحضرات منها واستخداماتها الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة وبعملية لتحضيرها واستخدامها وبتركيبات صيدلانية تتضمن المركبات الجديدة. وتعتبر المركبات الجديدة مفيدة في العلاج؛ وبالتحديد في علاج الألم والقلق والاضطرابات المعدية والمعوية الوظيفية. م لقد تم تعريف المستقبل 8 بأن له Uso في وظائف جسمية عديدة Jie الجهاز الدوري وجهاز إحداث الألم. ويمكن بالتالي أن يكون لمجموعات ترابطية للمستقبل 5 استخدام فعال كمسكنات للألم و/أو كعوامل مضادة لزيادة التوتر. ولقد أظهرت أيضاً le gana ترابطية للمستقبل 8 أن لها خواص معدلة للمناعة. ويتم حالياً إرساء تعريف بشكل جيد لثلاثة مجموعات مختلفة على الأقل لمستقبلات شبيه الأفيون ٠ (م و5 و») وتتضح الثلاثة كلها في كل الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي لأنواع عديدة تشمل الإنسان. ولقد تمت ملاحظة تسكين الألم في نماذج حيوانية عديدة عندما تم تتشيط واحد أو أكثر من تلك المستقبلات. ومع وجود استثناءات ضئيلة؛ تكون المجموعات الترابطية 5 الانتقائية لشبيه الأفيون المتاحة حالياً ببتيدية في طبيعتها وغير مناسبة للإعطاء بالطرق الجهازية. ويتمثل أحد نماذج المساعد - 5 غير ٠ الببتيدي في 80 SNC (أنظر: {Bilsky E.J. et al,, Jounal] of Pharmacology sid
Experimental Therapeutics, 273(1}, pp. 359-366 (1995) ويكون لكثير من مركبات المساعد 8 التي يتم تعريفها في الفن السابق عيوب عديدة تتمثل في أنها تعاني من الحركيات الدوائية الضعيفة ولا تكون مسكنة للألم عند إعطائها بالطرق الجهازية.
وتثبت الوثائق أيضاً أن كثير من مركبات المساعد 8 تظهر تأثيرات تشنجية كبيرة عند إعطائها جهازياً. وتصف البراءة الأمريكية رقم 6,187,797 لدلورم وآخرين بعض العوامل المساعدة -8. ومع (alld تظل هناك dala لعوامل مساعدة -6 مطورة. © وصف عام للاختراع تتبع التسميات المستخدمة في هذه المواصفات بشكل عام الأمثلة والقواعد المذكورة في Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, 3, C, D, E, F, and H, pergamon Press, Oxford, 1979, ما لم يتم تحديد خلاف ذلك في المواصفات؛ وهي التسميات التي يتم تضمينيها بالإشارة في هذه الوثيقة بالنسبة لأسماء الصيغ البنائية الكيميائية والقواعد النموذجية الخاصة بها ٠ عند تسمية الصيغ البنائية الكيميائية. ويشير تعبير "Cora" أو de sana’ .م" المستخدم بمفرده أو كسابقة إلى أي مجموعة تحتوي على ذرات كربون من « إلى 8. ويشير تعبير "مركب هيدروكربوني" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى أي صيغة بنائية تتضمن ذرات كربون وهيدروجين فقط حتى VE ذرة كربون. ٠ ويشير تعبير "شق هيدروكربوني" أو "هيدروكربيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى أي صيغة بنائية كنتيجة لإزالة ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر من مركب هيدروكربوني. ويشير تعبير "ألكيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني أحادي التكافؤ ذو سلسلة مستقيمة أو متفرعة يشتمل على ذرة كربون واحدة إلى حوالي ١١ ذرة كربون. وتشتمل أمثلة إيضاحية لمجموعات الألكيل على غير سبيل الحصر على مجموعات © .© ألكيل؛ مثل ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزو بروبيل و7- ميثيل -١- بروبيل و - ميثيل -؟-
2م بروبيل و ؟- ميثيل -١- بيوتيل و7- ميثيل -١- بيوتيل و 7- ميثيل -؟- بيوتيل و7؛ ؟- داي ميثيل -١- بروبيل و7- ميثيل Y= بنتيل و*- ميثيل -١- بنتيل و4 - ميثيل -١- بنتيل و؟- Jia -7- بنتيل YY ميثيل -؟- بنتيل و4 - ميثيل -؟- بنتيل و7 7- داي ميثيل == بيوتيل و؛ “- داي ميثيل -١- بيوتيل و7- إيثيل = —V بيوتيل وبيوتيل وأيزو بيوتيل ts بيوتيل ٠ وبنتيل وأيزو بنتيل ونيو بنتيل وهكسيل ومجموعات ألكيل أطول؛ مثل هبتيل وأوكتيل. ويمكن ألا يوجد في مجموعة الألكيل استبدال أو يوجد فيها استبدال بمجموعة أو مجموعتي استبدال مناسبة. ويشير تعبير "ألكيلين" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شقوق هيدروكربونية ثنائية التكافؤ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تتضمن من ذرة كربون واحدة إلى حوالي VY ذرة كربون؛ وتعمل على ربط صيغتين بنائيتين معاً.
٠ ويشير تعبير "ألكنيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني أحادي التكافؤ ذو سلسلة مستقيمة أو متفرعة يتضمن رابطة كربون - كربون مزدوجة واحدة على الأقل ويشتمل على ذرتي كربون على الأقل إلى حوالي VY ذرة كربون. ويمكن للرابطة المزدوجة للألكنيل أن تكون غير مترافقة أو مترافقة مع مجموعة أخرى غير مشبعة. وتشتمل مجموعات ألكنيل مناسبة على غير سبيل الحصر على مجموعات Co ألكنيل؛ مثل فينيل وأليل وبيوتينيل
٠ وبنتيل وهكسينيل وبيوتادينيل وبنتادينيل وهكسادينيل و 7- إيثيل هكسينيل و "- بروبيل -؟- بيوتينيل و؛ - (7- ميثيل -؟- بيوتين) - بنتيل. ويمكن ألا يوجد في الألكنيل استبدال أو يوجد به استبدال بمجموعة أو مجموعتي استبدال مناسبتين. ويشير تعبير "ألكينيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني أحادي التكلفؤ ذو سلسلة مستقيمة أو متفرعة يتضمن رابطة كربون - كربون ثلاثية واحدة على الأقل ويشتمل
© على ذرتي كربون على الأقل إلى حوالي ١١ ذرة كربون. ويمكن للرابطة الثلاثية لمجموعة
- 0 الكينيل أن تكون غير مترافقة أو مترافقة لمجموعة أخرى غير مشبعة. وتشتمل مجموعات ألكينيل مناسبة على غير سبيل الحصر على مجموعات Co ألكينيل؛ مثل إثينيل وبروبينيل وبيوتينيل وبنتينيل وهكسينيل وميثيل بروبينيل و4 - ميثيل -١- بيوتينيل و؛- بروبيل -؟- بنتينئيل و4؛- بيوتيل -7- هكسينيل. ويمكن ألا يوجد استبدال في الألكينيل أو يوجد فيه استبدال بمجموعة أو م مجموعتي استبدال مناسبة. ويشير تعبير "سيكلو ألكيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني يحتوي على حلقة أحادية التكافؤ مشبعة؛ يشمل “ ذرات كربون على الأقل إلى حوالي ١١ ذرة كربون. وتشتمل أمثلة مجموعات السيكلو ألكيل على غير سبيل الحصر على مجموعات Cap سيكلو ألكيل؛ Jia سيكلو بروبيل وسيكلو بيوتيل وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل وسيكلو هبتيل وتربينات مشبعة ٠ حلقة وثنائية الحلقة. ويمكن ألا يوجد استبدال في السيكلو ألكيل أو يوجد فيه استبدال بمجموعة أو مجموعتي استبدال مناسبتين. وبشكل مفضل؛ يكون السيكلو ألكيل أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقات. ويشير تعبير "السيكلو ألكنيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني يحتوي على حلقة أحادية التكافؤ يشتمل على رابطة كربون - كربون ثنائية واحدة على الأقل ويتضمن ٠“ ذرات كربون على الأقل إلى حوالي ١١ ذرة كربون. ve ويشير تعبير "سيكلو ألكينيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني يحتوي على حلقة أحادية التكافؤ يشتمل على رابطة كربون - كربون ثلاثية واحدة على الأقل ويتضمن حوالي ١ ذرات كربون إلى حوالي ١١ ذرة كربون. ويشير تعبير "أريل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني أحادي التكافؤ يشتمل على حلقات كربون غير مشبعة عديدة واحدة أو أكثر ذات طبيعة عطرية (مثل nf + ؟ © -من الالكترونات غير المتمركزة) ويشمل من ٠ إلى حوالي EE ذرة كربون.
I - ويشير تعبير "أريلين" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق هيدروكربوني ثنائي التكافؤ يشمل حلقات كربون عديد غير مشبعة واحدة أو أكثر ذات طبيعة عطرية (مثل nt + ¥ من الالكترونات غير المتمركزة) ويتضمن من ٠ إلى حوالي VE ذرة كربون»؛ ويعمل على ربط صيغتين بنائيتين معاً. © ويشير تعبير "حلقة غير متجانسة" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى صيغة بنائية تحتتوي على حلقة أو جزيء يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة المتعددة التكافق مختارة بشكل مستقل من 14 و0 و7 و5 كجزء من الصيغة البنائية للحلقة وتشمل ؟ ذرات على الأقل إلى حوالي ٠١ ذرة في الحلقات. ويمكن للحلقة غير المتجانسة أن تكون مشبعة أو غير مشبعة وتحتوي على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ ويمكن للحلقة غير المتجانسة أن ٠ تحتوي على أكثر من حلقة واحدة. وعندما تحتوي حلقة غير متجانسة على أكثر من حلقة واحدة؛ فإنه يمكن للحلقات أن تكون مندمجة أو غير مندمجة. وتشير الحلقات المندمجة بشكل عام إلى حلقتين على الأقل تتقاسمان ذرتين بينهما. ويمكن للحلقة غير المتجانسة أن تكون ذات طبيعة عطرية أو لا تكون ذات طبيعة عطرية. ويشير تعبير "عطري غير متجانس" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى صيغة بنائية تحتوي على حلقة أو جزيء يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة المتعددة (LC والمنتقاة بشكل مستقل من 14 و0 و و5 كجزء من الصيغة البنائية للحلقة وتشمل من * ذرات على الأقل إلى حوالي ٠١ ذرة في الحلقة؛ حيث تكون الصيغة البنائية التي تحتوي على الحلقةٍ أو الجزيء ذات طبيعة عطرية (مثل 854 + ¥ من الإلكترونات غير المتمركزة).
١7
ويشير تعبير de gerd’ حلقية غير متجانسة" أو "جزء حلقي غير متجانس" أو 'حلقي غير متجانس"
المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق مشتق من حلقة غير متجانسة بإزالة ذرة هيدروجين
واحدة أو أكثر منها.
ويشير تعبير do gana’ بها حلقة غير متجانسة" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شق © أحادي التكافؤ مشتق من مركب به مجموعة حلقية غير متجانسة بإزالة ذرة كربون واحدة منه.
ويشير تعبير "مجموعة حلقية غير متجانسة ثنائية "SASH المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة
إلى شق ثنائي التكافؤ مشتق من مركب به مجموعة حلقية غير متجانسة بإزالة ذرتي هيدروجين
منه؛ وتعمل على ربط صيغتين بنائيتين معاً.
ويشير تعبير "أريل غير متجانس" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى de gana بها حلقة ٠ غير متجانسة ذات طبيعة عطرية.
ويشير تعبير "ألكيل حلقي غير متجانس" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى حلقة أحاديةٍ أو
متعددة تشتمل على ذرات كربون وهيدروجين وذرة غير متجانسة واحدة على الأقل؛ وبشكل
مفضل من ١ إلى YF ذرات غير متجانسة منتقاة من نيتروجين وأكسجين وكبريت وعلى أن تكون
مشبعة تماماً. وتشتمل أمثلة لمجموعات ألكيل حلقية غير متجانسة على بيروليدينيل وبيروليدينو ٠ وببريدينيل وببريدينو وببرازينيل وببرازينو ومورفولينيل ومورفولينو وثّيو مورفولينيل وثيو
مورفولينو وبيرانيل. ويمكن ألا يوجد في مجموعة الألكيل الحلقي غير المتجانس استبدال أو يوجد
فيها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين. وبشكل مفضل؛ تكون مجموعة الألكيل
الحلقي غير المتجانس أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة؛ وبشكل مفضل daa حلقة أحادية حيث تشتمل
الحلقة على * إلى 7 ذرات كربون وتشكل ١ إلى ؟ ذرات غير متجانسة؛ يشار إليها في هذه © _ الوثيقة كمجموعة Cys ألكيل حلقي غير متجانس.
“A - ويشير تعبير "أريلين غير متجانس" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى مجموعة حلقية غير متجانسة ثنائية التكافؤ ذات طبيعة عطرية. ويشير تعبير "ألكيلين حلقي غير متجانس" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى مجموعة حلقية غير متجانسة ثنائية التكافؤ ليست ذات طبيعة عطرية. ٠ ويشير تعبير 'ستة ذرات" المستخدم كسابقة إلى مجموعة تضم حلقة تحتوي على ستة ذرات بالحلقة. ويشير تعبير 'خمسة ذرات" المستخدم كسابقة إلى مجموعة تضم حلقة تحتوي على خمسة ذرات بالحلقة. ويكون الأريل غير المتجانس الحلقي المكون من خمسة ذرات عبارة عن أريل غير متجانس به ٠ حلقة تضم خمس ذرات في الحلقة حيث يتم بشكل مستقل اختيار ذرة أو أو ؟ ذرات من 17 و0 Ss وتكون مجموعات الأريل غير المتجانسة الحلقية النموذجية التي تضم خمس ذرات عبارة عن ثيينيل وفيوريل وبيروليل وإيميدازوليل وتيازوليل وأوكسازوليل وبيرازوليل وأيزوثيازوليل وأيزوكسازوليل و١ 7 *- ترايازوليل وتترازوليل و١؛ ؛ *- ثيادايازوليل و1 7 “*- ١ أوكسادايازوليل و١ 7ء 4؛- ترايازوليل و١ء ؟؛ 4- ثيادايازوليل و١ء؛ ء EL أوكسادايازوليل Fg 4؟- ترايازوليل 5 oF 4- ثيادايازوليل و١؛ oF 4 - أوكسادايازوليل. ويكون الأريل غير المتجانس الحلقي المكون من ستة ذرات عبارة عن أريل غير متجبانس به dls تضم ستة ذرات في الحلقة حيث يتم بشكل مستقل اختيار ذرة أو SY * ذرات من 1و0 و5. © وتكون مجموعات الأريل غير المتجانسة الحلقية النموذجية التي تضم ستة ذرات عبارة عن بيريديل وبيرازينيل وبيريميدينيل وترايازينيل وبيريدازينيل.
ويشير تعبير "يوجد به استبدال" المستخدم كسابقة إلى صيغة بنائية أو جزيء أو مجموعة؛ Sa يتم استبدال ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر بمجموعة Crp هيدروكربونية واحدة أو أكثرء أو مجموعة كيميائية واحدة أو أكثر تحتوي على ذرة واحدة أو أكثر منتقاة من 7و0 و5 و17 و01 Bry و1 و0. وتشتمل المجموعات الكيميائية النموذجية التي تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة ٠ أو أكثر على NO), “OR, باتا- Bt, رآ -F, ررقت SNR, SCO, SNH, SH, -NHE, -NRg, -5R, 80H, -SOR, لاحت (CN,
OH, - ,01رمع -CH=0INRy, NRCEOR, oxo (20), imino (=NR), thio (+8), وأوكسيمينو «(=N-OR) حيث تكون كل "8" عبارة عن Crs هيدروكربيل. ويمكن على سبيل ٠ المثال لفينيل به استبدال أن يشير إلى نيترو did وميثوكسي (ih وكلورو فينيل؛ وأمينو فينيل».. الخ» حيث يمكن لمجموعات النيترو والميثوكسي والكلورو والأمينو أن تحل محل أي ذرة هيدروجين مناسبة على حلقة الفينيل. ويشير تعبير 'يوجد به استبدال" كلاحقة لصيغة بنائية أولى أو جزيء أو مجموعة متبوعة oils واحد أو أكثر لمجموعات كيميائية إلى صيغة بنائية ثانية أو جزيء أو مجموعة تنتج عن استبدال ١ ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر من الصيغة البنائية الأولى أو الجزيء أو المجموعة وذلك بواحدة أو أكثر من المجموعات الكيميائية المحددة. فعلى سبيل المثال؛ يشير Jad به استبدال بنيترو" إلى نيترو فينيل. ويشتمل مركب به مجموعة حلقية غير متجانسة على سبيل المثال على حلقات أحادية غير متجانسة مثل: أزيريدين وأوكسيران وثييران وأزيتيدين وأوكستان وثييتان وبيروليدين وبيرولين © وإيميدازوليدين وبيرازوليدين وبيرازولين وداي أوكسولان وسلفولان =F oY داي هيدرو فيوران و7؛ ©- داي هيدرو فيوران وتترا هيدرو فيوران وثيوفان وببريدين و١١ -١ OY تترا هيدرو
م ٍ - بيريدين وببرازين ومورفولين وثيومورفولين وبيران وثيوبيران Yo = داي هيدرو بيران وتترا هيدرو بيران و١ 4- داي هيدرو بيريدين و١»؛ 4- داي أوكسان Ya داي أوكسان وداي أوكسان وهومو ببرادين؛ OY ؛ 4؛ 7- تترا هيدرو = THY أزبين هومو ببرادين و١ = داي أوكسان -١7 fg داي هيدرو = OV = داي أوكسبن وأكسيد هكسا هه ميثيلين. وبالإضافة إلى ذلك؛ يشتمل مركب به حلقة غير متجانسة على حلقات عطرية غير متجانسة مثل بيريدين وبيرازين وبيريميدين وبيريدازين وثيوفين وفيوران وفيورازان وبيرول وإيميدازول وثيازول وأوكسازول وبيرازول وأيزوثيازول وأيزوكسازول و١١ oY *- ترايازول وتترازول واء 7ء “- ثيادايازول و١ oY “- أوكسادايازول و١ oF ؛- ترايازول oF Vg ؟- ثيادايازول ٠ واء 7 4- أوكسادايازول و١ء » 4؛- ترايازول و١ *» 4- ثيادايازول و١ 9 ؛- أوكسادايازول. ويشتمل مركب به حلقة غير متجانسة بشكل إضافي على حلقات متعددة غير متجانسة مثل إندول وإندولين وأيزو إندولين وكينولين وتترا هيدرو كينولين وأيزو كينولين وتترا هيدرو أيزو كينولين و١ء ؛- بنزو داي أوكسان وكومارين وداي هيدرو كومارين وبنزو فيوران Yo #- داي هيدرو بنزو فيوران وأيزو بنزو فيوران وكرومين وكرومان وأيزو كرومان وزانثين وفينوكساثيين وثيانثرين وإندوليزين وأيزو إندول وإندازول وبيورين وفثالازين ونفثيريدين وكينوكسالين وكينازولين سينولين وبتريدين وفين إنثريدين وبريميدين وفين أنزولين وفينازين وفينوثيازين وفينوكسازين و١؛ 7- بنز أيزوكسازول وبنزو ثيوفين وبنزوكسازول Fug تيازول وبنز إيميدازول وبنز ترايازول وثيوزانثان وكربازول وكربولين وأكريدين وبيروليزيدين ٠ وكينوليزيدين.
-١١ - وبالإضافة إلى المركبات التي يوجد بها مجموعات حلقية غير متجانسة متعددة؛ تشتمل الحلقة غير المتجانسة على مركبات بها مجموعات غير متجانسة متعددة Cua يشتمل دمج الحلقة بين حلقتين أو أكثر على أكثر من رابطة واحدة مشتركة بكل الحلقات وأكثر من ذرتين مشتركتين بكل الحلقات. وتشتمل أمثلة تلك المركبات التي يوجد بها مجموعات حلقية بها قنطرة على كينكليديين ٠ وداي آزا باي سيكلو [VY oY] هبتان و7١- أوكساباي سيكلو ]١ 7 oY] هبتان. وتشتمل مجموعة بها حلقة غير متجانسة على سبيل المثال على مجموعات حلقية غير متجانسسة بها حلقة أحادية؛ مثل: أزيريدينيل وأوكسيرانيل وثييرانيل وأزيتدينيل وأوكستانيل وثياتانيل وبيروليدينيل وبيرولينيل وإيميدازوليدينيل وبيرازوليدينيل وبيرازولينيل وداي أوكسولانيل وسلفولانيل و7 =F داي هيدرو فيورانيل و7؛ 0— داي هيدرو فيورانيل وتترا هيدرو فيورانيل
٠ وثيوفانيل وببريدينيل OY Og 7 +>- تترا هيدرو بيريدينيل وببرازينيل ومورفولينيل وثتيو مورفولينيل وبيرانيل وثيوبيرانيل و7؛ =F داي هيدرو بيرانيل وتترا هيدرو بيرانيل و ١؛ - داي هيدرو بيريدينيل و١؛ 4 - داي أوكسانيل و١ =F داي أوكسانيل وداي أوكسانيل وهومو ببريدينيل و7؛ 9 4؛ ST-V هيدرو = mH) أزبينيل وهومو ببرازينيل و١ *- داي أوكسبانيل و4؛ ١7 داي هيدرو Y= © داي أوكسبانيل وهكسا ميثيلين أوكسيديل.
١ وبالإضافة إلى cally تشتمل المركبات التي يوجد بها مجموعات حلقية عطرية غير متجانسة أو أريل غير متجانس على سبيل المثال على بيريدينيل وبيرازينيل وبيريميدينيل وبيريدازينيل وثيينيل وفيوريل وفيورازينيل وبيروليل وإيميدازوليل وثيازوليل وأوكسازوليل وبيرازوليل وأيزوثيازوليل وأيزوكسازوليل و١؛ og gh ترايازوليل وتترازوليل و١؛ IRANI TS SRE ars أوكسادايازوليل 5 0 7 ؛- ترايازوليل 5 ء €— ثيادايازوليل و١؛ 7؛ ؛- أوكسادايازوليل
© واء © 4- ترايازوليل و١ء ؛ 4- ثيادايازوليل و١؛ oF 4- أوكسادايازوليل.
ay - وبشكل إضافي يشتمل مركب به مجموعة حلقية غير متجانسة على مجموعات حلقية غير متجانسة متعددة (تشمل كل من العطرية وغير العطرية) مثل إندوليل وإندولينيل وأيزو إندولينيل وكينولينيل وتترا هيدروكينولينيل وأيزوكينولينيل وتترا هيدرو أيزوكينولينيل و١؛ 4 - بنزو داي أوكسانيل وكومارينيل وداي هيدرو كومارينيل وبنزو فيورانيل و7 *- داي هيدرو بنزو فيورانيل © وأيزو بنزو فيورانيل وكرومنيل وكرومانيل وأيزوكرومانيل وزانثينيل وفينوكساثيينيل وثيا أنثرينيل وإندوليزينيل وأيزو إندوليل وإندازوليل وبيورينيل وفثالازينيل ونفثيريدينيل وكينوكس الينيل وكينازولينيل وسينولينيل وبتريدينيل وفين نثريدينيل وبريميدينيل وفين أنترولينيل وفينازينيل وفينوثيازينيل وفينوكسازينيل و١١ —Y بنز أيزو كسازوليل وبنزو ثيوفينيل وبنزوكسازوليل وبنزثيازوليل وبنز إيميدازوليل وثيوكسانثينيل وكربازوليل وكربولينيل وأكريدينيل وبيروليزيدينيل ٠ وكينوليزيدينيل. وبالإضافة إلى المركبات التي توجد بها المجموعات الحلقية غير المتجانسة المتعددة المنكورة lil يشتمل المركب الذي يوجد به مجموعة حلقية غير متجانسة على مركبات بها مجموعات حلقية غير متجانسة متعددة حيث يشتمل دمج الحلقة بين حلقتين أو أكثر على أكثر من رابطة واحدة مشتركة بكل الحلقات وأكثر من ذرتين مشتركتين بكل الحلقات. وتشتمل تلك المركبات التي Vo يوجد بها مجموعات حلقية غير متجانسة بها قنطرة على كينوكليدينيل وداي أزا باي سيكلو OX] ]١٠ هبتيل و7١- أوكسا باي سيكلو ]١ 7 oY] هبتيل. ويشير تعبير "ألكوكسي" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شقوق الصيغة العامة 0-8- ؛ حيث يتم اختيار R من شق هيدروكربوني. ويشتمل الألكوكسي النموذجي على ميثوكسي وإيثوكسي وبروبوكسي وأيزوبروبوكسي وبيوتوكسي و+- بيوتوكسي وأيزوبيوتوكسي وسيكلو © _بروبيل ميثوكسي وأليل أوكسي وبروبارجيل أوكسي.
AY - ويشير تعبير "أمين" أو "أمينو" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو سابقة إلى شقوق الصيغة العامة - (NRR حيث RGR يتم اختيارهما كل على حدة من هيدروجين أو شق هيدروكربوني. ويشتمل هالوجين على فلورو وكلورو وبروم ويود. ويعني تعبير "مهلجن" المستخدم كسابقة أنه يتم استبدال ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر على © المجموعة بذرة هالوجين واحدة أو أكثر. وتعني "RT" و" da po حرارة الغرفة. Jigs الاختراع في أحد مظاهره مركب له الصيغة oD) وملح منه مقبول صيدلانياً ومزدوجبات تجاسم منه ومتشاكلات منه ومخاليط منه: is 0 يجا اللي نس ع ل ّ Y. حيث: ٠ ال يتم اختيارها من Crug ألكيل Cogs ألكنيل Cag سيكلو ألكيل وى سيكلو ألكيل - :© ألكيل ٠ حيث يكون بالمجموعات Cr ألكيل Cogs ألكنيل Cogs سيكلو ألكيل Cass سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من - 11018 - و٠0 - و © - و8 - و1- و5 - و59 - و8 (0 )0 - وتته )0=( © - و OH; -CNs-S(=O)Rs- SOR 5 - SO:H 3 - SR s - NR, s - NHR 5 - SH 3 NH, Vo -
NE
على JSR حيث - NRC(=0) - OR 3 - NRC(=O)R 5 - C(=O)NR;.3 - C(=O)OR 3 ألكيل؛ Cre حدة هي هيدروجين أو
Cre سيكلو ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Cay ألكيل Crs -11 يتم اختيارها من ل٠ - سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cag ألكيل و- -SHy-NH,-C )-0( OH - 0) 0( و© - وق - و1- و7 - و55 - و6 OR - C(=0)OR- ريعارف)؟ - رن - رتاه - SOR 5 - SOsH. - SR 5 - NR, s NHR كل على حدة هي 8 Cus «- NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R - C(=0)NR; 5 ألكيل؛ و Cr هيدروجين أو ألكيل Crs حيث يكون بالمجموعات (JS ألكيل وى سيكلو Crs يتم اختيارها من 283 ٠ و- - OR سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cag Ve “NHR - SH, - NHps - 0 )-0( OH -C (=0)Rys-CFs3-Fy-Ls-BrsCl و - C(=0)ORs- OHj- CNj- S(=O)Rs- SORs5- SO;Hs- SRy-NRys على حدة هي هيدروجين JSR Cus «- NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R 5 C(=O)NR; أو .© ألكيل. حيث:- oT) مركبات الاختراع الحالي بالصيغة Jia ويثم في أحد النماذج ٠ سيكلو ألكيل وى سيكلو ألكيل - ميثيل؛ حيث يكون Cas ألكيل Cig تكون RY ه٠ سيكلو ألكيل - ميثيل المذكورة استبدال Caps سيكلو ألكيل Caps بمجموعات © ألكيل ألكيل وي ألكيل أدخل Crs اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من وى ألكوكسي وكلورو وفلورو وبرومو؛ - CFs عليه هالوجين ألكيل؛ و Cras -11 يتم اختيارها من 82 ٠ 1
No —
٠ 83 يتم اختيارها من Crp ألكيل Copy سيكلو ألكيل. ويتم في نموذج آخر تمثيل مركبات الاختراع الحالي بالصيغة (I) حيث يتم اختيار لمن Cis JS و.:© سيكلو ألكيل - ميثيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crs ألكيل Cag سيكلو ألكيل - ميثيل المذكورة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ميثوكسي
٠ وإيثوكسي وأيزوبروبوكسي؛
R? يتم اختيارها من 11- ؛ و 3 يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزوبروبيل. ويتم في نموذج AT تمثيل مركبات الاختراع الحالي بالصيغة ol) حيث:-
٠ ل8 يتم اختيارها من «- بروبيل وسيكلو بروبيل ميثيل و«- بنتيل و7- ميثوكسي إيتيل
Ve و«- بيوتيل و7- أيزوبروبوكسي إيثيل و7- إيثوكسي إيثيل و —V ميثوكسي بروبيل وسيكلو بيوتيل ميثيل وميثيل وإيثيل؛
٠ 82 يتم اختيارها من 11- ؛ و
٠ 67 يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل. وسيتم إدراك أنه عندما تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مركز كيرالي واحد أو J يمكن
١ أن تتواجد مركبات الاختراع ويتم عزلها كصور متشاكلات أو مزدوجات تجاسم أو كخليط
راسيمي. ويشتمل الاختراع الحالي على أي متشاكلات أو مزدوجات تجاسم أو راسيميات محتملةٍ أو خلائط منها لمركب له الصيغة (0. ويمكن على سبيل المثال تحضير الصور الفعالة ضوئياً لمركبات الاختراع بفصل كروماتوجرافي كيرالي لمخلوط راسيمي بالتخليق من مواد بادئة فعالة ضوئياً أو بتخليق غير متماثل يعتمد على الإجراءات المذكورة بعد ذلك.
A=
وسيتم أيضاً إدراك أنه يمكن تواجد مركبات الاختراع الحالي كأيزومرات هندسية؛ مثل أيزومرات
ألكينات BE و2. ويشتمل الاختراع الحالي على أي أيزومر هندسي لمركب له الصيغة (I) وسيتم
أيضاً إدراك أن الاختراع الحالي يشتمل على مركبات صنوية لمركبات لها الصيغة (().
وسيتم أيضاً إدراك أنه يمكن تواجد مركبات معينة للاختراع الحالي في صورة ذوابات مثل المميأة ٠ بالإضافة إلى صور غير الذوابات. وسيتم أيضاً إدراك أن الاختراع الحالي يتضمن كل صورة
الذوابات لمركبات الصيغة العامة )1(
ويضم مجال الاختراع أيضاً أملاح المركبات التي يكون لها الصيغة (01). ويمكن بشكل عام
الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي باستخدام الإجراءات القياسية
المعروفة جيداً في الفن بتفاعل مركب قاعدي بشكل كاف مثل ألكيل أمين مع حمض مناسب مثل ٠ .1101 أو حمض أسيتيك للحصول على أنيون مقبول فسيولوجياً. ويمكن أيضاً عمل معدن قلوي
مناظر Jia) صوديوم أو بوتاسيوم أو ليثيوم) أو ملح معدن أقلاء أرضية Jia) الكالسيوم) بمعالجةٍ
مركبات للاختراع الحالي تتضمن بروتون حمضي بشكل مناسب Jia حمض كربوكسيلي أو فينول
باستخدام مكافئ واحد من معدن قلوي أو هيدروكسيد معدن أقلاء أرضية أو ألكوكسيد (مثل
إيثوكسيد أو ميثوكسيد) أو أمين عضوي قاعدي بشكل مناسب (مثل الكولين أو المجلومين) في ١ وسط مائي؛ متبوع بتقنيات التنقية التقليدية.
ويمكن في أحد النماذج تحويل المركب الذي تكون له الصيغة )1( السابق إلى ملح أو ذوابة مه
مقبولة صيدلانياً؛. وبالتحديد ملح إضافة حمضي مثل هيدروكلوريد أو هيدروبروميد أو فوسفات أو
أسيتات أو فيومارات أو مالييات أو طرطرات أو سيترات أو ميثشثان سلفونات أو 0- تولوين
سلفونات.
-١ - وتكون المركبات الجديدة للاختراع الحالي مفيدة في العلاج؛ وبالتحديد في علاج حالات مختلفة من الألم مثل الألم المزمن والألم العصبي المرضي والألم الحاد والألم السرطاني والألم الناتج عن التهاب المفاصل الروماتويدي والصداع النصفي وألم الأحشاء.. الخ. ومع ذلك؛ لا ينبغي تفسير هذه القائمة على أنها قائمة حصرية.
0 وتكون مركبات الاختراع مفيدة كمعدلات مناعية؛ وبالتحديد لأمراض المناعة الذاتية؛ Jie التهاب المفاصل وترقيع الجلد ونقل الأعضاء ولمتطلبات جراحية مماثلة للأمراض الغروية وأمراض الحساسية المختلفة وللاستخدام كعوامل مضادة للأورام وكعوامل مضادة للفيروسات. وتكون مركبات الاختراع مفيدة في حالات مرضية يوجد فيها ضمور أو اختلال وظيفي لمستقبلات شبيه الأفيون أو متضمنة في ذلك النموذج. ويمكن لذلك أن يتضمن استخدام لنماذج
٠ | مرقمة بالنظائر لمركبات الاختراع في تقنيات تشخيصية وتطبيقات التصوير مثل التصوير المقطعي بإنبعاث البوزيترونات (PET) وتعتبر مركبات الاختراع مفيدة في علاج الإسهال والاكتئاب والقلق والاضطرابات المرتبطة بالإجهاد Jie اضطرابات إجهاد ما بعد الإصابة واضطراب ped واضطراب القلق العام والخوف المرضي العصبي الاجتماعي واضطراب الوسواس القهري وسلسل البول والقذف قبل
١ الأوان وأمراض عقلية مختلفة والسعال وأوديما الرئة واضطرابات معدية معوية مختلفة؛ مثقل الإمساك والاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية Jia متلازمة تهيج الأمعاء وسوء الهضم ومرض باركنسون واضطرابات أخرى للحركة وإصابة المخ المرضية والسكتة الدماغية ووقاية القلب بعد احتشاء عضلة القلب وإصابة العمود الفقري وإدمان العقاقير؛ الذي يشمل العلاج من الكحول والنيكوتين وشبيه الأفيون وسوء الاستعمال الآخر للعقاقير وفي اضطرابات الجهاز
٠ العصبي السمبتاوي مثل إرتفاع ضغط الدم.
-١8 - وتكون مركبات الاختراع مفيدة كعامل مسكن للاستخدام أثناء التخدير الشامل وعناية التخدير المُراقب. ويتم غالباً استخدام توليفات لعوامل بخواص مختلفة في تحقيق توازن للتأثيرات المطلوبة للحفاظ على حالة التخدير (مثل فقد الذاكرة وفقد الإحساس بالألم والارتخاص العضلي وتسكين الألم). ويتم في هذه التوليفة تضمين مواد التخدير التي asd عن طريق الاستنشاق والمنومات ٠ ومزيلات القلق والسدات العصبية العضلية ومركبات شبيه الأفيون. ويشمل مجال الاختراع أيضاً استخدام لأي من المركبات طبقاً للصيغة () السابقة؛ لإنتاج دواء لعلاج أي من الحالات التي تمت مناقشتها سابقاً. ويتمتل مظهر آخر للاختراع في طريقة لعلاج Dla تعاني من أي من الحالات التي تمت مناقشتها cli حيث يتم إعطاء مقدار فعال من المركب طبقاً للصيغة )1( السابقة إلى مريض في حاجة ٠ لذلك العلاج. وبالتالي؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة f(D) ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً Lobia سبق تحديد ذلك في هذه الوثيقة للاستخدام في العلاج. ويوفر الاختراع الحالي في مظهر آخر له استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً Labia سبق تحديد ذلك في هذه الوثيقة في إنتاج دواء للاستخدام في العلاج. ve وفي سياق المواصفات الحالية؛ يشتمل تعبير "علاج" أيضاً على EI ما لم توجد دلائل معينة تشير إلى عكس ذلك. وينبغي تفسير تعبير "علاجي" "ae طبقاً لذلك. ويشتمل تعبير "علاج' أيضاً ضمن سياق الاختراع الحالي على إعطاء مقدار فعال من مركب الاختراع الحالي إما لتسكين حالة مرضية موجودة مسبقاً أو حالة حادة أو مزمنة أو متكررة الحدوث. ويتضمن هذا التعريف أيضاً علاج وقائي للوقاية من حالات متكررة الحدوث وعلاج مستمر للاضطرابات © _ المزمنة.
وتكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في العلاج وبالتحديد في علاج حالات الألم المختلفة التي
تشمل على غير سبيل الحصر: الألم المزمن والألم العصبي المرضي والألم الحاد وألم الظهر
والألم السرطاني وألم الأحشاء.
وعند الاستخدام في علاج كائنات ذات دم حار (lui Jia يمكن إعطاء مركب الاختراع في ٠ صورة تركيبة صيدلانية تقليدية بأي طريقة تشمل الإعطاء عن طريق الفم أو في العضل أو تحت
الجلد أو موضعياً أو عن طريق الأنف أو في الغشاء البريتوني وداخل الصدر وفي الوريد وخارج
الأم الجافية وداخل الغمد وداخل بطين المخ وبالحقن في المفاصل.
وفي أحد نماذج الاختراع؛ يمكن لطريقة الإعطاء أن تكون عن طريق الفم أو في الوريد أوفي
العضل.
٠ وتعتمد الجرعات على طريقة الإعطاء وشدة المرض وعمر ووزن المريض والعوامل الأخرى التي يتم تقديرها عادة بواسطة الطبيب المعالج؛ عند تحديد المستوى الفردي للنظام الغذائي والجرعات المناسبة تقريباً لمريض معين. ولتحضير مركبات صيدلانية من مركبات هذا الاختراع؛ يمكن للمواد الحاملة الخاملة المقبولة صيدلانياً أن تكون Lf صلبة أو سائلة. وتشمل مستحضرات الصورة الصلبة المساحيق والأقراص
١ والحبيبات القابلة للتشتت والكبسولات والبرشام والتحاميل. ويمكن للمادة الحاملة الصلبة أن تكون مادة واحدة أو أكثرء ويمكن أن تعمل أيضاً كمواد مخففة أو عوامل منكهة أو مذيبات أو مزلقات أو عوامل تعليق أو مواد رابطة أو عوامل مفتتة للأقراص؛ ويمكن أن تكون مادة مغلفة أيضاً. وفي المساحيق؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة صلبة مُفتتة بشكل دقيق وتكون في خليط مع
© .مركب الاختراع المفتت بشكل دقيق أو المكون الفعال. وفي الأقراص؛ يتم خلط المكون الفعال مع
— ولا
المادة الحاملة التي تتضمن خواص الربط اللازمة بنسب مناسبة ومدمجة بالشكل والحجم
المطلوب.
ولتحضير تركيبات التحميلة؛ يتم في البداية إذابة شمع منخفض الانصهار مثل خليط لجليسريدات
حمض دهني وزبدة كاكاو ويتم تشتيت المكون الفعال فيه بالتقليب على سبيل المثال. ويتم بعد ذلك
٠ صب الخليط المتجانس المنتصهر في قوالب بحجم مناسب والسماح له بالتبريد والتصلب.
وتكون المواد الحاملة المناسبة عبارة عن كربونات مغنسيوم وستيارات مغنسيوم وتالك ولاككوز
وسكر وبكتين ودكسترين ونشا وصمغ كثيراء وسليولوز ميثتيل وصوديوم كربوكسي ميثيل
سليولوز وشمع منخفض الانصهار وزبدة كاكاو وما شابه ذلك.
ويقصد أيضاً بتعبير تركيبة الاشتمال على صيغة المكون الفعال مع مادة مغلفة كمادة حاملة توفر ٠ الكبسولة التي يتم فيها إحاطة المكون الفعال (بمواد حاملة أخرى أو بدون ذلك) بالمادة الحاملة
التي تكون بالتالي في ارتباط معها. ويتم بشكل مماثل تضمين البرشام.
ويمكن استخدام الأقراص والمساحيق والبرشام والكبسولات كصور للجرعات الصلبة المناسبة
للإعطاء عن طريق الفم.
وتشتمل تركيبات الصورة السائلة على المحاليل والمعلقات والمستحلبات. ويمكن على سبيل المثال ١ للمحاليل المائية المعقمة أو البروبيلين جليكول المائي للمركبات الفعالة أن تكون مستحضرات
سائلة مناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. ويمكن أيضاً صياغة تركيبات سائلة في
محاليل بولي إيثيلين جليكول مائية.
ويمكن تحضير المحاليل المائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال في ماء وإضافة
مواد ملدنة مناسبة ومواد منكهة ومواد مثبتة وعوامل مغلظة حسب الطلب. ويمكن عمل معلقات © _مائية للاستعمال عن طريق الفم مصنوعة بتشتيت المكون الفعال المفتت بشكل دقيق في ماء مع
-؟١ -
مادة لزجة مثل مواد الصمغ الطبيعية والتخليقية والراتتجات وميثيل سليولوز والصوديوم كربوكسي ميثيل سليولوز وعوامل تعليق أخرى معروفة لفن الصياغة الصيدلانية.
واعتماداً على طريقة الإعطاء؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية بشكل مفضل على 960.06 إلى 9649 بالوزن (نسبة مئوية وزنية)؛ وبشكل مفضل جداً من 0,٠١ إلى 9660 بالوزن من مركب
٠ الاختراع؛ ويتم اعتماد كل النسب المئوية الوزنية على التركيبة الإجمالية.
ويمكن تحديد المقدار الفعال علاجياً لتطبيق الاختراع الحالي؛ باستخدام معيار معروف يشمل السن والوزن واستجابة المريض كفرد وتفسير ذلك ضمن سياق المرض الذي يتم العلاج منه أو تتم الوقاية منه بواسطة الشخص ذو المهارة العادية في الفن.
ويشمل مجال الاختراع استخدام لأي مركب له الصيغة )1( Labia سبق تحديد ذلك بالنسبة لإنتاج
٠ الدواء. ويشمل مجال الاختراع أيضاً استخدام لأي مركب له الصيغة )1( لإنتاج دواء للعلاج من الألم. ويتم بشكل إضافي توفير استخدام لأي مركب lia للصيغة (I) لإنتاج دواء للعلاج من حالات مختلفة للألم تشمل على غير سبيل الحصر الألم المزمن والألم العصبي المرضي والألم الحاد وألم الظهر والألم السرطاني وألم الأحشاء.
١ ويتمثل مظهر AT للاختراع في طريقة لعلاج Als تعاني من أي من الحالات التي سبقت مناقشتهاء حيث يتم إعطاء مقدار فعال من مركب طبقاً للصيغة )1( السابقة لمريض في حاجة لذلك العلاج. ويتم بشكل إضافي توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانياً بالارتباط مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
YY - ويتم بالتحديد توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة (I) أو ملح dia مقبول صيدلانياً؛ بالارتباط مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً للعلاج» وبشكل محدد جداً للعلاج من الألم. ويتم أيضا توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة )1( أو ملح منه متبول صيدلانياً؛ بالارتباط مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً تستخدم في أي من الحالات التي سبقت مناقشتها. هه وفي مظهر آخر Se | لاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب له الصيغة (1). في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع all عملية لتحضير مركب له الصيغة (I) تشتمل على:- . .66 I 3 اسن "8 7 P ZN 0 Rr 1 تفاعل مركب له الصيغة 11 مع R'-X . 00 TOOL AR : 00 : i ٠ حيث 3 هي هالوجين؛ ٠ الج يتم اختيارها من Cis ألكيل ومين ألكنيل وم سيكلو ألكيل وم سيكلو أأكيل - © ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crs ألكيل Copy ألكنيل ومين سيكلو ألكيل Cass سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من -
XY — OHj-C(=0)Rys-CFss-Fs-Ls-Brs-Cls-ORs-NOysR )0=( © - و- NHR - SH 5 NH, - ربقل - S(=O)Rs- SOR 5 - SO;Hs - SRs - رتن - OH; - NRC(=0) - OR s - NRC(=O)R 3 - C(=0)NR, - C(=0)OR 3 -« حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Cre ألكيل؛ 8٠ 0 يتم اختيارها من 11- وى ألكيل Crs سيكلو (JS حيث يكون بالمجموعات ,© ألكيل Cap سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من - OR و© - و:3 - و1- و1 و05 - و6 (0 =( -NHas-C )-0( OH - C و8911 - و- NHR ريقلا - 5 CN - SO)Rs - SOR 5 - SO:H 3 - SR - رتاه C(=0)OR- - NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R - C(=O)NRz 5 «« حيث JSR على حدة هي ٠١ هيدروجين أو Crs ألكيل؛ و 8٠ يتم اختيارها من Cig ألكيل Copy سيكلو (JS حيث يكون بالمجموعات Cre ألكيل وه سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من OR - و- م :3 - ر1- 0555-17 - يا( )0 - رتاه (0-) © - NHps - ر511 - و1175 - ربعت - ر586 SORs- SO;Hjs- - رترمقة C(=0)ORs- OHjs- CN3- - و- JSR Cua - NRC(=0) - OR 3 - NRC(=O)R 5 C(=0)NR; vo على حدة هي هيدروجين أو مخ ألكيل؛ و وفي نموذج OAT يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة TIT تشتمل على: 0 وم ~ ره مال ملي #ِِ N RE J J
- م تفاعل مركب له الصيغة II مع ‘R*- CHO 0 i 0 ا !ٍ ~~ , 5ج i i 3 i EY AR . 2 ] rR إ: © NT H > 3 حيث +1 يتم اختيارها من 11- Crags ألكيل Cass سيكلو ألكيل؛ Cua يكون بالمجموعات Cis ألكيل 5 Cag سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 18- و,110 - -SH;3-NH,5-C(=O)OH3y-C(=0O)R3-CF33-F3-13-Bry-Cls-ORy © رقت - NR, - و5 - و5011 - و50 C(=O)NR, 3 - C(=0)ORs- OH -CNy-S(=0)Rys- - NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R - حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Cre ألكيل؛ م RY يتم اختيارها من Cros - H ألكيل Cas سيكلو ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crs ألكيل Cag سيكلو ألكيل استبدال اختياري de gana واحدة أو أكثر يتم اختيارها من - OR ٠١ و1 -و:3-و1-و1-و:0 -و0(1 -)0 - 011 رمدح) © - ريتتا - و51 - 3- SR -NR; 3 NHR - :50 - رمثاورة - مارم - يك -و011 C(=0)ORs- - وي0)<0(11 - 5 JSR dua - NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R على حدة هي هيدروجين أو Crs ألكيل؛ و LER) SHRP ٠ من Crp ألكيل Copy سيكلو ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crp ألكيل Cag سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cr ألكيل Jui Cis أدخل عليه هالوجين Cis - CFs ألكوكسي وكلورو وفلورو وبرومو. وفي نموذج آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( تشتمل على:-
Yo — x
TOLD i 3 . 8 _R
P Pe SN 0 o
N مج ( 7 i
R>-0-C(=0) - X مع IV تفاعل مركب له الصيغة 1 وب a > NH
PA wv هي هالوجين؛ X حيث ٠ ° الج يثم اختيارها من Cis ألكيل Jussi Cas ومو سيكلو ألكيل Cay سيكلو Jif ". Cia ألكيل ٠ حيث يكون بالمجموعات Cis ألكيل Jus Crs ومو سيكلو أألكيل Cs سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من - OH3-C(=0)Ry-CF35-F35-15-Brs-Cly-ORys-NO;5R (0-) © -و- NH; و511 - 3 SOR -SOsHs-SRs-NRys- NHR - وترم - رول0 - OH - NRC(=0) - OR 3 - NRC(=0)R 3 - C(=O)NR; 5 - C(=O)OR \ -؛ حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Crs ألكيل؛ ا يتم اختيارها من 11 - Cres ألكيل وه سيكلو (JS حيث يكون بالمجموعات Cre ألكيل Cag سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من -
ل OR و© - و:8 - و1- و1 - و05 - و (0 ج) -SHy-NH,s-C(=0) OHs-C و- SOR - SO:H - SR 3 - NR, s NHR - ومتارم؟ - رت - رت01 C(=0)ORs- - وي0)<0(11 - 5 NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R - حيث J SR على حدة هي هيدروجين أو Cr ألكيل؛ و ٠ 0 283 يتم اختيارها من Crs ألكيل Cis سيكلو ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crp ألكيل Cogs سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من OR - و- و:3-و7-1- :2-05 (0 -)0 - SHy- NHys -C (=O) OH; - و1172 - ربقل - رق SORs- SOs;Hy- - بيرم - رتنه - بت C(=0)ORs- - و NRC(=O)R 5 C(=O)NR; - وه - JSR Cua - NRC(=0) على حدة هي هيدروجين AK أو Cis ألكيل؛ 3 ويشكل محدد؛ يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي والمركبات الوسيطة المستخدمة في تحضيرها طبقاً لطرق التخليق الواردة على سبيل المثال في المخططات من )١( إلى (4).
١ - مخطط ١ J “NY NHEt» Nets: Fy CH,Cl, RS Buli, THF, ~My ~. 1- SOBry CH,Cl, -1 SA, بي لل تولوين<ه °C 78- , iPrMgCl, THF, -50 9 ا ملح -2ببرازين؟11607 , Cc نحا ل a. "Ry مركب وسيط hl, Y ا مركب وسيط \ 3 حمض (+) - داي =P تولويل - ([- طرطريك 0 1 1 1 و Br, SP يحص : وا nN ge va ~- TA, . A LL, ~~ م حمض 50( - داي —P- تولويل - ف 1- طرطريك iw EtOH نقي تشاكلياً المركب الوسيط HE المتشاكل (5) مركب وسيط ؟ الراسيمي المركب الوسيط ب : المتشاكل (R)
YA - مخطط Y —_ \ ( داي —t— بيوتيل داي كربونات صوديوم ماء hi 0 Np يع بخص دايو كسار" ARN PN j PoE Qe sl A TLL, A OU, oH SH LJ 0 8 ل i Iron NHC! (¥ boe ماءء (THF إيثانول المركب الوسيط #أ: متشاكل Zn (dust): )١ تولوين )5 0 المركب الوسيط 100 متشاكل og )® _ Np ") حمض تراى ف 2 حل ٍ ( حمض تراي فلورو Nor : 1 أسيتيك» DCM > متشاكلات (6): المركب الوسيط :١ 23 - المتشاكلات (R) المركب الوسيط (7): 183 = ميثيل المركب الوسيط (4): 183 = إيثيل المركب الوسيط (4): 183 = 330
Yq - خطط ¥ R*CH,l or R*CH,Br; 100: DMF; 0 9 6 يحض os ١ She Ae امل ا 5 ميكروويف J Pi 1 ji 0 و 5 ب + . .~~ J الدهيد: NaBH(Oac);; AcOH;DCE 8 المركب الوسيط +: 83 = ميثيل؛ المتشاكل (5) كب ١ سيط R3 AY (Jie = 3 متشاكلات (S) لمر لو ميثيل؛ المتشاكل (R) مركب ) (CH) OCH; = R* : ( ١ المركب الوسيط R3 tA = كب R* :)١( = 1 مركب (؟): 18 Jus n= : (Ji) 4 المتشاكل (R) مركب (7): 1 = بيوتيل مركب (4): RY = إيثيل مركب )0(: R* = سيكلو بروبيل مركب (6): 1 = سيكلو بيوتيل 3 = ميثيل؛ متشاكلات (R) مركب (CH)OCH,CH; = R* (A) مركب R* :)٠١( = إيثيل مركب RY :)١١( < بروبيل مركب :)١١( 184 > بيوتيل مركب :)١( 1 = سيكلو بروبيل مركب :)١6( 1 = سيكلو بيوتيل تج = إيثيل؛ متشاكلات (R) مركب ) (CH;)OCH; =R*: ( \o مركب (16): 18 - بروبيل مركب :)١7( 18 - سيكلو بروبيل مركب Ji = RY :)١8( مركب R* :)١9( = ميثيل مركب H =R* :)٠١(
٠ ha ¢ مخطط JE. SN : “NTN 75 122003: DMF; بروميد: -١ يا روص ye © : 1 0 , > > برو * | 9 hs OL HO; ~~ CL y Ly A ote
AK TN
[3 ميكروويف 0 ~ i pi” oo
Qik : حديد (مسحوق) - ¥ 1111401 [H20 [THF إيثانول/ (تراب)؛ تولوين Zn -* مركب 7: 01 المركب الوسيط ب 02 :1 مركب التقييم البيولوجي على lal) وجدّ أن مركبات الاختراع تكون فعالة تجاه مستقبلات 5 في الكائنات الحية ذات الدم
Aad الإنسان. وبشكل محدد وجد أن مركبات الاختراع تمثتل مركبات ترابطية JB سبيل لمستقبل 5. في الاختبارات المعملية التالية؛ تتضح تلك الفعاليات المدهشة؛ وبشكل خاص بالنسبة © لفعالية وكفاءة العوامل المساعدة كما تم توضيح ذلك في اختبار وظيفي لمخ جرذ و/أو الاختبار الوظيفي لمستقبل 5 بشري. يمكن أن يعود ذلك المظهر إلى النشاط في الكائن الحي ويمكن أن لا يرتبط بعلاقة خطية مع ألفة الربط. في تلك الاختبارات المعملية؛ يتم اختبار المركب للوقوف على لتحديد النشاط الانتقائي لمركب خاص تجاه مستقبلات ICs نشاطه تجاه مستقبلات 5 ويتم حساب وفي السياق الحالي؛ يشير التعبير و10 عموماً إلى تركيز المركب الذي يؤدي إلى ملاحظة .58 ٠ .5 للمركب الترابطي المشع القياسي في مستقبل 965 ٠ إزاحة بنسبة ويتم أيضاً قياس نشاط المركب تجاه مستقبلات » وم في اختبار مشابه.
YY -
نموذج معملي
مستنبت خلايا
نمت خلايا 5 293 بشرية تعبر وراثياً عن مستقبلات » وق وم بشرية مستتسخة ومقاومة
للنيوميسين في معلق عند درجة حرارة “١7 م و9658 00 في قوارير يمكن رجها تحتوي على
DMEM ٠ خالي من الكالسيوم به FBS 96٠١ و9658 BCS و .960 Pluronic F-/8 و١٠ ميكرو
جرام/ مل جنتيسين.
تم وزن أمخاخ الجرذان وشطفها في ثلج و2085 بارد (يحتوي على 5018 بتركيز 0,¥ ملي
مولارء أس هيدروجيني 4.). تم جعل الأمخاخ متجانسة باستخدام بولي ترون لمدة "٠ ثانية
(جرذ) في مادة منظمة حالة باردة وثلج (تريس بتركيز 5٠ ملي مولار؛ أس هيدروجيني 9؛ ٠ 201/0 بتركيز 0,¥ مولار؛ مع فينيل ميثيل سلفونيل فلوريد يضاف قبل الاستخدام مباشرة إلى M
بتركيز ١,6 مولار من خام تغذية بتركيز ١,5 مولار في 03450: إيثانول).
تحضير الغشاء:
تم تشكيل الخلايا في كريات وأعيد تعليقها في مادة منظمة Ala (تريس بتركيز 00 ملي مولارء
أس هيدروجيني 7 EDTA بتركيز 0,¥ ملي مولار مع إضافة PMSF مباشرة قبل الاستخدام إلى ١١ oe ملي مولار من خام تغذية 00١ 14 في إيثانول)؛ وتمت حضانة الخلايا في ثلج لمدة ٠١١
دقيقة؛ ثم تم جعلها متجانسة باستخدام بوليترون لمدة Ye ثانية. وتم تدوير المعلق عند ٠٠٠١ ع
(كحد أقصى) لمدة ٠١ دقائق عند درجة 4 م. تم حفظ الطبقة الطافية على لج وأعيد تعليق
الكريات وتم تدويرها كما سبق. تم تجميع الطبقات الطافية في كل من عمليتي التدوير وتم
إخضاعها للتدوير عند £100 ع (كحد أقصى) لمدة ١ دقيقة. وأعيد تعليق الكريات في مادة Yo تريس منظمة باردة (تريس/ !© بتركيز 00 ملي مولار؛ أس هيدروجيني (V وتم إخضاعها
YY -
للتدوير مرة أخرى. وأعيد تعليق الكريات النهائية في مادة منظمة للغشاء (تريس بتركيز 5٠ ملي مولار؛ سكروز بتركيز Ysa ١77 أس هيدروجيني 7). تم تجميد أجزاء ١( مل) في أنابيب بولي بروبيلين في ثلج/ إيثانول Gla وتم تخزينها عند درجة - Vo م حتى وقت استخدامها. تم
تحديد تركيز البروتينات باختبار Lowry المعدل باستخدام كبريتات دوديسيل الصوديوم.
م اختبارات الربط
تمت إذابة أغشية عند درجة TV م؛ وتبريدها على ثلج وتمريرها ¥ مرات عبر إبرة عيار Yo وتم تخفيفها في مادة ربط منظمة (تريس بتركيز ٠٠ ملي مولار» MgCl بتركيز ¥ ملي مولار BSA بتركيز ١ مجم/ مل (سيجما 7888 - (A وأس هيدروجيني VLE والتي تم تخزينها عند درجة 4 م بعد الترشيح من خلال مرشح YY ,+ متر؛ وإلى ذلك تمت إضافة © ميكرو جرام/ مل oe ٠ أبروتينين طازج وبستاتين ٠١ ميكرو مولارو؛ دبروتين ٠١ A ميكرو مولار؛ بدون (DTT تمت إضافة أجزاء ٠٠١ ميكرو لتر إلى أنابيب بولي بروبيلين VO X VY مم مثلجة تحتوي على ٠ ميكرو لتر من مركب ترابطي مشع ملام و١٠٠ ميكرو لتر من مركب الاختبار بتركيزات مختلفة. تم تحديد الربط الكلي (TB) وغير النوعي (NS) في غياب وفي وجود نالوكسون بتركيز ٠ ميكرو مولار على الترتيب. تم تحريك الأنابيب بشكل دوامي ومن ثم حضانتها عند درجة م Yo م لمدة ٠١ إلى Yo دقيقة؛ وبعد تلك الفترة تم بسرعة ترشيح المحتويات في وسط مفرغ وتم غسلها باستخدام مادة غسيل منظمة مثلجة بواقع [de ١١ أنبوبة (تريس بتركيز *٠ ملي مولارء أس هيدروجيني MgCl ¢Y بتركيز ¥ ملي مولار) خلال مرشحات 3/067 (واتمان) منقوعة مسبقاً لمدة تبلغ ساعتين على الأقل في 960:1 بولي إيثيلين أمين. يتم قياس النشاط الإشعاعي (تحلل في الدقيقة) الباقي على المرشحات بعداد بيتا بعد نقع المرشحات VY sad ساعة على الأقل في قوارير ٠ صغيرة تحتوي على كمية تتراوح من ١١ إلى ١ مل من مائع وميضي. إذا تم إجراء الاختبار في
أطباق ld 976 عين عميقة؛ يكون الترشيح فوق مرشحات أحادية منقوعة في PEI 41 عين؛ والتي تم غسلها باستخدام مادة غسيل منظمة “ ١ X مل وتم تجفيفها في فرن عند درجة - 200 لمدة ساعتين. وتم عد أطباق المرشح بعداد Top (باكارد) بعد إضافة ٠٠ ميكرو لتر من المائع الوميضي 20 - 145 لكل عين. الاختبارات الوظيفية:
يتم قياس النشاط المساعد للمركبات بتحديد الدرجة التي يقوم عندها معقد مستقبل المركبات بتنشيط ربط 0 ببروتينات - 6 التي تقترن بها المستقبلات. في اختبار ربط «GTP يتم دمج GTP[S]*® 5 مع مركبات الاختبار والأغشية من WDA 5 293 - 11816 تعبر عن مستقبلات أوبوريد بشرية مستنسخة أو من مخ جرذ أو فأر تم جعله متجانساً. تحث العوامل المساعدة على ربط “[8] GTP
٠ 8 في هذه الأغشية. تم تحديد قيم ,و10 Bos للمركبات من منحنيات الاستجابة للجرعة. تم إجراء إزاحات إلى اليمين لمنحنى الاستجابة للجرعة بمضاد دلتا نالترين دول للتحقق من أن نشاط العامل المساعد كان مصاحباً لمستقبلات دلتا. تم تحديد قيم Ep بالنسبة للعامل المساعد 8 القياسي 0 أي Sled من 96٠00 لمركب له فعالية أفضل مقارنة ب SNC80 إجراء ل GTP مخ جرذ:
١ .تمت إذابة أغشية مخ جرذ عند درجة FV م وتمريرها ؟ مرات عبر إبرة ذات طرف غير حاد عيار YO وتم تخفيفها في مادة ربط 61058 ٠٠ una) ملي ٠١ NaOH «JY go ملي مولارء ٠٠١ NaCl ملي مولارء؛ ١ EDTA ملي مولارء 14802 © ملي مولار؛ أس هيدروجيني VE إضافة ١ DDT ملي مولار؛ 960.1 BSA طازجة). تمت إضافة GDP نهائي ١7١ ميكرو مولار كمخففات أغشية. وتم تقييم ECso و..1 للمركبات من منحنيات الاستجابة للجرعات والمكونة من
٠١ نقاط والتي تمت في Yow ميكرو لتر بكمية ملائمة من البروتين الغشائي Yo) ميكرو جرام/
ve
عين) ومن ٠٠٠٠٠١ إلى ١7٠00٠١ تحلل في الدقيقة من 5 01756 (من ١١ إلى ١٠4 نانو
مولار). يتم تحديد الربط الأعلى والمحث في غياب وجود 80 - SNC بتركيز © ميكرو مولار.
تحليل البيانات:
تم حساب الربط النوعي (SB) في صورة (TB -NS وتم التعبير عن 5 في وجبود مركبات
ف اختبار مختلفة كنسبة مئوية من SB عينة المقارنة. تم حساب قيم ICso ومعامل هل (ng) بالنسبة
لمركبات ترابطية في إزاحة مركب ترابطي مشع مرتبط بشكل نوعي من مخططات لوغاريتم
نسبة الاحتمالين أو برامج مطابقة المنحنيات مثلى Ligand, Graph Pad Prism, Sigma Plot أو
5: تم تسجيل القيم المتوسطة .Cheng - Prussoff من معادلة Ki af وتم حساب .6©010 Fit
EM ع1 وبآ وب« بالنسبة للمركبات الترابطية المختبرة في ثلاثة منحنيات إزاحة على ٠ - الأقل.
بناء على نظم الاختبار السابقة؛ وجد أن مركبات الاختراع الحالي تكون مفيدة تجاه مستقبلات 6
بشرية. وبشكل عام تكون ICso تجاه مستقبل 5 بشرى لبعض مركبات الاختراع الحالي في الحدود
من ٠,7 نانو مولار إلى VV نانو مولار بمتوسط ١ نانو مولار. وبشكل عام فإن قيمة ,80
و..م1 % تجاه مستقبل 5 بشري بالنسبة لتلك المركبات تتراوح من 0,8 نانو مولار إلى SEY ١٠ _مولار ومن YT إلى %AY على الترتيب. وتكون قيمة ICsp تجاه مستقبلات k وم بشرية بالنسبة
لمركبات الاختراع بشكل عام في الحدود من ١57“ نانو مولار إلى 977١ نانو مولار ومن ٠٠١١
نانو مولار إلى 7917 نانو مولار على الترتيب.
تجارب تشبع المستقبلات:
يتم تحديد قيم مركب الترابط المشبع Ky بإجراء اختبارات الربط على أغشية خلايا باستخدام Yo مركبات ترابطية مشعة ملائمة بتركيزات تتراوح من 7 إلى © أضعاف قيمة مآ المقدرة (حتى
Yo — ٠ أضعاف إذا كانت كميات المركب الترابطي المشع ملائمة). ويتم pal عن ربط المركب الترابطي المشع النوعي في صورة بيكو [Use مجم بروتين غشائي. ويتم الحصول على قيم Ks Bras في تجارب فردية من التطابق غير الخطي للنطاق النوعي (B) مقابل المركب الترابطي المشع الحر (F) بالنانو مولار من شكل فردي طبقاً لنموذج من موقع واحد. ٠ تحديد التباين الحركي الميكانيكي باستخدام اختبار فون فيري يتم إجراء الاختبار بين A و١١ ساعة باستخدام الطريقة التي تم وصفها بواسطة شابلان وآخرين .)١994( يتم وضع الجرذان في أقفاص من زجاج الأمان (نوع من البلاستيك) على الجزء العلوي من قاع شبكة سلكية تسمح بالوصول إلى الكف؛ وتم تركها لتتعود على ذلك الوضع لمدة تتراوح من ٠١ إلى Vo دقيقة. يتم فحص منطقة الكف الخلفية اليسرى لمنتصف الأخمص مع ٠ تجنب نسيج ما بين الأصابع الأقل حساسية. يتم لمس القدم بمجموعة متتالية من A شعرات فون فيري مع زيادة لوغاريتمية للصلابة )0,8 ربكت رت و١٠ و17 زمره رواعفم £ 10,1 جم؛ (Stoelting IT الولايات المتحدة الأمريكية). يتم وضع شعرة فون فيري من تحت أرضية الشبكة عمودياً على سطح الأخمص بقوة كافية للتسبب في حدوث إنبعاج خفيف في الكف؛ ويتم تثبيت ذلك الوضع لفترة تتراوح من + إلى A ١ ثواني. ويلاحظ استجابة إيجابية إذا تم سحب الكف بشكل حاد. ويعتبر Lad التراجع اللحظي عند نزع الشعرة استجابة إيجابية. ويعتبر التنقل استجابة غامضة؛ وفي هذه الحالات يتم تكرار التحريض. نظام الاختبار: يتم اختبار الحيوانات في اليوم الأول عقب الجراحة بالنسبة للمجموعة المعالجة ب FCA يتم vs تحديد الحد الأدنى لسحب ٠ 9160 باستخدام طريقة فوق - تحت لديكسون .)١980( يبدأ الاختبار
مع الشعرة 7,٠04 جم؛ في وسط السلسلة. ويتم دائماً التحريض بطريقة Ale إما تزايدية أو تناقصية. في غياب استجابة سحب الكف تجاه الشعرة المختارة مبدئياً؛ يتم التحريض بشكل أقوى؛ في حالة سحب ll) يتم اختيار التحريض الأضعف التالي. يتطلب حساب الحد الأدنى المثالي بتلك الطريقة 1 استجابات في المنطقة المجاورة مباشرة لحد أدنى %0 fa yg حساب تلك ٠ الاستجابات الستة عند حدوث التغيير الأول في الاستجابة؛ على سبيل (JE عند الاجتياز الأول للحد الأدنى . في الحالة التي تقع فيها الحدود الدنيا خارج نطاق المحرضات؛ يتم بشكل متتالي تحديد قيم تبلغ 4 ١5,٠ (حساسية طبيعية) أو ١ (أقصى تباين حركي). تتم جدولة النموذج الناتج للاستجابات الموجبة والسالبة باستخدام X eli) = بدون سحب؛ 0 = سحب؛ يتم استيفاء الحد الأدنى لسحب ٠ %0 باستخدام الصيغة:- Threshold = 109 10.000 Ve ع 50% حيث XE = قيمة شعرة فون فيري الأخيرة المستخدمة (وحدات لوغاريتمية)؛ K = قيمة جدولية (من شابلان وآخرين ))١994( لنموذج استجابات إيجابية/ سلبية؛ 5 = الفرق المتوسط بين المحرضات (وحدات لوغاريتمية). وهنا 5 - 4 177,. يتم تحويل الحدود الدنيا لفون فيري إلى النسبة المئوية لأقصى تأثير ممكن MPE) %(« طبقاً vo لشابلان وآخرين .)١994( يتم استخدام المعادلة التالية لحساب MPE 96:- حد المعالجة بالعقار —(g) حد ألودينيا ٠٠١ x (g) 8 حد المقارنة (ع) - حد ألودينيا (ع)
FY -
إعطاء مادة الاختبار: يتم حقن الجرذان (تحت الجلد أو داخل الغشاء البريتوني أو في الوريد أو عن طريق الفم) بمادة الاختبار قبل اختبار فون فيري. تختلف الفترة الزمنية بين إعطاء مركب الاختبار واختبار فوق فيري اعتماداً على طبيعة مركب الاختبار.
oo اختبار الألم: سوف يتسبب حمض الأسيتيك في تقلصات في البطن عند إعطائه للفئران داخل الغشاء البريتوني. وبالتالي سوف تمد الفئران أجسامها في نموذج نمطي؛ عند إعطاء عقاقير مسكنة؛ تقل ملاحظة تلك الحركات التي تم وصفها ويتم اختيار المركب كمرشح جيد فعال. ويتم أخذ منعكس الألم النمطي في الاعتبار فقط عند وجود العناصر التالية: الحيوان لا يتحرك؛
٠ والجزء السفلي من الظهر مضغوط OU ومظهر الأخمص لكل من الكفين يكون ظاهراً للعيان. وفي هذا الاختبار؛ تظهر مركبات الاختراع الحالي تثبيطاً واضحاً لاستجابات التألم بعد Ae pall عن طريق الفم التي تتراوح من ١ إلى ٠٠١ ميكرو مول/ كجم.
(i) تحضير المحاليل:- حمض الأسيتيك :(AcOH)
aaa مل ماء مقطر للحصول على ١9,84 ميكرو لتر من حمض أسيتيك إلى ١7١ تتم إضافة ٠ ويتم بعد ذلك خلط المحلول (بشكل دوامي) (ACOH 960.7 مل بتركيز نهائي يبلغ ٠١ نهائي يبلغ ويصبح جاهزاً للحقن. المركب (العقار): يتم إعداد كل مركب وإذابته في الناقل الأكثر ملائمة طبقاً لإجراءات قياسية.
YA - (ii) إعطاء المحاليل:- يتم إعطاء المركب (العقار) عن طريق الفم أو داخل الغشاء البريتوني (ip) أو تحت الجلد (S.C) أو في الوريد (1) عند ٠١ مل/ كجم (على اعتبار متوسط وزن جسم (OE في ٠80 أو ٠ أو ٠ (طبقاً لطبقة المركب وخواصه) قبل الاختبار. عند نقل المركب مركزياً: داخل البطين (icv) © أو داخل الغمد (if) يتم إعطاء 0 ميكرو لتر. يتم إعطاء ال ACOH داخل الغشاء البريتوني (0) في موضعين بمعدل [da ٠١ كجم (على اعتبار الوزن المتوسط للفئران) قبل الاختبار مباشرة. (ii) الاختبار: تتم مراقبة الحيوان (الفأر) لفترة تبلغ Yo دقيقة ويلاحظ عدد الحالات (رد فعل الألم العكسي) ويتم ٠ تجميعها في نهاية التجربة. ويتم احتجاز الفئران في أقفاص فردية "صندوق على شكل حذاء" بها فراس ملامس. وتتم في العادة متابعة ؛ فئران كعدد إجمالي في نفس الوقت: واحد مقارنة وثلاثة فئران يتم إعطاؤها جرعات من العقار. بالنسبة للقلق والأعراض التي تشبه القلق تم التحقق من الفعالية في اختبار صراع جيلر - سفتر في الجرذان. ١ بالنسبة لأعراض الاضطراب المعدي المعوي الوظيفي؛ يمكن التحقق في الفعالية في الاختبار الذي تم وصفه في Coutinho SV et al, in American Journal of Physiology - Gastrointestinal Liver Physiology - 282(2): G307 - 16, 2002 Feb, & في الجرذان. نظم اختبار إضافية في الكائن الحي الحالات الخاضعة للعلاج والإيواء
vq - تم إيواء جرذان سبراجو واولي ذكور سليمة (من Yor - ١١75 جم) في مجموعات كل منها ه جرذان في درجة حرارة مضبطة عند درجة حرارة الغرفة YY) م 9670-40 رطوبة VY ساعة ضوء/ ظلام). يتم إجراء التجارب أثناء فترة الضوء من الدورة. تعطي الحيوانات الطعام والماء حسب الحاجة وتم ذبحها مباشرة بعد رصد البيانات. © العينة: يحتوي اختبار المركب (العقار) على مجموعات من الجرذان لا تسقبل أي علاج وأخرى wl باشريشياكولاي لعديدات سكريات دهنية (LPS) بالنسبة لتجربة العلاج ب (LPS يتم حقن أربع مجموعات ب (LPS مجموعة منها تعالج بالناقل بينما يتم حقن الثلاث مجموعات الأخرى بالعقار والناقل الخاص به. ويتم تنفيذ مجموعة ثانية من التجارب والتي تتضمن خمس مجموعات من ٠ الجرذان؛ لا يعطي أي منها علاج LPS لا تستقبل المجموعة السليمة أي مركب (عقار) أو ناقل؛ أما المجموعات الأربعة الأخرى فيتم علاجها بالناقل مع العقار أوب دونه. ويتم إجراء ذلك لتحديد تأثيرات العقاقير المزيلة للقلق أو المسكن والتي يمكن أن تساهم في تقليل USV إعطاء :LPS ثم ترويض الجرذان في Jama تجارب لمدة تتراوح من ١5 إلى ٠١0 دقيقة قبل العلاج. حدثت ١ _ التهابات بسبب إعطاء LPS (توكسين داخلي لبكتيريا إشريشيا كولاي سالبة لجرام ذات نمط Lak 34 :0111؛ سيجما). يتم حقن LPS (4, ميكرو جرام) داخل بطين المخ (icv) بحجم يبلغ ٠١ ميكرو لترء باستخدام تقنيات قياسية للجراحة مجسامية التحديد تحت تحذير بمادة أيزو فيوران. يتم دفع الجلد بين الأذنين منقارياً ويتم عمل شق طولي يبلغ حوالي ١ سم لكشف سطح الجمجمة. يتم تحديد موضع البذل بالإحداثيات: A + مم خلف 5p sill 1,0 مم جانبيا (يسار) إلى © الامبدا (الدرز السهمي)؛ 5 © مم أسفل سطح الجمجمة (رأسياً) في البطين الجانبي. يتم حقن LPS
و14 عن طريق إبرة معقمة من الصلب المقاوم للصداً (77 - قياس (A/F طولها © مم متصلة بسرنجة هاملتون ٠٠١ ميكرو لتر بأنبوبة من البولي إثيلين 0120؛ (aa) 0 - ٠١ يتم وضع مصد ؛ مم مصنوع من إبرة مقطوعة (قياس )٠١- فوق الإبرة قياس Y= ومثبتة معها بمادة لاصقة من السيليكون لإيجاد العمق المطلوب الذي يبلغ © مم. ٠ وبعد الحقن ب (LPS تبقى الإبرة في مكانها لمدة ٠١ ثواني إضافية للسماح بتسريب المركب ثم يتم نزعها. يتم قفل الشق ويعاد الجرذ إلى قفصه الأصلي ويسمح له بالراحة لمدة 0,¥ ساعة على الأقل قبل الاختبار. إعداد التجربة للتحريض بنفخ الهواء: تبقى الجرذان في معمل التجارب بعد الحقن ب LPS وإعطاء المركب (العقار). عند الاختبار ٠ تجمع كل الجرذان وتوضع خارج المعمل. ويتم أخذ جرذ واحد في كل مرة داخل معمل الاختبار ويوضع في صندوق شفاف )4 7 4 VA X سم) ومن ثم يوضع حجيرة مجددة الهواء يتم فيها توهين الصوت بأبعاد كالتالي عرض = 17 سم وعمق = 0 سم وارتقفاع = £71 سم (BRS/ .LVE, Dive.
Tech - Serv Inc) يتم التحكم في نقل الهواء المنفوخ خلال فوهة خروج هواء VY ,+ سمء بواسطة نظام (AirStim, San Diego Intruments) قادر على نقل نفخات من الهواء في vo فترات زمنية ثابتة oY) ثانية) وشدة ثابتة بتردد يبلغ نفخة واحدة كل ٠١ ثواني. يتم إعطاء ٠١ نفخات كحد أقصىء أو حتى Tay الصوت؛ أيهما أولاً. تعطي نفخة الهواء الأولى علامة لبدء التسجيل. إعداد التجربة لتسجيل الصوت فوق السمعي: يتم تسجيل الأصوات لمدة ٠١ دقائق باستخدام ميكروفونات Sound and Vibrations) .6248 (Vedback, Denmark ٠ موضوعة داخل JS حجيرة وتمت السيطرة عليها بواسطة برنلمج (LMS
.CADA-X 3.53, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan) LMS يتم تسجيل الترددات بين صفر YY veg هرتزء؛ ويتم خفضها وتحليلها بنفس البرنامج: (LMS CADA - X 3.5 3, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis). ٠ المركبات (العقاقير): يتم ضبط الأس الهيدروجيني لكل المركبات (العقاقير) فيما بين 1,0 05,¥ وتعطي بحجم aly ؛ مل/ كجم. وبعد إعطاء المركب (العقار)؛ تعود الحيوانات إلى أقفاصها الأصلية حتى موعد الاختبار. التحليل: ٠ يتم إجراء التسجيل خلال سلسلة من تحليلات إحصائية وتحليلات قورير لترشيح (ما بين ٠١ YE كيلو هرتز) وحساب المتغيرات ad الاهتمام. ويتم التعبير عن البيانات كمتوسط + SEM يتم تقييم الدلالات الإحصائية باستخدام اختبار 1 للمقارنة بين الجرذان غير المعالجة والمعالجة ب ANOVA 5 ذات الاتجاه الواحد والذي يليه اختبار مقارنة دانيت المتعدد (فيما بعد) للوقوف على فعالية العقار. ويعتبر الفرق بين المجموعات معنوياً من الناحية الإحصائية عندما يكون ١ احتمال الصدفة (P) أقل من أو يساوي ١.065 ويتم تكرار التجارب مرتين على الأقل. أمثلة: سيتم Lad يلي وصف الاختراع كذلك بمزيد من التفصيل عن طريق الأمثلة التالية ly صف الطرق التي يتم بها تحضير مركبات الاختراع الحالي وكذلك تنقيتها وتحليلها واختبارها بيولوجياً؛ ٠ والتي لا تعتبر على سبيل الحصر للاختراع.
المركب الوسيط :)١( ؟- إندو =n en داي إيثيل بنزاميد إلى خليط ؛- يودو - بنزويل كلوريد VO) جم) في 50١٠0 مل من .011:01 تمت إضافة خليط من (Js © +) 17 و2113 ٠٠١( مل) عند درجة صفر م. وبعد الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل الناتج إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة من ثم تم غسله باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع. © وتم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام (078:50 وترشيحه وتركيزه. وتمت إعادة بلورة المتبقي من مركبات هكسان ساخنة للحصول على 880 جم من المركب الوسيط .)١( المركب الوسيط (7): ؛ - [هيدروكسي —Y) نيترو فينيل) ميثيل] -17- 17- داي ميثيل بنزاميد تمت إذابة oN 17- داي إيثيل -؛ - يودو بنزاميد )© جم؛ ١١ ملي مول) في ٠٠١( THF مل) وتم تبريد الناتج إلى درجة - YA م في جو من النيتروجين. تمت إضافة n-BuLi )10 مل؛ ٠ محلول بتركيز ٠.١7 مولار في هكسان؛ ١١ ملي مول) قطرة قطرة على مدار ٠١ دقائق عند درجة حرارة تتراوح من —10 إلى -74 م. وتم بعد ذلك Ji المحلول باستخدام ماصة إلى “+- نيترو بنزالدهيد (؛, جم؛ ١١ ملي مول) في تولوين/ THF (حوالي ٠٠١ ١٠ :١ مل) عند درجة حرارة = VA م. وتمت إضافة 101,01 (مائي) بعد “٠ دقيقة. وبعد التركيز في وسط مفرغ والاستخلاص باستخدام 8:0/6/ ماء والتجفيف باستخدام (,04850 وتبخير الطور العضوي؛ ١ تمت تتقية المتبقي كروماتوجرافياً على سيليكا جل (نسبة [EtOAc هيبتان صفر - (%V0 للحصول على المركب الوسيط (7) (7,6 can 9650). 'H NMR ( CDCl;) § 1.0-1.3 (m, 6H), 3.2, 3.5 (2m, 4H), 5.90 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). طريقة بديلة لتحضير المركب الوسيط (؟): إلى محلول lie من كلوريد 1- بروبيل ماغنسيوم VT) مولار في داي إيثيل ca 860 i 4 ملي مول) عند درجة - 00 م تمت إضافة المركب الوسيط ١88 »4,0( ١ ملي مول)
في (Ja YOu) THF قطرة قطرة على مدار £0 دقيقة. وكما سبق؛ تم تطوير "مادة صمغية"؛ ولكن ليس حتى إضافة ثلاثة أرباع المركب الوسيط )١( وأثناء إضافة الربع الأخير تحول الخليط إلى ملاط. وتم تقليب الناتج عند درجة - ٠٠ م لمدة ساعتين. لم يتبقى أي مادة بدء تفاعل (660). إلى cada) تمت إضافة =F نيترو بنزالدهيد )14,70 ١١ ملي مول) على مدار Ve ١ دقيقة عند درجة أقل من - 40 م. عند اكتمال الإضافة؛ تم نزع حمام التبريد وسمح برفع درجة الحرارة لأكثر من =0 م. وبعد sled) التفاعل بإضافة محلول 113,01 مائي مشبع وبعد ذلك الموج كما سبق باستخدام +0 مل EtOAc تم الحصول على ١8,5 جم من المركب الوسيط ١ في صورة متبلّرة وتبع ذلك الحصول على Vo جم أخرى من العمود. حصيلة الإنتاج الكلية: .966١1 المركب الوسيط (7): 027 17- داي إيثيل -4 - [(”- نيترو فينيل) -١( ببرازينيل) ميثيل] بنزاميد
٠ إلى محلول من المركب الوسيط ١ في صورة كحول aa ٠٠.0٠( 0,5 ملي مول) في داي كلورو ميثان ٠٠١( مل)؛ تمت إضافة بروميد ثيونيل da 7,٠ 0A) 7,6 ملي مول). وبعد مرور ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة تم غسل التفاعل بمحلول مائي مشبع من بيكربونات الصوديوم (Ja ٠٠١( وتم فصل الطبقة العضوية. وتم غسل الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان (Ja ٠٠١ XY) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام (,048:50 وترشيحها
١ وتركيزها.
وتمت إذابة بروميد البنزيل الخام في أسيتونيتريل (Ja Yor) وتمت إضافة ببرازين )4,0 V جم؛ ٠" ملي مول). وبعد تسخين التفاعل لمدة del واحدة عند درجة 16 م تم غسل التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع/ أسيتات إيثيل وتم فصل الطبقة العضوية. وتم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام أسيتات إيثيل (de ٠٠١ XY) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية
المجمعة باستخدام «(N2S04) وترشيحها وتركيزها للحصول على المركب الوسيط * في صورة راسيمية. المركب الوسيط (©) الراسيمي تم تحليله ليعطي المركب الوسيط 29 | والمركب الوسيط ؛ ب النقيين تشاكلياً كالتالي:- م المركب الوسيط (4أ): oN 1<7- داي إيثيل -4؛- (S)] = (*- نيترو فينيل) -١( ببرازينيل) ميثيل] بنزاميد تمت إذابة المركب الوسيط (©) في إيثانول ١٠١( مل). وتمت إضافة حمض داي P= تولويل - آ1- طرطريك VY, VA) جم؛ ١ مكافئ). ترسب المنتج على مدار ١١ ساعة. وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وإيميد ذواباتها في إيثانول عند درجة حرارة الإرجاع حتى تمت إذابة المادة ٠ الصلبة (حوالي ١8٠٠١ مل إيثانول). وعند التبريد؛ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتكررت عملية إعادة التبلر مرة ثانية. وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتمت معالجتها باستخدام هيدروكسيد صوديوم مائي (7 مولار) وتم استخلاصها باستخدام أسيتات إيثيل. وتم بعد ذلك تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام 048:80 وترشيحه وتركيزه للحصول على 1AM جم من المركب الوسيط أ النقي تشاكلياً. م 6,3 291 'H NMR (400MHz, CDCl) 8 1.11 (br s, 3H), 1.25 (brs, 3H), 2.37 (br s, 4H), 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.43 ,5112 = (m, 2H), 7.47 (t, J = 8Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H). المركب الوسيط )£ ب): ~N oN داي إيثيل -4- R)] = )= نيترو فينيل) -١( ببرازينيل) © ميثيل] بنزاميد النقي تشاكليا يمكن الحصول على المركب الوسيط (؛ ب) في صورة متشاكل (R) بإجراء طريقة التحليل السابقة باستخدام حمض داي P= تولويل -1- طرطريك.
امع تم تحديد النقاء الكيرالي باستخدام HPLC مع توفير الظروف التالية:- © عمود ¢(Daicel Chemical Industries) Chiral Pack AD) ٠ه معدل تدفق [Ja ١ دقيقة؛ ٠ _زمن التشغيل Yo دقيقة عند درجة حرارة to YO ° ع1500:800 90616 إيثانول» 9680 هكسانات. المركب الوسيط )0 1( أو )© ب): +- بيوتيل 4 - ((©*- أمينو فينيل) (4 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) ببرازين -١- كربوكسيلات إلى محلول من المركب الوسيط )€ أ) أو (؛ ب) Yoo) مجم) في دايوكسان )£0 (Je تمت Ail) داي t= بيوتيل داي كربونات YEV) جم؛ 1,0 مكافئ). تمت إذابة كربونات صوديوم can ١١١( ٠ 1,0 مكافئ) في (Jo 10) sla ومن ثم يضاف الناتج إلى محلول دايوكسان. بعد VY ساعة؛ تم تركيز المحلول ومن ثم تمت إضافة بيكربونات صوديوم مشبعة. وتم استخلاص المحلول المائي باستخدام ثلاثة أجزاء من داي كلورو ميثان وتم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة باستخدام كبريتات صوديوم مائية؛ وترشيحها وتركيزها للحصول على مادة رغوية بيضاء. وبدون تنقية إضافية؛ تمت إذابة المادة الرغوية في خليط من الإيثانول وتتراهيدروفيوران وماء وكلويد Vo أمونيوم مشبعة ( ٠ مل؛ بنسب 4: 7: ١:1 حجم/ حجم) . تمت إضافة حبيبات حديد YY) جم ٠ مكافئ) وتم تسخين المحلول عند درجة 0 م لمدة 0,) ساعة. وتم تبريد الخليط الناتج؛ وترشيحه خلال سيلايت وتركيزه. تمت إضافة بيكربونات صوديوم مشبعة وتم استخلاص المحلول المائي باستخدام ثلاثة أجزاء من داي كلورو ميثان وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كبريتات صوديوم لا Ale وترشيحها وتركيزها للحصول على مادة رغوية
بيضاء من المركب الوسيط ) ° (I أو ) ° =( على الترتيب ٠ يمكن استخدام المنتج دون تتقية إضافية (حصيلة الإنتاج من بل إلى 49 %( 'H NMR (400MHz, CDCl3) 1.06-1.16 (m, 3H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.28- (m, 4H), 3.20-3.31 (br s, 2H), 3.37-3.44 (br 5, 2H), 3.48-3.58 (br s, 2H), 3.60-3.70 2.39 (brs, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.72 (t, J = 2.13Hz, 1H), 6.79 dJ= ° 8.17Hz, 1H), 7.06 ) J = 7.46Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.82Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.82Hz, 2H). المركب الوسيط )1( ميثيل =F [(5) - [؛- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (ببرازين -١- يل) ميثيل] فينيل كربامات G 0 م Sav! SF a home ل[ 0 H Ve تم تقليب محلول من ميثيل كلورو فورمات TF) + مل» 4,79 ملي مول) ومسحوق زنك ٠ A ) جمء 8,0 ملي مول) في تولوين ) 2 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ve دقيقة ثم تمت إضافة محلول من المركب الوسيط )0 أ) Y) جم؛ 5,79 ملي مول) في تولوين )£0 مل) بطريقة نقطة نقطة. تم تقليب خليط التفاعل طول الليل» ومن ثم تم ترشيح الخليط على حشوة \o سيلاديت (ثم ahd الناتج بكمية كبيرة من داي كلورو ميثان) وثم تركيزه تحت ils ضغط مخفض. تم أخذ المتبقي في أسيتات إيثيل وغسله بالماء. وتم استخلاص الطبقة المائية بامستخدام داي كلورو ميثان. ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كبريتات صوديوم لا مائية وترشيحها وتركيزها تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية روماتوجرافيا على عمود والتصفية التتابعية باستخدام 967 ميثانول في داي كلورو ميثان تم الحصول على المركب المطلوب (1,17 Ye. جم؛ حصيلة إنتاج (%oAo
-لا6 تم أخذ المركب المحمي Boe في داي كلورو ميثان (do YO) وتمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )1 (Ja وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل ومن ثم غسله بالماء ثم باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وثم تجفيف الطور العضوي باستخدام كبريتات صوديوم لا مائية وترشيحه وتركيزه تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية كروماتوجرافياً على عمود والتصفية التتابعية ٠ باستخدام 967 ميثانول و961 هيدروكسيد أمونيوم مركزة في داي كلورو ميثان تم الحصول على المركب الوسيط ) 1 ( ) “كرا جم حصيلة نتساج cml. (% ٠ 7٠١ - HPLC) نانو متر): أكبر من 9699 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7٠٠ نانو متر) أكبر من 9699. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 1.01 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.54Hz, 3H), 2.98- (br s, 4H), 3.12-3.19 (br s, 3H), 3.39-3.48 (br s, 6H), 3.64 (s, 3H), 7.22-7.28 (br s, \ 3.08 4H), 7.34 (d, J = 8.01Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H). Found: C, 54.03; H, 6.79; N, 10.00. C24H3,N;0; x 2.7110 x 0.6H,0 has C, 54.00; H, 6.78; N, 10.50%. [a]; = +6.3deg [c MeOH]. ,0.53 المركب الوسيط (7): ميثيل *- R)] - }€— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (ببرازين -١- Vo يل) ميثيل] فينيل كربامات 0 Pa TOUR T™ + لا Rata Ndi A H 0 تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط )© ب) )1,0 جم؛ 0,77 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب ) \ ( . تم الحصسول على ٠,0 جم؛ حصيلة إنتاج 668. call 7٠١ —HPLC) نانو متر): أكبر من 96997 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي = 71١ نانومتر): ٠ أكبر من 9699.
“EA - 'H NMR free base (400 MHz, CDCl3) 6 0.99-1.29 (br s, 6H), 1.59-1.79 (br s, 2H), 2.25- 2.43 (brs, 2H), 2.88 (t, J = 4.69Hz, 4H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.43-3.59 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.11 (td, J = 7.23, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H). Found: C, 51.43; H, 6.28; N, 9.35. CH3,N403 x 3.8HCl has C, 51.19; H, ° 6.41; N, 9.95%. -١- ond) [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) — 8) - R)] = JAY (A) المركب الوسيط يل) ميثيل] فينيل كربامات or zy 2: و RINT رن 7 H (J oN
H
.تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط )0 ب) )010 مجم؛ 1,10 ملي مول) وباتباع الطريقة التي ٠ مع استبدال ميثيل كلورو فورمات ب إيثيل كلوروفورمات. تم .)١( تم وصفها في المركب نانو متر): أكبر من 7١٠١ - HPLC) الحصول على 799 مجم؛ حصيلة إنتاج 9679. النقاء .9699 نانو متر): أكبر من YV0 - كيرالي HPLC) النقاء الضوئي .4 'H NMR free base (400 MHz, CDCl3) 6 1.02-1.27 (br s, 6H), 1.30 ) J = 7.13Hz, 3H), 1.64-1.75 (br s, 2H), 2.28-2.41 (br s, 2H), 2.88 (br t, J = 4.69Hz, 4H), 3.16-3.32 (br 5, Vo 2H), 3.43-3.59 (br s, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.03Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.65 (brs, 1H), 7.10 (td, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.01Hz, 2H). Found: © 54.19; H, 6.91; N, 9.94. الاير x 2.9HCI x 0.6H,0 has C, 54.09; H, 6.92; N, 10.09%. [a], =-5.0deg [c 0.52, MeOH]. 2
المركب الوسيط (4): أيزو بيوتيل *- (R)] - (© - [[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (ببرازين -١- يل) ميثيل] فينيل كربامات 0 PN 2:1 اللا ل a يز + حا Y : AL H CJ ةا HH ثم تخليقه باستخدام المركب الوسيط ) 2 ب ) You مجم؛ LE ملي مول) وإتباع الطريقة التي ثم © وصفها في المركب (١)؛ مع استبدال ميثيل كلورو فورمات ب أيزو بيوتيل كلورو فورمات. تم الحصول على Yo مجم؛ حصيلة إنتاج L%AA النقاء Yio — HPLC) نانومتر) : أكبر من 4 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7١5 نانو متر): أكبر من 9699. ppm 0.89 (d, J = 6.64Hz, 6H), 1.00 (t, J = 6.83Hz, 3H), ة '"H NMR (400 MHz, CD;0D) (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 1H), 3.10-3.21 (br s, 4H), 3.25-3.35 (br s, 6H), 1.13 (br s, 2H), 3.82 (d, J = 6.64Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.09-7.17 (br s, 1H), 7.19 \ 3.38-3.48 (d, J = 4.88Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.81Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H). Found: C, 57.52; H, 7.29; N, 9.94. C»H;3sN,05 x 2.6HCl x 0.1H,0O has C, 57.58; H, N, 9.95%. [a] =-7.2deg [c 0.53, MeOH]. ;7.30 المركب :)١( ميثيل *- [(8) - }€— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛ - )¥= ميثوكسي (JB) ٠١ ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل كربامات؛ 0 اع “one 25 2 ل } )0 y i Che في قارورة ميكروويف سعة ؟ مل تمت إضافة المركب الوسيط ) 1( ) You مجم؛ a ملي مول) في (Ja 3 ) DMF وتبع ذلك إضافة كربونات بوتاسيوم ) YY مجم؛ 1" ملي مول)
رس ا رح و7- برومو إيثيل ميثيل إيثر 0A) ميكرو لترء ١71 ملي مول). وتم تسخين التفاعل إلى a WW لمدة ١١ دقيقة ثم تم تركيزه تحت تأثير ضغط مخفض. وتمت إذابة المتبقي في داي كلورو ميثان وتم غسله باستخدام جزء واحد من بيكربونات صوديوم مائية مشبعة وبعد ذلك جزء واحد ماء. وتم تجفيف الطور العضوي باستخدام كبريتات صوديوم لا Ale وترشيحه وتركيزه تحت تأتثير م ضغط مخفض. وبعد التنقية على كروماتوجراف عمود والتصفية التتابعية باستخدام 964 ميثانول في داي كلورو ميثان ثم الحصول على المركب ) \ ( Vo v) مجم «(HCl —L) حصيلة إنتاج 9674). النقاء 7٠١ - HPLC) نانومتر): أكبر من 96494. النقاء الضوئي HPLC) الكيرالي - YO نانو متر): أكبر من 9649. 'H NMR (400 MHz, CD;OD) & ppm 0.98 (t, J = 6.54Hz, 3H), 1.11 (t, ] = 6.74Hz, 3H), (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.27-3.34 (br s, 3H), 3.34-3.56 (br s, 6H), 3.57-3.62 ve 3.07-3.17 (br s, 3H), 3.61 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.10-7.21 (br 5, 3H), 7.28 (d, J = 7.81Hz, 2H), (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H). Found: C, 52.29; H, 6.95; N, 8.49. 7.58 C,7H3sN,O4 x 3.5HCI x 0.6H,0 has C, 52.22; H, 6.93; N, 9.02%. [a], =+7.8deg [c MeOH]. ,0.51 ٠ _المركب (7): ميثيل *- )9( - (؛ - بيوتيل ببرازين -١- يل) )8 = [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ 9 OL ميات 7 A ni wr” 0 2 إلى محلول من المركب الوسيط ) 1( ) You مجم؛ q ل ملي مول) في ١ء =-Y داي كلورو إيثان VY) مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ما يلي بالترتيب التالي: بيوتير ألدهيد )104 ٠ ميكرو لترء ١,77 ملي مول) وتراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم (500 مجم؛ 1,89 ملي
-e\ - مول) وحمض أسيتيك (77,7 ميكرو ci) 0,09 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة خمسة أيام ثم تم تخفيفه باستخدام داي كلورو ميثان. وتم غسل الخليط بجزء واحد ماء وبعد ذلك بجبزء واحد بيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وثم تجفيف الطور العضوي باستخدام كبريتات صوديوم مائية وترشيحه وتركيزه تحث تأثير ضغط مخفض ٠ وبعد التنقية على كروماتوجراف عمود ٠ والتصفية التتابعية باستخدام 964 إلى 965 ميثانول في داي كلورو lie تم الحصول على المركب (7) (779 مجم؛ حصيلة إنتاج 9681). النقاء 7٠٠ - HPLC) نانو متر): أكبر من .9699 نانو متر): أكبر من 7١١ - الكيرالي HPLC) النقاء الضوئي 64 %. "HNMR free base (400 MHz, CDCl;) 6 0.91 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.04-1.25 (brs, 6H), 1.32 (sext, J] = 7.48Hz, 2H), 1.47 (br quint, J = 7.23Hz, 2H), 2.35 (br t, J = 7.03Hz, 2H), 2.38-2.73 (br s, 8H), 3.15-3.34 (br 8, 2H), 3.42-3.61 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.21 ٠ (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 3H).
Found: C, 55.45; H, 7.49; N, 9.07. CysH4N;0; x 2.9HCI x 1.1H,0 has بن 55.48; H, 7.50; N, 9.24%. [a]y =+10.3deg [c 0.52, MeOH]. - [[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (4- بنتيل ببرازين - ©( - )8([ =F المركب (©): ميثيل -١ ٠ يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ 9 اي ال[ Ohta ~ 8 ب ٍ مخ > ل 0 J ثم تخليقه باستخدام المركب الوسيط ) ّ( ) Xoo مجم ما ملي مول) و١- برومو بنثان VOL) ميكرو لترء ١71 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب .)١( تم
نانو متر) : أكبر من ١٠ —HPLC) مجم؛ حصيلة إنتاج 67 . النقاء AY الحصول على .9699 نانومتر): أكبر من 7١١ - كيرالي HPLC) 4؛ النقاء الضوئي 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 0.86 (t, J = 6.71Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 ) J = 6.64Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 3H), 3.13-3.20 ٠ (m, 3H), 3.33-3.49 (br s, 6H), 3.50-3.62 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.86-5.06 (br s, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.63-7.74 (m, 3H). Found: C, 58.52; H, 7.72; N, 9.25. CaoH4N,4Os x 2.5HCI x 0.5H,0 has C, 58.56; H, 7.71; N, 9.42%. [a] = +13.5deg [c 0.49, MeOH]. - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (؛ - بروبيل ببرازين —£} = )8([ =F ميثيل :)4( Sb _ ٠ يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ -١ ملي 0 ' لمر A FF : ote 6 H 7 09,0) ملي مول) و١- يودو بروبان ١547 cane Yoo) (1) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط تم الحصول على .)١( ميكرو لترء 0,71 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب نانو متر): أكبر من 9694 النقاء 7١١ —HPLC) مجم؛ حصيلة إنتاج 9687. النقاء YAY ٠ .9649 نانومتر): أكبر من 7١٠ - كيرالي HPLC) الضوئي 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 0.93 (t, J = 7.42Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.42Hz, 3H), 1.14 ) J = 7.03Hz, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.06-3.13 (m, 3H), 3.14-3.20 (mm, 2H), 3.24-3.39 (br s, 2H), 3.39-3.50 (br s, 3H), 3.53-3.63 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.06-5.22 (br s, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.34 (d, J] = 8.20Hz, 2H), 7.68-7.77 (m, ٠٠ 3H), 7.90 (s, 1H). [a] =+11.4 deg [c 0.52, MeOH].
-oY - d= يل] (4 - [(داي -١- [؛ - (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين = )5(( YF المركب (0): ميثيل كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ (sd 8 حرطيس = a ال ل i
A ير له له ا
N H
LJ
بي با سيكلو Ife ملي مول) وبرومو EY مجم؛ You) (1) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط تم .)١( ميكرو لترء + ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب OAT) بروبان ٠ نانو متر): أكبر من 7٠١ -11010( مجم؛ حصيلة إنتاج 4 9676. النقاء ١44 الحصول على .9699 نانومتر): أكبر من 7١١ - كيرالي HPLC) النقاء الضوئي 4.48 'H NMR free base (400 MHz, صوعن١( 6 0.09 (q, J = 4.75Hz, 2H), 0.49 (dtd, J = 7.81, 4.68, 1.37Hz, 2H), 0.79-0.92 (br s, 1H), 1.01-1.27 (br s, 6H), 2.26 (d, J = 6.44Hz, 2H), 2.34-2.69 (br s, 8H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br 8, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.22 (s, Ve 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H). [a]; = +7.5 deg [c 0.54, MeOH]. يل] (4 - [(داي إيثيل -١- المركب (6): ميثيل *- )9( = [؟- (سيكلو بيوتيل ميثيل) ببرازين أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ ٠ 0
TO]
AN NS nome
N H
(J
N
— 0¢- تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط )7( ٠٠١( مجم؛ ١47 ملي مول) وبروميد fie سيكلو بيوتيل TAY) ميكرو لترء )01 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب .)١( تم الحصول على ٠١١ مجم؛ حصيلة إنتاج 4 . النقاء —HPLC) ٠؟ نانو متر): أكبر من 48. النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7١١ نانومتر): أكبر من 96994. free base (400 MHz, CDCl;) § 1.01-1.30 (br s, 6H), 1.58-1.73 (m, 3H), ° 1111118 .% (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.22-2.59 (br s, 10H), 3.16-3.32 (br s, 2H), 3.42- 1.73-1.94 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H), 3.60 (t, 17 7.7112, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.98Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 7.21 1H), 7.42 (d, J = 8.20Hz, 2H). [a]! =+9.7 deg [c 0.49, MeOH]. Sa 1 (7): ميثيل *- RO} - (؟- ((داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛- (7- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل كربامات؛ 6 AA N A OM " م EIN ب OMe تم تقليب معلق من ميثيل كلوروفورم )£7 ميكرو لترء؛ 100+ ملي مول) وزنك (مسحوق) )+0 مجم؛ YY ملي مول) في تولوين لا مائي ) 1 مل) لمدة ٠٠ دقيقة في جو من النيتروجين عند \o درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة محلول من المركب ¢- -Y) - R)} أمينو فينيل) ]£— ) -Y ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) N= 17 داي إيثيل بنزاميد Yo) مجم؛ 10% ملي مول) في تولوين لا مائي )1 (de قطرة قطرة. وسمح لخليط التفاعل بالتقليب لمدة 5٠ دقيقة ثم تم ترشيحه على حشوة سيلايت . ثم تركيز ناتج الترشيح تحت تأثير ضغط مخفض وثم استخلاص المتبقي باستخدام جزء من أسيتات إيثيل. وتم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة باستخدام كبريتات
— لحار صوديوم لا مائية وترشيحها وتركيزها تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود والتصفية التتابعية باستخدام 967 ميثانول و5 96 هيدروكسيد أمونيوم في داي كلورو ميثان ثم الحصول على مركب ana ٠ ) (v) حصيلة إنتاج (%Yo التقاء 7١٠ - HPLC) نانو متر): أكبر من 9699 النقاء الضوئي HPLC) الكيرالي - 7١٠ نانو .9649 _متر): أكبر من ٠ yield). Purity (HPLC-215nm): > 99%; Optical purity (Chiral HPLC-215nm): > 9996. 'H
NMR (400 MHz, CDs0D) & ppm 0.99 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.83Hz, 3H), 3.10-3.20 (br s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.36-3.50 (br s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 4H), 4.50-4.59 (br s, 1H), 7.05-7.11 (br s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.26 (d, J =8.01Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H). Found: C, 55.22; H, 7.07, ٠
N, 9.02. Cy7H3gN,40, x 2.8HCI x 0.2H,0 has C, 55.12; H, 7.06; N, 9.52%. [a] =-8.4 deg ] 0.52, MeOH]. يل] -١- أمينو فينيل) [؛ - (7- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -*( - RO} - 4 تم تحضير المركب داي إيثيل بنزاميد كالتالي: -[7 N- ميثيل) ١ إلى محلول من "NN داي إيثيل -؛- (R)] -[ ؛ - )= ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] [+- نيترو فينيل) ميثيل] بنزاميد )0,3 جم؛ ٠,94 ملي مول) في نظام مذيب (إيثانول/ تترا هيدرو فيوران/ ماء/ كلوريد أمونيوم ؛/ (de YO) )١ /١ JY عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة حديد (مسحوق) ) ارا جم؛ ا ملي مول) . ثم تسخين خليط التفاعل عند ٠ dap 4 م وتقليبه لمدة 0 ساعات ٠ وسمح بتبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة a ترشيحه على حشوة Ys سيلايت. وتم تركيز ناتج الترشيح تحت تأثير ضغط مخفض وتم أخذ المتبقي في أسيتات إيتيل وغسله باستخدام جزء واحد من الماء. وثم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام كبريتات صوديوم لا مائية وترشيحها وتركيزها تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود
- 1ه والتصفية التتابعية باستخدام 967 ميثانول و9061 هيدروكسيد أمونيوم في داي كلورو ميثان تم الحصو على أنيلين )0 TY مجم؛ حصيلة الإنتاج 4 (%Y تم تحضير ON 17- داي Ji -4- [(ع) -[ ؛- (7- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] [3- نيترو فينيل) ميثيل] بنزاميد كالتالي:-
٠ في قارورة ميكروويف سعة © مل تمت إضافة المركب الوسيط )£ ب) (1,7 جم؛ 4,79 ملي مول) في (Ja £) DMF وتبع ذلك إضافة كربونات بوتاسيوم )1,13 جم؛ AOA ملي مول) و١- برومو إيثيل ميثيل إيثر (07,؛ مل؛ 0,54 ملي (Use تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة 7170 م لمدة VO دقيقة ثم تم تركيزه تحت تأثير ضغط مخفض. وتمت إذابة المتبقي في داي كلورو ميثان وغسله باستخدام جزء من بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ثم باستخدام جزء واحد ماء.
٠ .وتم تجفيف الطور العضوي باستخدام كبريتات صوديوم لا Ale وترشيحها وتركيزها تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود والتصفية التتابعية باستخدام 964 ميثانول في داي كلورو ميثان تم الحصول على مركب أدخل عليه مجموعة ألكيل )1 جم حصيلة إنتاج 9647). المركب (8): ميثيل *- R)} - ( - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [4 - (7- إيثوكسي
(dB) ٠ ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل كربامات؛
0 بق rd ome ليا ار م .0 م QE تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط YT) (V) مجم؛ 017 ملي مول) و7- برومو إيثيل إيثتيل إيثر AY) ميكرو لترء ١587 ملي (de وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب
لاه ١ ) . ثم الحصول على Yoo مجم (ملح YY + (HCI جم؛ حصيلة إنتاج 7. التقاء YY © —HPLC) نانو متر): أكبر من 96645 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - Y10 نانومتر): أكبر من 9699. J = 6.74Hz, 3H), 1.07-1.20 (m, 6H), 2.77 (s, ) 1.00 6 (صطمفيص 'H NMR (400 MHz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.10-3.18 (br s, 3H), 3.19-3.24 (br 5, 6H), 3.33-3.39 (br s, 3H), 3.63 ° (s, 3H), 3.52-3.75 (m, 4H), 5.01-5.22 (br s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.86-7.94 (br s, 1H). Found: C, 53.58; H, 7.36; 7.34 N, 8.99. CyHyN4O4 x 2.9HCI x 1.4H,0 has C, 53.59; H, 7.34; N, 8.93%. [a]) = -7.2 deg [c 0.50, MeOH]. SO ٠ (4): ميثيل *- RO} - }£— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛- )= ميثوكسي بروبيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل كربامات؛ 0 aovel o يحاص يون AA ASA
7 MeO ثم تخليقه باستخدام المركب الوسيط ) ¢ ب ) ١8 مجم؛ افر ملي مول) و١- برومو -؟- ميثوكسي بروبان في الخطوة الأولى (0,85 جم؛ 0,08 ملي (Use وباتباع الطريقة التي تم ١ وصفها في المركب (7). تم الحصول على YE مجم؛ حصيلة إنتاج 0 )%. النقاء (1101/0- ١١١ نانو متر): أكبر من 9697 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي = 7١٠ نانومتر): أكبر من 9699. 'H NMR free base (400 MHz, CDCl;) 6 0.91 (br quint, J = 7.03Hz, 1H), 0.99-1.46 (brs, 6H), 1.52-1.71 (br s, 2H), 1.76 (br quint, J = 6.64Hz, 1H), 2.22-2.66 (br s, 8H), 3.15- (brs, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.25Hz, 2H), 3.45-3.62 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.03Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), Y. 4.20 (m, 2H). [a]s [a]D16 = -12.1deg [c 0.24, MeOH] 7.36-7.47
[[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (؛ - بروبيل ببرازين —€} - RF =F ميثيل :)٠١( المركب يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ -٠- 0
OLD 1 لبي أ ٍ Sn SE ol
J, £1,V) ملي مول) وبرومو بروبان ١765 cana You) (V) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط تم الحصول على .)١( ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب ١547 cA ميكرو 0 نانو متر): أكبر من 949 6" النقاء ١٠ —HPLC) النقاء 6 ¢ z رلا مجم؛ حصيلة .9699 نانومتر): أكبر من 7١١ - كيرالي HPLC) الضوئي 'H NMR free base (400 MHz, (ي0ط 8 0.89 ) J = 7.32Hz, 3H), 1.01-1.32 (br s, 6H), 1.49 (sext, 1 = 7.61Hz, 2H), 1.58-1.76 (br s, 1H), 2.30 (br t, J = 7.62Hz, 1H), 2.34-2.64 (br s, 8H), 3.15-3.35 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (5, 1H), 6.62 (s, ~~ \- 1H), 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.42 (d, ] = 8.01Hz, 2H). Found: C, 54.18; H, 7.00; N, 8.81. CyH3sN4O; x 3.6HCl x 0.1H,0 has C, 54.08; H, 7.03; N, 9.34%. [a] = -8.4 deg ] 0.50, MeOH]. يل) }€— [[(داي إيقيل أمينو) -١- بيوتيل ببرازين =) - R)) =F ميثيل :)١١( المركب vo ميثيل) فينيل كربامات؛ {did كربونيل] 0 pases A Ae وموس رب 0
— 9ه تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط (7) ١99 cana YOu) ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب (7). تم الحصول على 1736 مجم؛ حصيلة إنتاج 9680. النقاء (1701.0- YY 0 نانو متر): أكبر من 9649 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7١٠ نانومتر): أكبر من 4 ppm 1.00 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.10 (t, J = 6.74Hz, 3H), ٠ ة 'H NMR (400 MHz, CD;0D) (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.42 (sext., 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 3.09-3.31 (br s, 10H), 1.23 (brs, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 7.19-7.33 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.01Hz, 3.44-3.67 2H), 7.68 (d, J = 7.03Hz, 2H), 7.74-7.84 (m, 1H). Found: C, 55.20; H, 7.20; N, 8.62. CasHaoN4Os x 3.5HCl x 0.1H,0 has C, 54.96; H, 7.18; N, 9.16%. [a] = -97 deg [c MeOH]. ) ,0.48 المركب :)١7( ميثيل *- ((ع) - (؟- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (4؛- بنتيل ببرازين - -١ يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ 0 PN 0 ا <> N ; 1 م6 :8 i OMe 0 . Sh J
ثم تخليقه باستخدام المركب الوسيط Yo. ) (V) مجم؛ v,09 ملي مول) و١- إندوبنتان ) Te ٠١ ميكرولتر؛ 0,476 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب .)١( تم الحصول على ١ مجم؛ حصيلة إنتاج L%VY النقاء ١٠ —HPLC) نانو متر): أكبر من 4 النقاء
.9644 نانومتر): أكبر من 7٠٠ - كيرالي HPLC) الضوئي 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ة 0.85 (t, J = 6.73Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.74Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.60-1.71 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 6H), 3.24-3.36 (br s, 1H), 3.38-3.51 (m, 6H), 3.53-3.62 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 5.00-5.18 (br s, 1H), أ 7.20-7.31 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.67-7.76 (m, 3H). Found: C, 54.55; H,
IL
7.20; N, 8.75. باستاو x 3.9110 x 0.1H,0 has C, 54.54; H, 7.28; N, 8.77%. [a]h =-9.1deg [c 0.47, MeOH]. يل] (4 - [(داي -١- [؛ - (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين - (R)) =F ميثيل :)١( المركب إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ 0 - بم لل ليا
JUL,
JN
© ني بسي وبرومو ميثيل سيكلو (Use ملي ١705 مجم؛ ١50( )7( تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط تم .)١( ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب ١47 Al ميكرو EVV) بروبان نانو متر): أكبر من 9649؛ 7١١ -1101.0( حصيلة إنتاج 9679. النقاء aaa) VE الحصول على .9699 نانومتر): أكبر من 7١١ = كيرالي HPLC) النقاء الضوئي 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 0.29-0.43 (m, 2H), 0.61-0.74 (m, 2H), 0.92-1.08 (br s, ٠١ 4H), 1.08-1.20 (br s, 3H), 2.96-3.17 (m, 6H), 3.28-3.49 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.81 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 7.18-7.27 (br s, 2H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.65-7.83 (br s, 3H).
Found: C, 53.56; H, 6.71; N, 8.59. C,sH3sN4O3 x 4.1HCl has C, 53.54; H, 6.76; N, 8.92%. [aly =-9.1deg [c 0.47, MeOH]. [a]; = -8.8deg [c 0.49, MeOH]. [(داي إيثيل - 4( [da -١- (سيكلو بيوتيل ميثيل) ببرازين —£] = (R)) =F ميثيل :(V £) Sal _ ٠ أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ 0 ~~ Ra = 0 طلم”يا ل 2 OMe 0
N° ng
_— \ أ" _ تم 48185 باستخدام المركب الوسيط (V) )100 مجم؛ ١75 ملي مول) وبروميد ميثيل سيكلو بيوتيل ©٠5( ميكرو ١548 SA ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب .)١( تم الحصول على ؛7١١ مجم؛ حصيلة إنتاج + + )%. النقاء 7١١ —HPLC) نانو متر): أكبر .9649 نانومتر): أكبر من 7١٠ - كيرالي HPLC) من 9699 النقاء الضوئي 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 1.01 (t, J = 6.45Hz, 3H), 1.14 (t, = 6.74Hz, 3H), 1.75- م 1.87 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10 (q, J = 8.20Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, SH), 3.24-3.37 (br s, 2H), 3.39-3.56 (br s, 7H), 3.64 (s, 3H), 5.04-5.18 (br s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.68-7.77 ) 3H).
Found: C, 57.27; H, 7.36; N, 9.11. C;0H4N,03 x 2.8HCI x 0.8H,0 has C, 57.18; H, 7.35; N, 9.20%. [a]y =-9.1deg [c 0.49, MeOH]. Vs —S size -7( - إيثيل “*- ((ع) - }£— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛ :)١©١( المركب إيثيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل كربامات؛ OOS Pe 5 NEN 0 J LO تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط V0) (A) جم؛ VE + ملي مول) و؟- برومو إيثيل ميثيل Yo إيثر ) 31 ميكرو لتر 6 ملي مول) وباتباع الطريقة التي ثم وصفها في المركب ) \ ( . تم الحصول على ١705 مجم؛ حصيلة إنتاج 9669. النقاء YV0 —HPLC) نانو متر): أكبر من : 4.4 النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7١١ نانومتر): أكبر من 9644. %. "HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 1.01 (t, J = 6.54Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.13Hz, 3H), 3.12-3.18 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 5.86, 3.51Hz, 3H), 3.37-3.52 (br s, 6H), 3.64 (dd, J = 5.37, 4.59Hz, 4H), 4.09 (q, J = 7.09Hz, 2H), Y. 7.18-7.23 (brs, 3H), 7.31 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H). Found:
_ أ" Y _ © 57.93; H, 7.53; N, 9.03. مستا x 2.0HCl x 0.7H,0 has C, 57.77; H, 7.51; N, 9.62%. [a]s =-8.7 deg [c 0.51, MeOH]. يل) (4 - [(داي إيثيل أمينو) -١- إيثيل *- ((8) - )£ = بيوتيل ببرازين (V1) المركب كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛
TOLL
~r TNT TOE 7 M (3 “H
J
مجم؛ 077 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم VY) (A) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط
Y ١ —HPLC) النقاء 9/6١ 7 مجم ؛ حصيلة إنتاج 9 ٠ وصفها في المركب ) ¥( ثم الحصول على .9699 نانومتر): أكبر من 7١١ - كيرالي HPLC) نانو متر): أكبر من 9699 النقاء الضوئي 'H NMR free base (400 MHz, CDCl3) ة 0.90 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.02-1.25 (br s, 6H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.55-1.72 (br s, 1H), ٠١ 2.33 (t, J = 7.42Hz, 2H), 2.37-2.61 (br s, 8H), 3.16-3.33 (br s, 2H), 3.42-3.60 (br s, 2H), 4.21 (q, J="7.09Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 7.52, 1.32Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.24-7.27 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.38 (br s. 1H), 7.42 (d, J = 8.20Hz, 2H). [a]} = -10.1deg [c 0.52, MeOH]. يل] (4 - [(داي -١- (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين —£] - R)) —Y] إيثيل :)١7( المركب _ ١ إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ 0
TOL
1 ] 1 وول احا ل ا 3 H 0 م <
ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم ٠١٠١4 an 000) (A) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط مجم؛ حصيلة إنتاج 070. النقاء toy ثم الحصسول على . ١ 9) وصفها في المركب نانومتر): 71١١ = كيرالي HPLC) نانو متر): أكبر من 9644 النقاء الضوئي 7٠١ ~HPLC) .9699 أكبر من %. 1111111 free base (400 MHz, CDCl;) § 0.12-0.28 (m, 2H), 0.49-0.65 (m, 2H), 0.93- م 1.26 (m, 7H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 2.37-2.76 (m, 9H), 3.13-3.31 (br s, 2H), 3.42- 3.58 (brs, 2H), 4.20 (q, J = 7.16Hz, 2H), 4.26 (5, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.05- 7.11 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.45 (s, 1H). Found: C, 56.87; H, 7.66; N, 8.95. CzHsN4O; x 2.2HCI x 2.2H,0 has © 56.87; H, 7.67; N, 9.15%. [a] =-9.6 deg [c 0.48, MeOH]. Ve [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) )8 - بروبيل ببرازين 8} - R)] 7} إيثيل :)١8( المركب ميثيل] فينيل كربامات؛ (dV o 7 نفق0 : YT ONT - يو ¥ H
J
£1,V) ملي مول) و١- يودو بروبان ٠١٠6 مجم؛ 000) (A) تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط تم الحصول على .)١( ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب ١57 ميكرو لترء؛ _ ٠ 93% نانو متر): أكبر من 7٠٠ —HPLC) حصيلة إنتاج 45 96. النقاء (HCI مجم (ملح 1 .9649 نانومتر): أكبر من 7١٠ - كيرالي HPLC) النقاء الضوئي 'H NMR free base (400 MHz, ة منص 0.95 ) J = 7.32Hz, 3H), 0.99-1.26 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.68-1.90 (m, 2H), 2.58-2.85 (br s, 8H), 3.13-3.31 (br 8, 2H), 3.38-3.58 (brs, 2H), 4.19 (q, J = 7.09Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), Y. 7.04 (dt, J = 4.39, 1.56Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.27Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.20Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). Found: C, 53.72; H, 7.15; N, 8.60.
_— 4 1 م CasHi4oN4O3 x 3.9HCI x 0.2H,0 has C, 53.68; H, 7.13; N, 8.94%. [als =-12.1 deg [c MeOH]. ,0.51 المركب )19( إيثيل (*- [(8) - }8 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) )€— إيثيل ببرازين - -١ يل) ميثيل {ddl كربامات؛ TOD A = . Tse, SN H ثم 0 ه ل تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط YAO) (A) مجم؛ ١,848 ملي مول) و١- برومو إيثقان AS) ميكرو لترء ٠١٠6 ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب .)١( تم الحصول على 4 مجم (ملح 1101)؛ حصيلة إنتاج 96764. النقاء 7٠١١ —HPLC) نانو متر): أكبر من 9644؛ النقاء الضوئي HPLC) كيرالي - 7١5 نانومتر): أكبر من 9659. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 51.01 (t, J = 6.83Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.93Hz, 3H), Ve .% (t, J =7.13Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.32Hz, 3H), 3.06-3.29 (m, 7H), 3.27-3.49 (m, 4H), 1.20 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.09Hz, 2H), 5.15-5.34 (br s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 3.48-3.72 (m, 4H), 7.69-7.84 (m, 3 H). Found: C, 55.60; 11, 7.07; N, 9.23. CyH3sN,4O03 7.30-7.42 x 3.2110 has C, 55.60; H, 7.12; N, 9.61%. [a]s =-9.0 deg [c 0.54, MeOH]. ١ _المركب :)٠١( إيثيل (”- (R)] - (؟ - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) )8 - ميثيل ببرازين - -١ يل) ميثيل {dif كربامات؛ oO CUDA FN NNT OR م H 9 J تم تخليقه باستخدام المركب الوسيط ٠ ) (A) مجم ١٠,١ ملي مول) وفورمالدهيد ) %Yo في isla أل ميكرو لتر ٠ $e ملي مول) وباتباع الطريقة التي تم وصفها في المركب
_ أ" o —
) أ ( مع التخلص من حمض ١ لأستيك ٠ ثم الحصول على IAN مجم (ملح ٠» (HCI حصيلة إنتاج .%AY النقاء 7١ —HPLC) نانو متر): أكبر من 9699 النقاء الضوئي 1١٠ - Je SHPLC)
.9649 نانومتر): أكبر من 'H NMR free base (400 MHz, CDCl3) § 0.99-1.25 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.61 (br s, 8H), 3.14-3.33 (br s, 2H), 3.40-3.58 (br 8, 2H), 4.20 (q, J= ٠ 7.23Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.01Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.20Hz, 2H).
[a] =-8.7 deg [c 0.55, MeOH].
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ \- مركب الصيغة )0 أو ماحه المقبول صيدلانيا أو مزدوجات تجاسم أو متشاكلات A) أو مخاليط منه: - 0 Pp LA 1 JR Yo © Y ® © نس ht 1 Cua ¢ :- ٠ ° ال18 يتم اختيارها من Crp ألكيل Cogs ألكنيل Cas سيكلو ألكيل Cogs سيكلو 1 ألكيل - Cry ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Crp ألكيل Crs ألكثيل Cass ل سيكلو ألكيل Caps سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة A واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 1- و1102 - و0 - و!© - و:3- و1 - و1 - -3-NRy9-NHR-SHs-NH,5-C(=0)OHs-C(=0)Ry-CFs5 4 CN - S(=O)Rs- SO.,Rs- SOsHjs SR ٠ - و01 C(=O)ORys- -3- NRC(=0) - OR 3 - NRC(=O)R y C(=O)NR, ١١ - حيث JSR على حدة هي VY هيدروجين أو مو سيكلو JS أو Cis ألكيل ل R” ٠ يتم اختيارها من Cros - H ألكيل Cogs سيكلو ألكيل؛ حيث يكون ب" بالمجموعات ىع ألكيل ومو سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة Vo أو أكثر يتم algal من 08 - وا© - و38 - و1 - و17 - و:05 - و(0 ) © - 1ر011 NRys-NHR- SH; -NH;5-C(=0) - و55 SOsHs- - وVI و - C(=0)NRys- C(=0)ORs- OHjs- CNjs- S(=O)Rs SOR XY على حدة هي هيدروجين أو JSR -؛ حيث NRC(=0) - OR 3 NRC(=O)R YA ألكيل» و Cre 4 حيث يكون بالمجموعات (JS سيكلو Caps ألكيل Crp ع يتم اختيارها من AK سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم Caps ألكيل Cog 71١ - © اختيارها من 08 - وا© - و:3- و1- و17-و:05 - و08 )0 - و(0-) YY -3- SO;Rs5- SOsHs- SRy- NR;5- NHRy- SHjs- NH, 3 OH vy و - NRC(=O)R - C(=O)NR, 5 - C(=0)OR 5 - OH 5 - CN 5 S(=O)R 7 ألكيل. Crs كل على حدة هي هيدروجين أو Cus (NRC(=0) - OR Yo مركب الصيغة (1) حيث: - YY حيث ise - سيكلو ألكيل Cogs ال8 تكون .© ألكيل وى سيكلو ألكيل ٠ Jie - سيكلو ألكيل وى سيكلو ألكيل Caps ألكيل Cr و يكون بمجموعات المذكورة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 3 ألكوكسي وكلورو Cros - ألكيل أدخل عليه هالوجين و:07 Crs ألكيل Cog 8 وفلورو وبرومو؛ 1 ألكيل؛ و Cras -11 يتم اختيارها من 87٠ v سيكلو ألكيل. Cagis ألكيل Crp ه83 يتم اختيارها من A- ١ “© - مركب طبقا لعنصر الحماية oY) حيث:- ARDY اختيارها من Cr ألكيل Cogs سيكلو ألكيل - ميثيل؛ حيث يكون بالمجموعات YF ى© ألكيل Cry سيكلو ألكيل - ميثيل المذكورة استبدال اختياري بمجموعة استبدال ؛ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ميثوكسي وإيثوكسي وأيزوبروبوكسي؛ ٠ ° 82 يتم اختيارها من 11- ؛ و ٠ 1 83 يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزوبروبيل. ١ ؛ - مركب طبقا لعنصر الحماية (١)؛ حيث:- ٠ Y ل يتم اختيارها من «- بروبيل وسيكلو بروبيل ميثيل وم- بنتيل و7١- 01 ميثوكسي إيثيل و«- بيوتيل و7- أيزوبروبوكسي إيثيل و7- إيثوكسي إيثيل ¢ و١- ميثوكسي بروبيل وسيكلو بيوتيل ميثيل وميثيل وإيثيل؛ 82٠ o يتم اختيارها من 11- ؛ و e 1 83 يتم اختيارها من ميثيل وإيثيل. ١ # - مركب طبقا لعنصر الحماية (١)؛ حيث يتم اختيار ذلك المركب من:- ل مركب :)١( ميثيل “*- ((5) = (4 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [4 - 1 (7- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل ¢ كربامات؛ ° مركب (7): ميثيل *- ((5) - (؛- بيوتيل ببرازين (d= -١- (4 - [(داي 1 إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛- ao - مركب (©): ميثيل *- [(8) = (4 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (؛ v يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ -١- بنتيل ببرازين A - 8) مركب (4): ميثيل *- [(8) - }€— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) 1 يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ -١- بروبيل ببرازين IK [de == [؛- (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين = )5(( =F مركب (*): ميثيل ١١ (؟- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل VY كربامات؛ VY يل] -١- مركب (6): ميثيل *- )8( = [؛ - (سيكلو بيوتيل ميثيل) ببرازين RE: [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل -©( 10 كربامات؛ ١ - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛ - 4( = RO} -* مركب (7): ميثيل VY يل] ميثيل) فينيل -١- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -7( VA كربامات؛ 14 —£] [[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) —€} - RO} 7 مركب (8): ميثيل Ye يل] ميثيل) فينيل -١- إيثوكسي إيثيل) ببرازين -7( Y) كربامات؛ YY - £] [[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيلى) —€} - RO} -* مركب (3): ميثيل YY يل] ميثيل) فينيل -١- ميثوكسي بروبيل) ببرازين =) AR: كربامات؛ Yo ميثيل *- [(ع) - )8 — [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) :)٠١( مركب 7vv (؟- بروبيل ببرازين = )= يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ YA مركب :)١١( ميثيل —R)) =F (؛- بيوتيل ببرازين -١- =( - [زداي 1 إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ Ye مركب :)١١( ميثيل *- R)) - (؛- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) 9 (؛- بنتيل ببرازين -١- يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ ل مركب (VF) ميثيل = ((ع) - [؛- (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين -١- vy يل] }8 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل ve كربامات؛ Yo مركب :)١٠4( ميثيل *- (R)) - ]£— (سيكلو بيوتيل ميثيل) ببرازين -١- 91 يل] (؟- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل رض كربامات؛ YA مركب :)١5( إيثيل RO} =F = (4 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) [؛ - va (7- ميثوكسي إيثيل) ببرازين -١- يل] ميثيل) فينيل 2 كربامات؛ 3 مركب :)١6( إيثيل *- (R)) - (؟- بيوتيل ببرازين -١- يل) (4 - [(داي 3 إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل كربامات؛ ey مركب :)١7( إيثيل (R)) YT - [؛ - (سيكلو بروبيل ميثيل) ببرازين -١- يل] }€— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) ميثيل) فينيل to كربامات؛ 3 مركب :)١8( إيثيل (©- R)] - (4 - [[(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل)tv (؟- بروبيل ببرازين -١- يل) ميثيل] فينيل كربامات؛ EA مركب (V9) 1 إيثيل (©- R)] - (4 - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) 3 (؟- إيثيل ببرازين -١٠- يل) ميثيل إفينيل)؛ كربامات؛ os مركب :)٠١( إيثيل (©- (RO) - ( - [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) 2 (؟ — ميثيل ببرازين -١- يل) ميثيل إفينيل)؛ كربامات؛ ١ + - مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )0( للاستخدام كدواء. V ١ - استخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )0( في تصنيع دواء Y لعلاج الألم أو القلق أو الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية. ١ + - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب lida لأي من عناصر الحماية من )١( إلى " () ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا. -١ ١ طريقة لعلاج الألم في الكائنات ذات pal) الحار تشتمل على خطوة إعطاء ذلك Y الكائن الحي المذكور الذي في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجيا من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )0( ١ ١ - طريقة لعلاج الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية في الكائنات ذات الدم Shall " تشتمل على خطوة إعطاء ذلك الكائن al) المذكور الذي في حاجة لذلك العلاج كمية¥ فعالة Ladle من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )0( ٠ ١ - عملية لتحضير مركب له الصيغة )01 تشتمل على : 9 ad O >> ُ ص ب 1 CL .© ; N oO مرج 1 re SF Y ا R ™ 9 EN i v تفاعل مركب له الصيغة ]1 مع R'-X Q ZN = 2 0 مال اا حل أ أ ل NO > fg ¢ 00 MN H 4 و٠ حيث AX هالوجين؛ AR! ٠ "1 اختيارها من Cr ألكيل Cos ألكنيل Caps سيكلو ألكيل Cass سيكلو 7 ألكيل - Cy ألكيل» حيث يكون بالمجموعات Crp ألكيل Cogs ألكتنيل Cis A سيكلو ألكيل وى سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة q واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 18- ود:110 - و08 - و © - و:13-و1 F3- - -93-NRy;3-NHR3-SH3-NH,3-C(=O)OHs3-C(=0)Ry-CF; \ S(=0O)R;s- SOR5- SO;H SR 1 - يان C(=O)ORs- OHs- -3- JSR dus «- NRC(=0) - OR 5 - NRC(=O)R 5 C(=O)NR; VY على حدة هيEV ألكيل؛ Crs هيدروجين أو 1 سيكلو ألكيل؛ حيث يكون Cas ألكيل Cry -11 يتم اختيارها من 82٠ IR: سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة Caps ألكيل Crs بالمجموعات Yo - © (=0)3-CFs5-F3-I5-Brs-Cls-OR ىا أو أكثر يتم اختيارها من و5011 - و- - SRs- NR,5-NHR- SH - ريتتا - C (=0) 0118 VY و - C(=O)NRys- C(=0)ORjs- OHjy- CNs- S(=O)Rj SOR YA على حدة هي هيدروجين أو JSR حيث - NRC(=0) - و08 NRC(=O)R 4 ألكيل؛ و Cis Ye حيث يكون بالمجموعات (JE سيكلو Cogs ألكيل Cig يتم اختيارها من 87٠ AR ألكيل ومين سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم Cog YY - و5 -و (0 ج) © - و -Fy-I3-Bry-Cly-OR اختيارها من YY -5-SOR5-SOsH - SRs- NR; 5 - NHR - SH - NH, 5 (=O) OH Ye -3- NRC(=O)R - C(=0)NR,.3 - C(=0)OR 5 - OH 3 - CN 5 S(=O)R Yo ألكيل. Crp على حدة هي هيدروجين أو JSR ثيح (NRC(=0) - OR 1 تشتمل على:- JI عملية لتحضير مركب له الصيغة - ١١ ١ a PN ب J OJ N RE ل CJ J iإل - تفاعل مركب له الصيغة II مع CHO - *8: a 2 ال[ ¢ 1 Ne R - I 8 حيث RY يتم اختيارها من Cres - H ألكيل Cas سيكلو ألكيل. حيث يكون 1“ بالمجموعات Cr ألكيل Cas سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة y أو أكثر يتم اختيارها من CF3s -Fy-I5-Bry-Cls-ORy-NO,y-R - SRs -NRys-NHR-SH;-NH,5-C (=0) OH -C (=O) Ry A -و- C(=0)NR,s - C(=0)OR- OH - CN - S(=O)R 3 - SOR 5 SO;H q - NRC(=0) - OR 3 - NRC(=O)R 5 ١ -؛ حيث JSR على حدة هي هيدروجين ١1١ أو © ألكيل؛ 2620٠ "١ يتم اختيارها من 11 - وى ألكيل Cas سيكلو (JS حيث يكون VY بالمجموعات Crp ألكيل Cas سيكلو ألكيل استبدال اختياري de ganar واحدة Vg أو أكثر يتم اختيارها من (=0)5-CFs3-Fy-I5-Brs-Cls-O0R © - SRy- NR,s-NHR-SHy-NH,s-C (=0) OH R Vo - و9011 - و- C(=O)NR,s- C(=0)ORs- 011 - CNy- S(=O)Rj SOR 11 - و NRC(=0) - OR s NRC(=O)R ١ -« حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Cre YA ألكيل؛ و ٠ 1 ع يتم اختيارها من Crp ألكيل Cogs سيكلو ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعاتo — 7 _ Cg 9٠١ ألكيل Cogs سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم AR اختيارها من ,© ألكيل Cry ألكيل أدخل عليه هالوجين و:05 - وم YY ألكوكسي وكلورو وفلورو وبرومو. ١ ١ - عملية لتحضير مركب له الصيغة )0 + تشتمل على :- 0 0 © 266 bo 3 مال يا ل Y م 0 i $rR. :) ¥ تفاعل مركب له الصيغة IV مع R*-0-C(=0)- X Yo 4 ZN NH / N Rr (J : N م Iv | © حيث X هي هالوجين؛ AR ٠ 1 اختيارها من Cig ألكيل Cogs ألكنيل Ca سيكلو ألكيل Cay سيكلو v ألكيل 047 ألكيل؛ حيث يكون بالمجموعات Cis ألكيل Cass ألكنيل Css A سيكلو ألكيل Cas سيكلو ألكيل - Cry ألكيل استبدال اختياري بمجموعة 1 واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Fy- I5-Bry-Cls-ORys-NO2s-R - -3-NR,5-NHR3-SH3-NH;5-C(=0)OH,-C(=0)Ry-CFs3 Ve C(=0)ORj- OHjs- CNy- S(=0)R3- SO,R- SO;H; SR ١ - وIVENRC(=0) - OR 5 - NRC(=0)R 5 C(=O)NR, VY - حيث JSR على حدة هي VY هيدروجين أو Crs ألكيل؛12820٠ Ve يتم اختيارها من H - وي ألكيل Cogs سيكلو ألكيل؛ حيث يكون Yo بالمجموعات ,© ألكيل Copy سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة 1 أو أكثر يتم اختيارها من (=0)3-CFs5-Fy-I5-Bry-Cls-OR © - NR,5-NHR- SH - NH, - C (=0) OH 5 R VY - و58 SOsHs- - و- C(=O)NR,5- C(=0)ORj3- OHj- CNs- S(=O)R; SOR YA -5- NRC(=0) - OR 5 NRC(=0)R 4 -؛ حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Cr Ye ألكيل؛ وY ٠ل يتم اختيارها من Cr ألكيل Cay سيكلو ألكيل» حيث يكون بالمجموعات Crs YY ألكيل Cag g سيكلو ألكيل استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم YY اختيارها من -Fy-I5-Bry-Cls-OR وو[ - و )0 =( © -و0 - NHR - SH. - NH; 5 (=0) OH 7 - يقت - و55 - 3 SOsH - و50 - و- NRC(=O)R 3 - C(=0)NR; 5 - C(=0)OR 5 - OH 5 - CN 5 S(=0)R Yo - و - (NRC(=0) - OR 1 حيث JSR على حدة هي هيدروجين أو Crs ألكيل.١9 ١ - مركب يتم اختياره من:ل ٠ إيثيل *- [(ع) - (؛- [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] {did (ببرازين -١- ِ يل) ميثيل] فينيل كربامات؛٠ ¢ أيزو بيوتيل *- R)] = }€— [(داي إيثيل أمينو) كربونيل] فينيل) (ببرازين - -١ ° يل ميثيل] فينيل كربامات؛1 ومتشاكلاتها وأملاحها المقبولة صيدلانيا وكذلك مخاليطها.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0400027A SE0400027D0 (sv) | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05250441A true SA05250441A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=31493012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05250441A SA05250441A (ar) | 2004-01-09 | 2005-01-01 | مشتقات داي أريل ميثيل بيبرازين , ومستحضرات منها واستخداماتها |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070293502A1 (ar) |
| EP (1) | EP1706393A1 (ar) |
| JP (1) | JP2007517873A (ar) |
| KR (1) | KR20060123446A (ar) |
| CN (1) | CN1926122A (ar) |
| AR (1) | AR047094A1 (ar) |
| AU (1) | AU2005204010A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0506702A (ar) |
| CA (1) | CA2552851A1 (ar) |
| IL (1) | IL176513A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA06007664A (ar) |
| NO (1) | NO20063619L (ar) |
| SA (1) | SA05250441A (ar) |
| SE (1) | SE0400027D0 (ar) |
| TW (1) | TW200524609A (ar) |
| UY (1) | UY28715A1 (ar) |
| WO (1) | WO2005066148A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200605442B (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7229994B2 (en) | 2001-05-18 | 2007-06-12 | Astrazeneca Ab | 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| MX2007001240A (es) | 2004-08-02 | 2007-03-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas. |
| ES2452822T3 (es) | 2006-06-28 | 2014-04-02 | Amgen Inc. | Inhibidores del transportador 1 de glicina |
| BRPI0912756A2 (pt) * | 2008-05-20 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | método para tratar transtorno depressivo maior ansioso em um animal de sangue quente, uso de um composto, composto, e, composição farmacêutica |
| KR101516703B1 (ko) * | 2013-02-20 | 2015-05-04 | 김슬기 | 영아 시트 침대 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH583713A5 (ar) * | 1973-06-29 | 1977-01-14 | Cermol Sa | |
| GB9202238D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| US5574159A (en) * | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5681830A (en) * | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5807858A (en) * | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9904673D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904674D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0001209D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
| SE0101765D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0203303D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
-
2004
- 2004-01-09 SE SE0400027A patent/SE0400027D0/xx unknown
- 2004-12-29 TW TW093141173A patent/TW200524609A/zh unknown
-
2005
- 2005-01-01 SA SA05250441A patent/SA05250441A/ar unknown
- 2005-01-05 CN CNA2005800062543A patent/CN1926122A/zh active Pending
- 2005-01-05 US US10/596,851 patent/US20070293502A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-05 MX MXPA06007664A patent/MXPA06007664A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-05 JP JP2006549190A patent/JP2007517873A/ja not_active Abandoned
- 2005-01-05 BR BRPI0506702-2A patent/BRPI0506702A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-05 WO PCT/SE2005/000014 patent/WO2005066148A1/en not_active Ceased
- 2005-01-05 EP EP05704688A patent/EP1706393A1/en not_active Withdrawn
- 2005-01-05 KR KR1020067013696A patent/KR20060123446A/ko not_active Withdrawn
- 2005-01-05 CA CA002552851A patent/CA2552851A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-05 AU AU2005204010A patent/AU2005204010A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-07 AR ARP050100061A patent/AR047094A1/es unknown
- 2005-01-07 UY UY28715A patent/UY28715A1/es unknown
-
2006
- 2006-06-22 IL IL176513A patent/IL176513A0/en unknown
- 2006-06-30 ZA ZA200605442A patent/ZA200605442B/en unknown
- 2006-08-09 NO NO20063619A patent/NO20063619L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200524609A (en) | 2005-08-01 |
| MXPA06007664A (es) | 2006-09-04 |
| IL176513A0 (en) | 2008-02-09 |
| CN1926122A (zh) | 2007-03-07 |
| UY28715A1 (es) | 2005-08-31 |
| BRPI0506702A (pt) | 2007-05-02 |
| JP2007517873A (ja) | 2007-07-05 |
| US20070293502A1 (en) | 2007-12-20 |
| SE0400027D0 (sv) | 2004-01-09 |
| CA2552851A1 (en) | 2005-07-21 |
| WO2005066148A1 (en) | 2005-07-21 |
| EP1706393A1 (en) | 2006-10-04 |
| KR20060123446A (ko) | 2006-12-01 |
| NO20063619L (no) | 2006-10-09 |
| ZA200605442B (en) | 2007-04-25 |
| AR047094A1 (es) | 2006-01-04 |
| AU2005204010A1 (en) | 2005-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11639353B2 (en) | Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors | |
| DE69323375T2 (de) | Quartäre basische Amide als Antagonisten von Tachykininen | |
| DE60121813T2 (de) | Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten | |
| CA1273297A (en) | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido) azabicycloalkanes | |
| JP6876675B2 (ja) | ムスカリンアゴニスト | |
| DE69411260T2 (de) | Thiazolidinederivate ihre herstellung und sie enthaltende medikamente | |
| US10968219B2 (en) | 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors | |
| US10717736B2 (en) | Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors | |
| US10851098B2 (en) | Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors | |
| ES2203327B1 (es) | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CN109608436A (zh) | 取代的甲基甲酰基试剂及使用所述试剂改进化合物物理化学和/或药代动力学性质的方法 | |
| SA05250441A (ar) | مشتقات داي أريل ميثيل بيبرازين , ومستحضرات منها واستخداماتها | |
| WO2014021273A1 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
| ES2286474T3 (es) | Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. | |
| JP4813357B2 (ja) | Ｎ−ビアリールアミド化合物 | |
| AU2022410646A1 (en) | Uses of bicyclic compounds for the treatment of diseases | |
| CN117242061A (zh) | 用于治疗艰难梭菌的二氮杂卓衍生物 | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| SA05250442A (ar) | مشتقات داي أريل ميثيليدين ببريدين , ومستحضرات منها واستخدامات لها | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| JP2002509151A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| WO1997010240A1 (en) | Phenol derivatives with pharmaceutical activity | |
| JPH1081684A (ja) | 置換３−アミノキヌクリジン薬剤組成物 | |
| KR20050024450A (ko) | 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 | |
| JPH08509501A (ja) | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |