RU98113786A

RU98113786A - Новые соединения, обладающие анальгезирующим действием

Info

Publication number: RU98113786A
Application number: RU98113786/04A
Authority: RU
Inventors: Робертс Эдвард; Плобек Никлас; Валестедт Клаес
Original assignee: АСТРА ФАРМА Инк.
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2000-10-20

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -COOH, -CONH₂, -COOCH₃, -CN, NH₂ или -COCH₃; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, CH₃, (CH₂)_oCF₃, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁷,
(CH₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где o = 0, 1 или 2, а R⁷ и R⁸ имеют нижеуказанные значения; R¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкенила, -CO(C₁-C₆ алкил); (C₁-C₆ алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; C₃-C₈ циклоалкила; C₄-C₈(алкилциклоалкил), где алкил представляет собой C₁-C₂ алкил, а циклоалкил представляет собой C₃-C₆ циклоалкил; C₆-C₁₀ арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и O; при этом C₆-C₁₀ арил и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, CH₃, (CH₂)_oCF₃, галогена, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁷, (CH₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где o = 0, 1 или 2, а R⁷ и R⁸ имеют нижеуказанные значения; каждый из R⁷ и R⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; R² выбирают из водорода, CH₃, OR¹, CO₂R¹ и CH₂CO₂R¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C₅-C₁₀ гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждый из которых имеет 5 - 10 атомов, выбранных из

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, CH₃, (CH₂)_oCF₃, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁷,
(CH₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где o = 0, 1 или 2, а R⁷ и R⁸ имеют нижеуказанные значения; R¹, R⁷ и R⁸, каждый независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₄ алкила, аллила, -CO-(C₁-C₆ алкила); (C₁-C₆ алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; C₃-C₅ циклоалкила, C₄-C₈ (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C₁-C₂ алкил, а циклоалкил представляет собой C₃-C₆ циклоалкил; и фенила; R² представляет собой водород, метил или OR¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения; R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо имеет значения, указанные выше для R¹; В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, CH₃, CF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCOR⁷ и OR⁷, где p = 0 или 1 и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбирают из водорода, CH₃, CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCONR⁷R⁸,
(CH₂)_pCO₂R⁷, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-индолил, (CH₂)_pSR⁷ и (CH₂)_pOR⁷; где p = 0, 1, 2 или 3 и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; при условии, что В не может представлять собой (а) фенил, замещенный гидроксилом, и его эфиры; (b) фенил, замещенный гидроксиметилом, и его эфиры; (с) фенил, замещенный амино, карбоксамидами и сульфонамидами.

3. Соединение формулы I по п.1, где G представляет собой атом азота; А выбирают из

где R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый представляет собой этиловую группу; R¹ выбирают из водорода, метила, этила, аллила или CH₂-циклопропила; R² представляет собой Н, метил или OR¹; B выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, CF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCOR⁷ и OR⁷, где p = 0, 1 или 2, и где R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные выше для R¹, каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из H, CH₃, CH(Me)₂, CH₂CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pCO₂R⁷, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-индолил, (CH₂)_pSR⁷ и (CH₂)_pOR⁷, где p = 0, 1, или 2 и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения.

4. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой любое из следующих соединений:
(±)-транс-1-(3-метокси-α-1-нафтил)бензил)-2,5-диметил-пиперазин (соединение 3);
(±)-3-(αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (соединения 4 и 5);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(2-нафтил)бензил)-2,5-диметил-пиперазин (соединение 8);
(±)-3-((αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-2'-бензофуранил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 13);
(±)-3((αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15);
(±)-3-(((αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 16 и 17);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(6'-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21);
(±)-3-

-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединение 22);
(±)-3-(αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединение 23);
(±)-3-(αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединения 24 и 25);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 28);
(±)-3-((αR^*/S^*)-α-((2S^*,5R^*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (соединения 29 и 30);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 33);
(±) 4-((α-(4-аллил))-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид·2HCl (соединение 34);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 37);
(±) 4-((α-(4-аллил))-1-пиперазинил)-2-нафтилметил))-N, N-диэтилбензамид (соединение 38);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 41);
(±) 4-((α-(4-аллил))-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид·2HCl (соединение 42);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид·2HCl (соединение 45);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 48);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 51);
(±) 4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 54);
4-(4-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 57);
4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 58);
4-(1-(4-аллил-2-диметил-5-метил-пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 60);
4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 61);
4-((1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 64);
4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 65);
4-((4-ацетил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид гидрохлорид (соединение 77);
4-(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 69);
4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-3-метокси-бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 70);
4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-3-метокси-бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 71);
метил 3-((2-нафтил)-(3-метил-пиперазинил)метил)фенилэфир дигидрохлорид (соединение 75);
метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метил-пиперазинил)метил)-фенил эфир дигидрохлорид (соединение 76);
4-((1-пипеоазинил)бензил)-бензойной кислоты дигидрохлорид (соединение 79);
4-((1-пипеоазинил)бензил)-N-этилбензамид дигидрохлорид (соединение 83);
метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)бензил)-бензоат (соединение 80);
метил 4-((1-пиперазинил)бензил)бензоат дигидрохлорид (соединение 81);
4-(1-пиперазинилбензил)-бензонитрил дигидрохлорид (соединение 84);
4-(1-пиперазинилбензил)-ацетофенон дигидрохлорид (соединение 85);
4-((α-4-пиперазинил)бензил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 88);
N,N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамид (Пример 50);
N, N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]-бензамид (Пример 51);
4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-анилин (соединение 91);
4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-ацетанилид (соединение 92);
4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-метансульфонамид (Пример 54);
метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-2-метилацетат (Пример 55); и
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил]ацетанилид (соединение 95).

5. Соединение по любому из пп.1 - 4 в виде его гидрохлоридной соли.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5 для использования в терапии.

7. Соединение по п.6, где терапия представляет собой снятие боли.

8. Соединение по п.6, где терапия включает желудочно-кишечные заболевания.

9. Соединение по п.6, терапия включает повреждения позвоночника.

10. Соединение по п.6, терапия включает нарушения симпатической нервной системы.

11. Применение соединения по любому из пп.1 - 5 для изготовления лекарственного средства, используемого для снятия боли.

12. Применение соединения по любому из пп.1 - 5 для получения лекарственного средства, используемого для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

13. Применение соединения по любому из пп.1 - 5 для получения лекарственного средства, используемого для лечения повреждений позвоночника.

14. Соединение по любому из пп.1 - 5 дополнительно меченое изотопами.

15. Применение соединения по п.14 в качестве диагностического вещества.

16. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 5 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

17. Способ получения соединения по любому из пп.1 - 5, включающий А) (i) обработку альдегида или кетона нуклеофилом с получением соответствующего спирта; (ii) превращение спирта в подходящую уходящую группу, которая, в свою очередь, замещена нуклеофилом; и (iii) замещение производного N-(4)-незамещенного пиперазина через его органический галогенид или аналогичное соединение, или же его ацилирование; или В) (i) взаимодействие N-замещенного сложного эфира аминокислоты со вторым эфиром аминокислоты с последующей обработкой кислотой и получением пиперазиндиона; (ii) восстановление диона до соответствующего пиперазина; и (iii) алкилирование или ацилирование пиперазина по одному или более атомам азота.

18. Способ устранения боли, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1 - 5.