RU98110641A - Ингибиторы тромбина - Google Patents

Claims (10)

1. Ингибитор тромбина формулы:
A-B-C-Lys-D,
где А представляет собой H, 2-гидрокси-3-циклогексил-пропионил-, R₁, R₁-O-CO-, R₁-CO-, R₁-SO₂-, -(CHR₂)_nCOOR₃ или N-защитную группу, где R₁ выбран из -(1-6C)алкилен-СООН, (1-12С) алкила, (2-12С) алкенила, (6-14С)арила, (7-15С)аралкила и (8-16С)аралкенила, арильная группа которого может быть заменена (1-6С) алкилом, (2-12С)алкокси, гидрокси или галогеном; R₂ является Н или имеет то же значение, что и R₁; R₃ выбран из Н, (1-12С) алкила, (2-12С) алкенила, (6-14С)арила, (7-15С)аралкила и (8-16С)аралкенила, арильная группа которого может быть заменена на (1-6С) алкил, (2-12С)алкокси, гидрокси или галоген; n - целое число от 1 до 3;
B представляет собой связь, L-Asp или производную его сложного эфира, Leu, norLeu, -N(бензил)-СН₂-СО-, -N(2-индан)-СН₂-СО-, D-l-Piq, D-3-Piq, D-Tiq, Atc или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную ароматическую боковую цепь;
С является Azt, Pro, Реc, norLeu (цикло)G1у, аминокислотой одной из формул -N[(3-8С)циклоалкил]-СН₂-СО- или -N(бензил)-СН₂-СО-;
D выбрано из СООН, тетразола, оксазола, триазола и бензотиазола;
или А и С имеют указанные выше значения, В является D-(3-8С)циклоалкилаланином, a D является тетразолом, оксазалом, тиазолом или бензотиазолом; или его предшественником; или его фармацевтически приемлемой формой; за исключением соединения Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH.

2. Ингибитор тромбина по п. 1, где D представляет собой СООН.

3. Ингибитор тромбина по п. 2, где А является Н, (1-12С)алкилом, -СО-(7-15С)аралкилом, -SO₂-(1-12С)алкилом, -SO₂-(6-14С)арилом или -SO₂-(7-15С)аралкилом; В представляет собой связь, L-Asp, norLeu, D-1-Piq или D-Phe; а С является Pro, norleu(цикло)Gly или -N(циклопентил)-СН₂-СО-.

4. Ингибитор тромбина по п. 3, где А является -SO₂-бензилом, В представляет собой связь, а С является norLeu (цикло)Glу, или где А является -SO₂-этилом, В является D-Phe, а С является Pro; или где А является водородом, В является D-1-Piq, а С является Pro.

5. Ингибитор тромбина по п. 1, где D представляет собой оксазол или тиазол.

6. Ингибитор тромбина по п. 3, где А является Н, (1-12С) алкилом, 2-гидрокси-3-циклогексилпропионилом-, -СО-(7-15С)аралкилом, -СО-(СН₂)_nСООН, -SO₂-(6-14С)арилом, -SO₂-(7-15С)аралкилом, -SO₂-(1-12С)алкилом, -(СHR₂)_nСООR₃, где R₂ является Н или (1-12С)алкилом, а R₃ является Н, (1-12С)алкилом или бензилом; и С является Pro, norLeu(цикло)Glу или -N[(3-8С)циклоалкил]-СН₂-СО-.

7. Способ получения ингибитора тромбина по п. 1, включающий соединение приемлемых защищенных аминокислот или аминокислотных аналогов с последующим удалением защитных групп.

8. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тромбина по одному из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемые добавки.

9. Ингибитор тромбина по одному из пп. 1-6 для использования в терапии.

10. Ингибитор тромбина по любому из пп. 1-6 изготовления антитромботического лекарственного средства.