RU961355C - Способ получени 9- @ -D-рибофуранозил-6-меркаптопурина - Google Patents

Abstract

,.

Description

Предлагаетс  усовершенствованный способ получени  9- D-рибофуранозил-бмеркаптопурина (тиоинозина). Тиоинозин. нар ду с другими производными 6-меркаптопурина , обнаруживает ингибирующее действие по отношению к размножению опухолевых и лейкозных клеток и может быть использован дл  лечени  злокачественных новообразований и лейкозов, а также в качестве полупродукта дл  синтеза соединений, обладающих разнообразной биологической активностью.

Известен способ получени  тиоинозина , который заключаетс  в том, что производное сахара - 23-5-три-0-бензоил-9 D-рибофуранозилгипоксантин в смеси хлороформа и диметилформамида обрабатывают при кип чении хлористым тионилом , образовавшеес  хлорпроизводное 235-три-0-бензоил-9- D-рибофуранозил6-хлорпурин - обрабатывают тиомочевиной при кип чении в спирте с последующим взаимодействием полученного 2,3,5-три-0бензоилтиоинозина с раствором метилата натри  в метаноле при кип чении и выдел ют ТИОИНОЗИН добавлением к реакционной смеси воды, экстракцией этой смеси хлороформом , подкислением водного сло  уксусной кислоты до рН 4 и кристаллизацией целевого продукта при 20°С. Суммарный выход целевого продукта составл ет 50% в расчете на исходный 2,3.5-три-0-бензоил9-/3-0-рибофураиозилгипоксантин .

Недостатком данного метода  вл етс  использование бензоильной группы дл  защиты гидроксильных групп инозина. Явл  сь стабильной к действию кислых и сравнительно слабоосновных агентов, она требует жестких условий (таких, как кип чение в растворе метилата-натри  в метаноле с рН 9 в данном случае) дл  полного ее удалени , что может привести к образованию побочных продуктов. Образующийс  при этом трудноудэл емый метиловый эфир бензойной кислоты также затрудн ет выделение целевого продукта.

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода тиоинозина.

Насто ща  цель.достигаетс  описываемым способом получени  9-/3 -D-рибофуранозил-б-меркаптопурина (тиоинозина), заключающимс  в том. что в качестве сахарного три-0-ацильного производного используют три-О-ацетилинозин, перацетатное производное в смеси хлороформа и диметилформамида подвергают взаимодействию при кип чении с хлористым тионилом, обоаботке полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кип чении в спирте, а

последующее взаимодействие полученного тиопроизводного с раствором метилата натри  в метаноле осуществл ют при комнатной температуре и целевой продукт выдел ют из реакционной смеси при рН 5-6 при 0-5°С. Суммарный выход целевого продукта составл ет 64% в расчете на исходный инозин.

0 Отличием предлагаемого способа  вл етс  использование в качестве сахарного три-0-ацильного производного три-0-ацетилинозина . Использование -ацетильных защитных групп позвол ет проводить их

5 удаление в м гких услови х (обработка метилатом натри  в метаноле при комнатной температуре) и выдел ть целевой продукт из реакционной смеси при рН 5-6 и температуре 0-5°С.

0 П р и м е р. 9 -/3-0-Рибофуранозил-6-меркаптопурин (тиоинозин).

Суспензию 56 г (0.20 моль) инозина в смеси 350 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной

температуре до полного растворени  и оставл ют сто ть 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и эфиром. Маточный и промывные растворы объедин ют и упаривают досуха. Остаток

0 обрабатывают 300 мл эфира, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром . Осадки объедин ют, получают 80 г 2.3,5-три-0-ацетил-9-у -D-рибофуранозилгипоксантина , выход 93%. 50 г (|0,13 моль)

5 полученного триацетата инозина без дополнительной . очистки раствор ют в 1 л хлороформа, добавл ют 33 мл диметилформамида , 100 мл хлористого тионила и кип т т 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной

температуры и при перемешивании вливают в 700 мл смеси льда и воды. Органический слой отдел ют, водный слой промывают 200 мл хлорьформа и объединенные хлороформные растворы промывают 250 мл воды, 2x250 мл насыщенным раствором бикарбоната натри  и сушат безводным сульфатом натри . Хлороформ упаривают, остаток раствор ют в 500 мл абсолютного спирта, добавл ют 14,5 г (0,19

моль) тиомочевины, кип т т раствор 1 ч и оставл ют сто ть смесь при комнатной температуре 10-12 ч. ВыпдВший осадок отфильтровывают , промывают холодным спиртом и эфиром. Получают (после высушивани )

36,5 г белого порошка 2,3.5-три-0-ацетата тиоинозииа, выход 70% в расчете на 2,3.5три-0-ацетат инозина. К суспензии 36,5 г триацетата тиоинозина в 400 мл метанола добавл ют раствор 2,1 г металлического натри  в 100 мл метанола, раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисл ют 5 н. раствором уксусной кислоты до рН 5-6 и выдерживают при 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, эфиром и сушат. Получают25,8г(99%)тиоинозинаст.пл. 217218°C . Суммарный выход тиоинозииа в расчете на исходный инозин составл ет 64%. УФ-спектр, А макс ° : 324 нм {е 21200). Фор му л а изобретени  СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-/ -О-РИБОФУРАНОЗИЛ-6-МЕРКАПТОПУРИНА , включающий взаимодействие «три-оацильного производного сахара в смеси хлороформа и диметилформамида при кип чении с хлористым тионилом. обработку полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кип чении в спирте с последующим взаимодействием полученного

Найдено, %: 042,30; Н 4,30; N19.60: S 11,20,

C10H12N40.)S

Вычислено, %; С 42,25; Н 4,26 N 19,71, 311,26,

(56) Ikehara М., Uno N,, ishikawa F. Изучение нуклеозидов и нуклеотидов XXIII, широко применимый метод замены 6-гидроксильиой группы пуриннуклеозмйа. Chem. Pharm, Bull, 1964,12.267-271. тиопроизводного с раствором метилата натри  в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийс  тем. что. с целью повьшени  выхода целевого продукта., в качестве сахарного три-о-ацильиого производного используют три-о-ацетилинозин, взаимодействие тиопроизводного с раствором метилата натри  в метаноле осуществл ют при комнатной температуре, а целевой продукт выдел ют из реакционной смеси при рН 5-6 при О - 5С, .