[go: up one dir, main page]

RU2839138C1 - Azo-derivatives of aminophenols, capable of inhibiting formation of advanced glycation end products - Google Patents

Azo-derivatives of aminophenols, capable of inhibiting formation of advanced glycation end products Download PDF

Info

Publication number
RU2839138C1
RU2839138C1 RU2024123068A RU2024123068A RU2839138C1 RU 2839138 C1 RU2839138 C1 RU 2839138C1 RU 2024123068 A RU2024123068 A RU 2024123068A RU 2024123068 A RU2024123068 A RU 2024123068A RU 2839138 C1 RU2839138 C1 RU 2839138C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
equiv
mmol
compound
nmr
mhz
Prior art date
Application number
RU2024123068A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Юрий Григорьевич Штырлин
Алексей Дмитриевич Стрельник
Маргарита Алексеевна Белова
Мария Николаевна Агафонова
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Application granted granted Critical
Publication of RU2839138C1 publication Critical patent/RU2839138C1/en

Links

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to chemistry of organic heterocyclic compounds, specifically to azo-derivatives of aminophenols of formula (I), where R1 = R2 = H; or R1 and R2 together form a substitute of the type CR3R4, where R3 = H, CH3, R4 = H, CH3, C2H5, C3H7, C5H11, C8H17; R5 = H, R6 = OS(O)2CH3, OH, or R5 = OS(O)2CH3, OH, R6 = H, or R5 = C(O)OAllyl, C(O)ONa, R6 = OAllyl, OH; X = H, Na.
EFFECT: compounds of formula (I) are effective inhibitors of formation of advanced glycation end products (AGEs).
2 cl, 2 dwg, 34 ex

Description

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новым азосоединениям на основе пиридоксина и аминофенолов общей формулы (I), ингибирующим образование конечных продуктов гликирования (обладающим антигликирующей активностью):The invention relates to the chemistry of organic heterocyclic compounds, namely to new azo compounds based on pyridoxine and aminophenols of the general formula ( I ), inhibiting the formation of end glycation products (possessing antiglycation activity):

где: Where:

R1 = R2 = H; или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида СR3R4, где R3 = H, CH3, R4 = H, CH3, C2H5, C3H7, C5H11, C8H17;R 1 = R 2 = H; or R 1 and R 2 together form a substituent of the form CR 3 R 4 , where R 3 = H, CH 3 , R 4 = H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 5 H 11 , C 8 H 17 ;

R5=H, OS(O)2CH3, C(O)OAllyl, OH, C(O)ONa;R 5 =H, OS(O) 2 CH 3 , C(O)OAllyl, OH, C(O)ONa;

R6=H, OS(O)2CH3, OAllyl, OH;R 6 =H, OS(O) 2 CH 3 , OAllyl, OH;

X = H, Na и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы.X = H, Na and other pharmaceutically acceptable cations of organic and inorganic nature.

Соединения формулы (I) являются эффективными ингибиторами образования конечных продуктов гликирования (КПГ) и могут найти широкое применение в медицине в области лечения социально-значимых заболеваний, таких как осложнения сахарного диабета, а также атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.Compounds of formula (I) are effective inhibitors of the formation of advanced glycation end products (AGEs) and can find wide application in medicine in the treatment of socially significant diseases, such as complications of diabetes mellitus, as well as atherosclerosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, neurodegenerative diseases, including Alzheimer's and Parkinson's diseases.

Гликирование (неферментативное гликозилирование, реакция Майяра) – это химическая реакция, при которой карбонильные группы восстанавливающих сахаров связываются с аминогруппами долгоживущих белков, липидов или пептидов, а последующий каскад реакций приводит к образованию КПГ. Процесс гликирования протекает медленно и зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы в организме [Severin F.F. The possible role of protein glycation in the “device of a large biological clock” / F.F. Severin, B.F. Fenyuk, V.N. Skulachev // Biokhimiya. – 2013. – Т.78. – №.9. – С.1331-1336]. Glycation (non-enzymatic glycosylation, Maillard reaction) is a chemical reaction in which the carbonyl groups of reducing sugars bind to the amino groups of long-lived proteins, lipids or peptides, and the subsequent cascade of reactions leads to the formation of AGEs. The glycation process is slow and depends on the level and duration of glucose exposure in the body [ Severin FF The possible role of protein glycation in the “device of a large biological clock” / FF Severin, BF Fenyuk, VN Skulachev // Biokhimiya. - 2013. - Vol. 78. - No. 9. - Pp. 1331-1336 ].

Образование и накопление в организме КПГ считается основной причиной развития сосудистых осложнений при сахарном диабете. Все больше данных свидетельствует о том, что с образованием КПГ связаны также нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера и Паркинсона), атеросклероз, ревматоидный артрит и ряд других заболеваний [Nolan C.J. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management / C.J. Nolan, P. Damm, M. Prentki // The Lancet. – 2011. – Т.378. – №.9786. – С.169-181]. The formation and accumulation of AGEs in the body is considered the main cause of vascular complications in diabetes mellitus. More and more data indicate that neurodegenerative diseases (Alzheimer's and Parkinson's disease), atherosclerosis, rheumatoid arthritis and a number of other diseases are also associated with the formation of AGEs [ Nolan CJ Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management / CJ Nolan, P. Damm, M. Prentki // The Lancet. - 2011. - Vol. 378. - No. 9786. - P. 169-181 ].

Эффекты КПГ можно разделить на рецептор-независимые и рецептор-зависимые, КПГ могут действовать непосредственно на внутриклеточные белки, нарушая их конфигурацию, или взаимодействовать на поверхности клеток с особыми рецепторами для КПГ (рКПГ). Гликирование происходит в течение длительного периода и поэтому затрагивает в основном долгоживущие белки, например, белки базальной мембраны (коллаген, эластин, миелин), белки хрусталика глаза (кристаллины). Нарушение конфигурации структурных белков приводит к функциональным изменениям в стенках сосудов. Гликирование белков базальной мембраны почечных клубочков (коллаген, ламинин, гепаринсульфат) является ключевым фактором развития нефропатии у больных сахарным диабетом [Gavrilova A.O. The role of advanced glycation end-products in patogenesis of diabetic nephropathy / A.O. Gavrilova, A.S. Severina, M.S. Shamhalova, M.V. Shestakova // Diabetes mellitus. – 2022. – Т.24. – №.5. – С.461-469]. The effects of AGEs can be divided into receptor-independent and receptor-dependent. AGEs can act directly on intracellular proteins, disrupting their configuration, or interact on the cell surface with special receptors for AGEs (rAGEs). Glycation occurs over a long period and therefore affects mainly long-lived proteins, such as proteins of the basement membrane (collagen, elastin, myelin), proteins of the lens of the eye (crystallins). Violation of the configuration of structural proteins leads to functional changes in the walls of blood vessels. Glycation of proteins of the basement membrane of the glomeruli (collagen, laminin, heparin sulfate) is a key factor in the development of nephropathy in patients with diabetes mellitus [ Gavrilova AO The role of advanced glycation end-products in the patogenesis of diabetic nephropathy / AO Gavrilova, AS Severina, MS Shamhalova, MV Shestakova // Diabetes mellitus. – 2022. – T.24. – No.5. – P.461-469 ].

Взаимодействие КПГ с мембранными рКПГ запускает несколько внутриклеточных сигнальных путей – активацию фермента NADPH-оксидазы, митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК), внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, ГТФ-азы. Это приводит к развитию в организме окислительного стресса и увеличению продукции провоспалительных цитокинов [Ramasamy R. Advanced glycation endproducts: from precursors to RAGE: round and round we go / R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt // Amino acids. – 2012. – Т.42. – С.1151-1161].The interaction of AGEs with membrane rAGEs triggers several intracellular signaling pathways – activation of the enzyme NADPH oxidase, mitogen-activated protein kinase (MAPK), extracellular signal-regulated kinase, and GTPase. This leads to the development of oxidative stress in the body and an increase in the production of proinflammatory cytokines [ Ramasamy R. Advanced glycation endproducts: from precursors to RAGE: round and round we go / R. Ramasamy, SF Yan, AM Schmidt // Amino acids. – 2012. – Vol. 42. – P. 1151-1161 ].

Применение соединений с высокой антигликирующей активностью, ингибирующих образование КПГ в организме, позволит улучшить качество жизни пациентов и снизить риск развития осложнений сахарного диабета (диабетический атеросклероз, нефропатия, нейропатия, ретинопатия, кардиопатия или ангиопатия), а также таких заболеваний, как атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания (включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона).The use of compounds with high antiglycating activity that inhibit the formation of AGEs in the body will improve the quality of life of patients and reduce the risk of complications of diabetes (diabetic atherosclerosis, nephropathy, neuropathy, retinopathy, cardiopathy or angiopathy), as well as diseases such as atherosclerosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, neurodegenerative diseases (including Alzheimer's and Parkinson's disease).

Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим гликирование белков, является аминогуанидин (АГ) [A. Cerami, P.C. Ulrich, M. Brownlee, Pat US 4758583 A, опубл. 19.07.1988]. Это соединение предотвращает формирование КПГ и глюкозо-производных поперечно-сшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина основан на его способности захватывать реакционноспособные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного лекарственного средства были остановлены из-за серьезных побочных эффектов.The first and most studied substance inhibiting protein glycation is aminoguanidine (AG) [ A. Cerami, PC Ulrich, M. Brownlee, Pat US 4758583 A, published 19.07.1988 ]. This compound prevents the formation of AGEs and glucose derivatives of cross-linked collagen molecules. The mechanism of antiglycation action of aminoguanidine is based on its ability to capture reactive dicarbonyl intermediates. However, clinical trials of this drug were stopped due to serious side effects.

Также проводились клинические испытания пиридоксамина [R. Khalifah, B.G. Hudson, Pat US 6716858 B1, опубл. 06.04.2004], обладающего антигликирующими свойствами. Результаты второй фазы клинических исследований этого препарата показали недостаточную эффективность и наличие побочных эффектов, из-за чего клинические исследования пиридоксамина были завершены.Clinical trials of pyridoxamine [ R. Khalifah, BG Hudson, Pat US 6716858 B1, published 06.04.2004 ], which has antiglycating properties, were also conducted. The results of the second phase of clinical trials of this drug showed insufficient efficacy and the presence of side effects, which is why clinical trials of pyridoxamine were terminated.

Известны ингибиторы образования КПГ на основе азопроизводных фенилсульфокислот, содержащих пиридоксиновый фрагмент [А.А. Спасов, Ю.Г. Штырлин, К.В. Балакин, В.А. Кузнецова, В.И. Петров, А.Д. Стрельник, Патент РФ №2634594 от 01.11.2017; А.А. Спасов, Ю.Г. Штырлин, К.В. Балакин, А.У. Зиганшин, В.А. Кузнецова, В.И. Петров, А.Д. Стрельник, Патент РФ №2628605 от 21.08.2017]. Inhibitors of CPG formation based on azo derivatives of phenylsulfonic acids containing a pyridoxine fragment are known [ A.A. Spasov, Yu.G. Shtyrlin, K.V. Balakin, V.A. Kuznetsova, V.I. Petrov, A.D. Strelnik, Russian Federation Patent No. 2634594 dated 01.11.2017; A.A. Spasov, Yu.G. Shtyrlin, K.V. Balakin, A.U. Ziganshin, V.A. Kuznetsova, V.I. Petrov, A.D. Strelnik, Russian Federation Patent No. 2628605 dated 21.08.2017 ].

При этом, следует отметить, что описанные выше лекарственные средства, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному изобретению вследствие того, что они не совпадают с заявленным соединением по химической структуре, хотя и обладают сходной в целом антигликирующей активностью (совпадают по назначению), сопоставимой с заявленным изобретением в большей или меньшей степени.It should be noted that the above-described medicinal products, in the opinion of the applicant, cannot be considered as analogues of the claimed invention due to the fact that they do not coincide with the claimed compound in chemical structure, although they have similar antiglycating activity in general (they coincide in purpose), comparable to the claimed invention to a greater or lesser extent.

Технической проблемой, решаемой заявленным изобретением, является разработка ингибиторов образования КПГ для профилактики и лечения заболеваний, вызванных образованием и накоплением в организме конечных продуктов гликирования, обладающих значительно более высокой антигликирующей активностью по сравнению с лекарственными средствами, вышедшими на стадию клинических исследований The technical problem solved by the claimed invention is the development of inhibitors of the formation of AGEs for the prevention and treatment of diseases caused by the formation and accumulation of advanced glycation end products in the body, which have significantly higher antiglycation activity compared to drugs that have reached the stage of clinical trials.

Техническим результатом заявленного технического решения разработка новых соединений общей формулы I, обладающих способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования. The technical result of the declared technical solution is the development of new compounds of general formula I , which have the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products.

Сущностью заявленного технического решения являются азопроизводные аминофенолов общей формулы (I): The essence of the claimed technical solution is azo derivatives of aminophenols of the general formula ( I ):

где:Where:

R1 = R2 = H; или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида СR3R4, где R3 = H, CH3, R4 = H, CH3, C2H5, C3H7, C5H11, C8H17;R 1 = R 2 = H; or R 1 and R 2 together form a substituent of the form CR 3 R 4 , where R 3 = H, CH 3 , R 4 = H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 5 H 11 , C 8 H 17 ;

R5 = H, R6 = OS(O)2CH3, OH, или R5 = OS(O)2CH3, OH, R6 = H, или R5 = C(O)OAllyl, C(O)ONa, R6 = OAllyl, OH;R 5 = H, R 6 = OS(O) 2 CH 3 , OH, or R 5 = OS(O) 2 CH 3 , OH, R 6 = H, or R 5 = C(O)OAllyl, C(O)ONa, R 6 = OAllyl, OH;

X = H, Na. Азопроизводные аминофенолов формулы (I), обладающие способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования.X = H, Na. Azo derivatives of aminophenols of formula (I) that have the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products.

Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 и Фиг.2.The claimed technical solution is illustrated in Fig. 1 and Fig. 2.

На Фиг.1 приведена Таблица 1, в которой представлены значения полумаксимальных концентраций ингибирования (IC50 мкМ/л) соединений формулы I и препарата сравнения (аминогуанидина) в реакции образования КПГ на модельной системе in vitro, основанной на взаимодействии глюкозы и бычьего сывороточного альбумина при температуре 60°С. Figure 1 shows Table 1, which presents the values of half-maximum inhibition concentrations (IC 50 μM/l) of compounds of formula I and the comparison drug (aminoguanidine) in the reaction of AGE formation in an in vitro model system based on the interaction of glucose and bovine serum albumin at a temperature of 60°C.

На Фиг.2 приведена Таблица 2, в которой представлены значения полумаксимальной концентрации ингибирования роста (СC50 мкМ/л) условно-нормальных клеток (MSC - мультипотентные стволовые клетки из жировой ткани и HSF – первичные фибробласты кожи человека) некоторыми из исследуемых соединений. Figure 2 shows Table 2, which presents the values of half-maximal growth inhibition concentration (CC 50 μM/l) of conditionally normal cells (MSC - multipotent stem cells from adipose tissue and HSF - primary human skin fibroblasts) of some of the studied compounds.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что заявляемые соединения не только значительно превосходят препарат сравнения аминогуанидин по эффективности (ингибируют образование КПГ в гораздо более низких концентрациях), но и демонстрируют благоприятный профиль безопасности in vitro.The presented results indicate that the claimed compounds not only significantly exceed the reference drug aminoguanidine in terms of efficacy (inhibit the formation of AGEs at much lower concentrations), but also demonstrate a favorable safety profile in vitro .

Далее заявителем приведено осуществление заявленного технического решения.The applicant further provides an implementation of the claimed technical solution.

Заявленные соединения синтезируют согласно нижеприведенным схемам 1-4.The claimed compounds are synthesized according to the following schemes 1-4.

Схема 1Scheme 1

Схема 2Scheme 2

Схема 3Scheme 3

Схема 4Scheme 4

Характеристики новых соединений приведены далее в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей. Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. The characteristics of the new compounds are given below in the examples of specific implementation. The structures of the obtained compounds were confirmed by mass spectrometry and NMR spectroscopy. NMR spectra were recorded on a Bruker AVANCE-400 instrument. The chemical shift was determined relative to the signals of residual protons of deuterated solvents. Melting points were determined using a Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt instrument. The reaction progress and purity of the compounds were monitored using TLC on Sorbfil Plates.

Масс-спектры MS были получены на тройном квадрупольном масс-спектрометре c линейной ионной ловушкой AB Sciex QTrap 6500 (AB SCIEX PTE. Ltd., Сингапур) с использованием детектора высокой энергии IonDriveTM и источником ионизации IonDrive Turbo V (газообразный азот распылителя, положительная полярность ионизации, напряжение иглы 5200 В). Запись спектров проводилась в режиме “Q1” с энергией столкновения 10 эВ, потенциалом декластеризации 90 эВ. Образцы с концентрацией анализируемого вещества 1 мкмоль/л готовили путем растворения исследуемых соединений в метаноле (LC-MS, Merck). MS mass spectra were obtained on an AB Sciex QTrap 6500 triple quadrupole linear ion trap mass spectrometer (AB SCIEX PTE. Ltd., Singapore) using an IonDrive TM high energy detector and an IonDrive Turbo V ionization source (nitrogen gas nebulizer, positive ionization polarity, needle voltage 5200 V). Spectra were recorded in the “Q1” mode with a collision energy of 10 eV and a declustering potential of 90 eV. Samples with an analyte concentration of 1 μmol/L were prepared by dissolving the studied compounds in methanol (LC-MS, Merck).

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решенияExamples of specific implementation of the declared technical solution

Соединения 5а-е были получены по известным литературным методикам из пиридоксина гидрохлорида [Korytnyk W.A. Seven-Membered Cyclic Ketal of Pyridoxol // The Journal of Organic Chemistry. – 1962. – Т.27. – №.10. – С.3724-3726, 82; Sapozhnikov S. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity / N. Shtyrlin, A. Kayumov, A. Zamaldinova, A. Iksanova, Е. Nikitina, Е. Krylova, D. Grishaev, K. Balakin, Y. Shtyrlin // Medicinal Chemistry Research. – 2017. – Т.26. – С.3188-3202]. Compounds 5a–e were obtained from pyridoxine hydrochloride using known literature methods [ Korytnyk WA Seven-Membered Cyclic Ketal of Pyridoxol // The Journal of Organic Chemistry. – 1962. – Vol.27. – No.10. – Pp.3724–3726, 82; Sapozhnikov S. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity / N. Shtyrlin, A. Kayumov, A. Zamaldinova, A. Iksanova, E. Nikitina, E. Krylova, D. Grishaev, K. Balakin, Y. Shtyrlin // Medicinal Chemistry Research. – 2017. – Vol.26. – Pp.3188–3202 ].

Пример 1. Получение 4-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c] пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфонатаExample 1. Preparation of 4-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-1)(I-1)

Синтез 4-((трет-бутоксикарбонил)аминофенола (Synthesis of 4-((tert-butoxycarbonyl)aminophenol ( 22 ))

К раствору пара-аминофенола (1) (2.0 г, 18.3 ммоль, 1 экв) в 20 мл воды добавили ди-трет-бутилдикарбонат (4.2 мл, 18.3 ммоль, 1 экв) и перемешивали при комнатной температуре 12 часов. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью метода тонкослойной хроматографии (элюент – CHCl3/EtOH 9:1). Завершение реакции сопровождалось появлением белого осадка, который отфильтровали и промыли водой (3 × 10 мл), а затем высушили в вакууме. Выход: 3.7 г, 97%, белый порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.44 (c, 9H, -C(CH3)3); 6.61-6.65 (м, 2H, H-Ar); 7.20 (уш.д, 2H, 3JHH = 7.9 Гц, H-Ar), 9.01 (уш.с, 1H, OH); 9.05 (с, 1H, NH).Di-tert-butyl dicarbonate (4.2 mL, 18.3 mmol, 1 equiv) was added to a solution of para-aminophenol ( 1 ) (2.0 g, 18.3 mmol, 1 equiv) in 20 mL of water and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction progress was monitored by thin-layer chromatography (eluent CHCl 3 /EtOH 9:1). Completion of the reaction was accompanied by the formation of a white precipitate, which was filtered off, washed with water (3 × 10 mL), and then dried in vacuo. Yield: 3.7 g, 97%, white powder. NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.44 (s, 9H, -C(CH 3 ) 3 ); 6.61-6.65 (m, 2H, H-Ar); 7.20 (br.s., 2H, 3 J HH = 7.9 Hz, H-Ar), 9.01 (br.s., 1H, OH); 9.05 (s, 1H, NH).

Синтез 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил метансульфоната (Synthesis of 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl methanesulfonate ( 33 ))

К раствору 4-((трет-бутоксикарбонил)аминофенола (2) (2.9 г, 13.9 ммоль, 1 экв) и триэтиламина (2.9 мл, 20.8 ммоль, 1.5 экв) в 50 мл хлористого метилена по каплям добавили метансульфонилхлорид (1.3 мл, 16.7 ммоль, 1.2 экв) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью метода тонкослойной хроматографии (элюент – CHCl3/EtOH 9:1). Полученную реакционную массу промыли водой в делительной воронке (3 × 15 мл), органический слой собрали и отогнали растворитель в вакууме. Выход: 4.8 г, 92%, белый порошок. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.51 (c, 9H, -C(CH3)3); 3.10 (с, 3Н, CH3SO2); 6.60 (уш.с, 1H, NH); 7.19-7.21 (м, 2H, H-Ar); 7.40-7.42 (м, 2H, H-Ar).To a solution of 4-((tert-butoxycarbonyl)aminophenol (2) (2.9 g, 13.9 mmol, 1 equiv) and triethylamine (2.9 ml, 20.8 mmol, 1.5 equiv) in 50 ml of methylene chloride were added dropwise methanesulfonyl chloride (1.3 ml, 16.7 mmol, 1.2 equiv) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction progress was monitored by thin-layer chromatography (eluent – CHCl3/EtOH 9:1). The resulting reaction mixture was washed with water in a separatory funnel (3 × 15 ml), the organic layer was collected and the solvent was distilled off in vacuo. Yield: 4.8 g, 92%, white powder. NMR1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 1.51 (s, 9H, -C(CH3)3); 3.10 (s, 3H, CH3SO2); 6.60 (br.s, 1H, NH); 7.19-7.21 (m, 2H, H-Ar); 7.40-7.42 (m, 2H, H-Ar).

Синтез 4-(метилсульфонил)фениламмония хлорида (Synthesis of 4-(methylsulfonyl)phenylammonium chloride ( 44 ))

4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил метансульфонат (3) (3.6 г, 12.5 ммоль, 1 экв) растворили в 40 мл этилового спирта, к полученному раствору добавили концентрированную (33%) соляную кислоту (3.3 г, 30.0 ммоль, 1 экв. + 2 г изб), реакционную массу перемешивали при температуре 60°С в течение 72 часов. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью метода тонкослойной хроматографии (элюент – CHCl3/EtOH 9:1). По окончании реакции растворитель отогнали в вакууме. Выход: 3.2 г, 78%, желтый кристаллический порошок. Т.пл. 182°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 3.41 (с, 3H, СH3SO2); 7.42, 7.42 (АВ, 4H, 3JHH = 9.3 Гц, 4H-Ar), 10.00 (уш.с, 3H, NH3 +). 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl methanesulfonate (3) (3.6 g, 12.5 mmol, 1 equiv) was dissolved in 40 ml of ethyl alcohol, concentrated (33%) hydrochloric acid (3.3 g, 30.0 mmol, 1 equiv. + 2 g excess) was added to the resulting solution, the reaction mixture was stirred at a temperature of 60 ° C for 72 hours. The reaction progress was monitored using thin-layer chromatography (eluent - CHCl3/EtOH 9:1). After the reaction was complete, the solvent was distilled off in vacuo. Yield: 3.2 g, 78%, yellow crystalline powder. mp 182°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 3.41 (s, 3H, CH3SO2); 7.42, 7.42 (AB, 4H,3JHH= 9.3 Hz, 4H-Ar), 10.00 (br.s, 3H, NH3 +).

Синтез 4-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-1)Synthesis of 4-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-1)

К раствору 4-(метилсульфонил)фениламмония хлорида (4) (0.66 г, 2.8 ммоль, 1 экв) в 20 мл воды добавили концентрированную (33%) соляную кислоту (0.78 мл, 8.4 ммоль, 3 экв), раствор охладили до 0-5°C и добавили к нему предварительно охлажденный раствор нитрита натрия (0.21 г, 3.1 ммоль, 1.1 экв) в 5 мл воды. Реакционную массу оставили перемешиваться в течение 5 минут при охлаждении на бане со льдом, затем прилили ее к охлажденному раствору 9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридина (0.50 г, 2.8 ммоль, 1 экв), и гидроксида натрия (0.39 г, 9.8 ммоль, 3.5 экв) в 30 мл воды. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего нейтрализовали 15% соляной кислотой до рН 6. Осадок отфильтровали, промыли водой (3 × 5 мл) и высушили в вакууме. Выход: 65%, 0.69 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 170°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.98 (c, 4Н, 2CH2); 5.32 (с, 2Н, CH2); 7.53 (уш.с, 2H, 2H-Ar); 7.99 (уш.с, 2H, 2H-Ar); 9.84 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 380.0, вычислено для C16H18N3O6S 380.0. Concentrated (33%) hydrochloric acid (0.78 ml, 8.4 mmol, 3 equiv) was added to a solution of 4-(methylsulfonyl)phenylammonium chloride ( 4 ) (0.66 g, 2.8 mmol, 1 equiv) in 20 ml of water, the solution was cooled to 0-5°C and a pre-cooled solution of sodium nitrite (0.21 g, 3.1 mmol, 1.1 equiv) in 5 ml of water was added to it. The reaction mixture was stirred for 5 min while cooling in an ice bath and then poured into a cooled solution of 9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridine (0.50 g, 2.8 mmol, 1 equiv) and sodium hydroxide (0.39 g, 9.8 mmol, 3.5 equiv) in 30 ml of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 min and then neutralized with 15% hydrochloric acid to pH 6. The precipitate was filtered off, washed with water (3 × 5 ml) and dried in vacuo. Yield: 65%, 0.69 g, red crystalline powder. mp 170°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 2.42 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.46 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.98 (s, 4H, 2CH 2 ); 5.32 (s, 2H, CH 2 ); 7.53 (br s, 2H, 2H-Ar); 7.99 (br s, 2H, 2H-Ar); 9.84 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H] + 380.0, calculated for C 16 H 18 N 3 O 6 S 380.0.

Пример 2. Получение 4-((9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-2)Example 2. Preparation of 4-((9-hydroxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-2)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 5б (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Нейтрализация реакционной массы по окончании реакции проводилась при 0°С. Выход: 80%, 0.78 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 153°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.46 (с, 6H, 2СH3); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.91 (с, 2Н, CH2); 5.30 (с, 2Н, CH2); 7.55 (уш.с, 2H, 2H-Ar); 8.01 (уш.с, 2H, 2H-Ar); 9.74 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 408.3, вычислено для C18H22N3O6S 408.1. Prepared analogously to compound I-1 using compound 5b (0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of 5a . Neutralization of the reaction mixture upon completion of the reaction was carried out at 0°C. Yield: 80%, 0.78 g, red crystalline powder. mp 153°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.46 (s, 6H, 2CH 3 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.46 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.91 (s, 2H, CH 2 ); 5.30 (s, 2H, CH 2 ); 7.55 (br s, 2H, 2H-Ar); 8.01 (br s, 2H, 2H-Ar); 9.74 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H] + 408.3, calcd for C 18 H 22 N 3 O 6 S 408.1.

Пример 3. Получение 4-((3-этил-9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-3)Example 3. Preparation of 4-((3-ethyl-9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-3)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 5в (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 83%, 0.81 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 85°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.91 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.63-1.70 (м, 2H, CH3CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.77, 5.10 (AB, 2Н, 2JHH = 15.2 Гц, CH2); 4.92 (т, 1Н, 3JHH=5.6 Гц, CHC2H5); 5.12, 5.50 (AB, 2Н, 2JHH = 15.8 Гц, CH2); (д, 2H, 3JHH = 8.3 Гц, 2H-Ar); 7.97 (д, 2H, 3JHH = 7.8 Гц, 2H-Ar); 9.85 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 408.4, вычислено для C18H22N3O6S 408.1.Prepared analogously to compound I-1 using compound 5c (0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of 5a . Yield: 83%, 0.81 g, red crystalline powder. mp 85°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.91 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.63-1.70 (m, 2H, CH 3 CH 2 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.46 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.77, 5.10 (AB, 2H, 2 J HH = 15.2 Hz, CH 2 ); 4.92 (t, 1H, 3 J HH =5.6 Hz, C H C 2 H 5 ); 5.12, 5.50 (AB, 2H, 2 J HH = 15.8 Hz, CH 2 ); (d, 2H, 3 J HH = 8.3 Hz, 2H-Ar); 7.97 (d, 2H, 3 J HH = 7.8 Hz, 2H-Ar); 9.85 (br.s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+ 408.4, calculated for C 18 H 22 N 3 O 6 S 408.1.

Пример 4. Получение 4-((9-гидрокси-8-метил-3-пропил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-4)Example 4. Preparation of 4-((9-hydroxy-8-methyl-3-propyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-4)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 5г (0.50 г, 2.2 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 85%, 0.84 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 156°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.85 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.34-1.43 (м, 2H, CH3CH 2); 1.60-1.68 (м, 2H, CH3CH2CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.77, 5.10 (AB, 2Н, 2JHH = 15.6 Гц, CH2); 5.1 (т, 1Н, 3JHH=5.6 Гц, CHC3H7); 5.12, 5.50 (AB, 2Н, 2JHH = 15.4 Гц, CH2); 7.52 (д, 2H, 3JHH = 8.3 Гц, 2H-Ar); 7.97 (уш.с, 2H, 2H-Ar); 9.90 (с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 422.3, вычислено для C19H24N3O6S 422.3. Prepared analogously to compound I-1 using compound 5g (0.50 g, 2.2 mmol, 1 equiv) instead of 5a . Yield: 85%, 0.84 g, red crystalline powder. mp 156°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.85 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.34-1.43 (m, 2H, CH 3 CH 2 ); 1.60-1.68 (m, 2H, CH 3 CH 2 C H 2 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.46 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.77, 5.10 (AB, 2H, 2 J HH = 15.6 Hz, CH 2 ); 5.1 (t, 1H, 3 J HH =5.6 Hz, C H C 3 H 7 ); 5.12, 5.50 (AB, 2H, 2 J HH = 15.4 Hz, CH 2 ); 7.52 (d, 2H, 3 J HH = 8.3 Hz, 2H-Ar); 7.97 (br s, 2H, 2H-Ar); 9.90 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H] + 422.3, calcd for C 19 H 24 N 3 O 6 S 422.3.

Пример 5. Получение 4-((9-гидрокси-8-метил-3-пентил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-5)Example 5. Preparation of 4-((9-hydroxy-8-methyl-3-pentyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-5)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 5д (0.50 г, 2.0 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Продукт промыли 10 мл петролейного эфира при температуре 70°С, осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 75%, 0.70 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 121°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.88 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.26-1.41 (м, 6H, 3CH2); 1.61-1.69 (м, 2H, CH2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.47 (с, 3H, СH3SO2); 4.80, 5.14 (AB, 2Н, 2JHH = 15.6 Гц, CH2); 5.01 (уш.с, 1Н, CHC5H11); 5.15, 5.55 (AB, 2Н, 2 JHH = 15.1 Гц, CH2); 7.55 (уш.с, 2H, H-Ar); 8.02 (уш.с, 2H, H-Ar); 9.82 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 450.2, вычислено для C21H28N3O6S 450.2. Prepared analogously to compound I-1 using compound 5e (0.50 g, 2.0 mmol, 1 equiv) instead of 5a . The product was washed with 10 ml of petroleum ether at 70°C, the precipitate was filtered off and dried in vacuo. Yield: 75%, 0.70 g, red crystalline powder. mp 121°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.88 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.26-1.41 (m, 6H, 3CH 2 ); 1.61-1.69 (m, 2H, CH 2 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.47 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.80, 5.14 (AB, 2H, 2 J HH = 15.6 Hz, CH 2 ); 5.01 (br s, 1H, C H C 5 H 11 ); 5.15, 5.55 (AB, 2H, 2 J HH = 15.1 Hz, CH 2 ); 7.55 (br s, 2H, H-Ar); 8.02 (br s, 2H, H-Ar); 9.82 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H] + 450.2, calcd for C 21 H 28 N 3 O 6 S 450.2.

Пример 6. Получение 4-((9-гидрокси-8-метил-3-октил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-6)Example 6. Preparation of 4-((9-hydroxy-8-methyl-3-octyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-6)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 5е (0.50 г, 1.7 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Продукт очищали перекристаллизацией из метанола. Выход: 58%, 0.49 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 110°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.85 (т, 3Н, 3JHH = 6.5 Гц, CH 3CH2); 1.18-1.39 (м, 12H, 6CH2); 1.60-1.69 (м, 2H, CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.76, 5.07 (AB, 2Н, 2JHH = 15.7 Гц, CH2); 5.01 (т, 1Н, 3JHH=5.6 Гц, CHC8H17); 5.11, 5.49 (AB, 2Н, 2 JHH = 15.4 Гц, CH2); 7.52 (д, 2H, 3JHH = 8.8 Гц, 2H-Ar); 7.96 (д, 2H, 3JHH = 8.6 Гц, 2H-Ar); 10.18 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 492.2, вычислено для C24H34N3O6S 492.2. Prepared analogously to compound I-1 using compound 5e (0.50 g, 1.7 mmol, 1 equiv) instead of 5a . The product was purified by recrystallization from methanol. Yield: 58%, 0.49 g, red crystalline powder. mp 110°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.85 (t, 3H, 3 J HH = 6.5 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.18-1.39 (m, 12H, 6CH 2 ); 1.60-1.69 (m, 2H, CH 2 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 3.46 (s, 3H, CH 3 SO 2 ); 4.76, 5.07 (AB, 2H, 2 J HH = 15.7 Hz, CH 2 ); 5.01 (t, 1H, 3 J HH =5.6 Hz, C H C 8 H 17 ); 5.11, 5.49 (AB, 2H, 2 J HH = 15.4 Hz, CH 2 ); 7.52 (d, 2H, 3 J HH = 8.8 Hz, 2H-Ar); 7.96 (d, 2H, 3 J HH = 8.6 Hz, 2H-Ar); 10.18 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H] + 492.2, calcd for C 24 H 34 N 3 O 6 S 492.2.

Пример 7. Получение 3-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c] пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-12)Example 7. Preparation of 3-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-12)

Синтез 3-((трет-бутоксикарбонил)аминофенола (7)Synthesis of 3-((tert-butoxycarbonyl)aminophenol (7)

Получали аналогично соединению 2 с использованием мета-аминофенола (6), реакция проходила 48 часов. Выход: 3.4 г, 90%, белый порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.46 (c, 9H, -C(CH3)3); 6.34 (дд, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, 4JHH = 1.9 Гц, H-Ar); 6.82 (д, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, H-Ar); 6.99 (т, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, H-Ar); 9.01 (уш.с, OH, 1H); 9.27 (с, NH, 1H).Prepared analogously to compound 2 using meta-aminophenol ( 6 ), the reaction proceeded for 48 h. Yield: 3.4 g, 90%, white powder. NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.46 (s, 9H, -C(CH 3 ) 3 ); 6.34 (dd, 1H, 3 J HH = 8.0 Hz, 4 J HH = 1.9 Hz, H-Ar); 6.82 (d, 1H, 3 J HH = 8.0 Hz, H-Ar); 6.99 (t, 1H, 3 J HH = 8.0 Hz, H-Ar); 9.01 (br s, OH, 1H); 9.27 (s, NH, 1H).

Синтез 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил метансульфоната (8)Synthesis of 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl methanesulfonate (8)

Получали аналогично соединению 3 с использованием 3-((трет-бутоксикарбонил)аминофенола (7). Выход: 4.6 г, 87%, желтое масло. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.51 (c, 9H, -C(CH3)3); 3.14 (с, 3Н, CH3SO2); 6.67 (уш.с, 1H, NH); 6.95 (ддд, 1H, 3JHH = 8.1 Гц, 4JHH = 2.0 Гц, 4JHH = 1.0 Гц, H-Ar); 7.20 (уш.д, 1H, 3JHH = 8.1 Гц, H-Ar); 7.30 (дд, 1H, 3JHH = 8.1 Гц, 3JHH = 8.1 Гц, H-Ar); 7.48 (уш.дд, 1H, 4JHH = 2.0 Гц, 4JHH = 2.0 Гц, H-Ar).Obtained similarly to the compound3using 3-((tert-butoxycarbonyl)aminophenol (7). Yield: 4.6 g, 87%, yellow oil. NMR1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 1.51 (s, 9H, -C(CH3)3); 3.14 (s, 3H, CH3SO2); 6.67 (br.s, 1H, NH); 6.95 (ddd, 1H, 3JHH= 8.1 Hz,4JHH= 2.0 Hz,4JHH = 1.0 Hz, H-Ar); 7.20 (b.d., 1H, 3JHH = 8.1 Hz, H-Ar); 7.30 (dd, 1H, 3JHH= 8.1 Hz,3JHH = 8.1 Hz, H-Ar); 7.48 (us.dd, 1H, 4JHH= 2.0 Hz,4JHH= 2.0 Hz, H-Ar).

Синтез 3-(метилсульфонил)фениламмония хлорида (9)Synthesis of 3-(methylsulfonyl)phenylammonium chloride (9)

Получали аналогично соединению 4 с использованием 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенилметан сульфоната (8). Выход: 3.1 г, 75%, желтый кристаллический порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 3.42 (с, 3H, СH3SO2); 7.16-7.22 (м, 3H, 3H-Ar); 7.46-7.50 (м, 1H, H-Ar), 8.64 (уш.с, 3H, NH3 +). Т.пл. 150°С (с разложением).Obtained similarly to the compound4using 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenylmethane sulfonate (8). Yield: 3.1 g, 75%, yellow crystalline powder. NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 3.42 (s, 3H, CH3SO2); 7.16-7.22 (m, 3H, 3H-Ar); 7.46-7.50 (m, 1H, H-Ar), 8.64 (br.s, 3H, NH3 +). M.p. 150°C (with decomposition).

Синтез 3-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин -6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-12)Synthesis of 3-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-12)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4. Выход: 76%, 0.83 г, кристаллический порошок красного цвета. Т.пл. 166°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.90 (с, 2Н, CH2); 4.97 (с, 2Н, CH2); 5.30 (с, 2Н, CH2); 7.42 (д, 1H, 3JHH = 7.3 Гц, H-Ar); 7.66 (т, 1H, 3JHH = 8.1 Гц, H-Ar); 7.77 (с, 1H, H-Ar); 7.87 (д, 1H, 3JHH = 7.9 Гц, H-Ar). MS-ESI: найдено [M+H]+ 380.0, вычислено для C16H17N3O6S 380.0.Obtained similarly to the compoundI-1 With using the connection9instead of connection4. Yield: 76%, 0.83 g, red crystalline powder. mp 166°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 2.41 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.90 (s, 2H, CH2); 4.97 (s, 2H, CH2); 5.30 (s, 2H, CH2); 7.42 (d, 1H,3JHH = 7.3 Hz, H-Ar); 7.66 (t, 1H, 3JHH = 8.1 Hz, H-Ar); 7.77 (s, 1H, H-Ar); 7.87 (d, 1H, 3JHH = 7.9 Hz, H-Ar). MS-ESI: found [M+H]+380.0, calculated for C16H17N3O6S 380.0.

Пример 8. Получение 3-((9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-13)Example 8. Preparation of 3-((9-hydroxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-13)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4 и соединения 5б (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо соединения 5а. Выход: 77%, 0.78 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 149°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.46 (с, 6H, 2СH3); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.92 (с, 2Н, CH2); 5.31 (с, 2Н, CH2); 7.45-8.00 (м, 4H, 4H-Ar); 9.78 (с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 408.3, вычислено для C18H22N3O6S 408.3. Obtained similarly to the compoundI-1With using the connection9instead of connection4and connections5b(0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of the compound5a. Yield: 77%, 0.78 g, red crystalline powder. mp 149°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.46 (s, 6H, 2CH3); 2.41 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.92 (s, 2H, CH2); 5.31 (s, 2H, CH2); 7.45-8.00 (m, 4H, 4H-Ar); 9.78 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+408.3, calculated for C18H22N3O6S 408.3.

Пример 9. Получение 3-((3-этил-9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-14)Example 9. Preparation of 3-((3-ethyl-9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-14)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4 и соединения 5в (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо соединения 5а. Выход: 81%, 0.82 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 157°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.91 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.63-1.70 (м, 2H, CH3CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.75, 5.10 (AB, 2Н, 2JHH = 15.5 Гц, CH2); 4.92 (т, 1Н, 3JHH = 5.5 Гц, CHC2H5); 5.06, 5.49 (AB, 2Н, 2JHH = 15.3 Гц, CH2); 7.43 (уш.с, 1H, H-Ar); 7.65 (т, 1H, 3JHH = 7.8 Гц, H-Ar); 7.87 (с, 1H, H-Ar); 7.86-7.90 (м, 1H, H-Ar); 9.90 (уш.с, 1H, ОH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 408.4, вычислено для C18H22N3O6S 408.3. Obtained similarly to the compoundI-1With using the connection9instead of connection4and connections5v(0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of the compound5a. Yield: 81%, 0.82 g, red crystalline powder. mp 157°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.91 (t, 3H, 3JHH= 7.4 Hz, CH 3CH2); 1.63-1.70 (m, 2H, CH3CH 2); 2.41 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.75, 5.10 (AB, 2H,2JHH= 15.5 Hz, CH2); 4.92 (t, 1N,3JHH= 5.5 Hz, CHC2H5); 5.06, 5.49 (AB, 2H,2JHH= 15.3 Hz, CH2); 7.43 (br.s, 1H, H-Ar); 7.65 (t, 1H, 3JHH = 7.8 Hz, H-Ar); 7.87 (s, 1H, H-Ar); 7.86-7.90 (m, 1H, H-Ar); 9.90 (br.s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+408.4, calculated for C18H22N3O6S 408.3.

Пример 10. Получение 3-((9-гидрокси-8-метил-3-пропил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-15) Example 10. Preparation of 3-((9-hydroxy-8-methyl-3-propyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-15)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4 и соединения 5г (0.50 г, 2.2 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 64%, 0.62 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 110°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.92 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2CH2); 1.34-1.43 (м, 2H, CH3CH 2CH2); 1.60-1.68 (м, 2H, CH3CH2CH 2); 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.79 (с, 1Н, CH2); 5.01 (с, 1Н, CHC3H7); 5.12 (с, 2Н, CH2); 5.54 (с, 1Н, CH2); 7.46-8.02 (м, 4H, 4H-Ar); 9.89 (уш.с, 1H, ОH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 422.3, вычислено для C19H24N3O6S 422.2. Obtained similarly to the compoundI-1using connections9instead of connection4and connections5g(0.50 g, 2.2 mmol, 1 equiv) instead of5a. Yield: 64%, 0.62 g, red crystalline powder. mp 110°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.92 (t, 3H, 3JHH= 7.4 Hz, CH 3CH2CH2); 1.34-1.43 (m, 2H, CH3CH 2CH2); 1.60-1.68 (m, 2H, CH3CH2CH 2); 2.42 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.79 (s, 1H, CH2); 5.01 (s, 1H, CHC3H7); 5.12 (s, 2H, CH2); 5.54 (s, 1H, CH2); 7.46-8.02 (m, 4H, 4H-Ar); 9.89 (br.s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+422.3, calculated for C19H24N3O6S 422.2.

Пример 11. Получение 3-((9-гидрокси-8-метил-3-пентил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-16)Example 11. Preparation of 3-((9-hydroxy-8-methyl-3-pentyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-16)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4 и соединения 5д (0.50 г, 2.0 ммоль, 1 экв) вместо соединения 5а. Продукт промыли 10 мл петролейного эфира при температуре 70°С, осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 52%, 0.47 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 112°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.88 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2CH2); 1.26-1.41 (м, 6H, 3CH 2); 1.62-1.69 (м, 2H, CH 2); 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.79 (уш.с, 1Н, CH2); 5.01 (уш.с, 1Н, CHC5H11); 5.12 (уш.с, 2Н, CH2); 5.54 (уш.с, 1Н, CH2); 7.48-8.02 (м, 4H, 4H-Ar); 9.89 (уш.с, 1H, ОH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 450.2, вычислено для C21H28N3O6S 450.2. Obtained similarly to the compoundI-1With using the connection9instead of connection4and connections5d(0.50 g, 2.0 mmol, 1 equiv) instead of compound5a. The product was washed with 10 ml of petroleum ether at 70°C, the precipitate was filtered and dried in vacuo. Yield: 52%, 0.47 g, red crystalline powder. M.p. 112°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.88 (t, 3H, 3JHH= 7.4 Hz, CH 3CH2CH2); 1.26-1.41 (m, 6H, 3CH 2); 1.62-1.69 (m, 2H, CH 2); 2.42 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.79 (br.s, 1H, CH2); 5.01 (w.s, 1H, CHC5H11); 5.12 (br.s, 2H, CH2); 5.54 (br.s, 1H, CH2); 7.48-8.02 (m, 4H, 4H-Ar); 9.89 (br.s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+450.2, calculated for C21H28N3O6S 450.2.

Пример 12. Получение 3-((9-гидрокси-8-метил-3-октил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)фенил метансульфоната (I-17)Example 12. Preparation of 3-((9-hydroxy-8-methyl-3-octyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)phenyl methanesulfonate (I-17)

Получали аналогично соединению I-1 с использованием соединения 9 вместо соединения 4 и соединения 5е (0.50 г, 1.7 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Продукт очищали перекристаллизацией из метанола. Выход: 57%, 0.48 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 103°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.88 (т, 3Н, 3JHH = 7.5 Гц, CH 3CH2CH2); 1.21-1.39 (м, 12H, 6CH2); 1.60-1.70 (м, 2H, CH2); 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 3.46 (с, 3H, СH3SO2); 4.76 (уш.с, 1Н, CH2); 4.99 (с, 1Н, CHC8H17); 5.11 (уш.с, 2Н, CH2); 5.50 (уш.с, 2Н, CH2); 7.40-8.01 (м, 4H, 4H-Ar); 9.91 (уш.с, 1H, ОH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 492.3, вычислено для C24H33N3O6S 492.2. Obtained similarly to the compoundI-1With using the connection9instead of connection4and connections5th(0.50 g, 1.7 mmol, 1 equiv) instead of5a. The product was purified by recrystallization from methanol. Yield: 57%, 0.48 g, red crystalline powder. mp 103°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.88 (t, 3H, 3JHH= 7.5 Hz, CH 3CH2CH2); 1.21-1.39 (m, 12H, 6CH2); 1.60-1.70 (m, 2H, CH2); 2.42 (s, 3H, CH3-Pyr); 3.46 (s, 3H, CH3SO2); 4.76 (br.s, 1H, CH2); 4.99 (s, 1H, CHC8H17); 5.11 (br.s, 2H, CH2); 5.50 (b.s, 2H, CH2); 7.40-8.01 (m, 4H, 4H-Ar); 9.91 (br.s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+492.3, calculated for C24H33N3O6S 492.2.

Пример 13. Получение 6-((4-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-7)Example 13. Preparation of sodium 6-((4-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-7)

Азопроизводное I-1 (0.36 г, 0.9 ммоль, 1 экв) растворили в 20 мл смеси вода/этанол (1:1), к раствору добавили гидроксид натрия (0.11 г, 2.7 ммоль, 3 экв) и перемешивали реакционную массу при температуре 60°С в течение 72 часов. Для выделения продукта реакционную смесь упарили в 2 раза, затем нейтрализовали 15% соляной кислотой до рН = 6-7. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой (3 × 5 мл) и высушили в вакууме. К полученному в протонированной форме продукту добавили 15 мл воды и раствор 1 экв. гидроксида натрия в 5 мл воды. Полученный раствор натриевой соли I-7 высушили в вакууме. Продукт очищали перекристаллизацией из изопропанола. Выход: 77%, 0.24 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 111°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.99 (с, 2Н, CH2); 5.00 (с, 2Н, CH2); 5.29 (с, 2Н, CH2); 6.97 (д, 2H, 3JHH = 8.7 Гц, 2H-Ar); 7.86 (д, 2H, 3JHH = 8.7 Гц, 2H-Ar); 10.59 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 302.3, вычислено для C15H16N3O4 302.3. Azo derivative I-1 (0.36 g, 0.9 mmol, 1 equiv) was dissolved in 20 ml of water/ethanol mixture (1:1), sodium hydroxide (0.11 g, 2.7 mmol, 3 equiv) was added to the solution and the reaction mixture was stirred at 60°C for 72 h. To isolate the product, the reaction mixture was evaporated 2 times, then neutralized with 15% hydrochloric acid to pH = 6-7. The formed precipitate was filtered off, washed with water (3 × 5 ml) and dried in vacuo. 15 ml of water and a solution of 1 equiv. sodium hydroxide in 5 ml of water were added to the product obtained in the protonated form. The resulting solution of sodium salt I-7 was dried in vacuo. The product was purified by recrystallization from isopropanol. Yield: 77%, 0.24 g, red crystalline powder. mp 111°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.99 (s, 2H, CH 2 ); 5.00 (s, 2H, CH 2 ); 5.29 (s, 2H, CH 2 ); 6.97 (d, 2H, 3 J HH = 8.7 Hz, 2H-Ar); 7.86 (d, 2H, 3 J HH = 8.7 Hz, 2H-Ar); 10.59 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+H] + 302.3, calculated for C 15 H 16 N 3 O 4 302.3.

Пример 14. Получение 6-((4-гидроксифенил)диазенил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-8)Example 14. Preparation of sodium 6-((4-hydroxyphenyl)diazenyl)-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-8)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-2 (0.65 г, 1.5 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Вместо нейтрализации соляной кислотой реакционную массу высушили в вакууме. К получившейся массе добавили 10 мл системы этанол/ацетон (7:3), нерастворившийся осадок отфильтровали, фильтрат высушили в вакууме. Полученный продукт очистили перекристаллизацией из смеси изопропанол/H2O (9:1). Выход: 65%, 0.30 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 188°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.40 (с, 6H, 2СH3); 2.13 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.70 (с, 2Н, CH2); 5.19 (с, 2Н, CH2); 6.77 (д, 2H, 3JHH = 8.7 Гц, 2H-Ar); 7.53 (д, 2H, 3JHH = 8.7 Гц, 2H-Аr); 9.74 (уш.с, 1H, OH). ЯМР 13С {H} (100 МГц, D2О), δ, м.д: 23.91 (с, СH3.); 24.69 (с, СH3.); 59.87 (с, СH2); 61.62 (с, СH2); 104.24 (с, С); 110.36 (с, Car.); 113.80 (с, Car.); 119.56 (с, Car.); 130.93 (с, Car.); 133.78 (с, Car.); 135.03 (с, Car.); 144.52 (с, Car.); 149.51 (с, Car.); 154.83 (с, Car.); 161.02 (с, Car.); 164.76 (с, Car.). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 330.3, вычислено для C17H20N3O4 330.3. Obtained similarly to the compoundI-7using connectionsI-2(0.65 g, 1.5 mmol, 1 equiv) instead ofI-1. Instead of neutralization with hydrochloric acid, the reaction mass was dried in a vacuum. 10 ml of ethanol/acetone (7:3) were added to the resulting mass, the undissolved precipitate was filtered off, and the filtrate was dried in a vacuum. The resulting product was purified by recrystallization from an isopropanol/H2O (9:1). Yield: 65%, 0.30 g, red crystalline powder. mp 188°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.40 (s, 6H, 2CH3); 2.13 (c, 3H, CH3-Pyr); 4.70 (s, 2H, CH2); 5.19 (s, 2H, CH2); 6.77 (d, 2H,3JHH = 8.7 Hz, 2H-Ar); 7.53 (d, 2H, 3JHH= 8.7 Hz, 2H-Ar); 9.74 (br s, 1H, OH). NMR13With {H} (100 MHz, D2O), δ, ppm: 23.91 (s, CH3.); 24.69 (s, CH3.); 59.87 (s, CH2); 61.62 (c, CH2); 104.24 (s, C); 110.36 (s, Car.); 113.80 (s, Car.); 119.56 (s, Car.); 130.93 (s, Car.); 133.78 (s, Car.); 135.03 (s, Car.); 144.52 (s, Car.); 149.51 (s, Car.); 154.83 (s, Car.); 161.02 (c, Car.); 164.76 (s, Car.). MS-ESI: found [M-Na+H]+330.3, calculated for C17H20N3O4330.3.

Пример 15. Получение 3-этил-6-((4-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-9)Example 15. Preparation of sodium 3-ethyl-6-((4-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-9)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-3 (0.71 г, 1.7 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент – изопропанол). Выход: 52%, 0.29 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 138°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.91 (т, 3Н, 3JHH = 7.5 Гц, CH 3CH2); 1.63-1.70 (м, 2H, CH3CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.78, 5.13 (AB, 2Н, 2JHH = 15.7 Гц, CH2); 5.00 (т, 1Н, 3JHH=5.5 Гц, CHC2H5); 5.07, 5.47 (AB, 2Н, 2JHH = 15.6 Гц, CH2); 6.92 (д, 2H, 3JHH = 8.4 Гц, 2H-Ar); 7.80 (д, 2H, 3JHH = 8.4 Гц, 2H-Ar); 10.27 (с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 330.3, вычислено для C17H20N3O4 330.3. Obtained similarly to the compoundI-7using connectionsI-3(0.71 g, 1.7 mmol, 1 equiv) instead ofI-1. The product was purified by column chromatography on silica gel (eluent isopropanol). Yield: 52%, 0.29 g, red crystalline powder. mp 138°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.91 (t, 3H, 3JHH= 7.5 Hz, CH 3CH2); 1.63-1.70 (m, 2H, CH3CH 2); 2.41 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.78, 5.13 (AB, 2H,2JHH= 15.7 Hz, CH2); 5.00 (t, 1N,3JHH=5.5 Hz, CHC2H5); 5.07, 5.47 (AB, 2H,2JHH= 15.6 Hz, CH2); 6.92 (d, 2H,3JHH = 8.4 Hz, 2H-Ar); 7.80 (d, 2H, 3JHH = 8.4 Hz, 2H-Ar); 10.27 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+H]+330.3, calculated for C17H20N3O4330.3.

Пример 16. Получение 6-((4-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-3-пропил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-10)Example 16. Preparation of sodium 6-((4-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-3-propyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-10)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-4 (0.72 г, 1.6 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент – изопропанол). Выход: 50%, 0.28 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 91°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.92 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2CH2); 1.34-1.43 (м, 6H, СН3CH 2CH2); 1.60-1.67 (м, 2H, CH3CH2CH 2); 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.80, 5.14 (AB, 2Н, 2JHH = 15.5 Гц, CH2); 5.01 (т, 1Н, 3JHH=5.6 Гц, CHC3H7); 5.15, 5.55 (AB, 2Н, 2JHH = 15.5 Гц, CH2); 7.55 (д, 2H, 3JHH = 8.8 Гц, 2H-Ar); 8.02 (д, 3JHH = 8.8 Гц, 2H, 2H-Ar); 9.82 (с, 1H, OH). ЯМР 13С {H} (100 МГц, D2О), δ, м.д: 13.83 (с, СH3); 16.89 (с, СH2); 17.59 (с, СH2); 34.19 (с, СH3); 60.98 (с, СH2); 62.54 (с, СH2); 104.63 (с, С); 115.24 (с, Car.); 116.41 (с, Car.); 125.56 (с, Car.); 126.20 (с, Car.); 133.42 (с, Car.); 141.78 (с, Car.); 143.84 (с, Car.); 145.46 (с, Car.); 145.85 (с, Car.); 150.63 (с, Car.). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 344.3, вычислено для C18H22N3O4 344.3. Prepared analogously to compound I-7 using compound I-4 (0.72 g, 1.6 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . The product was purified by column chromatography on silica gel (eluent – isopropanol). Yield: 50%, 0.28 g, red crystalline powder. mp 91°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.92 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 CH 2 ); 1.34-1.43 ( m , 6H, CH 3 CH 2 CH 2 ); 1.60-1.67 (m, 2H, CH 3 CH 2 C H 2 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.80, 5.14 (AB, 2H, 2 J HH = 15.5 Hz, CH 2 ); 5.01 (t, 1H, 3 J HH =5.6 Hz, CH C 3 H 7 ); 5.15, 5.55 (AB, 2H, 2 J HH = 15.5 Hz, CH 2 ); 7.55 (d, 2H, 3 J HH = 8.8 Hz, 2H-Ar); 8.02 (d, 3 J HH = 8.8 Hz, 2H, 2H-Ar); 9.82 (s, 1H, OH). NMR 13 C {H} (100 MHz, D 2 O), δ, ppm: 13.83 (s, CH 3 ); 16.89 (s, CH 2 ); 17.59 (s, CH 2 ); 34.19 (s, CH 3 ); 60.98 (s, CH 2 ); 62.54 (s, CH 2 ); 104.63 (s, C); 115.24 (c, C ar. ); 116.41 (c, C ar. ); 125.56 (s, C ar. ); 126.20 (s, C ar. ); 133.42 (c, C ar. ); 141.78 (s, C ar. ); 143.84 (s, C ar. ); 145.46 (s, C ar. ); 145.85 (s, C ar. ); 150.63 (s, C ar. ). MS-ESI: found [M-Na+H] + 344.3, calculated for C 18 H 22 N 3 O 4 344.3.

Пример 17. Получение 6-((4-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-3-октил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-11)Example 17. Preparation of sodium 6-((4-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-3-octyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-11)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-6 (0.37 г, 0.74 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Выход: 24%, 0.08 г, красный кристаллический порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.86 (т, 3Н, 3JHH = 6.7 Гц, CH 3CH2-); 1.14-1.41 (м, 12H, 6СH2); 1.53-1.73 (м, 2H, CH2); 2.50 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.83, 5.13 (AB, 2Н, 2JHH = 16.0 Гц, CH2); 5.02 (т, 1Н, 3JHH=5.3 Гц, CHC8H17); 5.13, 5.46 (AB, 2Н, 2JHH = 15.4 Гц, CH2); 6.97 (д, 2H, 3JHH = 8.6 Гц, 2H-Ar); 7.86 (д, 3JHH = 8.6 Гц, 2H, 2H-Ar); 10.59 (с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+2H]+ 414.3, вычислено для C23H30N3NaO4 414.2.Prepared analogously to compound I-7 using compound I-6 (0.37 g, 0.74 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . Yield: 24%, 0.08 g, red crystalline powder. NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.86 (t, 3H, 3 J HH = 6.7 Hz, CH 3 CH 2 -); 1.14-1.41 (m, 12H, 6CH 2 ); 1.53-1.73 (m, 2H, CH 2 ); 2.50 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.83, 5.13 (AB, 2H, 2 J HH = 16.0 Hz, CH 2 ); 5.02 (t, 1H, 3 J HH =5.3 Hz, C H C 8 H 17 ); 5.13, 5.46 (AB, 2H, 2 J HH = 15.4 Hz, CH 2 ); 6.97 (d, 2H, 3 J HH = 8.6 Hz, 2H-Ar); 7.86 (d, 3 J HH = 8.6 Hz, 2H, 2H-Ar); 10.59 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+2H] + 414.3, calcd for C 23 H 30 N 3 NaO 4 414.2.

Пример 18. Получение 6-((3-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-18)Example 18. Preparation of sodium 6-((3-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-18)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-12 (0.73 г, 1.8 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Выход: 29%, 0.18 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 100°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.98 (с, 4Н, 2CH2); 5.30 (с, 2Н, CH2); 7.11-7.48 (м, 3H, 3H-Ar); 9.73 (с, 1H, OH). Prepared analogously to compound I-7 using compound I-12 (0.73 g, 1.8 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . Yield: 29%, 0.18 g, red crystalline powder. mp 100°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 2.42 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.98 (s, 4H, 2CH 2 ); 5.30 (s, 2H, CH 2 ); 7.11-7.48 (m, 3H, 3H-Ar); 9.73 (s, 1H, OH).

Пример 19. Получение 6-((3-гидроксифенил)диазенил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-19)Example 19. Preparation of sodium 6-((3-hydroxyphenyl)diazenyl)-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-19)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-13 (0.66 г, 1.6 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Вместо нейтрализации соляной кислотой реакционную массу высушили в вакууме. К получившейся массе добавили 10 мл системы этанол/ацетон (7:3), нерастворившийся осадок отфильтровали, фильтрат высушили в вакууме. Полученный продукт очистили перекристаллизацией из этанола. Выход: 65%, 0.69 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 91°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.40 (с, 6H, 2СH3); 2.14 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.70 (с, 2Н, CH2); 5.21 (с, 2Н, CH2); 6.63-6.68 (м, 1H, H-Ar); 7.08-7.20 (м, 3H, 3H-Ar); 8.34 (с, 1H, OH). ЯМР 13С {H} (100 МГц, D2О), δ, м.д: 19.54 (с, СH3.); 23.91 (с, СH3.); 59.97 (с, СH2); 61.50 (с, СH2); 104.24 (с, С); 110.36 (с, Car.); 113.80 (с, Car.); 119.56 (с, Car.); 130.93 (с, Car.); 133.78 (с, Car.); 135.03 (с, Car.); 144.52 (с, Car.); 149.51 (с, Car.); 154.83 (с, Car.); 161.02 (с, Car.); 164.76 (с, Car.). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 330.3, вычислено для C17H20N3O4 330.3.Prepared analogously to compound I-7 using compound I-13 (0.66 g, 1.6 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . Instead of neutralization with hydrochloric acid, the reaction mass was dried in vacuo. 10 ml of ethanol/acetone system (7:3) were added to the resulting mass, the insoluble precipitate was filtered off, the filtrate was dried in vacuo. The obtained product was purified by recrystallization from ethanol. Yield: 65%, 0.69 g, red crystalline powder. mp 91°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.40 (s, 6H, 2СH 3 ); 2.14 (s, 3H, СH 3 -Pyr); 4.70 (s, 2Н, CH 2 ); 5.21 (s, 2H, CH 2 ); 6.63-6.68 (m, 1H, H-Ar); 7.08-7.20 (m, 3H, 3H-Ar); 8.34 (s, 1H, OH). NMR 13 C {H} (100 MHz, D 2 O), δ, ppm: 19.54 (s, CH 3. ); 23.91 (s, CH 3. ); 59.97 (s, CH 2 ); 61.50 (s, CH 2 ); 104.24 (s, C); 110.36 (s, C ar. ); 113.80 (s, C ar. ); 119.56 (s, C ar. ); 130.93 (s, C ar. ); 133.78 (s, C ar. ); 135.03 (c, C ar. ); 144.52 (s, C ar. ); 149.51 (s, C ar. ); 154.83 (s, C ar. ); 161.02 (c, C ar. ); 164.76 (s, C ar. ). MS-ESI: found [M-Na+H] + 330.3, calculated for C 17 H 20 N 3 O 4 330.3.

Пример 20. Получение 3-этил-6-((3-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-20)Example 20. Preparation of sodium 3-ethyl-6-((3-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-20)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-14 (0.75 г, 1.8 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Продукт промыли 10 мл петролейного эфира при температуре 70°С, осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 72%, 0.44 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 105°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.91 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.61-1.72 (м, 2H, CH3CH 2); 2.43 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.77, 5.10 (AB, 2Н, 2JHH = 15.7 Гц, CH2); 4.93 (т, 1Н, 3JHH=5.6 Гц, CHC2H5); 5.10, 5.47 (AB, 2Н, 2JHH = 15.1 Гц, CH2); 6.90 (с, 1H, H-Ar); 7.24 (с, 1H, H-Ar); 7.32-7.39 (м, 2H, 2H-Ar); 9.83 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 330.3, вычислено для C17H20N3O4 330.3. Prepared analogously to compound I-7 using compound I-14 (0.75 g, 1.8 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . The product was washed with 10 ml of petroleum ether at 70°C, the precipitate was filtered off and dried in vacuo. Yield: 72%, 0.44 g, red crystalline powder. mp 105°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.91 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.61-1.72 (m, 2H, CH 3 CH 2 ); 2.43 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.77, 5.10 (AB, 2H, 2 J HH = 15.7 Hz, CH 2 ); 4.93 (t, 1H, 3 J HH =5.6 Hz, C H C 2 H 5 ); 5.10, 5.47 (AB, 2H, 2 J HH = 15.1 Hz, CH 2 ); 6.90 (s, 1H, H-Ar); 7.24 (s, 1H, H-Ar); 7.32-7.39 (m, 2H, 2H-Ar); 9.83 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+H] + 330.3, calcd for C 17 H 20 N 3 O 4 330.3.

Пример 21. Получение 6-((3-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-3-пропил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-21)Example 21. Preparation of sodium 6-((3-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-3-propyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-21)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-15 (0.55 г, 1.3 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Выход: 71%, 0.31 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 88°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.92 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2); 1.32-1.43 (м, 6H, 3CH2); 1.59-1.69 (м, 2H, CH2); 2.46 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.79, 5.12 (AB, 2Н, 2JHH = 15.9 Гц, CH2); 5.01 (т, 1Н, 3JHH=5.4 Гц, CHC3H7); 5.12, 5.47 (AB, 2Н, 2 JHH = 15.5 Гц, CH2); 6.90-6.97 (м, 1H, H-Ar); 7.26 (с, 1H, H-Ar); 7.35-7.40 (м, 2H, 2H-Ar); 9.87 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 344.3, вычислено для C18H22N3O4 344.3. Prepared analogously to compound I-7 using compound I-15 (0.55 g, 1.3 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . Yield: 71%, 0.31 g, red crystalline powder. mp 88°C (with decomposition). NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.92 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 ); 1.32-1.43 (m, 6H, 3CH 2 ); 1.59-1.69 (m, 2H, CH 2 ); 2.46 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.79, 5.12 (AB, 2H, 2 J HH = 15.9 Hz, CH 2 ); 5.01 (t, 1H, 3 J HH =5.4 Hz, C H C 3 H 7 ); 5.12, 5.47 (AB, 2H, 2 J HH = 15.5 Hz, CH 2 ); 6.90-6.97 (m, 1H, H-Ar); 7.26 (s, 1H, H-Ar); 7.35-7.40 (m, 2H, 2H-Ar); 9.87 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+H] + 344.3, calcd for C 18 H 22 N 3 O 4 344.3.

Пример 22. Получение 6-((3-гидроксифенил)диазенил)-8-метил-3-октил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-олата натрия (I-22)Example 22. Preparation of sodium 6-((3-hydroxyphenyl)diazenyl)-8-methyl-3-octyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-olate (I-22)

Получали аналогично соединению I-7 с использованием соединения I-17 (0.36 г, 0.7 ммоль, 1 экв) вместо I-1. Выход: 43%, 0.13 г, красный кристаллический порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.86 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3CH2CH2); 1.20-1.40 (м, 12H, 6CH2); 1.59-1.69 (м, 2H, CH2); 2.42 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.76, 5.10 (AB, 2Н, 2JHH = 15.6 Гц, CH2); 4.99 (т, 1Н, 3JHH=5.4 Гц, CHC8H17); 5.10, 5.46 (AB, 2Н, 2 JHH = 15.3 Гц, CH2); 6.87-6.94 (м, 1H, H-Ar); 7.23 (с, 1H, H-Ar); 7.31-7.40 (м, 2H, 2H-Ar); 9.82 (уш.с, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-Na+H]+ 412.2, вычислено для C23H32N3O4 412.2.Prepared analogously to compound I-7 using compound I-17 (0.36 g, 0.7 mmol, 1 equiv) instead of I-1 . Yield: 43%, 0.13 g, red crystalline powder. NMR 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.86 (t, 3H, 3 J HH = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 CH 2 ); 1.20-1.40 (m, 12H, 6CH 2 ); 1.59-1.69 (m, 2H, CH 2 ); 2.42 (s, 3H, CH 3 -Pyr); 4.76, 5.10 (AB, 2H, 2 J HH = 15.6 Hz, CH 2 ); 4.99 (t, 1H, 3 J HH = 5.4 Hz, CHC 8 H 17 ); 5.10, 5.46 (AB, 2H, 2 J HH = 15.3 Hz, CH 2 ); 6.87-6.94 (m, 1H, H-Ar); 7.23 (s, 1H, H-Ar); 7.31-7.40 (m, 2H, 2H-Ar); 9.82 (br s, 1H, OH). MS-ESI: found [M-Na+H] + 412.2, calcd for C 23 H 32 N 3 O 4 412.2.

Пример 23. Получение 2-(аллилокси)-4-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-23)Example 23. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-23)

Синтез 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты (11) Synthesis of 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxybenzoic acid (11)

Раствор гидроксида натрия (1.52 г, 38.0 ммоль, 2 экв) в 15 мл воды и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.28 г, 38.0 ммоль, 2 экв) в 30 мл этанола добавили к раствору 4-аминосалициловой кислоты (10) (3.00 г, 19.0 ммоль, 1 экв) в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Далее раствор упарили до 7 мл в вакууме и нейтрализовали 1.0 М соляной кислотой (9-15 мл) до рН = 3. Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход: 84%, 4.2 г, белый порошок. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.47 (с, 9Н, С(СН3)3); 6.98 (д, 1H, 3JHH = 8.6 Гц, H-Ar); 7.12 (с, 1Н, H-Ar); 7.64 (д, 1H, 3JHH = 8.8 Гц, H-Ar); 9.73 (с, 1Н, NH); 11.46 (уш.с, 1Н, ОН); 13.62 (уш.с, 1Н, ОН).A solution of sodium hydroxide (1.52 g, 38.0 mmol, 2 equiv) in 15 mL of water and a solution of di-tert-butyl dicarbonate (8.28 g, 38.0 mmol, 2 equiv) in 30 mL of ethanol were added to a solution of 4-aminosalicylic acid ( 10 ) (3.00 g, 19.0 mmol, 1 equiv) in 15 mL of ethanol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h. Then the solution was evaporated to 7 mL in vacuo and neutralized with 1.0 M hydrochloric acid (9-15 mL) to pH = 3. The precipitate was filtered, washed with water and dried in vacuo. Yield: 84%, 4.2 g, white powder. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 1.47 (s, 9H, C(CH 3 ) 3 ); 6.98 (d, 1H, 3 J HH = 8.6 Hz, H-Ar); 7.12 (s, 1H, H-Ar); 7.64 (d, 1H, 3 J HH = 8.8 Hz, H-Ar); 9.73 (s, 1H, NH); 11.46 (br s, 1H, OH); 13.62 (br s, 1H, OH).

Синтез 2-(аллилокси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)аллилбензоата (12)Synthesis of 2-(allyloxy)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)allyl benzoate (12)

К раствору соединения 11 (4.2 г, 16.6 ммоль, 1 экв) в 20 мл ацетона добавили аллилбромид (6.0 г, 49.8 ммоль, 3 экв) и K2CO3 (6.9 г, 49.8 ммоль, 3 экв). Реакционную массу перемешивали при кипячении (58°С) с обратным холодильником в течение 72 часов. Затем раствор отфильтровали, осадок промыли 10 мл ацетона, фильтрат собрали и высушили в вакууме. Выход: 98%, 5.5 г, желтое масло. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.51 (с, 9Н, С(СН3)3); 4.60-4.64 (м, 2Н, СН2); 4.76-4.79 (м, 2Н, СН2); 5.22-5.27 (м, 1Н, СН2); 5.27-5.31 (м, 1Н, СН2); 5.37-5.43 (м, 1Н, СН2); 5.50-5.57 (м, 1Н, СН2); 5.97-6.11 (м, 2Н, 2СН); 6.72 (дд, 1H, 3JHH = 8.5 Гц, 4JHH = 2.0 Гц, H-Ar); 6.76 (с, 1Н, H-Ar); 7.37 (с, 1Н, NH); 7.8 (д, 1H, 3JHH = 8.5 Гц, H-Ar). To the solution of the compound11 (4.2 g, 16.6 mmol, 1 equiv) Allyl bromide (6.0 g, 49.8 mmol, 3 equiv) and K were added to 20 ml of acetone2CO3(6.9 g, 49.8 mmol, 3 equiv). The reaction mixture was stirred at reflux (58°C) for 72 h. The solution was then filtered, the precipitate was washed with 10 ml of acetone, the filtrate was collected and dried in vacuo. Yield: 98%, 5.5 g, yellow oil. NMR1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 1.51 (s, 9H, C(CH3)3); 4.60-4.64 (m, 2H, CH2); 4.76-4.79 (m, 2H, CH2); 5.22-5.27 (m, 1H, CH2); 5.27-5.31 (m, 1H, CH2); 5.37-5.43 (m, 1H, CH2); 5.50-5.57 (m, 1H, CH2); 5.97-6.11 (m, 2H, 2CH); 6.72 (dd, 1H, 3JHH= 8.5 Hz,4JHH= 2.0 Hz, H-Ar); 6.76 (s, 1H, H-Ar); 7.37 (s, 1H, NH); 7.8 (d, 1H,3JHH= 8.5 Hz, H-Ar).

Синтез 3-(аллилокси)-4-((аллилокси)карбонил)бензиламмоний хлорида (13)Synthesis of 3-(allyloxy)-4-((allyloxy)carbonyl)benzylammonium chloride (13)

К раствору соединения 12 (4.7 г, 14.1 ммоль, 1 экв) в 40 мл хлористого метилена добавили трифторуксусную кислоту (5.8 мл, 76.0 ммоль, 5.4 экв). Реакционную массу перемешивали 96 часов при комнатной температуре, затем перенесли на баню со льдом и нейтрализовали 10% раствором гидроксида натрия (2.8 г, 70.5 ммоль, 5 экв) при охлаждении и интенсивном перемешивании до рН = 7. Полученный раствор промыли водой в делительной воронке, органический слой собрали и отогнали растворитель в вакууме. Полученный продукт растворили в 30 мл этанола, добавили 33% соляную кислоту (2 мл, 21.0 ммоль, 1.5 экв) и отогнали растворитель. Сухой остаток растворили в 50 мл воды при кипячении, раствор охладили. Выпавший осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 69%, 2.3 г, желтый кристаллический порошок. Т.пл. 84°С. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 4.54-4.58 (м, 2Н, СН2); 4.74-4.77 (м, 2Н, СН2); 5.21-5.26 (м, 1Н, СН2); 5.26-5.32 (м, 1Н, СН2); 5.36-5.43 (м, 1Н, СН2); 5.50-5.57 (м, 1Н, СН2); 5.97-6.11 (м, 2Н, 2СН); 6.18-6.20 (м, 1H, H-Ar); 6.24 (дд, 1H, 3JHH = 8.6 Гц, 4JHH = 2.1 Гц, H-Ar).Trifluoroacetic acid (5.8 mL, 76.0 mmol, 5.4 equiv) was added to a solution of compound 12 (4.7 g, 14.1 mmol, 1 equiv) in 40 mL of methylene chloride. The reaction mixture was stirred for 96 h at room temperature, then transferred to an ice bath and neutralized with 10% sodium hydroxide solution (2.8 g, 70.5 mmol, 5 equiv) with cooling and vigorous stirring to pH = 7. The resulting solution was washed with water in a separatory funnel, the organic layer was collected and the solvent was distilled off in vacuo. The resulting product was dissolved in 30 mL of ethanol, 33% hydrochloric acid (2 mL, 21.0 mmol, 1.5 equiv) was added and the solvent was distilled off. The dry residue was dissolved in 50 ml of water with boiling, the solution was cooled. The formed precipitate was filtered off and dried in vacuo. Yield: 69%, 2.3 g, yellow crystalline powder. mp 84°C. NMR 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm: 4.54-4.58 (m, 2H, CH 2 ); 4.74-4.77 (m, 2H, CH 2 ); 5.21-5.26 (m, 1H, CH 2 ); 5.26-5.32 (m, 1H, CH 2 ); 5.36-5.43 (m, 1H, CH 2 ); 5.50-5.57 (m, 1H, CH 2 ); 5.97-6.11 (m, 2H, 2CH); 6.18-6.20 (m, 1H, H-Ar); 6.24 (dd, 1H, 3 J HH = 8.6 Hz, 4 J HH = 2.1 Hz, H-Ar).

Синтез 2-(аллилокси)-4-((9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-23)Synthesis of 2-(allyloxy)-4-((9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-23)

Раствор соединения 13 (0.74 г, 2.8 ммоль, 1 экв) и концентрированной (33%) соляной кислоты (0.79 мл, 8.4 ммоль, 3 экв) в 100 мл смеси диоксан/вода (1:1) охладили до 0-5°C и добавили к нему предварительно охлажденный раствор нитрита натрия (0.21 г, 3.1 ммоль, 1.1 экв) в 5 мл воды. Реакционную массу перемешивали в течение 5 минут, затем прилили ее к охлажденному раствору соединения 5а (0.50 г, 2.8 ммоль, 1 экв) и гидроксида натрия (0.39 г, 9.8 ммоль, 3.5 экв) в 30 мл воды. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего нейтрализовали 15% соляной кислотой до рН 6-7. Осадок отфильтровали, промыли водой (3 × 5 мл) и высушили в вакууме. Выход: 76%, 0.89 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 125°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.51 (с, 6Н, 2CH3); 2.39 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.68 (д, 2H, 3JHH=4.2 Гц, СH2); 4.77 (c, 2Н, CH2); 4.80 (с, 2H, СH2); 5.09 (c, 2Н, CH2); 5.27 (д, 1H, 3JHH=10.4 Гц, СH2); 5.35 (д, 1H, 3JHH=10.6 Гц, СH2); 5.42 (д, 1H, 3JHH=17.1 Гц, СH2); 5.58 (д, 1H, 3JHH=17.2 Гц, СH2); 5.98-6.16 (м, 2Н, 2СН); 6.87 (д, 1H, 3JHH=8.5 Гц, H-Ar); 6.96 (с, 1H, H-Ar); 7.93 (д, 1H, 3JHH=8.5 Гц, H-Ar); 10.77 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 426.2, вычислено для C22H24N3O6 426.2.Compound solution13(0.74 g, 2.8 mmol, 1 equiv) and concentrated (33%) hydrochloric acid (0.79 ml, 8.4 mmol, 3 equiv) in 100 ml of a dioxane/water mixture (1:1) were cooled to 0-5°C and a pre-cooled solution of sodium nitrite (0.21 g, 3.1 mmol, 1.1 equiv) in 5 ml of water was added to it. The reaction mixture was stirred for 5 minutes, then poured into a cooled solution of the compound5a(0.50 g, 2.8 mmol, 1 equiv) and sodium hydroxide (0.39 g, 9.8 mmol, 3.5 equiv) in 30 ml of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 min, then neutralized with 15% hydrochloric acid to pH 6-7. The precipitate was filtered, washed with water (3 × 5 ml) and dried in vacuo. Yield: 76%, 0.89 g, red crystalline powder. T.pl. 125°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 1.51 (s, 6H, 2CH3); 2.39 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.68 (d, 2H,3JHH=4.2 Hz, CH2); 4.77 (c, 2H, CH2); 4.80 (s, 2H, CH2); 5.09 (c, 2H, CH2); 5.27 (d, 1H,3JHH=10.4 Hz, CH2); 5.35 (d, 1H,3JHH=10.6 Hz, CH2); 5.42 (d, 1H,3JHH=17.1 Hz, CH2); 5.58 (d, 1H,3JHH=17.2 Hz, CH2); 5.98-6.16 (m, 2H, 2CH); 6.87 (d, 1H, 3JHH=8.5 Hz, H-Ar); 6.96 (s, 1H, H-Ar); 7.93 (d, 1H, 3JHH=8.5 Hz, H-Ar); 10.77 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+426.2, calculated for C22H24N3O6426.2.

Пример 24. Получение 2-(аллилокси)-4-((9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-24)Example 24. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((9-hydroxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-24)

Получали аналогично соединению I-23 с использованием соединения 5б (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Нейтрализация реакционной массы по окончании реакции проводилась при 0°С. Выход: 75%, 0.81 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 120°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.51 (с, 6Н, 2CH3); 2.39 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.66-4.70 (м, 2H, СH2); 4.77 (c, 2Н, CH2); 4.78-4.82 (м, 2H, СH2); 5.09 (c, 2Н, CH2); 5.25-5.30 (м, 1H, СH2); 5.32-5.37 (м, 1H, СH2); 5.39-5.45 (м, 1H, СH2); 5.54-5.61 (м, 1H, СH2); 5.98-6.15 (м, 2Н, 2СН); 6.87 (дд, 1H, 3JHH = 8.5 Гц, 4JHH = 1.6 Гц, H-Ar); 6.95-6.97 (м, 1H, H-Ar); 7.93 (д, 1H, 3JHH=8.5 Гц, H-Ar); 10.77 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 454.2, вычислено для C24H28N3O6 454.2.Obtained similarly to the compoundI-23using connection5b(0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of5a. Neutralization of the reaction mass after completion of the reaction was carried out at 0°C. Yield: 75%, 0.81 g, red crystalline powder. T.pl. 120°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 1.51 (s, 6H, 2CH3); 2.39 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.66-4.70 (m, 2H, CH2); 4.77 (c, 2H, CH2); 4.78-4.82 (m, 2H, CH2); 5.09 (c, 2H, CH2); 5.25-5.30 (m, 1H, CH2); 5.32-5.37 (m, 1H, CH2); 5.39-5.45 (m, 1H, CH2); 5.54-5.61 (m, 1H, CH2); 5.98-6.15 (m, 2H, 2CH); 6.87 (dd, 1H, 3JHH= 8.5 Hz,4JHH = 1.6 Hz, H-Ar); 6.95-6.97 (m, 1H, H-Ar); 7.93 (d, 1H, 3JHH=8.5 Hz, H-Ar); 10.77 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+454.2, calculated for C24H28N3O6454.2.

Пример 25. Получение 2-(аллилокси)-4-((3-этил-9-гидрокси-8-метил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-25)Example 25. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((3-ethyl-9-hydroxy-8-methyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-25)

Получали аналогично соединению I-23 с использованием соединения 5в (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 96%, 1.04 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 80°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 0.99 (т, 3Н, 3JHH = 7.5 Гц, СН 3СН2); 1.70-1.79 (м, 2Н, СН3СН 2); 2.39 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2Н, 2JHH = 16.4 Гц, CH2); 4.67-4.71 (м, 2H, СH2); 4.78-4.82 (м, 2H, СH2); 4.85 (т, 1Н, 3JHH=5.9 Гц, CHC2H5); 4.95, 5.23 (AB, 2Н, 2JHH = 16.4 Гц, CH2); 5.26-5.30 (м, 1H, СH2); 5.32-5.37 (м, 1H, СH2); 5.39-5.46 (м, 1H, СH2); 5.55-5.61 (м, 1H, СH2); 5.98-6.17 (м, 2Н, 2СН); 6.86-6.90 (м, 1H, H-Ar); 6.95-6.98 (м, 1H, H-Ar); 7.93 (д, 1H, 3JHH=8.5 Гц, H-Ar); 10.79 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 454.2, вычислено для C24H28N3O6 454.2.Obtained similarly to the compoundI-23using connection5v(0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of5a. Yield: 96%, 1.04 g, red crystalline powder. T.pl. 80°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 0.99 (t, 3H,3JHH= 7.5 Hz, CN 3SN2); 1.70-1.79 (m, 2H, CH3WITHN 2); 2.39 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2H,2JHH= 16.4 Hz, CH2); 4.67-4.71 (m, 2H, CH2); 4.78-4.82 (m, 2H, CH2); 4.85 (t, 1N,3JHH=5.9 Hz, CHC2H5); 4.95, 5.23 (AB, 2H,2JHH= 16.4 Hz, CH2); 5.26-5.30 (m, 1H, CH2); 5.32-5.37 (m, 1H, CH2); 5.39-5.46 (m, 1H, CH2); 5.55-5.61 (m, 1H, CH2); 5.98-6.17 (m, 2H, 2CH); 6.86-6.90 (m, 1H, H-Ar); 6.95-6.98 (m, 1H, H-Ar); 7.93 (d, 1H, 3JHH=8.5 Hz, H-Ar); 10.79 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+454.2, calculated for C24H28N3O6454.2.

Пример 26. Получение 2-(аллилокси)-4-((9-гидрокси-8-метил-3-пропил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-26)Example 26. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((9-hydroxy-8-methyl-3-propyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-26)

Получали аналогично соединению I-23 с использованием соединения 5г (0.50 г, 2.2 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 84%, 0.88 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 86°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 0.98 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, СН 3СН2СН2); 1.41-1.52 (м, 2Н, СН3СН 2СН2); 1.66-1.74 (м, 2Н, СН3СН2СН 2); 2.40 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2Н, 2JHH = 16.4 Гц, CH2); 4.67-4.71 (м, 2H, СH2); 4.78-4.82 (м, 2H, СH2); 4.85 (т, 1Н, 3JHH=5.7 Гц, CHC3H7); 4.95, 5.23 (AB, 2Н, 2JHH = 16.7 Гц, CH2); 5.26-5.30 (м, 1H, СH2); 5.32-5.37 (м, 1H, СH2); 5.39-5.46 (м, 1H, СH2); 5.54-5.61 (м, 1H, СH2); 5.99-6.16 (м, 2Н, 2СН); 6.85-6.90 (дд, 1Н, 3JHH=8.5 Гц, 4JHH=1.8 Гц, H-Ar); 6.95-6.98 (д, 4JHH=1.8 Гц, 1H, H-Ar); 7.93 (д, 1H, 3JHH=8.5 Гц, H-Ar); 10.78 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 468.3, вычислено для C25H30N3O6 468.2.Obtained similarly to the compoundI-23using connection5g(0.50 g, 2.2 mmol, 1 equiv) instead of5a. Yield: 84%, 0.88 g, red crystalline powder. T.pl. 86°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 0.98 (t, 3H,3JHH= 7.4 Hz, CN 3SN2SN2); 1.41-1.52 (m, 2H, CH3WITHN 2SN2); 1.66-1.74 (m, 2H, CH3SN2WITHN 2); 2.40 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2H,2JHH= 16.4 Hz, CH2); 4.67-4.71 (m, 2H, CH2); 4.78-4.82 (m, 2H, CH2); 4.85 (t, 1N,3JHH=5.7 Hz, CHC3H7); 4.95, 5.23 (AB, 2H,2JHH= 16.7 Hz, CH2); 5.26-5.30 (m, 1H, CH2); 5.32-5.37 (m, 1H, CH2); 5.39-5.46 (m, 1H, CH2); 5.54-5.61 (m, 1H, CH2); 5.99-6.16 (m, 2H, 2CH); 6.85-6.90 (dd, 1H, 3JHH=8.5 Hz,4JHH=1.8 Hz, H-Ar); 6.95-6.98 (d, 4JHH=1.8 Hz, 1H, H-Ar); 7.93 (d, 1H, 3JHH=8.5 Hz, H-Ar); 10.78 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+468.3, calculated for C25H30N3O6468.2.

Пример 27. Получение 2-(аллилокси)-4-((9-гидрокси-8-метил-3-октил-1,5-дигидро [1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)аллилбензоата (I-27)Example 27. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((9-hydroxy-8-methyl-3-octyl-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-27)

Получали аналогично соединению I-23 с использованием соединения 5е (0.50 г, 2.2 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Выход: 87%, 0.80 г, темно-красное маслообразное вещество. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 0.88 (т, 3Н, 3JHH = 7.0л Гц, CH 3CH2-); 1.21-1.42 (м, 12H, 6СH2); 1.68-1.73 (м, 2H, CH2); 2.40 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2Н, 2JHH = 16.2 Гц, CH2); 4.67-4.70 (м, 2H, СH2); 4.78-4.82 (м, 2H, СH2); 4.92 (т, 1Н, 3JHH=6.2 Гц, CHC8H17); 5.20, 5.26 (AB, 2Н, 2JHH = 16.2 Гц, CH2); 5.26-5.30 (м, 1H, СH2); 5.32-5.37 (м, 1H, СH2); 5.39-5.45 (м, 1H, СH2); 5.54-5.61 (м, 1H, СH2); 5.98-6.16 (м, 2Н, 2СН); 6.86-6.92 (м, 1Н, H-Ar); 6.97 (с, 1H, H-Ar); 7.93 (д, 1H, 3JHH=8.8 Гц, H-Ar); 10.76 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M+H]+ 538.3, вычислено для C30H39N3O6 538.3.Obtained similarly to the compoundI-23using connection5th(0.50 g, 2.2 mmol, 1 equiv) instead of5a. Yield: 87%, 0.80 g, dark red oily substance. NMR1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 0.88 (t, 3H,3JHH= 7.0l Hz, CH 3CH2-); 1.21-1.42 (m, 12H, 6CH2); 1.68-1.73 (m, 2H, CH2); 2.40 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.63, 4.91 (AB, 2H,2JHH= 16.2 Hz, CH2); 4.67-4.70 (m, 2H, CH2); 4.78-4.82 (m, 2H, CH2); 4.92 (t, 1N,3JHH=6.2 Hz, CHC8H17); 5.20, 5.26 (AB, 2H,2JHH= 16.2 Hz, CH2); 5.26-5.30 (m, 1H, CH2); 5.32-5.37 (m, 1H, CH2); 5.39-5.45 (m, 1H, CH2); 5.54-5.61 (m, 1H, CH2); 5.98-6.16 (m, 2H, 2CH); 6.86-6.92 (m, 1H, H-Ar); 6.97 (s, 1H, H-Ar); 7.93 (d, 1H, 3JHH=8.8 Hz, H-Ar); 10.76 (s, 1H, OH). MS-ESI: found [M+H]+538.3, calculated for C30H39N3O6538.3.

Пример 28. Получение 2-гидрокси-4-((8-метил-9-оксидо-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино [5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)бензоата натрия (I-28) Example 28. Preparation of sodium 2-hydroxy-4-((8-methyl-9-oxido-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)benzoate (I-28)

Соединение I-23 растворили (0.77 г, 1.8 ммоль, 1 экв) в 6.93 г 10% раствора гидроксида натрия в этаноле, добавили 10% Pd/C (0.08 г, 0.1 экв) и перемешивали при 50°С в течение 48 часов. К реакционной массе добавили 5 мл воды и отфильтровали. Фильтрат собрали и высушили в вакууме. К сухому остатку добавили 30 мл системы ацетон/этанол (3:7), суспензию нагрели до 50°С и отфильтровали нерастворившийся осадок, фильтрат высушили в вакууме. Продукт очищали перекристаллизацией из изопропанола. Выход: 85%, 0.60 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 144°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 2.15 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.78 (с, 2Н, СН2); 4.92 (с, 2Н, СН2); 5.27 (с, 2Н, СН2); 6.93 (д, 4JHH=1.7 Гц, 1Н, Н-Ar); 6.98 (дд, 3JHH=8.2 Гц, 4JHH=1.8 Гц, H-Ar); 7.69 (д, 3JHH=8.2 Гц, 1H, H-Ar); 16.25 (c, 1H, OH). ЯМР 13С {H} (100 МГц, D2О), δ, м.д: 19.96 (с, СH3.); 66.30 (с, СH2); 66.83 (с, СH2); 98.59 (с, С); 109.87 (с, Car.); 114.40 (с, Car.); 120.01 (с, Car.); 131.99 (с, Car.); 133.99 (с, Car.); 137.35 (с, Car.); 144.59 (с, Car.); 151.52 (с, Car.); 156.76 (с, Car.); 161.31 (с, Car.); 165.83 (с, Car.); 168.92 (с, C=O); MS-ESI: найдено [M-2Na+2H]+ 346.3, вычислено для C16H18N3O6 346.3.ConnectionI-23dissolved (0.77 g, 1.8 mmol, 1 equiv) in 6.93 g of 10% sodium hydroxide solution in ethanol, 10% Pd/C (0.08 g, 0.1 equiv) was added and the mixture was stirred at 50°C for 48 h. 5 ml of water were added to the reaction mixture and the mixture was filtered. The filtrate was collected and dried in vacuo. 30 ml of acetone/ethanol (3:7) system were added to the dry residue, the suspension was heated to 50°C and the insoluble precipitate was filtered off, the filtrate was dried in vacuo. The product was purified by recrystallization from isopropanol. Yield: 85%, 0.60 g, red crystalline powder. mp 144°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 2.15 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.78 (s, 2H, CH2); 4.92 (s, 2H, CH2); 5.27 (s, 2H, CH2); 6.93 (d,4JHH=1.7 Hz, 1H, H-Ar); 6.98 (dd, 3JHH=8.2 Hz,4JHH=1.8 Hz, H-Ar); 7.69 (d,3JHH=8.2 Hz, 1H, H-Ar); 16.25 (s, 1H, OH). NMR13With {H} (100 MHz, D2O), δ, ppm: 19.96 (s, CH3.); 66.30 (s, CH2); 66.83 (s, CH2); 98.59 (s, C); 109.87 (s, Car.); 114.40 (s, Car.); 120.01 (c, Car.); 131.99 (s, Car.); 133.99 (s, Car.); 137.35 (s, Car.); 144.59 (s, Car.); 151.52 (s, Car.); 156.76 (s, Car.); 161.31 (s, Car.); 165.83 (s, Car.); 168.92 (s, C=O); MS-ESI: found [M-2Na+2H]+346.3, calculated for C16H18N3O6346.3.

Пример 29. Получение 2-гидрокси-4-((3,3,8-триметил-9-оксидо-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)бензоата натрия (I-29) Example 29. Preparation of sodium 2-hydroxy-4-((3,3,8-trimethyl-9-oxido-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)benzoate (I-29)

Получали аналогично соединению I-28 с использованием соединения I-24 (0.63 г, 1.4 ммоль, 1 экв) вместо I-23. Продукт очищали перекристаллизацией из смеси растворителей изопропанол/H2O (9:1). Выход: 36%, 0.21 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 131°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, D2O): δ, м.д.: 1.45 (с, 6H, 2СH3); 2.32 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.90 (с, 2Н, СН2); 5.37 (с, 2Н, СН2); 7.19 (с, 1H, H-Ar); 7.25 (дд, 3JHH=8.4 Гц, 4JHH=1.7 Гц, H-Ar); 7.81 (д, 3JHH=8.4 Гц, 1H, H-Ar). MS-ESI: найдено [M-2Na+2H]+ 374.1, вычислено для C18H20N3O6 374.1.Obtained similarly to the compoundI-28using connectionI-24(0.63 g, 1.4 mmol, 1 equiv) instead ofI-23The product was purified by recrystallization from a solvent mixture of isopropanol/H2O (9:1). Yield: 36%, 0.21 g, red crystalline powder. T.pl. 131°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, D2O): δ, ppm: 1.45 (s, 6H, 2СH3); 2.32 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.90 (s, 2H, CH2); 5.37 (s, 2H, CH2); 7.19 (s, 1H, H-Ar); 7.25 (dd, 3JHH=8.4 Hz,4JHH=1.7 Hz, H-Ar); 7.81 (d,3JHH=8.4 Hz, 1H, H-Ar). MS-ESI: found [M-2Na+2H]+374.1, calculated for C18H20N3O6374.1.

Пример 30. Получение 4-((3-этил-8-метил-9-оксидо-1,5-дигидро[1,3]диоксепино [5,6-c] пиридин-6-ил)диазенил)-2-гидроксибензоата натрия (I-30)Example 30. Preparation of sodium 4-((3-ethyl-8-methyl-9-oxido-1,5-dihydro[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)-2-hydroxybenzoate (I-30)

Получали аналогично соединению I-28 с использованием соединения I-25 (1.04 г, 2.3 ммоль, 1 экв) вместо I-23. Продукт очищали перекристаллизацией из смеси растворителей изопропанол/H2O (9:1). Выход: 40%, 0.36 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 102°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.99 (т, 3H, 3JHH = 7.4 Гц, СH 3СН2); 1.58-1.64 (м, 2Н, СH3СН 2); 2.15 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.50-5.06 (AB, 2Н, 2JHH = 14.7 Гц, CH2); 4.79 (т, 1Н, 3JHH = 5.4 Гц, СНС2Н5); 4.97-5.55 (AB, 2Н, 2JHH = 14.6 Гц, CH2); 6.88-7.08 (м, 2H, H-Ar); 7.63-7.79 (м, 1H, H-Ar); 16.31 (c, 1H, OH). MS-ESI: найдено [M-2Na+2H]+ 374.1, вычислено для C18H20N3O6 374.1.Obtained similarly to the compoundI-28using connectionI-25(1.04 g, 2.3 mmol, 1 equiv) instead ofI-23The product was purified by recrystallization from a solvent mixture of isopropanol/H2O (9:1). Yield: 40%, 0.36 g, red crystalline powder. T.pl. 102°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.99 (t, 3H, 3JHH= 7.4 Hz, CH 3SN2); 1.58-1.64 (m, 2H, CH3WITHN 2); 2.15 (c, 3H, CH3-Pyr); 4.50-5.06 (AB, 2H,2JHH= 14.7 Hz, CH2); 4.79 (t, 1N,3JHH= 5.4 Hz, CNWITH2N5); 4.97-5.55 (AB, 2H,2JHH= 14.6 Hz, CH2); 6.88-7.08 (m, 2H, H-Ar); 7.63-7.79 (m, 1H, H-Ar); 16.31 (c, 1H, OH). MS-ESI: found [M-2Na+2H]+374.1, calculated for C18H20N3O6374.1.

Пример 31. Получение 2-гидрокси-4-((8-метил-9-оксидо-3-пропил-1,5-дигидро-[1,3] диоксепино[5,6-c]пиридин-6-ил)диазенил)бензоата натрия (I-31)Example 31. Preparation of sodium 2-hydroxy-4-((8-methyl-9-oxido-3-propyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)diazenyl)benzoate (I-31)

Получали аналогично соединению I-28 с использованием соединения I-26 (0.66 г, 2.3 ммоль, 1 экв) вместо I-23. Продукт очищали перекристаллизацией из смеси растворителей изопропанол/H2O (9:1). Выход: 53%, 0.33 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 101°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.99 (т, 3H, 3JHH = 7.4 Гц, СH 3СН2СН2); 1.30-1.40 (м, 2Н, СH3СН 2СН2); 1.53-1.61 (м, 2Н, СH3СН2СН 2); 2.17 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.53-5.05 (AB, 2Н, 2JHH = 15.0 Гц, CH2); 4.88 (т, 1Н, 3JHH = 5.5 Гц, СНС3Н7); 5.00-5.53 (AB, 2Н, 2JHH = 14.8 Гц, CH2); 7.00 (д, 4JHH=1.7 Гц, 1H, H-Ar); 7.09 (дд, 3JHH=8.2 Гц, 4JHH=1.7 Гц, H-Ar); 7.74 (д, 3JHH=8.2 Гц, 1H, H-Ar). MS-ESI: найдено [M-2Na+2H]+ 388.3, вычислено для C19H22N3O6 388.2.Obtained similarly to the compoundI-28using connectionI-26(0.66 g, 2.3 mmol, 1 equiv) instead ofI-23The product was purified by recrystallization from a solvent mixture of isopropanol/H2O (9:1). Yield: 53%, 0.33 g, red crystalline powder. T.pl. 101°C (with decomposition). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 0.99 (t, 3H, 3JHH= 7.4 Hz, CH 3SN2SN2); 1.30-1.40 (m, 2H, CH3WITHN 2SN2); 1.53-1.61 (m, 2H, CH3SN2WITHN 2); 2.17 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.53-5.05 (AB, 2H,2JHH= 15.0 Hz, CH2); 4.88 (t, 1N,3JHH= 5.5 Hz, CNWITH3N7); 5.00-5.53 (AB, 2H,2JHH= 14.8 Hz, CH2); 7.00 (d,4JHH=1.7 Hz, 1H, H-Ar); 7.09 (dd, 3JHH=8.2 Hz,4JHH=1.7 Hz, H-Ar); 7.74 (d,3JHH=8.2 Hz, 1H, H-Ar). MS-ESI: found [M-2Na+2H]+388.3, calculated for C19H22N3O6388.2.

Пример 32. Получение 2-(аллилокси)-4-((5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)диазенил)аллилбензоата (I-32)Example 32. Preparation of 2-(allyloxy)-4-((5-hydroxy-3,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2-yl)diazenyl)allyl benzoate (I-32)

Получали аналогично соединению I-23 с использованием соединения 14 (0.50 г, 2.4 ммоль, 1 экв) вместо 5а. Нейтрализация реакционной массы по окончании реакции проводилась при 0°С. Выход: 77%, 0.77 г, красный кристаллический порошок. Т.пл. 237°С (с разложением). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 2.41 (с, 3H, СH3-Pyr); 4.66-4.70 (м, 2H, СH2); 4.76 (c, 2Н, CH2); 4.75-4.84 (м, 4H, 2СH2); 4.99 (c, 2Н, CH2); 5.25-5.28 (м, 1H, СH2); 5.28-5.32 (м, 1H, СH2); 5.39-5.46 (м, 1H, СH2); 5.50-5.57 (м, 1H, СH2); 5.98-6.13 (м, 2Н, 2СН); 6.87 (дд, 1H, 3JHH = 8.5 Гц, 4JHH = 1.6 Гц, H-Ar); 6.95-6.97 (м, 1H, H-Ar); 7.46 (д, 1H, 3JHH=7.8 Гц, H-Ar); 7.59 (с, 1H, H-Ar); 7.86 (д, 1H, 3JHH=7.8 Гц, H-Ar). Obtained similarly to the compoundI-23using connection14(0.50 g, 2.4 mmol, 1 equiv) instead of5a. Neutralization of the reaction mass after completion of the reaction was carried out at 0°C. Yield: 77%, 0.77 g, red crystalline powder. Mp 237°C (with decomposition). NMR1H (400 MHz, CDCl3): δ, ppm: 2.41 (s, 3H, CH3-Pyr); 4.66-4.70 (m, 2H, CH2); 4.76 (c, 2H, CH2); 4.75-4.84 (m, 4H, 2CH2); 4.99 (c, 2H, CH2); 5.25-5.28 (m, 1H, CH2); 5.28-5.32 (m, 1H, CH2); 5.39-5.46 (m, 1H, CH2); 5.50-5.57 (m, 1H, CH2); 5.98-6.13 (m, 2H, 2CH); 6.87 (dd, 1H, 3JHH= 8.5 Hz,4JHH = 1.6 Hz, H-Ar); 6.95-6.97 (m, 1H, H-Ar); 7.46 (d, 1H, 3JHH=7.8 Hz, H-Ar); 7.59 (s, 1H, H-Ar); 7.86 (d, 1H, 3JHH=7.8 Hz, H-Ar).

Пример 33. Определение антигликирующей активности – способности ингибировать образование конечных продуктов гликированияExample 33. Determination of antiglycation activity – the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products

Реакцию гликирования проводили в фосфатном буферном растворе 0.05 М рН 7.4. Состав реакционной среды: 0.5 М раствор глюкозы, 1 мг/мл БСА, 0.02% натрия азид. Для предупреждения бактериального роста все манипуляции проводили в асептических условиях (с использованием ламинарного шкафа, предварительно проверенного на микробиологическую чистоту), с этой же целью в буферный раствор вносили азид натрия. Исследования выполняли в дубликатах.The glycation reaction was carried out in a phosphate buffer solution of 0.05 M pH 7.4. The composition of the reaction medium: 0.5 M glucose solution, 1 mg/ml BSA, 0.02% sodium azide. To prevent bacterial growth, all manipulations were carried out under aseptic conditions (using a laminar flow cabinet, previously checked for microbiological purity); for the same purpose, sodium azide was added to the buffer solution. The studies were carried out in duplicate.

В качестве препаратов сравнения использовали известные ингибиторы гликирования – аминогуанидин (АГ) и пиридоксамин (ПА). Все вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). В экспериментальные образцы добавляли 30 мкл раствора изучаемых веществ в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляли ДМСО в аналогичном объеме. Образцы инкубировали в течение 24 часов при температуре 60°С. Через 24 часа отбирали по 150 мкл и проводили определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина на спектрофотометре Tecan Infinite 200 PRO (TECAN, Швейцария) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440. The known glycation inhibitors aminoguanidine (AG) and pyridoxamine (PA) were used as comparison drugs. All substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). 30 μl of the solution of the studied substances in various concentrations were added to the experimental samples, DMSO was added to the control samples in a similar volume. The samples were incubated for 24 hours at a temperature of 60 ° C. After 24 hours, 150 μl were collected and the specific fluorescence of glycated bovine serum albumin was determined on a Tecan Infinite 200 PRO spectrophotometer (TECAN, Switzerland) at an excitation wavelength of 370 nm and an emission wavelength of 440.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием редактора Microsoft Excel 2007, для расчета показателя IС50 использовали программное обеспечение OriginPro 8, в котором строили графики доза-ответ (х – концентрация, мкМ; у – иобразование КПГ, в процентах, вычисленное исходя из значений флуоресценции контроля и исследуемых образцов). Statistical processing of the results was carried out using the Microsoft Excel 2007 editor; to calculate the IC 50 indicator, OriginPro 8 software was used, in which dose-response graphs were constructed (x is the concentration, μM; y is the formation of APG, in percent, calculated based on the fluorescence values of the control and the studied samples).

Результаты исследования антигликирующей активности представлены на Фиг. 1. Полученные данные свидетельствуют о том, что все полученные соединения обладают высокой антигликирующей активностью – способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования, при этом антигликирующая активность значительно превышает активность препаратов сравнения. The results of the study of antiglycation activity are presented in Fig. 1. The obtained data indicate that all the obtained compounds have high antiglycation activity – the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products, while the antiglycation activity significantly exceeds the activity of the comparison drugs.

Пример 34. Исследование цитотоксичности некоторых соединений формулы IExample 34. Study of the cytotoxicity of some compounds of formula I in vitroin vitro

Для оценки возможной токсичности in vitro для ряда представителей из числа заявленных соединений (I-13, I-19, I-24, I-30) была исследована их цитотоксичность в отношении условно-нормальных клеток (клетки HSF и MSC). Исследование проведено с помощью пролиферативного МТТ-теста с последующим построением кривой доза-эффект и определения концентраций полумаксимального ингибирования роста условно-нормальных клеток (СС50).To assess possible toxicityin vitrofor a number of representatives from among the declared compounds (I-13,I-19,I-24,I-30) their cytotoxicity towards conditionally normal cells (HSF cells and MSC). The study was conducted using the proliferative MTT test with subsequent plotting of the dose-effect curve and determination of the concentrations of half-maximal inhibition of the growth of conditionally normal cells (CC50).

Клетки культивировали в среде α-MEM (содержащей глутамин, 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, 1% пенициллин-стрептомицин) в стандартных условиях (в атмосфере 5%-го СО2 при 37°С до образования монослоя). Для получения клеточной суспензии монослой клеток трипсинизировали с последующей инактивацией трипсина добавлением среды α-MEM с сывороткой. Подсчёт клеток производили в камере Нэйбауэра методом исключения трипанового синего. Клетки пересевали 2 раза в неделю в отношении 1:6. Для осуществления трехдневного теста в лунки 96-луночного планшета вносили 40000 клеток в 200 микролитрах культуральной среды. Далее планшеты с клетками инкубировали 24 часа в стандартных условиях для адгезии клеток к субстрату. The cells were cultured in α-MEM medium (containing glutamine, 10% fetal calf serum, 1% penicillin-streptomycin) under standard conditions (in an atmosphere of 5% CO 2 at 37°C until a monolayer was formed). To obtain a cell suspension, the cell monolayer was trypsinized followed by trypsin inactivation by adding α-MEM medium with serum. Cells were counted in a Neubauer chamber using the trypan blue exclusion method. Cells were subcultured twice a week in a ratio of 1:6. To perform a three-day test, 40,000 cells in 200 microliters of culture medium were added to the wells of a 96-well plate. The plates with cells were then incubated for 24 hours under standard conditions for cell adhesion to the substrate.

Далее в стерильном 96-луночном планшете готовили серийные разведения (8 концентраций) анализируемых соединений в стерильной очищенной воде. В лунки планшета с клетками вносили аликвоты приготовленных растворов исследуемых соединений в объеме 22 микролитра в каждую лунку. После внесения исследуемых веществ клетки культивировали в стандартных условиях в течение 72 часов. По истечении времени инкубации культуральную среду с исследуемыми веществами удаляли из планшета с помощью вакуумного аспиратора и добавляли MTT-реагента (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид). Приготовленную реакционную смесь вносили в объеме 100 мкл в каждую лунку планшета и инкубировали в СО2 инкубаторе 3 часа. Культуральную среду с исследуемыми соединениями удаляли вакуумным аспиратором. В каждую лунку планшета вносили 100 мкл ДМСО и инкубировали 5-10 минут. Появившееся фиолетовое окрашивание детектировали на планшетном ридере Tecan при 550 нм (референтная длина волны – 700 нм).Next, serial dilutions (8 concentrations) of the analyzed compounds were prepared in sterile purified water in a sterile 96-well plate. Aliquots of the prepared solutions of the studied compounds were added to the wells of the plate with cells in a volume of 22 microliters per well. After adding the studied substances, the cells were cultured under standard conditions for 72 hours. After the incubation time, the culture medium with the studied substances was removed from the plate using a vacuum aspirator and MTT reagent (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) was added. The prepared reaction mixture was added in a volume of 100 μl to each well of the plate and incubated in a CO2 incubator for 3 hours. The culture medium with the studied compounds was removed using a vacuum aspirator. 100 µl of DMSO were added to each well of the plate and incubated for 5-10 minutes. The resulting violet color was detected on a Tecan plate reader at 550 nm (reference wavelength – 700 nm).

Далее рассчитывали концентрацию полумаксимального ингибирования роста клеток (CС50), принимая жизнеспособность клеток в контрольных лунках за 100%. Результаты представляли в процентном отношении к контролю, который не обрабатывали исследуемыми препаратами. Для препаратов строили кривую «доза-эффект» и определяли величины СC50 с помощью программного обеспечения OriginPro8. Результаты исследования представлены в таблице 2 на Фиг. 2.Next, the concentration of half-maximal inhibition of cell growth (CC 50 ) was calculated, taking the viability of cells in the control wells as 100%. The results were presented as a percentage of the control, which was not treated with the studied preparations. A dose-effect curve was constructed for the preparations and the CC 50 values were determined using OriginPro8 software. The results of the study are presented in Table 2 in Fig. 2.

По результатам исследования цитотоксической активности можно сделать вывод, что все изученные соединения не проявляют токсических свойств в изученном диапазоне концентраций и значение CС50 превышает 500 мкМ. Следовательно, для данных соединений можно прогнозировать благоприятный профиль безопасности.Based on the results of the cytotoxic activity study, it can be concluded that all the studied compounds do not exhibit toxic properties in the studied concentration range and the CC 50 value exceeds 500 μM. Consequently, a favorable safety profile can be predicted for these compounds.

Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем решена техническая проблема и достигнут заявленный технический результат, а именно, получен ряд соединений общей формулы (I), обладающих способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования, превосходящей активность известных лекарственных средств, вышедших на стадию клинических исследований (например, антигликирующих препаратов аминогуанидин и пиридоксамин), в 2-53 раза.Thus, from the above, it can be concluded that the applicant has solved the technical problem and achieved the claimed technical result , namely, a series of compounds of the general formula ( I ) have been obtained that have the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products, exceeding the activity of known drugs that have reached the stage of clinical trials (for example, the antiglycating drugs aminoguanidine and pyridoxamine) by 2-53 times.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.The claimed technical solution meets the “novelty” criterion imposed on inventions, since no technical solutions have been identified from the studied level of technology that possess the claimed set of distinctive features that ensure the achievement of the claimed results.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники. The claimed technical solution meets the “inventive step” criterion for inventions, since it is not obvious to a specialist in this field of science and technology.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», так как может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.The declared technical solution meets the criterion of “industrial applicability”, as it can be implemented at any specialized enterprise using standard equipment, well-known domestic materials and technologies.

Claims (6)

1. Азопроизводные аминофенолов общей формулы (I) 1. Azo derivatives of aminophenols of general formula (I) где R1 = R2 = H; или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида СR3R4, где R3 = H, CH3, R4 = H, CH3, C2H5, C3H7, C5H11, C8H17;where R 1 = R 2 = H; or R 1 and R 2 together form a substituent of the form CR 3 R 4 , where R 3 = H, CH 3 , R 4 = H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 5 H 11 , C 8 H 17 ; R5 = H, R6 = OS(O)2CH3, OH, или R5 = OS(O)2CH3, OH, R6 = H, или R5 = C(O)OAllyl, C(O)ONa, R6 = OAllyl, OH;R 5 = H, R 6 = OS(O) 2 CH 3 , OH, or R 5 = OS(O) 2 CH 3 , OH, R 6 = H, or R 5 = C(O)OAllyl, C(O)ONa, R 6 = OAllyl, OH; X = H, Na.X = H, Na. 2. Азопроизводные аминофенолов по п. 1, обладающие способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования.2. Azo derivatives of aminophenols according to claim 1, which have the ability to inhibit the formation of advanced glycation end products.
RU2024123068A 2024-08-12 Azo-derivatives of aminophenols, capable of inhibiting formation of advanced glycation end products RU2839138C1 (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2839138C1 true RU2839138C1 (en) 2025-04-28

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638921B1 (en) * 2002-03-28 2003-10-28 Pharmacor Inc. Pyridoxal-5-phosphate derivatives as HIV integrase inhibitors
WO2009005469A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 David Erlinge The use of compounds such as pyridoxal derivatives for the treatment of diabetes or diseases associated with the metabolic syndrome
RU2628605C1 (en) * 2016-11-30 2017-08-21 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Application of nitro-derivative phenol-sulphonic acids as inhibitors of final glycation products formation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638921B1 (en) * 2002-03-28 2003-10-28 Pharmacor Inc. Pyridoxal-5-phosphate derivatives as HIV integrase inhibitors
WO2009005469A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 David Erlinge The use of compounds such as pyridoxal derivatives for the treatment of diabetes or diseases associated with the metabolic syndrome
RU2628605C1 (en) * 2016-11-30 2017-08-21 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Application of nitro-derivative phenol-sulphonic acids as inhibitors of final glycation products formation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.D. Strelnik et al. Inhibitors of the formation of advanced glycation end products based on pyridoxine azo derivatives. Russian Journal of General Chemistry, 2023, v. 93, suppl. 2, pp. S522-S527. Aliyev Hafiz M. et al. Synthesis of mercurions and their standardization. Azerbaycan Eczaciliq Jurnali, 2005, 5 (1), pp. 17-22. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019295632B2 (en) Taire family kinase inhibitors and uses thereof
EP3958976B9 (en) Compounds comprising n-methyl-2-pyridone, and pharmaceutically acceptable salts.
AU2019200372A1 (en) Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2897942A1 (en) Ras inhibitors and uses thereof
HU228595B1 (en) Gamma-hydroxybutyric acid amides, process to prepare them, use gamma-hydroxybutyric acid amides, and pharmaceuticals contg. them for the treatmant of drug abusing
CA3135740A1 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
CA2116621C (en) Novel anticancer agents
CN120659777A (en) Cereblon recruiting Bcl-xL/Bcl-2 dual degradants
JP2019522682A (en) Mechanism targets of rapamycin signaling pathway inhibitors and their therapeutic applications
RU2839138C1 (en) Azo-derivatives of aminophenols, capable of inhibiting formation of advanced glycation end products
TWI844004B (en) 1,3,4-oxadiazole thiocarbonyl compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
US11155530B2 (en) Urea-oxaziridines
US20060264439A1 (en) Inhibitors of polo-like kinase-1
RU2398767C2 (en) Agent representing 5-amino-6-methyluracil and exhibiting antioxidant activity and method for preparing thereof
CN111057021A (en) S-triazine compound and its preparing method and use
EP1438320A1 (en) Novel hydroxyalkyl indolocarbazole derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CN116655605A (en) A kind of phenylpyrazole compound, its preparation method and application
US9260468B1 (en) 2,3′-anhydro-2′-deoxy-5-fluorouridine derivatives with cytotoxic activity, a manufacturing process and application
KR970004913B1 (en) Novel 2-methoxycarbonyl substituted N, N'-di- (trimethoxybenzoyl) piperazines, methods for their preparation and therapeutic compositions containing them
US9266889B2 (en) Composition, synthesis, and use of new substituted pyran and pterin compounds
Getmanova et al. 3-Hydroxy-1, 5-dinitro-1, 3, 5-triazepane derivatives
Abd Allah et al. Synthesis and Characterization of New N-Substituted Aminomethyl Compounds Based on Dimedone as Promising Antimicrobial Agents
WO2025213129A1 (en) Novel small molecule inhibitors of interleukin-4 and uses thereof
RU2618393C1 (en) Lipophilic polyamines with antitumour activity
JPH0393791A (en) Ketophosphamide glycosides, method of their preparation and their use as pharmaceutically active compounds