RU2838995C1 - Bis[(3,5-dimethyladamanty-1-yl)amino]alkanes, hydrochlorides thereof, having property of blockers of two sites of nmda-receptors, and methods for production thereof - Google Patents
Bis[(3,5-dimethyladamanty-1-yl)amino]alkanes, hydrochlorides thereof, having property of blockers of two sites of nmda-receptors, and methods for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2838995C1 RU2838995C1 RU2023127637A RU2023127637A RU2838995C1 RU 2838995 C1 RU2838995 C1 RU 2838995C1 RU 2023127637 A RU2023127637 A RU 2023127637A RU 2023127637 A RU2023127637 A RU 2023127637A RU 2838995 C1 RU2838995 C1 RU 2838995C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkylene
- bis
- amino
- alkanes
- dimethyladamant
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 19
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 3,5-dimethyladamant-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 27
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims abstract description 16
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims abstract description 16
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 37
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N (2R,4S)-4-Methyl glutamic acid Natural products OC(=O)C(C)CC(N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-DMTCNVIQSA-N (2s,4r)-2-amino-4-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- VUPXKQHLZATXTR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 VUPXKQHLZATXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSQFARNGNIZGAW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxyethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOS(C)(=O)=O QSQFARNGNIZGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAXODRAAIYKAW-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyloxybutan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)C(C)OS(C)(=O)=O WRAXODRAAIYKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIFZJHANFOZHK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyloxypropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOS(C)(=O)=O MAIFZJHANFOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITPLLYUVXGBFT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=NOC=1C(O)=O RITPLLYUVXGBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNVULGCBFTXBM-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyloxypentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCOS(C)(=O)=O QTNVULGCBFTXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZOJEWBBWCYINS-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyloxyhexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCCOS(C)(=O)=O WZOJEWBBWCYINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-JKSUJKDBSA-N LSM-5387 Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 241001284140 Malenka Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMCLCZANGOZDU-UHFFFAOYSA-N [4-(methylsulfonyloxymethyl)phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 ZIMCLCZANGOZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DBWPVYGXYFONMR-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diamine Chemical compound [CH2]C(N)CCN DBWPVYGXYFONMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003346 radioligand binding method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и касается синтеза новых соединений бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов, обладающих свойством блокировать два регуляторных участка NMDA рецепторов и имеющих поэтому улучшенные когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства, и которые могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний.The invention relates to the use of chemical compounds in the field of medicine and concerns the synthesis of new compounds of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes that have the property of blocking two regulatory sites of NMDA receptors and therefore have improved cognitive-stimulating and neuroprotective properties, and which can be used to treat neurodegenerative diseases.
В настоящее время лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз (БАС), и ряд неврологических расстройств представляет проблему, поскольку для них пока не существует эффективных лекарственных препаратов. Одним из терапевтических подходов является воздействие на глутаматергическую нейромедиаторную систему, которая вовлечена в механизм патогенеза этих заболеваний [Blasco Н, Mavel S, Corcia Р, Gordon PH. The glutamate hypothesis in ALS: pathophysiology and drug development. Curr Med Chem 2014; 21(31): 3551-75; Eisen A. Amyotrophic lateral sclerosis: A 40-year personal perspective. J Clin Neurosci. 2009 Apr; 16(4):505-12. doi: 10.1016/j.jocn.2008.07.072].Currently, the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and a number of neurological disorders is a problem, since there are no effective drugs for them yet. One of the therapeutic approaches is the effect on the glutamatergic neurotransmitter system, which is involved in the mechanism of pathogenesis of these diseases [Blasco H, Mavel S, Corcia P, Gordon PH. The glutamate hypothesis in ALS: pathophysiology and drug development. Curr Med Chem 2014; 21(31): 3551-75; Eisen A. Amyotrophic lateral sclerosis: A 40-year personal perspective. J Clin Neurosci. 2009 Apr; 16(4):505-12. doi: 10.1016/j.jocn.2008.07.072].
В клинической практике в качестве лекарственного препарата для улучшения памяти и когнитивных функций при лечении болезни Альцгеймера используют мемантин, относящийся к группе адамантансодержащих соединений, который является блокатором NMDA рецепторов [Lipton SA. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5(2), 160-170]. Мемантин взаимодействует только с внутриканальным участком связывания NMDA рецептора и, в основном, устраняет его избыточное возбуждение, что приводит к улучшению прохождение сигнала и улучшению когнитивных функций у больных БА [S.A. Lipton. The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res. 2005 Apr; 2(2):155-65. doi: 10.2174/1567205053585846]. Мемантин не взаимодействует с сайтом связывания ифенпродила [S.O. Bachurin, E.F. Shevtsova, G.F. Makhaeva, et al., Novel conjugates of aminoadamantanes with carbazole derivatives as potential multi-target agents for AD treatment. Scientific Reports. 2017.7. 45627. Doi: 10.1038/srep45627(2017)].]. Возможно, поэтому, его когнитивно-стимулирующее действие довольно ограничено. При других патологиях когнитивных функций его действие менее эффективно или не эффективно [S. Kawashima, RCIP-Nagoya Study Group; N. Matsukawa. Memantine for the patients with mild cognitive impairment in Parkinson's disease: a pharmacological fMRI study. BMC Neurol. 2022 May 13; 22(1):175. doi: 10.1186/s12883-022-02699-x].In clinical practice, memantine, which belongs to the group of adamantane-containing compounds and is an NMDA receptor blocker, is used as a drug to improve memory and cognitive functions in the treatment of Alzheimer's disease [Lipton SA. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5(2), 160-170]. Memantine interacts only with the intrachannel binding site of the NMDA receptor and mainly eliminates its excess excitation, which leads to improved signal transmission and improved cognitive functions in patients with AD [S.A. Lipton. The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res. 2005 Apr; 2(2):155-65. doi: 10.2174/1567205053585846]. Memantine does not interact with the ifenprodil binding site [S.O. Bachurin, E.F. Shevtsova, G.F. Makhaeva, et al., Novel conjugates of aminoadamantanes with carbazole derivatives as potential multi-target agents for AD treatment. Scientific Reports. 2017.7. 45627. Doi: 10.1038/srep45627(2017)].]. Perhaps, for this reason, its cognitive-stimulating effect is rather limited. In other pathologies of cognitive functions, its action is less effective or ineffective [S. Kawashima, RCIP-Nagoya Study Group; N. Matsukawa. Memantine for the patients with mild cognitive impairment in Parkinson's disease: a pharmacological fMRI study. BMC Neurol. 2022 May 13; 22(1):175. doi:10.1186/s12883-022-02699-x].
Другим примером лекарственного препарата, используемого для улучшения памяти и когнитивных функций является пирацетам, 2-(2-оксопиролидин-1-ил)ацетамид. Он улучшает память у пожилых и старых людей, а также при острой потере памяти в случае травм инсульта и т.п. Он применятся в больших дозах - сотни мг в день и в течение длительного срока. В спектре его механизма терапевтического действия есть влияние на NMDA рецепторы. К его недостаткам следует отнести, что он не действует на память при БА и других нейродегенеративных заболеваниях [К. Scheuer, A. Rostock, R. Bartsch, W.Е. Miiller. Piracetam improves cognitive performance by restoring neurochemical deficits of the aged rat brain. Pharmacopsychiatry. 1999 Mar; 32 Suppl 1:10-6. doi: 10.1055/s-2007-97923; M. Malik, P. Tlustos. Nootropics as Cognitive Enhancers: Types, Dosage and Side. Effects of Smart Drugs. Nutrients 2022, 14, 3367. https://doi.org/10.3390/nul4163367].Another example of a drug used to improve memory and cognitive function is piracetam, 2-(2-oxopyrolidin-1-yl)acetamide. It improves memory in the elderly and old people, as well as in acute memory loss in case of trauma, stroke, etc. It is used in high doses - hundreds of mg per day and for a long period. The spectrum of its mechanism of therapeutic action includes the effect on NMDA receptors. Its disadvantages include the fact that it does not affect memory in AD and other neurodegenerative diseases [K. Scheuer, A. Rostock, R. Bartsch, W.E. Miiller. Piracetam improves cognitive performance by restoring neurochemical deficits of the aged rat brain. Pharmacopsychiatry. 1999 Mar; 32 Suppl 1:10-6. doi: 10.1055/s-2007-97923; M. Malik, P. Tlustos. Nootropics as Cognitive Enhancers: Types, Dosage and Sides. Effects of Smart Drugs. Nutrients 2022, 14, 3367. https://doi.org/10.3390/nul4163367].
Предлагаемое изобретение решает задачу создания новых когнитивно-стимулирующих препаратов для лечения когнитивных расстройств при нейродегенеративных заболеваниях, сочетающих в себе свойства блокаторов внутриканального сайта NMDA рецепторов, и блокаторов аллостерического сайта NMDA рецепторов, т.е. взаимодействующих с несколькими мишенями, ответственными за улучшение памяти и когнитивных функций, ослабление которых имеет различное происхождение.The proposed invention solves the problem of creating new cognitive-stimulating drugs for the treatment of cognitive disorders in neurodegenerative diseases, combining the properties of blockers of the intrachannel site of NMDA receptors, and blockers of the allosteric site of NMDA receptors, i.e. interacting with several targets responsible for improving memory and cognitive functions, the weakening of which has different origins.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканам общей формулы 1 и их гидрохлоридам, обладающим свойством блокаторов двух сайтов NMDA-рецепторов.The present invention relates to new bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of general formula 1 and their hydrochlorides, which have the property of blocking two NMDA receptor sites.
в которой X представляетin which X represents
(C1-C8) алкил или(C 1 -C 8 ) alkyl or
(СН(СН3))n алкил или(CH(CH 3 )) n alkyl or
в которой n могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют 1, 2 или 3in which n may be the same or different and independently represent 1, 2 or 3
Z=нет, С1;Z=no, C1;
Другими аспектами изобретения являются способы получения бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов и их гидрохлоридов общей формулы 1.Other aspects of the invention are methods for producing bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes and their hydrochlorides of general formula 1.
Способ получения бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов формулы 1 заключается в том, что смесь (диметансульфонил)алканов общей формулы 2,The method for obtaining bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of formula 1 consists in that a mixture of (dimethanesulfonyl)alkanes of general formula 2,
где X представляетwhere X represents
(C1-C8) алкил или(C 1 -C 8 ) alkyl or
(СН(СН3))n алкил или(CH(CH 3 )) n alkyl or
в которой n могут быть одинаковыми или различными и независим' представляют 1, 2 или 3in which n may be the same or different and independent' represent 1, 2 or 3
и 1-амино-3,5-диметиладамантан формулы 3,and 1-amino-3,5-dimethyladamantane of formula 3,
нагревают в диметилформамиде при температуре 120°С в течение 4-6 часов.heated in dimethylformamide at 120°C for 4-6 hours.
Способ получения гидрохлоридов бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов формулы 1 заключается в растворении бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов формулы 1 в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.The method for obtaining hydrochlorides of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of formula 1 consists of dissolving bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of formula 1 in a 10% solution of HCl in isopropanol.
Еще одним аспектом изобретения является обнаруженное нами свойство соединений общей формулы 1 блокировать два сайта NMDA-рецепторов -внутриканального сайта и сайта связывания ифенпродила, - и предотвращать скополамин-вызванную амнезию.Another aspect of the invention is the property of compounds of general formula 1, discovered by us, to block two sites of NMDA receptors - the intracanal site and the ifenprodil binding site - and to prevent scopolamine-induced amnesia.
Также еще одним аспектом изобретения является фармакологическое средство в качестве блокаторов NMDA-рецепторов при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с дисфункцией NMDA-рецепторов, содержащее эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.Another aspect of the invention is a pharmacological agent as an NMDA receptor blocker in the treatment and prevention of diseases associated with NMDA receptor dysfunction, containing an effective amount of a compound of formula 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
Таким образом, техническим эффектом предлагаемой группы соединений является появление у соединений общей формулы 1 свойств блокирования внутриканального сайта связывания NMDA-рецепторов и ифенпродильного сайта связывания и предотвращение скополамин-вызванной амнезии.Thus, the technical effect of the proposed group of compounds is the appearance in compounds of general formula 1 of the properties of blocking the intrachannel binding site of NMDA receptors and the ifenprodil binding site and preventing scopolamine-induced amnesia.
Стратегия рационального дизайна мультитаргетных препаратов основывается на связывании через линкер двух фармакофоров, проявляющих активность в отношении двух различных молекулярных мишеней [Youdim М.В., Buccafusco J.J. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders. Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 27-35; Zhang H.Y. One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer's disease. FEBS Lett. 2005, 579, 5260-5264].The strategy of rational design of multitarget drugs is based on the binding via a linker of two pharmacophores exhibiting activity against two different molecular targets [Youdim M.V., Buccafusco J.J. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders. Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 27-35; Zhang H.Y. One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer's disease. FEBS Lett. 2005, 579, 5260-5264].
Однако подбор пар фармакофоров не является предсказуемым и зависит от структуры новой молекулы в целом. В данном случае наличие двух одинаковых составляющих частей в новой молекуле, связанных линкерами различной структуры, приводит к появлению новых неожиданных свойств соединений формулы 1, придает всему изобретению соответствие критериям «новизна» и «изобретательский уровень».However, the selection of pharmacophore pairs is not predictable and depends on the structure of the new molecule as a whole. In this case, the presence of two identical components in the new molecule, connected by linkers of different structures, leads to the emergence of new unexpected properties of compounds of formula 1, makes the entire invention meet the criteria of "novelty" and "inventive step".
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.
Производные бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов, объединенных через заявляемый молекулярный спейсер X, общей формулы 1, обладающие заявленными свойствами можно получить алкилированием 1-амино-3,5-диметиладамантана (диметансульфонил)алканами. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 иллюстрированы следующими примерами.Derivatives of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes, united through the claimed molecular spacer X, of general formula 1, possessing the claimed properties can be obtained by alkylation of 1-amino-3,5-dimethyladamantane with (dimethanesulfonyl)alkanes. Synthetic methods for obtaining compounds of formula 1 are illustrated by the following examples.
Синтез соединений формулы 1 бис 1(3,5-диметилад амант-1-ил)амино]алканов и их гидрохлоридов (общая методика)Synthesis of compounds of formula 1 bis 1(3,5-dimethyl amant-1-yl) amino]alkanes and their hydrochlorides (general method)
Процесс проводят нагреванием смеси соответствующих (диметансульфонил)алканов и 1-амино-3,5-диметиладамантана (схема 1) в диметилформамиде при температуре 120°С в течение 4-6 часов.The process is carried out by heating a mixture of the corresponding (dimethylsulfonyl)alkanes and 1-amino-3,5-dimethyladamantane (Scheme 1) in dimethylformamide at a temperature of 120°C for 4-6 hours.
Схема 1. Получение соединений общей формулы 1Scheme 1. Obtaining compounds of general formula 1
Где X=(C1-C8) алкил, (СН(СН3))n алкил илиWhere X=(C 1 -C 8 ) alkyl, (CH(CH 3 )) n alkyl or
в которой n могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют 1, 2 или 3in which n may be the same or different and independently represent 1, 2 or 3
Для получения гидрохлоридов бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов соответствующие бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканы, полученные по схеме 1 растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле (схема 2).To obtain hydrochlorides of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes, the corresponding bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes obtained according to scheme 1 are dissolved in a 10% solution of HCl in isopropanol (scheme 2).
Схема 2. получения гидрохлоридов бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов общей формулы 1Scheme 2. Preparation of hydrochlorides of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of general formula 1
Где X=(C1-C8) алкил, (СН(СН3))n алкил илиWhere X=(C 1 -C 8 ) alkyl, (CH(CH 3 )) n alkyl or
в которой n могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют 1, 2 или 3in which n may be the same or different and independently represent 1, 2 or 3
Пример 1: Способ получения N,N-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)этан-1.2-диамина (соединение 1)Example 1: Method for preparing N,N-bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)ethane-1,2-diamine (compound 1)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (этан-1,2-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 61%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.84 (с, 12 Н, СН3), 1.03-1.20 (м, 4 Н, СН2), 1.21-1.43 (м, 16 Н, СН2), 1.46-1.61 (м, 4 Н, СН2), 2.09-2.24 (м, 2 Н, СН), 2.72 (с, 2 Н, NH), 3.36-3.54 (м, 4 Н, NCH2).The starting materials are 1 mmol of (ethane-1,2-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO4. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 61%. 1H NMR spectrum ( CDCl3 ) δ, ppm: 0.84 (s, 12H, CH3 ), 1.03-1.20 (m, 4H, CH2 ), 1.21-1.43 (m, 16H, CH2 ), 1.46-1.61 (m, 4H, CH2 ), 2.09-2.24 (m, 2 H, CH), 2.72 (s, 2 H, NH), 3.36-3.54 (m, 4 H, NCH 2 ).
Пример 2: Способ получения N2,N3-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)бутан-2,3-диамина (соединение 2)Example 2: Method for obtaining N 2 ,N 3 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)butane-2,3-diamine (compound 2)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (бутан-2,3-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 62%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.84 (с, 12 Н, СН3), 1.04-1.16 (м, 4 Н, СН2), 1.18-1.34 (м, 16 Н, СН2), 1.38-1.53 (м, 12 Н, СН3 + СН2 + NH), 2.06-2.16 (м, 2 Н, СН), 4.70-4.86 (м, 2 Н, СН).The starting materials are 1 mmol of (butane-2,3-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 62%. 1H NMR spectrum ( CDCl3 ) δ, ppm: 0.84 (s, 12 H, CH3 ), 1.04-1.16 (m, 4 H, CH2 ), 1.18-1.34 (m, 16 H, CH2 ), 1.38-1.53 (m, 12 H, CH3 + CH2 + NH), 2.06-2.16 (m, 2 H, CH), 4.70-4.86 (m, 2 H, CH).
Пример 3: Способ получения N,N-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)пропан-1,3-диамина (соединение 3)Example 3: Method for preparing N,N-bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)propan-1,3-diamine (compound 3)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (пропан-1,3-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 79%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.84 (с, 12 Н, СН3), 1.03-1.16 (м, 4 Н, СН2), 1.20-1.40 (м, 16 Н, СН2), 1.40-1.54 (м, 4 Н, СН2), 1.61 (квинтет, 2 Н, J=6.7 Гц, СН2), 1.96-2.14 (м, 4 Н, СН + NH), 2.64 (т, 4 Н, J=7.0 Гц, СН2).The starting materials are 1 mmol of (propane-1,3-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 79%. 1H NMR spectrum ( CDCl3 ) δ, ppm: 0.84 (s, 12 H, CH3 ), 1.03-1.16 (m, 4 H, CH2 ), 1.20-1.40 (m, 16 H, CH2 ), 1.40-1.54 (m, 4 H, CH2 ), 1.61 (quintet, 2 H, J=6.7 Hz, CH2 ), 1.96-2.14 (m, 4 H, CH + NH), 2.64 (t, 4 H, J=7.0 Hz, CH2 ).
Пример 4: Способ получения N1,N4-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)бутан-1,4-диамина (соединение 4)Example 4: Method for preparing N 1 ,N 4 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)butane-1,4-diamine (compound 4)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (бутан-1,4-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). The starting materials are 1 mmol of (butane-1,4-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, and dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10).
Полученный продукт представляет собой масло, выход: 82%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.77 (с, 12 Н, СН3), 0.98-1.10 (м, 4 Н, СН2), 1.10-1.32 (м, 10 Н, СН2), 1.32-1.40 (м, 2 Н, СН2), 1.46-1.54 (м, 2 Н, СН2), 1.58-1.74 (м, 4 Н, NH + СН2), 2.00-2.14 (м, 2 Н, СН), 2.53-2.69 (м, 4 Н, NCH2).The resulting product is an oil, yield: 82%. 1H NMR spectrum ( CDCl3 ) δ, ppm: 0.77 (s, 12H, CH3 ), 0.98-1.10 (m, 4H, CH2 ), 1.10-1.32 (m, 10H, CH2 ), 1.32-1.40 (m, 2H, CH2 ), 1.46-1.54 (m, 2 H, CH 2 ), 1.58-1.74 (m, 4 H, NH + CH 2 ), 2.00-2.14 (m, 2 H, CH), 2.53-2.69 (m, 4 H, NCH 2 ).
Пример 5: Способ получения N1,N5-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)пентан-1,5-диамина (соединение 5)Example 5: Method for preparing N 1 ,N 5 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)pentane-1,5-diamine (compound 5)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (пентан-1,5-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 78%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.83 (с, 12 Н, СН3), 0.99-1.18 (м, 12 Н, СН2), 1.20-1.36 (м, 12 Н, СН2), 1.36-1.48 (м, 2 Н, СН2), 1.48-1.65 (м, 6 Н, NH + СН2), 2.08-2.19 (м, 2 Н, СН), 2.51- .65 (м, 4 Н, NCH2).The starting materials are 1 mmol of (pentane-1,5-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 78%. 1H NMR spectrum (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.83 (s, 12 H, CH 3 ), 0.99-1.18 (m, 12 H, CH 2 ), 1.20-1.36 (m, 12 H, CH 2 ), 1.36-1.48 (m, 2 H, CH 2 ), 1.48-1.65 (m, 6 H, NH + CH 2 ), 2.08-2.19 (m, 2 H, CH), 2.51-.65 (m, 4 H, NCH 2 ).
Пример 6: Способ получения N1,N5-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)гексан-1,6-диамина (соединение 6)Example 6: Method for preparing N 1 ,N 5 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)hexane-1,6-diamine (compound 6)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль (гексан-1,6-диил)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 68%. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) δ, м.д: 0.84 (с, 12 Н, СН3), 0.99-1.18 (м, 16 Н, СН2), 1.21-1.35 (м, 12 Н, СН2), 1.35-1.48 (м, 2 Н, СН2), 1.48-1.65 (м, 6 Н, NH + СН2), 2.08-2.19 (м, 2 Н, СН), 2.50-2.64 (м, 4 Н, NCH2).The starting materials are 1 mmol of (hexane-1,6-diyl) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 68%. 1H NMR spectrum ( CDCl3 ) δ, ppm: 0.84 (s, 12H, CH3 ), 0.99-1.18 (m, 16H, CH2 ), 1.21-1.35 (m, 12H, CH2 ), 1.35-1.48 (m, 2H, CH2 ), 1.48-1.65 (m, 6 H, NH + CH 2 ), 2.08-2.19 (m, 2 H, CH), 2.50-2.64 (m, 4 H, NCH 2 ).
Пример 7: Способ получения N,N'-((1,1'-(1,4-фениленбис(метилен))-бис(1Н-1,2,3-триазол-4,1-диил))бис(метилен))-бис(адамантан-1-амина) (соединение 7)Example 7: Method for preparing N,N'-((1,1'-(1,4-phenylenebis(methylene))-bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))bis(methylene))-bis(adamantan-1-amine) (compound 7)
В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 1,4-фениленбис(метилен)диметансульфоната и 5 ммоль 1-амино-3,5-диметиладамантана. В качестве растворителя берут 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш, элюент метанол-хлороформ, 1:10). Полученный продукт представляет собой масло, выход: 71%. Спектр ЯМР lH (CDCl3) δ, м.д: 0.86 (с, 12 Н, СН3), 1.13 (с, 4 Н, СН2), 1.54 (м, 4 Н, СН2), 2.10-2.22 (м, 2 Н, СН), 2.17 (с, 2 Н, NH), 3.72 (с, 4 Н, CArCH2), 7.28 (д, 4Н, J=5.5 Гц, CArH).The starting materials are 1 mmol of 1,4-phenylenebis(methylene) dimethanesulfonate and 5 mmol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The solvent is 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is heated at 120°C for 4 hours, cooled, poured into 100 ml of water, extracted with chloroform, dried over Na 2 SO 4 . The solvent is evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (60 mesh, eluent methanol-chloroform, 1:10). The resulting product is an oil, yield: 71%. NMR spectrum l H (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.86 (s, 12 H, CH 3 ), 1.13 (s, 4 H, CH 2 ), 1.54 (m, 4 H, CH 2 ), 2.10-2.22 (m, 2 H, CH), 2.17 (s, 2 H, NH), 3.72 (s, 4 H, C Ar CH 2 ), 7.28 (d, 4H, J=5.5 Hz, C Ar H).
Схема 2.1 получения гидрохлоридов бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканов общей формулы 1Scheme 2.1 for obtaining hydrochlorides of bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes of general formula 1
Пример 8: Способ получения N1,N2-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)этан-1,2-диамина дигидрохлорида (соединение 8)Example 8: Method for preparing N 1 ,N 2 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)ethane-1,2-diamine dihydrochloride (compound 8)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N2-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)этан-1,2-диамина, полученного в соответствии с примером 1, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 87%. Т. пл. 249-251°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.88 (с, 12 Н, СН3), 1.06-1.25 (м, 4 Н, СН2), 1.26-1.42 (м, 8 Н, СН2), 1.44-1.66 (м, 8 Н, СН2), 1.67-1.82 (м, 4 Н, СН2), 2.15-2.29 (м, 2 Н, СН), 3.22-3.36 (м, 4 Н, NCH2),9.54 (с, 4 Н, NH).The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 2 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)ethane-1,2-diamine, obtained according to Example 1, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the precipitate that forms is filtered off. The resulting product is a white solid, yield: 87%. M.p. 249-251°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.88 (s, 12H, CH3 ), 1.06-1.25 (m, 4H, CH2 ), 1.26-1.42 (m, 8H, CH2 ), 1.44-1.66 (m, 8H, CH2 ), 1.67-1.82 (m, 4 H, CH 2 ), 2.15-2.29 (m, 2 H, CH), 3.22-3.36 (m, 4 H, NCH 2 ), 9.54 (s, 4 H, NH).
Пример 9: Способ получения N2,N3-бис(адамант-1-ил)бутан-2,3-диамина дигидрохлорида (соединение 9)Example 9: Method for obtaining N 2 ,N 3 -bis(adamant-1-yl)butane-2,3-diamine dihydrochloride (compound 9)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N3-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)бутан-2,3-диамина, полученного в соответствии с примером 2, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 88%. Т. пл. 294-297°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.84 (с, 12 Н, СН3), 1.04-1.16 (м, 4 Н, СН2), 1.18-1.34 (м, 16 Н, СН2), 1.38-1.53 (м, 10 Н, СН3 + СН2), 2.06-2.16 (м, 2 Н, СН), 4.70-4.86 (м, 2 Н, СН), 9.42 (шир. с, 4 Н, NH).The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 3 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)butane-2,3-diamine, obtained according to Example 2, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the precipitate that forms is filtered off. The resulting product is a white solid, yield: 88%. M.p. 294-297°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.84 (s, 12 H, CH3 ), 1.04-1.16 (m, 4 H, CH2 ), 1.18-1.34 (m, 16 H, CH2 ), 1.38-1.53 (m, 10 H, CH3 + CH2 ), 2.06-2.16 (m, 2 H, CH), 4.70-4.86 (m, 2 H, CH), 9.42 (br s, 4 H, NH).
Пример 10: Способ получения N1,N3бис(3,5 -диметиладамант-1 -ил)пропан-1,3-диамина дигидрохлорида (соединение 10)Example 10: Method for preparing N 1, N 3 bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)propane-1,3-diamine dihydrochloride (compound 10)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N3-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)пропан-1,3-диамина, полученного в соответствии с примером 3, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 85%. Т. пл. 187-189°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.87 (с, 12 Н, СН3), 1.00-1.22 (м, 4 Н, СН2), 1.22-1.94 (м, 20 Н, СН2), 2.06-2.26 (м, 2 Н, СН2), 2.41-2.66 (м, 2 Н, СН2), 3.36-3.66 (м, 4 Н, NCH2), 8.46 (шир. с, 4 Н, NH)The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 3 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)propan-1,3-diamine, obtained according to Example 3, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the formed precipitate is filtered off. The obtained product is a white solid, yield: 85%. M.p. 187-189°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.87 (s, 12H, CH3 ), 1.00-1.22 (m, 4H, CH2 ), 1.22-1.94 (m, 20H, CH2 ), 2.06-2.26 (m, 2H, CH2 ), 2.41-2.66 (m, 2 H, CH 2 ), 3.36-3.66 (m, 4 H, NCH 2 ), 8.46 (lat s, 4 H, NH)
Пример 11: Способ получения N1,N4-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)бутан-1,4-диамина дигидрохлорида (соединение 11)Example 11: Method for preparing N 1 ,N 4 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)butane-1,4-diamine dihydrochloride (compound 11)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N4-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)бутан-1,3-диамина, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 84%. Т. пл. 198-201°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.86 (с, 12 Н, СН3), 1.00-1.22 (м, 4 Н, СН2), 1.22-1.92 (м, 22 Н, СН2), 2.06-2.26 (м, 2 Н, СН2), 2.41-2.66 (м, 2 Н, СН2), 3.36-3.66 (м, 4 Н, NCH2), 8.22 (шир. с, 4 Н, NH)The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 4 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)butane-1,3-diamine, obtained according to Example 4, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the formed precipitate is filtered off. The obtained product is a white solid, yield: 84%. M.p. 198-201°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.86 (s, 12H, CH3 ), 1.00-1.22 (m, 4H, CH2 ), 1.22-1.92 (m, 22H, CH2 ), 2.06-2.26 (m, 2H, CH2 ), 2.41-2.66 (m, 2 H, CH 2 ), 3.36-3.66 (m, 4 H, NCH 2 ), 8.22 (lat s, 4 H, NH)
Пример 12: Способ получения N1,N5-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)пентан-1,5-диамина дигидрохлорида (соединение 12)Example 12: Method for preparing N 1 ,N 5 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)pentane-1,5-diamine dihydrochloride (compound 12)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N5-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)пентан-1,5-диамина, полученного в соответствии с примером 5, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 83%. Т. пл. 180-182°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.87 (с, 12 Н, СН3), 1.02-1.22 (м, 4 Н, СН2), 1.22-1.93 (м, 24 Н, СН2), 2.06-2.26 (м, 2 Н, СН2), 2.41-2.66 (м, 2 Н, СН2), 3.38-3.68 (м, 4 Н, NCH2), 9.15 (шир. с,4Н, NH)The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 5 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)pentane-1,5-diamine, obtained according to Example 5, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the precipitate that forms is filtered off. The resulting product is a white solid, yield: 83%. M.p. 180-182°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.87 (s, 12H, CH3 ), 1.02-1.22 (m, 4H, CH2 ), 1.22-1.93 (m, 24H, CH2 ), 2.06-2.26 (m, 2H, CH2 ), 2.41-2.66 (m, 2 H, CH 2 ), 3.38-3.68 (m, 4 H, NCH 2 ), 9.15 (lat. s, 4 H, NH)
Пример 13: Способ получения диметиладамант-1-ил)пентан-1,5-диамина дигидрохлорида (соединение 13)Example 13: Method for preparing dimethyladamant-1-yl)pentane-1,5-diamine dihydrochloride (compound 13)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N1,N5-бис(3,5-диметиладамант-1-ил)гексан-1,5-диамина, полученного в соответствии с примером 6, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 81%. Т. пл. 188-189°С.Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.85 (с, 12 Н, СН3), 1.02-1.22 (м, 10 Н, СН2), 1.22-1.92 (м, 24 Н, СН2), 2.06-2.26 (м, 2 Н, СН2), 2.61-2.76 (м, 2 Н, СН2), 3.28-3.48 (м, 4 Н, NCH2), 9.15 (шир. с, 4 Н, NH)The starting material is 1 mmol of N 1 ,N 5 -bis(3,5-dimethyladamant-1-yl)hexane-1,5-diamine, obtained according to Example 6, dissolved in 2 ml of a 10% solution of HCl in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the precipitate that falls out is filtered off. The resulting product is a white solid, yield: 81%. T. mp. 188-189°C. NMR spectrum 1 H (DMSO-d6) δ, ppm: 0.85 (s, 12 H, CH 3 ), 1.02-1.22 (m, 10 H, CH 2 ), 1.22-1.92 (m, 24 H, CH 2 ), 2.06-2.26 (m, 2H, CH2 ), 2.61-2.76 (m, 2H, CH2 ), 3.28-3.48 (m, 4H, NCH2 ), 9.15 (lat s, 4H, NH)
Пример 14: Способ получения N,N'-((1,1'-(1,4-фениленбис(метилен))-бис(1Н-1,2,3-триазол-4,1-диил))бис(метилен))-бис(адамантан-1-амин)а дигидрохлорида (соединение 14)Example 14: Method for preparing N,N'-((1,1'-(1,4-phenylenebis(methylene))-bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))bis(methylene))-bis(adamantan-1-amine) dihydrochloride (compound 14)
В качестве исходного вещества берут 1 ммоль N,N'-((1,1'-(1,4-фениленбис(метилен))-бис(1Н-1,2,3-триазол-4,1-диил))бис(метилен))-бис(адамантан-1-амин)а, полученного в соответствии с примером 7, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°С. Охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 81%). Т. пл. 289-292°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.89 (с, 12 Н, СН3), 1.07-1.26 (м, 4 Н, СН2), 1.26-1.42 (м, 8 Н, СН2), 1.58-1.78 (м, 8 Н, СН2), 1.80-1.94 (м, 4 Н, СН2), 2.05-2.28 (м, 2 Н, СН), 4.10 (д, 4 Н, J=5.5 Гц, CArCH2), 7.66 (с, 4 Н, CArH), 9.30 (шир. с, 4 Н, NH).The starting material is 1 mmol of N,N'-((1,1'-(1,4-phenylenebis(methylene))-bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))bis(methylene))-bis(adamantan-1-amine), obtained according to Example 7, dissolved in 2 ml of 10% HCl solution in isopropanol at a temperature of 50°C. Cooled to 0°C, the formed precipitate is filtered off. The obtained product is a white solid, yield: 81%). M.p. 289-292°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6) δ, ppm: 0.89 (s, 12 H, CH 3 ), 1.07-1.26 (m, 4 H, CH 2 ), 1.26-1.42 (m, 8 H, CH 2 ), 1.58-1.78 (m, 8 H, CH 2 ), 1.80-1.94 (m, 4 H, CH 2 ), 2.05-2.28 (m, 2 H, CH), 4.10 (d, 4 H, J=5.5 Hz, C Ar CH 2 ), 7.66 (s, 4 H, C Ar H), 9.30 (lat s, 4 H, NH).
Биологическая активность полученных соединенийBiological activity of the obtained compounds
Были синтезированы бис[(3,5-диметиладамант-1-ил)амино]алканы с целью получения новых более активных блокаторов внутриканального сайта NMDA-рецептора (каковым является мемантин). Неожиданно оказалось, что новые соединения наряду с эффективной блокадой внутриканального сайта NMDA-рецептора эффективно блокируют аллостерический сайт связывания ифеннпродила, что не было ожидаемо и не вытекало из их структур. Новые неожиданные свойства полученных соединений усилили их когнитивно-стимулирующие свойства по сравнению с исходным соединением, мемантином, что усиливает их потенциальные терапевтические свойства.Bis[(3,5-dimethyladamant-1-yl)amino]alkanes were synthesized to obtain new, more active blockers of the intracanal site of the NMDA receptor (which is memantine). It was unexpectedly found that the new compounds, along with effective blockade of the intracanal site of the NMDA receptor, effectively block the allosteric binding site of ifenprodil, which was not expected and did not follow from their structures. The new unexpected properties of the obtained compounds increased their cognitive-stimulating properties compared to the original compound, memantine, which enhances their potential therapeutic properties.
Ниже приведены результаты биологических испытаний соединений общей формулы 1, которые иллюстрируют, но не исчерпывают настоящее изобретение.Below are the results of biological tests of compounds of general formula 1, which illustrate, but do not exhaust, the present invention.
Пример 1. Активность представителей соединений общей формулы 1 в отношении их блокады сайта связывания МК-801 и ифенпродильного сайта NMDA-рецепторов.Example 1. Activity of representatives of compounds of general formula 1 in relation to their blockade of the MK-801 binding site and the ifenprodil site of NMDA receptors.
Методика биологических испытаний - определение блокирующей активности соединений общей формулы 1 в отношении двух сайтов связывания NMDA-рецепторов.Methodology of biological tests - determination of the blocking activity of compounds of general formula 1 in relation to two NMDA receptor binding sites.
Изучение связывания новых и модельных соединений на NMDA-подтипах рецепторов производили методом радиолигандного связывания согласно методу [Zhou L.M., Gu Z.Q., Costa A.M., Yamada K.A., Mansson P.E., Giordano Т., Skolnick P, Jones KA. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affinity ligand for kainate receptors. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1997; 280:422-427] с модификациями. Использовались два радиоактивных лиганда: [3H]MK-801 (дизоцилпин) с удельной активностью 210 Ки/моль, связывающийся со всеми выделенными NMDA рецепторами, и [3Н]ифенпродил с удельной активностью 79 Ки/моль, связывающийся только с NMDA рецепторами, содержащими NR2B субъединицы [Coughenour L.L., Barr В.М.. Use of trifluoroperazine isolates a [(3)H]Ifenprodil binding site in rat brain membranes with the pharmacology of the voltage-independent ifenprodil site on N-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunits. J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001; 296:150-159; Dana C., Benavides J., Schoemaker H., Scatton B. Pharmacological characterisation and autoradiographic distribution of poly amine-sensitive [3H]ifenprodil binding sites in the rat brain. Neurosci. Let. 1991; 125:45-48].The study of binding of new and model compounds to NMDA receptor subtypes was performed by the radioligand binding method according to the method of [Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, Yamada KA, Mansson PE, Giordano T., Skolnick P, Jones KA. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affinity ligand for kainate receptors. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1997; 280:422-427] with modifications. Two radioactive ligands were used: [ 3H ]MK-801 (dizocilpine) with a specific activity of 210 Ci/mol, binding to all isolated NMDA receptors, and [ 3H ]Ifenprodil with a specific activity of 79 Ci/mol, binding only to NMDA receptors containing NR2B subunits [Coughenour LL, Barr VM. Use of trifluoroperazine isolates a [(3)H]Ifenprodil binding site in rat brain membranes with the pharmacology of the voltage-independent ifenprodil site on N-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunits. J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001; 296:150-159; Dana C., Benavides J., Schoemaker H., Scatton B. Pharmacological characterization and autoradiographic distribution of polyamine-sensitive [3H]ifenprodil binding sites in the rat brain. Neurosci. Let's go. 1991; 125:45-48].
Мембранный препарат для радиолигандного анализа готовили по описанному методу [Nowak G., Trullas R., Layer R.T., Skolnick P., Paul LA. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 265:1380-1386]. Ткань гиппокампа измельчали в гомогенизаторе Поттера («тефлон-стекло») в буфере №1 (5 мМ HEPES/4.5 мМ Трис буфера, рН 7.6), содержащего 0.32 М сахарозы, в соотношении 1 г ткани: 10 мл буфера. Гомогенат разбавляли буфером для исследования №2 (5 мМ FTEPES/4.5 мМ Трис буфера, рН 7.6) в соотношении 1:50 и центрифугировали 10 мин при 1000g. Затем отбирали супернатант и вновь центрифугировали 20 мин при 25000 g. Осадок гомогенизировали в буфере №2 в соотношении 1:50 и центрифугировали 20 мин при 8000 g. Супернатант и его мягкий, зыбкий надосадочный слой отбирали и центрифугировали 20 мин при 25000 g. Полученный осадок суспендировали в буфере №3 (5 мМ HEPES/ 4.5 мМ Трис буфера, (рН 7.61), содержащем 1 мМ Na4EDTA), и суспензию вновь центрифугировали. Такая процедура отмывки проводится четыре раза, причем при последней отмывке Na4EDTA исключается из состава. Конечный осадок ресуспендировали в буфере №2 в соотношении 1:5 и хранили в жидком азоте.The membrane preparation for radioligand analysis was prepared according to the described method [Nowak G., Trullas R., Layer RT, Skolnick P., Paul LA. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 265:1380-1386]. Hippocampal tissue was ground in a Potter homogenizer (Teflon-glass) in buffer #1 (5 mM HEPES/4.5 mM Tris buffer, pH 7.6) containing 0.32 M sucrose, in a ratio of 1 g tissue: 10 ml buffer. The homogenate was diluted with assay buffer #2 (5 mM FTEPES/4.5 mM Tris buffer, pH 7.6) at a ratio of 1:50 and centrifuged for 10 min at 1000 g. The supernatant was then collected and centrifuged again for 20 min at 25,000 g. The pellet was homogenized in buffer #2 at a ratio of 1:50 and centrifuged for 20 min at 8000 g. The supernatant and its soft, shaky supernatant layer were collected and centrifuged for 20 min at 25,000 g. The resulting pellet was suspended in buffer #3 (5 mM HEPES/4.5 mM Tris buffer, (pH 7.61), containing 1 mM Na 4 EDTA), and the suspension was centrifuged again. This washing procedure was repeated four times, with Na 4 EDTA being excluded from the composition during the last wash. The final sediment was resuspended in buffer #2 in a ratio of 1:5 and stored in liquid nitrogen.
Само связывание: реакционная смесь (конечный объем 0.5 мл) содержит 200 мкл буфера №2, 50 мкл 50 нМ р-ра меченого лиганда и 250 мкл белковой суспензии. Неспецифическое связывание определяется в присутствии 50 мкл 100 мкМ немеченого лиганда. Реакционная смесь инкубируется при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании инкубации пробы фильтруются через стекловолокнистые фильтры GF/B (Whatman), предварительно смоченные в 0.3% полиэтиленамине в течение 2 часов при 4°С. Каждая пробирка промывается один раз холодным буфером №2, затем фильтры промываются три раза тем же объемом буфера. Фильтры сушатся на воздухе до полного высыхания и переносятся в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляется по 5 мл сцинтилляционной жидкости, содержащей 4 г дифенилоксазола (РРО), 0.2 г дифенилоксазоилбензола (РОРОР) и 1 л толуола. Радиоактивность определяли на сцинтилляционном счетчике TriCarb2800 TR (PerkinElmer, Packard, США) с эффективностью счета около 65%.Self-binding: the reaction mixture (final volume 0.5 ml) contains 200 μl of buffer #2, 50 μl of 50 nM labeled ligand solution and 250 μl of protein suspension. Non-specific binding is determined in the presence of 50 μl of 100 μM unlabeled ligand. The reaction mixture is incubated at room temperature for 2 h. After incubation, the samples are filtered through GF/B glass fiber filters (Whatman), pre-soaked in 0.3% polyethyleneamine for 2 h at 4°C. Each tube is washed once with cold buffer #2, then the filters are washed three times with the same volume of buffer. The filters are air-dried until completely dry and transferred to scintillation vials, to which 5 ml of scintillation fluid containing 4 g of diphenyloxazole (PPO), 0.2 g of diphenyloxazoylbenzene (POPOP) and 1 l of toluene are added. Radioactivity was determined on a TriCarb2800 TR scintillation counter (PerkinElmer, Packard, USA) with a counting efficiency of about 65%.
Исследование влияния изучаемых соединений на связывание [3Н]МК-801 или [3Н]ифенпродила с мембранами гиппокампа крысы проводили при добавлении в инкубационную среду 50 мкл исследуемых соединений в диапазоне концентраций 10-8-10-3 М.The study of the effect of the studied compounds on the binding of [ 3 H]MK-801 or [ 3 H]ifenprodil to rat hippocampal membranes was carried out by adding 50 μl of the studied compounds to the incubation medium in the concentration range of 10 -8 -10 -3 M.
По результатам ингибирования рассчитывали IC50 для изученных соединений с помощью программы GraphPadPrism 4 Demo.Based on the inhibition results, IC 50 was calculated for the studied compounds using the GraphPadPrism 4 Demo program.
В случаях, когда ингибирование исследуемыми веществами в концентрации 100 мкМ не превышало 50%, значении величины IC50 не определялось (н/о).In cases where inhibition by the test substances at a concentration of 100 μM did not exceed 50%, the IC 50 value was not determined (n/a).
Полученные величины IC50 представлены в таблице 1. Результаты биологических испытаний показывают, что соединения формулы 1 проявляют высокую блокирующую активность в отношении обоих сайтов NMDA-рецепторов.The obtained IC 50 values are presented in Table 1. The results of biological tests show that the compounds of formula 1 exhibit high blocking activity in relation to both NMDA receptor sites.
Максимальную блокирующую активность в отношении внутриканального сайта связывания МК-801 проявляют соединения 2 и 4, причем соединение 2 активнее мемантина в 3.5 раза. Максимальную блокирующую активность в отношении сайта связывания ифенпродила проявляют соединения 1, 3 и 7. Наиболее активное соединение 2 одновременно достаточно активно блокирует и сайт связывания ифенпродила.Compounds 2 and 4 exhibit maximum blocking activity with respect to the intrachannel binding site of MK-801, with compound 2 being 3.5 times more active than memantine. Compounds 1, 3, and 7 exhibit maximum blocking activity with respect to the binding site of ifenprodil. The most active compound 2 simultaneously blocks the binding site of ifenprodil quite actively.
Таким образом, как видно из таблицы 1, соединения общей формулы 1 обладают кроме способности блокады сайта связывания МК-801, известной у соединения мемантин, дополнительной способностью эффективно блокировать участок связывания ифенпродила NMDA-рецепторов, что усиливает когнитивно-стимулирующие свойства этих соединений по сравнению с соединениями, которые только блокируют сайт связывания МК-801 (Higgins G.A., Ballard Т.М., Enderlin М., Haman М., Kemp J.A. Evidence for improved performance in cognitive tasks following selective NR2B NMDA receptor antagonist pre-treatment in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179(1):85-98).Thus, as can be seen from Table 1, the compounds of general formula 1 possess, in addition to the ability to block the MK-801 binding site, known for the compound memantine, the additional ability to effectively block the ifenprodil binding site of NMDA receptors, which enhances the cognitive-stimulating properties of these compounds compared to compounds that only block the MK-801 binding site (Higgins G.A., Ballard T.M., Enderlin M., Haman M., Kemp J.A. Evidence for improved performance in cognitive tasks following selective NR2B NMDA receptor antagonist pre-treatment in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179(1):85-98).
Литература:Literature:
Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, Yamada KA, Mansson PE, Giordano T, et al. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affmity ligand for kainate receptors. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1997; 280:422-7.Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, Yamada KA, Mansson PE, Giordano T, et al. (2S,4R)-4-methylglutamic acid (SYM 2081): a selective, high-affinity ligand for kainate receptors. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1997; 280:422-7.
Coughenour LL, Barr BM. Use of trifluoroperazine isolates a [(3)H]Ifenprodil binding site in rat brain membranes with the pharmacology of the voltage-independent ifenprodil site on N-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunits. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2001; 296:150-9.Coughenour LL, Barr BM. Use of trifluoroperazine isolates a [(3)H]Ifenprodil binding site in rat brain membranes with the pharmacology of the voltage-independent ifenprodil site on N-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunits. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2001; 296:150-9.
Dana С, Benavides J, Schoemaker H, Scatton B. Pharmacological characterisation and autoradiographic distribution of polyamine-sensitive [3H]ifenprodil binding sites in the rat brain. Neuroscience letters. 1991; 125:45-8. Nowak G, Trullas R, Layer RT, Skolnick P, Paul IA. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1993;265:1380-6.Dana C, Benavides J, Schoemaker H, Scatton B. Pharmacological characterization and autoradiographic distribution of polyamine-sensitive [3H]ifenprodil binding sites in the rat brain. Neuroscience letters. 1991; 125:45-8. Nowak G, Trullas R, Layer RT, Skolnick P, Paul IA. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1993;265:1380-6.
Пример 2. Предотвращение скополамин-вызванной амнезии соединениями общей формулы 1.Example 2. Prevention of scopolamine-induced amnesia by compounds of general formula 1.
Скополамин широко используется в доклинических исследованиях в качестве "холинэргической" модели нарушений памяти (Balmus and Ciobica, 2017). Скополамин вызывает обратимые нарушения в поддержании внимания, обработке информации и приобретении новых знаний. Он действует как антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина, нарушающий холинергическую передачу в центральной нервной системе и модулирующий состояние холинэргического дефицита. Также есть данные, что скополамин реализует свой амнестический эффект отчасти из-за снижения активности NMDA-рецепторов, важных для развития долговременной потенциации (ДВП) - механизма, лежащего в основе формирования памяти (Lu and Malenka, 2012). Ассоциативную и контекстуальную память мышей, процессы ее формирования можно оценить в тесте контекстного кондиционирования страха (contextual fear conditioning) (Devi and Ohno, 2010; Puzzo et al., 2014). Данный тест основан на классическом (павловском) обучении, в котором участвуют ассоциативная связь между двумя стимулами: условным стимулом, который является нейтральным и не имеет прямого отношения к задаче, и безусловным стимулом, который жизненно важен и способен вызывать типичную реакцию поведения (Puzzo et al., 2014). В протоколе контекстного кондиционирования страха условным стимулом считается контекст тестирования, т.е. установка, экспериментальная комната, освещение, экспериментатор, а безусловным - аверсивный стимул удара током. Реакцией на безусловный стимул считается реакция замирания (фризинг) - абсолютно неподвижное состояние, за исключением дыхательных движений.Scopolamine is widely used in preclinical studies as a "cholinergic" model of memory impairment (Balmus and Ciobica, 2017). Scopolamine causes reversible impairments in attention, information processing, and learning. It acts as an antagonist of muscarinic acetylcholine receptors, disrupting cholinergic transmission in the central nervous system and modulating the state of cholinergic deficit. There is also evidence that scopolamine exerts its amnestic effect in part by reducing the activity of NMDA receptors, which are important for the development of long-term potentiation (LTP), a mechanism underlying memory formation (Lu and Malenka, 2012). Associative and contextual memory in mice and the processes of its formation can be assessed in the contextual fear conditioning test (Devi and Ohno, 2010; Puzzo et al., 2014). This test is based on classical (Pavlovian) learning, which involves an associative connection between two stimuli: a conditioned stimulus, which is neutral and has no direct relevance to the task, and an unconditioned stimulus, which is vital and is capable of evoking a typical behavioral response (Puzzo et al., 2014). In the contextual fear conditioning protocol, the conditioned stimulus is the testing context, i.e. the setup, the experimental room, the lighting, the experimenter, and the unconditioned stimulus is the aversive stimulus of the electric shock. The response to the unconditioned stimulus is the freezing response - an absolutely motionless state, with the exception of breathing movements.
Условия содержания экспериментальных животныхConditions of keeping experimental animals
В экспериментах используются мыши самцы линии C57B1/6j в возрасте 3-4 месяцев. Мыши содержатся поодиночке в течение всего эксперимента. Животные находятся в стандартных лабораторных условиях (22±1°С, 55% влажности) при свободном доступе к воде и пище и цикле освещения 12:12 часов (выключение света в 19:00). Тестирование проходят в темноте или с использованием красной лампы. Для акклиматизации перед началом теста мыши остаются в экспериментальной комнате на час.The experiments were performed on 3-4 month old male C57B1/6j mice. The mice were kept individually throughout the experiment. The animals were kept in standard laboratory conditions (22±1°C, 55% humidity) with free access to water and food and a 12:12 hour lighting cycle (lights off at 19:00). Testing was performed in the dark or using a red lamp. The mice were left in the experimental room for an hour before the test to acclimatize.
Введение веществIntroduction of substances
Соединения 2 и 4, а также мемантин растворяли в диметилсульфоксиде и физиологическом растворе (соотношение №С1:ДМСО=20:1) и вводили внутрибрюшинно в объеме 0,1 мл раствора на 10 г массы тела. Скополамин растворяли в физиологическом растворе и вводили подкожно в объеме 0,05 мл на 10 г массы тела. Контрольным животным вводили внутрибрюшинно физиологический раствор с ДМСО (20:1) в равном объеме.Compounds 2 and 4, as well as memantine, were dissolved in dimethyl sulfoxide and saline (NaCl:DMSO ratio = 20:1) and administered intraperitoneally in a volume of 0.1 ml of solution per 10 g of body weight. Scopolamine was dissolved in saline and administered subcutaneously in a volume of 0.05 ml per 10 g of body weight. Control animals were administered intraperitoneally saline with DMSO (20:1) in equal volumes.
Тест кондиционирования страхаFear conditioning test
Экспериментальная установка состоит из пластиковой камеры (высота - 44,5 см, ширина - 23,5 см, глубина - 24,5 см) и электрифицированного пола. Интенсивность освещения установки составляет 25 Лкс. Исследование проводится по стандартному протоколу (Markova, N.N., 2017). В первый день эксперимента (обучение) мышь помещается в установку на 2 минуты, на последние 2 секунды подается электрический ток (110 В, 0,3 мА). Через 24 часа проводится Тест 1, мышь снова помещается в установку на 3 минуты, но без удара током. Оцениваемый параметр - измеряемые с течении 3-минутного теста временные промежутки замирания животных («фризинга»), под которым понимается отсутствие у грызуна любых движений, кроме дыхательных. Данные представлены в виде % времени замирания, за 100% принимается время наблюдения (3 минуты).The experimental setup consists of a plastic chamber (height - 44.5 cm, width - 23.5 cm, depth - 24.5 cm) and an electrified floor. The illumination intensity of the setup is 25 lx. The study is conducted according to the standard protocol (Markova, N.N., 2017). On the first day of the experiment (training), the mouse is placed in the setup for 2 minutes, an electric current (110 V, 0.3 mA) is supplied for the last 2 seconds. Test 1 is carried out after 24 hours, the mouse is again placed in the setup for 3 minutes, but without an electric shock. The parameter to be assessed is the time intervals of animal freezing measured during the 3-minute test, which is understood as the absence of any movements in the rodent except for breathing. The data are presented as a percentage of freezing time, with the observation time (3 minutes) taken as 100%.
Данные были проанализированы с помощью GraphPad Prism версии 7.00 для Windows (Сан-Диего, Калифорния, США). Нормальность распределения выборки определяли с помощью теста Д'Агостино-Пирсона. Однофакторный дисперсионный анализ с поправкой Холм-Сидака использовали для сравнения трех и более групп. Уровень достоверности был установлен на 95% (р<0,05), данные в графиках представлены как среднее ± средняя ошибка.Data were analyzed using GraphPad Prism version 7.00 for Windows (San Diego, CA, USA). Normality of sample distribution was determined using the D'Agostino-Pearson test. One-way analysis of variance with Holm-Sidak correction was used to compare three or more groups. The significance level was set at 95% (p<0.05), data in graphs are presented as mean ± standard error.
Снижение_скополамин-вызванной_амнезии_в_тестеReduction of scopolamine-induced amnesia in the test
кондиционирования страха соединениями 2, 4 и мемантином.fear conditioning with compounds 2, 4 and memantine.
Данные, представленные в Таблице 2 показывают, что в тесте кондиционирования страха (через 24 часа после аверсивного обучения -удар тока) у мышей, получавших скополамин (1 мг/кг) за 15 мин до обучения, процент времени замирания достоверно ниже, чем у контрольной группы, что считается показателем нарушения процесса консолидации контекстуальной памяти на фоне введения скополамина. У групп мышей, которым одновременно со скополамином (1 мг/кг) вводили соединения 2, 4 или мемантин в дозе 1 мг/кг, отсутствуют достоверные отличия от группы контроля без введения скополамина и одновременно имеются достоверные отличия во времени замирания группы животных, получавшей только скополамин.The data presented in Table 2 show that in the fear conditioning test (24 hours after aversive training - electric shock) in mice given scopolamine (1 mg/kg) 15 min before training, the percentage of freezing time is significantly lower than in the control group, which is considered an indicator of the disruption of the process of consolidation of contextual memory against the background of scopolamine administration. In the groups of mice that were simultaneously given scopolamine (1 mg/kg) and compounds 2, 4 or memantine at a dose of 1 mg/kg, there are no reliable differences from the control group without scopolamine administration, and at the same time there are reliable differences in the freezing time of the group of animals given only scopolamine.
Эти данные указывают на способность соединений общей формулы 1 (соединения 2 и 4) более эффективно и достоверно, чем препарат мемантин, предотвращать или компенсировать повреждающее влияние холинергического дефицита, вызванного скополамином, на процесс консолидации контекстуальной памяти у животных в тесте кондиционирования страха. Другими слова, соединения 2 и 4 более эффективно, чем мемантин, в одинаковых дозах, улучшают память экспериментальных животных.These data indicate the ability of compounds of general formula 1 (compounds 2 and 4) to prevent or compensate for the damaging effect of cholinergic deficit induced by scopolamine on the process of contextual memory consolidation in animals in the fear conditioning test more effectively and reliably than memantine. In other words, compounds 2 and 4 improve the memory of experimental animals more effectively than memantine, in the same doses.
Литература:Literature:
1. Balmus, I.-M. Main Plant Extracts' Active Properties Effective on Scopolamine-Induced Memory Loss / I.-M. Balmus, A. Ciobica // Am. J. Alzheimers. Dis. Other Demen. 2017. Vol.32. P. 418-428.1. Balmus, I.-M. Main Plant Extracts' Active Properties Effective on Scopolamine-Induced Memory Loss / I.-M. Balmus, A. Ciobica // Am. J. Alzheimer's. Dis. Other Demens. 2017. Vol.32. P. 418-428.
2. Devi, L., Ohno, M., 2010. Genetic reductions of β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 and amyloid-(3 ameliorate impairment of conditioned taste aversion memory in 5XFAD Alzheimer's disease model mice. Eur. J. Neurosci. 31, 110-118. doi:10.111l/j.1460-9568.2009.07031.x2. Devi, L., Ohno, M., 2010. Genetic reductions of β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 and amyloid-(3 ameliorate impairment of conditioned taste aversion memory in 5XFAD Alzheimer's disease model mice. Eur. J. Neurosci. 31, 110-118. doi:10.111l/j.1460-9568.2009.07031.x
3. Lu, C., Malenka, R.C., 2012. NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP / LTD) 1-15. doi: 10.1101 /cshperspect.a0057103. Lu, C., Malenka, R.C., 2012. NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD) 1-15. doi: 10.1101/cshperspect.a005710
4. Markova, N. Bazhenova, D.C. Anthony, J. Vignisse, A. Svistunov, K.-P. Lesch, L. Bettendorff, T. Strekalova Thiamine and benfotiamine improve cognition and ameliorate GSK-3β-associated stress-induced behaviours in mice / // Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry. 2017. Vol.75. P. 148-156.4. Markova, N. Bazhenova, D.C. Anthony, J. Vignisse, A. Svistunov, K.-P. Lesch, L. Bettendorff, T. Strekalova Thiamine and benfotiamine improve cognition and ameliorate GSK-3β-associated stress-induced behaviors in mice // Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry. 2017. Vol.75. P. 148-156.
5. Puzzo, D., Lee, L., Palmeri, A., Calabrese, G., Arancio, O., 2014. Behavioral assays with mouse models of Alzheimer's disease: Practical considerations and guidelines. Biochem. Pharmacol. 88, 450-467. doi:10.1016/j.bcp.2014.01.0115. Puzzo, D., Lee, L., Palmeri, A., Calabrese, G., Arancio, O., 2014. Behavioral assays with mouse models of Alzheimer's disease: Practical considerations and guidelines. Biochem. Pharmacol. 88, 450-467. doi:10.1016/j.bcp.2014.01.011
Результаты исследование действия соединений общей формулы 1 на связывание меченых лигандов [3Н]МК-801 и [3H]ифенпродила с различными участками NMDA рецептора, представленные в Таблице 1, показывают, что коньюгаты мемантина с мемантином и другими адамантанами эффективно блокируют внутриканальный участок связывания, как и сам мемантин, но только более эффективно, и участок связывания ифенпродила, на который мемантин не действует. Способность блокировать участок связывания ифенпродила предполагает у соединения наличие дополнительных свойств когнитивного стимулятора и усилителя памяти.The results of the study of the effect of compounds of general formula 1 on the binding of labeled ligands [ 3 H]MK-801 and [ 3 H]ifenprodil to various sites of the NMDA receptor, presented in Table 1, show that conjugates of memantine with memantine and other adamantanes effectively block the intrachannel binding site, as does memantine itself, but only more effectively, and the binding site of ifenprodil, which memantine does not act on. The ability to block the binding site of ifenprodil suggests that the compound has additional properties of a cognitive stimulant and memory enhancer.
Как видно из приведенных примеров, представленных в Таблицах 1 и 2, применение соединений формулы 1 предлагаемого изобретения решает задачу расширения и качественного улучшения арсенала средств, применяемых при лечении нейродегенеративных заболеваний, приводящих к развитию разрушающих процессов в центральной и периферической нервной системе, за счет объединения в одной молекуле свойств эффективных блокаторов внутриканального и ифенпродильного сайтов NMDA рецепторов.As can be seen from the examples provided in Tables 1 and 2, the use of compounds of formula 1 of the proposed invention solves the problem of expanding and qualitatively improving the arsenal of agents used in the treatment of neurodegenerative diseases leading to the development of destructive processes in the central and peripheral nervous system, due to the combination in one molecule of the properties of effective blockers of the intracanal and ifenprodil sites of NMDA receptors.
Claims (53)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2838995C1 true RU2838995C1 (en) | 2025-04-24 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3629333A (en) * | 1969-08-28 | 1971-12-21 | Du Pont | Polymethylenebis admantane amines |
| RU2621348C1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-06-02 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | Application of adamantane indole and their hydrochlorides as cholinesterase inhibitors and nmda-receptors blockers |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3629333A (en) * | 1969-08-28 | 1971-12-21 | Du Pont | Polymethylenebis admantane amines |
| RU2621348C1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-06-02 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | Application of adamantane indole and their hydrochlorides as cholinesterase inhibitors and nmda-receptors blockers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Зубович Е.А. и др., Синтез 1,3-дизамещенных мочевин и бисмочевин - структурных элементов для супрамолекулярных соединений. Бутлеровские сообщения, 2013, т.33, N1, с.65-68. Stuart A. Lipton The molecular basis of memantine action in Alzheimer’s disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism. Current Alzheimer research, 2005, 2, p.155-165. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69128236T2 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| JP5726737B2 (en) | Substituted tricyclic acid derivatives as agonists of S1P1 receptors useful in the treatment of autoimmune disorders and immune disorders | |
| DE602004006891T2 (en) | DERIVATIVES OF N-ÄPHENYL (PYRROLIDIN-2-YL) METHYLUBENZAMIDE AND N-Ä (AZEPAN-2-YL) PHENYLMETHYLUBENZAMIDE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS | |
| JP7730369B2 (en) | Pharmaceutical Compounds | |
| AU2019236666B2 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
| AU2015271248B2 (en) | Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain | |
| PL151642B1 (en) | Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines | |
| DE69828508T2 (en) | TROPANANLOGA AND METHODS FOR INHIBITING THE TRANSPORT OF MONOAMINES | |
| DE69520430T2 (en) | META SUBSTITUTED ARYLALKYLAMINE AND THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USE THEREOF | |
| AU2005225559A1 (en) | Novel urea derivatives and their medical use | |
| RU2838995C1 (en) | Bis[(3,5-dimethyladamanty-1-yl)amino]alkanes, hydrochlorides thereof, having property of blockers of two sites of nmda-receptors, and methods for production thereof | |
| WO1996004272A1 (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| JP2016172717A (en) | Nicotinic receptor non-competitive antagonists | |
| DE69230498T2 (en) | 2-pyrazinylethylamine derivatives and their use as medicines. | |
| DE69324492T2 (en) | 1-AZAADAMANT DERIVATIVES AS 5-HT4 AGONISTS OR ANTAGONISTS AND / OR 5-HT3 ANTAGONISTS | |
| Nathanson et al. | A probe for octopamine receptors. Synthesis of 2-[(4-azido-2, 6-diethylphenyl) imino] imidazolidine and its tritiated derivative, a potent reversible irreversible activator of octopamine-sensitive adenylate cyclase | |
| UA123041C2 (en) | Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases | |
| Lange et al. | Metal chelates of oxazolidinones as central nervous system stimulants | |
| CA2151282A1 (en) | Azanoradamantanes | |
| WO2009026227A2 (en) | Highly selective sigma receptor ligands | |
| EP3027606A1 (en) | Compounds for enhancing the cognitive function | |
| TW201312B (en) | Spiro bridged and unbridged heterocyclic compounds | |
| EP0413302B1 (en) | 1,3-oxazines | |
| DE60205213T2 (en) | SUBSTITUTED INDOLINES AS 5-HT RECEPTOR LIGANDS | |
| US20040029911A1 (en) | Aza-bridged bicyclic amine derivatives for use as novel cholinergic receptor ligands |