RU2838409C1 - 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы - Google Patents
1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2838409C1 RU2838409C1 RU2024139557A RU2024139557A RU2838409C1 RU 2838409 C1 RU2838409 C1 RU 2838409C1 RU 2024139557 A RU2024139557 A RU 2024139557A RU 2024139557 A RU2024139557 A RU 2024139557A RU 2838409 C1 RU2838409 C1 RU 2838409C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydrobenzo
- methoxyphenyl
- breast cancer
- thiophen
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 9
- -1 1-amino-6-(4-methoxyphenyl)-1,6-dioxo-2-cyano-4-((3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)hexa-2,4-diene-3-olate sodium Chemical compound 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZSJHYGFSRRQOBS-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC=C1C(OC1=O)=CC1=NC1=C(C(O)=O)C(CCCC2)=C2S1 Chemical compound COC(C=C1)=CC=C1C(OC1=O)=CC1=NC1=C(C(O)=O)C(CCCC2)=C2S1 ZSJHYGFSRRQOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);propanedioate Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно раскрывается 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия формулы 1, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы, что позволяет использовать его в медицине в качестве лекарственного средства с цитотоксическими свойствами и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олату натрия формулы:
который обладает противораковой активностью в терапии рака молочной железы, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с цитотоксическими свойствами и низкой токсичностью.
Эталоном сравнения биологической активности был выбран Карбоплатин формулы:
который был одобрен FDA для лечения рака молочной железы и является аналогом по действию [Łakomska I. Cytotoxic malonate platinum(II) complexes with 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives: structural characterization and mechanism of the suppression of tumor cell growth / J Inorg Biochem. – 2014 Dec; 141:188-197. – [Electronical resource]. – URL: DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2014.08.005.],[ Carboplatin (NSC 241240) . – [Electronical resource]. – URL: https://www.selleckchem.com/products/Carboplatin.html], [Clark CC. Enhancement of synthetic lethality via combinations of ABT-888, a PARP inhibitor, and carboplatin in vitro and in vivo using BRCA1 and BRCA2 isogenic models / Mol Cancer Ther. – 2012 Sep;11(9):1948-58. – [Electronical resource]. – URL: DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0597].
Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противораковой активностью в терапии рака молочной железы и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей для расширения арсенала цитотоксических средств.
Технический результат достигается химическим синтезом 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олата натрия, обладающего противораковой активностью в терапии рака молочной железы и низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с амидом циануксусной кислоты в присутствии 1 эквивалента карбоната натрия. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 50°С в течение 3 часов с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средств с цитотоксическими свойствами в терапии рака молочной железы.
Изобретение иллюстрируется примерами получения соединения и исследования фармакологических свойств.
Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,80 г (0,01 моль) этилового эфира 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диоксана прибавляли 0,89 г (0,01 моль) амида циануксусной кислоты и 1,06 г (0,01 моль) карбоната натрия. Полученную смесь выдерживали 3 часа при температуре 50°С при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.
Выход 4,76 г (98%), желтые кристаллы, т. пл. 184-185°С (диоксан).
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 6 ), δ, м.д.: 1.35 (т, 3H, J = 7.1 Гц, СН3), 1.72 (м, 4H, 2CH2), 2.54 (м, 2H, CH2), 2.69 (м, 2H, CH2), 3.83 (с, 3H, ОCH3), 4.34 (кв, 2H, J = 7.1 Гц, OCH2), 5.90 (с, 1H, C=CH), 7.00 (м, 2H, Hаром), 7.27 (уш. с, 1H, NH2), 7.66 (уш. с, 1H, NH2), 7.86 (м, 2H, Hаром), 13.31 (с, 1Н, NH).
Найдено, %: C, 58.10; H, 4.72; N, 8.09; S, 6.15. C25H24N3NaO6S.
Вычислено, %: C, 58.02; H, 4.67; N, 8.12; S, 6.19.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, воде, при нагревании в ацетоне, спиртах, ацетонитриле, не растворимое в гексане.
Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. – с. 196].
Пример 3. Для оценки противоопухолевой активности соединения 1 использовался стандартный тест с использованием резазурина [Lancaster MV, Fields RD (1996) Antibiotic and cytotoxic drug susceptibility assays using resazurin and poisoning agents. U.S. Patent No. 5,501,959]. Клеточная линия 4T1 культивировалась с использованием среды RPMI (Биолот) + 10% ФБС (фетальной бычьей сыворотки) (Биолот), линия MEF NF2 – ДМЕМ (Биолот) +10% ФБС при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2 (СО2 инкубатор с воздушной рубашкой Panasonic (Sanyo) MCO-18AC (MCO-18AC-PE)). Пассажировали дважды в неделю (при 80% конкуренции) при плотности 4 × 104 клеток на см2.
В 96 луночный планшет (TC-treated Culture Microplate, Corning) вносили клетки в количестве 10 тыс. кл. на лунку + 100 мкл среды. Перед добавлением к клеточным культурам все тестируемые соединения растворяли в ДМСО (500 мкл - 10 мМ); затем разводили в клеточной среде (40 мкл в среде 960 мкл), содержащей 10 мкМ D-глюкозы (C6H12O6, 400 мг/мл или 2,22 мМ) и получали раствор 400 мкМ. После этого в лунки с клетками (4T1 и MEF NF2) добавляли несколько концентраций тестируемых соединений (0.8, 1.6, 3.2, 6.3, 12.5, 25, 50 мкM). Спустя 48 часов среду заменяли раствором среды + 10% резазурина (Resazurin sodium salt, Sigma-Aldrich) и инкубировали 4 часа. В качестве положительного контроля использовали лунки с клетками без внесения вещества. В качестве отрицательного контроля – лунки без клеток с добавлением среды с резазурином. После инкубации среду с резазурином из всех лунок переносили на чистый планшет и оценивали на спектрофотометре на длинах волн 570 нм и 600 нм. Жизнеспособность оценивали по стандартным формулам.
Противораковая активность соединения 1.
| Соединение | ЛД50 мг/кг | Противораковая активность (μM) | |
| IC50 (μM) 4T1 |
IC50 (μM) MEF NF2 |
||
| 1 | >1500 | 1.6 | > 100 |
| Карбоплатин | 118 | 84.6 | - |
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противораковую активность и превышает таковую у препарата сравнения, используемого в медицинской практике по отношению к терапии рака молочной железы более чем в 50 раз. В то же самое время предложенное соединение 1 является более чем в 12 раз менее токсичным, чем препарат сравнения. Таким образом, 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия проявляет более высокую активность по сравнению с используемым в медицине препаратом сравнения, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия с низкой токсичностью в отношении здоровых тканей.
Claims (3)
1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия формулы:
,
обладающий противораковым действием при терапии рака молочной железы.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2838409C1 true RU2838409C1 (ru) | 2025-04-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013189841A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic thiophenylamide compounds |
| RU2747802C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-05-14 | Зе Боард Оф Трастис Оф Зе Юниверсити Оф Иллинойс | Бензотиофеновые селективные блокаторы эстрогеновых рецепторов |
| RU2806324C1 (ru) * | 2023-04-13 | 2023-10-31 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013189841A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic thiophenylamide compounds |
| RU2747802C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-05-14 | Зе Боард Оф Трастис Оф Зе Юниверсити Оф Иллинойс | Бензотиофеновые селективные блокаторы эстрогеновых рецепторов |
| RU2806324C1 (ru) * | 2023-04-13 | 2023-10-31 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких |
| RU2808534C1 (ru) * | 2023-04-13 | 2023-11-29 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких |
| RU2815045C1 (ru) * | 2023-07-14 | 2024-03-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2838409C1 (ru) | 1-амино-6-(4-метоксифенил)-1,6-диоксо-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы | |
| RU2820661C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы | |
| RU2836297C1 (ru) | Этиловый эфир (E)-2-амино-5-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью в отношении колоректального рака | |
| RU2850428C1 (ru) | 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-(4-фенил-(3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий противораковой активностью в терапии колоректального рака | |
| RU2836299C1 (ru) | Амид 2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-(4-хлорфенил)этилиден)-1-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий противораковой активностью в отношении меланомы | |
| RU2846258C1 (ru) | Применение этилового эфира (E)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-1-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в качестве цитотоксического средства в отношении меланомы | |
| RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| US20240226096A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| RU2815045C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| RU2808534C1 (ru) | Применение цитотоксических средств на основе замещенных (E)-8-(2-оксо-2-R-этилиден)-2-R1-3-R2-6-R3-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4,7(5H,8H)-дионов в терапии меланомы легких | |
| RU2834687C1 (ru) | 1-Амино-1,6-диоксо-6-(4-метоксифенил)-2-циано-4-((3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2806324C1 (ru) | Замещенные этиловые эфиры (E)-2-(5-амино-4-R1-3-оксо-2-(2-оксо-2-(п-толил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| RU2518741C1 (ru) | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ | |
| RU2829943C1 (ru) | Применение 4-оксо-4-фенил-2-{ [3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино} бут-2-еновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства | |
| RU2808997C1 (ru) | 6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2810252C1 (ru) | 5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2808995C1 (ru) | 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2798429C1 (ru) | 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2525397C2 (ru) | 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2829463C1 (ru) | 2-((6-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрил, обладающий противомикробной активностью по отношению к candida albicans | |
| RU2852168C2 (ru) | Применение 4-арил-2-трифторметил-3н-1,5-бензодиазепинов в качестве анальгезирующих средств с противомикробной активностью | |
| RU2810070C1 (ru) | Этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2766564C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-ОКСОФУРАН-3(2Н)-ИЛИДЕН)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| RU2798427C1 (ru) | Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью |