RU2838319C1 - Stable pharmaceutical substance of choline succinate - Google Patents
Stable pharmaceutical substance of choline succinate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2838319C1 RU2838319C1 RU2024140301A RU2024140301A RU2838319C1 RU 2838319 C1 RU2838319 C1 RU 2838319C1 RU 2024140301 A RU2024140301 A RU 2024140301A RU 2024140301 A RU2024140301 A RU 2024140301A RU 2838319 C1 RU2838319 C1 RU 2838319C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- choline
- pharmaceutical substance
- compound
- succinate
- content
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 38
- ZKMDOYRDBAGOAD-UHFFFAOYSA-L butanedioate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZKMDOYRDBAGOAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CURCMGVZNYCRNY-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;iodide Chemical compound I.CN(C)C CURCMGVZNYCRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к стабильной фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, которая используется для приготовления лекарственных препаратов.The invention relates to the field of pharmaceuticals, in particular to a stable pharmaceutical substance of choline succinate, which is used for the preparation of medicinal preparations.
Холин янтарнокислый представляет собой соль холина и янтарной кислоты, формула [(CH3)3N+CH2CH2OH]2 -OOCCH2CH2COO-, химическое название бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтан-1-аминия) бутандиоат (IUPAC). Применение холина янтарнокислого в качестве действующего вещества для лечения ряда заболеваний раскрыто в патентах RU2228174C2, RU2281765C1, RU2281766C1, RU2689384C1, RU2806828C1, EA017094B, EA019584B1, US7666908B2, US8673977B2, JP3944393B2, CN101801368В, CN102223883В. Способ получения холина янтарнокислого из холина гидроксида и янтарной кислоты раскрыт в патенте RU2228174C2. Choline succinate is a salt of choline and succinic acid, formula [(CH 3 ) 3 N + CH 2 CH 2 OH] 2 - OOCCH 2 CH 2 COO - , chemical name bis(2-hydroxy-N,N,N-trimethylethane-1-aminium) butanedioate (IUPAC). The use of choline succinate as an active substance for the treatment of a number of diseases is disclosed in patents RU2228174C2, RU2281765C1, RU2281766C1, RU2689384C1, RU2806828C1, EA017094B, EA019584B1, US7666908B2, US8673977B2, JP3944393B2, CN101801368B, CN102223883B. The method for producing choline succinate from choline hydroxide and succinic acid is disclosed in patent RU2228174C2.
«Фармацевтическая субстанция» – это лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. ФЗ N61 Об обращении лекарственных средств. «Стабильная фармацевтическая субстанция» – это фармацевтическая субстанция, соответствующая требованиям спецификации после долгосрочного хранения по такому показателю как отсутствие изменений количественного содержания действующего вещества на 5% и более по сравнению с содержанием в начале испытания серии и удовлетворяющая критериям приемлемости в отношении внешнего вида, физических свойств и функциональных характеристик, таких как цвет субстанции. ОФС.11.0009. «Стабильность и сроки годности лекарственных средств». Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания. Существует необходимость в поиске новых технических решений для повышения стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого для сохранения химических, физических и фармакологических свойств лекарственных препаратов на ее основе в течение установленного срока годности. "Pharmaceutical substance" is a medicinal product in the form of one or more active substances with pharmacological activity, regardless of the nature of their origin, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness. Federal Law No. 61 On Circulation of Medicines . "Stable pharmaceutical substance" is a pharmaceutical substance that meets the specification requirements after long-term storage for such an indicator as the absence of changes in the quantitative content of the active substance by 5% or more compared to the content at the beginning of the batch test and meets the acceptability criteria for appearance, physical properties and functional characteristics, such as the color of the substance. OFS.11.0009. "Stability and shelf life of medicinal products". State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XV edition . There is a need to find new technical solutions to improve the stability of the pharmaceutical substance choline succinate in order to preserve the chemical, physical and pharmacological properties of drugs based on it during the established shelf life.
Нами обнаружено, что соединение О-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмоний, имеющее формулу (CH3)3NCH2CH2OCH2CH2OH, является стабилизатором субстанции холина янтарнокислого. We have discovered that the compound O-(2-hydroxyethoxyethyl)trimethylammonium, which has the formula (CH 3 ) 3 NCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, is a stabilizer for the substance choline succinate.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, отличающейся тем, что содержит 0,01-2,00 мас.% соединения формулы (I):The present invention relates to a pharmaceutical substance of choline succinate, characterized in that it contains 0.01-2.00 wt.% of a compound of formula (I):
Техническим результатом настоящего изобретения является повышение стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого, что достигается использованием в составе субстанции соединения формулы (I) в определенном количестве. The technical result of the present invention is an increase in the stability of the pharmaceutical substance choline succinate, which is achieved by using a compound of formula (I) in the substance in a certain amount.
Холин янтарнокислый, химическое наименование бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтан-1-аминия) бутандиоат (наименование IUPAC), является солью холина и янтарной кислоты, имеет брутто-формулу C14H32N2O6, молекулярную массу 324,41 г/моль, регистрационный номер CAS 109438-15-5 в качестве идентификатора и структурную формулу (II):Choline succinate, chemical name bis(2-hydroxy-N,N,N-trimethylethane-1-aminium) butanedioate (IUPAC name), is a salt of choline and succinic acid, has the gross formula C 14 H 32 N 2 O 6 , molecular weight 324.41 g/mol, CAS registration number 109438-15-5 as an identifier and structural formula (II):
Соединение формулы (I), химическое название O-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмония, может быть определено количественно в фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с пределом обнаружения 0,01 мас.% методом ядерной магниторезонансной спектроскопии 1Н ЯМР (400 МГц и выше) по методу описанному в Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709 путем сравнительного анализа интенсивностей сигналов протонов групп -CH2- в положениях c, d, e и f соединения (I) с интенсивностями сигналов протонов групп -CH2- в положениях a и b холина в составе соединения (II): The compound of formula (I), chemical name O-(2-hydroxyethoxyethyl)trimethylammonium, can be determined quantitatively in the pharmaceutical substance choline succinate with a detection limit of 0.01 wt.% by nuclear magnetic resonance spectroscopy 1 H NMR (400 MHz and higher) according to the method described in Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709 by comparative analysis of the intensities of the signals of the protons of the -CH 2 - groups in positions c, d, e and f of compound (I) with the intensities of the signals of the protons of the -CH 2 - groups in positions a and b of choline in compound (II):
Термин «фармацевтическая субстанция» относится к лекарственному средству в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. The term "pharmaceutical substance" refers to a medicinal product in the form of one or more active substances with pharmacological activity, regardless of the nature of origin, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого используется для приготовления лекарственного препарата в виде лекарственной формы, обеспечивающей достижение необходимого лечебного эффекта. Предпочтительной лекарственной формой изобретения является раствор для внутримышечных инъекций. Лекарственный препарат на основе фармацевтической субстанции настоящего изобретения может содержать другие активные ингредиенты, а также вспомогательные вещества для придания ему необходимых физико-химических свойств. Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ включают воду для инъекций, стабилизирующие агенты и буферные компоненты для поддержания значения рН на уровне 5,0-8,0. Лекарственные препараты приготовленные с использованием фармацевтической субстанции настоящего изобретения могут быть использованы по назначению и в дозах известных из уровня техники.According to the present invention, the pharmaceutical substance of choline succinate is used to prepare a medicinal preparation in the form of a dosage form that ensures the achievement of the required therapeutic effect. The preferred dosage form of the invention is a solution for intramuscular injections. The medicinal preparation based on the pharmaceutical substance of the present invention may contain other active ingredients, as well as auxiliary substances to impart the necessary physicochemical properties. Non-exclusive examples of auxiliary substances include water for injection, stabilizing agents and buffer components for maintaining the pH value at a level of 5.0-8.0. Medicinal preparations prepared using the pharmaceutical substance of the present invention can be used for the intended purpose and in doses known from the prior art.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. The following examples demonstrate the invention. The examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Пример 1.Example 1.
Нестабилизированную фармацевтическую субстанцию холина янтарнокислого получают следующим образом. В техгорлую колбу вместимостью 0,5 л, снабженную мешалкой, термометром, дефлегматором с хлоркальциевой трубкой, загружают 14,09 г (0,1009 моль) холина хлорида (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) и 500 мл этанола. Смесь нагревают до 35-40°С и перемешивают до полного растворения холина хлорида, в полученный раствор добавляют 4,08 г (0,1020 моль) натрия гидроксида (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality), через 2 часа реакционную массу фильтруют, осадок натрия хлористого промывают этанолом, фильтрат, содержащий холина гидроксид, нагревают до 30-35°С, добавляют 6,05 г (0,0513 моль) янтарной кислоты (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality), раствор фильтруют, фильтрат упаривают досуха, сухой остаток сушат в сушильном шкафу при 95-100°С до постоянного веса. После перекристаллизации получают 12,44 г фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в виде белого кристаллического порошка. The unstabilized pharmaceutical substance choline succinate is obtained as follows. 14.09 g (0.1009 mol) of choline chloride (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) and 500 ml of ethanol are loaded into a 0.5 l technical neck flask equipped with a stirrer, thermometer, and a dephlegmator with a calcium chloride tube. The mixture is heated to 35-40°C and stirred until choline chloride is completely dissolved, 4.08 g (0.1020 mol) of sodium hydroxide (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) are added to the resulting solution, after 2 hours the reaction mass is filtered, the sodium chloride precipitate is washed with ethanol, the filtrate containing choline hydroxide is heated to 30-35°C, 6.05 g (0.0513 mol) of succinic acid (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) are added, the solution is filtered, the filtrate is evaporated to dryness, the dry residue is dried in a drying oven at 95-100°C to constant weight. After recrystallization, 12.44 g of the pharmaceutical substance choline succinate are obtained in the form of a white crystalline powder.
Температура плавления 142-144°С. Melting point 142-144°C.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO), δ-шкала: 2,42 (с, 4Н, CH2), 3,10 (c, 18H, N(CH3)3), 3,40 (м, 4Н, CH2), 3,83 (м, 2H, CH2). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ-scale: 2.42 (s, 4H, CH 2 ), 3.10 (s, 18H, N(CH 3 ) 3 ), 3.40 (m, 4H, CH 2 ), 3.83 (m, 2H, CH 2 ).
Анализ содержания холина и янтарной кислоты в продукте проводят градиентным методом ВЭЖХ с обращенной фазой LiChrospher 100 CN; 125 мм x 4 мм (5 мкм), Dr. Maisch и подвижными фазами вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 10/90/0,075 (об./об.) и вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 20/80/0,075 (об./об.); температурой колонки 25°C, скоростью потока 0,6 мл/мин, детектором ELSD; при этом в качестве стандартов холина и янтарной кислоты (ЯК) используют холина битартрат (Merck KGaA Emprove® Essential) и янтарную кислоту (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality, соответственно. The content of choline and succinic acid in the product is analyzed by gradient HPLC with reversed phase LiChrospher 100 CN; 125 mm x 4 mm (5 μm), Dr. Maisch and mobile phases water/acetonitrile/trifluoroacetic acid 10/90/0.075 (v/v) and water/acetonitrile/trifluoroacetic acid 20/80/0.075 (v/v); column temperature 25°C, flow rate 0.6 ml/min, ELSD detector; while choline bitartrate (Merck KGaA Emprove® Essential) and succinic acid (Merck KGaA Emprove* Pharma Quality) are used as choline and succinic acid (SA) standards, respectively.
Аналитические показатели фармацевтической субстанции холина янтарнокислого соответствуют спецификации (таблица 1). The analytical parameters of the pharmaceutical substance choline succinate correspond to the specification (Table 1).
Таблица 1. Показатели фармацевтической субстанции холина янтарнокислого.Table 1. Indicators of the pharmaceutical substance choline succinate.
Фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого (таблица 1) не содержит соединения (I), как определено по методу Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709, с пределом обнаружения метода 0,01 мас.%.The pharmaceutical substance choline succinate (Table 1) does not contain compound (I), as determined by the method of Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709 , with a detection limit of the method of 0.01 wt%.
Пример 2Example 2
Пример иллюстрирует стабильность фармацевтической субстанции настоящего изобретения.The example illustrates the stability of the pharmaceutical substance of the present invention.
Образцы фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с разным содержанием соединения формулы (I) для исследования стабильности были приготовлены нижеуказанным способом. Соединение формулы (I) в виде свободного основания было получено из О-(2-гидроксиэтоксиэтил)триметиламмония иодида (Merck #1133616) добавлением 2,75 г (0,010 моля) последнего к раствору 0,57 г (0,011 моля) калия гидроксида в этаноле при 25°С, с последующим удалением осадка калия иодида фильтрованием, упариванием фильтрата досуха и высушиванием сухого остатка под вакуумом. Полученное соединение (I) имеет спектр 1H ЯМР (400 МГц, D2O), δ-шкала: 3,03 (c, 18H, N(CH3)3), 3,47 (м, 2Н, CH2), 3,52 (м, 2Н, CH2), 3,61 (м, 2Н, CH2), 3,84 (м, 2Н, CH2). Для приготовления образца фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с заданным содержанием соединения (I) в интервале 0,01-2,00 мас.%, в водный раствор субстанции холина янтарнокислого из примера 1 при рН 9,0-10,0 добавили расчетные количества соединения формулы (I), раствор упарили и полученный образец высушили в сушильном шкафу при 95-100°С до постоянного веса. Фактическое содержание соединения (I) в полученных образцах фармацевтической субстанции холина янтарнокислого было подтверждено анализом по методу Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709. Samples of the pharmaceutical substance choline succinate with different contents of the compound of formula (I) for stability studies were prepared as follows. The compound of formula (I) in the form of a free base was obtained from O-(2-hydroxyethoxyethyl)trimethylammonium iodide (Merck #1133616) by adding 2.75 g (0.010 mol) of the latter to a solution of 0.57 g (0.011 mol) of potassium hydroxide in ethanol at 25°C, followed by removal of the potassium iodide precipitate by filtration, evaporation of the filtrate to dryness and drying of the dry residue under vacuum. The obtained compound (I) has a 1 H NMR spectrum (400 MHz, D 2 O), δ-scale: 3.03 (s, 18H, N(CH 3 ) 3 ), 3.47 (m, 2H, CH 2 ), 3.52 (m, 2H, CH 2 ), 3.61 (m, 2H, CH 2 ), 3.84 (m, 2H, CH 2 ). To prepare a sample of the pharmaceutical substance choline succinate with a given content of compound (I) in the range of 0.01-2.00 wt.%, calculated amounts of compound of formula (I) were added to an aqueous solution of the choline succinate substance from Example 1 at pH 9.0-10.0, the solution was evaporated and the resulting sample was dried in a drying oven at 95-100°C to constant weight. The actual content of compound (I) in the obtained samples of the pharmaceutical substance choline succinate was confirmed by analysis according to the method of Achanta PS et al. J Pharm Biomed Anal. 2022, 214:114709 .
Полученные образцы фармацевтической субстанции холина янтарнокислого с содержанием соединения формулы (I) в интервале 0,01-2,00 мас.% были использованы для испытаний стабильности в течение 2 лет при температуре 30°C и относительной влажности 65% в соответствии с требованиями ОФС.11.0009. Образец субстанции из примера 1, не содержащий соединения (I) и образец субстанции холина янтарнокислого с содержанием соединения формулы (I) 2,05 мас.% были использованы в качестве контрольных примеров.The obtained samples of the pharmaceutical substance choline succinate with a content of the compound of formula (I) in the range of 0.01-2.00 wt.% were used for stability tests for 2 years at a temperature of 30°C and a relative humidity of 65% in accordance with the requirements of OFS.11.0009. A sample of the substance from Example 1, not containing compound (I) and a sample of the choline succinate substance with a content of the compound of formula (I) of 2.05 wt.% were used as control examples.
Также образцы были испытаны на стабильность в условиях метода ускоренного старения методом ускоренного старения при 45°С и относительной влажности 33%. После 45 суток хранения в условиях метода ускоренного старения составы по настоящему изобретению обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью по сравнению с контрольными (статистический уровень значимости р<0,05).The samples were also tested for stability under the conditions of the accelerated aging method by the accelerated aging method at 45°C and a relative humidity of 33%. After 45 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the compositions according to the present invention had statistically significantly increased stability compared to the control (statistical significance level p<0.05).
Анализ содержания холина и янтарной кислоты в продукте проводили градиентным методом ВЭЖХ как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 2 как сравнение показателей спецификации фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в начале испытаний и после 2 лет хранения в указанных условиях.The content of choline and succinic acid in the product was analyzed using the gradient HPLC method as described in Example 1. The results are presented in Table 2 as a comparison of the specification indicators of the pharmaceutical substance choline succinate at the beginning of the tests and after 2 years of storage under the specified conditions.
Таблица 2. Влияние содержания соединения (I) на долгосрочную стабильность в фармацевтической субстанции холина янтарнокислого.Table 2. Effect of compound (I) content on long-term stability of choline succinate pharmaceutical substance.
(контроль)0
(control)
Таблица 2 показывает, что контрольные фармацевтические субстанции холина янтарнокислого при хранении 2 года в условиях испытаний претерпевают значимое изменение количественного содержания холина более, чем на 5% по критерию ОФС.11.0009 (-5,6% и -5,4%), тогда как фармацевтическая субстанция холина янтарнокислого настоящего изобретения с содержанием соединения (I) в интервале 0,01-2,00 мас.% является стабильной в свете требований отсутствия значимых изменений состава согласно ОФС.11.0009.Table 2 shows that the control pharmaceutical substances of choline succinate, when stored for 2 years under test conditions, undergo a significant change in the quantitative content of choline by more than 5% according to the criterion of OFS.11.0009 (-5.6% and -5.4%), whereas the pharmaceutical substance of choline succinate of the present invention with a content of compound (I) in the range of 0.01-2.00 wt.% is stable in light of the requirements for the absence of significant changes in composition according to OFS.11.0009.
Таблица 3. Влияние содержания соединения (I) на стабильность фармацевтической субстанции холина янтарнокислого в условиях ускоренного старения.Table 3. Effect of compound (I) content on the stability of the pharmaceutical substance choline succinate under accelerated aging conditions.
Таблица 3 показывает, что контрольные фармацевтические субстанции холина янтарнокислого при хранении 45 суток в условиях ускоренного старения являются менее стабильными, чем фармацевтическая субстанция по изобретению. При этом оптимальные показатели стабильности проявляются в заявленном диапазоне концентраций соединения (I).Table 3 shows that the control pharmaceutical substances of choline succinate, when stored for 45 days under accelerated aging conditions, are less stable than the pharmaceutical substance according to the invention. At the same time, the optimal stability indicators are manifested in the declared range of concentrations of compound (I).
Таким образом, использование в составе фармацевтической субстанции 0,01-2,00 мас.%. соединения формулы (I) обеспечивает достижение технического результата настоящего изобретения, а именно обеспечивает повышение стабильности фармацевтической субстанции холина янтарнокислого. Thus, the use of 0.01-2.00 wt.% of the compound of formula (I) in the composition of the pharmaceutical substance ensures the achievement of the technical result of the present invention, namely, it ensures an increase in the stability of the pharmaceutical substance choline succinate.
Пример 3.Example 3.
Таблица 4 показывает состав лекарственного препарата в форме раствора для инъекций, приготовленного с использованием фармацевтической субстанции настоящего изобретения. При производстве лекарственного препарата ингредиенты смешивают в пропорциях, указанных в таблице 4, полученный раствор подвергают стерильной фильтрации, разливают в ампулы с номинальным объемом 2 мл, и ампулы запаивают в токе азота. Table 4 shows the composition of the medicinal product in the form of an injection solution prepared using the pharmaceutical substance of the present invention. In the production of the medicinal product, the ingredients are mixed in the proportions indicated in Table 4, the resulting solution is subjected to sterile filtration, poured into ampoules with a nominal volume of 2 ml, and the ampoules are sealed in a stream of nitrogen.
Таблица 4. Состав лекарственного препарата в форме раствора для инъекций.Table 4. Composition of the medicinal product in the form of an injection solution.
Claims (2)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2838319C1 true RU2838319C1 (en) | 2025-04-14 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| RU2641815C2 (en) * | 2012-01-19 | 2018-01-22 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Method of producing choline hydroxide from trimethylamine and ethylenoxide |
| CN110776435A (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 上海旭东海普药业有限公司 | A kind of preparation method of succinylcholine chloride |
| RU2806828C1 (en) * | 2023-04-25 | 2023-11-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" | Use of choline salt of succincic acid in production of medicinal product for treatment of brain infarction |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| RU2641815C2 (en) * | 2012-01-19 | 2018-01-22 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Method of producing choline hydroxide from trimethylamine and ethylenoxide |
| CN110776435A (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 上海旭东海普药业有限公司 | A kind of preparation method of succinylcholine chloride |
| RU2806828C1 (en) * | 2023-04-25 | 2023-11-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" | Use of choline salt of succincic acid in production of medicinal product for treatment of brain infarction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Дихолинсукцинат. Рег. удостоверение ФС-000541. Дата регистрации 05.04.2013. [он-лайн], [найдено 01.11.2024]. Найдено в Интернет: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_viewFS_v2.aspx?routingGuid=e4c80fe0-c7a2-4d69-935d-2c455d84b66e. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11649217B2 (en) | Crystalline forms of GSK1278863, preparation method and pharmaceutical use thereof | |
| US11806338B2 (en) | Non-aqueous liquid nimodipine compositions | |
| US11819497B2 (en) | Liquid nimodipine compositions | |
| RU2295342C2 (en) | Stabilized liquid preparation forms | |
| US6653455B1 (en) | Crystallization of doxorubicin hydrochloride | |
| KR101573554B1 (en) | Quarternization of the additive amino alkyl methacrylate copolymer e for improving permeability and solubility of pharmaceuticals | |
| DE202016008852U1 (en) | Ready-to-use Bortezomibester solution | |
| RU2838319C1 (en) | Stable pharmaceutical substance of choline succinate | |
| EP2156832B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| DE202016008851U1 (en) | Ready-to-use bortezomib solution | |
| US7488825B2 (en) | Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride | |
| Haegele et al. | Identification of hydrallazine and hydrallazine hydrazone metabolites in human body fluids and quantitative in vitro comparisons of their smooth muscle relaxant activity. | |
| CN117797279B (en) | A fluorescence-magnetic resonance dual-modality contrast agent and its preparation method | |
| US20140011856A1 (en) | Salt form of tyrosine kinase inhibitor | |
| CN105125480A (en) | Lipoic acid liquid preparation and preparation method thereof | |
| CN112194613A (en) | Impurities of ropivacaine hydrochloride injection and preparation and analysis methods thereof | |
| CN113398065A (en) | Preparation method of phloroglucinol injection | |
| EP4093374B1 (en) | Complex of 7-deacetylforskolin and pvp | |
| WO2019087158A2 (en) | Formulation comprising oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative | |
| RU2614234C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON 3-(4-METHYLIMIDAZOLE-1-YL)IMIDAZO[1,2-b][1,2,4,5]TETRAZINE AS ANTI-TUMOR AGENT | |
| CN104945381B (en) | A kind of fasudil hydrochloride compound, preparation method and its pharmaceutical composition | |
| CN105601589A (en) | Dipfluzine-p-hydroxybenzoic acid eutectic crystal and preparation method thereof | |
| EP0717991B1 (en) | Neurotropic agent and process for producing it | |
| RU2602665C1 (en) | Method of producing water-soluble lyophilisate of 4-(3-oxo-3-ethoxypropanoyl)amino)benzoic acid possessing anti-ischemic and antioxidant activity | |
| CN113861048A (en) | Salt of nortramadol and its use |