RU2838179C2 - Соединение двойного нацеливания, способ его получения и применение - Google Patents
Соединение двойного нацеливания, способ его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2838179C2 RU2838179C2 RU2024108070A RU2024108070A RU2838179C2 RU 2838179 C2 RU2838179 C2 RU 2838179C2 RU 2024108070 A RU2024108070 A RU 2024108070A RU 2024108070 A RU2024108070 A RU 2024108070A RU 2838179 C2 RU2838179 C2 RU 2838179C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dual
- radionuclide
- targeting compound
- cancer
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 17
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- -1 amino tert-butyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@@H]1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- NVHPXYIRNJFKTE-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(4-aminobutyl)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NVHPXYIRNJFKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVKYGKPXDDWMIV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 UVKYGKPXDDWMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZMXZVCAXAQCHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCOCCC(O)=O OZMXZVCAXAQCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 2
- 230000005250 beta ray Effects 0.000 claims description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000047481 Gastrin-releasing peptide receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCC(=S)N1 WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к областям ядерной медицины и молекулярной визуализации, и, в частности, оно относится к соединению двойного нацеливания, способу его получения и его применению. Предложено соединение двойного нацеливания формулы (I), соединение двойного нацеливания, способное к мечению радионуклидом, имеющее структуру формулы (I-1) или формулы (I-2). Соединение двойного нацеливания по настоящему изобретению обладает высокой аффинностью к мишени FAP и мишени интегрину αvβ3, может синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3 в опухолях, а также проявляет высокое поглощение опухолью и длительное время удержания в опухоли. Кроме того, в настоящем изобретении представлено меченное радионуклидом соединение двойного нацеливания, способ его получения и применение этого соединения в приготовлении лекарственных средств для диагностики или лечения заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 ил., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[1] Настоящее изобретение относится к области ядерной медицины и молекулярной визуализации, и, в частности, оно относится к меченому радионуклидом соединению двойного нацеливания на белок активации фибробластов (FAP) и интегрин αvβ3, способу его получения и применению этого соединения в диагностике или лечении заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Белок активации фибробластов (FAP) представляет собой трансмембранную серин-пептидазу, которая экспрессируется на поверхностях активируемых опухолевой стромой фибробластах, а также играет важную роль в онкогенезе и развитии опухолей. Предыдущие исследования показали, что FAP в основном не экспрессируется в здоровых тканях, однако он обладает выборочной высокой экспрессией на поверхностях стромальных фибробластов более 90% эпителиальных злокачественных опухолей, в том числе при раке молочной железы, раке яичника, раке легких, раке толстого кишечника, раке желудка, раке поджелудочной железы и т. п. Интегрин αvβ3 представляет собой гетеродимерный рецептор, который локализуется на клеточных поверхностях и редко экспрессируется в здоровых сосудистых эндотелиальных и эпителиальных клетках, однако он экспрессируется на высоком уровне на клеточных поверхностях различных солидных опухолей, в том числе при раке легких, остеокарциноме, нейробластоме, раке молочной железы, раке предстательной железы, раке мочевого пузыря, глиобластоме, инвазивной меланоме и т. п., а также высоко экспрессируется в неоваскулярных эндотелиальных клеточных мембран всех опухолевых тканей, что свидетельствует о том, что интегрин αvβ3 играет важную роль в процессе роста, инвазии и метастазах опухолей. Полипептиды, содержащие последовательность аргинилглициласпарагиновой кислоты (RGD), могут специфически связываться с интегрином αvβ3. Вследствие широкой экспрессии и важных эффектов FAP и интегрина αvβ3 в опухолях, FAP и интегрин αvβ3 стали важными мишенями для визуализации и лечении опухолей.
[3] Для дополнительного повышения эффективности диагностики и лечения опухолей, в уровне техники имеются разработанные зонды двойного нацеливания, которые обладают аффинностью одновременно к двум мишеням. Например, в документе авторства Anna Orlova et al. описан зонд двойного нацеливания, обладающий аффинностью к специфическому мембранному антигену простаты (PSMA) и гастрин-высвобождающему пептидному рецептору (GRPR). Поскольку PSMA и GRPR высоко экспрессируются в предстательной железе, зонд двойного нацеливания обладает недостатком, который заключается в том, что он может использоваться в рентгенодиагностике и лечении только лишь рака предстательной железы, но не других опухолей.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[4] Поскольку FAP и интегрин αvβ3 главным образом распространены в стромальных клетках и новых кровеносных сосудах опухолей, FAP и интегрин αvβ3 одновременно высоко экспрессируются в различных типах опухолей и являются идеальными мишенями для разработки зондов двойного нацеливания для «обширных опухолей». Учитывая гетерогенность опухолей, для дополнительного улучшения повышения эффективности диагностики и лечения опухолей существует необходимость в разработке нацеливающегося соединения, которого могло бы достигать эффекта нацеливания на две мишени: FAP и интегрин αvβ3. Соединение двойного нацеливания должно одновременно обладать высокой аффинностью к двум мишеням, чтобы синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3 в опухолях, а также оно должно обладать превосходными фармакокинетическими свойствами in vivo, чтобы улучшать поглощение опухолью и продлевать время удержания в опухоли. Меченное радионуклидом соединение двойного нацеливания, основанное на соединении двойного нацеливания, может одновременно использовать мишень FAP и мишень интегрин αvβ3, чтобы увеличить количество эффективных рецепторов в опухоли и повысить эффективность использования, тем самым решая задачу повышения эффективности выявления и/или эффективности лечения позитивных опухолей.
[5] Для решения приведенных выше проблем, основной задачей настоящего изобретения является разработка структуры нового соединения, способного синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3в опухолях, чтобы улучшить поглощение и время удержания лекарственных средств в опухолях.
[6] Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения нового соединения, чтобы синтезировать соединение, способное синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3в опухолях, удобным и легкодоступным путем синтеза.
[7] Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединения в диагностике или лечении заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3.
[8] Указанные выше задачи настоящего изобретения решаются следующими техническими решениями.
[9] В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение двойного нацеливания, способное нацеливаться на FAP и интегрин αvβ3, структура которого одновременно содержит структуры лигандов специфического связывания FAP и интегрина αvβ3, при этом структура соединения показана в формуле (I) ниже:
(I).
[10] Во втором аспекте настоящего изобретения также представлено способное к мечению радионуклидом соединение двойного нацеливания на FAP и интегрин αvβ3, структура которого одновременно содержит структуры лигандов специфического связывания FAP и интегрина αvβ3, а также структуру, хелатирующую нуклид, которая в настоящем изобретении обозначена, как структура FAPI-RGD, а структура соединения показана в формуле (I-1) или формуле (I-2) ниже,
формула (I-1);
формула (I-2).
[11] В третьем аспекте настоящего изобретения представлено меченное радионуклидом соединение двойного нацеливания на FAP и интегрин αvβ3, которое получено путем мечения радионуклидом соединения, описанного во втором аспекте настоящего изобретения.
[12] В решениях по настоящему изобретению радионуклид может быть выбран из изотопов, излучающих α-лучи, изотопов, излучающих β-лучи, изотопов, излучающих γ-лучи, изотопов, излучающих оже-электроны, или изотопов, излучающих рентгеновские лучи, и т. п., таких как любой из 18F, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 111In, 99mTc, 186Re, 188Re, 139La, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 86Y, 90Y, 149Pm, 165Dy, 169Er, 177Lu, 47Sc, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 213Bi, 72As, 72Se, 97Ru, 109Pd, 105Rh, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 123I, 124I, 131I, 197Hg, 211At, 151Eu, 153Eu, 169Eu, 201Tl, 203Pb, 212Pb, 64Cu, 67Cu, 198Au, 225Ac, 227Th, 89Zr или 199Ag; при этом радионуклид, предпочтительно, представляет собой 18F, 64Cu, 68Ga, 89Zr, 90Y, 111In, 99mTc, 177Lu, 188Re или 225Ac.
[13] В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ получения соединения двойного нацеливания, описанного во втором аспекте, и его меченого радионуклидом соединения (а именно, соединения двойного нацеливания, описанного в третьем аспекте настоящего изобретения). Способ получения, предусмотренный настоящим изобретением, включает следующие этапы, на которых:
[14] (1) сначала проводят реакцию конденсации амида между карбоксилом 6-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты и амино трет-бутил глицината; подсоединяют BOC-защищенный пиперазинил алкильной цепью в положении гидроксила продукта реакции конденсации амида; удаляют Boc и трет-бутил защитные группы в кислых условиях, и вводят Boc-защитную группу в пиперазиновое кольцо; затем проводят реакцию конденсации амида с (S)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлоридом; после удаления Boc-защитной группы проводят реакцию конденсации с N-Boc-3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]пропионовой кислотой; затем удаляют Boc-защитную группу и проводят реакцию с 5-трет-бутиловым сложным эфиром Fmoc-L-глутаминовой кислоты; после удаления трет-бутилового сложного эфира получают активированный сложный эфир, а затем проводят реакцию с c(RGDfK) с амино-диполиэтиленгликолем с получением соединения двойного нацеливания; после удаления Fmoc-защитной группы проводят реакцию с агентом, хелатирующим нуклид, причем агент, хелатирующий нуклид, представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N,N'-тетрауксусную кислоту или 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусную кислоту; а затем удаляют защитную группу трет-бутилового сложного эфира на хелатирующей группе с получением соединения двойного нацеливания, способного к мечению радионуклидом, а именно, соединения двойного нацеливания, описанного во втором аспекте настоящего изобретения;
[15] (2) проводят реакцию между полученным на этапе (1) соединением двойного нацеливания, способным к мечению радионуклидом, и соединением, содержащим радионуклид, с помощью существующего мечения влажным способом или способом мечения лиофилизацией для получения меченого радионуклидом соединения двойного нацеливания на FAP и интегрин αvβ3, описанного в третьем аспекте настоящего изобретения.
[16] В пятом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция содержит соединение двойного нацеливания, способное нацеливаться на FAP и интегрин αvβ3, которое описано в первом аспекте настоящего изобретения, соединение двойного нацеливания, способное к мечению радионуклидом, для FAP и интегрина αvβ3, описанное во втором аспекте настоящего изобретения, меченное радионуклидом соединение двойного нацеливания на FAP и интегрин αvβ3, описанное в третьем аспекте, или любой их фармацевтически приемлемый таутомер, рацемат, гидрат, сольват или соль.
[17] Кроме того, в шестом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения двойного нацеливания, способного нацеливаться на FAP и интегрин αvβ3, которое описано в первом аспекте настоящего изобретения, соединения двойного нацеливания, способного к мечению радионуклидом, для FAP и интегрина αvβ3, описанного во втором аспекте, меченого радионуклидом соединения двойного нацеливания на FAP и интегрин αvβ3, описанного в третьем аспекте, или фармацевтической композиции, описанной в пятом аспекте, в приготовлении лекарственных средств для диагностики или лечения заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3, у индивидуумов-животных или индивидуумов-людей.
[18] Заболевания, характеризующиеся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3, при применении настоящего изобретения включают в себя, но без ограничения: рак, хроническое воспаление, атеросклероз, фиброз, заболевания с ремоделированием ткани и шрамами; и, предпочтительно, рак также выбран из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака тонкой кишки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легких, рака головы и шеи, рака яичника, гепатоцеллюлярной карциномы, рака пищевода, гипофарингеальной карциномы, назофарингеальной карциномы, карциномы гортани, клеток миеломы, рака мочевого пузыря, холангиоцеллюлярной карциномы, светлоклеточной почечноклеточной карциномы, нейроэндокринных новообразований, канцерогенной остеомаляции, саркомы, рака неизвестного первичного происхождения (CUP), карциномы тимуса, глиомы, нейроглиомы, астроцитомы, рака шейки матки или рака предстательной железы.
[19] Соединение структуры FAPI-RGD, представленное в настоящем изобретении, обладает высокой аффинностью к мишени FAP и мишени интегрину αvβ3, может синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3 в опухолях, а также проявляет высокое поглощение опухолью и длительное время удержания в опухоли, что, как ожидается, будет использоваться в диагностике или лечении заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3.
[20] Кроме того, способ получения соединения FAPI-RGD, представленный в настоящем изобретении, имеет простой путь реакции, простое исполнение, в нем используются недорогие и доступные сырьевые материалы, он имеет низкие производственные затраты, а также подходит для промышленного производства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[21] На ФИГ. 1 изображена схема водородного спектра ядерного магнитного резонанса соединения 7.
[22] На ФИГ. 2 изображена схема углеродного спектра ядерного магнитного резонанса соединения 7.
[23] На ФИГ. 3 изображена масс-спектрограмма соединения 7.
[24] На ФИГ. 4 изображена масс-спектрограмма соединения 8.
[25] На ФИГ. 5 изображена масс-спектрограмма соединения 9.
[26] На ФИГ. 6 изображена масс-спектрограмма соединения 12.
[27] На ФИГ. 7 изображена масс-спектрограмма соединения 13.
[28] На ФИГ. 8 изображена масс-спектрограмма соединения 14.
[29] На ФИГ. 9 изображена масс-спектрограмма соединения 15.
[30] На ФИГ. 10 изображены результаты эксперимента стабильности 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1) в физиологическом растворе, согласно настоящему изобретению.
[31] На ФИГ. 11 изображены результаты эксперимента клеточного поглощения и клеточного связывания 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1), согласно настоящему изобретению.
[32] На ФИГ. 12 изображены результаты визуализации MicroPET 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1), а также мономеров 68Ga-FAPI-02 и 68Ga-C(RGDfK) у мышей с опухолью HT1080-FAP, согласно настоящему изобретению.
[33] На ФИГ. 13 изображены статистика результатов визуализации MicroPET 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1) после совместного введения с C(RGDfK) и/или FAPI-02 в течение 30 мин и результаты поглощения опухолями и жизненно важными органами, согласно настоящему изобретению.
[34] На ФИГ. 14 изображены результаты визуализации SPECT комплекса 177Lu-FAPI-RGD, полученного в Примере 4, у мышей с опухолью HT1080-FAP, согласно настоящему изобретению.
[35] На ФИГ. 15 изображена молекулярная структура комплекса 68Ga-меченого контрольного соединения FAPI-RGD, а также статистика результатов визуализации MicroPET контрольного соединения, после введения мышам с опухолью HT1080-FAP в течение 30 мин и 2 ч, а также результаты поглощения опухолями и жизненно важными органами.
[36] На ФИГ. 16 изображены результаты визуализации PET/CT 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1), 18F-FDG и 68Ga-FAPI46 после внутривенной инъекции пациентам, страдающим от рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких и назофарингеальной карциномы, в течение 3 ч, согласно настоящему изобретению.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
[37] Технические решения по настоящему изобретению проиллюстрированы и описаны ниже на конкретных вариантах реализации в сочетании с сопроводительными чертежами.
[38] Пример 1: Получение соединения I-1
[39] Синтез соединения 2:
[40] Соединение 1 (6-гидроксихинолин-4-карбоновая кислота, 1,89 г, 10,0 ммоль), трет-бутил глицинат (1,89 г, 10,0 ммоль), HATU (3,8 г, 10,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,6 г, 20,0 ммоль) последовательно помещали в 30 мл N,N-диметилформамида в колбе объемом 100 мл, соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Очистку выполняли с помощью силикагелевой колонны (с дихлорметаном и метанолом в соотношении 30:1) с получением белого твердого соединения 2 с выходом 87%.
[41] Синтез соединения 3:
[42] Соединение 2 (1,51 г, 5,0 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (1,55 г, 10,0 ммоль) и карбонат калия (1,38 г, 10,0 ммоль) последовательно помещали в 50 мл N,N-диметилформамида в колбу объемом 100 мл, соответственно. Систему нагревали до температуры 60°C, перемешивали в течение ночи при температуре 60°C и подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Очистку выполняли с помощью силикагелевой колонны (с дихлорметаном и метанолом в соотношении 50:1) с получением белого твердого соединения 3 с выходом 63%.
[43] Синтез соединения 4:
[44] Соединение 3 (0,76 г, 2,0 ммоль), трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (0,55 г, 3,0 ммоль) и йодид калия (0,49 г, 3,0 ммоль) последовательно помещали в 30 мл ацетонитрила в колбу объемом 100 мл, соответственно. Систему нагревали до температуры 60°C, перемешивали в течение ночи при температуре 60°C и подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Очистку выполняли с помощью силикагелевой колонны (с дихлорметаном и метанолом в соотношении 30:1) с получением белого твердого соединения 4 с выходом 58%.
[45] Синтез соединения 5:
[46] Соединение 4 (0,52 г, 1,0 ммоль) растворяли в 10 мл смешанного раствора дихлорметана и трифторуксусной кислоты (в объемном соотношении 9:1) в условиях ледяной ванны. Систему нагревали до комнатной температуры для проведения реакции в течение 2 ч. После завершения реакции выполняли дистилляцию при пониженном давлении для удаления растворителя, и систему растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида с получением соединения 5 для последующего использования.
[47] Синтез соединения 6:
[48] Ди-трет-бутил карбонат (0,22 г, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,39 г, 3,0 ммоль) по отдельности добавляли в раствор N,N-диметилформамида соединения 5, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и подвергали дистилляции с пониженным давлением для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Очистку выполняли с помощью силикагелевой колонны (с дихлорметаном и метанолом в соотношении 10:1) с получением белого твердого соединения 6 с выходом 72%.
[49] Синтез соединения 7:
[50] Соединение 6 (0,47 г, 1,0 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид (0,13 г, 1,0 ммоль), HATU (0,38 г, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,26 г, 2,0 ммоль) последовательно помещали в 10 мл N,N-диметилформамида в колбу объемом 100 мл, соответственно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции и подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Очистку выполняли с помощью силикагелевой колонны (с дихлорметаном и метанолом в соотношении 50:1) с получением белого твердого соединения 7 с выходом 85%. На ФИГ. 1 изображен водородный спектр ядерного магнитного резонанса соединения 7. На ФИГ. 2 изображен углеродный спектр ядерного магнитного резонанса соединения 7. На ФИГ. 3 изображена масс-спектрограмма соединения 7.
[51] Синтез соединения 8:
[52] Соединение 7 (2,50 г, 4,5 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,58 г, 13,6 ммоль) и 25 мл ацетонитрила добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 65°C в течение 1 ч. В соответствии с данными слежения с помощью тонкослойной хроматографии (TLC, с метанолом и дихлорметаном в соотношении 5:1), соединение 7 прореагировало полностью. Выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C. Добавляли 14 мл DMF и DIPEA (3,05 г, 23,6 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C для проведения реакции, пронумерованной (1), и, иными словами, с пиперазинила соединения 7 снимали защиту с получением промежуточного соединения. N-трет-бутоксикарбонил-диполиэтиленгликоль-карбоновую кислоту (1,62 г, 4,8 ммоль), HATU (2,60 г, 6,8 ммоль) и 10 мл DMF добавляли в другую реакционную колбу для проведения реакции, пронумерованной (2), при температуре 25°C в течение 30 мин, и систему реакционного раствора реакции (2) добавляли в систему реакции (1) для проведения реакции в течение 1 ч. Выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C. Добавляли 50 мл очищенной воды, проводили экстракцию DCM дважды, каждый раз с объемом 50 мл, и объединяли DCM. Сушку проводили с помощью безводного сульфата натрия, а также проводили фильтрацию и выпаривание с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,68 г целевого продукта. Теоретическая молекулярная масса составляет 709,3799, измеренная молекулярная масса составляет 709,38801, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 4 изображена масс-спектрограмма соединения 8.
[53] Синтез соединения 9:
[54] Соединение 8, моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,61 г, 8,5 ммоль) и 20 мл ацетонитрила добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 65°C в течение 1 ч, и выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C. Добавляли 20 мл DMF и DIPEA (1,83 г, 14,2 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C для проведения реакции, пронумерованной (1). 5-трет-бутиловый сложный эфир Fmoc-L-глутаминовой кислоты (1,43 г, 3,4 ммоль), HATU (1,29 г, 3,4 ммоль) и 20 мл DMF добавляли в другую реакционную колбу для проведения реакции, пронумерованной (2), при температуре 25°C в течение 30 мин, и систему реакционного раствора реакции (2) добавляли в систему реакции (1) для проведения реакции в течение 1 ч. Выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C с получением неочищенного продукта, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,19 г целевого продукта. Теоретическая молекулярная масса составляет 1016,5008, измеренная молекулярная масса составляет 1016,51094, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 5 изображена масс-спектрограмма соединения 9.
[55] Синтез соединения 12:
[56] c(RGDfK) (1,00 г, 1,7 ммоль), ттрет-бутиламино-диполиэтиленгликоль-сукцинимид (0,74 г, 1,9 ммоль), DIPEA (0,44 г, 3,4 ммоль) и 20 мл DMF добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 30°C в течение 20 ч. Выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C, добавляли 10 мл метанола и 60 мл MTBE добавляли каплями для выпадения в осадок твердого вещества с получением промежуточного соединения 11. Проводили вакуумную фильтрацию и вакуумную сушку при температуре 40°C в течение 2 ч. Твердое промежуточное соединение 11 добавляли в реакционную колбу, добавляли 30 мл TFA и 1,5 мл очищенной воды для проведения реакции при температуре 30°C в течение 1 ч, и выполняли охлаждение до температуры 0-5°C. Каплями добавляли 200 мл MTBE и перемешивали при температуре 0-5°C в течение 30 мин, выполняли вакуумную фильтрацию, выполняли промывание с помощью MTBE, и проводили вакуумную сушку при температуре 40°C с получением продукта A, при этом теоретическая молекулярная масса составляет 762,4024, измеренная молекулярная масса составляет 762,40768, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 6 изображена масс-спектрограмма соединения 12.
[57] Синтез соединения 13:
[58] Соединение 9, моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,34 г, 1,8 ммоль) и 20 мл ацетонитрила добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 65°C в течение 4 ч, и выпаривание проводили при пониженном давлении при температуре 40°C. Добавляли 20 мл DMF, DIPEA (0,36 г, 2,8 ммоль), DCC (0,14 г, 0,7 ммоль) и NHS (0,08 г, 0,7 ммоль) для проведения реакции при температуре 35°C в течение 15-20 ч с получением промежуточного соединения 10. Выполняли охлаждение до температуры 25°C, добавляли соединение 12 для проведения реакции в течение 1 ч и проводили выпаривание при пониженном давлении при температуре 40°C с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением 66,5 мг целевого продукта. Теоретическая молекулярная масса составляет 1704,8300, измеренная молекулярная масса составляет 1704,84518, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 7 изображена масс-спектрограмма соединения 13.
[59] Синтез соединения 14:
[60] Соединение 13, 0,5 мл пиперидина и 2 мл DMF добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 25°C в течение 1 ч, каплями добавляли 10 мл этилацетата для кристаллизации и перемешивали в течение 30 мин, выполняли вакуумную фильтрацию, и твердое вещество подвергали вакуумной сушке при температуре 40°C в течение 2 ч с получением 50,8 мг продукта. Соединение 13 без Fmoc-защиты растворяли в 2 мл DMF, NOTA-ди-трет-бутил-NHS-активированный сложный эфир и DIPEA (0,010 г, 0,08 ммоль) добавляли для проведения реакции при температуре 25°C в течение 1 ч и выполняли выпаривание при пониженном давлении при температуре 40°C. Добавляли 2 мл этилацетата и 2 мл MTBE для кристаллизации, а затем перемешивали в течение 20 мин, выполняли вакуумную фильтрацию, а твердое вещество подвергали вакуумной сушке при температуре 40°C с получением 43,2 мг продукта. Теоретическая молекулярная масса составляет 1880,0196, измеренная молекулярная масса составляет 1880,0369, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 8 изображена масс-спектрограмма соединения 14.
[61] Синтез соединения 15:
[62] Соединение 14 и 2 мл трифторуксусной кислоты добавляли в реакционную колбу для проведения реакции при температуре 25°C в течение 1 ч, и выполняли выпаривание при пониженном давлении при температуре 40°C с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии, а затем подвергали лиофилизационной сушке с получением соединения 15 с выходом 42%. Теоретическая молекулярная масса составляет 1767,8944, измеренная молекулярная масса составляет 1767,91036, а результаты масс-спектрометрии соответствуют таковым целевого продукта. На ФИГ. 9 изображена масс-спектрограмма соединения 15.
[63] Путь синтеза приведенного выше этапа является следующим.
[64] Пример 2
[65] Ссылаясь на Пример 1, способ получение в Примере 2 включает замену NOTA-ди-трет-бутил-NHS-активированного сложного эфира в приведенном выше примере на DOTA-три-трет-бутил-NHS-активированный сложный эфир с получением приведенной ниже структуры:
формула (I-2).
[66] Пример 3: Получение радиоактивного 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1) (68Ga-FAPI-RGD)
[67] Влажный способ: Раствор соляной кислоты приблизительно 18,5-1850 МБк 68GaCl3 (промытый с помощью генератора германия-галлия) добавляли в центрифужную трубку, содержащую 0,5 мл раствора уксусной кислоты-ацетата (1,0 г/л) соединения со структурой, показанной в формуле (I-1), полученного в Примере 1, для проведения реакции при температуре 37°C в течение 20 мин. Брали небольшую C18 сепарационную колонну, медленно промывали 10 мл безводного этанола, а затем промывали 10 мл воды. После разбавления 10 мл воды в сепарационную колонну добавляли меченый раствор, сначала обрабатывали 10 мл воды для удаления немеченых ионов 68Ga, а затем промывали 0,3 мл раствора этанола 10 мМ HCl с получением 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD. Промытый раствор разбавляли нормальным физиологическим раствором, а затем подвергали стерильной фильтрации с получением впрыска 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD.
[68] Способ лиофилизационной сушки: Раствор соляной кислоты приблизительно 18,5-1850 МБк 68GaCl3 (промытый с помощью генератора германия-галлия) добавляли в высушенный лиофилизационной сушкой медицинский бокс, содержащий соединение, показанное в формуле (I-1), и перемешивали равномерно для проведения реакции при температуре 37°C в течение 20 мин. Брали небольшую C18 сепарационную колонну, медленно промывали 10 мл безводного этанола, а затем промывали 10 мл воды. После разбавления 10 мл воды в сепарационную колонну добавляли меченый раствор, сначала обрабатывали 10 мл воды для удаления немеченых ионов 68Ga, а затем промывали 0,3 мл раствора этанола 10 мМ HCl с получением промытого раствора комплекса. Промытый раствор разбавляли нормальным физиологическим раствором, а затем подвергали стерильной фильтрации с получением впрыска 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD.
[69] Пример 4: Получение радиоактивного 177Lu-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-2) (177Lu-FAPI-RGD)
[70] Получение буферного раствора со значением pH 5,5: 57,6 мг уксусной кислоты, 189 мг гентизиновой кислоты и 525 мг тригидрата ацетата натрия взвешивали и растворяли в 48 мл чистой воды, а значение pH регулировали до 5,5 с помощью раствора гидроксида натрия. 200 мкг соединения со структурой, показанной в формуле (I-2), полученного в Примере 2, полностью растворяли в 200 мкл буферного раствора со значением pH 5,5, а затем добавляли 5 мл буферного раствора со значением pH 5,5 и раствора соляной кислоты приблизительно 150 мКи 177LuCl3. Смесь равномерно встряхивали и нагревали до температуры 80°C для проведения реакции в течение 20 мин. После завершения реакции выполняли охлаждение до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли нормальным физиологическим раствором, а затем подвергали стерильной фильтрации с получением впрыска комплекса FAPI-RGD, меченого 10 мКи/мл 177Lu.
[71] Анализ экспериментальных примеров и эффект применения
[72] 1. Анализ стабильности 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1)
[73] 20 мкл раствора 68Ga-FAPI-RGD (с активностью 3,7 МБк/20 мкл), полученного в Примере 3, всасывали и добавляли в центрифужную трубку, содержащую 100 мкл нормального физиологического раствора или PBS (со значением pH 7,4) для совместной инкубации при температуре 37°C в течение 0,5 ч, 1 ч и 4 ч с получением раствора совместной инкубации. Отбирали 20 мкл раствора совместной инкубации, фильтровали с помощью 0,22 мкм фильтрационной мембраны игольчатого типа и анализировали с помощью ВЭЖХ с получением радиохимической чистоты. Результаты испытаний показаны на ФИГ. 10. 68Ga-FAPI-RGD очевидным образом не разлагается после инкубации в нормальном физиологическом растворе и имеет радиохимическую чистоту более 99%, что свидетельствует о том, что 68Ga-FAPI-RGD, полученный в настоящем изобретении, обладает превосходной стабильностью.
[74] 2. Анализ клеточного эксперимента с 68Ga-меченым комплексом FAPI-RGD (формула I-1)
[75] Эксперимент клеточного поглощения 68Ga-FAPI-RGD проводили на опухолевых клетках HT1080-FAP, и результаты испытания показаны в Части А на ФИГ. 11. 68Ga-FAPI-RGD обладает быстрым клеточным поглощением и максимальным поглощением после инкубации в течение 30 мин, а также сохраняет подобный уровень поглощения в течение 2 ч. Кроме того, эксперимент блокирования доказывает, что клеточное поглощение 68Ga-FAPI-RGD может частично ингибироваться C(RGDfK) или FAPI-02, и может полностью блокироваться FAPI-RGD (ссылаясь на Часть А на ФИГ. 11). Эксперимент связывания с клетками проводили на опухолевых клетках HT1080-FAP и U87MG, и результаты испытания показаны в Части В и Части С на ФИГ. 11, соответственно. В эксперименте на клетках HT1080-FAP было измерено, что 68Ga-FAPI-RGD и 68Ga-FAPI-02 имели значение IC50 11,17 нМ и 4,14 нМ, соответственно. В эксперименте на клетках HT1080-FAP было измерено, что 68Ga-FAPI-RGD и 68Ga-C(RGDfK) имели значение IC50 18,93 нМ и 11,49 нМ, соответственно. Результаты экспериментов показывают, что по сравнению с соответствующими мономерами, FAPI-RGD обладает подобной аффинностью к соответствующим рецепторам FAP и интегрина αvβ3.
[76] 3. MicroPET-визуализация 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I) у мышей с опухолями
[77] 68Ga-FAPI-RGD получали способом, описанным в Примере 3, а мышам с опухолью HT1080-FAP, которых группировали случайным образом, вводили 7,4 МБк 68Ga-FAPI-RGD, 68Ga-FAPI-02 и 68Ga-C(RGDfK), соответственно, с помощью внутривенной инъекции через хвост. Затем, под анестезией изофлураном, группу 68Ga-FAPI-RGD подвергали MicroPET-визуализации после введения в течение 0-240 мин, соответственно, а другие группы подвергали MicroPET-визуализации после введения в течение 0-120 мин, соответственно. Результаты показаны на ФИГ. 12. На ФИГ. 12, Часть A, Часть C и Часть E, показаны MicroPET-изображения проекции с максимальной плотностью мышей с опухолями HT1080-FAP (n=3) в разные моменты времени после внутривенной инъекции у трех групп мышей, соответственно, а Часть B, Часть D и Часть F показывают поглощение различными органами или тканями (например, кровью, печенью, почками, опухолями и мышцами) трех групп мышей в разные моменты времени после инъекции, соответственно, причем три количества поглощения в каждой группе соответствуют, слева направо, 0,5 ч, 1 ч и 2 ч после инъекции, соответственно. На ФИГ. 12 изображено, что в моменты времени сбора и визуализации опухоли хорошо видны, а поглощение опухолью 68Ga-FAPI-RGD выше, чем таковое у мономеров 68Ga-FAPI-02 и 68Ga-C(RGDfK). Эксперимент блокирования доказывает, что 68Ga-FAPI-RGD обладает свойством специфического связывания с интегрином αvβ3 и FAP in vivo. 68Ga-FAPI-RGD и C(RGDfK) или FAPI-02 совместно инъецировали мышам с опухолями HT1080-FAP, при этом результаты MicroPET-визуализации и поглощения органами показаны на ФИГ. 13. На ФИГ. 13 четыре изображены в Части A соответствуют, слева направо, изображениям, полученным путем отдельной инъекции 68Ga-FAPI-RGD, совместной инъекции 68Ga-FAPI-RGD с C(RGDfK), совместной инъекции 68Ga-FAPI-RGD с FAPI-02, и совместной инъекции 68Ga-FAPI-RGD с C(RGDfK) и FAPI-02, соответственно; а Часть B и Часть C показывают поглощение 68Ga-FAPI-RGD различными органами или тканями (например, кровью, печенью, почками, опухолями и мышцами) мышей, которым провели инъекции четырьмя разными способами, и соотношение мишень/не мишень, соответственно, причем четыре гистограммы каждого органа или ткани в Части B и Части C соответствуют, слева направо, четырем способам инъекции в Части A. Как можно увидеть на ФИГ. 13, совместная инъекция 68Ga-FAPI-RGD с RGD или FAPI-02 может снизить поглощение 68Ga-FAPI-RGD опухолями, совместная инъекция 68Ga-FAPI-RGD с C(RGDfK) и FAPI-02 может дополнительно снизить поглощение 68Ga-FAPI-RGD опухолями, а эксперимент с блокированием доказывает, что 68Ga-FAPI-RGD может достигать специфического нацеливания опухолей путем связывания с интегрином αvβ3 и FAP in vivo.
[78] 4. SPECT-визуализация 177Lu-меченого комплекса FAPI-RGD (формула II) у мышей с опухолями
[79] 177Lu-FAPI-RGD получали способом в Примере 4. Мышам с опухолями HT1080-FAP вводили 37 МБк 177Lu-FAPI-RGD с помощью внутривенной инъекции через хвост, соответственно. Затем, под анестезией изофлураном, мышей подвергали SPECT-визуализации после введения в течение 4 ч. Результаты показаны на ФИГ. 14. Как можно увидеть, опухоли явным образом видны после введения в течение 4 ч.
[80] 5. MicroPET-визуализация 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (контрольное соединение) у мышей с опухолями
[81] В качестве контроля, соединение, показанное на ФИГ. 15B, получали путем использования тиосукцинимидной связи, образованной малеимидом и меркаптаном, в качестве соединяющей структуры, и метили 68Ga способом из Примера 3. Исследование MicroPET-визуализации проводили на мышах с опухолями HT1080-FAP. Результаты показаны на ФИГ. 15. На ФИГ. 15A показано, что в моменты сбора и визуализации основные радиоактивные сигналы распространяются в печени и почках, а поглощение опухолью является низким. На ФИГ. 15C также показано высокое поглощение печенью и почками и низкое поглощение опухолями. Таким образом, использование тиосукцинимидной связи в качестве соединительной структуры может привести к снижению аффинности между целевой группой и целевым рецептором, приводя к снижению поглощения органами-мишенями. Между тем, поглощение нецелевыми тканями является слишком высоким, что приводит к снижению соотношения мишень/не мишень, что с большей вероятностью может вызвать побочные реакции. Специфическая соединительная структура по настоящему изобретению может не только обеспечить высокую аффинность к рецептору, но и также обеспечить подходящие фармакокинетические свойства, тем самым гарантируя высокое абсолютное поглощение опухолями и высокое соотношение мишень/не мишень.
[82] 6. PET/CT-визуализация 68Ga-меченого комплекса FAPI-RGD (формула I-1) у пациентов с опухолями
[83] Клиничское исследование 68Ga-FAPI-RGD было одобрено Комитетом по этике клинических исследований первого филиала больницы Сямэньского университета, при этом все субъекты подписали форму письменного информированного согласия, в том числе пациент с раком поджелудочной железы, пациент с немелкоклеточным раком легких, пациент с мелкоклеточным раком легких и пациент с назофарингеальной карциномой. Дозу внутривенной инъекции 68Ga-FAPI-RGD вычисляли исходя из массы тела каждого субъекта (1,8-2,2 МБк [0,05-0,06 мКи]/кг). После выполнения внутривенной инъекции в течение 3 ч получали данные с помощью гибридного PET/CT-сканера (Discovery MI, GE Health care, Milwaukee, штат Висконсин, США). Результаты визуализации показаны на ФИГ. 16. Значение максимального стандартного поглощения (SUVmax) автоматически вычисляли, используя интересующую область (ROI), нанесенную на изображение луча. Значение SUVmax 68Ga-FAPI-RGD, нацеленного на две мишени, является выше, чем таковое у 68Ga-FAPI-46, нацеленного на одну мишень, белок FAP, а значение SUVmax повышено приблизительно на 30-50%, что доказывает то, что дизайн с нацеливанием на две мишени может повысить количество эффективных рецепторов в опухолях и улучшить эффективность использования, тем самым улучшая поглощение опухолью.
[84] Резюмируя, структура FAPI-RGD, разработанная в рамках настоящего изобретения, обладает высокой аффинностью к мишени FAP и мишени интегрину αvβ3, может синергетическим образом нацеливаться на мишень FAP и мишень интегрин αvβ3 в опухолях, а также проявляет превосходную фармакокинетику, высокое поглощение опухолью и длительное время удержания в опухоли, что, как ожидается, будет использоваться в диагностике или лечении заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3.
[85] Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно описано приведенным выше общим описанием, на конкретных вариантах реализации и испытаниях, специалистам в данной области техники очевидно, что могут быть реализованы некоторые модификации или улучшения настоящего изобретения. Таким образом, модификации и улучшения, реализованные без отклонения от сущности настоящего изобретения, входят в объем защиты, испрашиваемый настоящим изобретением.
Claims (14)
1. Соединение двойного нацеливания, структура которого одновременно содержит структуры лигандов специфического связывания FAP и интегрина αvβ3, при этом структура соединения показана в формуле (I) ниже
2. Соединение двойного нацеливания, способное к мечению радионуклидом, структура которого одновременно содержит структуры лигандов специфического связывания FAP и интегрина αvβ3, а также структуру, хелатирующую нуклид, при этом структура соединения показана в формуле (I-1) или формуле (I-2) ниже
3. Способ получения соединения двойного нацеливания, способного к мечению радионуклидом, по п. 2, включающий следующие этапы, на которых: сначала проводят реакцию конденсации амида между карбоксилом 6-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты и амино трет-бутил глицината; подсоединяют BOC-защищенный пиперазинил алкильной цепью в положении гидроксила продукта реакции конденсации амида; удаляют Boc и трет-бутил-защитные группы в кислых условиях и вводят Boc-защитную группу в пиперазиновое кольцо; затем проводят реакцию конденсации амида с (S)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлоридом; после удаления Boc-защитной группы проводят реакцию конденсации с N-Boc-3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]пропионовой кислотой; затем удаляют Boc-защитную группу и проводят реакцию с 5-трет-бутиловым сложным эфиром Fmoc-L-глутаминовой кислоты; после удаления трет-бутилового сложного эфира получают активированный сложный эфир, а затем проводят реакцию с c(RGDfK) с амино-диполиэтиленгликолем с получением соединения двойного нацеливания; после удаления Fmoc-защитной группы проводят реакцию с агентом, хелатирующим нуклид, причем агент, хелатирующий нуклид, представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N,N'-тетрауксусную кислоту или 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусную кислоту; а затем удаляют защитную группу трет-бутилового сложного эфира на хелатирующей группе с получением соединения двойного нацеливания, способного к мечению радионуклидом.
4. Меченое радионуклидом соединение двойного нацеливания, представляющее собой соединение двойного нацеливания по п. 2, содержащее радионуклид, где радионуклид выбран из изотопов, излучающих α-лучи, изотопов, излучающих β-лучи, изотопов, излучающих γ-лучи, изотопов, излучающих оже-электроны, или изотопов, излучающих рентгеновские лучи.
5. Меченое радионуклидом соединение двойного нацеливания по п. 4, в котором радионуклид выбран из любого из 18F, 51Cr, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 111In, 99mTc, 186Re, 188Re, 139La, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 86Y, 90Y, 149Pm, 165Dy, 169Er, 177Lu, 47Sc, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 213Bi, 72As, 72Se, 97Ru, 109Pd, 105Rh, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 123I, 124I, 131I, 197Hg, 211At, 151Eu, 153Eu, 169Eu, 201Tl, 203Pb, 212Pb, 198Au, 225Ac, 227Th или 199Ag.
6. Меченое радионуклидом соединение двойного нацеливания по п. 4, в котором радионуклид выбран из 18F, 64Cu, 68Ga, 89Zr, 90Y, 111In, 99mTc, 177Lu, 188Re или 225Ac.
7. Способ получения меченого радионуклидом соединения двойного нацеливания по п. 4, включающий этапы, на которых: проводят реакцию между соединением двойного нацеливания, способным к мечению радионуклидом, по п. 2 и соединением, содержащим радионуклид, с помощью существующего мечения влажным способом или способом мечения лиофилизацией для получения меченого радионуклидом соединения двойного нацеливания.
8. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, характеризующегося сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3, содержащая: соединение двойного нацеливания по п. 1, соединение двойного нацеливания, способное к мечению радионуклидом, по п. 2 или меченое радионуклидом соединение двойного нацеливания по п. 4.
9. Применение любого из соединения двойного нацеливания по п. 1, соединения двойного нацеливания, способного к мечению радионуклидом, по п. 2, меченого радионуклидом соединения двойного нацеливания по п. 4 или фармацевтической композиции по п. 8, в приготовлении лекарственных средств для диагностики или лечения заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3, у индивидуумов-животных или индивидуумов-людей.
10. Применение по п. 9, в котором заболевания, характеризующиеся сверхэкспрессией FAP и/или интегрина αvβ3, включают в себя: рак, хроническое воспаление, атеросклероз или заболевания со шрамами.
11. Применение по п. 10, в котором рак выбран из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака тонкой кишки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легких, рака головы и шеи, рака яичника, гепатоцеллюлярной карциномы, рака пищевода, гипофарингеальной карциномы, назофарингеальной карциномы, карциномы гортани, клеток миеломы, рака мочевого пузыря, холангиоцеллюлярной карциномы, светлоклеточной почечноклеточной карциномы, нейроэндокринных новообразований, канцерогенной остеомаляции, саркомы, рака неизвестного первичного происхождения, карциномы тимуса, глиомы, нейроглиомы, астроцитомы, рака шейки матки или рака предстательной железы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211201081.2 | 2022-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024108070A RU2024108070A (ru) | 2024-06-10 |
| RU2838179C2 true RU2838179C2 (ru) | 2025-04-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113880810A (zh) * | 2021-09-24 | 2022-01-04 | 厦门大学 | 一种核素标记的配合物及其制备方法和应用 |
| RU2020126278A (ru) * | 2018-02-06 | 2022-03-09 | Университэт Хайдельберг | Ингибитор fap |
| US20220211883A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-07-07 | Trustees Of Tufts College | Fap-activated radiotheranostics and uses related thereto |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2020126278A (ru) * | 2018-02-06 | 2022-03-09 | Университэт Хайдельберг | Ингибитор fap |
| US20220211883A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-07-07 | Trustees Of Tufts College | Fap-activated radiotheranostics and uses related thereto |
| CN113880810A (zh) * | 2021-09-24 | 2022-01-04 | 厦门大学 | 一种核素标记的配合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Liang Zhao et al., "Fibroblast activation protein-based theranostics in cancer research: A state-of-the-art review", Theranostics, Jan 2022, 12(4), pages 1557-1569. Annette Altmann et al., "The Latest Developments in Imaging of Fibroblast Activation Protein", Journal of Nuclear Medicine, February 2021, 62 (2), pages 160-167. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115286697B (zh) | 一种双重靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111991570A (zh) | 一种FAP-α特异性肿瘤诊断SPECT显像剂 | |
| CN115505032B (zh) | 一种成纤维细胞活化蛋白FAP和整合素αvβ3双重靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115304582B (zh) | FAP-α特异性肿瘤诊断显像剂 | |
| CN111675750B (zh) | 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 | |
| CN115010629B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用 | |
| JP7773679B1 (ja) | Ｓｓｔｒ２を標的とする化合物、並びにその調製方法、および使用 | |
| EP4400505A1 (en) | Peptide-urea derivative, pharmaceutical composition containing same and application thereof | |
| TWI877884B (zh) | 一種rgd二聚體化合物及其製備方法和應用 | |
| CN116514735B (zh) | 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
| RU2838179C2 (ru) | Соединение двойного нацеливания, способ его получения и применение | |
| CN117777234B (zh) | 丹磺酰胺修饰的psma靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2838403C1 (ru) | СОЕДИНЕНИЕ ДВОЙНОГО НАЦЕЛИВАНИЯ ДЛЯ БЕЛКА АКТИВАЦИИ ФИБРОБЛАСТОВ (FAP) И ИНТЕГРИНА αvβ3, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| CN116375709B (zh) | 一种叶酸受体靶向药物、金属络合物及其制备方法与用途 | |
| WO2025124439A1 (zh) | Fap靶向放射性药物 | |
| WO2024260421A1 (zh) | 一种类肽化合物及其配合物、药物组合物和应用 |