RU2837620C1 - Method of producing biocompatible and biodegradable hydrogels by solvent replacement method - Google Patents
Method of producing biocompatible and biodegradable hydrogels by solvent replacement method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2837620C1 RU2837620C1 RU2024134891A RU2024134891A RU2837620C1 RU 2837620 C1 RU2837620 C1 RU 2837620C1 RU 2024134891 A RU2024134891 A RU 2024134891A RU 2024134891 A RU2024134891 A RU 2024134891A RU 2837620 C1 RU2837620 C1 RU 2837620C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- organic solvent
- amphiphilic
- solution
- dialysis
- stage
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUYQFRXNMVWASF-UHFFFAOYSA-M lithium;phenyl-(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinate Chemical compound [Li+].CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(=O)P([O-])(=O)C1=CC=CC=C1 JUYQFRXNMVWASF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical group ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 239000000495 cryogel Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений и регенеративной медицины, направлено на разработку биосовместимых и биоразлагаемых полимерных гидрогелевых материалов, которые могут быть использованы для создания тканеинженерных конструкций, носителей лекарственных препаратов, а также раневых покрытий и других медицинских изделий.The invention relates to the field of high-molecular chemistry and regenerative medicine, and is aimed at developing biocompatible and biodegradable polymer hydrogel materials that can be used to create tissue-engineered structures, drug carriers, as well as wound dressings and other medical products.
Уровень техникиState of the art
В настоящее время развитие регенеративной медицины требует все большего количества биосовместимых материалов для восстановления тканей и органов человека. Основная идея заключается в создании матрицы (каркаса), которая совместима с биологической средой организма и по своим физико-механическим свойствам схожа с нативными тканями. Включение в подобную матрицу клеток и факторов роста, которые стимулируют их пролиферацию и дифференциацию, будет способствовать регенерации нативной ткани. Для таких целей могут применяться губчатые, волокнистые или гидрогелевые материалы.Currently, the development of regenerative medicine requires an increasing number of biocompatible materials for the restoration of human tissues and organs. The main idea is to create a matrix (framework) that is compatible with the biological environment of the body and is similar in its physical and mechanical properties to native tissues. The inclusion of cells and growth factors in such a matrix, which stimulate their proliferation and differentiation, will facilitate the regeneration of native tissue. Spongy, fibrous or hydrogel materials can be used for such purposes.
Гидрогели - это коллоидные системы, состоящие из воды более чем на 80-90%, дисперсная фаза которых представляет собой трехмерный каркас высокомолекулярного соединения природного или синтетического происхождения. Такие материалы потенциально обладают отличной биосовместимостью благодаря высокому содержанию воды, а также мягкой и эластичной структуре. В качестве полимерной основы гидрогеля можно использовать различные высокомолекулярные соединения, такие как полиакриламид, поливиниловый спирт, целлюлоза, коллаген, хитозан, блок-сополимеры этиленгликоля с гидрофобными полимерами, альгиновую кислоту, кремнийорганические полимеры и т.д.Hydrogels are colloidal systems consisting of more than 80-90% water, the dispersed phase of which is a three-dimensional framework of a high-molecular compound of natural or synthetic origin. Such materials potentially have excellent biocompatibility due to their high water content, as well as soft and elastic structure. Various high-molecular compounds can be used as a polymer base for hydrogels, such as polyacrylamide, polyvinyl alcohol, cellulose, collagen, chitosan, block copolymers of ethylene glycol with hydrophobic polymers, alginic acid, organosilicon polymers, etc.
Гидрогели могут быть физически или химически сшитыми, оба варианта имеют как преимущества, так и недостатки. В химически сшитых гидрогелях узлы сетки связаны ковалентными связями, что делает материалы более прочными, однако такой вид сшивки предполагает применение сшивающих агентов, катализаторов или воздействие УФ. Все это делает методику получения довольно сложной, а также ставит вопрос о биосовместимости материалов, т.к. сшивающие агенты и катализаторы зачастую обладают высокой токсичностью. В случае физически сшитых гидрогелей силы, удерживающие трехмерную сетку, носят не ковалентный характер, а, как правило, сцепление происходит за счет гидрофобных взаимодействий, водородных связей, электростатического притяжения и т.д. Все это предполагает более простые методы получения и отсутствие потенциально токсичных сшивателей, однако существенным недостатком таких систем являются невысокие физико-механические характеристики. Часто такие материалы не способны поддерживать форму и имеют довольно низкие модули упругости, не сопоставимые с таковыми у нативных тканей организма. В связи с чем актуальным является разработка новых подходов получения гидрогелей, поиск новых материалов для создания биобезопасных прочных систем для потенциального применения в биомедицине.Hydrogels can be physically or chemically cross-linked, both options have their advantages and disadvantages. In chemically cross-linked hydrogels, the nodes of the network are linked by covalent bonds, which makes the materials stronger, but this type of cross-linking involves the use of cross-linking agents, catalysts, or UV exposure. All this makes the production method quite complex and also raises the question of the biocompatibility of the materials, since cross-linking agents and catalysts are often highly toxic. In the case of physically cross-linked hydrogels, the forces holding the three-dimensional network are not covalent in nature, but, as a rule, adhesion occurs due to hydrophobic interactions, hydrogen bonds, electrostatic attraction, etc. All this suggests simpler production methods and the absence of potentially toxic cross-linkers, but a significant disadvantage of such systems is their low physical and mechanical properties. Often, such materials are not able to maintain shape and have fairly low elastic moduli, not comparable with those of native body tissues. In this regard, the development of new approaches to obtaining hydrogels and the search for new materials for creating biosafe, durable systems for potential use in biomedicine are relevant.
Анализ российских и зарубежных патентов показал, что на данном этапе развития области глобально можно выделить 3 основных способа получения гидрогелевых материалов:An analysis of Russian and foreign patents showed that at this stage of development of the field, globally, it is possible to identify 3 main methods for obtaining hydrogel materials:
1) Химическая сшивка (около 29% исследованных патентов)1) Chemical crosslinking (about 29% of the patents studied)
2) Смешение компонентов с образованием гидрогеля (52%)2) Mixing of components to form a hydrogel (52%)
3) Циклы заморозки-оттаивания для получения криогелей (8%)3) Freeze-thaw cycles to obtain cryogels (8%)
Самыми часто используемыми высокомолекулярными соединениями для получения гидрогелей по результатам анализа известного уровня техники являются: хитозан (около 25% исследованных патентов), амфифильные блок-сополимеры этиленгликоля и капролактона и/или лактада и/или гликолида (22%), коллаген (13%), поливиниловый спирт (10%), целлюлоза (10%), полиакриламид (7%).The most frequently used high-molecular compounds for obtaining hydrogels, according to the analysis of the known state of the art, are: chitosan (about 25% of the patents examined), amphiphilic block copolymers of ethylene glycol and caprolactone and/or lactate and/or glycolide (22%), collagen (13%), polyvinyl alcohol (10%), cellulose (10%), polyacrylamide (7%).
В патенте US11680107B2 раскрыт способ получения термочувствительных гидрогелей на основе амфифильных тройных и двойных блок-сополимеров этиленгликоля и лактид-со-гликолида различного состава. Смеси указанных сополимеров растворяли в фосфатно-солевом буфере (PBS) или трис-солевом буфере (TBS) при температуре 4°С (концентрации 15-25%). Полученные растворы термостатировали при температурах от 15 до 45°С для установления точки золь-гель перехода. По результатам реологических испытаний для всех образцов с концентрацией сополимеров 15% золь-гель переход выше 25°С. Такой метод приготовления гидрогелей достаточно простой, однако подходит только для сополимеров с небольшой молекулярной массой. Кроме того, результаты реологических испытаний демонстрируют очень низкие модули упругости (менее 100 Па). В качестве инжектируемых носителей лекарственных препаратов, как предлагают авторы патента, такой материал может быть использован, однако для создания тканеинженерных конструкций эти системы слишком не прочные.Patent US11680107B2 discloses a method for producing thermosensitive hydrogels based on amphiphilic triple and double block copolymers of ethylene glycol and lactide-co-glycolide of various compositions. Mixtures of the said copolymers were dissolved in phosphate-buffered saline (PBS) or tris-buffered saline (TBS) at 4°C (concentrations of 15-25%). The resulting solutions were thermostatted at temperatures from 15 to 45°C to establish the sol-gel transition point. According to the results of rheological tests for all samples with a copolymer concentration of 15%, the sol-gel transition is above 25°C. This method for preparing hydrogels is fairly simple, but is only suitable for copolymers with a low molecular weight. In addition, the results of rheological tests demonstrate very low elastic moduli (less than 100 Pa). As the authors of the patent propose, such material can be used as injectable carriers of medicinal preparations, however, these systems are too fragile for creating tissue-engineered structures.
В статьях [Bhatia S. R., Yin X., Hewitt D. R. О., Quah S. P., Zheng В., Mattei G. S., Khalifan P.G., Grubbs R.B. Soft Matter. V. 14. P. 7255-7263 (2018)] и [Surita R. Bhatia, Gregory N. Tew. Degrad. Polymers and Mater. V. 1114 (18). P. 313-324 (2012)] были получены гидрогелевые материалы на основе синтезированной серии тройных блок-сополимеров P(D,L)LA-PEG-P(D,L)LA (Mw=16,5-19,6 кДа, PDI=1,1-1,3) с различным соотношением D/L-звеньев. Способ получения включает диспергирование сополимеров в воде с последующим выдерживанием полученных суспензий при повышенной температуре. Изменение соотношения D/L дает нелинейное изменение модуля накоплений: при соотношениях 75/25 и 85/15 гидрогели более жесткие и обладают более высоким модулем, чем при 50/50 и 100/0. Авторы объясняют такое реологическое поведение конкуренцией между прочностью вследствие образования кристаллитов PLLA и уменьшением доли мостиковых цепей PEG. В случае соотношений 75/25 и 85/15 узлы в физической сетке гидрогеля являются полукристаллическими, т.е. присутствуют как аморфные домены, так мелкие или слабо упорядоченные кристаллиты. Такая структура дает достаточную подвижность проходным цепям гидрофильного блока для образования мостиковых структур. В зависимости от состава и концентрации значения модуля накоплений оказались в диапазоне 1-10 кПа.In the articles [Bhatia SR, Yin X., Hewitt DR O., Quah SP, Zheng B., Mattei GS, Khalifan PG, Grubbs RB Soft Matter. V. 14. P. 7255-7263 (2018)] and [Surita R. Bhatia, Gregory N. Tew. Degrad. Polymers and Mater. V. 1114 (18). P. 313-324 (2012)], hydrogel materials were obtained based on a synthesized series of triple block copolymers P(D,L)LA-PEG-P(D,L)LA (M w = 16.5-19.6 kDa, PDI = 1.1-1.3) with different ratios of D/L units. The production method involves dispersing the copolymers in water, followed by maintaining the resulting suspensions at an elevated temperature. Changing the D/L ratio results in a nonlinear change in the storage modulus: at ratios of 75/25 and 85/15, the hydrogels are more rigid and have a higher modulus than at 50/50 and 100/0. The authors explain this rheological behavior by the competition between the strength due to the formation of PLLA crystallites and the decrease in the proportion of PEG bridging chains. In the case of ratios of 75/25 and 85/15, the nodes in the physical network of the hydrogel are semicrystalline, i.e. both amorphous domains and small or weakly ordered crystallites are present. Such a structure provides sufficient mobility to the through chains of the hydrophilic block to form bridging structures. Depending on the composition and concentration, the storage modulus values were in the range of 1-10 kPa.
В патенте US11884765B2 раскрыт способ получения химически сшитых гидрогелей на основе амфифильных двойных и тройных блок-сополимеров этиленгликоля и капролактона, модифицированных акрилоилхлоридом. В качестве инициатора был использован водорастворимый фенил(2,4,6-триметилбензоил)фосфинат лития (LAP). Модифицированные блок-сополимеры растворяли в дистиллированной воде и смешивали с водным раствором LAP, полученную смесь помещали в соответствующую форму и инициировали процесс воздействием излучения видимого диапазона (395-405 нм). В результате были получены прозрачные и эластичные гидрогели. Такой метод сшивки имеет ряд преимуществ. LAP -биобезопасный цитосовместимый водорастворимый фотоинициатор, помимо этого данный инициатор запускает полимеризацию под воздействием излучения видимого диапазона, что безопаснее, чем УФ. Однако в целом данный метод получения довольно сложный и затратный, поскольку включает процесс модификации концевых групп сополимеров акрилоилхлоридом, а также синтез LAP (как указали авторы патента). Хотя LAP коммерчески доступный инициатор, его применение будет сильно повышать себестоимость таких гидрогелей. Также несмотря на химическую сшивку модули упругости указанных систем все равно остаются не высокими: до 32 кПа по результатам испытаний на сжатие.Patent US11884765B2 discloses a method for producing chemically cross-linked hydrogels based on amphiphilic double and triple block copolymers of ethylene glycol and caprolactone modified with acryloyl chloride. Water-soluble lithium phenyl (2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinate (LAP) was used as an initiator. The modified block copolymers were dissolved in distilled water and mixed with an aqueous solution of LAP, the resulting mixture was placed in an appropriate mold and the process was initiated by exposure to visible radiation (395-405 nm). As a result, transparent and elastic hydrogels were obtained. This cross-linking method has a number of advantages. LAP is a biosafe cytocompatible water-soluble photoinitiator, in addition, this initiator starts polymerization under the influence of visible radiation, which is safer than UV. However, in general, this method of production is quite complex and expensive, since it includes the process of modifying the end groups of copolymers with acryloyl chloride, as well as the synthesis of LAP (as indicated by the authors of the patent). Although LAP is a commercially available initiator, its use will greatly increase the cost of such hydrogels. Also, despite the chemical crosslinking, the elastic moduli of these systems still remain low: up to 32 kPa according to the results of compression tests.
В патенте US10011689B2 раскрыт способ получения химически сшитых гидрогелей на основе амфифильных тройных блок-сополимеров этиленгликоля и лактид-со-гликолида, модифицированных акрилатными концевыми группами. В качестве инициатора сшивки используется достаточно токсичное и взрывоопасное соединение - азобисизобутиронитрил (AIBN), а сам процесс радикальной полимеризации протекает достаточно долго, после чего требуется длительная очистка от остаточного мономера, инициатора и т.д. Также полученные гидрогели имеют сравнительно низкие модули упругости не более 5 кПа.Patent US10011689B2 discloses a method for producing chemically cross-linked hydrogels based on amphiphilic triple block copolymers of ethylene glycol and lactide-co-glycolide modified with acrylate end groups. A fairly toxic and explosive compound, azobisisobutyronitrile (AIBN), is used as a cross-linking initiator, and the radical polymerization process itself takes quite a long time, after which long-term purification from residual monomer, initiator, etc. is required. Also, the obtained hydrogels have relatively low elastic moduli of no more than 5 kPa.
Схожие подходы к получению химически сшитых систем раскрыты в патентах US2004077797A1, CN101845120A.Similar approaches to obtaining chemically cross-linked systems are disclosed in patents US2004077797A1, CN101845120A.
В статье [Li S., Molina I., Martinez M.B., Vert M. J. Mater. Science: Mater. Medicine. V. 13. P. 81-86 (2002)] был раскрыт способ получения гидрогелевых материалов через органическую фазу на основе синтезированных блок-сополимеров P(D,L)LA-PEG-P(D,L)LA (Mn=45,8 кДа и Mn=78,9 кДа) с достаточно длинными гидрофильными и гидрофобными блоками. Для этого сополимеры растворяли при нагревании в тетраэтиленгликоле, после чего охлаждали до комнатной температуры и отмывали от исходного растворителя в дистиллированной воде. Полученные данным образом гидрогели способны поддерживать дискообразную форму, что свидетельствует о достаточно высоких значениях модуля упругости для подобных систем. Однако в данной работе не были изучены физико-механические характеристики полученных гидрогелей.In the article [Li S., Molina I., Martinez MB, Vert MJ Mater. Science: Mater. Medicine. V. 13. P. 81-86 (2002)] a method for obtaining hydrogel materials through an organic phase based on synthesized block copolymers P(D,L)LA-PEG-P(D,L)LA (M n =45.8 kDa and M n =78.9 kDa) with sufficiently long hydrophilic and hydrophobic blocks was disclosed. For this purpose, the copolymers were dissolved in tetraethylene glycol upon heating, after which they were cooled to room temperature and washed from the initial solvent in distilled water. The hydrogels obtained in this way are capable of maintaining a disc-shaped shape, which indicates sufficiently high values of the elastic modulus for such systems. However, the physicomechanical characteristics of the obtained hydrogels were not studied in this work.
Наиболее близким к настоящему изобретению является патент US6350812B1, в котором раскрывается способ получения физически сшитых гидрогелей на основе тройных блок-сополимеров лактида и этиленгликоля, за счет подбора состава высокомолекулярного соединения. Способ включает растворение блок-сополимеров в минимальном количестве ацетона (0,2 г образца в 0,4 или 0,8 мл растворителя), добавление дистиллированной воды (4 мл) и очистку от остаточного органического растворителя заменой воды, методом диализа или выпариванием ацетона. В результате был получен мягкий гидрогель. Данный метод по смыслу схож с заявляемым патентом, т.к. аналогично предполагает растворение блок-сополимера в органическом растворителе и его замену на водную фазу. Недостатки прототипа: 1) частично ограниченный стенками сосуда объем раствора блок-сополимера может приводить к образованию довольно рыхлого и/или неспособного поддерживать форму гидрогелевого материала; 2) высокий градиент концентраций, т.к. контакт с водой будет преимущественно, с одной стороны, вследствие чего сетка гидрогеля будет формироваться не во всем объеме сразу. При проведении замены растворителя в диализном мешке, во-первых, ограничение объема органической фазы позволяет получать материалы определенной формы, которую они способны поддерживать длительное время. Во-вторых, диффузия растворителя через поры диализного мешка происходит более равномерно по всему объему.The closest to the present invention is patent US6350812B1, which discloses a method for producing physically cross-linked hydrogels based on triple block copolymers of lactide and ethylene glycol by selecting the composition of the high-molecular compound. The method involves dissolving the block copolymers in a minimum amount of acetone (0.2 g of sample in 0.4 or 0.8 ml of solvent), adding distilled water (4 ml) and cleaning from residual organic solvent by replacing the water, by dialysis or by evaporating the acetone. As a result, a soft hydrogel was obtained. This method is similar in meaning to the claimed patent, since it similarly involves dissolving the block copolymer in an organic solvent and replacing it with an aqueous phase. Disadvantages of the prototype: 1) the volume of the block copolymer solution partially limited by the vessel walls can lead to the formation of a rather loose and/or incapable of maintaining the shape of the hydrogel material; 2) a high concentration gradient, since contact with water will be predominant, on the one hand, as a result of which the hydrogel network will not be formed in the entire volume at once. When replacing the solvent in the dialysis bag, firstly, limiting the volume of the organic phase allows obtaining materials of a certain shape, which they are able to maintain for a long time. Secondly, the diffusion of the solvent through the pores of the dialysis bag occurs more uniformly throughout the entire volume.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Технической задачей изобретения является разработка биосовместимых и биоразлагаемых гидрогелевых материалов методом замены органического растворителя на основе амфифильных тройных блок-сополимеров с широким диапазоном физико-механических характеристик для потенциальных применений в биомедицине.The technical task of the invention is to develop biocompatible and biodegradable hydrogel materials by replacing an organic solvent based on amphiphilic triple block copolymers with a wide range of physical and mechanical characteristics for potential applications in biomedicine.
Техническим результатом является получение биосовместимых и биоразлагаемых гидрогелевых материалов на основе амфифильных тройных блок-сополимеров методом замены органического растворителя с широким диапазоном модулей упругости от 3 кПа до 0,2 МПа.The technical result is the production of biocompatible and biodegradable hydrogel materials based on amphiphilic triple block copolymers by replacing an organic solvent with a wide range of elastic moduli from 3 kPa to 0.2 MPa.
Для достижения технического результата предложен способ получения биосовместимых и биоразлагаемых гидрогелей методом замены растворителя характеризующийся тем, что включает: стадию приготовления 15-20 масс. % раствора или растворов амфифильных блок-сополимеров полилактидов или полилактонов с полиэтиленгликолем в органическом растворителе, с последующим введением полученного раствора в диализный мешок с размером пор от 3,5 до 5,0 кДа и диаметром 6-10 мм, стадию диализа полученного раствора блок-сополимера в дистиллированной воде с удельной электропроводностью не более 10-4 См/см в стакане объемом 1-5 л в течение 5-7 суток при постоянном перемешивании, где в первые 2-3 часа внешний раствор меняют каждые 30-60 минут, а далее раз в сутки до завершения процесса самоорганизации с образованием физической сетки гидрогеля и удаления остаточного органического растворителя, стадию извлечения полученного материала.In order to achieve the technical result, a method for producing biocompatible and biodegradable hydrogels by the solvent replacement method is proposed, which is characterized by the fact that it includes: a stage of preparing a 15-20 mass % solution or solutions of amphiphilic block copolymers of polylactides or polylactones with polyethyleneglycol in an organic solvent, followed by introducing the resulting solution into a dialysis bag with a pore size of 3.5 to 5.0 kDa and a diameter of 6-10 mm, a stage of dialysis of the resulting block copolymer solution in distilled water with a specific electrical conductivity of no more than 10 -4 S/cm in a 1-5 l beaker for 5-7 days with constant stirring, where in the first 2-3 hours the external solution is changed every 30-60 minutes, and then once a day until the self-organization process is complete with the formation of a physical hydrogel network and the removal of residual organic solvent, a stage of extracting the resulting material.
Совокупность приведенных выше существенных признаков приводит к тому, что получаемые данными способами гидрогели имеют преимущественно цилиндрическую форму с четкими границами, что подтверждает возможность получать материалы любых форм и размеров в зависимости от потенциального применения. Варьируя степень полимеризации гидрофильного и гидрофобных блоков сополимера и степень кристалличности можно получать материалы с широким диапазоном модулей упругости от 3 кПа до 0,2 МПа. Структура гидрогелей устойчива при нормальных условиях.The combination of the above essential features leads to the fact that the hydrogels obtained by these methods have a predominantly cylindrical shape with clear boundaries, which confirms the possibility of obtaining materials of any shape and size depending on the potential application. By varying the degree of polymerization of the hydrophilic and hydrophobic blocks of the copolymer and the degree of crystallinity, it is possible to obtain materials with a wide range of elastic moduli from 3 kPa to 0.2 MPa. The structure of the hydrogels is stable under normal conditions.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Фиг. 1 - Схема получения гидрогелевых материаловFig. 1 - Scheme for obtaining hydrogel materials
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Способ получения биосовместимых и биоразлагаемых гидрогелей методом замены растворителя состоит из следующих этапов:The method for obtaining biocompatible and biodegradable hydrogels by the solvent replacement method consists of the following steps:
1) Приготовление растворов амфифильных тройных блок-сополимеров в органическом растворителе1) Preparation of solutions of amphiphilic triple block copolymers in an organic solvent
2) Диализ в дистиллированной воде2) Dialysis in distilled water
3) Извлечение гидрогелей3) Extraction of hydrogels
4) Контроль характеристик материалов4) Control of material characteristics
Амфифильные тройные блок-сополимеры полилактидов или полилактонов с полиэтиленгликолем включают биосовместимые гидрофильный и гидрофобные блоки. В качестве амфифильного тройного блок-сополимера полилактидов или полилактонов с полиэтиленгликолем используются амфифильные тройные блок-сополимеры с аморфными гидрофобными блоками, полукристаллическими гидрофобными блоками или полукристаллическими гидрофобными блоками с противоположными конфигурациями.Amphiphilic triple block copolymers of polylactides or polylactones with polyethyleneglycol include biocompatible hydrophilic and hydrophobic blocks. Amphiphilic triple block copolymers with amorphous hydrophobic blocks, semicrystalline hydrophobic blocks or semicrystalline hydrophobic blocks with opposite configurations are used as amphiphilic triple block copolymers of polylactides or polylactones with polyethyleneglycol.
В качестве гидрофобного блока может быть выбран полимер из следующей группы: полигликолид (PGA), полилактид (PLA), поликапролактон (PCL) и их статистические сополимеры поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), поли(лактид-со-капролактон) (PCLA). В качестве гидрофильного блока - полиэтиленгликоль (PEG). В предпочтительном варианте используются тройные блок-сополимеры лактида и этиленгликоля (PLA-PEG-PLA), например, P(L или D или D,L)LA-b-PEG-b-P(L или D или D,L)LA с различными степенями полимеризации гидрофильного и гидрофобных блоков.A polymer from the following group can be selected as a hydrophobic block: polyglycolide (PGA), polylactide (PLA), polycaprolactone (PCL) and their random copolymers poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(lactide-co-caprolactone) (PCLA). Polyethyleneglycol (PEG) is used as a hydrophilic block. In a preferred embodiment, triple block copolymers of lactide and ethylene glycol (PLA-PEG-PLA) are used, for example, P(L or D or D,L)LA-b-PEG-b-P(L or D or D,L)LA with different degrees of polymerization of the hydrophilic and hydrophobic blocks.
Органические растворители, которые могут быть использованы для приготовления растворов блок-сополимеров, должны отвечать 2 условиям: хорошо растворять оба блока в составе сополимера, т.е. быть неселективными растворителями, и хорошо смешиваться с водой в любых соотношениях. В качестве таких растворителей может использоваться 1,4-диоксан, ДМСО, ацетон, ТГФ. В предпочтительном варианте используется 1,4-диоксан.Organic solvents that can be used to prepare solutions of block copolymers must meet two conditions: dissolve both blocks in the copolymer well, i.e. be non-selective solvents, and mix well with water in any proportions. Such solvents can include 1,4-dioxane, DMSO, acetone, THF. In the preferred embodiment, 1,4-dioxane is used.
Приготовление растворов амфифильных тройных блок-сополимеров в органическом растворителе.Preparation of solutions of amphiphilic triple block copolymers in an organic solvent.
Для приготовления раствора амфифильного тройного блок-сополимера в органическом растворителе берут пробирку типа эппендорф или виалу с крышкой, в которой растворяют амфифильный тройной блок-сополимер в органическом растворителе с получением раствора с концентрацией блок-сополимера 15-20 масс. %.To prepare a solution of an amphiphilic triple block copolymer in an organic solvent, an Eppendorf-type test tube or a vial with a lid is taken, in which the amphiphilic triple block copolymer is dissolved in an organic solvent to obtain a solution with a block copolymer concentration of 15-20 wt.%.
Для приготовления раствора смеси амфифильных тройных блок-сополимеров с противоположными конфигурациями гидрофобных блоков в органическом растворителе используют две разные пробирки типа эппендорф или виалы с крышкой, в которых растворяют амфифильные тройные блок-сополимеры в органическом растворителе с получением 15-20 масс. % растворов, которые затем смешивают для получения стереокомплексных структур. Полученный раствор амфифильных тройных блок-сополимеров помещают в диализный мешок с размером пор от 3,5 до 5,0 кДа и диаметром 6-10 мм и необязательно выдерживают в 1,4-диоксане в течение 2-3 суток для формирования стереокомплексных узлов сетки до полного завершения процесса структурообразования (фиг. 1) или же сразу переходят к следующей стадии.To prepare a solution of a mixture of amphiphilic triple block copolymers with opposite configurations of hydrophobic blocks in an organic solvent, two different Eppendorf tubes or vials with a lid are used, in which the amphiphilic triple block copolymers are dissolved in an organic solvent to obtain 15-20 wt. % solutions, which are then mixed to obtain stereocomplex structures. The resulting solution of amphiphilic triple block copolymers is placed in a dialysis bag with a pore size of 3.5 to 5.0 kDa and a diameter of 6-10 mm and is optionally kept in 1,4-dioxane for 2-3 days to form stereocomplex network nodes until the structure formation process is completely completed (Fig. 1) or the next stage is immediately proceeded to.
ДиализDialysis
Диализный мешок с раствором амфифильного(-ых) тройного(-ых) блок-сополимера(-ов) помещают в стакан объемом 1-5 л с дистиллированной водой с удельной электропроводностью не более 10-4 См/см. Диализ проводят в течение 5-7 суток при постоянном перемешивании, в первые несколько часов внешний раствор меняют каждые 30-60 минут, далее раз в сутки до завершения процесса самоорганизации с образованием физической сетки гидрогеля и удаления остаточного органического растворителя. В данной методике замена растворителя лимитируется скоростью диффузии через поры диализного мешка. Вследствие максимального градиента концентраций для данных условий полимерные цепи формируют гидрогелевую сетку в первые несколько часов.A dialysis bag with a solution of amphiphilic triple block copolymer(s) is placed in a 1-5 L beaker with distilled water with a specific conductivity of no more than 10 -4 S/cm. Dialysis is carried out for 5-7 days with constant stirring; in the first few hours, the external solution is changed every 30-60 minutes, then once a day until the self-organization process is complete with the formation of a physical hydrogel network and the removal of residual organic solvent. In this technique, solvent replacement is limited by the diffusion rate through the pores of the dialysis bag. Due to the maximum concentration gradient for these conditions, the polymer chains form a hydrogel network in the first few hours.
Извлечение гидрогелейExtraction of hydrogels
После завершения диализа полученные гидрогели извлекают из диализных мешков для дальнейших исследований.After completion of dialysis, the resulting hydrogels are removed from the dialysis bags for further study.
Контроль характеристик материаловControl of material characteristics
Контроль характеристик материала осуществляют согласно техническим требованиям на выпускаемую продукцию.Control of material characteristics is carried out in accordance with technical requirements for manufactured products.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют варианты заявленного изобретения, но не ограничивают его.The examples below illustrate variants of the claimed invention, but do not limit it.
Пример 1.Example 1.
В пластиковом виале растворяют 0,8 г амфифильного тройного блок-сополимера P(D,L)LA26-PEG104-P(D,L)LA26, где нижний индекс указывает степень полимеризации блока, с молекулярной массой 8,3 кДа и аморфными гидрофобными блоками в 3,2 г 1,4-диоксана («Компонент-реактив»). Полученный 20 масс. % раствор помещают в диализный мешок диаметром 10 мм и размером пор 3,5 кДа («Orange Scientific»), который погружают в стакан с дистиллированной водой 10-4 См/см объемом 5 л. Диализ проводят в течение 5 суток при постоянном перемешивании, в первые 2 часа внешний раствор меняют каждые 30 минут, далее раз в сутки до завершения процесса самоорганизации с образованием физической сетки гидрогеля и удаления остаточного органического растворителя. После окончания процесса диализа полученный гидрогель извлекают из диализного мешка. Модуль упругости полученного гидрогелевого материала составил 3 кПа.In a plastic vial, 0.8 g of the amphiphilic triple block copolymer P(D,L)LA 26 -PEG 104 -P(D,L)LA 26 , where the subscript indicates the degree of block polymerization, with a molecular weight of 8.3 kDa and amorphous hydrophobic blocks is dissolved in 3.2 g of 1,4-dioxane (Komponent-reaktiv). The resulting 20 wt. % solution is placed in a dialysis bag with a diameter of 10 mm and a pore size of 3.5 kDa (Orange Scientific), which is immersed in a beaker with distilled water 10 -4 S/cm with a volume of 5 l. Dialysis is carried out for 5 days with constant stirring, in the first 2 hours the external solution is changed every 30 minutes, then once a day until the self-organization process is complete with the formation of a physical hydrogel network and the removal of residual organic solvent. After the dialysis process is completed, the resulting hydrogel is removed from the dialysis bag. The elastic modulus of the resulting hydrogel material was 3 kPa.
Пример 2.Example 2.
В двух пластиковых виалах отдельно растворяют по 0,4 г амфифильных тройных блок-сополимеров P(L)LA65-PEG136-P(L)LA65 и P(D)LA65-PEG136-P(D)LA65, где нижний индекс указывает степень полимеризации блока, с молекулярной массой 15,4 кДа и полукристаллическими гидрофобными блоками противоположной конфигурации в 1,6 г 1,4-диоксана («Компонент-реактив»). Полученные растворы смешивают в массовом соотношении 1:1, помещают в диализный мешок диаметром 10 мм и размером пор 5,0 кДа («Orange Scientific))), который погружают в стакан с дистиллированной водой (10-4 См/см) объемом 1 л. Диализ проводят в течение 6 суток при постоянном перемешивании, в первые 3 часа внешний раствор меняют каждые 40 минут, далее раз в сутки до завершения процесса самоорганизации с образованием физической сетки гидрогеля и удаления остаточного органического растворителя. После окончания процесса диализа полученный гидрогель извлекают из диализного мешка. Модуль упругости полученного гидрогелевого материала составил 170 кПа. In two plastic vials, 0.4 g of amphiphilic triple block copolymers P(L)LA 65 -PEG 136 -P(L)LA 65 and P(D)LA 65 -PEG 136 -P(D)LA 65 , where the subscript indicates the degree of block polymerization, with a molecular weight of 15.4 kDa and semicrystalline hydrophobic blocks of the opposite configuration are dissolved separately in 1.6 g of 1,4-dioxane (Component-reagent). The resulting solutions are mixed in a weight ratio of 1:1, placed in a dialysis bag with a diameter of 10 mm and a pore size of 5.0 kDa (Orange Scientific))), which is immersed in a beaker with distilled water (10 -4 S/cm) with a volume of 1 liter. Dialysis is carried out for 6 days with constant stirring, in the first 3 hours the external solution is changed every 40 minutes, then once a day until the completion of the self-organization process with the formation of a physical network of hydrogel and the removal of residual organic solvent. After the end of the dialysis process, the resulting hydrogel is removed from the dialysis bag. The elastic modulus of the resulting hydrogel material was 170 kPa.
Пример 3.Example 3.
В двух пластиковых виалах отдельно растворяют по 0,4 г амфифильных тройных блок-сополимеров P(L)LA38-PEG136-P(L)LA38 и P(D)LA38-PEG136-P(D)LA38, где нижний индекс указывает степень полимеризации блока, с молекулярной массой 11,5 кДа и полукристаллическими гидрофобными блоками противоположной конфигурации в 1,6 г 1,4-диоксана («Компонент-реактив»). Полученные растворы смешивают массовом соотношении 1:1, помещают в диализный мешок диаметром 10 мм и размером пор 3,5 кДа («Orange Scientific») и выдерживают его в 1,4-диоксане в течение 2 суток для формирования стереокомплексных узлов сетки до полного завершения процесса структурообразования. Полученный органический гель в диализном мешке погружают в стакан с дистиллированной водой (10-4 См/см) объемом 3 л. Диализ проводят в течение 7 суток при постоянном перемешивании, в первые 2,5 часа внешний раствор меняют каждые 60 минут, далее раз в сутки до полного удаления остаточного органического растворителя. После окончания процесса диализа полученный гидрогель извлекают из диализного мешка. Модуль упругости полученного гидрогелевого материала составил 98 кПа.In two plastic vials, 0.4 g of amphiphilic triple block copolymers P(L)LA 38 -PEG 136 -P(L)LA 38 and P(D)LA 38 -PEG 136 -P(D)LA 38 , where the subscript indicates the degree of block polymerization, with a molecular weight of 11.5 kDa and semicrystalline hydrophobic blocks of the opposite configuration are dissolved separately in 1.6 g of 1,4-dioxane (Komponent-reaktiv). The resulting solutions are mixed in a weight ratio of 1:1, placed in a dialysis bag with a diameter of 10 mm and a pore size of 3.5 kDa (Orange Scientific) and kept in 1,4-dioxane for 2 days to form stereocomplex network nodes until the structure formation process is completely completed. The resulting organic gel in the dialysis bag is immersed in a glass with distilled water (10 -4 S/cm) with a volume of 3 liters. Dialysis is carried out for 7 days with constant stirring, in the first 2.5 hours the external solution is changed every 60 minutes, then once a day until the residual organic solvent is completely removed. After the end of the dialysis process, the resulting hydrogel is removed from the dialysis bag. The elastic modulus of the resulting hydrogel material was 98 kPa.
Пример 4.Example 4.
В пластиковом виале растворяют 0,8 г амфифильного тройного блок-сополимера P(L)LA210-PEG272-P(L)LA210, где нижний индекс указывает степень полимеризации блока, с молекулярной массой 42,2 к Да и полукристаллическими гидрофобными блоками в 3,2 г 1,4-диоксана («Компонент-реактив»). Полученный 20 масс. % раствор помещают в диализный мешок диаметром 6 мм и размером пор 3,5 кДа («Orange Scientific))), который погружают в стакан с дистиллированной водой (10-4 См/см) объемом 5 л. Диализ проводят в течение 7 суток при постоянном перемешивании, в первые 2 часа внешний раствор меняют каждые 30 минут, далее раз в сутки до завершения процесса самоорганизации с образованием физической сетки гидрогеля и удаления остаточного органического растворителя. После окончания процесса диализа полученный гидрогель извлекают из диализного мешка. Модуль упругости полученного гидрогелевого материала составил 35 кПа.In a plastic vial, 0.8 g of the amphiphilic triple block copolymer P(L)LA 210 -PEG 272 -P(L)LA 210 , where the subscript indicates the degree of block polymerization, with a molecular weight of 42.2 kDa and semicrystalline hydrophobic blocks is dissolved in 3.2 g of 1,4-dioxane (Komponent-reaktiv). The resulting 20 wt. % solution is placed in a dialysis bag with a diameter of 6 mm and a pore size of 3.5 kDa (Orange Scientific))), which is immersed in a beaker with distilled water (10 -4 S/cm) with a volume of 5 l. Dialysis is carried out for 7 days with constant stirring, in the first 2 hours the external solution is changed every 30 minutes, then once a day until the self-organization process is complete with the formation of a physical hydrogel network and the removal of residual organic solvent. After the dialysis process is completed, the resulting hydrogel is removed from the dialysis bag. The elastic modulus of the resulting hydrogel material was 35 kPa.
Таким образом, предложенный способ получения биосовместимых и биоразлагаемых гидрогелей позволяет получать гидрогели преимущественно цилиндрической формы, с четкими границами, структура которых устойчива при нормальных условиях, с широким диапазоном модулей упругости от 3 кПа до 0,2 МПа, что расширяет спектр возможных применений таких материалов в биомедицинской области.Thus, the proposed method for obtaining biocompatible and biodegradable hydrogels allows obtaining hydrogels of predominantly cylindrical shape, with clear boundaries, the structure of which is stable under normal conditions, with a wide range of elastic moduli from 3 kPa to 0.2 MPa, which expands the range of possible applications of such materials in the biomedical field.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2837620C1 true RU2837620C1 (en) | 2025-04-02 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6350812B1 (en) * | 1995-11-29 | 2002-02-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Hydrogels containing triblock copolymers, and preparation and use thereof |
| WO2015160699A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Akina, Inc. (An Indiana (Us) Corp) | Novel hydrogel tissue expanders |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6350812B1 (en) * | 1995-11-29 | 2002-02-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Hydrogels containing triblock copolymers, and preparation and use thereof |
| WO2015160699A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Akina, Inc. (An Indiana (Us) Corp) | Novel hydrogel tissue expanders |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Suming Li et al. Hydrolytic and enzymatic degradations of physically crosslinked hydrogels prepared from PLA/PEO/PLA triblock copolymers / Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2002, V. 13, N. 1, pp. 81-86. * |
| Загоскин Ю.Д. Пористые и гидрогелевые системы на основе полилактида и его блок-сополимеров с этиленгликолем: структура и свойства / Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, 2019, 24 с. Фомина Ю.С. и др. Гидрогели на основе тройных блок-сополимеров P(D,L)LA-PEG-P(D,L)LA как перспективные материалы биомедицинского назначения / Гены и Клетки, 2022, Т. 17, N. 3, с. 242-243. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11760858B2 (en) | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating | |
| Fan et al. | Preparation and characterization of chitosan/gelatin/PVA hydrogel for wound dressings | |
| Kundu et al. | Silk fibroin/poly (vinyl alcohol) photocrosslinked hydrogels for delivery of macromolecular drugs | |
| Chirila et al. | Hydrophilic sponges based on 2‐hydroxyethyl methacrylate. I. effect of monomer mixture composition on the pore size | |
| Ye et al. | Self-healing pH-sensitive cytosine-and guanosine-modified hyaluronic acid hydrogels via hydrogen bonding | |
| Zhou et al. | Ion-responsive alginate based macroporous injectable hydrogel scaffolds prepared by emulsion templating | |
| US6497902B1 (en) | Ionically crosslinked hydrogels with adjustable gelation time | |
| CN110078947A (en) | A kind of preparation method of composite gel microsphere, composite gel microsphere and its application | |
| Zhang et al. | Photopolymerizable chitosan hydrogels with improved strength and 3D printability | |
| Kumar et al. | Synthetic polymer hydrogels | |
| CN108409988B (en) | A kind of preparation method of spongy macroporous polyvinyl alcohol hydrogel | |
| WO2004072138A1 (en) | Polymer gel containing biocompatible material, dry gel, and process for producing polymer gel | |
| Davis et al. | Modified PHEMA hydrogels | |
| Gursel et al. | Synthesis and mechanical properties of interpenetrating networks of polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate and polyhydroxyethyl methacrylate | |
| Wang et al. | A Carbodiimide Cross‐Linked Silk Fibroin/Sodium Alginate Composite Hydrogel with Tunable Properties for Sustained Drug Delivery | |
| CN110698719A (en) | Preparation of polyvinyl alcohol-based hydrogel | |
| Bozdag et al. | Bovine serum albumin (BSA)-Loaded polyvinyl alcohol (PVA)/chitosan (CH)/hydroxyapatite (HA) electrospun nanofibers for bone tissue regeneration | |
| RU2837620C1 (en) | Method of producing biocompatible and biodegradable hydrogels by solvent replacement method | |
| RU2842966C1 (en) | Method of producing biocompatible and biodegradable hydrogels by step-by-step solvent replacement | |
| US20210170038A1 (en) | Biocampatible and Biodegradable Anionic Hydrogel System | |
| CN112704765A (en) | Chitosan-graphene oxide composite gel and preparation method thereof | |
| Gümüşderelioğlu et al. | Superporous polyacrylate/chitosan IPN hydrogels for protein delivery | |
| US20230405187A1 (en) | Composite hydrogel for light-cured 3d cell-laden printing and preparation method and application thereof | |
| Li et al. | Injectable and self-fused hydrogels with antifouling capability based on amino acid derivatives for postoperative anti-adhesion application | |
| Hosseini et al. | Preparation of poly (vinyl alcohol)/chitosan-blended hydrogels: Properties, in vitro studies and kinetic evaluation |