RU2836886C1 - Method of producing gastro-retentive floating tablets of sitagliptin (versions) - Google Patents
Method of producing gastro-retentive floating tablets of sitagliptin (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2836886C1 RU2836886C1 RU2024113934A RU2024113934A RU2836886C1 RU 2836886 C1 RU2836886 C1 RU 2836886C1 RU 2024113934 A RU2024113934 A RU 2024113934A RU 2024113934 A RU2024113934 A RU 2024113934A RU 2836886 C1 RU2836886 C1 RU 2836886C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granules
- mixture
- sitagliptin
- phosphate monohydrate
- tablets
- Prior art date
Links
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000007667 floating Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008396 flotation agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 9
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 citric acid Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- 241001499733 Plantago asiatica Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способов получения гастроретентивных флотирующих таблеток, содержащих в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию (3R)-3-Амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она фосфат (1:1) моногидрат (ситаглиптина фосфат моногидрат).The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and concerns methods for producing gastroretentive floating tablets containing the pharmaceutical substance (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate (1:1) monohydrate (sitagliptin phosphate monohydrate) as an active ingredient.
Из уровня техники известен способ получения компактной биоадгезивной гастроретенционной матрицы, который включает приготовление гомогенной смеси порошков, содержащей алкилцеллюлозу или гидроксиалкилцеллюлозу, водонерастворимый, набухающий в воде сшитый поликарбоксильный полимер и регулятор pH; приготовление прессованных блоков, начиная с указанной смеси порошков путем прямого прессования и, наконец, нагревание полученных таким образом прессованных блоков при температуре от 80 до 250°С в течение времени 1-60 минут. Смесь порошков может также содержать по меньшей мере одно действующее вещество, и полученные таким образом прессованные единицы характеризуются пролонгированным высвобождением и имеют кинетику высвобождения действующего вещества практически нулевого порядка в водном растворе при pH 1-8 [WO 2022200971 A1, 29.09.2022, весь документ].A method for producing a compact bioadhesive gastroretentive matrix is known from the prior art, which comprises preparing a homogeneous mixture of powders containing alkyl cellulose or hydroxyalkyl cellulose, a water-insoluble, water-swellable cross-linked polycarboxyl polymer and a pH regulator; preparing pressed blocks, starting from the said mixture of powders by direct compression and, finally, heating the thus obtained pressed blocks at a temperature of 80 to 250 °C for a time of 1-60 minutes. The mixture of powders can also contain at least one active substance, and the thus obtained pressed units are characterized by prolonged release and have a release kinetics of the active substance of virtually zero order in an aqueous solution at a pH of 1-8 [WO 2022200971 A1, 29.09.2022, entire document].
Также из уровня техники известны плавающие гастроретенционные лекарственные формы с длительным временем пребывания в желудке. Быстро расширяющиеся плавающие гастроретентивные лекарственные формы содержат проницаемую эластичную мембрану, обеспечивающую желаемые характеристики высвобождения лекарственного средства и механическую прочность для поддержания целостности таблетки [US 11318091 B2, 09.05.2022, весь документ].Also known from the prior art are floating gastroretentive dosage forms with a long residence time in the stomach. Rapidly expanding floating gastroretentive dosage forms contain a permeable elastic membrane that provides the desired drug release characteristics and mechanical strength to maintain the integrity of the tablet [US 11318091 B2, 09.05.2022, entire document].
Также известен способ получения состава гастроретентивных газообразующих флотирующих таблеток методом влажной грануляции с использованием изопропилового спирта в качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости [GHUMMAN S.A. et al. Formulation and in vitro evaluation of floating tablets of psyllium husk & tragacanth using sitagliptin phosphate as a model drug. Acta Pol. Pharm. 2018, Volume 75, No. 3, p. 767-775, ISSN 0001-6837].A method for obtaining a composition of gastroretentive gas-forming floating tablets by wet granulation using isopropyl alcohol as a moisturizing (granulating) liquid is also known [GHUMMAN S.A. et al. Formulation and in vitro evaluation of floating tablets of psyllium husk & tragacanth using sitagliptin phosphate as a model drug. Acta Pol. Pharm. 2018, Volume 75, No. 3, p. 767-775, ISSN 0001-6837].
Задачей настоящего изобретения является разработка наиболее оптимального способа получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата, представляющей собой гастроретентивные флотирующие таблетки с контролируемым высвобождением.The objective of the present invention is to develop the most optimal method for producing a dosage form of sitagliptin phosphate monohydrate, which is a gastroretentive floating tablet with controlled release.
Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала средств и методов получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата, представляющей собой гастроретентивные флотирующие таблетки с контролируемым высвобождением.The technical result of the claimed invention is the expansion of the arsenal of means and methods for obtaining the dosage form of sitagliptin phosphate monohydrate, which is gastroretentive floating tablets with controlled release.
Технический результат достигается благодаря тому, что в способе получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата с контролируемым высвобождением используется технология влажной грануляции с инкорпорированием воздуха за счет сохранения пористости при прессовании, при этом в качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости применяется вода очищенная, флотирующим агентом является - поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), гелеобразующих веществ гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, обеспечивающих замедленное высвобождение ситаглиптина фосфата моногидрата из полученной матрицы за счет диффузии и эрозии, и матрицеобразующих полимеров.The technical result is achieved due to the fact that in the method for obtaining the dosage form of sitagliptin phosphate monohydrate with controlled release, the technology of wet granulation with air incorporation is used due to the preservation of porosity during pressing, while purified water is used as a moisturizing (granulating) liquid, the floating agent is cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), gelling agents hydroxypropyl methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, providing a slow release of sitagliptin phosphate monohydrate from the obtained matrix due to diffusion and erosion, and matrix-forming polymers.
Также технический результат достигается благодаря тому, что используется технология влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования газообразователей с раздельной грануляцией кислотного и основного компонентов. Флотация в данном способе получения обеспечивается за счет удержания в полимерной матрице, образованной такими гелеобразующими веществами как гидрокипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, пузырьков газа, выделившихся в процессе реакции между компонентами газообразующей смеси, образованной кислым компонентом, который может быть представлен различными порошкообразными органическими кислотами, например, лимонной кислотой, и основным компонентом, являющимся карбонатом или гидрокарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, например гидрокарбонатом натрия. Удерживающая газ полимерная матрица также обеспечивает улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата, за счет замедленного высвобождения активной фармацевтической субстанции путем диффузии и эрозии.The technical result is also achieved due to the fact that wet granulation technology is used based on the approach of incorporating gas formers with separate granulation of the acidic and basic components. Flotation in this production method is ensured by retaining gas bubbles released during the reaction between the components of the gas-forming mixture formed by the acidic component, which can be represented by various powdered organic acids, such as citric acid, and the basic component, which is a carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline earth metal, such as sodium bicarbonate, in a polymer matrix formed by such gelling agents as hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose. The gas-retaining polymer matrix also provides an improved dissolution profile of sitagliptin phosphate monohydrate due to the delayed release of the active pharmaceutical substance by diffusion and erosion.
Задача изобретения была решена путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования воздуха за счет сохранения пористости при прессовании. В данном способе получения качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости применяется вода очищенная. Флотация лекарственной формы обеспечивается применением вспомогательного вещества - поперечносшитого поливинилпирролидона (кросповидона), представляющего собой нерастворимый в воде полимер, обладающий низкой насыпной плотностью до и после уплотнения, а также способного сохранять низкую плотность после прессования, придавая лекарственной форме высокую пористость. Улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата достигался путем применения гелеобразующих веществ гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, способных замедленно высвобождать активную фармацевтическую субстанцию из полученной матрицы за счет диффузии и эрозии. Кроме того, плавучесть лекарственной формы обеспечивалась благодаря набуханию матрицеобразующих полимеров в среде растворения.The problem of the invention was solved by using wet granulation technology based on the air incorporation approach due to the preservation of porosity during pressing. In this method of production, purified water is used as a moisturizing (granulating) liquid. Flotation of the dosage form is ensured by using an auxiliary substance - cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), which is a water-insoluble polymer with a low bulk density before and after compaction, and is also capable of maintaining a low density after pressing, imparting high porosity to the dosage form. An improved dissolution profile of sitagliptin phosphate monohydrate was achieved by using gelling agents hydroxypropyl methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, capable of slowly releasing the active pharmaceutical substance from the resulting matrix due to diffusion and erosion. In addition, the buoyancy of the dosage form was ensured due to swelling of the matrix-forming polymers in the dissolution medium.
Также задача была решена путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования газообразователей с раздельной грануляцией кислотного и основного компонентов. Флотация в данном способе получения обеспечивается за счет удержания в полимерной матрице, образованной такими гелеобразующими веществами как гидрокипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, пузырьков газа, выделившихся в процессе реакции между компонентами газообразующей смеси, образованной кислым компонентом, который может быть представлен различными порошкообразными органическими кислотами, например, лимонной кислотой, и основным компонентом, являющимся карбонатом или гидрокарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, например гидрокарбонатом натрия. Удерживающая газ полимерная матрица также обеспечивает улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата, за счет замедленного высвобождения активной фармацевтической субстанции путем диффузии и эрозии.The problem was also solved by using wet granulation technology based on the approach of incorporating gas formers with separate granulation of the acidic and basic components. Flotation in this production method is ensured by retaining gas bubbles released during the reaction between the components of the gas-forming mixture formed by the acidic component, which can be represented by various powdered organic acids, such as citric acid, and the basic component, which is a carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline earth metal, such as sodium bicarbonate, in a polymer matrix formed by such gelling agents as hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose. The gas-retaining polymer matrix also provides an improved dissolution profile of sitagliptin phosphate monohydrate due to the delayed release of the active pharmaceutical substance by diffusion and erosion.
Способ получения таблетированной формы ситаглиптина фосфата моногидрата путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования воздуха за счет сохранения пористости при прессовании. Один из таких способов включает следующие стадии:A method for producing a tablet form of sitagliptin phosphate monohydrate by using wet granulation technology based on the air incorporation approach by maintaining porosity during compression. One such method comprises the following steps:
I. получение гранул, содержащих активную фармацевтическую субстанцию:I. obtaining granules containing the active pharmaceutical substance:
I.1 смешение матрицеобразующих веществ, агента, обеспечивающего флотацию, и смазывающего вещества (при условии использования гидрофильного вещества) для получения порошкообразной смеси (и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц));I.1 mixing matrix-forming substances, a flotation agent and a lubricant (provided that a hydrophilic substance is used) to obtain a powder mixture (and, optionally, screening the mixture (e.g. milling to break up large particles));
I.2 смешение порошкообразной смеси, полученной на стадии (I.1), с активной фармацевтической субстанцией;I.2 mixing the powder mixture obtained in step (I.1) with the active pharmaceutical substance;
I.3 приготовление увлажняющей (гранулирующей) жидкости (подготовка воды очищенной);I.3 preparation of moisturizing (granulating) liquid (preparation of purified water);
I.4 увлажнение порошкообразной смеси, полученной на стадии (I.2), водой очищенной;I.4 moistening the powder mixture obtained in stage (I.2) with purified water;
I.5 гранулирование увлажненной смеси с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);I.5 granulating the wetted mixture to form granules (e.g. using a high speed mixer/granulator);
I.6 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушильном шкафу с принудительной конвекцией);I.6 drying of the granules (e.g. in an oven or preferably in a forced convection drying oven);
I.7 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);I.7 screening of dried granules (e.g. by crushing or sifting through a sieve);
II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.7), с «внегранульной» композицией (композицией, в которую вносят к гранулам, полученным на стадии (I.7):II obtaining a mixture of granules of a certain size obtained in stage (I.7) with an “extra-granular” composition (a composition to which the following is added to the granules obtained in stage (I.7):
II.1 смешение смазывающего вещества (в случае использования гидрофобного вещества) с гранулами;II.1 mixing the lubricant (if a hydrophobic substance is used) with the granules;
II.2 смешение скользящего вещества с гранулами;II.2 mixing of the sliding substance with granules;
III. прессование, полученной на стадии (II.2), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток).III. pressing the product obtained in step (II.2) to obtain tablets (for example, using a tablet press).
Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито.The solid starting materials of these compositions are preferably sifted through a sieve before use.
Предпочтительно размер сита составляет 1 мм.The preferred sieve size is 1mm.
В качестве гелеобразующего матрицеобразователя могут быть использованы различные марки натрий карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; предпочтительно - натрий карбоксиметилцеллюлоза с вязкостью 2% раствора 1500-2500 мПа⋅с (Cekol 2000) и гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью с вязкостью 2% раствора 80-120 мПа⋅с (Methocel K100LV).Various grades of sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose can be used as a gelling matrix former; preferably sodium carboxymethylcellulose with a viscosity of a 2% solution of 1500-2500 mPa⋅s (Cekol 2000) and hydroxypropyl methylcellulose with a viscosity of a 2% solution of 80-120 mPa⋅s (Methocel K100LV).
В качестве агента, обеспечивающего флотацию, может быть использован поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон); предпочтительно - микронизированный кросповидон (Kollidon CL M).Cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) can be used as a flotation agent; preferably micronized crospovidone (Kollidon CL M).
В качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости предпочтительно использовать воду очищенную.It is preferable to use purified water as a moisturizing (granulating) liquid.
В качестве гидрофильного смазывающего вещества может быть использован полиэтиленгликоль с показателем молекулярной массы от 4 000 до 8 000; предпочтительно - марки с молекулярной массой 6 000.Polyethyleneglycol with a molecular weight of 4,000 to 8,000 may be used as a hydrophilic lubricant; preferably, grades with a molecular weight of 6,000.
В качестве гидрофобного смазывающего вещества могут быть использованы глицерила дибегенат или гидрогенизированное растительное масло.Glyceryl dibehenate or hydrogenated vegetable oil can be used as a hydrophobic lubricant.
В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.As a glidant capable of eliminating problems associated with tablet formation, such as sticking of the tablet mass to the punches during tabletting, derivatives of higher fatty acids and their salts, in particular magnesium stearate, are predominantly used.
Оптимальная дозировка ситаглиптина фосфата моногидрата составляет 128,5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина).The optimal dose of sitagliptin phosphate monohydrate is 128.5 mg (equivalent to 100 mg sitagliptin).
Изобретение может быть исполнено в трех вариантах в соответствие с требуемым временем высвобождения активной фармацевтической субстанции и длительностью флотации на поверхности жидкости. Первый вариант обеспечивает контролируемое высвобождение ситаглиптина в течение 8 часов, второй вариант - в течение 4 часов, третий вариант - в течение 6 часов. Данное свойство обеспечивается за счет применения определенных гелеобразующих матрицеобразователей - гидроксипропилметилцеллюлозы в первом варианте, натрий карбоксиметилцеллюлозы во втором варианте и смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с натрий карбоксиметилцеллюлозой в третьем варианте. Предустановленная длительность контролируемого высвобождения активной фармацевтической субстанции не ограничивается представленными вариантами.The invention can be implemented in three versions in accordance with the required time of release of the active pharmaceutical substance and the duration of flotation on the liquid surface. The first version provides for controlled release of sitagliptin for 8 hours, the second version - for 4 hours, the third version - for 6 hours. This property is ensured by using certain gelling matrix formers - hydroxypropyl methylcellulose in the first version, sodium carboxymethylcellulose in the second version and a mixture of hydroxypropyl methylcellulose with sodium carboxymethylcellulose in the third version. The preset duration of controlled release of the active pharmaceutical substance is not limited to the presented versions.
Способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, включающий следующие стадии:A method for producing sitagliptin floating gastroretentive tablets with controlled release, comprising the following steps:
- получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфат моногидрат, где смешивают матрицеобразующие вещества, агент, обеспечивающий флотацию, и смазывающее вещество для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси или размол для измельчения крупных частиц, в котором проводят смешение полученной порошкообразной смеси, с ситаглиптина фосфатом моногидратом; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул измельчением или просеиванием через сито;- obtaining granules containing sitagliptin phosphate monohydrate, wherein matrix-forming substances, a flotation agent, and a lubricant are mixed to obtain a powder mixture and, optionally, screening the mixture or grinding to crush large particles, in which mixing of the obtained powder mixture with sitagliptin phosphate monohydrate is carried out; preparing moistening and/or granulating purified water; moistening the powder mixture with purified water; granulating the moistened mixture to obtain granules; drying the granules; screening the dried granules by grinding or sifting through a sieve;
- получение смеси гранул определенного размера, полученных на предыдущей стадии, с «внегранульной» композицией, где: смешивают смазывающего вещества с гранулами; смешивают скользящее вещество с гранулами; прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонетов, % от массы таблетки:- obtaining a mixture of granules of a certain size, obtained in the previous stage, with an "extragranular" composition, where: a lubricant is mixed with granules; a sliding substance is mixed with granules; pressing the resulting mixture to obtain tablets with the following ratio of components, % of the tablet weight:
- ситаглиптина фосфат моногидрат массой 25,7;- sitagliptin phosphate monohydrate weighing 25.7;
- поперечносшитый поливинилпирролидон 40-55;- cross-linked polyvinylpyrrolidone 40-55;
- гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметил целлюлоза 15-30;- hydroxypropyl methylcellulose and/or sodium carboxymethyl cellulose 15-30;
- полиэтиленгликоль 3,3;- polyethylene glycol 3.3;
- вода очищенная 20 до 60.- purified water 20 to 60.
Или способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, включающий следующие стадии:Or a method for producing sitagliptin floating gastroretentive tablets with controlled release, comprising the following steps:
- получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфатом моногидратом и основный компонент газообразующей смеси, где: смешивание матрицеобразующих веществ, основного компонента газообразующей смеси, смазывающего вещества и ситаглиптина фосфата моногидрата для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси, полученной на предыдущей стадии, водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул, например, измельчением или просеиванием через сито;- obtaining granules containing sitagliptin phosphate monohydrate and the main component of the gas-forming mixture, wherein: mixing matrix-forming substances, the main component of the gas-forming mixture, a lubricant and sitagliptin phosphate monohydrate to obtain a powder mixture and, optionally, sieving the mixture; preparing moistening and/or granulating purified water; moistening the powder mixture obtained in the previous step with purified water; granulating the moistened mixture to obtain granules; drying the granules; sieving the dried granules, for example, by grinding or sifting through a sieve;
- получение гранул, содержащих кислотный компонент газообразующей смеси, где: смешение наполнителей и кислотного компонента газообразующей смеси для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси, например, размол для измельчения крупных частиц; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул, например, измельчением или просеиванием через сито;- obtaining granules containing an acid component of a gas-forming mixture, where: mixing fillers and an acid component of a gas-forming mixture to obtain a powder mixture and, optionally, sieving the mixture, for example, grinding to crush large particles; preparing moistening and/or granulating purified water; moistening the powder mixture with purified water; granulating the moistened mixture to obtain granules; drying the granules; sieving the dried granules, for example, by grinding or sifting through a sieve;
- получение смеси гранул определенного размера, полученных на предыдущих стадиях, с «внегранульной» композицией, где: смешивают гранулы, полученные на предыдущих стадиях; смешение скользящего вещества с полученными гранулами; прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонетов, % от массы таблетки:- obtaining a mixture of granules of a certain size, obtained in the previous stages, with an "extra-granular" composition, where: mixing the granules obtained in the previous stages; mixing the sliding substance with the obtained granules; pressing the resulting mixture to obtain tablets with the following ratio of components, % of the tablet weight:
- ситаглиптина фосфат моногидрат массой 25,7;- sitagliptin phosphate monohydrate weighing 25.7;
- гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметил целлюлоза 20-25;- hydroxypropyl methylcellulose and/or sodium carboxymethyl cellulose 20-25;
- полиэтиленгликоль 4,3;- polyethylene glycol 4.3;
- сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 20-25;- copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate 20-25;
- кроссповидон 5-15;- crosspovidone 5-15;
- лимонная кислота 25-50;- citric acid 25-50;
- стеарат магния 1;- magnesium stearate 1;
- вода очищенная 20 до 60.- purified water 20 to 60.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.The possibility of implementing the invention can be illustrated by the examples presented below, but is not limited to them.
Пример 1Example 1
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (125,00 мг, 25%), кросповидона (225,00 мг, 45%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), hydroxypropyl methylcellulose (125.00 mg, 25%), crospovidone (225.00 mg, 45%), polyethylene glycol (16.50 mg, 3.3%) are loaded into a dry, clean mixer, mixed for 10-15 minutes, sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, equivalent to 100.00 mg of sitagliptin) is added to the mixture, mixed for 10-15 minutes, the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm) and sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting granulate and mixed manually for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 2Example 2
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (107,50 мг, 21,5%), кросповидона (242,50 мг, 48,5%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), hydroxypropyl methylcellulose (107.50 mg, 21.5%), crospovidone (242.50 mg, 48.5%), polyethylene glycol (16.50 mg, 3.3%) are loaded into a dry, clean mixer, mixed for 10-15 minutes, sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, equivalent to 100.00 mg of sitagliptin) is added to the mixture, mixed for 10-15 minutes, the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm) and sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting granulate and mixed manually for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 3Example 3
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (150,00 мг, 30%), кросповидона (200,00 мг, 40%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), sodium carboxymethylcellulose (150.00 mg, 30%), crospovidone (200.00 mg, 40%), polyethyleneglycol (16.50 mg, 3.3%) are loaded into a dry, clean mixer, mixed for 10-15 minutes, sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, equivalent to 100.00 mg of sitagliptin) is added to the mixture, mixed for 10-15 minutes, the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm) and sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting granulate and mixed manually for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 4Example 4
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (90,00 мг, 18%), кросповидона (260,00 мг, 52%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), sodium carboxymethylcellulose (90.00 mg, 18%), crospovidone (260.00 mg, 52%), polyethyleneglycol (16.50 mg, 3.3%) are loaded into a dry, clean mixer, mixed for 10-15 minutes, sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, equivalent to 100.00 mg of sitagliptin) is added to the mixture, mixed for 10-15 minutes, the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm) and sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting granulate and mixed manually for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 5Example 5
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (32,92 мг, 6,584%), натрий карбоксиметилцеллюлозы (65,83 мг, 13,166%), кросповидона (251,25 мг, 50,25%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют глицерила бегенат (16,50 мг, 3,3%), перемешивают вручную в течение 2-5 мин, после чего добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), hydroxypropyl methylcellulose (32.92 mg, 6.584%), sodium carboxymethylcellulose (65.83 mg, 13.166%), crospovidone (251.25 mg, 50.25%) are loaded into a dry, clean mixer, mixed for 10-15 minutes, sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, equivalent to 100.00 mg of sitagliptin) is added to the mixture, mixed for 10-15 minutes, the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55 ± 5 ° C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0 ± 1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm) and glyceryl behenate (16.50 mg, 3.3%) is added to the resulting granulate, mixed manually for 2-5 min, after which sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added and mixed for 2-5 min. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 6Example 6
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. Гранулы, содержащие активную фармацевтическую субстанцию и основный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (50 мг, 10%), гидроксипропилметилцеллюлозы (50 мг, 10%), натрия гидрокарбоната (50 мг, 10%), полиэтиленгликоля (21,5 мг, 4,3%), ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 8-10 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Гранулы, содержащие кислотный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (125 мг, 25%), кроссповидон (25 мг, 5%) лимонную кислоту (50 мг, 10%), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Далее полученные на предыдущих этапах гранулы смешивают друг с другом в течение 5-10 минут. К полученной смеси гранул, содержащей оба компонента газообразующей смеси, добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Granules containing the active pharmaceutical ingredient and the main component of the gas-forming mixture are obtained as follows: pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), sodium carboxymethylcellulose (50 mg, 10%), hydroxypropyl methylcellulose (50 mg, 10%), sodium hydrogen carbonate (50 mg, 10%), polyethyleneglycol (21.5 mg, 4.3%), sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, which is equivalent to 100.00 mg of sitagliptin), are loaded into a dry clean mixer, mixed for 10-15 minutes, then the mixture is moistened with purified water, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 8-10 hours, stirring occasionally, until the residual moisture content is 2.0±1.0%. The dried mixture is passed again through a sieve (d = 1 mm). Granules containing the acid component of the gas-forming mixture are obtained as follows: dry powders pre-sifted on a vibrating sieve are loaded into a dry, clean mixer at the rate of one tablet (500.00 mg), a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:1) (125 mg, 25%), crosspovidone (25 mg, 5%), citric acid (50 mg, 10%), mixed for 10-15 minutes, then the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm). Then the granules obtained in the previous stages are mixed with each other for 5-10 minutes. Sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting mixture of granules containing both components of the gas-forming mixture and mixed for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 7Example 7
Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. Гранулы, содержащие активную фармацевтическую субстанцию и основный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (100 мг, 20%), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 мг, 5%), натрия гидрокарбоната (25 мг, 5%), полиэтиленгликоля (21,5 мг, 4,3%), ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 8-10 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Гранулы, содержащие кислотный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (100 мг, 20%), кроссповидон (75 мг, 15%), лимонную кислоту (25 мг, 5%), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Далее полученные на предыдущих этапах гранулы смешивают друг с другом в течение 5-10 минут. К полученной смеси гранул, содержащей оба компонента газообразующей смеси, добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.Method for producing sitagliptin phosphate monohydrate tablets. Granules containing the active pharmaceutical ingredient and the main component of the gas-forming mixture are obtained as follows: pre-sifted dry powders per tablet (500.00 mg), sodium carboxymethylcellulose (100 mg, 20%), hydroxypropyl methylcellulose (25 mg, 5%), sodium hydrogen carbonate (25 mg, 5%), polyethyleneglycol (21.5 mg, 4.3%), sitagliptin phosphate monohydrate (128.50 mg, 25.7%, which is equivalent to 100.00 mg of sitagliptin), are loaded into a dry clean mixer, mixed for 10-15 minutes, then the mixture is moistened with purified water, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 8-10 hours, stirring occasionally, until the residual moisture content is 2.0±1.0%. The dried mixture is passed again through a sieve (d = 1 mm). Granules containing the acid component of the gas-forming mixture are obtained as follows: dry powders pre-sifted on a vibrating sieve are loaded into a dry, clean mixer at the rate of one tablet (500.00 mg), a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:1) (100 mg, 20%), crosspovidone (75 mg, 15%), citric acid (25 mg, 5%), mixed for 10-15 minutes, then the mixture is moistened with purified water while stirring, in an amount of 0.1 to 0.3 ml (20-60%), until a homogeneous moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a sieve size (d = 1 mm), after which the granules are laid out on trays in a layer of 1.5-2 cm and dried in a drying cabinet with forced convection at a temperature of 55±5°C for 6-8 hours, stirring occasionally, to a residual moisture content of 2.0±1.0%. The dried mixture is punched again through a sieve (d = 1 mm). Then the granules obtained in the previous stages are mixed with each other for 5-10 minutes. Sifted magnesium stearate (5.00 mg, 1%) is added to the resulting mixture of granules containing both components of the gas-forming mixture and mixed for 2-5 minutes. The resulting mass is tabletted on biconvex punches with a diameter of 11 mm. The mass for tabletting is poured into a hopper and pressing begins. After adjusting the mass, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average mass, deviation from average mass, tablet crushing strength, tablet abrasion, dissolution, floating delay time, total flotation time.
Пример 8Example 8
Изучение уровня высвобождения ситаглиптина из таблеток.To study the release rate of sitagliptin from tablets.
Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали 265,5 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образца (РСО). В качестве среды растворения использовался 0,1 М водный раствор хлористоводородной кислоты. Показатели растворения для твердых дозированных лекарственных форм определяют согласно ОФС.1.4.2.0014.15.To determine the quantitative content of the active substance in the tablets, the UV spectrophotometry method was used. 265.5 nm was used as the analytical wavelength for quantitative determination and uniformity of tablet dosing. This method requires the use of a working standard sample (WSS). A 0.1 M aqueous solution of hydrochloric acid was used as a dissolution medium. Dissolution indices for solid dosage forms are determined according to OFS.1.4.2.0014.15.
Целью испытания состоит в доказательстве обеспечения контролируемого высвобождения в 0,1 М водный раствор хлористоводородной кислоты (пример 1-7) сопровождающегося удержанием лекарственной формы на поверхности среды растворения в течение заданного времени. Способность таблеток к флотации измерялась путем оценки показателей “Время задержки всплытия”, определяемого как время, необходимое лекарственной форме для того, чтобы полностью подняться на поверхность после ее полного погружения в среду растворения, и “Полное время флотации”, представляющее собой время, в течение которого лекарственная форма способна оставаться на поверхности среды (то есть время с момента достижения лекарственной формой поверхности среды до потери ей плавучести). Испытания для оценки данных параметров проводятся с помощью оборудования для теста “Растворение” в соответствие с ОФС.1.4.2.0014.15, применяется аппарат II “Лопастная мешалка”.The purpose of the test is to prove the provision of controlled release in 0.1 M aqueous hydrochloric acid solution (example 1-7) accompanied by retention of the dosage form on the surface of the dissolution medium for a specified time. The flotation ability of tablets was measured by assessing the parameters “Floatation delay time”, defined as the time required for the dosage form to completely rise to the surface after its complete immersion in the dissolution medium, and “Total flotation time”, which is the time during which the dosage form is able to remain on the surface of the medium (i.e. the time from the moment the dosage form reaches the surface of the medium until it loses buoyancy). The tests for assessing these parameters are carried out using the equipment for the “Dissolution” test in accordance with OFS.1.4.2.0014.15, apparatus II “Bladder mixer” is used.
В таблице 1 представлены результаты испытаний способности таблеток составов из примеров 1-7 к флотации на поверхности среды растворения.Table 1 presents the results of tests of the ability of tablets of the compositions from examples 1-7 to float on the surface of the dissolution medium.
Из полученных составов случайным образом отбирали по 6 таблеток каждого состава. Далее проводился тест “Растворение” в среде 0,1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. С целью исключения влияния массы таблеток на результат все испытуемые таблетки предварительно взвешивались, разница в массе составляла не более 5%. Результаты исследования по высвобождению ситаглиптина из таблеток составов, приведенных в примерах 1-7 в тесте “Растворение” представлены в таблице 2 и на Фиг. 1.From the obtained compositions, 6 tablets of each composition were randomly selected. Then, the “Dissolution” test was conducted in a medium of 0.1 M aqueous hydrochloric acid solution. In order to exclude the influence of the tablet mass on the result, all the tested tablets were pre-weighed, the difference in mass was no more than 5%. The results of the study on the release of sitagliptin from tablets of the compositions given in examples 1-7 in the “Dissolution” test are presented in Table 2 and in Fig. 1.
В таблице 3 представлены коэффициенты корреляции (R2), характеризующие степень соответствия высвобождения ситаглиптина моделям, описывающим контролируемое высвобождение активных фармацевтических субстанций из лекарственных форм.Table 3 presents the correlation coefficients (R 2 ) characterizing the degree of correspondence between the release of sitagliptin and models describing the controlled release of active pharmaceutical substances from dosage forms.
Согласно представленным данным, технология и состав, описанный в примерах 1-7, позволяет добиться контролируемого высвобождения в 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Так, высвобождение ситаглиптина из таблеток в 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты для составов из примеров 1-7 в течение времени заданного для каждого состава составило более 90% и соответствовало математическим моделям, описывающим процесс контролируемого высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственных форм.According to the presented data, the technology and composition described in examples 1-7 allow for controlled release in 0.1 M hydrochloric acid solution. Thus, the release of sitagliptin from tablets in 0.1 M hydrochloric acid solution for the compositions of examples 1-7 during the time specified for each composition was more than 90% and corresponded to mathematical models describing the process of controlled release of the active pharmaceutical substance from dosage forms.
Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты)Method for obtaining sitagliptin gastroretentive floating tablets (variants)
Таблица 1. Результаты испытаний параметров, описывающих флотирующую способность таблеток ситаглиптина составов 1-7Table 1. Test results of parameters describing the floating ability of sitagliptin tablets of compositions 1-7
Таблица 2. Высвобождение ситаглиптина из таблеток в 0,1 М раствор хлористоводородной кислотыTable 2. Release of sitagliptin from tablets in 0.1 M hydrochloric acid solution
Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты)Method for obtaining sitagliptin gastroretentive floating tablets (variants)
Таблица 3. Коэффициенты корреляции высвобождения ситаглиптинаTable 3. Sitagliptin release correlation coefficients
Claims (9)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2836886C1 true RU2836886C1 (en) | 2025-03-24 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005079752A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| WO2009148990A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Novartis Ag | Pulsatile release of valsartan |
| RU2666996C1 (en) * | 2013-12-18 | 2018-09-13 | Этифарм | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions |
| WO2018232413A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Kashiv Pharma Llc | Gastroretentive dosage forms for sustained drug delivery |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005079752A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| WO2009148990A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Novartis Ag | Pulsatile release of valsartan |
| RU2666996C1 (en) * | 2013-12-18 | 2018-09-13 | Этифарм | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions |
| WO2018232413A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Kashiv Pharma Llc | Gastroretentive dosage forms for sustained drug delivery |
| US11318091B2 (en) * | 2017-06-16 | 2022-05-03 | Amneal Complex Products Research Llc | Gastroretentive dosage forms for sustained drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЛЫНСКАЯ Е.В. и др. Современные подходы в области получения флотирующих лекарственных форм (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 2022, т. 56, N9, с. 51-58. BLYNSKAYA E.V. et al. Polymeric Excipients in the Technology of Floating Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2022 Dec 12; 14 (12): 2779. doi: 10.3390/pharmaceutics14122779. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sunada et al. | Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets | |
| Patel et al. | Gastroretentive drug delivery system of carbamazepine: Formulation optimization using simplex lattice design: A technical note | |
| JPH0696523B2 (en) | Granular N-acetyl-P-aminophenol composition and method for producing the same | |
| KR20130041144A (en) | Oral dosage form of deferasirox | |
| CN103845299A (en) | Sustained release tablet for treating cardiovascular diseases and preparation method thereof | |
| WO2022162513A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Patel et al. | Formulation development and process optimization of theophylline sustained release matrix tablet | |
| RU2836886C1 (en) | Method of producing gastro-retentive floating tablets of sitagliptin (versions) | |
| C. Loh et al. | Formulation and evaluation of different floating tablets containing metronidazole to target stomach | |
| Kasperek et al. | The application of povidone in the preparation of modified release tablets | |
| AU728754B2 (en) | Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (PCMs), method of manufacturing and use thereof | |
| US6322813B1 (en) | Compact member, method of manufacturing and use thereof | |
| CN103800297B (en) | A kind of praziquantel composition in-stomach floating type sustained-release sheet and preparation method thereof | |
| Fouladi et al. | Preparation and in-vitro evaluation of gastroretentive bupropion hydrochloride tablets | |
| RU2831393C1 (en) | METHOD OF PRODUCING TABLETS OF N-BENZYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE | |
| RU2831391C2 (en) | METHOD OF PRODUCING TABLETS OF N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE | |
| Bansal et al. | Central Composite design for the development and evaluation of floating-mucoadhesive tablets of gliclazide | |
| JPH02184624A (en) | Sustained release composition wherein trimebtin is base and preparation thereof | |
| EP1997482A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising eszopiclone | |
| JP2018530537A (en) | Tablet with active ingredient release independent of medium | |
| Majekodunmi et al. | Development of Novel Drug Delivery System Using Calcium Silicate | |
| RU2851454C1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Vantimita et al. | Formulation and evaluation of gastroretentive drug delivery system of eprosartanmesylate | |
| Verma et al. | Development and in vitro evaluation of floating matrix tablets of anti Retroviral drug | |
| Rashid et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF FLAVOXATE HCI DOUBLE CORE COMPRESSED TABLET FORMULATIONS BY SWELLABLE GRANULATION TECHNIQUE. |