RU2836465C1 - Method of producing 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines, including active against influenza a/h1n1 virus - Google Patents
Method of producing 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines, including active against influenza a/h1n1 virus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2836465C1 RU2836465C1 RU2024114014A RU2024114014A RU2836465C1 RU 2836465 C1 RU2836465 C1 RU 2836465C1 RU 2024114014 A RU2024114014 A RU 2024114014A RU 2024114014 A RU2024114014 A RU 2024114014A RU 2836465 C1 RU2836465 C1 RU 2836465C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyloxycarbonyl
- methyl
- aryl
- dmso
- nmr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N Benzyl acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- -1 hetaryl aldehyde Chemical class 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical class NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- FMRJPYGPKIJJNC-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methyl-7-(2-nitrophenyl)-1,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N12NC=NC2=NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FMRJPYGPKIJJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWLQXQRNXLSPS-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methyl-7-(3-nitrophenyl)-1,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N12NC=NC2=NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FDWLQXQRNXLSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFGTMKPPJLUHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methyl-7-phenyl-1,7-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N12NC=NC2=NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 JSFGTMKPPJLUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHVEFSBUOEMDD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methyl-7-phenyl-1,7-dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N12NN=NC2=NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 CTHVEFSBUOEMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- POFDSYGXHVPQNX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=NC2=CN=NN21 POFDSYGXHVPQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Замещенные азоло[1,5-а]пиримидины обладают широким спектром биологической активности. Среди них выявлены модуляторы кальциевых каналов [патент ЕР 0217142] и эффективные туберкулостатики [ЖОрХ 2019, 55, №6, 871]. Найдены вещества с выраженной противовоспалительной [Molecules 2023, 28, 741] и антикоагулянтной активностью, что становится актуальным при лечении вирусных инфекций [Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 15581]. Описаны соединения, обладающие противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-COV-2 [Патент РФ №2769828] или вируса гриппа [Патент РФ №2568849]. К замещенным триазоло[1,5-а]пиримидинам относится новый противовирусный препарат «Триазид» формулы 1 с умеренной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа A/H1N1 [Патент РФ №2529487].Substituted azolo[1,5-a]pyrimidines have a wide range of biological activity. Among them, calcium channel modulators [patent EP 0217142] and effective tuberculostatics [ZhORKh 2019, 55, No. 6, 871] have been identified. Substances with pronounced anti-inflammatory [Molecules 2023, 28, 741] and anticoagulant activity have been found, which is becoming relevant in the treatment of viral infections [Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 15581]. Compounds with antiviral activity against the SARS-COV-2 coronavirus [RU Patent No. 2769828] or the influenza virus [RU Patent No. 2568849] have been described. The substituted triazolo[1,5-a]pyrimidines include a new antiviral drug, Triazid, formula 1, with moderate antiviral activity against the influenza A/H1N1 virus [RU Patent No. 2529487].
Настоящее изобретение относится способу получения к 6-бензилоксикарбонил-5-метил-7-(гет)арил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов, которые могут быть использованы в качестве противовирусных агентов и перспективных химических соединений при создании препаратов для лечения и экстренной профилактики гриппа A/H1N1.The present invention relates to a method for producing 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines, which can be used as antiviral agents and promising chemical compounds in the creation of drugs for the treatment and emergency prevention of influenza A/H1N1.
Замещенные 6-бензилоксикарбонил-5-метил-7-(гет)арил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидины формулы 2 описаны [ЖОрХ, 2019, т.55, №6, С.871-878] как эффективные туберкулостатики, в патенте ЕР 0217142 описано соединение формулы 3, являющееся модулятором кальциевых каналов. Аналог - триазид формулы 1 обладает лишь умеренной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А (МИК 100 мкг/мл) [Патент РФ №2529487].Substituted 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines of formula 2 are described [ZhORKh, 2019, v.55, no.6, pp.871-878] as effective tuberculostatics; patent EP 0217142 describes a compound of formula 3, which is a calcium channel modulator. The triazide analogue of formula 1 has only moderate antiviral activity against the influenza A virus (MIC 100 μg/ml) [RU Patent No. 2529487].
В патенте ЕР 0217142 описан двух стадийный способ синтеза соединения формулы 3, предусматривающий первоначальное получение, выделение и очистку продукта взаимодействия бензилацетоацетата с альдегидом в этаноле присутствии кислотного катализатора. Затем полученное соединение кипятили в этаноле с производным аминоазола 10 ч, выделяли и очищали кристаллизацией из этанола. К недостаткам метода следует отнести его длительность (две стадии) и большой расход органических растворителей.Patent EP 0217142 describes a two-stage method for synthesizing a compound of formula 3, which involves the initial production, isolation, and purification of the reaction product of benzyl acetoacetate with an aldehyde in ethanol in the presence of an acid catalyst. The resulting compound was then boiled in ethanol with an aminoazole derivative for 10 h, isolated, and purified by crystallization from ethanol. The disadvantages of the method include its duration (two stages) and high consumption of organic solvents.
Известен мультикомпонентный (одностадийный) способ получения соединений формулы 2 путем кипячения бензилацетоацетата, аминоазола с соответствующим альдегидом в этаноле в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты в течение 8-9 часов [ЖОрХ, 2019, т.55, №6, С.871-878] (прототип). Недостатками метода является необходимость использования органического растворителя и кислотного катализатора, а также формирование значительного количества [4,3-а]-изомера наряду с целевым [1,5-а]-изомером [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5(57), с. 164-167], что снижает выход целевых продуктов формулы 2 до 9-16%.A multicomponent (one-stage) method for obtaining compounds of formula 2 by boiling benzyl acetoacetate, aminoazole with the corresponding aldehyde in ethanol in the presence of catalytic amounts of concentrated hydrochloric acid for 8-9 hours is known [ZhORKh, 2019, v.55, no.6, pp.871-878] (prototype). The disadvantages of the method are the need to use an organic solvent and an acid catalyst, as well as the formation of a significant amount of the [4,3-a] isomer along with the target [1,5-a] isomer [Vestnik of USTU-UPI. Chemical Series. 2005. no.5(57), pp. 164-167], which reduces the yield of the target products of formula 2 to 9-16%.
Задача изобретения - разработка простого и эффективного способа получения 6-бензилоксикарбонил-5-метил-7-(гет)арил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы А, обладающих широким спектром биологической активности.The objective of the invention is to develop a simple and effective method for obtaining 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines of general formula A, which have a broad spectrum of biological activity.
где R=Н, арил, выбранный из возможно замещенного фенила или гетерил, выбранный из тиенила, пиридила, индолила, тиазолила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей этил, галоген или нитрогруппу; X=СН, N.where R=H, aryl selected from optionally substituted phenyl or heteryl selected from thienyl, pyridyl, indolyl, thiazolyl, wherein the substituted phenyl has 1-3 substituents selected from the group consisting of ethyl, halogen or nitro group; X=CH, N.
Поставленная задача решается тем, что, в качестве среды для проведения реакции используют воду вместо этанола, что позволяет повысить хемоселективность процесса и увеличить выходы целевых продуктов с 9-16% до 36-68%. Новый способ включает нагревание эквимолярных количеств соответствующего арил- или гетарилальдегида, бензилацетоацетата и аминоазола в воде. Указанный способ отличается от известных своей простотой - проведением в одну стадию, с использованием более экологичного растворителя (воды) и отсутствием катализатора. Побочный [4,3-а]-изомер реакции с участием 3-амино-1,2,4-триазола (соединения 1-13) образуется, однако, его количество снижается при проведении реакции в воде, без катализатора, соотношение изомеров изменяется в пользу целевого [1,5-а]-изомера и составляет в воде 8.4: 1 против 6.7: 1, в этаноле. Это связано с различиями в процессах протонирования атомов азота (N-2 и N-5) в 3-амино-1,2,4-триазоле в этаноле (в присутствии кислотного катализатора) и в воде, без катализатора. По-видимому, в воде процесс протонирования атома N-2, ведущий к формированию целевого [1,5-а]-изомера превалирует в сравнении с протонированием атома N-5, обуславливающим образование минорного [4,3-а]-изомера. Необходимо подчеркнуть, что в этаноле, без катализатора реакция получения соединений формулы А не идет.The problem is solved by using water instead of ethanol as a reaction medium, which allows to increase the chemoselectivity of the process and increase the yields of the target products from 9-16% to 36-68%. The new method involves heating equimolar amounts of the corresponding aryl or hetaryl aldehyde, benzyl acetoacetate and aminoazole in water. This method differs from the known ones in its simplicity - it is carried out in one stage, using a more environmentally friendly solvent (water) and the absence of a catalyst. A side [4,3-a]-isomer of the reaction involving 3-amino-1,2,4-triazole (compounds 1-13) is formed, however, its amount decreases when the reaction is carried out in water, without a catalyst, the ratio of isomers changes in favor of the target [1,5-a]-isomer and is 8.4: 1 in water versus 6.7: 1 in ethanol. This is due to differences in the processes of protonation of nitrogen atoms (N-2 and N-5) in 3-amino-1,2,4-triazole in ethanol (in the presence of an acid catalyst) and in water, without a catalyst. Apparently, in water the process of protonation of the N-2 atom, leading to the formation of the target [1,5-a]-isomer, prevails in comparison with the protonation of the N-5 atom, causing the formation of the minor [4,3-a]-isomer. It should be emphasized that in ethanol, without a catalyst, the reaction of obtaining compounds of formula A does not occur.
Для соединений 1 и 11 выявлено выраженное ингибирующее действие в отношении штамма вируса гриппа A/California/04/2009 (H1N1)v, при этом индексы селективности (SI) для соединений 1 и 11 составляют более 8 (30.4 и 18.7) (табл. 1) и являются приемлемыми для того, чтобы рекомендовать эти соединения для дальнейших доклинических исследований [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. Миронова А.Н. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].For compounds 1 and 11, a pronounced inhibitory effect was revealed against the influenza virus strain A/California/04/2009 (H1N1)v, while the selectivity indices (SI) for compounds 1 and 11 are more than 8 (30.4 and 18.7) (Table 1) and are acceptable for recommending these compounds for further preclinical studies [Guidelines for Conducting Preclinical Studies of Medicines / Ed. Mironov A.N. Part One. - M.: Grif i K, 2012. - 944 p.].
Чистоту полученных соединений контролируют методом ТСХ, значения Rf определяют с использованием пластинок «Sorbfil» (Силикагель СТХ-1А, УФ) (Россия) или «Silufol-UV» (Чехословакия). Структуру полученных соединений доказывают данными элементного анализа (С,Н,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba). ИК спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum One» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA)). Спектры ЯМР 1Н соединений записывают в ДМSО-d6 на приборе "Bruker-400" с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на микронагревательном столике «Boetius».The purity of the obtained compounds is controlled by TLC, the Rf values are determined using Sorbfil plates (Silica gel CTX-1A, UV) (Russia) or Silufol-UV (Czechoslovakia). The structure of the obtained compounds is proven by elemental analysis data (C,H,N,O analyzer from Karlo Erba). IR spectra are recorded on a Spectrum One IR Fourier spectrometer from PerkinElmer using a Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA). 1 H NMR spectra of the compounds are recorded in DMSO-d 6 on a Bruker-400 device with an operating frequency of 400 MHz and TMS as an internal standard. Melting points are determined on a Boetius microheating stage.
Общий метод синтеза 6-бензилоксикарбонил-5-метил-7-(гет)арил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидиновGeneral method for the synthesis of 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines
Суспензию 0.7 г (3.6 ммоль) бензилацетоацетата, (3.6 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола или 5-аминотетразола и 3.6 ммоль соответствующего альдегида в 4 мл воды нагревают с обратным холодильником при 60°С 23-25 часов. По окончании процесса реакционную массу упаривают досуха, при необходимости промывают этанолом, либо кристаллизуют из него.A suspension of 0.7 g (3.6 mmol) of benzyl acetoacetate, (3.6 mmol) of 3-amino-1,2,4-triazole or 5-aminotetrazole and 3.6 mmol of the corresponding aldehyde in 4 ml of water is heated under reflux at 60°C for 23-25 hours. Upon completion of the process, the reaction mass is evaporated to dryness, washed with ethanol if necessary, or crystallized from it.
Примеры конкретного выполненияExamples of specific implementation
Пример 1Example 1
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (1).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-phenyl-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (1).
Выход: 47% (0.59 г). Желтый порошок, т.пл. 223-224°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.88 (ш. с, 1Н), 7.65 (с, 1H), 7.28-7.26 (м, 6Н), 7.20-7.18 (м, 2Н), 7.08-7.07 (м, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 5.01 (кв, J=12.7 Гц, 2Н), 2.44 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.8, 150.1, 147.6, 146.8, 141.8,136.3, 128.4,128.2, 127.9, 127.6, 127.5, 127.0, 96.6, 65.0, 59.4,18.5. Найдено, %: С 69.54; Н 5.31; N 16.35. Вычислено для C20H18N4O2, %: С 69.35; Н 5.24; N 16.17. Yield: 47% (0.59 g). Yellow powder, mp 223-224°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.88 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 6H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.01 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.8, 150.1, 147.6, 146.8, 141.8,136.3, 128.4,128.2, 127.9, 127.6, 127.5, 127.0, 96.6, 65.0, 59.4,18.5. Found, %: C 69.54; H 5.31; N 16.35. Calculated for C 20 H 18 N 4 O 2 , %: C 69.35; H 5.24; N 16.17.
Пример 2Example 2
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(2-нитрофенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (2).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (2).
Выход: 51% (0.72 г). Желтый порошок, т.пл. 223-224°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.06 (ш. с, 1Н), 7.88 (дд, J=8.1 Гц, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 7.64 (т, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.40 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.23-7.21 (м, 3Н), 7.12 (с, 1Н), 7.00-6.99 (м, 2Н), 4.96 (кв, J=12.7 Гц, 2Н), 2.45 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.5, 150.5, 149.0, 148.2, 146.7, 136.2, 135.6, 133.7, 129.3, 129.1, 128.1, 127.6, 127.3, 124.2, 95.2, 65.0, 53.7, 18.7. Найдено, %: С 61.55; Н 4.55; N 18.02. Вычислено для C20H17N5O4, %: С 61.38; Н 4.38; N 17.89. Yield: 51% (0.72 g). Yellow powder, mp 223-224°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.06 (br s, 1H), 7.88 (dd, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 4.96 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.5, 150.5, 149.0, 148.2, 146.7, 136.2, 135.6, 133.7, 129.3, 129.1, 128.1, 127.6, 127.3, 124.2, 95.2, 65.0, 53.7, 18.7. Found, %: C 61.55; H 4.55; N 18.02. Calculated for C 20 H 17 N 5 O 4 , %: C 61.38; H 4.38; N 17.89.
Пример 3Example 3
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(3-нитрофенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (3).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (3).
Выход: 61% (0.87 г). Желтый порошок, т.пл. 227-230°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.05 (ш. с, 1Н), 8.11 (дд, J=8.1 Гц, 1H), 7.99-7.98 (м, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.67-7.66 (м, 1Н), 7.56 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.24-7.21 (м, 3Н), 7.06-7.04 (м, 2Н), 6.50 (с, 1H), 5.00 (кв, J=12.5 Гц, 2Н), 2.48 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.6, 150.5, 148.5, 147.5, 146.6, 143.9, 135.9, 133.6, 130.2, 128.1, 127.7, 127.6, 122.9, 121.8, 95.6, 65.1, 58.8, 18.7. Найдено, %: С 61.32; Н 4.56; N 18.06. Вычислено для C20H17N5O4, %: С 61.38; Н 4.38; N 17.89. Yield: 61% (0.87 g). Yellow powder, mp 227-230°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.05 (br s, 1H), 8.11 (dd, J=8.1 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.00 (q, J=12.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.6, 150.5, 148.5, 147.5, 146.6, 143.9, 135.9, 133.6, 130.2, 128.1, 127.7, 127.6, 122.9, 121.8, 95.6, 65.1, 58.8, 18.7. Found, %: C 61.32; H 4.56; N 18.06. Calculated for C 20 H 17 N 5 O 4 , %: C 61.38; H 4.38; N 17.89.
Пример 4Example 4
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин (4).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(4-nitrophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (4).
Выход: 58% (0.82 г). Желтый порошок, т.пл. 258-259°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.05 (ш. с, 1Н), 8.09 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.69 (с, 1Н); 7.47 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.26-7.22 (м, 3Н), 7.09-7.07 (м, 2Н), 6.46 (с, 1Н), 4.99 (кв, J=12.5 Гц, 2Н), 2.46 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.6, 150.5, 148.7, 148.4, 147.0, 146.7, 136.1, 128.5, 128.1, 127.8, 123.6, 95.6, 65.0, 58.8, 18.7. Найдено, %: С 61.43; Н 4.40; N 17.89. Вычислено для C20H17N5O4,%: С 61.38; Н 4.38; N 17.89. Yield: 58% (0.82 g). Yellow powder, mp 258-259°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.05 (br s, 1H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H); 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.99 (q, J=12.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.6, 150.5, 148.7, 148.4, 147.0, 146.7, 136.1, 128.5, 128.1, 127.8, 123.6, 95.6, 65.0, 58.8, 18.7. Found, %: C 61.43; H 4.40; N 17.89. Calculated for C 20 H 17 N 5 O 4 ,%: C 61.38; H 4.38; N 17.89.
Пример 5Example 5
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(4-фторфенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин (5).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(4-fluorophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (5).
Выход: 51% (0.68 г). Белый порошок, т.пл. 266-267°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.91 (ш. с, 1H), 7.66 (с, 1Н), 7.28-7.23 (м, 5Н), 7.10-7.08 (м, 4Н), 6.33 (с, 1H), 5.02 (кв, J=12.7 Гц, 2Н), 2.44 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.8, 162.6, 160.7, 150.2, 147.9, 146.8, 138.2, 136.3, 129.1, 128.2, 127.7, 127.5, 115.1, 96.3, 64.9, 58.7, 18.7. Найдено, %: С 65.74; Н 4.68; N 15.41. Вычислено для C20H17FN4O2, %: С 65.93; Н 4.70; F 5.21; N 15.38. Yield: 51% (0.68 g). White powder, mp 266-267°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.91 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.10-7.08 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.02 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.8, 162.6, 160.7, 150.2, 147.9, 146.8, 138.2, 136.3, 129.1, 128.2, 127.7, 127.5, 115.1, 96.3, 64.9, 58.7, 18.7. Found, %: C 65.74; H 4.68; N 15.41. Calculated for C 20 H 17 FN 4 O 2 , %: C 65.93; H 4.70; F 5.21; N 15.38.
Пример 6Example 6
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(4-бромфенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пи-римидин (6).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(4-bromophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (6).
Выход: 42% (0.65 г). Белый порошок, т.пл. 259-260°С. 1Н ЯМР (500 MHz, ДМСО-d6): 10.93 (ш. с, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.46 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.28- 7.26 (м, 3Н), 7.16 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.06-7.05 (м, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 5.02 (кв, J=12.7 Гц, 2Н), 2.43 (с, 3Н). Найдено, %: С 56.47; Н 3.98; N 13.28. Вычислено для C20H17BrN4O2, %: С 56.48; Н 4.03; N 13.17. Yield: 42% (0.65 g). White powder, mp 259-260°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.93 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28- 7.26 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). Found, %: C 56.47; H 3.98; N 13.28. Calculated for C 20 H 17 BrN 4 O 2 , %: C 56.48; H 4.03; N 13.17.
Пример 7Example 7
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(4-этилфенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (7).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(4-ethylphenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (7).
Выход: 45% (0.61 г). Белый порошок, т.пл. 250-251°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.85 (ш. с, 1H), 7.64 (с, 1Н), 7.27-7.25 (м, 3Н), 7.10-7.05 (м, 6Н), 6.27 (с, 1H), 5.02 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.43 (с, 3Н), 2.55 (кв, J=7.6 Гц, 2Н), 1.15 (т, J=7.6 Гц, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.9, 150.0, 147.4, 146.8, 143.5, 139.3, 136.3, 128.1, 127.7, 127.6, 127.4, 126.9, 96.7, 64.9, 59.1, 39.0, 27.8, 18.5, 15.5. Найдено, %: С 70.37; Н 6.04; N 14.98. Вычислено для C22H22N4O2, %: С 70.57; Н 5.92; N 14.96. Yield: 45% (0.61 g). White powder, mp 250-251°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.85 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 6H), 6.27 (s, 1H), 5.02 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.55 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.9, 150.0, 147.4, 146.8, 143.5, 139.3, 136.3, 128.1, 127.7, 127.6, 127.4, 126.9, 96.7, 64.9, 59.1, 39.0, 27.8, 18.5, 15.5. Found, %: C 70.37; H 6.04; N 14.98. Calculated for C 22 H 22 N 4 O 2 , %: C 70.57; H 5.92; N 14.96.
Пример 8Example 8
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(пиридин-4-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (8).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(pyridin-4-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (8).
Выход: 68% (0.86 г). Белый порошок, т.пл. 241-243°С. 1Н ЯМР (500 МГЦ, ДМСО-d6): 11.02 (ш. с, 1Н), 8.47 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 7.70 (с, 1H), 7.29- 7.27 (м, 3Н), 7.17 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 7.13-7.11 (м, 2Н), 6.32 (с, 1Н), 5.02 (кв, J=12.6 Гц, 2Н), 2.44 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.6, 150.4, 149.8, 149.7, 148.5, 146.9, 136.1, 128.2, 127.7, 122.0, 95.3, 65.1, 58.5, 18.6. Найдено, %: С 65.82; Н 4.94; N 20.09. Вычислено для C19H17N5O2, %: С 65.69; Н 4.93; N 20.16. Yield: 68% (0.86 g). White powder, mp 241-243°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.02 (br s, 1H), 8.47 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.02 (q, J=12.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.6, 150.4, 149.8, 149.7, 148.5, 146.9, 136.1, 128.2, 127.7, 122.0, 95.3, 65.1, 58.5, 18.6. Found, %: C 65.82; H 4.94; N 20.09. Calculated for C 19 H 17 N 5 O 2 , %: C 65.69; H 4.93; N 20.16.
Пример 9Example 9
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(1Я-индол-3-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (9).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(1H-indol-3-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (9).
Выход: 13% (0.18 г). Белый порошок, т.пл. 286-289°С. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 11.05 (ш. с, 1Н), 10.86 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.37 (кв, J=8.0 Гц, 2Н), 7.23-7.17 (м, 4Н), 7.08-7.04 (м, 3Н), 6.95 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 5.01 (кв, J=12.9 Гц, 2Н), 2.44 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 165.2, 149.6, 146.9, 146.5, 136.4, 128.1, 127.2, 125.1, 124.2, 121.1, 118.4, 115.9, 111.6, 96.7, 64.7, 52.5, 18.4. Найдено, %: С 68.43; Н 4.95; N 18.09. Вычислено для C22H19N5O2, %: С 68.56; Н 4.97; N 18.17. Yield: 13% (0.18 g). White powder, mp 286-289°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.05 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.01 (q, J=12.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 165.2, 149.6, 146.9, 146.5, 136.4, 128.1, 127.2, 125.1, 124.2, 121.1, 118.4, 115.9, 111.6, 96.7, 64.7, 52.5, 18.4. Found, %: C 68.43; H 4.95; N 18.09. Calculated for C 22 H 19 N 5 O 2 , %: C 68.56; H 4.97; N 18.17.
Пример 10Example 10
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(тиофенил-2-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (10).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(thiophenyl-2-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (10).
Выход: 56% (0.72 г). Белый порошок, т.пл. 216-218°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.00 (ш. с, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 7.42 (т, J=3.2 Гц, 1H), 7.30-7.28 (м, 3Н), 7.17-7.14 (м, 2Н), 6.92 (д, J=3.3 Гц, 2Н), 6.63 (с, 1Н), 5.08 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.43 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.7, 150.3, 147.9, 146.7, 145.2, 136.3, 128.3, 127.7, 127.4, 126.8, 126.0, 125.6, 96.6, 65.1, 54.1, 18.5. Найдено, %: С 61.28; Н 4.53; N 15.87; S 9.17. Вычислено для C17H16N4S, %: С 61.35; Н 4.58; N 15.90; S 9.10. Yield: 56% (0.72 g). White powder, mp 216-218°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.00 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, J=3.3 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.08 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.7, 150.3, 147.9, 146.7, 145.2, 136.3, 128.3, 127.7, 127.4, 126.8, 126.0, 125.6, 96.6, 65.1, 54.1, 18.5. Found, %: C 61.28; H 4.53; N 15.87; S 9.17. Calculated for C 17 H 16 N 4 S, %: C 61.35; H 4.58; N 15.90; S 9.10.
Пример 11Example 11
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(тиофенил-3-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (11).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(thiophenyl-3-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (11).
Выход: 51% (0.65 г). Белый порошок, т.пл. 232-233°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.86 (ш. с, 1Н), 7.69 (с, 1H), 7.43 (дд, J=5 Гц, 1Н), 7.30-7.26 (м, 4Н), 7.16-7.13 (м, 2Н), 6.88 (дд, J=5 Гц, 1H), 6.44 (с, 1Н), 5.08 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.42 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, DMSO-d6): 164.9, 150.1, 147.6, 146.9, 142.7, 136.4, 128.3, 127.6, 127.4, 126.7, 126.4, 122.9, 96.5, 64.9, 54.4, 18.5. Найдено, %: С 61.29; Н 4.63; N 15.90; S 9.01. Вычислено для C18H16N4S, %: С 61.35; Н 4.58; N 15.90; S 9.10. Yield: 51% (0.65 g). White powder, mp 232-233°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.86 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (dd, J=5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.88 (dd, J=5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.08 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.9, 150.1, 147.6, 146.9, 142.7, 136.4, 128.3, 127.6, 127.4, 126.7, 126.4, 122.9, 96.5, 64.9, 54.4, 18.5. Found, %: C 61.29; H 4.63; N 15.90; S 9.01. Calculated for C 18 H 16 N 4 S, %: C 61.35; H 4.58; N 15.90; S 9.10.
Пример 12Example 12
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (12).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(thiazol-2-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (12).
Выход: 48% (0.62 г). Белый порошок, т.пл. 176-177°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.10 (ш. с, 1Н), 7.73 (с, 1H); 7.68 (кв, J=3.2 Гц, 2Н), 7.32-7.26 (м, 3Н), 7.17-7.16 (м, 2Н), 6.72 (с, 1Н), 5.07 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.44 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 168.9, 164.6, 150.5, 148.6, 147.1, 142.3, 136.2, 128.2, 127.7, 127.5, 121.4, 95.2, 65.1, 56.0, 18.6. Найдено, %: С 57.84; Н 4.40; N 19.86; S 9.16. Вычислено для C17H15N5O2S, %: С 57.78; Н 4.28; N 19.82; S 9.07. Yield: 48% (0.62 g). White powder, mp 176-177°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.10 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.68 (q, J=3.2 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.07 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 168.9, 164.6, 150.5, 148.6, 147.1, 142.3, 136.2, 128.2, 127.7, 127.5, 121.4, 95.2, 65.1, 56.0, 18.6. Found, %: C 57.84; H 4.40; N 19.86; S 9.16. Calculated for C 17 H 15 N 5 O 2 S, %: C 57.78; H 4.28; N 19.82; S 9.07.
Пример 13Example 13
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (13).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (13).
Выход: 68% (0.99 г). Белый порошок, т.пл. 190-191°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.55 (ш. с, 1Н), 7.73 (с, 1H), 7.40-7.36 (м, 4Н), 7.35-7.31 (м, 1Н), 5.16 (ш. с, 2Н), 4.88 (ш. с, 2Н), 2.33 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 165.0, 149.7, 147.7, 147.0, 136.6, 128.4, 127.8, 127.6, 91.7, 64.9, 45.3, 18.2. Найдено, %: С 62.00; Н 5.30; N 20.52. Вычислено для C14H14N4O2, %: С 62.21; Н 5.22; N 20.73. Yield: 68% (0.99 g). White powder, mp 190-191°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 10.55 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 165.0, 149.7, 147.7, 147.0, 136.6, 128.4, 127.8, 127.6, 91.7, 64.9, 45.3, 18.2. Found, %: From 62.00; H 5.30; N 20.52. Calculated for C 14 H 14 N 4 O 2 , %: C 62.21; H 5.22; N 20.73.
Пример 14Example 14
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин (14).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-phenyl-4,7-dihydro-tetrazolo[1,5-a]pyrimidine (14).
Выход: 36% (0.45 г). Белый порошок, т.пл. 198-200°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.35 (ш. с, 1H), 7.33-7.25 (м, 8Н), 7.06-7.04 (м, 2Н), 6.71 (с, 1H), 5.02 (кв, 7=12.7 Гц, 2Н), 2.48 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.3, 148.3, 147.5, 140.7, 136.0, 128.7, 128.5, 128.2, 127.7, 127.5, 127.2, 97.1, 65.2, 58.4, 18.6. Найдено, %: С 65.62; Н 4.88; N 20.11. Вычислено для C19H17N5O2, %: С 65.69; Н 4.93; N 20.16. Yield: 36% (0.45 g). White powder, mp 198-200°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.35 (br s, 1H), 7.33-7.25 (m, 8H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.02 (q, 7=12.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.3, 148.3, 147.5, 140.7, 136.0, 128.7, 128.5, 128.2, 127.7, 127.5, 127.2, 97.1, 65.2, 58.4, 18.6. Found, %: C 65.62; H 4.88; N 20.11. Calculated for C 19 H 17 N 5 O 2 , %: C 65.69; H 4.93; N 20.16.
Пример 15Example 15
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (15).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(4-nitrophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine (15).
Выход: 40% (0.57 г). Белый порошок, т.пл. 250-251°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.51 (ш. с, 1H), 8.11 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.59 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.26-7.20 (м, 3Н), 7.08-7.06 (м, 2Н), 6.87 (с, 1Н), 5.02 (кв, J =12.5 Гц, 2Н), 2.50 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.1, 148.3, 148.2, 147.4, 135.8, 128.8, 128.1, 127.8, 123.9, 96.2, 65.3, 58.0, 18.7. Найдено, %: С 58.16; Н 4.11; N 21.42. Вычислено для C19H16N6O4, %: С 58.10; Н 4.12; N21.52. Yield: 40% (0.57 g). White powder, mp 250-251°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.51 (br s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.02 (q, J =12.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.1, 148.3, 148.2, 147.4, 135.8, 128.8, 128.1, 127.8, 123.9, 96.2, 65.3, 58.0, 18.7. Found, %: C 58.16; H 4.11; N 21.42. Calculated for C 19 H 16 N 6 O 4 , %: C 58.10; H 4.12; N21.52.
Пример 16Example 16
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(тиофенил-2-ил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я] пиримидин (16).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(thiophenyl-2-yl)-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-i]pyrimidine (16).
Выход: 41% (0.52 г). Белый порошок, т.пл. 148-149°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.46 (ш. с, 1H), 7.50-7.49 (м, 1H), 7.29-7.28 (м, 3Н), 7.15-7.12 (м, 2Н), 7.08-7.07 (м, 2Н), 6.98-6.96 (м, 1Н), 5.09 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.48 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.2, 148.2, 147.7, 143.9, 136.1, 128.2, 127.7, 127.4, 127.2, 126.8, 126.5, 97.2, 65.3, 53.3, 18.5. Найдено, %: С 57.69; Н 4.30; N 19.67; S 9.16. Вычислено для C17H15N5O2S, %: С 57.78; Н 4.28; N 19.82; S 9.07. Yield: 41% (0.52 g). White powder, mp 148-149°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.46 (br s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 5.09 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.2, 148.2, 147.7, 143.9, 136.1, 128.2, 127.7, 127.4, 127.2, 126.8, 126.5, 97.2, 65.3, 53.3, 18.5. Found, %: C 57.69; H 4.30; N 19.67; S 9.16. Calculated for C 17 H 15 N 5 O 2 S, %: C 57.78; H 4.28; N 19.82; S 9.07.
Пример 17Example 17
6-Бензилоксикарбонил-5-метил-7-(тиофенил-3-ил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пири-мидин (17).6-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(thiophenyl-3-yl)-4,7-dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine (17).
Выход: 41% (0.52 г). Желтый порошок, т.пл. 164-165°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11.32 (ш. с, 1H), 7.50-7.48 (м, 1Н), 7.45-7.44 (м, 1H), 7.29-7.28 (м, 3Н), 7.13-7.12 (м, 2Н), 6.98 (дд, J=5.0 Гц, 1H), 6.84 (с, 1H), 5.08 (кв, J=12.8 Гц, 2Н), 2.46 (с, 3Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 164.4, 148.4, 147.4, 141.5, 136.2, 128.2, 127.7, 127.4, 127.3, 126.3, 124.1, 97.0, 65.1, 53.6, 18.6. Найдено, %: С 57.51; Н 4.30; N 19.59; S 9.18. Вычислено для C17H15N5O2S, %: С 57.78; Н 4.28; N 19.82; S 9.07. Yield: 41% (0.52 g). Yellow powder, mp 164-165°C. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 11.32 (br s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 3H), 7.13-7.12 (m, 2H), 6.98 (dd, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (q, J=12.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): 164.4, 148.4, 147.4, 141.5, 136.2, 128.2, 127.7, 127.4, 127.3, 126.3, 124.1, 97.0, 65.1, 53.6, 18.6. Found, %: C 57.51; H 4.30; N 19.59; S 9.18. Calculated for C 17 H 15 N 5 O 2 S, %: C 57.78; H 4.28; N 19.82; S 9.07.
Для изучения противовирусной активности использовали штамм вируса гриппа A/California/04/2009 (H1N1)v (субтип A/H1N1pdm09), полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора. Для определения цитотоксичности и противовирусной активности использовали монослойную перевиваемую культуру клеток MDCK (клетки почки кокер-спаниеля), полученную из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора (п. Кольцово, Новосибирская обл., Россия). Оценку цитотоксичности и противовирусной активности препаратов проводили по модифицированной авторами методике с помощью прижизненного красителя - нейтрального красного, поглощенного клетками, неразрушенными под влиянием препаратов или вируса [Smee D.F., Morrison А.С., Barnard D.L., Sidwell R.W. Comparison of colorimetric and visual methods for determining anti-influenza (H1N1 and H3N2) viruses activities and toxicities of compounds // Journal of Virological Methods. - 2002. - V. 106. - P. 71-79]. Оптическую плотность (ОП) красителя, перешедшего в раствор лизирующего буфера, измеряли с использованием планшетного спектрофотометра Emax (Molecular Devices, США) при длине волны 490 нм. Учет результатов проводили с помощью программы SoftMax 4.0 (Molecular Devices, США), которая рассчитывала 50% цитотоксическую концентрацию (СС50, в мкг/мл) и 50% вирус-ингибирующую концентрацию (IC50, в мкг/мл) препаратов. На основании этих показателей высчитывали индекс селективности (SI) препарата: SI = СС50 : IC50. Величина SI менее 8 считается неприемлемой для соединений, которые могут быть перспективными в качестве противовирусных препаратов [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. Миронова А.Н. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Результаты представлены в табл. 1.To study the antiviral activity, we used the influenza virus strain A/California/04/2009 (H1N1)v (subtype A/H1N1pdm09) obtained from the State Collection of Viral Infection and Rickettsial Agents of the Vector Research Center of Virology and Biotechnology of Rospotrebnadzor. To determine the cytotoxicity and antiviral activity, we used a monolayer transplantable culture of MDCK cells (cocker spaniel kidney cells) obtained from the cell culture collection of the Vector Research Center of Virology and Biotechnology of Rospotrebnadzor (Koltsovo, Novosibirsk Region, Russia). The cytotoxicity and antiviral activity of the preparations were assessed using a method modified by the authors using a vital dye, neutral red, absorbed by cells that were not destroyed by the drugs or virus [Smee DF, Morrison A.S., Barnard DL, Sidwell RW Comparison of colorimetric and visual methods for determining anti-influenza (H1N1 and H3N2) viruses activities and toxicities of compounds // Journal of Virological Methods. - 2002. - V. 106. - P. 71-79]. The optical density (OD) of the dye that passed into the lysis buffer solution was measured using an Emax plate spectrophotometer (Molecular Devices, USA) at a wavelength of 490 nm. The results were calculated using the SoftMax 4.0 program (Molecular Devices, USA), which calculated the 50% cytotoxic concentration (CC 50 , in μg/ml) and 50% virus-inhibitory concentration (IC 50 , in μg/ml) of the drugs. Based on these indicators, the selectivity index (SI) of the drug was calculated: SI = CC 50 : IC 50 . An SI value of less than 8 is considered unacceptable for compounds that may be promising as antiviral drugs [Guidelines for Conducting Preclinical Studies of Drugs / Ed. Mironov A.N. Part One. - M.: Grif i K, 2012. - 944 p.]. The results are presented in Table 1.
Примечание: па - нет активности.Note: pa - no activity.
* - штамм вируса гриппа A/California/04/2009 (H1N1)v прошел несколько пассажей и наработан в культуре клеток MDCK.* - the influenza virus strain A/California/04/2009 (H1N1)v has undergone several passages and was produced in MDCK cell culture.
СС50 - 50%-я цитотоксическая концентрация, при которой разрушаются 50% клеток в неинфицированном монослое клеток MDCK; IC50 - 50%-я вирус-ингибирующая концентрация, при которой сохраняется 50% клеток в инфицированном монослое клеток MDCK; SI - индекс селективности препарата (SI = CC50/IC50).CC 50 - 50% cytotoxic concentration, at which 50% of cells in an uninfected MDCK cell monolayer are destroyed; IC 50 - 50% virus-inhibitory concentration, at which 50% of cells in an infected MDCK cell monolayer are preserved; SI - drug selectivity index (SI = CC 50 /IC 50 ).
# - величина индекса селективности (SI) менее 8 считается неприемлемой для соединений, которые могут быть перспективными в качестве противовирусных препаратов [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. Миронова А.Н. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с]. # - a selectivity index (SI) value of less than 8 is considered unacceptable for compounds that may be promising as antiviral drugs [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs / Ed. Mironov A.N. Part one. - M.: Grif i K, 2012. - 944 p].
Соединения 1 и 11 превосходят по своим характеристикам (СС50, IC50, индекс селективности SI) «Триазид», аналог по строению и действию, для которого СС50 = 750 мкг/мл, IC50 = 100 мкг/мл, а индекс селективности SI = 7.5 [Патент РФ №2529487].Compounds 1 and 11 are superior in their characteristics (CC 50 , IC 50 , selectivity index SI) to “Triazide”, an analogue in structure and action, for which CC 50 = 750 μg/ml, IC 50 = 100 μg/ml, and selectivity index SI = 7.5 [Patent of the Russian Federation No. 2529487].
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2836465C1 true RU2836465C1 (en) | 2025-03-17 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009006580A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
| US20160113931A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | University Of Macau | Method of treating and/or preventing neurodegenerative diseases |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009006580A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
| US20160113931A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | University Of Macau | Method of treating and/or preventing neurodegenerative diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SPASOV, A. et al. Amino Derivatives of Diaryl Pyrimidines and Azolopyrimidines as Protective Agents against LPS-Induced Acute Lung Injury. Molecules, 2023, 28, p. 741. ТИТОВА, Ю.А. и др. 4-(гет)арилзамещенные 4,7-дигидроазолопиримидины и их туберкулостатическая активность. Журнал органической химии, 2019, 55(6), с. 871-878. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gomha et al. | Synthesis and antitumor activity of 1, 3, 4-thiadiazole derivatives bearing coumarine ring | |
| CN102177152A (en) | Halofuginone analogs for inhibiting tRNA synthetase and uses thereof | |
| Çağlar Yavuz et al. | Synthesis of novel heterocyclic compounds containing pyrimidine nucleus using the Biginelli reaction: Antiproliferative activity and docking studies | |
| Ferro et al. | Searching for novel N1-substituted benzimidazol-2-ones as non-nucleoside HIV-1 RT inhibitors | |
| Kalita et al. | Reaction of 6-aminouracils with aldehydes in water as both solvent and reactant under FeCl 3· 6H 2 O catalysis: towards 5-alkyl/arylidenebarbituric acids | |
| CN111518042B (en) | A kind of 1,2,4-triazole compound and preparation method thereof | |
| Sepay et al. | An efficient synthesis of 1, 3-dimethyl-5-(2-phenyl-4 H-chromen-4-ylidene) pyrimidine-2, 4, 6 (1 H, 3 H, 5 H)-triones and investigation of their interactions with β-lactoglobiulin | |
| RU2836465C1 (en) | Method of producing 6-benzyloxycarbonyl-5-methyl-7-(het)aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidines, including active against influenza a/h1n1 virus | |
| FR2659656A1 (en) | 2,4-PYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME | |
| CN107266348A (en) | Preparation, structure and the purposes of the indolecarboxaldehyde Schiff base of 4-acetylbiphenyl hydrazone 3 | |
| SU902665A3 (en) | Method of preparing thiazolylideneoxopropionitriles | |
| Scala et al. | Aldol-type compounds from water-soluble indole-3, 4-diones: synthesis, kinetics, and antiviral properties | |
| JP7735183B2 (en) | Preparation process of anthranilamide | |
| Gharpure et al. | Cascade radical cyclization on 3-propargyl-2-alkenyl indole gives stereoselective access to cyclohepta [b] indole over carbazole | |
| AU2024240088A1 (en) | 1h-pyrrole-2-amide derivative and use thereof | |
| RU2246496C1 (en) | Substance with antiviral and antibacterial activity based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[2,3-d; 6,5-d']dipyrimidine and their 10-aza-analogues | |
| CN109608493B (en) | A kind of method for preparing α-phosphoramidate compound | |
| Zemtsova et al. | Synthesis and antiviral activity of 4-quinolinecarboxylic acid hydrazides. | |
| CN111226956B (en) | Application of 3, 6-disubstituted imidazo [1,2-b ] pyridazine derivative in preparation of bactericide for inhibiting plant pathogenic fungi | |
| CN1676515A (en) | 3-Acylpyrrolidine-2,4-diketones and their herbicidal activity | |
| CN115260081B (en) | A kind of sulfonamide indole aryl sulfone derivative and its preparation method and application | |
| Kapupara et al. | Design, synthesis and pharmacological screening of 4-amino-5-pyrimidinecarbonitriles as potential anti-inflammatory agents | |
| RU2238272C1 (en) | Method for preparing 1-alkyl-6,6-dimethyl-2,4-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indole-3-spiro-2-( 1-aryl-3-aroyl-4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydropyrrols) | |
| Ayyash et al. | Synthesis of Some New Pyrrolo [3, 4-f] isoindole Derivatives Bearing a 1, 3-Thiazolidin-4-one Moiety | |
| RU2788168C1 (en) | Water-soluble copolymers of vinylphosphonic acid |