[go: up one dir, main page]

RU2834353C2 - Производное пиримидин-4,6-диамина, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Производное пиримидин-4,6-диамина, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2834353C2
RU2834353C2 RU2023134471A RU2023134471A RU2834353C2 RU 2834353 C2 RU2834353 C2 RU 2834353C2 RU 2023134471 A RU2023134471 A RU 2023134471A RU 2023134471 A RU2023134471 A RU 2023134471A RU 2834353 C2 RU2834353 C2 RU 2834353C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
egfr
halogen
compound
Prior art date
Application number
RU2023134471A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2023134471A (ru
Inventor
Фэй Ян
Шуцюнь ЯН
Хунпин Юй
Чжуй ЧЭНЬ
Яочан Сюй
Original Assignee
Аббиско Терапьютикс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аббиско Терапьютикс Ко., Лтд. filed Critical Аббиско Терапьютикс Ко., Лтд.
Publication of RU2023134471A publication Critical patent/RU2023134471A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2834353C2 publication Critical patent/RU2834353C2/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для лечения и/или предупреждения рака, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично связанных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR. В формуле (I) каждый из X1 и X2 независимо представляет собой N или CR7; Z представляет собой СН; R1 представляет собой галоген или C1-10 алкокси, причем указанный C1-10 алкокси возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-10 алкила, С3-12 циклоалкила и 5-10-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-10 алкила; R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклил, причем указанная группа возможно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-10 алкила и 3-12-членного гетероциклила, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-10 алкила; каждый из R5 независимо выбран из водорода и галогена; R6 представляет собой водород; каждый из R7 представляет собой водород; m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; если не определено конкретно, гетероатом гетероциклила в указанных выше заместителях представляет собой 1 или 2 азота или кислорода, гетероатом гетероарила в указанных выше заместителях представляет собой 1 или 2 азота. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (I), содержащей его фармацевтической композиции и вариантам его применения для лечения и/или предупреждения заболеваний, по меньшей мере частично связанных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к производному пиримидин-4,6-диамина, способу его получения и его фармацевтическому применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак легкого - злокачественная опухоль, характеризующаяся наиболее высоким уровнем смертности в мире и представляющая серьезную угрозу для здоровья человека; на долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится около 85% от всех случаев рака легкого (Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians 68, 394-424, 2018). В настоящее время подтверждено, что с патогенезом НМРЛ ассоциированы такие молекулярные механизмы, как мутации и аномальные уровни экспрессии различных генов; при этом основным драйверным геном является EGFR. Частота EGFR-активирующих мутаций у пациентов с НМРЛ во всем мире составляет около 17% (Hirsch, FR et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet 389, 299-311, 2017); при этом популяции Восточной Азии являются более чувствительными, и частота мутаций в них составляет около 50% (Passaro, A., Jänne, РА, Mok, Т. et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer 2, 377-391, 2021). EGFR-активирующие мутации в основном возникают в экзонах 18-21; при этом наиболее распространенными подтипами являются делеционная мутация в экзоне 19 (Del19) и точечная мутация L858R в экзоне 21, на которые приходится более 80% от мутаций всех типов (Passaro, A. et al. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 16, 764-773, 2021). Эти мутации могут приводить к лиганд-независимой активации рецепторов и способствовать выживанию и пролиферации опухолевых клеток. EGFR-специфичные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) первого и второго поколения в основном направлены против этих двух активирующих мутаций. По сравнению с химиотерапией препаратами платины, EGFR-специфичные ИТК первого и второго поколения могут значительно увеличивать выживаемость без прогрессирования заболевания (Rosell, R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet, Oncology 13, 239-246, 2012); (Sequist, L.V. al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Journal of Clinical Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 31, 3327-3334, 2013), однако резистентность часто возникает после 10-12 месяцев применения (Mitsudomi, Т. et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology 11, 121-128, 2010); (Park, K. et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Oncology 17, 577-589, 2016). Основным механизмом резистентности к EGFR-специфичным ИТК первого и второго поколения является мутация EGFR Т790М, в связи с чем был разработан EGFR-специфичный ИТК третьего поколения, осимертиниб, предназначенный для избирательного подавления EGFR с мутацией Т790М, а также EGFR с часто встречающимися мутациями. По данным клинического исследования III фазы FLAURA, осимертиниб по своей эффективности превосходит EGFR-специфичные ИТК первого поколения и значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (18,9 месяцев против 10,2 месяцев) и общую выживаемость (38,6 месяцев против 31,8 месяцев) (Soria, J.С. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine 378, 113-125, 2018), что также непосредственным образом способствовало включению осимертиниба в перечень препаратов для первой линии лечения.
Несмотря на значительную эффективность осимертиниба, к нему неизбежно возникает резистентность, что приводит к прогрессированию заболевания. Как в доклинических, так и в клинических исследованиях сообщалось о нескольких зависимых (целевых) и не зависимых от EGFR (нецелевых) механизмах резистентности (Passaro, A., Jänne, РА, Mok, Т. et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer 2, 377-391, 2021). Анализ результатов клинического исследования III фазы FLAURA показал, что на фоне первой линии лечения распространенного НМРЛ с использованием осимертиниба примерно у 10-15% пациентов возникала EGFR-зависимая резистентность; при этом наиболее примечательной независимой мутацией являлась мутация C797S в экзоне 20, на долю которой приходилось 7% (Ramalingam, SS et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Ann. Oncol. 2018). Мутация C797S расположена в тирозинкиназном домене EGFR, что делает осимертиниб неспособным образовывать ковалентную связь в АТФ-связывающем домене EGFR и, тем самым, приводить к возникновению резистентности. Кроме того, нет никаких доказательств того, что у пациентов, получающих осимертиниб в качестве препарата первой линии, возникает приобретенная мутация EGFR Т790М (Ramalingam, SS et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Ann. Oncol. 2018). Таким образом, одним из важных механизмов возникновения резистентности к осимертинибу как препарату первой линии может являться двойная мутация, включающая Del19/L858R и C797S (Tumbrink, HL, Heimsoeth, А. & Sos, ML. The next tier of EGFR resistance mutations in lung cancer. Oncogene 40, 1-11, 2021); при этом могут применяться EGFR-специфичные ИТК нового поколения, обладающие высокой активностью и избирательностью в отношении двойной мутации, включающей Del19/L858R и C797S, в качестве лекарственных препаратов нового поколения после возникновения резистентности к осимертинибу, применяемому на первой линии лечения, что отвечает клиническим потребностям этих пациентов.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом настоящего изобретения является производное пиримидин-4,6-диамина, способ его получения и его фармацевтическое применение. Ряд соединений по настоящему изобретению оказывает мощное ингибирующее действие на цитологическую активность мутации EGFR Del19, мутации EGFR L858R, двойной мутации EGFR L858R/C797S или двойной мутации EGFR Del19/C797S, обладает высокой избирательностью в отношении EGFR дикого типа и может иметь широкое применение для получения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и/или профилактики злокачественного новообразования, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR, в частности лекарственных препаратов для лечения гиперпролиферативного заболевания, а также заболевания, обусловленного нарушением индукции клеточной смерти, что является предпосылкой для разработки ингибиторов EGFR нового поколения.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:
где каждый из Х1 и Х2 независимо представляет собой N или CR7;
Z представляет собой N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, гидрокси, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилокси, -SF5, -S(O)rR8, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10 и -C(O)NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, циано, C1-10 алкила, C1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR11R12;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10 и -С0-8 алкил-C(O)NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(О)NR11R12 и -C0-8 алкил-N(R11)-С(O)R10;
каждый R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, С3-12 циклоалкила и 3-12-членного гетероциклила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклил, причем указанная группа возможно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -C0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10;
каждый из R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10, или, когда m ≥ больше или равно 2, где 2 соседних R5 вместе с фрагментом, к которому они непосредственно присоединены, образуют С5-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-С(О)R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)R8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-С(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-С(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C-(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-С(O)R10;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10, или два R7 вместе с фрагментом, к которому они непосредственно присоединены, образуют С5-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, С6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(O)NR11R12, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10;
каждый из R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и -NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, причем указанные выше группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, циано, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R10 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR11R12, причем указанные выше группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, сульфинила, сульфонила, метилсульфонила, изопропилсульфонила, циклопропилсульфонила, п-толуолсульфонила, аминосульфонила, диметиламиносульфонила, амино, моноС1-10 алкиламино, диС1-10 алкиламино и С1-10 алканоила, причем указанные группы возможно дополнительно опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноС1-10 алкиламино, диС1-10 алкиламино и С1-10 алканоила,
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, причем указанный 4-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил возможно дополнительно замеще одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С1-10 алкокси, С3-12 циклоалкила, С3-12 циклоалкилокси, 3-12-членного гетероциклила, 3-12-членного гетероциклилокси, С6-10 арила, С6-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноС1-10 алкиламино, диС1-10 алкиламино и С1-10 алканоила;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
каждый из r независимо равен 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли из X1 и Х2 каждый независимо представляет собой N или CR7;
выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, гидрокси, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарилокси, -SF5, -S(O)rR8, -C(O)OR9, -C(O)R10 и -O-C(O)R10, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-С(О)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10 и -С0-4 алкил-C(O)NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-С(O)R10;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-12-членный моноциклический гетероциклил или полициклический гетероциклил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-О-С(О)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-С(О)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10;
каждый из R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10, или, когда m больше или равно, где 2 соседних R5 вместе с фрагментом, к которому они непосредственно присоединены, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членный гетероциклил, С6-8 арил или 5-8-членный гетероарил, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-С(O)R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-С(О)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -C0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-О-С(О)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10, или два R7 вместе с фрагментом, к которому они непосредственно присоединены, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членный гетероциклил, С6-8 арил или 5-8-членный гетероарил, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-С(O)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -C0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10;
где R8, R9, R10, R11, R12, m и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей формулы (II):
где каждый из X1 и Х2 независимо представляет собой N или CR7; Z представляет собой N или СН;
Y представляет собой связь, О, S, N(R14) или C(R15R16);
выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, гидрокси, алкокси, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арилокси и 5-8-членного гетероарилокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, циано, алкила, алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, C6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10 и -C(O)NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -С(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
каждый из R5a, R5b, R5c, R5d и R5e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-С(О)R10;
каждый из R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4 алкил-SF5, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-С(О)R10, -С0-4 алкил-O-C(O)R10, -С0-4 алкил-NR11R12, -С0-4 алкил-C(=NR11)R10, -С0-4 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-4 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-4 алкил-N(R11)-C(O)R10, или каждая из пар R13a/R13b и R13c/R13d вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образует С(О), С3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, -С0-4 алкил-S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -С0-4 алкил-C(O)OR9, -С0-4 алкил-C(O)R10 и -С0-4 алкил-C(O)NR11R12;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10, или R15 и R16 вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют С(О), С3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, галогеналкила, дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
где R8, R9, R10, R11, R12 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила и -SF5, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
где R8, R9, R10, R11, R12 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, аллила, винила, этинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, гидрокси, C1-4 алкокси, С3-6 циклоалкилокси и 3-6-членного гетероциклилокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R5a, R5b, R5c, R5d и R5e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, C1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С1-4 дейтероалкила;
каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С1-4 дейтероалкила;
где R11 и R12 соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли каждый из R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С2-4 алкенила и С2-4 алкинила, или каждая из пар R13a/R13b и R13c/R13d вместе с атом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образует С(О), С3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, дейтероалкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, -S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10 и -C(O)NR11R12;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, или R15 и R16 вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют С(О), С3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, SF5, -S(O)rR8, -O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -NR11R12, -C(=NR11)R10, -N(R11)-C(=NR12)R10, -C(O)NR11R12 и -N(R11)-C(O)R10;
где R8, R9, R10, R11, R12 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей формулы (III):
где каждый из Х1 и Х2 независимо представляет собой N или СН;
Y представляет собой связь, О, S, N(R14) или C(R15R16);
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, метила, этила, изопропила, аллила, винила, этинила, циклопропила, циклобутила, морфолинила, 3-6-членного оксациклила, 3-6-членного азациклила, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, циклопропилокси, циклобутилокси и 3-6-членного гетероциклилокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, гидрокси, циано, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, амино, моноС1-4 алкиламино и диС1-4 алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, азациклобутила, пиразолила, имидазолила, оксазолила итриазолила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила;
R5a выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила и С3-6 циклоалкила;
R5e выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила и С3-6 циклоалкила;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, изопропила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, -S(O)rR8, -С0-4 алкил-O-R9, -C(O)OR9, -C(O)R10 и -C(O)NR11R12;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, или R15 и R16 вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют С(О), С3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, C1-4 дейтероалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и =O;
где R8, R9, R10, R11, R12 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли каждый из R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила и -NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C6-8 арила и 5-8-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, =O, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR11R12;
каждый из R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С6-8 арила, 5-8-членного гетероарила, сульфинила, сульфонила, метилсульфонила, изопропилсульфонила, циклопропилсульфонила, п-толуолсульфонила, аминосульфонила, диметиламиносульфонила, амино, моноС1-4 алкиламино, диС1-4 алкиламино и С1-4 алканоила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, С6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноС1-4 алкиламино, диС1-4 алкиламино и С1-4 алканоила,
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-8-членный гетероциклил или 5-8-членный гетероарил, причем указанный 4-8-членный гетероциклил или 5-8-членный гетероарил возможно дополнительно замеще одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 дейтероалкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, C6-8 арила, С6-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноС1-4 алкиламино, диС1-4 алкиламино и С1-4 алканоила.
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, азациклобутила, пиразолила, имидазолила, оксазолила и триазолила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила и дидейтерометила.
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, циклопропила, циклобутила, морфолинила, 3-6-членного оксациклила, 3-6-членного азациклила, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, циклопропилокси и циклобутилокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, гидрокси, циано, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила и циклопентила;
R5a представляет собой водород;
R5e выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила и дидейтерометила.
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R14 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила, дидейтерометила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, оксациклобутила и аза циклобутила;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, оксациклобутила, азациклобутила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила, или R15 и R16 вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют С(О), циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксациклобутил или азациклобутил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, брома, циано, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила, дидейтерометила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, оксациклобутила, азациклобутила и =O.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие соединения:
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, включающему следующую стадию:
где X представляет собой хлор или бром; X1, Х2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и m соответствуют определениям в соединении формулы (I).
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, для лечения и/или предупреждения рака, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, для предупреждения и/или лечения опухоли, рака и/или метастатического заболевания, вызванных гиперпролиферацией и дисфункцией в индукции гибели клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, для получения лекарственного средства, для предупреждения и/или лечения рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака яичника, рака матки, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, лейкоза, миелодиспластического синдрома, злокачественной лимфомы, опухоли головы и шеи, опухоли грудной клетки, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринной опухоли, опухоли молочной железы и других гинекологических опухолей, урологической опухоли, опухоли кожи, саркомы, синоназальной инвертированной папилломы или синоназальной плоскоклеточной карциномы, ассоциированной с синоназальной инвертированной папилломой, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, применяемых в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, применяемым для лечения и/или профилактики злокачественного новообразования, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, применяемым для предупреждения и/или лечения опухоли, злокачественного новообразования и/или метастатического заболевания, вызванных гиперпролиферацией и нарушением индукции клеточной смерти.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, применяемым для лечения и/или профилактики рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака яичника, рака матки, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, лейкоза, миелодиспластического синдрома, злокачественной лимфомы, опухоли головы и шеи, опухоли грудной клетки, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринной опухоли, опухоли молочной железы и других гинекологических опухолей, урологической опухоли, опухоли кожи, саркомы, синоназальной инвертированной папилломы или синоназальной плоскоклеточной карциномы, ассоциированной с синоназальной инвертированной папилломой, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики злокачественного новообразования, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения опухоли, злокачественного новообразования и/или метастатического заболевания, вызванных гиперпролиферацией и нарушением индукции клеточной смерти, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака яичника, рака матки, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, лейкоза, миелодиспластического синдрома, злокачественной лимфомы, опухоли головы и шеи, опухоли грудной клетки, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринной опухоли, опухоли молочной железы и других гинекологических опухолей, урологической опухоли, опухоли кожи, саркомы, синоназальной инвертированной папилломы или синоназальной плоскоклеточной карциномы, ассоциированной с синоназальной инвертированной папилломой, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
После проведения всесторонних и углубленных исследований авторы настоящей заявки впервые разработали производное пиримидин-4,6-диамина, структура которого описывается приведенной ниже формулой (I). Ряд соединений по настоящему изобретению могут найти широкое применение для приготовления лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и/или профилактики злокачественного новообразования, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR, и, в частности, лекарственных средств для лечения гиперпролиферативного заболевания, а также заболевания, обусловленного нарушением индукции клеточной смерти, что является предпосылкой для разработки ингибиторов EGFR нового поколения. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.
Подробное описание: если не определено или не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
«Алкил» относится к линейным или разветвленным насыщенным алифатическим алкильным группам, предпочтительно к линейным или разветвленным алкилам, содержащим от 1 до 10, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, включая, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или их различные разветвленные изомеры, и тому подобное. «С1-10 алкил» относится к линейным алкилам или разветвленным алкилам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, «С1-4 алкил» относится к линейным алкилам или разветвленным алкилам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, «С0-8 алкил» относится к линейным алкилам или разветвленным алкилам, содержащим от 0 до 8 атомов углерода, и «С0-4 алкил» относится к линейным алкилам или разветвленным алкилам, содержащим от 0 до 4 атомов углерода.
Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-С(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-С(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-С(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-С(О)R10.
«Циклоалкил» или «карбоциклил» относятся к моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который является насыщенным или частично ненасыщенным. Частично ненасыщенный циклический углеводород означает, что циклический углеводород может содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы; циклоалкил может являться моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом и предпочтительно представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 12, от 3 до 8 или от 3 до 6 атомов углерода; например, «С3-12 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода, «С3-6 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, «С5-10 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 5 до 10 атомов углерода, и «С5-8 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 5 до 8 атомов углерода, при этом:
моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное;
полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, причем эти кольца могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом, включая помимо прочего:
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет два общих соседних атома углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец конденсированный циклоакил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая помимо прочего:
«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец мостиковый циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая помимо прочего:
Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, причем кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, который включает, помимо прочего, инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное.
Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членный гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-С(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-С(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-С(=NR11)R10, -С0-8 алкил-NR11-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Гетероциклил» или «гетероцикл» относятся к моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который является насыщенным или частично ненасыщенным. Под частично ненасыщенным циклическим углеводородом понимается циклический углеводород, который может содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы; в гетероциклиле один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, S(O)(=NH) и S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), исключая входящие в кольцо группы -О-О-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12, от 3 до 8, от 3 до 6 или от 5 до 6 атомов кольца; например, «3-6-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 3 до 6 атомов кольца, «3-12-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 3 до 12 атомов кольца, «4-8-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 4 до 8 атомов кольца, «4-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 4 до 10 атомов кольца, «4-12-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 4 до 12 атомов кольца, «5-6-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 6 атомов кольца, «5-8-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 8 атомов кольца, и «5-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца.
Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное.
Полициклический гетероциклил включает спи ро гетероцикл ил,
конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, причем один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, S(O)(=NH) и S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти кольца могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с количеством спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом. Спирогетероциклил включает, помимо прочего:
«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой каждое кольцо имеет два общих соседних атома с другими кольцами в системе, причем одно или несколько (предпочтительно 1,2,3 или 4) колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, и при этом один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, S(O)(=NH) и S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. В зависимости от количества образованных колец конденсированный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая помимо прочего:
«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, и при этом один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода, S(O)(=NH) и S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. В зависимости от количества образованных колец мостиковый гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая помимо прочего:
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклил, включая помимо прочего:
Гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Арил» или «ароматическое кольцо» означает полностью углеродную моноциклическую группу или конденсированную полициклическую группу (т.е. кольца, которые имеют пару соседних атомов углерода) и полициклическую группу, имеющую сопряженную π-электронную систему (т.е. кольца с соседними парами атомов углерода), и предпочтительно представляет собой полностью углеродный арил, содержащий от 6 до 10, от 6 до 8 или 6 атомов углерода. Например, «С6-10 арил» относится к полностью углеродному арилу, содержащему от 6 до 10 атомов углерода, а «С6-8 арил» относится к полностью углеродному арилу, содержащему от 6 до 8 атомов углерода. Арильное или ароматическое кольцо включает, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетеро цикл ильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включая помимо прочего:
«Арил» может быть замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, 6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-С(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, включая азот, кислород и S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), и предпочтительно представляет собой гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10, от 5 до 8 или от 5 до 6 атомов кольца. Например, «5-8-членный гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 5 до 8 атомов кольца, и «5-10-членный гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца. Гетероарил включает, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и тому подобное. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетеро цикл ильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, включая помимо прочего:
«Гетероарил» может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-NR11-C(O)R10.
«Алкенил» относится к алкилу, определенному выше, который содержит не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод и предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 10 или от 2 до 4 атомов углерода. Например, «C2-10 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода, и «С2-4 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 4 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобное.
«Алкенил» может быть замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2,10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-С(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-С(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Алкинил» относится к алкилу, определенному выше, который содержит не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод и предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 10 или от 2 до 4 атомов углерода. Например, «С2-10 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода, и «С2-4 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, содержащему от 2 до 4 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и тому подобное.
«Алкинил» может быть замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-10 алкила, С2-10 алкенила, C2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-О-С(О)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Алкокси» относится к -О-алкилу, где алкил соответствует вышеприведенному определению. Например, «C1-10 алкокси» относится к алкокси группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, и «С1-4 алкокси» относится к алкокси группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Алкокси включает, помимо прочего, метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
«Алкокси» может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитрогруппы, азидо, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-С(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Циклоалкилокси» относится к -О-циклоалкилу, причем циклоалкил соответствует вышеприведенному определению. Например, «С3-12 циклоалкилокси» относится к циклоалкилоксигруппе, содержащей от 3 до 12 атомов углерода, и «С3-8 циклоалкилокси» относится к циклоалкилоксигруппе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкилокси включает, помимо прочего, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.
«Циклоалкилокси» может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, C2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-С(О)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10, -С0-8 алкил-С(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-N(R11)-C(O)R10.
«Гетероциклилокси» относится к -О-гетероциклилу, причем гетероциклил определен выше, и гетероциклилокси включает, помимо прочего, азациклобутилокси, оксациклобутилокси, азациклопентилокси, азот, оксациклогексилокси и тому подобное.
«Гетероциклилокси» может быть опционально замещенным или незамещенным, и, когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галогеналкила, С1-10 дейтероалкила, С3-12 циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -С0-8 алкил-SF5, -С0-8 алкил-S(O)rR8, -С0-8 алкил-O-R9, -С0-8 алкил-C(O)OR9, -С0-8 алкил-C(O)R10, -С0-8 алкил-O-C(O)R10, -С0-8 алкил-NR11R12, -С0-8 алкил-C(=NR11)R10, -С0-8 алкил-N(R11)-С(=NR12)R10, -С0-8 алкил-C(O)NR11R12 и -С0-8 алкил-NR11-C(O)R10.
«С1-10 алканоил» относится к одновалентнойгруппе атомов, которая образуется после удаления гидрокси из С1-10 алкиловой кислоты и также часто упоминается под названием «С0-9 алкил-С(О)-». Например, «С1 алкил-С(О)-» относится к ацетилу, «С2 алкил-С(О)-» относится к пропионилу, и «С3 алкил-С(О)-» относится к бутирилу или изобутирилу.
«C1-4» относится к «C1-4 алкилу», «С0-4» относится к «С0-4 алкилу», «С1-8» относится к C1-8 алкилу, «С0-8» относится к С0-8 алкилу, и эти группы соответствуют вышеприведенным определениям.
«-С0-8 алкил-S(O)rR8» означает, что атом серы в -S(O)rR8 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-O-R9» означает, что атом кислорода в -O-R9 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-C(O)OR9» означает, что карбонил в -C(O)OR9 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-С(О)R10» означает, что карбонил в -C(O)R10 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-O-C(O)R10» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R10 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-NR11R12» означает, что атом азота в -NR11R12 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-C(=NR11)R10» означает, что атом углерода в -C(=NR11)R10 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-N(R11)-C(=NR12)R10» означает, что атом азота в -N(R11)-C(=NR12)R10 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-C(O)NR11R12» означает, что карбонил в -C(O)NR11R12 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«-С0-8 алкил-N(R11)-C(О)R10» означает, что атом азота в -N(R11)-C(O)R10 присоединен к С0-8 алкилу, причем С0-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.
«С1-10 галогеналкил» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой атомы водорода в алкиле опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или иода, включая, помимо прочего, дифторметил (-CHF2), дихлорметил (-CHCl2), дибромметил (-CHBr2), трифторметил (-CF3), трихлорметил (-CCl3), трибромметил (-CBr3) и тому подобное.
«С1-10 галоалкокси» относится к алкокси группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой атомы водорода в алкиле опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или иода, включая, помимо прочего, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромометокси и тому подобное.
«С1-10 дейтероалкил» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой атомы водорода в алкиле опционально замещены атомом дейтерия, включая, помимо прочего, монодейтерометил (-CH2D), дидейтерометил (-CHD2), тридейтерометил (-CD3) и тому подобное.
«С1-10 дейтероалкокси» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой атомы водорода в алкиле опционально замещены атомом дейтерия, включая, помимо прочего, монодейтерометокси, дидейтерометокси, тридейтерометокси и тому подобное.
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду. «EtOAc» относится к этилацетату. «ПЭ» относится к петролейному эфиру. «ДМФА» относится к диметилформамиду. «ДМСО» относится к диметилсульфоксиду.
Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит, то есть случаи, когда замещение происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа замещена или не замещена алкилом.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в группе каждый независимо замещен соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении и в согласии с теорией валентных химических связей, и специалисты в данной области без приложения чрезмерных усилий смогут определить (путем исследований или теоретически), является замещение возможным или невозможным. Например, оно может быть нестабильным в случае, если аминогруппа или гидрокси группа, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).
«Стереоизомеры» относятся к изомерам, образующимся в результате различного пространственного расположения атомов в молекуле, и могут подразделяться на цис-транс изомеры и энантиомеры, а также на энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, образующиеся в результате вращения вокруг одинарных связей, называют конформационными стереоизомерами, а иногда также ротамерами. Стереоизомеры, различающиеся длинами связей, углами между связями, внутримолекулярными двойными связями, кольцами и тому подобным, называют конфигурационными стереоизомерами; при этом конфигурационные стереоизомеры подразделяют на две категории. Изомеры, образующиеся в результате того, что вокруг двойной связи или одинарной связи при атоме углерода, участвующем в образовании кольца, невозможно свободное вращение, называют геометрическими изомерами, а также цис-транс изомерами; такие изомеры подразделяют на конфигурации Z и Е. Например, цис-2-бутен и транс-2-бутен представляют собой пару геометрических изомеров, и можно понимать, что соединения по настоящему изобретению включают формы Е и/или Z, если они содержат двойную связь, даже если это специально не указано. Стереоизомеры, различающиеся по оптическому вращению из-за отсутствия осевой симметрии в молекуле, называют оптическими изомерами и подразделяют на R- и S-конфигурации. В настоящем изобретении следует понимать, что термин «стереоизомер» включает один или несколько вышеназванных энантиомеров, конфигурационных изомеров и конформационных изомеров, если специально не указано иное.
Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотой или основанием, включая соли с неорганической или органической кислотой, которые могут быть получены методами, известными специалистам в данной области.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/фармацевтически приемлемой соли, или
препарату-предшественнику, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение средства в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.
Далее представлено подробное объяснение настоящего изобретения со ссылкой на примеры его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения; и при этом настоящее изобретение не ограничивается представленными примерами.
Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги (δ) ЯМР-спектров приведены в миллионных долях (м.д.). Определение по ЯМР-спектру проводят с использованием установки ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400/500 с гексадейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d6), тетрадейтерометанолом (MeOH-d4) и дейтерированным хлороформом (CDCl3) в качестве растворителей, и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (хроматографическая колонка Sunfire С18 150×4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini С18 150×4,6 мм).
В качестве пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15-0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения и очистки продуктов установлено значение 0,4-0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель Yantai Yellow Sea с размером частиц 200-300 меш.
Исходные вещества в примерах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники, или в соответствии с ними.
Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, причем растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°С).
I. Получение промежуточных веществ
Промежуточное соединение 1. Получение 2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(1-(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Добавляли 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензол (1,2 г, 6,48 ммоль), 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (1,43 г, 7,77 ммоль) и K2CO3 (1,79 г, 12,96 ммоль) в ДМСО (25 мл), после чего смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(1-(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (2,15 г; выход: 95,2%). МС m/z (ИЭР): 349,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Добавляли
1-(1(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (1 г, 2,87 ммоль) и Pd/C (50 мг, 10%) в метанол (30 мл). Для замещения воздуха в емкость вводили водород, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением
2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (900 мг; выход: 98,5%). МС m/z (ИЭР): 319,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2. Получение 2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 4-(1-(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)морфолина
К ДМСО (20 мл) добавляли 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензол (0,73 г, 3,94 ммоль), а затем K2CO3 (1,09 г, 7,89 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолин (0,81 г, 4,73 ммоль). Смесь оставляли реагировать при 80°С в течение ночи, после чего смесь нагревали до 110°С и проводили реакцию еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией [проявляющий растворитель: CH2Cl2/MeOH (+1% водный раствор аммиака) = 0-10%] с получением 4-(1-(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)морфолина (1,23 г; выход: 80,9%). МС m/z (ИЭР): 336,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил) анилина
Растворяли 4-(1-(5-метокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)морфолин (1,23 г, 3,18 ммоль) в метаноле (10 мл), а затем добавляли Pd/C (0,10 г, 10%). Для замещения воздуха в емкость трижды вводили водород, и оставляли смесь реагировать при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур, и фильтрат концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией [проявляющий растворитель: CH2Cl2/MeOH (+1% водный раствор аммиака) = 0-10%] с получением 2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1ил)анилина (0,81 г; выход: 80,2%). МС m/z (ИЭР): 306,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. Получение 2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-этокси-5-фтор-4-метил-2-нитробензола
Растворяли 5-фтор-4-метил-2-нитрофенол (400 мг, 2,34 ммоль) в ДМФА (10 мл), а затем добавляли K2CO3 (969,16 мг, 7,01 ммоль) и иодоэтан (0,37 мл, 4,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-этокси-5-фтор-4-метил-2-нитробензола (420 мг; выход: 90,2%). МС m/z (ИЭР): 200 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 1-(1-(5-этокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Растворяли 1-этокси-5-фтор-4-метил-2-нитробензол (420 мг, 2,11 ммоль) в ДМСО (10 мл), а затем добавляли K2CO3 (582 мг, 4,22 ммоль) и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (580 мг, 3,16 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(1-(5-этокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (700 мг; выход: 91,6%). МС m/z (ИЭР): 363 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил) пиперидин-1-ил)анилина
Растворяли 1-(1-(5-этокси-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (700 мг, 1,93 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл), а затем добавляли NH4Cl (1,03 г, 19,31 ммоль) и Fe в виде порошка (1,08 г, 19,31 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (610 мг; выход: 95%). МС m/z (ИЭР): 333,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. Получение 2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(дифторметокси)-5-фтор-4-метил-2-нитробензола
Растворяли 5-фтор-4-метил-2-нитрофенол (400 мг, 2,34 ммоль) в ДМФА (10 мл) и добавляли Na2CO3 (743 мг, 7,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С, а затем добавляли ClCF2CO2Na (1247 мг, 8,18 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(дифторметокси)-5-фтор-4-метил-2-нитробензола (480 мг; выход: 92,9%). МС m/z (ИЭР): 222,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 1-(1-(5-(дифторметокси)-2-метил-4-нитрофенил) пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Растворяли 1-(дифторметокси)-5-фтор-4-метил-2-нитробензол (480 мг, 2,17 ммоль) в ДМСО (10 мл), а затем добавляли K2CO3 (750 мг, 5,43 ммоль) и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (597 мг, 3,26 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(1-(5-(дифторметокси)-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (760 мг; выход: 91,1%). МС m/z (ИЭР): 385,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Растворяли 1-(1-(5-(дифторметокси)-2-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (760 мг, 1,98 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл), а затем добавляли NH4Cl (1057 мг, 19,77 ммоль) и Fe в виде порошка (1104 мг, 19,77 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением
2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (310 мг; выход: 44,2%). МС m/z (ИЭР): 355,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. Получение 5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)анилина
Стадия 1. Синтез 1-фтор-2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензола
Растворяли 5-фтор-4-метил-2-нитрофенол (400 мг, 2,34 ммоль) в ДМФА (15 мл), а затем добавляли K2CO3 (969 мг, 7,01 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилметансульфонат (0,67 мл, 4,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-фтор-2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (560 мг; выход: 94,6%). МС m/z (ИЭР): 254,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 1-метил-4-(1-(2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси) фенил)пиперидин-4-ил)пиперазина
Растворяли 1-фтор-2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензол (580 мг, 2,29 ммоль) в ДМСО (15 мл), а затем добавляли K2CO3 (792 мг, 5,73 ммоль) и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (630 мг, 3,44 ммоль). После этого смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-метил-4-(1-(2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиперидин-4-ил)пиперазина (900 мг; выход: 94,3%). МС m/z (ИЭР): 417,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)анилина
Растворяли 1-метил-4-(1-(2-метил-4-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиперидин-4-ил)пиперазин (900 мг, 2,16 ммоль) в метаноле (20 мл), а затем последовательно добавляли воду (5 мл), и после NH4Cl (1156 мг, 21,61 ммоль) и Fe в виде порошка (1207 мг, 21,61 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)анили на (780 мг; выход: 93,4%). МС m/z (ИЭР): 387,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6. Получение 5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(1-(2-бром-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Растворяли 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензол (1,40 г, 5,60 ммоль) в диметиламине (10,0 мл), а затем добавляли K2CO3 (1,55 г, 11,20 ммоль) и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (1,54 г, 8,40 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота до 100°С, и проводили реакцию в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем экстрагировали дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением
1-(1-(2-бром-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (2,20 г; выход: 92,9%). МС m/z (ИЭР): 413,0, 415,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-винилфенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Растворяли 1-(1-(2-бром-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (400 мг, 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и воде (4 мл), а затем добавляли винилтрифторборат калия (259 мг, 1,94 ммоль), Na2CO3 (308 мг, 2,90 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (70,8 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-винилфенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (300 мг; выход: 86,0%). МС m/z (ИЭР): 361,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил) пиперидин-1-ил)анилина
Растворяли 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-винилфенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (300 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (20 мл), а затем добавляли Pd/C (30 мг, 10%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (200 мг; выход: 72,3%). МС m/z (ИЭР): 333,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7. Получение 5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)фенил) пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Добавляли 1-(1-(2-бром-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (0,40 г, 0,95 ммоль) в 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл), а затем добавляли Na2CO3 (0,30 г, 2,83 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,03 г, 0,05 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,20 мл, 1,04 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота до 90°С, и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин а (0,26 г; выход: 61,0%). МС m/z (ИЭР): 375,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил) пиперидин-1-ил)анилина
Растворяли 1-(1-(5-метокси-4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (0,26 г, 0,57 ммоль) в метаноле (10 мл), а затем добавляли Pd/C (0,05 г, 10%). Смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через кизельгур, и фильтрат концентрировали. Остаток затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [проявляющий растворитель: CH2Cl2/MeOH (+1% водный раствор аммиака) = 0-10%)] с получением 5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (0,14 г; выход: 67,7%). МС m/z (ИЭР): 347,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8. Получение 5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метил пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(1-(2-циклопропил-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
К раствору
1-(1-(2-бром-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (0,40 г, 0,95 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли K3PO4 (0,60 г, 2,83 ммоль), трициклогексилфосфин (0,079 г, 0,28 ммоль), Pd(OAc)2 (0,03 г, 0,14 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (0,24 г, 2,83 ммоль), и после этого смесь нагревали в атмосфере азота до 120°С, и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(1-(2-циклопропил-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина (0,28 г; выход: 68,5%). МС m/z (ИЭР): 375,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Растворяли
1-(1-(2-циклопропил-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин (0,28 г, 0,65 ммоль) в смеси метанола (8 мл) и воды (2 мл), а затем добавляли Fe в виде порошка (0,18 г, 3,23 ммоль) и NH4Cl (0,35 г, 6,47 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота до 70°С, и проводили реакцию в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали, и после этого остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (0,21 г; выход: 89,2%). МС m/z (ИЭР): 345,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9. Получение 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолиноанилина
Стадия 1. Синтез 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразола
Добавляли 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензол (900 мг, 3,6 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,12 г, 5,4 ммоль), K2CO3 (1,49 г, 10,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (263 мг, 0,36 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (15 мл) и воды (3 мл), после чего полученную смесь нагревали в атмосфере азота до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразола (900 мг; выход: 99,5%). МС m/z (ИЭР): 252,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 4-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)морфолина
Добавляли 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразол (150 мг, 0,60 ммоль), K2CO3 (247,6 мг, 1,80 ммоль) и морфолин (104 мг, 1,19 ммоль) в ДМСО (10 мл), а затем смесь нагревали в атмосфере азота до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением
4-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)морфолина (160 мг; выход: 84,2%). МС m/z (ИЭР): 319,1 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолиноанилина
Добавляли 4-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)морфолин (160 мг, 0,52 ммоль) в метанол (10 мл), а затем добавляли 10% Pd/C (20 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. После этого остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолиноанилина (106 мг; выход: 68,3%). МС m/z (ИЭР): 289,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10. Получение 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина
Добавляли 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразол (150 мг, 0,60 ммоль), K2CO3 (248 мг, 1,80 ммоль) и N-метилпиперазин (119 мг, 1,19 ммоль) в ДМСО (10 мл), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (150 мг; выход: 75,8%). МС m/z (ИЭР): 332,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина
Добавляли
1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (150 мг, 0,45 ммоль) в метанол (10 мл), после чего к раствору добавляли 10 % Pd/C (20 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (68 мг; выход: 50,3%). МС m/z (ИЭР): 302,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. Получение 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1-(1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
Растворяли 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразол (0,30 г, 1,19 ммоль) в диметиламине (5 мл), после чего к раствору добавляли K2CO3 (0,50 г, 3,58 ммоль) и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (0,88 г, 4,78 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота до 100°С и проводили реакцию в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. После этого органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, после чего остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 1-(1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метил пиперазина (0,23 г; выход: 44,7%). МС m/z (ИЭР): 415,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Добавляли
1-(1-(5-метокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метил пиперазин (0,23 г, 0,53 ммоль) в метанол (10 мл) и к полученному раствору добавляли 10% Pd/C (0,10 г). Для замещения воздуха в емкость вводили водород, и оставляли смесь реагировать при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур, и фильтрат концентрировали. Затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (0,16 г; выход: 72,7%). МС m/z (ИЭР): 385,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12. Получение 5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Стадия 1. Синтез 1,2-дифтор-4-метокси-5-нитробензола
Добавляли 1,2-дифтор-4-метоксибензол (1,626 мл, 13,88 ммоль) к концентрированной H2SO4 (6,81 г, 69,39 ммоль) при температуре 0°С в ледяной бане, после чего в полученную смесь медленно по каплям добавляли концентрированную HNO3 (1,37 г, 15,27 ммоль). После этого смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По завершении реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, затем фазы объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,2-дифтор-4-метокси-5-нитробензола (1,14 г, 6,00 ммоль; выход: 43,3%).
Стадия 2. Синтез 1-(1-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазина
К раствору 1,2-дифтор-4-метокси-5-нитробензола (1,14 г, 6,00 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин (1,10 г, 6,00 ммоль) и DIPEA(1,94 г, 14,99 ммоль), после чего смесь нагревали в атмосфере N2 до 100°С и перемешивали в течение 2 ч для прохождения реакции. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После концентрирования реакционной смеси получали 1-(1-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин в виде неочищенного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Синтез 5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
К 1-(1-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазину (2,26 г, 5,99 ммоль) в виде неочищенного продукта, указанного выше, добавляли метанол (8 мл) и воду (2 мл), а затем - Fe в виде порошка (1,67 г, 29,95 ммоль) и NH4Cl (3,20 г, 59,90 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере N2 до 75°С и перемешивали в течение 3 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли водный раствор аммиака. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, после чего остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (1,44 г, 4,42 ммоль; выход: 73,9%). МС m/z (ИЭР): 323,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13. Получение 5-хлор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Промежуточное соединение 13 синтезировали из 1-хлор-2-фтор-4-метоксибензола, как описано для промежуточного соединения 12. МС m/z (ИЭР): 339,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14. Получение 2,5-дихлор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Промежуточное соединение 14 получали из 1,4-дихлор-2-фторбензола, как описано для промежуточного соединения 12. МС m/z (ИЭР): 343,2 [М+Н]+. Промежуточное соединение 15.
Получение 2-хлор-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина
Промежуточное соединение 15 получали из 1-хлор-5-фтор-4-метил-2-нитробензола, как описано для промежуточного соединения 1. МС m/z (ИЭР): 323,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16. Получение 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метокси-5-метиланилина
Промежуточное соединение 16 получали, как описано для промежуточного соединения 1. МС m/z (ИЭР): 333,2 [М+Н]+.
II. Получение соединений в качестве примеров
Пример 1. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Стадия 1. Синтез 2-(2-фторфенил)пиридин-4-амина
Растворяли 2-бромпиридин-4-амин (10 г, 57,80 ммоль) и (2-фторфенил)бороновую кислоту (9,70 г, 69,36 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл), а затем добавляли водный раствор Na2CO3 (2 М, 86,7 мл, 173,40 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,34 г, 1,16 ммоль). Для замещения воздуха в емкость трижды вводили азот, после чего реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный солевой раствор (600 мл), после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией [элюент: EtOAc/РЕ = 0-50%] с получением 2-(2-фторфенил)пиридин-4-амина (10,0 г; выход: 92%). МС m/z (ИЭР): 189,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амина
Добавляли 2-(2-фторфенил)пиридин-4-амин (5 г, 26,57 ммоль) в ДМФА (50 мл), и на в ледяной бане добавляли 60% NaH (1,59 г, 39,85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в ледяной бане добавляли 4,6-дихлорпиримидин (4,75 г, 31,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Для остановки реакции к реакционной смеси добавляли этанол, и полученную смесь концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией с получением 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амина (1 г; выход: 12,5%). МС m/z (ИЭР): 301,2 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (50 мг, 0,17 ммоль) и 2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (63,5 мг, 0,2 ммоль) к монометиловому эфиру этиленгликоля (3 мл), и к полученному раствору добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (0,17 мл, 0,67 ммоль). После этого смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали раствором NH3/MeOH и концентрировали. Остаток затем разделяли хроматографией на колонке с обращенной фазой с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-М6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (21,5 мг; выход: 22,9%). МС m/z (ИЭР): 583,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,27 (д, J= 5,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,64-6,59 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,20 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,08 (д, J= 11,9 Гц, 2Н), 2,65-2,53 (м, 6Н), 2,48-2,41 (м, 4Н), 2,31-2,5 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,94-1,88 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н).
Пример 2. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)анилин (0,24 г, 0,76 ммоль) и 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (0,20 г, 0,64 ммоль) в трет-бутанол (10 мл), и затем к полученному раствору дополнительно добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (0,60 г, 3,18 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и проводили реакцию в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором аммиака и концентрировали. Затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (80 мг; выход: 41,1%). МС m/z (ИЭР): 570,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (с, 1 Н), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1 Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,52-7,41 (м, 1Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,59 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,11 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 2,64 (т, J=11,5 Гц, 2Н), 2,35-2,21 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,99 (дт, J=13,2, 7,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,64-1,49 (м, 2Н).
Пример 3. Получение N4-(2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (180 мг, 0,60 ммоль), 2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (219 мг, 0,66 ммоль), NaO'Bu (115 мг, 1,20 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (109 мг, 0,12 ммоль) в толуол (10 мл), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-этокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-ф торфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина (65 мг; выход: 18,0%). МС m/z (ИЭР): 597,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (с, 1 Н), 8,43 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=15,0 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н),7,91 (тд, J=7,9, 1,8 Гц, 1 Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1 Н), 7,37-7,26 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,02 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,09 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=11,5 Гц, 4Н), 2,39-2,26 (м, 5Н), 2,16 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,85 (д, J=11,8 Гц, 2Н), 1,62-1,51 (м, 2Н), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 4. Получение N4-(2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (200 мг, 0,67 ммоль), 2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (259 мг, 0,73 ммоль), NaO'Bu (128 мг, 1,33 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (121 мг, 0,13 ммоль) в толуол (10 мл), после чего смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(дифторметокси)-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина (25 мг; выход: 6,1%). МС m/z (ИЭР): 619,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,64 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,36-7,26 (м, 3Н), 7,21 (с, 0,25Н), 7,03 (с, 0,5Н), 6,84 (д, J=3,2 Гц, 1,25Н), 5,98 (с, 1 Н), 3,11 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 2,59 (тд, J=11,9, 2,2 Гц, 4Н), 2,41-2,26 (м, 5Н),2,22 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,86 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 1,64-1,52 (м, 2Н).
Пример 5. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (53 мг, 0,18 ммоль), 5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)анилин (68 мг, 0,18 ммоль), NaOtBu (34 мг, 0,35 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (16 мг, 0,02 ммоль) в толуол (10 мл), после чего смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиримидин-4,6-диамина (1,2 мг; выход: 1%). МС m/z (ИЭР): 651,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (с, 1 Н), 8,43 (т, J=2,8 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46 (тд, J=5,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=9,3, 6,9 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,68 (к, J=8,9 Гц, 2Н), 3,11 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 2,68-2,60 (м, 3Н), 2,39-2,27 (м, 6Н), 2,18 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,86 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,64-1,53 (м, 2Н).
Пример 6. Получение N4-(5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (100 мг, 0,33 ммоль), 5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (122 мг, 0,37 ммоль), NaOtBu (63,9 мг, 0,67 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (60,3 мг, 0,07 ммоль) в толуол (10 мл), после чего смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(5-этил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина (38 мг; выход: 19,2%). МС m/z (ИЭР): 597,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (с, 1 Н), 8,47-8,36 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 7,98 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,03 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,71-2,64 (м, 2Н), 2,57 (к, J=7,5 Гц, 4Н), 2,38-2,25 (м, 5Н), 2,15 (с, 3Н), 1,85 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 7. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
К раствору 5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (0,14 г, 0,39 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (0,12 г, 0,39 ммоль), BrettPhos Pd-G3 (0,04 г, 0,04 ммоль) и NaOtBu (0,07 г, 0,77 г ммоль), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 80°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(5-изопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (50,5 мг; выход: 21,3%). МС m/z (ИЭР): 611,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1Н), 8,43 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,91 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=4,4 Гц, 1 Н), 7,46 (к, J=6,9 Гц, 1 Н), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1 Н), 6,81 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,98 (д, J=11,1 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,32 (с, 5Н), 2,15 (с, 3Н), 1,85 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 8. Получение N4-(5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
К раствору 5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилина (0,20 г, 0,55 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (0,16 г, 0,49 ммоль), BrettPhos Pd-G3 (0,05 г, 0,06 ммоль) и NaOtBu (0,11 г, 1,10 ммоль), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 80°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(5-циклопропил-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина (96,8 мг; выход: 28,8%). МС m/z (ИЭР): 609,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 9,58 (с, 1Н), 8,42 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,24 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,98 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н),7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46 (тдд, J=7,7, 5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н),3,75 (с, 3Н), 2,67 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 2,41-2,23 (м, 5Н), 2,19-2,07 (м, 4Н), 1,87 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,67-1,54 (м, 2Н), 0,97-0,87 (м, 2Н), 0,63-0,54 (м, 2Н).
Пример 9. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
К раствору 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил )анилина (0,16 г, 0,39 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (0,12 г, 0,39 ммоль), BrettPhos Pd-G3 (0,06 г, 0,07 ммоль) и NaOtBu (0,07 г, 0,78 ммоль), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 80°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (65 мг; выход: 25,2%). МС m/z (ИЭР): 649,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1Н), 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,26 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,12 (д, J=11,1 Гц, 2Н), 2,63-2,53 (м, 4Н), 2,39-2,27 (м, 4Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,82 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 1,61-1,48 (м, 2Н).
Пример 10. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (100 мг, 0,33 ммоль), 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолиноанилин (106 мг, 0,37 ммоль), NaOtBu (64 мг, 0,67 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (30 мг, 0,03 ммоль) в толуол (15 мл), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)пиримидин-4,6-диамина (40,5 мг; выход: 22,0%). МС m/z (ИЭР): 553,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,62 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,75-7,73 (дд, J= 5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75-3,72 (м,4Н), 2,87-2,83 (м, 4Н).
Пример 11. Получение N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Добавляли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (62 мг, 0,21 ммоль), 2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (68 мг, 0,23 ммоль), NaOtBu (40 мг, 0,41 ммоль) и BrettPhos Pd-G3 (18 мг, 0,02 ммоль) в толуол (10 мл), после чего смесь нагревали в атмосфере азота до 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем остаток разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли на препаративной колонке с получением N4-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)-N6-(2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (25,5 мг; выход: 21,9%). МС m/z (ИЭР): 566,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,61 (с, 1Н), 8,47-8,40 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,74-7,72 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,88-2,84 (м, 4Н), 2,48-2,41 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 12. Получение N4-(5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Стадия 1. Синтез 5-(2-фторфенил)пиридин-3-амина
Процесс проводят, как описано для стадии 1 в примере 1.
Стадия 2. Синтез N4-(5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина
Растворяли 4,6-дихлорпиримидин (60 мг, 0,40 ммоль), 5-(2-фторфенил)пиридин-3-амин (76 мг, 0,40 ммоль) и 2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (130 мг, 0,40 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8 мл), затем в атмосфере азота добавляли BrettPhos Pd-G3 (37 мг, 0,04 ммоль) и NaOtBu (77 мг, 0,81 ммоль), после чего смесь нагревали до 85°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток затем разделяли колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. После этого неочищенный продукт разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением N4-(5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)-N6-(2-метокси-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-4,6-диамина (14 мг; выход: 6,1%). МС m/z (ИЭР): 583,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,30-8,26 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,57 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,29 (м,2Н), 7,21 (с, 1 Н), 6,70 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,09 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,63 (т, J=11,4 Гц, 3Н), 2,37-2,25 (м, 5Н), 2,16 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,86 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,67-1,47 (м, 2Н).
Пример 13. Получение N4-(5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Растворяли 6-хлор-N-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-амин (101,6 мг, 0,338 ммоль) и 5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин (100 мг, 0,307 ммоль) в 2-бутаноле (2,0 мл), после чего к полученному раствору добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,385 ммоль). В закрытой пробирке и в атмосфере N2 смесь нагревали до 130°С для прохождения реакции в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением N4-(5-фтор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина (35,0 мг, 0,060 ммоль; выход: 19,3%). МС m/z (ИЭР): 587,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,68 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=0,9 Гц, 1 Н), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (тд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=5,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,57-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1 Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=11,5 Гц, 2Н), 2,29 (дд, J=13,7, 8,9 Гц, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 1,85 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,55 (дд, J=13,1, 9,4 Гц, 2Н).
Пример 14. Получение N4-(5-хлор-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Данное соединение синтезировали, как описано в примере 13. МС m/z (ИЭР): 603,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,92 (тд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,46 (ддд, J=7,6, 5,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,12 (с, 1 Н), 3,83 (с, 3Н), 2,73-2,62 (м, 2Н), 2,37-2,24 (м, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 1,86 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,65-1,51 (м, 2Н).
Пример 15. Получение N4-(5-бром-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Данное соединение синтезировали, как описано в примере 3. МС m/z (ИЭР): 647,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2Н), 7,75 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,28 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,71-2,64 (м, 2Н), 2,32 (м, 5Н), 2,15 (с, 3Н), 2,00 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,86 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,59 (к, J=11,0 Гц, 2Н).
Пример 16. Получение N4-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метокси-5-метилфенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Данное соединение синтезировали, как описано в примере 3. МС m/z (ИЭР): 597,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46 (тдд, J=7,5, 5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,42-7,27 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,10 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,37 (уш. с, 4Н), 2,29 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,97-1,78 (м, 2Н), 1,66-1,48 (м, 2Н), 0,98 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 17. Получение N4-(2,5-дихлор-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Данное соединение синтезировали, как описано в примере 13. МС m/z (ИЭР): 607,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н),8,02 (с, 1Н),7,92(тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,47 (тдд, J=7,3, 5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 2,71-2,61 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,90-1,82 (м, 2Н), 1,57 (дд, J=11,9, 3,6 Гц, 2Н).
Пример 18. Получение N4-(2-хлор-5-метил-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N6-(2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
Данное соединение синтезировали, как описано в примере 13. МС m/z (ИЭР): 587,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46 (ддд, J=7,4, 5,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 3,10 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 2,30 (тт, J=11,0, 3,4 Гц, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,86 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,56 (тт, J=11,8, 5,9 Гц, 2Н).
Оценка методом биологического анализа (исследование пролиферации клеток)
(I) Реагенты и материалы
Среда DMEM (Gibco, 11965118) Среда RPMI1640 (Gibco, 11875119)
Фетальная бычья сыворотка (ФБС) (GBICO, кат. №10099-141)
Набор для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, кат. № G7572)
Черный прозрачный плоскодонный 96-луночный планшет (Corning®, кат. №3603)
(II) Приборы
Многофункциональный считыватель микропланшетов SpectraMax MD, кат. №2104-0010А.
Инкубатор с атмосферой углекислого газа серии Thermo Scientific 3100.
Бокс биологической безопасности, Thermo Scientific, серия 1300, модель А2;
Инвертированный микроскоп, Olympus, CKX41SF.
Холодильник Siemens, KK25E76TI.
(III) Линии клеток и условия культивирования
(IV) Экспериментальные методики
1. Культура клеток и инокуляция:
(1) Собирали клетки в логарифмической фазе роста и подсчитывали с помощью счетчика тромбоцитов. Жизнеспособность клеток определяли методом исключения красителя трипанового синего; при этом следили за тем, чтобы жизнеспособность клеток была выше 90%.
(2) Концентрацию клеток доводили до требуемой конечной плотности и в лунки 96-луночного планшета добавляли по 90 мкл клеточной суспензии.
(3) Клетки инкубировали в течение ночи в 96-луночном планшете при температуре 37°С, 5% CO2 и влажности 95%.
2. Контрольные данные по ТО:
(1) В каждую лунку планшета ТО, содержащую клетки, добавляли по 10 мкл фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБР).
(2) Реактив CTG размораживали и в течение 30 мин уравновешивали планшет с клетками до комнатной температуры.
(3) Во все лунки добавляли один и тот же объем раствора CTG.
(4) Клетки лизировали встряхиванием на орбитальном шейкере в течение 5 мин.
(5) Планшет с клетками оставляли при комнатной температуре на 20 мин для стабилизации сигнала флуоресценции.
(6) Считывали значения сигнала флуоресценции ТО.
3. Разведение и добавление соединений
(1) В соответствии с таблицей, содержащей информацию о различных соединениях, для приготовления исходного раствора с концентрацией 10 мМ к соответствующему соединению в виде порошка добавляли необходимый объем ДМСО.
(2) Готовили разбавленные 1000-кратный и 3,16-кратный растворы соединения.
(3) Разбавляли ФСБР 100× разбавленный раствор в 100 раз для приготовления 10-кратного раствора соединения с максимальной концентрацией 10 мкМ и вместе с 9 концентрациями с 3,16-кратным разбавлением добавляли по 10 мкл каждого раствора лекарственного вещества в каждую лунку 96-луночного планшета для культивирования клеток. Для каждой концентрации соединения использовали три лунки; при этом конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%.
(4) Вносили клетки в лунки 96-луночного планшета, содержащие лекарственное вещество, и культивировали при 37°С, 5% CO2 и влажности 95% в течение 72 ч, после чего проводили анализ с CTG.
4. Считывание сигнала флуоресценции
(1) Реактив CTG размораживали и в течение 30 мин уравновешивали планшет с клетками до комнатной температуры.
(2) Во все лунки добавляли один и тот же объем раствора CTG.
(3) Клетки лизировали встряхиванием на орбитальном шейкере в течение 5 мин.
(4) Планшет с клетками оставляли при комнатной температуре на 20 мин для стабилизации сигнала флуоресценции.
(5) Считывали значения флуоресценции.
5. Обработка данных
Для анализа данных использовали программное обеспечение GraphPad Prism 7.0; при этом данные аппроксимировали с использованием нелинейных S-образных кривых, в результате чего получали кривые зависимости эффекта от дозы, из которых рассчитывали значения IC50 (в нМ). Полученные результаты приведены в таблице 1:
Жизнеспособность клеток (%) = (Люм. исследуемого препарата - Люм. контрольной среды) / (Люм. контрольных клеток - Люм. контрольной среды) * 100%.
Из данных исследования биологической активности соединений из конкретных примеров следует, что ряд соединений по настоящему изобретению оказывает сильное ингибирующее действие нас мутацией Del19 EGFR, с мутацией L858R EGFR, с двойной мутацией L858R/C797S EGFR или с двойной мутацией Del19/C797S EGFR на клеточном уровне, а также обладает высокой избирательностью в отношении EGFR дикого типа (WT).
Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены в виде ссылок, и каждый документ цитируется индивидуально в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенным раскрытием настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем, определяемый далее формулой изобретения.

Claims (68)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где каждый из X1 и X2 независимо представляет собой N или CR7;
Z представляет собой СН;
R1 представляет собой галоген или C1-10 алкокси, причем указанный C1-10 алкокси возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-10 алкила, С3-12 циклоалкила и 5-10-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-10 алкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклил, причем указанная группа возможно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-10 алкила и 3-12-членного гетероциклила, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-10 алкила;
каждый из R5 независимо выбран из водорода и галогена;
R6 представляет собой водород;
каждый из R7 представляет собой водород;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
если не определено конкретно, гетероатом гетероциклила в указанных выше заместителях представляет собой 1 или 2 азота или кислорода, гетероатом гетероарила в указанных выше заместителях представляет собой 1 или 2 азота.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый из X1 и X2 независимо представляет собой N или CR7;
R1 представляет собой галоген или C1-4 алкокси, причем указанный C1-4 алкокси возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 5-8-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-4 алкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они непосредственно присоединены, образуют 4-12-членный моноциклический гетероциклил или полициклический гетероциклил, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-4 алкила и 3-6-членного гетероциклила, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-4 алкила;
каждый из R5 независимо выбран из водорода и галогена;
R6 представляет собой водород;
каждый из R7 представляет собой водород;
где m является таким, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей формулы (II):
где каждый из X1 и Х2 независимо представляет собой N или CR7;
Z представляет собой СН;
Y представляет собой связь, О, N(R14) или C(R15R16);
R1 представляет собой галоген или C1-4 алкокси, причем указанный C1-4 алкокси возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 5-8-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-4 алкила;
каждый из R5a, R5b, R5c, R5d и R5e независимо выбран из водорода и галогена;
R6 представляет собой водород;
каждый из R7 представляет собой водород;
каждый из R13a, R13b, R13c и R13d независимо представляет собой водород;
R14 представляет собой С1-4 алкил;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из водорода и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный 3-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-4 алкила.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 5-8-членного гетероарила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-4 алкила.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R1 представляет собой галоген или C1-4 алкокси, причем указанный C1-4 алкокси возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
каждый из R5a, R5b, R5c, R5d и R5e независимо выбран из водорода и галогена;
R6 представляет собой водород;
каждый из R7 представляет собой водород.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где каждый из R13a, R13b, R13c и R13d независимо представляет собой водород;
R14 представляет собой С1-4 алкил;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из водорода и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный 3-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-4 алкила.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей формулы (III):
где каждый из X1 и Х2 независимо представляет собой N или СН;
Y представляет собой связь, О, N(R14) или C(R15R16);
R1 выбран из галогена, метокси, этокси и изопропокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора и брома;
R2 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, пиразолила, имидазолила, оксазолила и триазолила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и этила;
R5a выбран из водорода, фтора, хлора и брома;
R5e выбран из водорода, фтора, хлора и брома;
R14 выбран из метила, этила, пропила и изопропила;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из водорода и 3-6-членного гетероциклила, причем указанный 3-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-4 алкила.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где R2 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, пиразолила, имидазолила, оксазолила и триазолила, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и этила.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где R1 выбран из фтора, хлора, брома, метокси, этокси и изопропокси, причем указанные группы независимо возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора и брома;
R5a представляет собой водород;
R5e выбран из водорода, фтора, хлора и брома.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где R14 выбран из метила, этила, пропила и изопропила;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, оксациклобутила, азациклобутила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила, причем указанные группы возможно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, этила, пропила и изопропила.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
12. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующую стадию:
,
где X представляет собой хлор или бром; X1, Х2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и m являются такими, как определено в п. 1.
13. Фармацевтическая композиция, по меньшей мере частично связанная с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения рака, опухоли или метастатического заболевания, по меньшей мере частично связанных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения опухоли, рака и/или метастатического заболевания, вызванных гиперпролиферацией и дисфункцией в индукции гибели клеток, по меньшей мере частично связанных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака яичника, рака матки, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, лейкоза, миелодиспластического синдрома, злокачественной лимфомы, опухоли головы и шеи, опухоли грудной клетки, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринной опухоли, опухоли молочной железы и других гинекологических опухолей, урологической опухоли, опухоли кожи, саркомы, синоназальной инвертированной папилломы или синоназальной плоскоклеточной карциномы, ассоциированной с синоназальной инвертированной папилломой, по меньшей мере частично связанных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 в качестве средства лечения и/или профилактики рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака яичника, рака матки, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, лейкоза, миелодиспластического синдрома, злокачественной лимфомы, опухоли головы и шеи, опухоли грудной клетки, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринной опухоли, опухоли молочной железы и других гинекологических опухолей, урологической опухоли, опухоли кожи, саркомы, синоназальной инвертированной папилломы или синоназальной плоскоклеточной карциномы, ассоциированной с синоназальной инвертированной папилломой, по меньшей мере частично ассоциированных с мутацией Del19 EGFR, мутацией L858R EGFR, двойной мутацией L858R/C797S EGFR или двойной мутацией Del19/C797S EGFR.
RU2023134471A 2021-08-02 2022-07-28 Производное пиримидин-4,6-диамина, способ его получения и его фармацевтическое применение RU2834353C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110879406.1 2021-08-02
CN202210416287.0 2022-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2023134471A RU2023134471A (ru) 2024-04-12
RU2834353C2 true RU2834353C2 (ru) 2025-02-06

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009051822A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
RU2011143060A (ru) * 2009-04-20 2013-05-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
US20170369449A1 (en) * 2013-07-09 2017-12-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009051822A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
RU2011143060A (ru) * 2009-04-20 2013-05-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
US20170369449A1 (en) * 2013-07-09 2017-12-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7449028B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用
CN103987700B (zh) 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
KR101586112B1 (ko) 카바졸 화합물 및 이 화합물의 치료학적 용도
CN116096372B (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
KR20130086520A (ko) 스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도
CA3002884A1 (en) Protein kinase inhibitors, preparation method and medical use thereof
WO2022105908A1 (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
JP2023145547A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
JP2020504139A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
JP2018508563A (ja) Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法
WO2019158070A1 (zh) A2a和/或a2b受体拮抗剂
RU2834353C2 (ru) Производное пиримидин-4,6-диамина, способ его получения и его фармацевтическое применение
CA3090876C (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
JP7765105B2 (ja) ピリミジン－４，６－ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用
WO2024235289A1 (zh) 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途
WO2024148932A1 (zh) 一种egfr c797s突变抑制剂及其在药学上的应用
KR20170067299A (ko) 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도
CN113861195B (zh) 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2022237825A1 (zh) 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
RU2843463C2 (ru) Производное пиримидина или пиридина, способ его получения и его применение в фармацевтике
CN115701429B (zh) 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用
HK40081466B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
CN119013283A (zh) 大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用
CN117430600A (zh) 一种选择性egfr抑制剂及其制备方法和在药学上的应用