RU2834154C1 - Method for prediction of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis c - Google Patents
Method for prediction of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis c Download PDFInfo
- Publication number
- RU2834154C1 RU2834154C1 RU2024111735A RU2024111735A RU2834154C1 RU 2834154 C1 RU2834154 C1 RU 2834154C1 RU 2024111735 A RU2024111735 A RU 2024111735A RU 2024111735 A RU2024111735 A RU 2024111735A RU 2834154 C1 RU2834154 C1 RU 2834154C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liver
- patients
- fibrosis
- cirrhosis
- chronic hepatitis
- Prior art date
Links
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 17
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 4
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 abstract description 37
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 46
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 34
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 31
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 17
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 16
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 10
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 7
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 6
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 5
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 5
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 5
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 4
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 4
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 102000057308 human HGF Human genes 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 101001002466 Homo sapiens Interferon lambda-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- -1 a2-macroglobulin Proteins 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 2
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000955 splenic vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 206010000097 Abdominal tenderness Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 206010071299 Slow speech Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000004208 acquired thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000032341 cell morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008576 chronic process Effects 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229940125371 direct-acting antiviral drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003041 necroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N velpatasvir Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)OC)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H](C2)COC)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(C4=CC5=CC=C6NC(=NC6=C5C=C4OC3)[C@H]3N([C@@H](C)CC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 description 1
- 229960000863 velpatasvir Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к области гастроэнтерологии и гепатологии, диагностике инфекционных болезней и сопутствующих им патологических состояний организма, и может быть использовано для прогнозирования формирования цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С.The invention relates to medicine, namely to the field of gastroenterology and hepatology, diagnostics of infectious diseases and associated pathological conditions of the body, and can be used to predict the development of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.
Вирусный гепатит С распространен повсеместно. По данным ВОЗ в мире примерно 58 миллионов человек болеют хроническим гепатитом С. Каждый год выявляется около 1,5 миллиона, зараженных вирусом гепатита С. По неофициальным данным в РФ это число составляет от 3,5 до 5 млн человек. За 2019 год от гепатита С умерли приблизительно 290000 человек. В РФ хронические вирусные гепатиты являются причиной летальных исходов не менее чем у 20 тыс. человек ежегодно. Основной причиной смерти являются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Доля смертей от вирусных гепатитов в трудоспособном возрасте составляет почти 70%. По информации ВОЗ число смертей, ассоциированных с вирусными гепатитами, сопоставимо с уровнем смертей от ВИЧ-инфекции [Информационный бюллетень ВОЗ, 2023 г. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/riepatitis-с]. Хронический гепатит С (ХГС) преобладает в этиологической структуре впервые зарегистрированных случаев хронического вирусного гепатита в Российской Федерации: его доля составляет 78,1% [О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. - 368 с.].Viral hepatitis C is widespread. According to WHO, approximately 58 million people worldwide suffer from chronic hepatitis C. About 1.5 million people are infected with the hepatitis C virus every year. According to unofficial data, in the Russian Federation this number is from 3.5 to 5 million people. In 2019, approximately 290,000 people died from hepatitis C. In the Russian Federation, chronic viral hepatitis causes death in at least 20,000 people annually. The main causes of death are liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The proportion of deaths from viral hepatitis in the working age group is almost 70%. According to WHO, the number of deaths associated with viral hepatitis is comparable to the level of deaths from HIV infection [WHO Fact Sheet, 2023. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/riepatitis-с]. Chronic hepatitis C (CHC) predominates in the etiological structure of newly registered cases of chronic viral hepatitis in the Russian Federation: its share is 78.1% [On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2022: state report. - M .: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2023. - 368 p.].
Хронический вирусный гепатит С представляет собой важнейшую проблему для практического здравоохранения, т.к. нередко выявляется на стадии цирроза печени и приводит к развитию первичного рака печени - гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Поэтому крайне важным является своевременное выявление данного заболевания, прогнозирование его исходов и развития осложнений.Chronic viral hepatitis C is a major problem for practical health care, as it is often detected at the stage of liver cirrhosis and leads to the development of primary liver cancer - hepatocellular carcinoma (HCC). Therefore, it is extremely important to timely detect this disease, predict its outcomes and the development of complications.
К настоящему времени известны различные способы прогнозирования течения хронического гепатита С и диагностики фиброза и цирроза печени, основанные на разных методах исследования.To date, various methods are known for predicting the course of chronic hepatitis C and diagnosing liver fibrosis and cirrhosis, based on different research methods.
«Золотым стандартом» диагностики фиброза и цирроза печени у пациентов с хроническим течением вирусных гепатитов традиционно считается чрескожная пункционная биопсия печени, так как именно она дает представление о точной структуре печени, о степени развития в ней воспаления и фиброза, а также играет ключевую роль при проведении дифференциальной диагностики в сложных случаях. При этом, несмотря на то, что эта процедура внедрена в учреждения здравоохранения, она, как и любой инвазивный метод диагностики, сопряжена с риском развития осложнений: по данным литературы, частота развития различных кровотечений (от незначительных до тяжелых внутренних) колеблется от 0% до 10,9%, хотя в подавляющем большинстве случае составляет менее 2% [Laursen, Т.L. Liver-related effects of chronic hepatitis С antiviral treatment / Tea L Laursen et al. // World journal of gastroenterology. - 2020. - vol. 22 (26). - P. 2931-2947; Midia, M., Predictors of bleeding complications following percutaneous image-guided liver biopsy: a scoping review / M. Midia, D. Odedra, A. Shuster, R. Midia, J. Muir // Diagn Interv Radiol. - 2019. -№25(1). P. 71-80; Zhou, K. Assessment of fibrosis in chronic liver diseases / Zhou, Kun, and Lun Gen Lu. // Journal of digestive diseases. 2009. - vol. 10(1). p. 7-14].Percutaneous puncture liver biopsy is traditionally considered the "gold standard" for diagnosing liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic viral hepatitis, since it provides an idea of the exact structure of the liver, the degree of inflammation and fibrosis in it, and also plays a key role in differential diagnostics in complex cases. At the same time, despite the fact that this procedure has been introduced into healthcare institutions, it, like any invasive diagnostic method, is associated with the risk of complications: according to the literature, the incidence of various bleeding (from minor to severe internal) ranges from 0% to 10.9%, although in the vast majority of cases it is less than 2% [Laursen, Т.L. Liver-related effects of chronic hepatitis C antiviral treatment / Tea L Laursen et al. // World journal of gastroenterology. - 2020. - vol. 22 (26). - P. 2931-2947; Midia, M., Predictors of bleeding complications following percutaneous image-guided liver biopsy: a scoping review / M. Midia, D. Odedra, A. Shuster, R. Midia, J. Muir // Diagn Interv Radiol. - 2019. -№25(1). P. 71-80; Zhou, K. Assessment of fibrosis in chronic liver diseases / Zhou, Kun, and Lun Gen Lu. // Journal of digestive diseases. 2009. - vol. 10(1). p. 7-14].
Известен способ прогнозирования возможности возникновения цирроза при хроническом вирусном гепатите, включающий проведение пункционной биопсии печени, отличающийся тем, что в биоптате печени определяют продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ): диеновые конъюгаты (ДК); активность антиоксидантных ферментов: каталазы (КАТ) и супероксиддисмутазы (СОД), рассчитывают коэффициент по формуле К=ДК/(СОД⋅КАТ)⋅100, где ДК - содержание диеновых конъюгатов; СОД - активность супероксиддисмутазы; КАТ - активность каталазы, и при его значениях более 65 прогнозируют высокую вероятность возникновения цирроза печени, при 46-65 - умеренную, при 14-45 - низкую, а при значении менее 14 - отсутствие вероятности возникновения цирроза печени [Патент RU 2244306, дата приоритета 26.06.2003, дата публ. 10.01.2005].A method for predicting the possibility of cirrhosis in chronic viral hepatitis is known, which includes performing a puncture biopsy of the liver, characterized in that lipid peroxidation products (LPO) are determined in the liver biopsy: diene conjugates (DC); the activity of antioxidant enzymes: catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), the coefficient is calculated using the formula K = DC / (SOD ⋅ CAT) ⋅ 100, where DC is the content of diene conjugates; SOD is the activity of superoxide dismutase; CAT is the activity of catalase, and when its values are more than 65, a high probability of developing liver cirrhosis is predicted, when 46-65 - moderate, when 14-45 - low, and when the value is less than 14 - no probability of developing liver cirrhosis [Patent RU 2244306, priority date 26.06.2003, publication date 10.01.2005].
Недостатком вышеописанного метода является инвазивность, сопряженная с развитием осложнений и неприятных ощущений у пациента, в связи с этим крайне трудно использовать их для динамического наблюдения. Стоит отметить, что пункционная биопсия печения доступна не во всех лечебных организациях, является дорогостоящим методом, требует подготовки и дальнейшего наблюдения за пациентом, поэтому имеет ограничения для широкого применения.The disadvantage of the above method is its invasiveness, associated with the development of complications and unpleasant sensations in the patient, in connection with which it is extremely difficult to use them for dynamic observation. It is worth noting that liver puncture biopsy is not available in all medical organizations, is an expensive method, requires preparation and further observation of the patient, therefore it has limitations for widespread use.
Кроме того, данные литературы свидетельствуют о том, что около 24-38% биопсий показывают ошибочный результат, что связано с недостаточной длиной забираемого образца, а интерпретация может быть ненадежной, поскольку во многом зависит от исследователя, так как распределение некроза и фиброза в тканях печени не является однородным. В 14,5-26% случаев это может способствовать неверной постановке диагноза [Colling, R. Discrepancy rates in liver biopsy reporting / Colling, Richard et al. // Journal of clinical pathology. 2014. - vol. 67 (9). - p. 825-827; 17) Regev, A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / Regev, Arie et al. // The American journal of gastroenterology. 2002. - vol. 97 (10). p. 2614-2618].In addition, literature data indicate that approximately 24-38% of biopsies show an erroneous result, which is associated with insufficient length of the sample taken, and interpretation can be unreliable, since it largely depends on the researcher, since the distribution of necrosis and fibrosis in liver tissue is not uniform. In 14.5-26% of cases, this can contribute to an incorrect diagnosis [Colling, R. Discrepancy rates in liver biopsy reporting / Colling, Richard et al. // Journal of clinical pathology. 2014. - vol. 67 (9). - p. 825-827; 17) Regev, A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / Regev, Arie et al. // The American journal of gastroenterology. 2002. - vol. 97 (10). p. 2614-2618].
С целью решения данной проблемы были предложены полуколичественные балльные системы, например, Knodell [Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N., Kiernan T.W., Wollman J. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology; 1981; 1: 431-435. doi: 10.1002/hep.1840010511], METAVIR [Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology. 1996; 24(2): 289-293. doi:10.1002/hep.510240201], Ishak [Ishak K., Baptista A., Bianchi L., Callea F., De Groote J., Gudat F., Denk H., Desmet V., Korb G., MacSween R.N., Phillips M., Portmann B.G., Poulsen H., Scheuer P.J., Schmid M., Thaler H. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995; 22(6): 696-699. doi:10.1016/0168-8278(95)80226-6], Desmet [Desmet V. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology. 1994; 19(6): 1513-1520. doi:10.1016/0270-9139(94)90250-XH]. Однако в них оцениваются только качественные гистопатологические изменения, что также зависит от исследователя и может приводить к ошибкам. В некоторых случаях имеются трудности в сравнении степеней фиброза, определенных по разным шкалам.In order to solve this problem, semi-quantitative scoring systems have been proposed, for example, Knodell [Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N., Kiernan T.W., Wollman J. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology; 1981; 1: 431-435. doi: 10.1002/hep.1840010511], METAVIR [Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology. 1996; 24(2): 289-293. doi:10.1002/hep.510240201], Ishak [Ishak K., Baptista A., Bianchi L., Callea F., De Groote J., Gudat F., Denk H., Desmet V., Korb G., MacSween R.N., Phillips M., Portmann B.G., Poulsen H., Scheuer P.J., Schmid M., Thaler H. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995; 22(6): 696-699. doi:10.1016/0168-8278(95)80226-6], Desmet [Desmet V. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology. 1994; 19(6): 1513-1520. doi:10.1016/0270-9139(94)90250-XH]. However, they only evaluate qualitative histopathological changes, which also depends on the researcher and can lead to errors. In some cases, there are difficulties in comparing the degrees of fibrosis determined by different scales.
Внедряется компьютерный анализ изображений, полученных в процессе микроскопии, что может способствовать повышению диагностической точности пункционной биопсии печени [Watson, A. Liver fibrosis phenotyping and severity scoring by quantitative image analysis of biopsy slides. / Watson, Adam et al. // Liver Int.- 2024.- №44(2). - p. 399-410; Zhou, K. Assessment of fibrosis in chronic liver diseases / Zhou, Kun, and Lun Gen Lu. // Journal of digestive diseases. - 2009. - vol. - 10(1). - p. 7-14].Computer analysis of images obtained during microscopy is being introduced, which can help to improve the diagnostic accuracy of liver puncture biopsy [Watson, A. Liver fibrosis phenotyping and severity scoring by quantitative image analysis of biopsy slides. / Watson, Adam et al. // Liver Int.- 2024.- №44(2). - p. 399-410; Zhou, K. Assessment of fibrosis in chronic liver diseases / Zhou, Kun, and Lun Gen Lu. // Journal of digestive diseases. - 2009. - vol. - 10(1). - p. 7-14].
В связи с этим, разработаны неинвазивные методы оценки состояния воспаления, фиброза и цирроза печени: они включают методы визуализации и исследование серологических маркеров.In this regard, non-invasive methods for assessing the state of inflammation, fibrosis and cirrhosis of the liver have been developed: they include visualization methods and the study of serological markers.
Методы визуализации основаны на исследовании жесткости ткани печени, особенностей кровотока, затухании волн различной природы в ней. Используются ультразвуковые методы, КТ и МРТ. Преимуществом методов визуализации является то, что они оценивают истинное морфологическое состояние печени вне зависимости от сопутствующей патологии. Актуальным методом визуализации на текущий момент является транзиторная эластометрия (FibroScan®) [EASL Clinical Practice Guidelines on noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update / European Association for the Study of the Liver // Journal of hepatology. - 2021. - №75 (3). - p. 659-689]. Данные литературы свидетельствуют о высокой информативности FibroScan® в плане определения степени фиброза и цирроза печени, особенно в сочетании с другими методами, в том числе определением серологических маркеров, что позволяет во многих случаях избежать пункционной биопсии печени.Visualization methods are based on the study of liver tissue stiffness, blood flow characteristics, and attenuation of waves of various natures in it. Ultrasound, CT, and MRI are used. The advantage of visualization methods is that they assess the true morphological state of the liver, regardless of concomitant pathology. A relevant visualization method at the moment is transient elastometry (FibroScan®) [EASL Clinical Practice Guidelines on noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update / European Association for the Study of the Liver // Journal of hepatology. - 2021. - No. 75 (3). - p. 659-689]. Literature data indicate the high information content of FibroScan® in terms of determining the degree of liver fibrosis and cirrhosis, especially in combination with other methods, including the determination of serological markers, which makes it possible to avoid liver puncture biopsy in many cases.
Однако чувствительность этих методов может быть ограничена, а структурные изменения в печени нередко выявляются только в запущенных случаях фиброза и цирроза, так как методы визуализации могут быть неточными на ранних стадиях фиброза. Помимо этого, интерпретация полученных изображений также зависит от исследователя, ультразвуковые исследования сильно зависят от наличия ожирения у пациента, газа в брюшной полости. МРТ ограничено у пациентов с металлоконструкциями в организме; КТ сопровождается воздействием ионизирующего излучения [Imbert-Bismut, F. hitra-laboratory analytical variability of biochemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors [Thibaut, V., published correction appears in Clin Chem Lab Med. 2004. - 42(6). p. 681, Thibaut, Vincent [corrected to Thibault, Vincent]]. / Imbert-Bismut. F, Messous D, Thibault V, et al. // Clin Chem Lab Med. - 2004. - 42(3). - p. 323-333.].However, the sensitivity of these methods may be limited, and structural changes in the liver are often detected only in advanced cases of fibrosis and cirrhosis, since visualization methods may be inaccurate in the early stages of fibrosis. In addition, the interpretation of the obtained images is also dependent on the examiner; ultrasound studies are highly dependent on the presence of obesity in the patient and gas in the abdominal cavity. MRI is limited in patients with metal structures in the body; CT is accompanied by exposure to ionizing radiation [Imbert-Bismut, F. hitra-laboratory analytical variability of biochemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors [Thibaut, V., published correction appears in Clin Chem Lab Med. 2004. - 42(6). p. 681, Thibaut, Vincent [corrected to Thibault, Vincent]]. / Imbert-Bismut. F, Messous D, Thibault V, et al. // Clin Chem Lab Med. - 2004. - 42(3). - p. 323-333.].
Таким образом, методы визуализации и пункционная биопсия печени не обладают прогностическим значением в отношении развития фиброза и цирроза печения, они используются для подтверждения диагноза. Возможность прогнозировать развитие указанных морфологических изменений в печени является преимуществом серологических методов исследования, т.е. определения различных биологических маркеров в крови. Эти методы считаются наиболее безопасными для пациента, они могут использоваться для динамического наблюдения, повторяться неограниченное количество раз. Кроме того, их стоимость дешевле по сравнению с чрескожной пункционной биопсией печени и эластометрией (особенно при широком внедрении). Поэтому эти методы активно используются в лечебных учреждениях во многих странах мира, на фоне чего резко сократилось рутинное использование инвазивных методов оценки фиброза и цирроза.Thus, visualization methods and liver biopsy do not have a prognostic value for the development of liver fibrosis and cirrhosis; they are used to confirm the diagnosis. The ability to predict the development of these morphological changes in the liver is an advantage of serological research methods, i.e. determining various biological markers in the blood. These methods are considered the safest for the patient; they can be used for dynamic monitoring and repeated an unlimited number of times. In addition, their cost is cheaper compared to percutaneous liver biopsy and elastometry (especially with widespread implementation). Therefore, these methods are actively used in medical institutions in many countries around the world, against which the routine use of invasive methods for assessing fibrosis and cirrhosis has sharply decreased.
Для обеспечения средств мониторинга течения заболевания печени и ее реакции на терапию определение стадии фиброза печени должно выполняться неинвазивным и воспроизводимым способом. Тот факт, что процесс фиброгенеза является компонентом нормальной реакции заживления, препятствует разработке биомаркеров, специфичных для конкретного заболевания; вот почему поиск подходящего неинвазивного биомаркера фиброза печени стал одной из значимых проблем в гепатологии.To provide a means of monitoring the course of liver disease and its response to therapy, the staging of liver fibrosis must be performed in a non-invasive and reproducible manner. The fact that the process of fibrogenesis is a component of the normal healing response hinders the development of disease-specific biomarkers; therefore, the search for a suitable non-invasive biomarker of liver fibrosis has become one of the significant problems in hepatology.
Прогнозирование степени фиброза и цирроза печени путем определения биомаркеров обосновано тем, что печень является важнейшим метаболическим и синтетическим органом. При хроническом гепатите С эти функции изменяются, что отражается в изменении различных показателей крови. В рутинной клинической практике для оценки функции печени часто используются стандартные параметры крови, такие как альбумин и факторы свертывания крови, однако прогностическая роль их неясна. Более детальные данные можно получить, используя различные факторы, играющие роль в патогенезе фиброза и цирроза.Prediction of the degree of liver fibrosis and cirrhosis by determining biomarkers is justified by the fact that the liver is the most important metabolic and synthetic organ. In chronic hepatitis C, these functions change, which is reflected in changes in various blood parameters. In routine clinical practice, standard blood parameters such as albumin and coagulation factors are often used to assess liver function, but their prognostic role is unclear. More detailed data can be obtained using various factors that play a role in the pathogenesis of fibrosis and cirrhosis.
Стоит учитывать, что изолированное определение одного маркера не имеет диагностической значимости, она появляется только при сочетанном исследовании нескольких маркеров (так называемые «панели маркеров»).It is worth considering that the isolated determination of one marker has no diagnostic significance; it appears only with a combined study of several markers (the so-called “marker panels”).
В клинической практике применяются несколько панелей косвенных биомаркеров, прогнозирующих развитие фиброза. Среди неинвазивных методов, получивших наиболее широкую клиническую поддержку, стоит выделить APRI, Индекс Форнса и FibroTest, использующие сывороточные маркеры.Several panels of indirect biomarkers predicting fibrosis development are used in clinical practice. Among the noninvasive methods that have received the widest clinical support, it is worth highlighting APRI, the Fornes Index, and FibroTest, which use serum markers.
Так, индекс отношения ACT к тромбоцитам (APRI (англ.) - Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index) рассчитывается по формуле:Thus, the ACT to Platelet Ratio Index (APRI) is calculated using the formula:
(АСТ/верхняя граница нормального диапазона) / количество тромбоцитов (109/л) × 100.(AST/upper limit of normal range) / platelet count (10 9 /L) × 100.
Этот показатель ранее использовался как вспомогательный маркер выраженного фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов при ко-инфекции ВГС, а недавно был использован для определения прогрессирующего фиброза у ВИЧ-моноинфицированных пациентов. Однако недавний крупный мета-анализ показал, что APRI может выявлять фиброз, связанный с гепатитом С, лишь с умеренной степенью точности [DallaPiazza, М. Prevalence and risk factors for significant liver fibrosis among HIV-monoinfected patients / DallaPiazza M., Amorosa V.K., Localio R., Kostman J.R., Lo Re V 3rd // BMC Infect Dis. - 2010. -№10; Lin, Z.H. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis / Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J., et al. // Hepatology.-2011. -№53(3).-p. 726-736].This indicator has been previously used as an auxiliary marker of significant liver fibrosis in HIV-infected patients with HCV coinfection, and has recently been used to determine progressive fibrosis in HIV-monoinfected patients. However, a recent large meta-analysis showed that APRI can detect hepatitis C-related fibrosis only with a moderate degree of accuracy [DallaPiazza, M. Prevalence and risk factors for significant liver fibrosis among HIV-monoinfected patients / DallaPiazza M., Amorosa V.K., Localio R., Kostman J.R., Lo Re V 3rd // BMC Infect Dis. - 2010. -№10; Lin, Z.H. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis / Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J., et al. // Hepatology.-2011. -№53(3).-p. 726-736].
Индекс Форнса основан на 4 рутинных клинических показателях: возрасте, количестве тромбоцитов, уровне холестерина и ГГТП. Данный индекс можно использовать для дифференциации легкого (F0-F1) и тяжелого (F2-F4) фиброза, но он менее точен при дифференциации пациентов со степенями фиброза F2 и F4. Индекс Форнса также был валидирован в других группах пациентов в качестве прогностического инструмента для ответа на анти-ВГС терапию [Rossi, Е. Assessing liver fibrosis with serum marker models. / Rossi E., Adams L.A., Bulsara M., Jeffrey G.P. // Clin Biochem Rev. - 2007. - №28(1). - p. 3-10].The Fornes index is based on four routine clinical parameters: age, platelet count, cholesterol level, and GGT. This index can be used to differentiate mild (F0-F1) from severe (F2-F4) fibrosis, but it is less accurate in differentiating patients with fibrosis grades F2 and F4. The Fornes index has also been validated in other patient groups as a prognostic tool for response to anti-HCV therapy [Rossi, E. Assessing liver fibrosis with serum marker models. / Rossi E., Adams L.A., Bulsara M., Jeffrey G.P. // Clin Biochem Rev. - 2007. - №28(1). - p. 3-10].
Индекс фиброза FIB-4, определяемый на основе числа тромбоцитов, АЛТ, ACT и возраста, был изначально разработан для использования при ко-инфекции ВИЧ и ХГС.The FIB-4 fibrosis index, based on platelet count, ALT, AST and age, was originally developed for use in HIV/HCV co-infection.
Использование этого индекса позволило правильно классифицировать 87% пациентов со значениями FIB-4 за пределами 1,45-3,25 (значения индекса FIB-4 <1,45 говорят об отсутствии высокого риска фиброза, а значения >3,25 с высокой вероятностью свидетельствуют о выраженном фиброзе) и избежать биопсии в 71% случаев при AUROC 0,765, чувствительности 70% и специфичности 97% для дифференциации индекса Ishak 0-3 от 4-6. Впоследствии эта модель была проверена Vallet-Pichard на большой выборке пациентов с моноинфекцией ВГС, и оказалось, что при использовании этих диапазонов индекса 78% из 847 биопсий были правильно классифицированы (AUROC 0,85 для тяжелого фиброза и 0,91 для цирроза) [Sterling, R.K. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection / Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N., et al. // Hepatology. - 2006. - №43(6). - p.1317-1325; Vallet-Pichard, A. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest / Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B., et al. // Hepatology. - 2007. - №46(1). - p. 32-36].Using this index, it was possible to correctly classify 87% of patients with FIB-4 values outside of 1.45-3.25 (FIB-4 index values <1.45 indicate no high risk of fibrosis, while values >3.25 are highly suggestive of advanced fibrosis) and avoid biopsy in 71% of cases with an AUROC of 0.765, a sensitivity of 70%, and a specificity of 97% for differentiating Ishak index 0-3 from 4-6. This model was subsequently tested by Vallet-Pichard on a large sample of patients with HCV monoinfection, and it was found that using these index ranges, 78% of 847 biopsies were correctly classified (AUROC 0.85 for advanced fibrosis and 0.91 for cirrhosis) [Sterling, R.K. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection / Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N., et al. // Hepatology. - 2006. - No. 43(6). - p.1317-1325; Vallet-Pichard, A. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest / Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B., et al. // Hepatology. - 2007. - No. 46(1). - p. 32-36].
FibroTest и FibroSure - идентичные тесты, распространяемые под разными наименованиями в Европе и Америке для оценки фиброза и некровоспалительной активности. Показатель FibroTest рассчитывается на сайте разработчика, где вводится возраст, пол пациента и результаты анализов на гаптоглобин, а2-макроглобулин, аполипопротеин А1, ГГТП и билирубин в сыворотке крови. FibroTest позволяет получить оценку, коррелирующую со степенью поражения печени у людей с различными заболеваниями печени. Из-за вариабельности компонентов анализа и анализаторов FibroTest может проводиться только в сертифицированных лабораториях. В недавнем исследовании AUROC составил 0,69 и 0,91 для диагностики значительного фиброза (F>2) и цирроза печени у 74 пациентов, в том числе у 36 с HCV, 10 с HBV и 28 с первичным билиарным циррозом. Чувствительность и специфичность при выявлении первичного тяжелого фиброза с помощью FibroTest составили 75% и 85% соответственно. [Friedrich-Rust, М. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the non-invasive assessment of liver fibrosis / Friedrich-Rust M., Rosenberg W., Parkes J, Herrmann E., Zeuzem S., Sarrazin С. // BMC Gastroenterol. - 2010. - №10(103); Imbert-Bismut, F. Intra-laboratory analytical variability of biochemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors [Thibaut, V., published correction appears in Clin Chem Lab Med. 2004. - 42(6). - p. 681, Thibaut, Vincent [corrected to Thibault, Vincent]]. / Imbert-Bismut. F., Messous D., Thibault V., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2004. - 42(3). - p. 323-333; Koda, M. Fibrolndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis С. / Koda M., Matunaga Y., Kawakami M., Kishimoto Y., Suou T., Murawaki Y. // Hepatology. - 2007. - №45(2). - №297-306; Lu, L.G. Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases / Lu L.G., Zeng M.D., Mao Y.M., et al. // World J Gastroenterol. - 2003. - №9(12). - p. 2796-2800].FibroTest and FibroSure are identical tests marketed under different names in Europe and America to assess fibrosis and necroinflammatory activity. The FibroTest score is calculated on the developer's website by entering the patient's age, gender, and serum haptoglobin, a2-macroglobulin, apolipoprotein A1, GGT, and bilirubin test results. FibroTest provides a score that correlates with the degree of liver damage in people with various liver diseases. Due to variability in assay components and analyzers, FibroTest can only be performed in certified laboratories. In a recent study, the AUROC was 0.69 and 0.91 for diagnosing significant fibrosis (F>2) and liver cirrhosis in 74 patients, including 36 with HCV, 10 with HBV, and 28 with primary biliary cirrhosis. The sensitivity and specificity for detection of primary severe fibrosis using FibroTest were 75% and 85%, respectively. [Friedrich-Rust, M. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the non-invasive assessment of liver fibrosis / Friedrich-Rust M., Rosenberg W., Parkes J, Herrmann E., Zeuzem S., Sarrazin C. // BMC Gastroenterol. - 2010. - №10(103); Imbert-Bismut, F. Intra-laboratory analytical variability of biochemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors [Thibaut, V., published correction appears in Clin Chem Lab Med. 2004. - 42(6). - p. 681, Thibaut, Vincent [corrected to Thibault, Vincent]]. / Imbert-Bismut. F., Messous D., Thibault V., et al. // Clin Chem Lab Med. - 2004. - 42(3). - p. 323-333; Koda, M. Fibrolndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C. / Koda M., Matunaga Y., Kawakami M., Kishimoto Y., Suou T., Murawaki Y. // Hepatology. - 2007. - No. 45(2). - No. 297-306; Lu, L.G. Relationship between clinical and pathological findings in patients with chronic liver diseases / Lu L.G., Zeng M.D., Mao Y.M., et al. // World J Gastroenterol. - 2003. - No. 9(12). - p. 2796-2800].
Упомянутые выше тесты включают довольно много показателей и требуют значительное время для их оценки.The tests mentioned above include quite a lot of indicators and require a significant amount of time to evaluate them.
Известен способ прогнозирования динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на лечение пегилированными интерферонами и рибавирином. (RU 2623151, опубл. 2017). Согласно известному способу определяют групповую принадлежность крови у пациентов с ХГС С, генотипом 1, в сочетании с исследованием полиморфизма гена IL28B, при этом в 100% случаев отмечалось прогрессирование фиброза печени у пациентов с группой крови А(3 (II) и одно- или двухнуклеотидной заменой цитозина на тимин (ОТ) в локусе rs 12979860 и одно- или двухнуклеотидной заменой тимина на гуанин (T>G) в локусе rs 8099917 гена IL28B. Способ направлен на отбор пациентов для безинтерфероновой терапии с целью исключения отрицательной динамики фиброза печени у данной категории пациентов.A method for predicting the dynamics of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C who have not responded to treatment with pegylated interferons and ribavirin is known. (RU 2623151, published 2017). According to the known method, the blood group affiliation is determined in patients with CHC C, genotype 1, in combination with a study of the IL28B gene polymorphism, while in 100% of cases, liver fibrosis progression was noted in patients with blood group A(3 (II) and a single- or double-nucleotide substitution of cytosine for thymine (OT) in the rs 12979860 locus and a single- or double-nucleotide substitution of thymine for guanine (T>G) in the rs 8099917 locus of the IL28B gene. The method is aimed at selecting patients for interferon-free therapy in order to exclude the negative dynamics of liver fibrosis in this category of patients.
Недостатком данного способа является прогноз только в отношении больных ХГС с 1 генотипом и только с целью определения тактики терапии интерферонсодержащими схемами. Известный способ позволяет прогнозировать только благополучный исход лечения.The disadvantage of this method is that the prognosis is only for patients with CHC with genotype 1 and only for the purpose of determining the tactics of therapy with interferon-containing schemes. The known method allows predicting only a favorable outcome of treatment.
Известен способ прогноза отсутствия регресса фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (патент RU 2723387, дата приоритета 20.12.2019, опубл. 11.06.2020), который предусматривает иммунологическое исследование показателей Т-клеточного иммунитета с высоким коэффициентом информативности Кульбака, где при определении снижения уровней клеток CD19+ менее 11% и CD56+ менее 6% в сочетании с повышением количества CD4+CD119+ более 85% и уровня клеток CD45+CD4+CD119+ более 38% прогнозируют отсутствие регресса фиброза печени. Данный способ используется у больных хроническим гепатитом С без отягощенного преморбидного фона после противовирусной терапии.A method for predicting the absence of regression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C is known (patent RU 2723387, priority date 20.12.2019, published 11.06.2020), which provides for an immunological study of T-cell immunity indicators with a high Kullback information coefficient, where when determining a decrease in the levels of CD19+ cells less than 11% and CD56+ less than 6% in combination with an increase in the number of CD4+CD119+ more than 85% and the level of CD45+CD4+CD119+ cells more than 38%, the absence of regression of liver fibrosis is predicted. This method is used in patients with chronic hepatitis C without an aggravated premorbid background after antiviral therapy.
По патенту RU 2317335 (дата приоритета 28.07.2006, дата регистрации 20.02.2008) предложена предсказательная модель, позволяющая оценить вероятность прогрессирования фиброза печени (развития цирроза) при ХГС, где в основу данной модели положено суммирование результатов анализа ДНК пациентов на наличие полиморфизмов генов цитокинов: (-511) С/Т гена IL-1b, (-174) G/C гена IL-6 и (+915) G/C гена TGF-b1. В способе используется метод полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, что делает его ресурсозатратным.According to patent RU 2317335 (priority date 28.07.2006, registration date 20.02.2008), a predictive model is proposed that allows assessing the probability of liver fibrosis progression (development of cirrhosis) in CHC, where the model is based on summing up the results of DNA analysis of patients for the presence of cytokine gene polymorphisms: (-511) C/T of the IL-1b gene, (-174) G/C of the IL-6 gene, and (+915) G/C of the TGF-b1 gene. The method uses the restriction fragment length polymorphism method, which makes it resource-intensive.
Способ определения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническим гепатитом С [патент RU 2723891, дата приоритета 23.09.2019, дата регистрации 18.06.2020] позволяет определить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническим гепатитом С за счет совместного использования сывороточных белковых маркеров - альфа-фетопротеина и остеопонтина как прогностических критериев. Для этого используют совокупность лабораторных показателей венозной крови пациента и его биологические показатели. Остеопонтин выбран в качестве дополнительного информативного критерия, который показал высокую чувствительность при диагностике гепатоцеллюлярной карциномы на ранних стадиях.The method for determining the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C [patent RU 2723891, priority date 09/23/2019, registration date 06/18/2020] allows determining the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C through the combined use of serum protein markers - alpha-fetoprotein and osteopontin as prognostic criteria. For this purpose, a set of laboratory parameters of the patient's venous blood and his biological parameters are used. Osteopontin was chosen as an additional informative criterion, which showed high sensitivity in the diagnosis of hepatocellular carcinoma in the early stages.
Данный способ основан на использовании комплекса лабораторных исследований, например, гематологические, биохимические, иммунохимические, иммуноферментные, что делает его трудоемким и ресурсозатратным.This method is based on the use of a complex of laboratory studies, for example, hematological, biochemical, immunochemical, and enzyme immunoassay, which makes it labor-intensive and resource-intensive.
При всех достоинствах выше описанных моделей, они обладает существенными недостатками, которые состоят в сложности практического применения, определяемой необходимостью проведения анализа слишком большого числа маркеров.Despite all the advantages of the above-described models, they have significant disadvantages, which consist of the complexity of practical application, determined by the need to analyze too many markers.
Хронический гепатит С сопровождается неуклонным прогрессированием заболевания и формированием фиброза печени различной выраженности. Определить критерии прогрессирования фиброза печени у больных ХГС - сложная и чрезвычайно актуальная задача, решение которой определяет выбор адекватной тактики ведения больного. Поиск и использование различных прогностических маркеров для оценки исхода хронического гепатита С является крайне важным для практического здравоохранения.Chronic hepatitis C is accompanied by a steady progression of the disease and the formation of liver fibrosis of varying severity. Determining the criteria for the progression of liver fibrosis in patients with CHC is a complex and extremely urgent task, the solution of which determines the choice of adequate tactics for managing the patient. The search for and use of various prognostic markers to assess the outcome of chronic hepatitis C is extremely important for practical health care.
С учетом этого основной задачей настоящего изобретения стало создание предсказательной модели формирования цирроза печени у пациентов с ХГС, которая, обладая достаточной степенью надежности, основывалась бы на изучении небольшого числа биологических маркеров.Taking this into account, the main objective of the present invention was to create a predictive model for the formation of liver cirrhosis in patients with CHC, which, while having a sufficient degree of reliability, would be based on the study of a small number of biological markers.
Технический результат заключается в возможности проведения быстрой, доступной, точной и достоверной оценки риска развития цирроза печени у больных ХГС, а именно простого и доступного в выполнении прогноза формирования цирроза печени, исключающего побочные явления и обеспечивающего своевременный выбор оптимальной тактики ведения пациентов, направленной на антифибротическую терапию.The technical result consists in the possibility of conducting a fast, accessible, accurate and reliable assessment of the risk of developing liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C, namely a simple and easy-to-perform prognosis of the formation of liver cirrhosis, excluding side effects and ensuring the timely selection of optimal patient management tactics aimed at antifibrotic therapy.
Технический результат достигается за счет осуществления предложенного способа прогнозирования формирования цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С путем иммуноферментного анализа серологических показателей в сыворотке крови с целью определения содержания биологических маркеров фиброза - остеопонтина (OPN) и фактора роста гепатоцитов (HGF). Выявление показателей OPN выше 23 нг/мл и HGF выше 935 нг/мл свидетельствует о наличии риска развития цирроза печени у больных ХГС.The technical result is achieved by implementing the proposed method for predicting the development of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C by enzyme immunoassay of serological parameters in blood serum in order to determine the content of biological markers of fibrosis - osteopontin (OPN) and hepatocyte growth factor (HGF). Detection of OPN parameters above 23 ng/ml and HGF above 935 ng/ml indicates the presence of a risk of liver cirrhosis development in patients with CHC.
Остеопонтин (OPN) представляет собой сильно отрицательно заряженный цитокино подобный белок, который регулирует обмен внеклеточного матрикса. Остеопонтин высоко экспрессируется в большинстве тканей и жидкостей организма и участвует в биоминерализации, ремоделировании костей и заживлении ран. У пациентов с гепатитом С при прогрессировании заболевания наблюдается усиленное иммуноокрашивание на OPN биоптатов печени, которое коррелирует со стадией фиброза, тогда как у пациентов, не прогрессирующих по стадии заболевания, оно остается неизменным. После повреждения печени гепатоциты и воспалительные клетки секретируют OPN. Остеопонтин в сыворотке крови значительно выше у пациентов с циррозом печени и коррелирует со степенью фиброза печени. Уровни OPN в сыворотке постепенно повышаются от стадии фиброза F0 до F4 у пациентов с гепатитом В и С [Song, Z. Osteopontin Takes Center Stage in Chronic Liver Disease / Song, Zhuolun et al. // Hepatology (Baltimore, Md). - 2021. - vol. 73,4. - p. 1594-1608].Osteopontin (OPN) is a highly negatively charged cytokine-like protein that regulates extracellular matrix turnover. Osteopontin is highly expressed in most body tissues and fluids and is involved in biomineralization, bone remodeling, and wound healing. In patients with hepatitis C, increased OPN immunostaining in liver biopsies is observed with disease progression, which correlates with the fibrosis stage, whereas it remains unchanged in patients who do not progress in the disease stage. After liver injury, hepatocytes and inflammatory cells secrete OPN. Serum osteopontin is significantly higher in patients with liver cirrhosis and correlates with the degree of liver fibrosis. Serum OPN levels gradually increase from fibrosis stage F0 to F4 in patients with hepatitis B and C [Song, Z. Osteopontin Takes Center Stage in Chronic Liver Disease / Song, Zhuolun et al. // Hepatology (Baltimore, Md). - 2021. - vol. 73.4. - p. 1594-1608].
Фактор роста гепатоцитов (HGF) представляет собой многофункциональный цитокин, который действует на различные эпителиальные клетки, регулируя рост, движение и морфогенез клеток, а также регенерацию. Когда печень теряет свою массу, объем или физиологические и биохимические функции по разным причинам, HGF связывается со своим специфическим рецептором c-Met и передает сигналы в клетки, что запускает внутреннюю киназную активность. HGF имеет важное клиническое значение для развития фиброза печени, регенерации гепатоцитов после воспаления и регенерации печени после трансплантации [Zhao, Yang. HGF/c-Met: A Key Promoter in Liver Regeneration / Zhao, Yang et al. // Frontiers in pharmacology. - 2022. - №13].Hepatocyte growth factor (HGF) is a multifunctional cytokine that acts on various epithelial cells to regulate cell growth, movement, morphogenesis, and regeneration. When the liver loses its mass, volume, or physiological and biochemical functions for various reasons, HGF binds to its specific receptor c-Met and transmits signals to the cells, which triggers intrinsic kinase activity. HGF has important clinical significance for the development of liver fibrosis, hepatocyte regeneration after inflammation, and liver regeneration after transplantation [Zhao, Yang. HGF/c-Met: A Key Promoter in Liver Regeneration / Zhao, Yang et al. // Frontiers in pharmacology. - 2022. - №13].
Таким образом, опубликованные данные свидетельствуют о том, что OPN и HGF могут являться прогностическими маркерами цирроза печени у пациентов с ХГС.Thus, published data indicate that OPN and HGF may be prognostic markers of liver cirrhosis in patients with CHC.
В основе создания предложенного решения лежит исследование ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, при котором были проведены соответствующие клинические исследования и в результате обследования 60 пациентов с хроническим гепатитом С получены собственные данные.The proposed solution is based on a study by the Federal Budgetary Scientific Institution Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, which conducted relevant clinical studies and obtained its own data as a result of examining 60 patients with chronic hepatitis C.
В исследовании принимали участие пациенты, соответствующие критериям включения: лабораторно подтвержденный диагноз хронического вирусного гепатита С, а именно: маркеры HCV-инфекции, определенные методом ИФА, и наличие РНК HCV методом ПЦР; возраст пациентов от 18 до 75 лет; отсутствие других заболеваний печени; наличие информированного согласия на участие в исследовании.The study involved patients who met the inclusion criteria: laboratory-confirmed diagnosis of chronic viral hepatitis C, namely: HCV infection markers determined by the ELISA method and the presence of HCV RNA by the PCR method; patient age from 18 to 75 years; absence of other liver diseases; informed consent to participate in the study.
Критерии исключения: возраст младше 18 и старше 75 лет; употребление внутривенных психоактивных веществ за 6 месяцев до начала исследования.Exclusion criteria: age under 18 and over 75 years; use of intravenous psychoactive substances within 6 months before the start of the study.
Все пациенты были обследованы в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным с хроническим гепатитом С.All patients were examined in accordance with the standards of medical care for patients with chronic hepatitis C.
Пациенты были разделены на две группы: 37 пациентов (61,7%) включили в группу ХГС - группу пациентов с хроническим гепатитом С; 23 пациента (38,3%) составили группу ЦП - группу пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С вне зависимости от стадии. Медиана возраста в каждой группа совпала и составила 47 лет.The patients were divided into two groups: 37 patients (61.7%) were included in the CHC group - a group of patients with chronic hepatitis C; 23 patients (38.3%) made up the CP group - a group of patients with liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C, regardless of the stage. The median age in each group coincided and was 47 years.
У каждого пациента проводилось определение в сыворотке крови методом ИФА содержания серологических биомаркеров - остеопонтина, фактора роста гепатоцитов.Each patient underwent ELISA testing to determine the content of serological biomarkers in their blood serum: osteopontin, hepatocyte growth factor.
Иммуноферментный анализ (ИФА) относится к иммунохимическим методам исследования и основан на специфическом взаимодействии антиген-антитело и представляет собой стандартную методику количественного определения таких аналитов, как остеопонтина, фактора роста гепатоцитов.Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) is an immunochemical research method based on the specific antigen-antibody interaction and is a standard technique for the quantitative determination of analytes such as osteopontin and hepatocyte growth factor.
Регламент постановки реакции с целью количественного определения остеопонтина включает внесение образца в лунку полистиролового планшета, сорбированную антителами к остеопонтину, биологического образца (плазма крови), инкубацию №1, отмывку, внесение биотинового конъюгата, инкубацию №2, отмывку, внесение стрептавидина, инкубацию №3, отмывку, внесение субстратного буфера, инкубацию №4, внесение стоп-реагента (кислота), считывание результатов с помощью фотометра (ридера) при длине волны 450 нм [https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect.html?url=https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets%2FLSG%2Fmanuals%2FMAN 0016520-2066-HuOsteopontin-ELISA-UG.pdf].The procedure for setting up a reaction for the quantitative determination of osteopontin includes adding a sample to a well of a polystyrene plate adsorbed with antibodies to osteopontin, a biological sample (blood plasma), incubation No. 1, washing, adding a biotin conjugate, incubation No. 2, washing, adding streptavidin, incubation No. 3, washing, adding a substrate buffer, incubation No. 4, adding a stop reagent (acid), reading the results using a photometer (reader) at a wavelength of 450 nm [https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect.html?url=https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets%2FLSG%2Fmanuals%2FMAN 0016520-2066-HuOsteopontin-ELISA-UG.pdf].
Для количественного определения фактора роста гепатоцитов регламент постановки реакции включает внесение биологического образца (плазма крови) в лунку полистиролового планшета, сорбированную антителами против человеческого фактора роста гепатоцитов (иммуносорбент), инкубацию №1, во время которой человеческий фактор роста гепатоцитов, присутствующий в образце, связывается с иммуносорбентом, внесенным одновременно с конъюгатом (антитела против человеческого фактора роста гепатоцитов, связанные с биотином), далее производят отмывку и внесение субстратного раствора (стрептавидин-HRP), инкубацию №2, внесение стоп-реагента, считывание результатов при длине волны 450 нм [https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect.html?url=https://assets. thermofisher.com/TFS-Assets%2FLSG%2Fmanuals%2FMAN0016521_2069INST_HuHGF-ELISA_UG.pdfJ].For quantitative determination of hepatocyte growth factor, the reaction procedure includes adding a biological sample (blood plasma) to a well of a polystyrene plate adsorbed with antibodies against human hepatocyte growth factor (immunosorbent), incubation No. 1, during which the human hepatocyte growth factor present in the sample binds to the immunosorbent added simultaneously with the conjugate (antibodies against human hepatocyte growth factor associated with biotin), then washing and adding a substrate solution (streptavidin-HRP), incubation No. 2, adding a stop reagent, reading the results at a wavelength of 450 nm [https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect.html?url=https://assets. thermofisher.com/TFS-Assets%2FLSG%2Fmanuals%2FMAN0016521_2069INST_HuHGF-ELISA_UG.pdfJ].
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.10 (разработчик - ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, так как число исследуемых составило более 50. Количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3), так как данные не соответствовали нормальному распределению. Сравнение двух групп выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. При анализе показателей OPN, HGF в зависимости от диагноза, были выявлены существенные различия (Табл. 1 и 3).Statistical analysis of the obtained data was performed using the StatTech v. 3.1.10 program (developer - StatTech LLC, Russia). Quantitative indicators were assessed for compliance with the normal distribution using the Kolmogorov-Smirnov criterion, since the number of subjects was more than 50. Quantitative data were described using the median (Me) and the lower and upper quartiles (Q1-Q3), since the data did not correspond to the normal distribution. Comparison of the two groups was performed using the Mann-Whitney U-test. When analyzing the OPN, HGF indicators depending on the diagnosis, significant differences were revealed (Tables 1 and 3).
Так, был проведен сравнительный анализ уровня OPN (нг/мл) у больных ХГС и циррозом печени (ЦП) с использованием метода U критерий Манна Уитни (табл. 1, рисунок 1).Thus, a comparative analysis of the OPN level (ng/ml) was carried out in patients with CHC and liver cirrhosis (LC) using the Mann Whitney U test (Table 1, Figure 1).
Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. При оценке зависимости вероятности развития цирроза печени (ЦП) от уровня OPN (нг/мл) с помощью ROC-анализа была получена ROC-кривая (Рисунок 2). Площадь под ROC-кривой составила 0,819±0,071 с 95% ДИ: 0,679-0,959. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).To assess the diagnostic significance of quantitative features in predicting a certain outcome, the ROC curve analysis method was used. The dividing value of the quantitative feature at the cut-off point was determined by the highest value of the Youden index. When assessing the dependence of the probability of developing liver cirrhosis (LC) on the OPN level (ng/ml), an ROC curve was obtained using ROC analysis (Figure 2). The area under the ROC curve was 0.819±0.071 with 95% CI: 0.679-0.959. The resulting model was statistically significant (p<0.001).
Пороговое значение показателя OPN (нг/мл) в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 23,000 (табл. 2). Цирроз печени прогнозируется при значении OPN (нг/мл) выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 87,5% и 82,1%, соответственно (Рисунок 3).The cut-off value of OPN (ng/ml) corresponding to the highest Youden index value was 23,000 (Table 2). Liver cirrhosis is predicted at OPN (ng/ml) values higher than or equal to this value. The sensitivity and specificity of the model were 87.5% and 82.1%, respectively (Figure 3).
Так же был выполнен анализ показателя Human HGF instant ELISA KIT (нг/мл) у больных ХГС и ЦП (табл. 3, рисунок 4).An analysis of the Human HGF instant ELISA KIT (ng/ml) indicator was also performed in patients with CHC and cirrhosis (Table 3, Figure 4).
Согласно представленной таблице при анализе уровня HGF (нг/мл) в зависимости от нозологии, были выявлены статистически значимые различия (р<0,001).According to the presented table, when analyzing the level of HGF (ng/ml) depending on the nosology, statistically significant differences were revealed (p<0.001).
При оценке зависимости вероятности развития ЦП от уровня HGF (нг/мл) с помощью ROC-анализа была получена кривая (Рисунок 5). Площадь под ROC-кривой составила 0,858±0,057 с 95% ДИ: 0,746-0,970. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).When assessing the dependence of the probability of developing cirrhosis on the level of HGF (ng/ml) using ROC analysis, a curve was obtained (Figure 5). The area under the ROC curve was 0.858±0.057 with 95% CI: 0.746-0.970. The resulting model was statistically significant (p<0.001).
Пороговое значение показателя HGF (нг/мл) в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 935,000. Цирроз печени прогнозировали при значении показателя HGF (нг/мл) выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 77,3% и 88,0%, соответственно (Рисунок 6). Пороговые значения уровня HGF (нг/мл) приведены в табл. 4.The cutoff value of the HGF (ng/ml) indicator at the cut-off point, which corresponded to the highest value of the Youden index, was 935,000. Liver cirrhosis was predicted at an HGF (ng/ml) indicator value greater than or equal to this value. The sensitivity and specificity of the model were 77.3% and 88.0%, respectively (Figure 6). The cutoff values of the HGF (ng/ml) level are given in Table 4.
Кроме того, был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи между уровнями HGF (нг/мл) и OPN (нг/мл). Результаты корреляционного анализа приведены в табл. 5.In addition, a correlation analysis of the relationship between HGF (ng/ml) and OPN (ng/ml) levels was performed. The results of the correlation analysis are shown in Table 5.
Это дает возможность рассматривать данные иммунологические показатели как критерии прогноза течения и прогрессирования ХГС.This makes it possible to consider these immunological indicators as criteria for predicting the course and progression of chronic hepatitis C.
На основании полученных данных такие серологические биомаркеры фиброза -остеопонтин (OPN) и фактор роста гепатоцитов (HGF), были определены как значимые для формирования цирроза печени при ХГС, анализ комбинации которых и предлагается использовать в новом способе определения предрасположенности больных ХГС к агрессивному течению заболевания.Based on the obtained data, such serological biomarkers of fibrosis - osteopontin (OPN) and hepatocyte growth factor (HGF) - were identified as significant for the formation of liver cirrhosis in CHC, the analysis of the combination of which is proposed to be used in a new method for determining the predisposition of CHC patients to an aggressive course of the disease.
Таким образом, поставленная задача разработки простого, достоверного и доступного в выполнении способа прогнозирования формирования цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С была решена за счет использования новой комбинации серологических биомаркеров фиброза при проведении исследования сыворотки крови методом ИФА. Заявленный способ включает: а) получение биологического материала у больного ХГС, а именного сыворотки крови; б) проведение иммуноферменого анализа с целью определения показателей OPN и HGF; в) оценку результатов, где при выявлении OPN выше 23 нг/мл и HGF выше 935 нг/мл делают вывод о наличии риска развития цирроза печени у больных ХГС.Thus, the set task of developing a simple, reliable and accessible method for predicting the development of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C was solved by using a new combination of serological biomarkers of fibrosis when conducting a study of blood serum using the ELISA method. The claimed method includes: a) obtaining biological material from a patient with CHC, namely blood serum; b) conducting an enzyme-linked immunosorbent assay to determine the OPN and HGF indicators; c) evaluating the results, where if OPN is detected above 23 ng / ml and HGF is above 935 ng / ml, a conclusion is made about the risk of developing liver cirrhosis in patients with CHC.
Краткое описание рисунков.Brief description of the drawings.
Рисунок 1 - Уровень OPN (нг/мл) у больных ХГС и ЦП, где:Figure 1 - OPN level (ng/ml) in patients with CHC and cirrhosis, where:
1 - уровень OPN (нг/мл) при хроническом гепатит С;1 - OPN level (ng/ml) in chronic hepatitis C;
2 - уровень OPN (нг/мл) при циррозе печени.2 - OPN level (ng/ml) in liver cirrhosis.
Рисунок 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития ЦП от уровня OPN (нг/мл), где:Figure 2. ROC curve characterizing the dependence of the probability of developing CP on the OPN level (ng/ml), where:
3 - ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития ЦП от уровня OPN (нг/мл).3 - ROC curve characterizing the dependence of the probability of developing CP on the OPN level (ng/ml).
Рисунок 3. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений уровня OPN (нг/мл), где:Figure 3. Analysis of sensitivity and specificity of the model depending on the threshold values of the OPN level (ng/ml), where:
4 - специфичность;4 - specificity;
5 - чувствительность.5 - sensitivity.
Рисунок 4. Уровень HGF (нг/мл) у больных ХГС и ЦП, где:Figure 4. HGF level (ng/ml) in patients with CHC and cirrhosis, where:
6 - уровень HGF (нг/мл) при хроническом гепатите С;6 - HGF level (ng/ml) in chronic hepatitis C;
7 - уровень HGF (нг/мл) при циррозе печени.7 - HGF level (ng/ml) in liver cirrhosis.
Рисунок 5. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития ЦП от показателя HGF (нг/мл), где:Figure 5. ROC curve characterizing the dependence of the probability of developing CP on the HGF indicator (ng/ml), where:
8 - ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития ЦП от уровня HGF (нг/мл).8 - ROC curve characterizing the dependence of the probability of developing CP on the level of HGF (ng/ml).
Рисунок 6. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений показателя HGF (нг/мл), где:Figure 6. Analysis of sensitivity and specificity of the model depending on the threshold values of the HGF indicator (ng/ml), where:
9 - специфичность;9 - specificity;
10 - чувствительность.10 - sensitivity.
Сущность заявляемого решения поясняется следующими клиническими примерами:The essence of the claimed solution is explained by the following clinical examples:
Клинический пример №1Clinical example #1
Пациент Н.Т.А., 58 лет, поступил в ИКБ №2 19.11.2021 г. с жалобами на слабость, жидкий стул, дискомфорт в животе.Patient N.T.A., 58 years old, was admitted to IKB No. 2 on November 19, 2021 with complaints of weakness, loose stools, and abdominal discomfort.
Анамнез заболевания: с 09.11.21 г. ежедневно жидкий стул 3-4 р/д, температура до 37°С. Обращался к терапевту по месту жительства, назначено УЗИ ОБП (патологии не выявлено). Принимал мезим, левомицетин. В связи с отсутствием эффекта от проводимого лечения, 19.11.2021 г. обратился за СМП, госпитализирован в ИКБ №2.Medical history: daily loose stools 3-4 times a day since 09.11.21, temperature up to 37°C. Contacted a therapist at the place of residence, an ultrasound of the abdominal cavity was prescribed (no pathology was detected). Took mezim, chloramphenicol. Due to the lack of effect from the treatment, on 11/19/2021 he contacted the emergency medical service and was hospitalized in the City Clinical Hospital No. 2.
Анамнез жизни:Life history:
Аллергический анамнез: со слов, не отягощен.Allergic history: according to reports, not aggravated.
Хронические заболевания: гипертоническая болезнь 2 ст., риск ССО 2.Chronic diseases: hypertension stage 2, risk of cardiovascular disease 2.
Эпидемиологический анамнез: холецистэктомия (2011 г. ); травмы, переливание крови и ее компонентов, употребление ПАВ и алкоголя, половые контакты отрицает.Epidemiological history: cholecystectomy (2011); injuries, transfusion of blood and its components, use of psychoactive substances and alcohol, denies sexual contacts.
При поступлении: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Цвет кожного покрова - смуглый. Краевая субиктеричность склер. ЧДД 18 /мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. АД 120/80 мм рт.ст. ЧСС: 78 /мин. Тоны сердца приглушенные. Пульс ритмичный. На языке налет белого цвета. Живот при пальпации мягкий. Болезненность живота при пальпации по ходу толстого кишечника. Симптомов раздражения брюшины нет. Стул был накануне, кашицеобразный, без патологических примесей. Печень, селезенка не пальпируются. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Моча обычного цвета. Психоневрологический статус без особенностей. Данные лабораторного обследования приведены в табл. 6.On admission: the patient is in a moderate condition. Consciousness is clear. Skin color is swarthy. Marginal subictericity of the sclera. Respiratory rate is 18 /min. Vesicular breathing, no wheezing. Blood pressure is 120/80 mm Hg. Heart rate is 78 /min. Heart sounds are muffled. Pulse is rhythmic. There is a white coating on the tongue. The abdomen is soft on palpation. Abdominal tenderness on palpation along the large intestine. There are no symptoms of peritoneal irritation. The stool was the day before, mushy, without pathological impurities. The liver and spleen are not palpable. Urination is free, painless. Urine is of normal color. Psychoneurological status is unremarkable. Laboratory examination data are presented in Table 6.
Anti-HCV (ИФА) - обнаружены. РНК HCV - 5,93×10*5 МЕ/мл (генотип 2 HCV).Anti-HCV (ELISA) - detected. HCV RNA - 5.93×10*5 IU/ml (HCV genotype 2).
Инструментальное обследование:Instrumental examination:
Компьютерная томография органов грудной полости (19.11.2021 г.): на серии томографических срезов определяются плотные кальцинаты размерами до 4 мм в S2 левого легкого Свежих очагов и инфильтратов не выявлено. В плевральных полостях жидкости, свободного газа не выявлено.Computed tomography of the chest organs (11/19/2021): a series of tomographic sections reveal dense calcifications up to 4 mm in size in S2 of the left lung. No fresh foci or infiltrates were detected. No fluid or free gas was detected in the pleural cavities.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (22.11.2021 г.): увеличение и диффузные изменения в паренхиме печени. Диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы.Ultrasound examination of abdominal organs (11/22/2021): enlargement and diffuse changes in the liver parenchyma. Diffuse changes in the pancreatic parenchyma.
Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием (30.11.2021 г.): КТ-картина гиподенсивного образования 7 сегмента печени (гемангиома), дивертикулеза нисходящего и сигмовидного отделов с признаками дивертикулита.Computed tomography of the abdominal organs and retroperitoneal space with intravenous bolus contrast (11/30/2021): CT image of a hypodense formation of the 7th segment of the liver (hemangioma), diverticulosis of the descending and sigmoid sections with signs of diverticulitis.
Основной диагноз: Энтероколит неуточненного происхождения.Main diagnosis: Enterocolitis of unspecified origin.
Конкурирующий диагноз: Дивертикулярная болезнь кишечника, неуточненной части, без прободения и абсцесса.Competing diagnosis: Diverticular disease of intestine, unspecified part, without perforation or abscess.
Сопутствующие заболевания: Хронический вирусный гепатит С. Гипертоническая болезнь 2 ст., риск ССО 2.Associated diseases: Chronic viral hepatitis C. Hypertension stage 2, risk of cardiovascular disease 2.
На фоне проведенной терапии наблюдалась положительная клиническая и лабораторная динамика. Пациент выписывается с клиническим улучшением под амбулаторное наблюдение по месту жительства.Positive clinical and laboratory dynamics were observed against the background of the therapy. The patient is discharged with clinical improvement for outpatient observation at the place of residence.
Клинический пример №2Clinical example #2
Пациент О.Ю.С., 59 лет, поступил в ИКБ №2 26.01.2022 г. с жалобами на общую слабость, субфебрильную температуру, сухой кашель.Patient O.Yu.S., 59 years old, was admitted to IKB No. 2 on January 26, 2022 with complaints of general weakness, subfebrile temperature, and dry cough.
Анамнез заболевания: заболел остро 19.01.2022 г., когда появился сухой кашель, насморк, лихорадка до 37,2°С. Лечился симптоматически. В связи с отсутствием эффекта от терапии, 26.01.2022 г. обратился за СМП, госпитализирован в ИКБ №2. Накануне начала болезни отметил переохлаждение.Medical history: fell ill acutely on 19.01.2022, when a dry cough, runny nose, fever up to 37.2°C appeared. Treated symptomatically. Due to the lack of effect from the therapy, on 26.01.2022 he sought emergency medical care and was hospitalized in the City Clinical Hospital No. 2. The day before the onset of the disease, he noted hypothermia.
Анамнез жизни:Life history:
Аллергический анамнез: со слов, не отягощен. Хронические заболевания: отрицаетAllergic history: according to the patient, not aggravated. Chronic diseases: denies.
Эпидемиологический анамнез: постоянно проживает в центре социальной адаптации для лиц без определенного места жительства. Не употребляет алкоголь с 2018 г.Epidemiological history: permanently resides in a social adaptation center for homeless persons. Has not consumed alcohol since 2018.
При поступлении: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Кожный покров физиологической окраски. Гиперемия задней стенки ротоглотки. Миндалины не увеличены, налетов нет. Лимфатические узлы не пальпируются. ЧДЦ 18/ мин. Дыхание везикулряное, хрипов нет. АД 115/70 мм рт.ст. Пульс 82/мин. Тоны сердца звучные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Моча светлая. Психоневрологический статус без особенностей. Данные лабораторного обследования приведены в табл. 7.On admission: condition of moderate severity. Consciousness is clear. Skin is of physiological color. Hyperemia of the posterior wall of the oropharynx. Tonsils are not enlarged, no plaque. Lymph nodes are not palpable. Respiratory rate is 18/min. Vesicular breathing, no wheezing. Blood pressure is 115/70 mm Hg. Pulse is 82/min. Heart sounds are sonorous. The abdomen is soft and painless on palpation. There are no symptoms of peritoneal irritation. The liver does not protrude from under the edge of the costal arch. Urination is free, painless. Urine is light. Psychoneurological status is unremarkable. Laboratory examination data are presented in Table 7.
Anti-HCV (ИФА) - обнаружены. РНК HCV - 1,96×105 МЕ/мл (генотип За HCV).Anti-HCV (ELISA) - detected. HCV RNA - 1.96×105 IU/ml (HCV genotype 3a).
Инструментальное обследование:Instrumental examination:
КТ органов грудной полости (26.01.2022 г.): Легкие без очаговых и инфильтративных изменений. КТ-0. Правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника, высотой угла на уровне Th7.CT scan of the chest organs (01/26/2022): Lungs without focal and infiltrative changes. CT-0. Right-sided scoliosis of the thoracic spine, angle height at the level of Th7.
УЗИ органов брюшной полости (04.02.2022 г.): Увеличение и диффузные изменения в паренхиме печени. Диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы. Единичный увеличенный лимфатический узел ворот печени.Ultrasound of abdominal organs (02/04/2022): Enlargement and diffuse changes in the liver parenchyma. Diffuse changes in the pancreatic parenchyma. A single enlarged lymph node of the porta hepatis.
УЗИ почек, надпочечников, забрюшинного пространства (04.02.2022 г.): полостное образование (синусная киста) левой почки.Ultrasound of the kidneys, adrenal glands, retroperitoneal space (02/04/2022): cystic formation (sinus cyst) of the left kidney.
Эластометрия печени (04.02.2022 г.): Эластичность печени 11,9 кПа. Эластичность печени соответствует F 3 по шкале METAVIR. Степень стеатоза S 0.Liver elastometry (04.02.2022): Liver elasticity is 11.9 kPa. Liver elasticity corresponds to F 3 on the METAVIR scale. Steatosis degree is S 0.
Основной диагноз: Хронический вирусный гепатит С, впервые выявленный, генотип За, стадия репликации, умеренной степени активности, фиброз F3 (F 3 по шкале METAVIR, стеатоз S0).Main diagnosis: Chronic viral hepatitis C, newly diagnosed, genotype 3a, replication stage, moderate activity, fibrosis F3 (F 3 on the METAVIR scale, steatosis S0).
Конкурирующий диагноз: Острая инфекция верхних дыхательных путей неуточненная, средней степени тяжестиCompeting diagnosis: Acute upper respiratory tract infection, unspecified, moderate severity
Сопутствующие заболевания: Правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника Th7Associated diseases: Right-sided scoliosis of the thoracic spine Th7
Заключение: на фоне терапии положительная динамика - катаральные явления, лихорадка регрессировали. Гемодинамика стабильная. Пациент выписывается под наблюдение инфекциониста, терапевта, гастроэнтеролога/гепатолога в поликлинику по месту жительства. Рекомендовано проведение противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия.Conclusion: positive dynamics against the background of therapy - catarrhal phenomena, fever regressed. Hemodynamics are stable. The patient is discharged under the supervision of an infectious disease specialist, therapist, gastroenterologist/hepatologist to the outpatient clinic at the place of residence. Antiviral therapy with direct-acting antiviral drugs is recommended.
Клинический пример №3Clinical example #3
Пациентка Д.А.И., 42 лет, поступила в ИКБ №2 27.08.2022 г. с жалобами на лихорадку до 38°С, желтушность кожи, потемнение мочи, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей.Patient D.A.I., 42 years old, was admitted to the City Clinical Hospital No. 2 on August 27, 2022 with complaints of fever up to 38°C, yellowing of the skin, darkening of the urine, an increase in the volume of the abdomen, and swelling of the lower extremities.
Анамнез заболевания: 05.08.2022 г. появилась лихорадка до 38°С, общая слабость. С 14.08.2022 г. отметила появление тошноты, желтухи, потемнение мочи, нарастание слабости. С 18.08.2022 г. стала отмечать увеличение живота в объеме, появились отеки нижних конечностей. Со слов, в начале августа 2022 г. при амбулаторном обследовании были выявлены anti-HCV.History of the disease: On 08/05/2022, fever up to 38°C and general weakness appeared. From 08/14/2022, she noted the appearance of nausea, jaundice, darkening of urine, and increasing weakness. From 08/18/2022, she began to notice an increase in the volume of the abdomen, swelling of the lower extremities appeared. According to her, in early August 2022, anti-HCV was detected during an outpatient examination.
Анамнез жизни:Life history:
Аллергический анамнез: со слов, не отягощен.Allergic history: according to reports, not aggravated.
Хронические заболевания: хронический бронхит;Chronic diseases: chronic bronchitis;
Перенесенные заболевания: новая коронавирусная инфекция (2021 г.); Вредные привычки: ранее злоупотребляла алкоголем, табакокурением. На текущей момент отрицает.Past illnesses: new coronavirus infection (2021); Bad habits: previously abused alcohol, smoking. Currently denies.
Эпидемиологический анамнез: регулярно выезжает в Московскую область, раннее злоупотребляла алкоголем, табакокурением. На текущий момент отрицает.Epidemiological history: regularly travels to the Moscow region, previously abused alcohol and tobacco. Currently denies.
При поступлении: состояние тяжелое. Сознание ясное. Цвет кожного покрова желтушный. Отеки стоп и голеней по типу пастозности. Цвет слизистой полости рта желтушный. Множественные сосудистые звездочки по коже туловища. ЧДД 20/ мин. Дыхание везикулряное, хрипов нет. АД 110/70 мм рт.ст. Пульс 98/мин. Тоны сердца приглушенные. Объем живота увеличен за счет асцита. Живот при пальпации безболезненный. Симптомов раздражения брюшины нет. Стул полуоформленный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Цвет мочи темный. Психоневрологический статус без особенностей. Данные лабораторного обследования приведены в табл. 8.On admission: the patient's condition is serious. Consciousness is clear. The skin is icteric. Swelling of the feet and shins is pasty. The mucous membrane of the oral cavity is icteric. Multiple vascular spiders on the skin of the trunk. Respiratory rate is 20/min. Vesicular breathing, no wheezing. Blood pressure is 110/70 mm Hg. Pulse is 98/min. Heart sounds are muffled. The abdominal volume is increased due to ascites. The abdomen is painless on palpation. There are no symptoms of peritoneal irritation. The stool is semi-formed. The liver protrudes from under the edge of the costal arch by 2 cm. Urination is free, painless. The urine is dark. The psychoneurological status is unremarkable. The laboratory examination data are presented in Table 8.
Anti-HCV (ИФА) - обнаружены.Anti-HCV (ELISA) - detected.
Инструментальное обследование:Instrumental examination:
Рентгенография органов грудной клетки (27.08.2022): очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.Chest X-ray (08/27/2022): no focal or infiltrative changes were detected.
УЗИ органов брюшной полости (27.08.2022): увеличение и выраженные диффузные изменения в паренхиме печени. Расширение воротной и селезеночной вен. Утолщение стенок и эхогенная взвесь в полости ЖП. Диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы.Ultrasound of abdominal organs (08/27/2022): enlargement and pronounced diffuse changes in the liver parenchyma. Dilation of the portal and splenic veins. Thickening of the walls and echogenic suspension in the cavity of the gallbladder. Diffuse changes in the parenchyma of the pancreas.
Эластометрия печени (29.08.2022): эластичность печени соответствует F4 по шкале METAVIR (75,0 кПа). Степень стеатоза - S3.Liver elastometry (08/29/2022): liver elasticity corresponds to F4 on the METAVIR scale (75.0 kPa). Steatosis degree - S3.
Основной диагноз: Хронический вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени класса С по Чайлд-Пью.Main diagnosis: Chronic viral hepatitis C with outcome in liver cirrhosis class C according to Child-Pugh.
Осложнения основного заболевания: Асцит. Синдром портальной гипертензии. Печеночно-клеточная недостаточность.Complications of the underlying disease: Ascites. Portal hypertension syndrome. Hepatocellular insufficiency.
Заключение: пациентка с циррозом печени в исходе ХГС нуждается в переводе в профильное отделение ИКБ №1.Conclusion: a patient with liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C needs to be transferred to the specialized department of City Clinical Hospital No. 1.
Клинический пример №4Clinical example #4
Пациентка Ш.И.Н., 47 лет, поступила в ИКБ №2 26.11.2022 г. с жалобами на лихорадку до 39°С, разлитую боль по всему животу, увеличение живота в объеме.Patient Sh.I.N., 47 years old, was admitted to the City Clinical Hospital No. 2 on November 26, 2022 with complaints of fever up to 39°C, diffuse pain throughout the abdomen, and an increase in abdominal volume.
Анамнез заболевания: 21.11.2022 г. лихорадка до 40°С, озноб, выраженная общая слабость, также заметила желтушность склер, отметила потемнение мочи. 21-22.11.2022 г. отметила запор. 23.11.2022 г. самостоятельно стала принимать лактулозу, иубпрофен, ципрофлоксацин. На фоне приема препаратов началась водянистая диарея до 15 раз в сутки. 26.11.2022 г. сохранялась лихорадка, жидкий стул. Обратилась за СМП, госпитализирована в ИКБ №2.Medical history: 11/21/2022 fever up to 40°C, chills, severe general weakness, also noticed yellowness of the sclera, noted darkening of urine. 11/21-22/2022 noted constipation. 11/23/2022 independently began to take lactulose, iubprofen, ciprofloxacin. While taking the drugs, watery diarrhea began up to 15 times a day. 11/26/2022 fever and loose stools persisted. She sought emergency medical care and was hospitalized in City Clinical Hospital No. 2.
Анамнез жизни:Life history:
Аллергический анамнез: со слов, не отягощен.Allergic history: according to reports, not aggravated.
Хронические заболевания: рак левой молочной железы (терапия тамоксифеном в 2021 г.). ЖДА. Хронический геморройChronic diseases: left breast cancer (tamoxifen therapy in 2021). IDA. Chronic hemorrhoids
В настоящее время принимает: софосбувир, велпатасвир.Currently taking: sofosbuvir, velpatasvir.
Эпидемиологический анамнез: С 27.08.22 по 31.08.22 находилась на стационарном лечении в ГКБ им. В.В. Виноградова с диагнозом «Цирроз печени смешанной этиологии (вирусный С + алиментарный + метаболический) класса В по Чайлд-Пью. ВРВП 2-3 ст. с признаками продолжающегося кровотечения. Постгеморрагическая анемия. Вторичная тромбоцитопения». С 13.09.22 по 27.09.22 находилась на стационарном лечении в ИКБ №1 с диагнозом «Хронический гепатит С с исходом в цирроз печени класс С по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия. ВРВП 2 ст. Лигирование от 2021 г. Кровотечение из ВРВП от августа 2022 г. Асцит». Употребление ПАВ (героин в/в) с 1992 г. по 1994 г. Epidemiological history: From 08/27/22 to 08/31/22, she was an inpatient at the V.V. Vinogradov City Clinical Hospital with the diagnosis of "Liver cirrhosis of mixed etiology (viral C + alimentary + metabolic) class B according to Child-Pugh. varices stage 2-3 with signs of ongoing bleeding. Posthemorrhagic anemia. Secondary thrombocytopenia." From 09/13/22 to 09/27/22, she was an inpatient at City Clinical Hospital No. 1 with the diagnosis of "Chronic hepatitis C resulting in liver cirrhosis class C according to Child-Pugh. Portal hypertension. varices stage 2. Ligation from 2021. Bleeding from varices from August 2022. Ascites." Use of psychoactive substances (heroin intravenously) from 1992 to 1994.
При поступлении: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Цвет кожного покрова желтушный. Склеры иктеричные. ЧДД 18/ мин. Дыхание везикулряное, хрипов нет. АД 120/80 мм рт.ст. Пульс 88/мин. Тоны сердца звучные. Белый налет по центру языка. Объем живота увеличен за счет асцита. Живот при пальпации болезненный в эпигастрии и околопупочной области. Симптомов раздражения брюшины нет. Стул водянистый, без патологических примесей. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Цвет мочи темный. Психоневрологический статус: речь замедленная, инверсия сна. Данные лабораторного обследования приведены в табл. 9.On admission: the patient is in a moderate condition. Consciousness is clear. The skin is icteric. The sclera are icteric. Respiratory rate is 18/min. Vesicular breathing, no wheezing. Blood pressure is 120/80 mm Hg. Pulse is 88/min. Heart sounds are sonorous. White coating in the center of the tongue. The abdominal volume is enlarged due to ascites. The abdomen is painful on palpation in the epigastrium and periumbilical region. There are no symptoms of peritoneal irritation. The stool is watery, without pathological impurities. The liver does not protrude from under the edge of the costal arch. Urination is free, painless. The color of urine is dark. Psychoneurological status: slow speech, sleep inversion. The laboratory examination data are presented in Table 9.
Anti-HCV (ИФА) - обнаружены. РНК HCV - <1200 копий в мл. Инструментальное обследование:Anti-HCV (ELISA) - detected. HCV RNA - <1200 copies per ml. Instrumental examination:
УЗИ органов брюшной полости (26.11.2022 г.): увеличение и диффузные изменения в паренхиме печени. Утолщенная диффузно измененная стенка желчного пузыря. Начальные признаки расширения воротной вены. Диффузные изменения поджелудочной железы. Увеличение и диффузные изменения в паренхиме селезенки. Свободная жидкость в брюшной полости в большом количестве.Ultrasound of abdominal organs (11/26/2022): enlargement and diffuse changes in the liver parenchyma. Thickened, diffusely changed wall of the gallbladder. Initial signs of portal vein dilation. Diffuse changes in the pancreas. Enlargement and diffuse changes in the spleen parenchyma. Large amounts of free fluid in the abdominal cavity.
КТ органов грудной полости (26.11.2022 г.): цирротическая трансформация печени, гепатоспленомегалия, асцит в небольшом количестве, поствоспалительные изменения в легких.CT scan of the chest organs (11/26/2022): cirrhotic transformation of the liver, hepatosplenomegaly, a small amount of ascites, post-inflammatory changes in the lungs.
УЗИ органов брюшной полости (14.12.2022 г.): увеличение печени, диффузные изменения по типу хронического процесса, диффузные изменения в поджелудочной железе, увеличение селезенки, добавочная долька селезенки, расширение селезеночной вены.Ultrasound of abdominal organs (12/14/2022): enlarged liver, diffuse changes similar to a chronic process, diffuse changes in the pancreas, enlarged spleen, additional lobule of the spleen, dilated splenic vein.
УЗИ ОБП на свободную жидкость (14.12.2022 г.): небольшой асцит, в динамике с 26.11 значительное уменьшение количества жидкости.Ultrasound of the abdominal cavity for free fluid (12/14/2022): slight ascites, in dynamics since 11/26 a significant decrease in the amount of fluid.
УЗИ плевральной полости (14.12.2022 г.): небольшой гидроторакс справа.Ultrasound of the pleural cavity (12/14/2022): small hydrothorax on the right.
Основной диагноз: Хронический вирусный гепатит С, вне репликации, низкой степени активности, с исходом в цирроз печени класса С по Чайлд-Пью.Main diagnosis: Chronic viral hepatitis C, non-replicating, low-level activity, with outcome in liver cirrhosis, Child-Pugh class C.
Осложнения основного заболевания: Портальная гипертензия: ВРВП 2 ст. Лигирование от 2021 г. Кровотечение из ВРВП от августа 2022 г. Complications of the underlying disease: Portal hypertension: varices stage 2. Ligation from 2021. Bleeding from varices from August 2022.
Заключение: на фоне терапии отмечается улучшение, проведены инъекции лейкостима с целью купирования агранулоцитоза. Выписывается с улучшением под амбулаторное наблюдение по месту жительства.Conclusion: improvement is noted against the background of therapy, injections of leukostim were administered to stop agranulocytosis. Discharged with improvement for outpatient observation at the place of residence.
Исходя из приведенных данных, представляется возможным констатировать, что концентрации OPN выше 23 нг/мл и HGF выше 935 нг/мл, определенные в сыворотке крови методом ИФА, у пациентов с ХГС свидетельствуют о трансформации фиброза печени в цирроз, поэтому использование указанных показателей как ранних маркеров развития цирроза печени будет способствовать своевременному началу противовирусной терапии, что поможет избежать появления осложнений, развития гепатоцеллюлярной карциномы в исходе цирроза печени, улучшит качество жизни и уменьшит смертность пациентов.Based on the presented data, it seems possible to state that OPN concentrations above 23 ng/ml and HGF above 935 ng/ml, determined in the blood serum by ELISA, in patients with CHC indicate the transformation of liver fibrosis into cirrhosis, therefore, the use of these indicators as early markers of the development of liver cirrhosis will facilitate the timely initiation of antiviral therapy, which will help to avoid the occurrence of complications, the development of hepatocellular carcinoma in the outcome of liver cirrhosis, improve the quality of life and reduce mortality in patients.
Claims (2)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2834154C1 true RU2834154C1 (en) | 2025-02-03 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2354975C1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-05-10 | Елена Борисовна Романова | Method of forecasting fast progression of disease in patients suffering from chronic hepatitis c |
| RU2583939C1 (en) * | 2015-01-29 | 2016-05-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера) | Method for laboratory diagnosis of stages of hepatic fibrosis in chronic viral hepatitis c |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2354975C1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-05-10 | Елена Борисовна Романова | Method of forecasting fast progression of disease in patients suffering from chronic hepatitis c |
| RU2583939C1 (en) * | 2015-01-29 | 2016-05-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера) | Method for laboratory diagnosis of stages of hepatic fibrosis in chronic viral hepatitis c |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАЛОВ С.И. Применение комбинации альфа-фетопротеина и остеопонтина для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, ассоциированной с гепатитом С. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64(10): 607-612. BELLAN M. Candidate Biomarkers of Liver Fibrosis: A Concise, Pathophysiology-oriented Review. J Clin Transl Hepatol. 2018 Sep 28; 6(3): 317-325. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hagjer et al. | Evaluation of the BISAP scoring system in prognostication of acute pancreatitis–A prospective observational study | |
| Zeng et al. | Prediction of significant fibrosis in HBeAg‐positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model | |
| Manning et al. | Diagnosis and quantitation of fibrosis | |
| CN102439456B (en) | A non-invasive method for assessing the progression of liver fibrosis | |
| Liu et al. | Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases | |
| Becker et al. | Validation of hepascore, compared with simple indices of fibrosis, in patients with chronic hepatitis C virus infection in United States | |
| Zaman et al. | Assessment of FIBROSpect II to detect hepatic fibrosis in chronic hepatitis C patients | |
| Du et al. | Clinical characteristics and outcomes in critical patients with hemorrhagic fever with renal syndrome | |
| Lee et al. | Comparison of surrogate serum markers and transient elastography (Fibroscan) for assessing cirrhosis in patients with chronic viral hepatitis | |
| Binet et al. | A Cross-sectional Real-life Study of the Prevalence, Severity, and Determinants of Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease in Type 2 Diabetes Patients | |
| Moreno et al. | Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with HIV infection and HCV/HBV co‐infection | |
| RU2834154C1 (en) | Method for prediction of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis c | |
| JP7007361B2 (en) | Multi-target fibrosis test | |
| Ciardullo et al. | Noninvasive identification of probable fibrotic nonalcoholic steatohepatitis across the spectrum of glucose tolerance in the United States | |
| RU2557927C1 (en) | Diagnostic technique for hepatic fibrosis accompanying viral hepatitis c | |
| CN116769873A (en) | Application of Calpain and inhibitors thereof in aortic disease prediction, treatment and prognosis evaluation medicines | |
| El-Mokhtar et al. | Aberrant cytokine and VCAM-1 expression in patients with viral and non-viral related liver cirrhosis | |
| Chen et al. | Variations of renal Doppler indices during the initial 24-hour predict acute kidney injury in patients with sepsis: A single-center observational case-control clinical study | |
| RU2763257C1 (en) | Method for diagnosing the stage of liver fibrosis in chronic liver diseases in children | |
| RU2723891C1 (en) | Method for determining the risk of hepatocellular carcinoma in the patients with chronic hepatitis c | |
| RU2761138C1 (en) | Method for assessing the risk of developing a severe course of coronavirus infection in women | |
| RU2827360C1 (en) | Method for diagnosing fibrosis f4 in patients with chronic liver diseases | |
| RU2776039C1 (en) | Method for determining the average rate of formation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis b | |
| RU2430364C1 (en) | Method of predicting character of progressing course of chronic kidney disease | |
| Al-Dorzi et al. | The clinical utility of shock index in hospitalised patients requiring activation of the rapid response team |