[go: up one dir, main page]

RU2833828C2 - Новые соединения для ингибирования янус-киназы 1 - Google Patents

Новые соединения для ингибирования янус-киназы 1 Download PDF

Info

Publication number
RU2833828C2
RU2833828C2 RU2021135875A RU2021135875A RU2833828C2 RU 2833828 C2 RU2833828 C2 RU 2833828C2 RU 2021135875 A RU2021135875 A RU 2021135875A RU 2021135875 A RU2021135875 A RU 2021135875A RU 2833828 C2 RU2833828 C2 RU 2833828C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
imidazo
pyrazol
trifluoro
carboxamide
Prior art date
Application number
RU2021135875A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2021135875A (ru
Inventor
Сантош Кумар РАИ
Махадев БАНДГАР
Сазид АЛИ
Химаншу РАИ
Амол Пандуранг ГУНДЖАЛ
Ракеш Исвар ПАТИЛ
Шриниваса Редди БАПУРАМ
Анил КУМАР
Original Assignee
Мэнкайнд Фарма Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мэнкайнд Фарма Лтд. filed Critical Мэнкайнд Фарма Лтд.
Publication of RU2021135875A publication Critical patent/RU2021135875A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2833828C2 publication Critical patent/RU2833828C2/ru

Links

Images

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым селективным ингибиторам янус-киназы 1 (JAK1), к способам их получения, к содержащей данные ингибиторы фармацевтической композиции и к их применению. Технический результат - разработка новых соединений в качестве селективных ингибиторов JAK1. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 8 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к ингибиторам янус-киназы 1 (JAK1), способу синтеза соединений по настоящему изобретению, композиции, содержащей данные соединения, и применению этих соединений для ингибирования JAK1.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Цитокины являются ключевыми стимулирующими факторами нескольких биологических путей, и при каком-либо нарушении регуляции конкретного пути показана антицитокиновая терапия. В сигнальных путях с участием рецепторов, то есть семейства рецепторов, цитокинов I типа и II типа используются свыше 50 цитокинов, интерлейкинов, интерферонов, колониестимулирующих факторов и гормонов. Как и другие суперсемейства рецепторов, рецепторы цитокинов I типа и II типа схожи в плане передачи ими внутриклеточных сигналов: все они используют JAK. Янус-киназы (JAK) представляют собой внутриклеточные тирозинкиназы, связывающиеся с внутриклеточными доменами многих цитокиновых рецепторов. Существует четыре изоформы JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2) связываются непосредственно с внутриклеточными доменами рецепторов цитокинов I/II типа, но не с рецепторами цитокинов других классов. Различные семейства цитокиновых рецепторов используют конкретные изоформы JAK для передачи сигнала. Фосфорилирование JAK, в случае связывания цитокина с распознаваемым им рецептором, приводит к фосфорилированию других внутриклеточных молекул, что в конечном счете ведет к транскрипции генов. JAK-зависимые цитокины вносят основной вклад в иммунопатологию, и блокирование таких цитокинов биологически активными веществами может быть полезным при иммуноопосредованных заболеваниях и при раке, а также при некоторых других важных заболеваниях и расстройствах.
Существует несколько ингибиторов JAK киназы. Они блокируют различные JAK и, следовательно, ингибируют действие большого количества цитокинов, и продолжается разработка нескольких пан-ингибиторов JAK. Изоформы JAK отличаются функциями, и поэтому в данной области техники существует потребность в специфичных к изоформах ингибиторах, которые могут снижать нежелательные эффекты от введения универсальных ингибиторов JAK. JAK1 играет ключевую роль в опосредованной интерферонами I и II типов передаче сигнала и участвует в передаче сигналов от интерлейкина-2, интерлейкина-4, гликопротеина 130 (gp130) и семейств рецепторов класса II. Ввиду этого ингибирование JAK1 низкомолекулярными соединениями может оказывать влияние на сигнальные пути при онкологических, воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Однако для сведения к минимуму неблагоприятных эффектов, особенно тех, которые возникают вследствие ингибирования JAK2, создание селективных ингибиторов имеет принципиальное значение в плане поддержания эффективности и улучшения безопасности.
ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью данного изобретения является разработка соединений в качестве селективных ингибиторов JAK1, способа получения данных ингибиторов, композиции, содержащей такие соединения, и применение этих соединений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описывается 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он в качестве селективного ингибитора JAK 1, его фармацевтически приемлемые соли и изомеры формулы I:
где
А представляет собой 5-членный или 6-членный карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S, возможно замещенный группой СН3, F или Cl;
В представляет собой Н, или алкокси, или О, -СО-, возможно замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S,
X независимо представляет собой Н, (CH2)n, -СО-, ОСО, COO; CO(CH2)n, (NH2)n; (CH2)n(NH2)n; (CH2)n(NH2)nCN; CONH; CONR1R2, CO(NH2)n; (CH2)nCO(NH2)n, CO(NH2)n(CH2)CF3, SO2(CH2)n, NH(CH2)nCN, незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S и SO2, и заместители у карбоксильного или гетероциклического кольца могут быть выбраны из галогена, алкокси, СНМе, -CH(CF3), -C(CF3)(OH), C(CF3)(OMe), -CH(CN), СНОН, CH(R5),
Y может отсутствовать или может быть выбран из Н, R1, R2, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, CN, -СО-, COR1, (CH2)n, -(CH2)nCN-, CH2CF3, СООН, OR1, NR1R2, -COOR1, -CON(R1)2, -SO2(CH2)n, -SO2N(R1)2, -OCOR1, CONHCH(CH3)-CF3, CH2CN, CH2SO2CH3, -NR1COR1, -CONH, CONR1R2, -CO(NH2)n(CH2)nSO2; -CONH(CH2)nOH, CONH(CH2)nSO2R1R2, -CONH-(CH2)nCF3, -CONH(CH2)nCF3, -NHCONH(CH2)nCF3, NHCONHR1, -NHCOR1R2, NR1CONR1R2, (NH2)n, -NH2CH2, NH2CH2CF3, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2, CH(CF3)-(CH)n-SO2, (CH)n; группы CH(ОН)(CF3)(гетероцикл)R1, возможно замещенного 3-8-членного карбоциклического кольца или 3-8-членного насыщенного моно-, конденсированного или мостикового гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, возможно замещенного 3-8-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, при этом замещение независимо может представлять собой R1 и R2 по любому положению данного кольца; С1-6алк-арила, ArC1-6алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей Н, галоген, CN, CF3, гидроксил, амино, SO2, SO2, С1-С6алкил, SO2-С3-С8циклоалкил, CH2CN, CH2CF3, незамещенный или замещенный прямой или разветвленный С1-С6алкил, при этом заместители выбраны из галогена, ОН, CN, С1-С6алкокси, возможно замещенного NH2, С1-С6алкилсульфонила, возможно замещенного CONH2, незамещенного или замещенного С3-С8карбоциклила либо 3-8-членного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, SO2, прямой или разветвленный С1-С6алкенил, прямой или разветвленный С1-С6алкинил, С1-С6алкилокси; С1-С6алкиламино, С1-С6алкилкарбонил, С(O)-С3-С8циклоалкил, гетероалкил, возможно замещенный CONH2, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, С3-С8гетероциклоалкил, С3-С8гетероциклоалкенил, карбоциклил, арил и гетероарил, -CH(CF3)-(CH)n-CON-R3R4, -CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-NR3R4, CH(CF3)-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4, при этом циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные, карбоциклильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены;
R3 и R4 представляют собой Н, независимо представляют собой СН3, С3-С8циклоалкил;
R5 представляет собой незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S, SO2;
R6 независимо представляет собой Н, прямой или разветвленный С1-С6алкил, галоген;
X может быть соединен с Y по любому атому с образованием химически осуществимой связи;
n равно 0-3.
В настоящем изобретении также описываются способ получения соединений по настоящему изобретению, композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, и применение соединений по настоящему изобретению в качестве селективных ингибиторов JAK1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг. 1 изображены результаты кумулятивной оценки псориаза и изменения массы тела в случае применения соединений из примеров 1133 и 1215 в мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ). Результаты, приведенные на Фиг. 1а, основаны на оценке тяжести псориаза. Данные показаны в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего (S.E.M.) (n=8), * означает значимую разницу по сравнению с контрольной группой, обработанной разбавителем. # означает значимую разницу по сравнению с не подвергнутой обработке контрольной группой. За двухфакторным дисперсионным анализом (ANOVA) следовало применение критерия Бонферрони. ** Р<0,01 и ###/*** Р<0,001. Фиг. 1b относится к массе тела. Данные показаны в виде среднего значения ± S.E.M. (n=8), # означает значимую разницу по сравнению с не подвергнутым обработке контролем. За двухфакторным ANOVA следовало применение критерия Бонферрони. # Р<0,05.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описывается 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он в качестве селективного ингибитора JAK 1, его фармацевтически приемлемые соли
и изомеры формулы I:
,
где
А представляет собой 5-членный или 6-членный карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S, возможно замещенный группой СН3, F или Cl;
В представляет собой Н, или алкокси, или О, -СО-, возможно замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо, 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S,
X независимо представляет собой Н, (CH2)n, -СО-, ОСО, СОО; СО(СН2)n, (NH2)n; (CH2)n(NH2)n; (CH2)n(NH2)nCN; CONH; CONR1R2, CO(NH2)n; (CH2)nCO(NH2)n, CO(NH2)n(CH2)CF3, SO2(CH2)n, NH(CH2)nCN, незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S и SO2, и заместители у карбоксильного или гетероциклического кольца могут быть выбраны из галогена, алкокси, СНМе, -CH(CF3), -C(CF3)(OH), C(CF3)(OMe), -CH(CN), СНОН, CH(R5),
Y может отсутствовать или может быть выбран из Н, R1, R2, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, CN, -СО-, COR1, (CH2)n, -(CH2)nCN-, CH2CF3, СООН, OR1, NR1R2, -COOR1, -CON(R1)2, -SO2(CH2)n, -SO2N(R1)2, -OCOR1, CONHCH(CH3)-CF3, CH2CN, CH2SO2CH3, -NR1COR1, -CONH, CONR1R2, -CO(NH2)n(CH2)nSO2; -CONH(CH2)nOH, CONH(CH2)nSO2R1R2, -CONH-(CH2)nCF3, -CONH(CH2)nCF3, -NHCONH(CH2)nCF3, NHCONHR1, -NHCOR1R2, NR1ONR1R2, (NH2)n, -NH2CH2, NH2CH2CF3, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2, CH(CF3)-(CH)n-SO2, (CH)n; группы CH(OH)(CF3)(гетероцикл)R1, возможно замещенного 3-8-членного карбоциклического кольца или 3-8-членного насыщенного моно-, конденсированного или мостикового гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, возможно замещенного 3-8-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, при этом замещение независимо может представлять собой R1 и R2 по любому положению данного кольца; С1-6алк-арила, ArC1-6алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей Н, галоген, CN, CF3, гидроксил, амино, SO2, SO2, С1-С6алкил, SO2-С3-С8циклоалкил, CH2CN, CH2CF3, незамещенный или замещенный прямой или разветвленный С1-С6алкил, при этом заместители выбраны из галогена, ОН, CN, С1-С6алкокси, возможно замещенного NH2, С1-С6алкилсульфонила, возможно замещенного CONH2, незамещенного или замещенного С3-С8карбоциклила либо 3-8-членного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, SO2, прямой или разветвленный С1-С6алкенил, прямой или разветвленный С1-С6алкинил, С1-С6алкилокси; С1-С6алкиламино, С1-С6алкилкарбонил, С(O)-С3-С8циклоалкил, гетероалкил, возможно замещенный CONH2, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, С3-С8гетероциклоалкил, С3-С8гетероциклоалкенил, карбоциклил, арил и гетероарил, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4, -CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-NR3R4, CH(CF3)-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4, при этом циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные, карбоциклильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены;
R3 и R4 представляют собой Н, независимо представляют собой СН3, С3-С8циклоалкил;
R5 представляет собой незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S, SO2;
R6 независимо представляет собой Н, прямой или разветвленный С1-С6алкил, галоген;
X может быть соединен с Y по любому атому с образованием химически осуществимой связи;
n равно 0-3.
Соединения, описанные в данной заявке, и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения, описанные в данной заявке, также могут существовать в виде геометрических изомеров. Подразумевается, что все такие индивидуальные стереоизомеры, рацематы и их смеси и геометрические изомеры, включены в объем соединений, описанных в данной заявке.
Типичные соединения формулы I по настоящему изобретению иллюстрируются в данном описании ниже в Таблице 1.
Соединения по настоящему изобретению включают:
1001. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)бензамид;
1002. 1-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-3-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)мочевину;
1003. 1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)мочевину;
1004. 1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(5-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиримидин-2-ил)мочевину;
1005. 1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(5-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)мочевину;
1006. 1-(5-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину;
1007. N-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)-3,3-диметилазетидин-1-карбоксамид;
1008. N-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид;
1009. 1-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевину;
1010. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину;
1011. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1012. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1013. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-карбоксамид;
1014. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1015. N-(2-фторпиридин-4-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1016. N-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1017. N-(циклопентилметил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1018. 7-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
1019. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1020. N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1021. N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1022. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1023. 7-(4-(3,3-диметилазетидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
1024. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид;
1025. N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид;
1026. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1027. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1028. N-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксамид;
1029. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1030. N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1031. 7-(1-(4,4,4-трифторбутаноил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1032. N-(1-цианоцикпопропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1033. N-(2-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1034. N-(циклопентилметил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1035. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида гидрохлорид;
1036. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1037. 7-(1-(3,3-диметилазетидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
1038. N-(циано(циклопентил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1039. N-(2-циано-1-циклопентилэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1040. N-(2-цианобутан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1041. N-(1-циклопентил-2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1042. 4-(1-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1H-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1043. N-(циано(циклопропил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1044. N-(1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1045. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1046. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1047. N-((S)-1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1048. 1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)азетидин-3-карбонитрил;
1049. N-((R)-1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1050. N-(3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1051. N-(2-циано-1-циклопропилэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пирид ин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1052. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1053. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1054. N-((R)-циано(циклопропил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1055. 1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;
1056. N-(3-цианоцикпобутил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1057. 2-(1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил;
1058. N-(1-(3-цианоазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1059. N-(2-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1060. N-(2-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1061. 3-(1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;
1062. N-(2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1063. N-(циано(фенил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1064. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1065. N-(2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1066. N-(2-цианоциклогексил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1067. 1 -(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-4-карбонитрил;
1068. N-(1-(3-цианоазетидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1069. N-(1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)пропан-1-сульфонамид;
1070. N-(циано(фенил)метил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1071. N-(1-циано-3-метоксипропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1072. N-(1-циано-3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1073. N-((S)-1-циано-2-метилпропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1074. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)-4-метилпирролидин-3-карбонитрил;
1075. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрил;
1076. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиазол-4-ил)ацетонитрил;
1077. 7-(1-((оксазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1078. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил;
1079. 6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбонитрил;
1080. 7-(1-(5-((метилсульфонил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1081. 7-(1-(5-((оксетан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1082. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорид;
1083. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанол;
1084. 7-(1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1085. 7-(1-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1086. 4-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-1,1-диоксид;
1087. 1-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбонитрил;
1088. 6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)пиридин-3-карбоксамид;
1089. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)метансул ьфонамид;
1090. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)метансульфонамид;
1091. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-цианоацетамид;
1092. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1093. 2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)пиримидин-5-карбоксамид;
1094. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1095. 4-(2-этокси-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1096. 4-(2-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1097. 3-(4-(2-(4-хлор-3-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
1098. 4-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1099. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетонитрил;
1100. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-циклопропилацетонитрил;
1101. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-морфолиноацетонитрил;
1102. N-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-цианоацетамид;
1103. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторфенил)ацетонитрил;
1104. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторфенил)ацетонитрил;
1105. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)ацетонитрил;
1106. 2-(3-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетонитрил;
1107. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил;
1108. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамид;
1109. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил;
1110. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетонитрил;
1111. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)ацетонитрил;
1112. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-морфолиноацетонитрил;
1113. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил;
1114. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
1115. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
1116. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил;
1117. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)ацетонитрил;
1118. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)ацетонитрил;
1119. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1120. 7-(1-(5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1121. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-N,N-диметилэтанамин;
1122. 7-(1-(5-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1123. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутаннитрил;
1124. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-изопропоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1125. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
1126. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанол;
1127. 7-(1-(5-(1-цикпопропил-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1128. 7-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1129. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2-ол;
1130. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклогексил-2,2,2-трифторэтанол;
1131. 1-(4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанон;
1132. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопентил-2,2,2-трифторэтанол;
1133. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил пиперидин-4-ил)этанол;
1134. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол;
1135. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)этан-1-ол
1135. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1136. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1137. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1138. 7-(1-(5-(4-(циклопропилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1139. 7-(1-(5-(1-((метилсульфонил)метокси)-2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1140. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-сульфонамид;
1141. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид;
1142. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид;
1143. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N,N-диметилбутанамид;
1144. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1145. 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину;
1146. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1147. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-метилпентанамид;
1148. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопропанкарбоксамид;
1149. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид;
1150. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопентанкарбоксамид;
1151. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1152. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопропанамин;
1153. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол;
1154. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-метоксибутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1155. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаннитрил;
1156. 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрил;
1157. 7-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1158. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(циклопропил)метанол;
1159. 7-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1160. 7-(1-(5-(1-метокси-3-(метилсульфонил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1161. 7-(1-(5-(1 -фтор-3-(метилсульфонил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1162. 7-(1-(5-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1163. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;
1164. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанол;
1165. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-гидроксиацетамид;
1166. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1167. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1168. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1169. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1170. 7-(1-(6-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1171. 1 -(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1172. 1-(5-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1173. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1174. 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1175. 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1176. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;
1177. 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину;
1178. 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-цикпопропил мочевину;
1179. 3-циклопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
1180. 3-цикпопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
1181. 7-(1-(5-((S)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1182. 7-(1-(5-((R)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1183. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
1184. 7-(1-(5-((R)-2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1185. 7-(1-(5-((S)-2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1186. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(изопропилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1187. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанамин;
1188. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-(циклопропиламиносульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1189. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1190. 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1191. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)пропан-1-ол;
1192. N-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-цианоацетамид;
1193. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-2-метилпентан-2-ол;
1194. 7-(1-(5-(3,3,3-трифтор-2-((метилсульфонил)метил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1195. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-N-метилциклопропанамин;
1196. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутан-1-ол;
1197. N-(2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)этил)цикпопропанамин;
1198. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1199. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклогексанамин;
1200. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1201. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-морфолинобутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1202. 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)азетидин-3-карбонитрил;
1203. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1204. 7-(1-(5-(4-(цикпопропилметилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1205. 7-(1-(5-(3-(циклопропилметилсульфонил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1206. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-морфолинопропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1207. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1208. (R)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1209. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-амин;
1210. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-изопропилпентанамид;
1211. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N,N-диизопропилбутан-1-амин;
1212. N-(2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропил)циклопропанамин;
1213. (R)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1214. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1215. (S)-4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-изопропилпентанамид;
1216. 7-(1-(5-((S)-4-(циклопропилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1217. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин, соль TFA;
1218. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифтор-N-изопропилпропан-1-амин;
1219. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1220. (4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)(цикпопропил)метанон;
1221. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпиперидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1222. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1223. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ол;
1224. 5-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-6,6,6-трифторгексан-2-амин, соль TFA;
1225. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1226. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1227. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-4-гидроксипентаннитрил;
1228. 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-N-метилэтанамин;
1229. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-3-морфолинопропан-2-ол;
1230. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-4-морфол инобутан-2-ол;
1231. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилазетидин-3-ил)этанол;
1232. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1233. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1234. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпирролидин-3-ил)этанол;
1235. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпирролидин-3-ил)этанол;
1236. 1-(3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)азетидин-1-ил)этанон;
1237. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилазетидин-3-ил)этанол;
1238. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-4-гидрокси-N-изопропилпентанамид;
1239. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилазетидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1240. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этанол;
1241. N-(2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)этил)пропан-2-амин, соль TFA;
1242. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол;
1243. (3)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол;
1244. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1245. 3-(3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)азетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1246. 3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
1247. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)изобутирамид;
1248. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-2-цианоацетамид;
1249. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-1-морфолинобутан-1-он;
1250. 1-(4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаноил)азетидин-3-карбонитрил;
1251. (S)-1-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1252. (R)-1-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол.
В настоящем изобретении описываются новые соединения 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она, их фармацевтически приемлемые соли и изомеры формулы II:
где
В представляет собой Н;
X независимо представляет собой Н, (СН2)n, -СО-, ОСО, СОО; СО(СН2)n, (NH2)n; (CH2)n(NH2)n; (CH2)n(NH2)nCN; CONH; CONR1R2, CO(NH2)n; (CH2)nCO(NH2)n, CO(NH2)n(CH2)CF3, SO2(CH2)n, NH(CH2)nCN, незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S и SO2, и заместители у карбоксильного или гетероциклического кольца могут быть выбраны из галогена, алкокси, СНМе, -CH(CF3), -C(CF3)(OH), C(CF3)(OMe), -CH(CN), СНОН, CH(R5),
H, R1, R2, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокс, CN, -СО-, COR1, (CH2)n, -(CH2)nCN-, CH2CF3, COOH, OR1, NR1R2, -COOR1, -CON(R1)2, -SO2(CH2)n, -SO2N(R1)2, -OCOR1, CONHCH(CH3)-CF3, CH2CN, CH2SO2CH3, -NR1COR1, -CONH, CONR1R2, -CO(NH2)n(CH2)nSO2; -CONH(CH2)nOH, CONH(CH2)nSO2R1R2, -CONH-(CH2)nCF3, -CONH(CH2)nCF3,
-NHCONH(CH2)nCF3, NHCONHR1, -NHCOR1R2, NR1CONR1R2, (NH2)n, -NH2CH2, NH2CH2CF3, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2,, CH(CF3)-(CH)n-SO2, (CH)n; CH(ОН)(CF3)(гетероцикл)R1, возможно замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное насыщенное моно-, конденсированное или мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, возможно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S или SO2, при этом замещение независимо может представлять собой R1 и R2 по любому положению данного кольца; О1-6алк-арила, ArC1-6алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей Н, галоген, CN, CF3, гидроксил, амино, SO2, SO2-С1-С6алкил, SO2-С3-С8циклоалкил, CH2CN, CH2CF3, незамещенный или замещенный прямой или разветвленный С1-С6алкил, при этом заместители выбраны из галогена, ОН, CN, С1-С6алкокси, возможно замещенного NH2, С1-С6алкилсульфонила, возможно замещенного CONH2, незамещенного или замещенного С3-С8карбоциклила либо 3-8-членного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, SO2, прямой или разветвленный С1-С6алкенил, прямой или разветвленный С1-С6алкинил, С1-С6алкилокси; С1-С6алкиламино, С1-С6алкилкарбонил, С(O)-С3-С8циклоалкил, гетероалкил, возможно замещенный CONH2, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, С3-С8 гетероциклоалкил, С3-С8 гетероциклоалкенил, карбоциклил, арил и гетероарил, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4, -CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-NR3R4, CH(CF3)-NR3R4, CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4, при этом циклоалкильные, циклоалкенильные, гетеро циклоалкильные, гетероциклоалкенильные, карбоциклильные, арильные и гетероарильные группы возможно замещены;
R3 и R4 представляют собой Н, независимо представляют собой СН3, С3-С8циклоалкил;
R5 представляет собой незамещенное или замещенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S, SO2;
R6 независимо представляет собой Н, прямой или разветвленный С1-С6алкил, галоген;
X может быть соединен с Y по любому атому с образованием химически осуществимой связи;
n равно 0-3.
В настоящем изобретении описываются новые соединения 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она, их фармацевтически приемлемые соли и изомеры формулы III:
где
Y может находиться в любом положении пиридинового кольца, предпочтительно в положении 4 или 5 пиридина;
Y представляет собой Н, R1, R2, галоген, CN, -СО-, COR1, (CH2)n, -(CH2)nCN-, CH2CF3, СООН, -COOR1, -CON(R1)2, -SO2(CH2)n, -SO2N(R1)2, -OCOR1, -NR1COR1, -CONH, CONR1R2, -CO(NH2)n(CH2)nSO2; -CONH(CH2)nOH, CONH(CH2)nSO2R1R2, -CONH-(CH2)nCF3, -CONH(CH2)nCF3, -NHCONH(CH2)nCF3, -CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2, CH(CF3)-(CH)n-SO2-(CH)n; группу СН(ОН)(CF3)(гетероцикл)R1, NHCONHR1, -NHCOR1R2, NR1CONR1R2, (NH2)n, -NH2CH2-, NH2CH2CF3,
при этом гетероцикл представляет собой возможно замещенное 3-8-членное насыщенное моно-, конденсированное или мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S;
при этом замещение независимо может представлять собой R1 и R2 по любому положению гетероциклического кольца; С1-6алк-арила, ArC1-6алкила;
R1 и R2 отсутствуют или независимо выбраны из группы, содержащей Н, галоген, CN, CF3, гидроксил, амино, SO2, SO2-С1-С6алкил, CH2CF3, прямой или разветвленный С1-С6алкил, прямой или разветвленный С1-С6алкенил, прямой или разветвленный С1-С6алкинил, галоген-С1-С6алкил, С1-С6алкилокси; С1-С6алкиламино,
n равно 0-3.
В настоящем изобретении описываются типичные соединения формулы III, приведенные ниже:
1133. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)этанол;
1134. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол;
1176. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;
1181. 7-(1-(5-((S)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1182. 7-(1-(5-((R)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1225. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1226. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1231. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилазетидин-3-ил)этанол.
В одном из воплощений настоящего изобретения также описывается способ получения соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с общими схемами синтеза 1-4, представленными в данном описании ниже.
Общая схема синтеза 1
где
X представляет собой С, N,
R2 и R3 представляют собой Н,
R1:
где
X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CN, и R2 представляет собой Н,
R3:
где
X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой Н,
R3:
где
X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой ОН,
R3:
где
1 представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой ОСН3,
R3:
Общая схема синтеза 2
где
X1 представляет собой О или Н, R2 представляет собой Н или -СН3, R3 представляет собой Н или -СН3,
R1:
R4:
Общая схема синтеза 3
где
X1, Y, Z представляют собой С, N,
R3 представляет собой Н, О, карбоцикл,
Общая схема синтеза 4
где
X представляет собой С, N,
R2 представляет собой Н, О, карбоцикл,
R1 представляет собой
Данное изобретение также включает, в качестве другого воплощения, композицию, содержащую ингибирующее JAK1 соединение по любому из предшествующих воплощений вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом и/или носителем. Композиции будут включать в себя традиционный фармацевтический носитель, эксципиент и/или разбавитель и соединение по данному изобретению в качестве активного агента, и помимо этого могут включать в себя носители и адъюванты и так далее. Фармацевтически приемлемые композиции будут содержать от примерно 1% до примерно 99% (по массе) соединения(ий) по данному изобретению или его(их) фармацевтически приемлемой соли и от 99% до 1% (по массе) подходящего фармацевтического эксципиента.
Введение соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в составе соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с применением любого из принятых способов введения или средств, служащих для выполнения подобных целей. Так, введение может быть осуществлено, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, трансдермально, интравагинально, внутрипузырно, интрацистернально или ректально в виде твердых, полутвердых, лиофилизированных порошковых или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли либо тому подобные формы, предпочтительно в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных дозировок.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Описанные выше твердые лекарственные формы могут быть приготовлены содержащими покрытия и оболочки, такие как энтеросолюбильные покрытия. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений по данному изобретению, например, с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями. Они также предусмотрены для парентерального введения и введения в виде стерильных порошков для повторного разведения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Лекарственные формы для местного введения соединения по данному изобретению включают мази, порошки, спреи. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, ингаляционные композиции и растворы также включают в себя соединения по данному изобретению. Для диспергирования соединения по данному изобретению в аэрозольной форме можно использовать сжатые газы.
Данное изобретение включает, в качестве другого воплощения, способ лечения заболевания, опосредуемого JAK1 или связанного с ней, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибирующего JAK1 соединения по любому из предшествующих воплощений или композиции, содержащей ингибитор JAK1 по любому из предшествующих воплощений вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом и/или носителем. Заболевания, опосредуемые JAK1 или связанные с ней, которые могут быть подвергнуты лечению, включают, без ограничения, рак, воспалительные расстройства и аутоиммунные заболевания.
Селективные ингибиторы JAK1 по настоящему изобретению могут быть эффективны в лечении рака, в том числе, но не ограничиваясь этим, карцином, сарком, лимфом, лейкозов, миелом, герминогенных опухолей, бластом, опухолей центральной и периферической нервной системы и других опухолей, включая меланомы, семиному и саркому Капоши и тому подобные.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны при расстройствах и заболеваниях, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), болезнью Аддисона, респираторным дистресс-синдромом взрослых, аллергиями, анкилозирующим спондилитом, амилоидозом, астмой, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Крона, эпизодической лимфопенией с лимфоцитотоксинами, гемолитической желтухой новорожденных, синдромом Гудпасчера, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото, гиперэозинофилией, синдромом раздраженного кишечника и другими внутренними заболеваниями кишечника, волчанкой, тяжелой миастенией, воспалением миокарда или перикарда, панкреатитом, полимиозитом, псориазом, синдромом Рейтера, склеродермией, системной анафилактической реакцией, язвенным колитом, нефритом (в том числе гломерулонефритом), подагрой, артритом (таким как ревматоидный артрит и остеоартрит), эритемой, дерматитом, дерматомиозитом, бронхитом, холециститом, сепсисом и гастритом.
Без связи с теорией отметим, что соединения по настоящему изобретению проявляют селективное ингибирование JAK1 по сравнению с JAK 2, JAK 3 и TYK 2. Таким образом, представляется, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективное ингибирование и поэтому более специфичны и предпочтительны, чем другие соединения предшествующего уровня техники, поскольку ожидается, что они будут вызывать меньше неблагоприятных эффектов.
Приведенные ниже примеры и схемы отображают общую методику синтеза соединений, описанных в данной заявке. Синтез соединений формул I, описанных в данной заявке, и их вариантов не ограничивается этими примерами и схемами. Специалисту в данной области техники будет известно, что для синтеза соединений формул I, описанных в данной заявке, можно использовать другие методики и что методики, описанные в примерах и на схемах, представляют собой только одну из таких методик. Из приведенного далее описания специалисту средней квалификации в данной области техники будет понятно, что конкретные условия реакций, добавленные реагенты, растворители и температуры реакции могут быть изменены в случае синтеза конкретных соединений, которые попадают в объем данного изобретения. Все промежуточные соединения, описанные ниже в приведенных далее примерах, для которых нет описания того, как синтезировать такие промежуточные соединения, имеются в продаже, если не указано иное.
Синтез соединения №1177: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила
Стадия 1: синтез трего-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (0,50 г; 2,699 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,20 г; 5,399 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием тонкослойной хроматографии (TLC). После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (0,5 г; 99%) в виде желтого твердого вещества.
MS (масс-спектрометрия): 188,24 [М+1].
Стадия 2: синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илметансульфоната
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,0 г; 5,347 ммоль) в дихлорметане (DCM; 10,0 мл) при 0°С добавляли MsCl (0,673 г; 5,882 ммоль) в атмосфере азота. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (DIPEA; 0,898 г; 6,951 ммоль) в DCM (1,0 мл), перемешивали в течение 4 ч при КТ и за ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илметансульфонат (0,25 г; 25%) в виде неочищенной желтой маслянистой массы. MS: 266,33 [М+1].
Стадия 3: синтез трет-бутил-3-цианопирролидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-илметансульфоната (0,25 г; 0,9432 ммоль) в диметилформамиде (DMF; 5 мл) и воде (1 мл) добавляли KCN (0,138 г; 2,830 ммоль) в атмосфере азота и полученный раствор нагревали в течение ночи при 80°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили водой. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 6%-ного ацетона в гексане в качестве элюента, получая трет-бутил-3-цианопирролидин-1-карбоксилат (0,15 г; 81%) в виде желтого масла. MS: 197,25 [М+1].
Стадия 4: синтез пирролидин-3-карбонитрила трифторацетата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-цианопирролидин-1-карбоксилата (0,15 г; 0,765 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,8 мл) при 0°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая пирролидин-3-карбонитрила трифторацетат (0,1 г; 62,2%) в виде коричневатого твердого вещества.
MS: 194,15 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-нитроФенил-3-цианоциклопентанкарбоксилата
К перемешиваемому раствору пирролидин-3-карбонитрила трифторацетата (0,05 г; 0,238 ммоль) в ацетонитриле (ACN; 5,0 мл) добавляли триметиламин (0,072 г; 0,714 ммоль), затем 4-нитрофенил-хлорформиат (0,047 г; 0,238 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-нитрофенил-3-цианоциклопентанкарбоксилат (0,05 г; 80,5%) в виде белого твердого вещества.
MS: 261,25 [М+1].
Стадия 6: синтез 1-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,05 г; 0,2439 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (0,02 г; 0,4878 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин при этой же температуре. К полученной реакционной массе добавляли раствор 4-нитрофенил-3-цианоциклопентан-карбоксилата (0,094 г; 0,7894 ммоль) в DMF при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0,5%-ного метанола в DCM в качестве элюента, получая 1-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил (0,03 г; 37,6%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 328,3 [М+1].
Стадия 7: синтез 1-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила
Перемешиваемый раствор 1-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила (0,03 г; 0,0917 ммоль) в метаноле (5 мл) гидрировали в присутствии 10% Pd/C (0,003 г; 10%-ный масс/масс), используя баллон с водородом. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (0,02 г; 73,5%) в виде коричневого твердого вещества.
MS: 298,3 [М+1].
Стадия 8: синтез 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила (0,025 г; 0,0841 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) добавляли триметилортоформиат (1,0 мл). К полученной реакционной смеси добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (PTSA; 0,004 г) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. После завершения реакционную смесь гасили водн. раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш): элюент от 3% до 5% МеОН в DCM, получая 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил (0,01 г; 40%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 308,3 [М+1].
Синтез соединения №1056: N-(3-цианоциклобутил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
Стадия 1: синтез трет-бутил-3-карбамоилциклобутилкарбамата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-цианопирролидин-1-карбоксилата (0,500 г; 2,325 ммоль) в THF (15 мл) добавляли этилхлорформиат (0,301 мг; 2,79 ммоль) при 0°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной реакционной массе добавляли раствор гидроксида аммония (5,0 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-карбамоилциклобутилкарбамат (0,430 г; 85,65%) в виде бесцветной жидкости.
MS: 215,12 [М+1].
Стадия 2: синтез трет-бутил-3-цианоциклобутилкарбамата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-карбамоилциклобутилкарбамата (0,400 г; 1,869 ммоль) в пиридине (5,0 мл) добавляли POCl3 (1,84 г; 1,200 ммоль) при 0°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-цианоцикпобутилкарбамат (0,340 г; 98,8%) в виде бесцветной жидкости.
MS: 197,15 [М+1].
Стадия 3: синтез 3-аминоциклобутанкарбонитрила гидрохлорида
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-цианоциклобутилкарбамата (0,300 г; 1,522 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли диоксан-HCl (2,5 мл) при 0°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая 3-аминоциклобутанкарбонитрила гидрохлорид (0,240 г; 94,63%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 133,05 [М+1].
Стадия 4: синтез 4-нитрофенил-3-цианоциклобутилкарбамата
К перемешиваемому раствору 3-аминоциклобутанкарбонитрила гидрохлорида (0,300 г; 2,247 ммоль) в ACN (5,0 мл) добавляли триметиламин (0,493 г; 4,89 ммоль), затем 4-нитрофенилхлорформиат (0,544 г; 2,706 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-нитрофенил-3-цианоциклобутилкарбамат (0,250 г; 42,23%) в виде желтоватого твердого вещества.
MS: 262,05 [М+1].
Стадия 5: синтез N-(3-цианоциклобутил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 7-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорида (0,05 г; 0,210 ммоль) в ACN (2,5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (TEA; 0,053 г; 0,527 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин при этой же температуре. К полученной реакционной массе добавляли раствор 4-нитрофенил-3-цианоциклобутилкарбамата (0,081 г; 0,315 ммоль) в ACN при 0°С, затем TEA (0,035 г; 0,315 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 4 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3-5%-ного метанола в DCM в качестве элюента, получая N-(3-цианоциклобутил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид (0,03 г; 37,6%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 324,11 [М+1].
Синтез соединения №1063: N-(циано(фенил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
Стадия 1: 2-амино-2-фенилацетонитрил
К перемешиваемому раствору бензальдегида (1,0 г; 0,934 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли хлорид аммония (0,99 г; 1,86 ммоль), гидроксид аммония (12,5 мл; 25%-ный раствор) и цианид калия (0,78 г; 1,21 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая 2-амино-2-фенилацетонитрил (0,600 г; 48,3%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS: 133,04 [М+1].
Стадия 2: 4-нитрофенил-циано(фенил)метилкарбамат
К перемешиваемому раствору 2-амино-2-фенилацетонитрила (0,200 г; 1,515 ммоль) в хлороформе (5,0 мл) добавляли пиридин (Pyr; 0,3 г; 3,03 ммоль), затем 4-нитрофенилхлорформиат (0,3 г; 1,515 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-нитрофенил-циано(фенил)метилкарбамат (0,200 г; 44,4%) в виде белого твердого вещества.
MS: 298,25 [М+1].
Стадия 3: синтез N-(циано(фенил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 7-(1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорида (0,030 г; 0,0127 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли триметиламин (0,038 г; 0,0381 ммоль) и 4-нитрофенил-циано(фенил)метилкарбамат (0,037 г; 0,0127 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая N-(циано(фенил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-1-карбоксамид (0,004 г; 8,7%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 360,1 [М+1].
Синтез соединения №1064: N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
Стадия 1: синтез 4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,150 г; 0,073 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и триметиламине (0,147 г; 0,146 ммоль) добавляли 4-нитрофенил-2,2,2-трифторэтилкарбамат (0,231 г; 0,087 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 3-4%-ным метанолом в DCM, получая 4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид (0,160 г; 67%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 331,04 [М+1].
Стадия 2: синтез 4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-1-карбоксамида (0,080 г; 0,024 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,064 г; 0,12 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-1-карбоксамид (0,045 г; 62,5%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 301,2 [М+1].
Стадия 3: синтез N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-1-карбоксамида (0,045 г; 0,015 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (2,0 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0051 г; 0,0030 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид (0,023 г; 50%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 311,1 [М+1].
Синтез соединения №1119: 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 6-бромпиридин-3-карбальдегида
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (26,0 г; 109,75 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (66 мл; 164,63 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли DMF (13 мл; 164,63 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 6-бромпиридин-3-карбальдегид (12,20 г; 59,8%) в виде желтого масла.
MS: 187,0 [М+1].
Стадия 2: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (2,0 г; 10,75 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (DME; 50 мл) при 0°С добавляли трифторметилтриметилсилан (TMSCF3; 1,61 г; 16,12 ммоль) в атмосфере азота, затем порциями добавляли CsF (2,44 г; 16,12 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (1,24 г; 47,69%) в виде желтого масла.
MS: 257,8 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридина
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (0,40 г; 15,56 ммоль) в THF (5,0 мл) при 0°С добавляли NaH (0,081 г; 20,23 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. К полученной реакционной массе добавляли раствор Mel (0,232 г; 20,23 ммоль) в THF (3,0 мл). Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10%-ного ацетона в гексане в качестве элюента, получая 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин (0,39 г; 92,19%) в виде бесцветного масла.
MS: 271,0 [М+1].
Стадия 4: синтез 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,15 г; 0,73 ммоль) и соединения 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин (0,278 г; 1,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO; 5 мл) добавляли K2CO3 (0,251 г; 1,825 ммоль), затем Cul (0,013 г; 0,073 ммоль) и L-пролин (0,056 г; 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 40-60%-ный ацетон в н-гексане, получая 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,075 г; 37,87%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 394,4 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,070 г; 1,77 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,025 г; 0,45 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при температуре 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,035 г; 53,03%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 364,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,035 г; 0,093 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,002 г; 0,018 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,07 г; 19,44%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 375,9 [М+1].
Синтез соединения №1126: 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
Стадия 1: синтез N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамида
К перемешиваемому раствору циклопропанкарбонилхлорида (10,0 г; 961,5 ммоль) и N-метоксиметанамина гидрохлорида (11,20 г; 1153,8 ммоль) в THF (150 мл) по каплям добавляли TEA (24,20 г; 2403,8 ммоль) при 0°С и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Затем полученную реакционную массу переносили в условия КТ и перемешивали в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 5%-ным эфиром в н-гексане, получая N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамид (7,45 г; 60%) в виде бесцветной маслянистой массы.
MS: 130,07 [М+1].
Стадия 2: синтез (6-бромпиридин-3-ил)(циклопропил)метанона
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (12,0 г; 50,63 ммоль) в диэтиловом эфире (250 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (24,30 мл; 65,81 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамид (7,1 г; 55,69 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая (6-бромпиридин-3-ил)-(циклопропил)метанон (6,46 г; 68,07%) в виде желтого масла.
MS: 227,1 [М+1].
Стадия 3: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору (6-бромпиридин-3-ил)-(циклопропил)метанона (2,0 г; 88,49 ммоль) в DME (25 мл) при 0°С добавляли TMSCF3 (1,86 г; 132,74 ммоль) в атмосфере азота, затем порциями добавляли CsF (2,01 г; 132,74 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15-20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанол (1,45 г; 55,76%) в виде желтого масла.
MS: 297,4 [М+1].
Стадия 4: синтез 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1 -циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,15 г; 0,73 ммоль) и соединения 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанол (0,320 г; 1,02 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (0,251 г; 1,825 ммоль), затем Cul (0,013 г; 0,073 ммоль) и L-пролин (0,056 г; 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 40-60%-ный ацетон в н-гексане), получая 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанол (0,065 г; 21,10%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 421,37 [М+1].
Стадия 5: синтез 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1 -циклопропил-2,2,2-трифторэтанола (0,065 г; 1,54 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,043 г; 7,8 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-цикпопропил-2,2,2-трифторэтанол (0,035 г; 57,37%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 391,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола (0,035 г; 0,089 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0017 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой и экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,06 г; 17,19%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 400,9 [М+1].
Синтез соединения №1128: 7-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (12,0 г; 50,63 ммоль) в диэтиловом эфире (250 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (24,30 мл; 65,81 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли диметилацетамид (DMA; 7,89 г; 60,75 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанон (4,5 г; 44,03%) в виде желтого масла.
MS: 201,1 [М+1].
Стадия 2: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (2,0 г; 11,00 ммоль) в DME (50 мл) при 0°С добавляли TMSCF3 (2,33 г; 14,30 ммоль) в атмосфере азота, затем порциями добавляли CsF (2,50 г; 16,50 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15-20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (1,45 г; 53,50%) в виде желтого масла.
MS: 271,0 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-бром-5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридина
К перемешиваемому раствору 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (1,45 г; 53,70 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (DCE; 35 мл) при 0°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST; 1,12 г; 69,81 ммоль) в атмосфере азота, затем перемешивали в течение 15 мин при этой же температуре. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15-20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-бром-5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин (1,1 г; 75,86%) в виде желтого масла.
MS: 273,04 [М+1].
Стадия 4: синтез 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2 -амина
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,15 г; 0,73 ммоль) и соединения 2-бром-5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин (0,298 г; 1,09 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (0,251 г; 1,825 ммоль), затем Cul (0,013 г; 0,073 ммоль) и L-пролин (0,056 г; 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 40-60%-ный ацетон в н-гексане), получая 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,065 г; 22,49%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 397,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,065 г; 0,16 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,041 г; 0,82 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,035 г; 58,32%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 367,4 [М+1].
Стадия 6: синтез 7-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,035 г; 0,095 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0017 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С.За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,06 г; 16,67%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 377,2 [М+1].
Синтез соединения №1164: (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола
Стадия 1: синтез N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамида
К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г; 43,66 ммоль) и N-метоксиметанамина гидрохлорида (5,56 г; 56,76 ммоль) в DMF (35 мл) последовательно добавляли дициклогексилкарбодиимид (DCC; 13,51 г; 65,49 ммоль) и диметиламинопиридин (DMAP; 1,60 г; 13,98 ммоль) при 0°С и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Полученную реакционную массу оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили 1 н. раствором HCl в воде и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали бикарбонатной водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 20%-ный ацетон в н-гексане), получая трет-бутил-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (7,45 г; 60%) в виде бесцветной маслянистой массы.
MS: 273,1 [М+1].
Стадия 2: синтез трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (5,0 г; 21,18 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (8,47 мл; 21,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли трет-бутил-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (6,36 г; 23,29 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилат (5,8 г; 67,12%) в виде бесцветной маслянистой массы.
MS: 371,0 [М+1].
Стадия 3: синтез (6-бромпиридин-3-ил)(пиперидин-4-ил)метанона
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г; 13,51 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (25 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4-5%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая (6-бромпиридин-3-ил)(пиперидин-4-ил)метанон (3,45 г; 94,52%) в виде бесцветного кристаллического вещества.
MS: 271,0 [М+1].
Стадия 4: синтез (6-бромпиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанона
К перемешиваемому раствору (6-бромпиридин-3-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (2,0 г; 7,44 ммоль) в безводном DCM (20 мл) при 0°С добавляли MsCl (1,11 г; 9,66 ммоль) в атмосфере азота. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли TEA (1,12 г; 11,16 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая (6-бромпиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанон (1,40 г; 56,00%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 349,01 [М+1].
Стадия 5: синтез (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанона
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,15 г; 0,73 ммоль) и соединения (6-бромпиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанон (0,254 г; ммоль) в DMA (5 мл) добавляли K2CO3 (0,251 г; 1,825 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4-5%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанон (0,065 г; 18,84%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 472,02 [М+1].
Стадия 6: синтез 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола (0,065 г; 1,37 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,037 г; 6,8 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-цикпопропил-2,2,2-трифторэтанол (0,035 г; 57,37%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 442,0 [М+1].
Стадия 7: синтез (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанона
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола (0,035 г; 7,93 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0017 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-6%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанон (0,006 г; 17,41%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 452,0 [М+1].
Стадия 8: синтез 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанона (0,006 г; 0,013 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли NaBH4 (0,001 г; 0,026 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при 0°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол (0,03 г; 50,00%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 454,0 [М+1].
Синтез соединения №1166: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрила
Стадия 1: синтез 6-бромпиридин-3-карбальдегида
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (26,0 г; 109,75 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (66 мл; 164,63 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли DMF (13 мл; 164,63 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 6-бромпиридин-3-карбальдегид (12,20 г; 59,8%) в виде желтого масла.
MS: 187,0 [М+1].
Стадия 2: синтез 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбальдегида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,075 г; 0,36 ммоль) и соединения 6-бромпиридин-3-карбальдегид (0,075 г; 0,40 ммоль) в DMA (5 мл) добавляли K2CO3 (0,124 г; 0,90 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 1% до 3% МеОН в DCM), получая 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбальдегид (0,065 г; 51,58%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 311 [М+1].
Стадия 3: 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил
К перемешиваемому раствору 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбальдегида (0,065 г; 0,20 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли триметилсилилцианид (TMSCN) (0,031 г; 0,31 ммоль) и TMSCN (0,051 г; 0,38 ммоль) в АсОН (1 мл) при 0°С и оставляли нагреваться до КТ. Перемешивали в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную смесь гасили бикарбонатной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил (0,045 г; 47,36%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 454 [М+1].
Стадия 4: 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрила (0,045 г; 0,09 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,027 г; 0,49 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью 5:5 H2O : EtOAc (50 мл) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил (0,016 г; 37,20%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 425,1 [М+1].
Стадия 5: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрила (0,016 г; 0,037 ммоль) в THF (3,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,07 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4-6%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил (0,03 г; 58,82%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 435,2 [М+1].
Синтез соединения №1116: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)-бутаннитрила
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропан-1-ола
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (1,5 г; 6,32 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (2,5 мл; 6,32 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 3-(метилтио)пропаналь (0,73 г; 6,965 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропан-1-ол (0,580 г; 35,15%) в виде бесцветного масла.
MS: 264,0 [М+1].
Стадия 2: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)пропан-1-ола
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропан-1-ола (0,58 г; 2,19 ммоль) в смеси ацетон : H2O (50 мл; 7:3) при 0°С добавляли оксон (1,68 г; 5,49 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 ч при этой же температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)пропан-1-ол (0,60 г; 93,02%) в виде бесцветного масла.
MS: 296,0 [М+1].
Стадия 3: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)пропилметансульфоната
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (0,30 г; 1,02 ммоль) в DCM (5,0 мл) при 0°С добавляли MsCl (0,151 г; 1,32 ммоль) в атмосфере азота. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор TEA (0,153 г; 1,52 ммоль) в DCM (1,0 мл), перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и за ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали бикарбонатом натрия до щелочного значения по показаниям на рН-индикаторной бумаге и затем экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)пропилметансульфонат (0,320 г; 84,43%) в виде неочищенной желтой маслянистой массы.
MS: 374,02 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрила
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (0,320 г; 8,56 ммоль) в DMSO (1,5 мл) при КТ добавляли цианид калия (0,067 г; 10,27 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 80°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-(6-бромпиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил (0,120 г; 46,15%) в виде темно-коричневой вязкой массы.
MS: 305,01 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрила
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,07 г; 0,34 ммоль) и соединения 2-(6-бромпиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил (0,155 г; 0,51 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,166 г; 0,78 ммоль), затем CuI (0,006 г; 0,034 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (DMEDA; 0,015 г; 0,175 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 2-3%-ный МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил (0,030 г; 20,54%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 428,1 [М+1].
Стадия 6: синтез 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрила
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрила (0,030 г; 0,070 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (1,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,019 г; 0,35 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,015 г; 53,57%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 398,2 [М+1].
Стадия 7: синтез 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрила
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,015 г; 0,037 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0012 г; 0,018 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил (0,004 г; 25,92%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 408,0 [М+1].
Синтез соединения №1089: 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрила
Стадия 1: синтез метил-6-бромпиридин-3-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (1,5 г; 0,810 ммоль) в метаноле (45 мл) при КТ добавляли N-иодсукцинимид (2,72 г; 1,210 ммоль) и основный карбонат калия (1,66 г; 1,210 ммоль) в темноте и перемешивали в течение 6 ч при этой же температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 8-12%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая метил-6-бромпиридин-3-карбоксилат (1,05 г; 59,8%) в виде белого твердого вещества.
MS: 215,0 [М+1].
Стадия 2: синтез метил-6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,300 г; 0,138 ммоль) и соединения метил-6-бромпиридин-3-карбоксилат (0,44 г; 0,207 ммоль) в DMA (7 мл) добавляли K2CO3 (0,381 г; 0,276 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 40-60%-ный ацетон в н-гексане), получая метил-6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат (0,210 г; 42,85%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 341,09 [М+1].
Стадия 3: 6 -(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (0,2 г; 0,058 ммоль) в смеси THF : MeOH : H2O (18 мл; 5:3:1) добавляли LiOH (0,044 г; 0,117 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакции все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Реакционную массу разбавляли водой, подкисляли 6 н. раствором HCl с подведением рН до 6 и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновую кислоту (0,170 г; 89%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 327 [М+1].
Стадия 4: 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил
К перемешиваемому раствору 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,080 г; 0,0271 ммоль) и азетидин-3-карбонитрила гидрохлорида (0,039 г; 0,049 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU; (0,139 г; 0,036 ммоль) и DIPEA (0,063 г; 0,049 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 4%-ный МеОН в DCM), получая 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил (0,055 г; 58%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS: 391,09 [М+1].
Стадия 5: 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрила (0,050 г; 0,012 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,033 г; 0,064 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил (0,035 г; 76%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 361,2 [М+1].
Стадия 6: 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрила (0,035 г; 0,097 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0017 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 5% до 6% МеОН в DCM), получая 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиноил)азетидин-3-карбонитрил (0,018 г; 51,42%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 371,1 [М+1].
Синтез соединения №1107: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрила
Стадия 1: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропаннитрила
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (0,4 г; 0,20 ммоль) в DME (12 мл) при 0°С в атмосфере инертного газа добавляли толуолсульфонилметилизоцианид (TosMIC; 0,585 г; 0,30 ммоль). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор основания трет-бутилата калия (0,336 г; 0,30 ммоль) в трет-бутаноле. После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропаннитрил (0,240 г; 57,14%) в виде бесцветного масла.
MS: 211 [М+1].
Стадия 2: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропанамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропаннитрила (0,240 г; 0,114 ммоль) и DMSO (4 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли основание карбонат калия (0,315 г; 0,228 ммоль). По каплям добавляли перекись водорода (0,7 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый продукт 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропанамид (0,230 г; 88,46%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 228 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,160 г; 0,078 ммоль) и соединения 2-(6-бромпиридин-3-ил)пропанамид (0,200 г; 0,078 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (0,215 г; 0,156 ммоль), затем CuI (0,029 г; 0,00156 ммоль) и L-пролин (0,017 г; 0,00156 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамид (0,140 г; 45,45%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 354,1 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида (0,140 г; 0,039 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,105 г; 0,198 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамид (0,090 г; 70%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 324,2 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида (0,090 г; 0,0278 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0095 г; 0,0055 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамид (0,048 г; 52,17%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 334,1 [М+1].
Стадия 6: синтез 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрила
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамида (0,040 г; 0,0120 ммоль) в пиридине (3,0 мл) по каплям добавляли POCl3 (0,091 г; 0,60 ммоль) при 0°С. По окончании добавления перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 4 до 6% МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил (0,021 г; 56,7%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 316,1 [М+1].
Синтез соединения №1167: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
Стадия 1: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилацетонитрила
К перемешиваемому раствору (6-бромпиридин-3-ил)(циклопропил)метанона (1,0 г; 0,442 ммоль) в DME (12 мл) при 0°С в атмосфере инертного газа добавляли TosMIC (1,29 г; 0,663 ммоль). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор основания трет-бутилата калия (0,991 г; 0,884 ммоль) в трет-бутаноле (1,0 мл). По окончании добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилацетонитрил (0,6 г; 56,60%) в виде бесцветного масла.
MS: 239 [М+2].
Стадия 2: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилуксусной кислоты
К перемешиваемому раствору 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилацетонитрила (0,500 г; 0,210 ммоль) добавляли 4 М раствор HCl (5,0 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый желаемый продукт 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилуксусную кислоту (0,320 г; 59,25%) в виде густого масла.
MS: 258 [М+2].
Стадия 3: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-цикпопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропилуксусной кислоты (0,32 г; 0,125 ммоль) и азетидин-3-карбонитрила гидрохлорида (0,185 г; 0,187 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI; 0,357 г; 0,187 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ; 0,252 г; 0,187 ммоль) и DIPEA (0,322 г; 0,250 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт.Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 30%-ный этил ацетат в гексане), получая 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (0,260 г; 61,90%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 339,09 [М+2].
Стадия 4: синтез 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,100 г; 0,0487 ммоль) и соединения 2-(6-бромпиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (0,163 г; 0,0487 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,206 г; 0,0974 ммоль), затем CuI (0,018 г; 0,00974 ммоль) и DMEDA (0,085 г; 0,0974 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 4-6%-ный МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (0,130 г; 59%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 462,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (0,080 г; 0,0173 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,045 г; 0,0867 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (0,061 г; 82,43%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 432,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (0,060 г; 0,0139 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0046 г; 0,0027 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 7-8%-ный МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (0,035 г; 57,37%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 442,1 [М+1].
Синтез соединения №1136: 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (2,5 г; 0,984 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH4 (0,744 г; 1,962 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (2,3 г; 91%) в виде белого твердого вещества.
MS: 256,2 [М+1].
Стадия 2: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфоната
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (2,3 г; 0,898 ммоль) в DCM (46 мл) добавляли DIPEA (2,31 г; 1,796 ммоль) при 0°С. К полученной реакционной массе по каплям при 0°С в течение 10 минут добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (3,7 г; 1,347 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 10%-ным ацетоном в н-гексане, получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (2,5 г; 72%) в виде белого твердого вещества.
MS: 388 [М+1].
Стадия 3: синтез диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)малоната
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфоната (2,4 г; 0,620 ммоль) в THF (50 мл) добавляли диэтилмалонат (1,63 г; 1,240 ммоль) при комнатной температуре и охлаждали до 10°С. Порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,38 г; 1,240 ммоль) при 10°С и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 15%-ным этилацетатом в н-гексане, получая диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)малонат (1,6 г; 70%) в виде желтого масла.
MS: 398,2 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диола
К перемешиваемому раствору диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)малоната (1,6 г; 0,402 ммоль) в EtOH (32 мл) добавляли NaBH4 (0,450 г; 1,206 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным ацетоном в н-гексане, получая 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диол (0,460 г; 35%) в виде прозрачного масла.
MS: 314 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридина
К перемешиваемому раствору 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диола (0,450 г; 0,143 ммоль) в безводном THF (20 мл) при 0°С в атмосфере N2 по каплям при 0°С добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане) (0,890 мл; 0,143 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли раствор п-толуолсульфонил хлорида (0,271 г; 0,143 ммоль) в безводном THF. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и по каплям добавляли вторую порцию н-бутиллития (1,6 М раствора в гексане) (0,890 мл; 0,143 ммоль). По окончании добавления смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 10%-ным ацетоном в н-гексане, получая 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин (0,130 г; 31%) в виде прозрачного масла.
MS: 296,1 [М+1].
Стадия 6: синтез 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2 -амина
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,088 г; 0,0429 ммоль) и соединения 2-бром-5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин (0,128 г; 0,0429 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,182 г; 0,0864 ммоль), затем CuI (0,016 г; 0,00864 ммоль) и DMEDA (0,076 г; 0,0864 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 4-5%-ный МеОН в DCM), получая 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,085 г; 47,22%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 421,1 [М+1].
Стадия 7: синтез 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,050 г; 0,0119 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (1,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,031 г; 0,0591 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,032 г; 69,56%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 391,2 [М+1].
Стадия 8: синтез 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,030 г; 0,0076 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,004 г; 0,0015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,021 г; 70%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 401,0 [М+1].
Синтез соединения №1158: 7-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (0,5 г; 0,250 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH4 (0,190 г; 0,500 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 25%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 1-(б-бромпиридин-3-ил)этанол (0,450 г; 89,10%) в виде прозрачного масла.
MS: 202,1 [М+1].
Стадия 2: синтез 2-бром-5-(1-бромэтил)пиридина
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанола (0,400 г; 0,198 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли трифенилфосфин (ТРР; 0,778 г; 0,297 ммоль) и затем порциями при 0°С добавляли четырехбромистый углерод (0,932 г; 0,297 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 12%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-бром-5-(1-бромэтил)пиридин (0,290 г; 55,98%) в виде белого твердого вещества.
MS: 263,1 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-бром-5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридина
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(1-бромэтил)пиридина (0,280 г; 0,106 ммоль) в DMSO (3,0 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,163 г; 0,160 ммоль). Полученную реакционную смесь перешивали в течение 3 ч при 90°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый желаемый продукт 2-бром-5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин (0,155 г; 55,35%) в виде прозрачного масла.
MS: 263 [М+1].
Стадия 4: синтез 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,117 г; 0,057 ммоль) и соединения 2-бром-5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин (0,150 г; 0,057 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли K3PO4 (0,241 г; 0,114 ммоль), затем CuI (0,021 г; 0,0114 ммоль) и DMEDA (0,100 г; 0,114 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 5-6%-ный МеОН в DCM), получая 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,095 г; 42,79%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 389,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,095 г; 0,024 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,064 г; 0,122 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,060 г; 68,96%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 359,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 7-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,060 г; 0,0136 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0046 г; 0,0027 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 7-8% МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,027 г; 44,26%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 369,1 [М+1].
Синтез соединения №1142: 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида
Стадия 1: синтез 3-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил-этантиоата
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридина (0,300 г; 0,086 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли тиоацетат калия (0,197 г; 0,172 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 18%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 8-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил-этантиоат (0,200 г; 68,96%) в виде черного твердого вещества.
Стадия 2: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорида
К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинамида (NCS; 0,470 г; 0,350 ммоль) и 2 н. раствора HCl (0,5 мл) в ACN при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор S-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил-этантиоата (0,300 г; 0,877 ммоль) в ACN. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-15%-ный этилацетат (ЕА) в гексане), получая 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорид (0,225 г; 72,58%) в виде желтого масла.
MS: 366 [М+1].
Стадия 3: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида
К перемешиваемому раствору 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорида (0,150 г; 0,0409 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли основание триметиламин (0,124 г; 0,122 ммоль). Затем добавляли метиламин. Добавляли HCl (0,082 г; 0,122 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая чистое соединение 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид (0,130 г; 87,83%) в виде прозрачного масла.
MS: 361 [М+1].
Стадия 4: синтез 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4.4.4-триФтор-N-метилбутан-1-сульфонамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,073 г; 0,036 ммоль) и соединения 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид (0,130 г; 0,036 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,152 г; 0,072 ммоль), затем CuI (0,013 г; 0,0072 ммоль) и DMEDA (0,0066 г; 0,072 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид (0,09 г; 45%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 486,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида
К перемешиваемому раствору 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида (0,070 г; 0,0144 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,40 г; 0,76 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O : EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид (0,045 г; 69,23%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 456,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида
К перемешиваемому раствору 3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамида (0,045 г; 0,0098 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0034 г; 0,0019 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид (0,021 г; 46,66%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 466,1 [М+1].
Синтез соединения №1160: 7-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 2-бром-5-(1-бром-3-(метилтио)пропил)пиридина
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропан-1-ола (3,5 г; 1,33 ммоль) в DCE (70 мл) добавляли ТРР (4,5 г; 1,73 ммоль) и затем порциями добавляли четырехбромистый углерод (5,7 г; 1,73 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 2-бром-5-(1-бром-3-(метилтио)пропил)пиридин (2,65 г; 61,05%) в виде желтого масла.
MS: 326,1 [М+1].
Стадия 2: синтез диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)малоната
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(1-бром-3-(метилтио)пропил)пиридина (2,34 г; 0,720 ммоль) в THF (50 мл) добавляли диэтилмалонат (1,72 г; 1,08 ммоль) при комнатной температуре и раствор охлаждали до 10°С. Порциями добавляли основание гидрид натрия (0,420 г; 1,08 ммоль) при 10°С и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 15%-ным этилацетатом в н-гексане, получая диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)малонат (1,05 г; 37,5%) в виде желтого масла.
MS: 404,2 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)пропан-1,3-диола
К перемешиваемому раствору диэтил-2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)малоната (1,05 г; 0,259 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли NaBH4 (0,290 г; 0,777 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным ацетоном в н-гексане, получая 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)пропан-1,3-диол (0,500 г; 60,16%) в виде прозрачного масла.
MS: 320 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-бром-5-(3-(метилтио)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридина
К перемешиваемому раствору 2-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-3-(метилтио)пропил)пропан-1,3-диола (0,470 г; 0,146 ммоль) в безводном THF (30 мл) при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане) (0,908 мл; 0,146 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (0,277 г; 0,146 ммоль) в безводном THF. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и по каплям добавляли вторую порцию н-бутиллития (1,6 М раствора в гексане) (0,908 мл; 0,146 ммоль). После добавления смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 11%-ным ацетоном в н-гексане, получая 2-бром-5-(3-(метилтио)-1-(оксетан-3-ил) про пил) пиридин (0,160 г; 36,1%) в виде прозрачного масла.
MS: 302,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-бром-5-(3-(метилсульфонил)-1-(ок!сетан-3-ил)пропил)пиридина
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(3-(метилтио)-1-(оксетан-3-мл)пропил)пиридина (0,160 г; 0,0520 ммоль) в смеси ацетон : H2O (20 мл; 7:3) при 0°С добавляли оксон (0,487 г; 0,1 58 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 12 ч при этой же температуре. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-бром-5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин (0,130 г; 73,86%) в виде бесцветного масла.
MS: 334,0 [М+1].
Стадия 6j синтез 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,079 г; 0,0389 ммоль) и соединения 2-бром-5-(3-(метилсульфонил)-1-(октетан-3-ил)пропил)пиридин (0,130 г; 0,0389 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,164 г; 0,0778 ммоль), затем CuI (0,014 г; 0,0077 ммоль) и DMEDA (0,068 г; 0,0778 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 4-5%-ный МеОН в DCM), получая 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,005 г; 47,22%) в виде желтого твердого вещества. MS: 459,1 [М+1].
Стадия 7: синтез 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,060 г; 0,0131 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,034 г; 0,06591 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,045 г; 80,35%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 429,2 [М+1].
Стадия 8j синтез 7-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,045 г; 0,0105 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0036 г; 0,0021 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,025 г; 54%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 439,0 [М+1].
Синтез соединения № 1175: 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона
К перемешиваемому раствору 2,6-дибромпиридина (5,0 г; 2,12 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (12,5 мл; 3,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтанон (5,06 г; 2,76 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 18%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,5 г; 64,81%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: синтез (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата
К перемешиваемому раствору триэтил-фосфоноацетата (3,9 г; 1,77 ммоль) и THF (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,98 г; 1,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч для образования аниона. Медленно добавляли раствор 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,0 г; 1,18 ммоль) в THF (15 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-15%-ный ЕА в гексане), получая (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноат (1,5 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 324 [М+1].
Стадия 3: синтез 3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору (Е/7)-этил-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (1,5 г; 462 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NaBH4 (0,520 г; 1380 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,610 г; 46,5%) в виде прозрачного масла.
MS: 284 [М+1].
Стадия 4: синтез 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,253 г; 123 ммоль) и соединения 3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,350 г; 123 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,521 г; 246 ммоль), затем CuI (0,046 г; 0,246 ммоль) и DMEDA (0,216 г; 246 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,250 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 409,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(6-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола (0,120 г; 0,29 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли ТРР (0,115 г; 0,44 ммоль) и затем порциями добавляли четырехбромистый углерод (0,145 г; 0,44 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного метанола в DCMA в качестве элюента, получая 4-(1-(6-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,065 г; 47,05%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471,1 [М+1].
Стадия 6: синтез 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(6-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,065 г; 0,130 ммоль) в DMSO (3,0 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,027 г; 0,20 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,052 г; 81,20%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471 [М+1].
Стадия 7: синтез 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,052 г; 0,11 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,029 г; 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью Н2О:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,036 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 441,2 [М+1].
Стадия 8: синтез 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,035 г; 0,079 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0027 г; 0,015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,021 г; 60%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 451,1 [М+1].
Синтез соединения № 1176: 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез 1-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона
К перемешиваемому раствору 2,4-дибромпиридина (5,0 г; 2,12 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (12,5 мл; 3,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтанон (5,06 г; 2,76 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. а ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 18%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,5 г; 64,81%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: синтез (Е/Z-этил-3-(2-бромпиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата
К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (3,9 г; 1,77 ммоль) и THF (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,98 г; 1,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч для образования аниона. Медленно добавляли раствор 1-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,0 г; 1,18 ммоль) в THF (15 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 9 до 15% ЕА в гексане), получая (Е/Z-этил-3-(2-бромпиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноат (1,5 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 324 [М+1].
Стадия 3: синтез 3-(2-бромпиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору (Е/Z-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (1,5 г; 462 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NaBH4 (0,520 г; 1380 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 3-(2-бромпиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,610 г; 46,5%) в виде прозрачного масла.
MS: 284 [М+1].
Стадия 4: синтез 3-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,253 г; 123 ммоль) и соединения 3-(2-бромпиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,350 г; 123 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,521 г; 246 ммоль), затем CuI (0,046 г; 0,246 ммоль) и DMEDA (0,216 г; 246 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 3-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,250 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 409,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(4-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола (0,120 г; 0,29 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли ТРР (0,115 г; 0,44 ммоль) и затем порциями добавляли четырехбромистый углерод (0,145 г; 0,44 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного метанола в DCMA в качестве элюента, получая 4-(1-(4-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,065 г; 47,05%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471,1 [М+1].
Стадия 6: синтез 4-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(4-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,065 г; 0,130 ммоль) в DMSO (3,0 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,027 г; 0,20 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 6 до 7% МеОН в DCM), получая 4-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,052 г; 81,20%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471 [М+1].
Стадия 7: синтез 4-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,052 г; 0,11 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,029 г; 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,036 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 441,2 [М+1].
Стадия 8: синтез 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,035 г; 0,079 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0027 г; 0,015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,021 г; 60%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 451,1 [М+1].
Синтез соединения №1178: 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевины
Стадия 1: синтез 4-нитрофенил циклопропилкарбамата
К перемешиваемому раствору циклопропанамина (2,0 г; 3,508 ммоль) в DCM (60,0 мл) добавляли триметиламин (5,3 г; 5,26 ммоль), затем 4-нитрофенил-хлорформиат (9,1 г; 4,55 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции выпавшее в осадок твердое вещество незамедлительно отфильтровывали на воронке Бюхнера и затем промывали DCM, получая чистый продукт (1,2 г; 15,58%) в виде белого твердого вещества.
MS: 223 [М+1].
Стадия 2: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанамина
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфоната (0,650 г; 0,167 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли азид натрия (0,108 г; 0,167 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистое промежуточное соединение. К раствору промежуточного азида (0,550 г; 0,192 ммоль) добавляли ТРР (0,512 г; 0,192 ммоль) в смеси THF:H2O (8:2 мл) при КТ и затем перемешивание продолжали при 60°С в течение 12 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 20-30%-ный ацетон в гексане), получая 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанамин (0,160 г; 32%) в виде желтого масла.
MS: 255,1 [М+1].
Стадия 3: синтез 1-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанамина (0,200 г; 0,078 ммоль) в THF (10,0 мл) добавляли карбонат калия (0,107 г; 0,078 ммоль), затем 4-нитрофенилциклопропилкарбамат (0,248 г; 0,011 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 15-20%-ный ацетон в гексане), получая 1-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину (0,120 г; 50,84%) в виде белого твердого вещества.
MS: 338 [М+1].
Стадия 4: синтез 1-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,090 г; 0,0443 ммоль) и соединения 1-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-цикпопропилмочевина (0,150 г; 0,0443 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,122 г; 0,0886 ммоль), затем CuI (0,016 г; 0,00886 ммоль) и DMEDA (0,077 г; 0,0886 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-10%-ный МеОН в DCM), получая 1-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину (0,090 г; 45%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 463,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 1-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 1-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевины (0,085 г; 0,0183 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,048 г; 0,0919 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью Н2О:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистую 1-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину (0,045 г; 56,96%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 433,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевины
К перемешиваемому раствору 1-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевины (0,045 г; 0,0104 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0035 г; 0,0020 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 10-11%-ный МеОН в DCM), получая 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину (0,023 г; 51%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 443,1 [М+1].
Синтез соединения №1179: 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевины
Стадия 1: синтез 1-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-амина (0,130 г; 0,045 ммоль) в ACN (10,0 мл) добавляли триметиламин (0,136 г; 0,135 ммоль), затем 4-нитрофенил-циклопропилкарбамат (0,152 г; 0,068 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 25-30%-ный ацетон в гексане), получая (0,140 г; 83,83%) в виде густого масла.
MS: 367 [М+2].
Стадия 2: синтез 1-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,073 г; 0,0356 ммоль) и соединения 1-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевина (0,130 г; 0,0356 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,150 г; 0,0712 ммоль), затем CuI (0,013 г; 0,00712 ммоль) и DMEDA (0,062 г; 0,0712 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 7-8%-ный МеОН в DCM), получая 1-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевину (0,080 г; 45,97%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 491,1 [М+1].
Стадия 3: синтез 1-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4А4-трифторбутил)-3-циклопропил мочевины
К перемешиваемому раствору 1-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевины (0,060 г; 0,0122 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,032 г; 0,0612 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистую 1-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевину (0,042 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 461,2 [М+1].
Стадия 4: синтез 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]иридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевины
К перемешиваемому раствору 1-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевины (0,042 г; 0,0091 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0031 г; 0,0018 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевину (0,021 г; 48,83%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 471,1 [М+1].
Синтез соединения №1075: 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]иридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила
Стадия 1: синтез этил-2-аминооксазол-4-карбоксилата
К перемешиваемому раствору этил-3-бром-2-оксопропаноата (1,0 г; 5,128 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли мочевину (0,462 г; 7,692 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 40%-ным этилацетатом в н-гексане, получая этил-2-аминооксазол-4-карбоксилат (0,700 г; 87,5%) в виде твердого вещества кремовой окраски.
MS: 157,2 [М+1].
Стадия 2: синтез этил-2-хлороксазол-4-карбоксилата
К перемешиваемому раствору CuCl2 (1,29 г; 9,609 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли трет-бутил нитрил (0,991 г; 9,609 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу нагревали при 65°С. Порциями добавляли соединение этил-2-аминооксазол-4-карбоксилат (1,0 г; 6,406 ммоль) при 65°С и перемешивание продолжали в течение 2 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, подкисляли 6 н. раствором HCl и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 18%-ным этилацетатом в н-гексане, получая этил-2-хлороксазол-4-карбоксилат (0,500 г; 44,6%) в виде коричневого твердого вещества.
MS: 176 [М+1].
Стадия 3: синтез (2-хлороксазол4-ил)метанола
Перемешиваемый раствор этил-2-хлороксазол-4-карбоксилата (0,400 г; 2,271 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере инертного газа. Добавляли диизобутилалюминия гидрид (DIBAL-H; 3,4 мл; 3,410 ммоль) при -78°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч при этой же температуре. После этого перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. Реакционную смесь гасили измельченным льдом, затем 1Н. раствором HCl, экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный (2-хлороксазол-4-ил)метанол (0,250 г; 82,5%) в виде желтой жидкости, которую использовали в таком виде на следующей стадии.
MS: 134,1 [М+1].
Стадия 4: синтез (2-хлороксазол-4-ил)метилметансульфоната
К перемешиваемому раствору (2-хлороксазол-4-ил)метанола (0,10 г; 0,749 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли основание триэтиламин (0,114 г; 1,123 ммоль) при комнатной температуре и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли мезилхлорид (0,103 г; 0,898 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая чистый (2-хлороксазол-4-ил)метилметансульфонат (0,155 г; 97,77%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 211,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-(2-хлороксазол-4-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору (2-хлороксазол-4-ил)метилметансульфоната (0,500 г; 2,362 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли 1 М раствор тетрабутиламмония фторида (TBAF) в THF (4,72 мл; 4,725 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли TMSCN (0,469 г; 4,725 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 18%-ным этилацетатом в н-гексане, получая чистый 2-(2-хлороксазол-4-ил)ацетонитрил (0,210 г; 62,31%) в виде белого твердого вещества.
MS: 143,2 [М+1].
Стадия 6: синтез 2-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,040 г; 0,195 ммоль) добавляли DMF (4 мл), трет-бутилат калия (0,022 г; 0,195 ммоль) и соединение 2-(2-хлороксазол-4-ил)ацетонитрил (0,028 г; 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 5-6%-ный МеОН в DCM), получая 2-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрил (0,030 г; 49,45%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 312,1 [М+1].
Стадия-7: синтез 2-(2-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(2-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила (0,030 г; 0,096 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,017 г; 0,48 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(2-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрил (0,025 г; 92%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 283,2 [М+1].
Стадия 8: синтез 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]иридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(2-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрила (0,025 г; 0,088 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0017 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрил (0,011 г; 44%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 293,1 [М+1].
Синтез соединения №1078: 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]иридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила
Стадия 1: синтез (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанола
К перемешиваемому раствору раствору 6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбальдегида (0,50 г; 1,612 ммоль) в смеси метанол/THF (10 мл; 1:1) добавляли боргидрид натрия (0,069 г; 1,612 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанол (0,5 г; 100%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 313,28 [М+1].
Стадия 2: синтез (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метилметансульфоната
К перемешиваемому раствору (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанола (0,15 г; 0,480 ммоль) в DCM (5,0 мл) при 0°С добавляли MsCl (0,06 г; 0,528 ммоль) в атмосфере азота. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор TEA (0,063 г; 0,629 ммоль) в DCM (1,0 мл), перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем нагревали до КТ и за ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метилметансульфонат (0,19 г; 100%) в виде неочищенной желтой маслянистой массы.
MS: 391,37 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору (6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метилметансульфоната (0,25 г; 0,641 ммоль) в ACN (5 мл) при 0°С добавляли TMSCN (0,13 г; 1,282 ммоль) в атмосфере азота, затем TBAF (1 М раствор в THF; 1,3 мл; 1,282 ммоль) и полученный раствор нагревали в течение ночи при 50°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили 1 М раствором HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (0,08 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 322,29 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила
Перемешиваемый раствор 2-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила (0,05 г; 0,1557 ммоль) в метаноле (5 мл) гидрировали в присутствии 10% Pd/C (0,005 г; 10%-ный масс/масс), применяя баллон с водородом. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (0,044 г; 99%) в виде коричневого твердого вещества.
MS: 292,31 [М+1].
Стадия 5: синтез 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]иридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила (0,045 г; 0,1512 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,0 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,005 г; 0,0302 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водн. раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент от 3% до 5% МеОН в DCM), получая 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (0,05 г; 10%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 302,31 [М+1].
Синтез соединения №1094: N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида
Стадия 1: синтез 1М-(2.2.2-триФторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазоГ4.5-Ыпиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина гидрохлорида (0,015 г; 0,05042 ммоль) и 4-нитрофенил-2,2,2-трифторэтилкарбамата (0,013 г; 0,05042 ммоль) в безводном ACN (3 мл) добавляли триэтиламин (0,01 г; 0,1008 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2%-ного метанола в DCM в качестве элюента, получая N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид (0,004 г; 20%) в виде белого твердого вещества.
MS: 387,33 [М+1].
Синтез соединения №1180: 3-цикпопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила
Стадия 1: синтез трет-бутил-4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (1 г; 4,878 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли TEA (2,0 мл; 14,634 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Через 15 мин добавляли трет-бутоксикарбонил(Вос)-ангидрид (1,59 г; 7,317 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, NaHCO3, рассолом, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 1%-ный МеОН в DCM), получая трет-бутил-4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,2 г; 81,0%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 306,29 [М+1].
Стадия 2: синтез горет-бутил-4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
Перемешиваемый раствор трет-бутил-4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,5 г; 1,639 ммоль) в метаноле (5 мл) гидрировали в присутствии 10% Pd/C (0,05 г; 10%-ный масс/масс), применяя баллон с водородом. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая трет-бутил-4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,45 г; 99,8%) в виде коричневого твердого вещества.
MS: 276,31 [М+1].
Стадия 3: синтез горего-бутил-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,4 г; 1,452 ммоль) и бензальдегида (0,15 г; 1,452 ммоль) в DCE (5 мл) при 0°С добавляли АсОН (0,4 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (STAB; 0,13 г; 2,179 ммоль) и полученную смесь нагревали в течение ночи при 60°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили ледяной водой. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая трет-бутил-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,3 г; 57,1%) в виде белого твердого вещества.
MS: 362,4 [М+1].
Стадия 4: синтез трет-бутил-2-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина гидрохлорида
К трет-бутил-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилату (0,3 г; 0,831 ммоль) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу концентрировали при пониженном давлении, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая трет-бутил-2-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина гидрохлорид (0,25 г; 100%) в виде белого твердого вещества.
MS: 298,4 [М+1].
Стадия 5: синтез 3-циклопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина гидрохлорида (0,03 г; 0,115 ммоль) и 3-циклопентилакрилонитрила (0,015 г; 0,126 ммоль) в безводном ACN (5 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU; 0,052 г; 0,3448 ммоль) и нагревали в течение ночи при 90°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3%-ного метанола в DCM в качестве элюента, получая 3-цикпопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил (0,005 г; 11,3%) в виде белого твердого вещества.
MS: 383,46 [М+1].
Синтез соединения № 1174: 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Стадия 1: синтез (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4.4.4-триФторбут-2-еноата
К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (3,9 г; 1,77 ммоль) и THF (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,98 г; 1,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч для образования аниона. Медленно добавляли раствор 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,0 г; 1,18 ммоль) в THF (15 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-15%-ный ЕА в гексане), получая (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноат (1,5 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 324 [М+1].
Стадия 2: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору (Е/7)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (1,5 г; 462 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NaBH4 (0,520 г; 1380 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2S04, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,610 г; 46,5%) в виде прозрачного масла.
MS: 284 [М+1].
Стадия 3: синтез 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,253 г; 123 ммоль) и соединения 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,350 г; 123 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,521 г; 2,46 ммоль), затем CuI (0,046 г; 0,246 ммоль) и DMEDA (0,216 г; 0,246 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,250 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 409,1 [М+1].
Стадия 4: синтез 4-(1-(5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола (0,120 г; 0,29 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли ТРР (0,115 г; 0,44 ммоль) и затем порциями добавляли четырехбромистый углерод (0,145 г; 0,44 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного метанола в DCMA в качестве элюента, получая 4-(1-(5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,065 г; 47,05%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,065 г; 0,130 ммоль) в DMSO (3,0 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,027 г; 0,20 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин (0,052 г; 81,20%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 471 [М+1].
Стадия 6: синтез 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,052 г; 0,11 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,029 г; 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин (0,036 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 441,2 [M+1].
Стадия 7: синтез 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина
К перемешиваемому раствору 4-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (0,035 г; 0,079 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0027 г; 0,015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (0,021 г; 60%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 451,1 [М+1].
Синтез соединения №1157: 2-(1-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила
Стадия 1: синтез 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,500 г; 2,439 ммоль) и соединения 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (0,68 г; 2,682 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (1,0 г; 7,317 ммоль), затем Cul (0,045 г; 0,243 ммоль) и s-пролин (0,146 г; 1,219 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 2-3%-ный МеОН в DCM), получая 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (0,35 г; 37,8%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 381,28 [M+1].
Стадия 2: синтез 2-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (0,3 г; 0,7894 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли NaH (0,31 г; 0,7894 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин при этой же температуре. К полученной реакционной массе добавляли 2-бромацетонитрил (0,094 г; 0,7894 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1%-ного метанола в DCM в качестве элюента, получая 2-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрил (0,14 г; 42,4%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 420,32 [М+1].
Стадия 3: синтез 2-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила (0,050 г; 0,119 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,033 г; 0,59 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и фильтровали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 2-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрил (0,040 г; 86,9%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 389,33 [М+1].
Стадия 4: синтез 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила
К перемешиваемому раствору 2-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрила (0,040 г; 0,102 ммоль) в THF (3,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0205 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный желаемый продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием от 3% до 5% МеОН в DCM в качестве элюента, получая 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрил (0,008 г; 19,5%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 400,33 [М+1].
Синтез соединения №1150: 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамида
Стадия 1: синтез 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаннитрила
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридина (2,0 г; 5,797 ммоль) в DMSO (10 мл) и воде (2 мл) при КТ добавляли цианид калия (0,75 г; 11,594 ммоль) в атмосфере азота и нагревали в течение ночи при 80°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15%-ного ацетона в гексане в качестве элюента, получая 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаннитрил (1,1 г; 65,08%) в виде темно-коричневой вязкой массы.
MS: 293,08 [М+1].
Стадия 2: синтез 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентановой кислоты
Конц. HCl (10 мл) добавляли к 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаннитрилу (1,0 г; 3,412 ммоль) в герметично закрываемой пробирке и нагревали до 80°С в течение 5 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентановую кислоту (0,6 г; 56,6%) в виде темно-коричневой вязкой массы.
MS: 312,08 [М+1].
Стадия 3: синтез 4-(6-бромпиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамида
К перемешиваемому раствору 4-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентановой кислоты (0,15 г; 0,4823 ммоль) и циклопропиламина (0,033 г; 0,5787 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли EDCI (0,110 г; 0,5787 ммоль), НОВТ (0,097 г; 0,723 ммоль) и N-метилморфолин (NMM; 0,146 г; 1,446 ммоль) при 10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(6-бромпиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид в виде неочищенного желтого масла (0,150 г; 88,8%).
MS: 351,16 [M+1].
Стадия 4: синтез 4-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-цикпопропил-5,5,5-трифторпентанамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,06 г; 0,292 ммоль) и соединения 4-(6-бромпиридин-3-ил)-N-цикпопропил-5,5,5-трифторпентанамид (0,150 г; 0,536 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,124 г; 0,585 ммоль), затем Cul (0,011 г; 0,0585 ммоль) и DMEDA (0,128 г; 1,463 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 4-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид (0,05 г; 35,9%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 476,42 [М+1].
Стадия 5: синтез 4-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамида
К перемешиваемому раствору 4-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-цикпопропил-5,5,5-трифторпентанамида (0,050 г; 0,105 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,029 г; 0,526 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и фильтровали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид (0,040 г; 85,4%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 446,44 [М+1].
Стадия 6: синтез 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамида
К перемешиваемому раствору 4-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамида (0,040 г; 0,0898 ммоль) в THF (3,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0179 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3%-5%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид (0,020 г; 49,0%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 456,44 [М+1].
Синтез соединения №1131: 1-(4-(1-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона
Стадия 1: синтез N-метокси-N-метилциклопропанкарбоксамида
К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г; 43,66 ммоль) и N-метоксиметанамина гидрохлорида (5,56 г; 56,76 ммоль) в DMF (35 мл) последовательно добавляли DCC (13,51 г; 65,49 ммоль) и DMAP (1,60 г; 13,98 ммоль) при 0°С и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Полученную реакционную массу оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили 1 н. раствором HCI в воде и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали бикарбонатной водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 20%-ный ацетон в н-гексане), получая трет-бутил-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (7,45 г; 60%) в виде бесцветной маслянистой массы.
MS: 273,1 [М+1].
Стадия 2: синтез трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (5,0 г; 21,18 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (8,47 мл; 21,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли трет-бутил-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (6,36 г; 23,29 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилат (5,8 г; 67,12%) в виде бесцветной маслянистой массы.
MS: 371,0 [M+1].
Стадия 3: синтез трет-бутил-4-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(6-бромникотиноил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г; 2,71 ммоль) в DME (50 мл) добавляли TMSCF3 (0,77 г; 5,43 ммоль) при 0°С в атмосфере азота, затем к реакционной смеси порциями добавляли CsF (0,82 г; 5,43 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 10 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили 0,1 н раствором HCI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10%-ного ацетона в гексане в качестве элюента, получая трет-бутил-4-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,52 г; 45,45%) в виде твердого вещества белого цвета.
MS: 440 [М+2].
Стадия 4: синтез трет-бутил-4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,20 г; 0,975 ммоль) и соединения 4-(1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,428 г; 0,975 ммоль) в DMSO (6 мл) добавляли K2CO3 (0,403 г; 2,92 ммоль), затем Cul (0,016 г; 0,0975 ммоль) и L-пролин (0,056 г; 0,487 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 40-60%-ный ацетон в н-гексане), получая трет-бутил-4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,075 г; 15,12%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 564,02 [М+1].
Стадия 5: синтез 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)этанола
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,075 г; 13,51 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям добавляли TFA (0,2 г; 13,51 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 6 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4-5%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая (6-бромпиридин-3-ил)(пиперидин-4-ил)метанон (43 г; 74,52%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 364,16 [М+1].
Стадия 6: синтез 1-(4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона
К перемешиваемому раствору (6-бромпиридин-3-ил)(пиперидин-4-ил)метанон-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,040 г; 0,109 ммоль) в безводном DCM (5 мл) при 0°С добавляли Et3N (0,033 г; 0,329 ммоль) в атмосфере азота. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли ацетилхлорид (0,005 г; 0,109 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 1-(4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанон (0,035 г; 63,63%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 506,01 [М+1].
Стадия 7: синтез 1-(4-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона
К перемешиваемому раствору 1-(4-(1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона (0,035 г; 0,0693 ммоль) в EtOH (3,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,019 г; 0,346 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанон (0,025 г; 78,12%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 476,19 [M+1].
Стадия 8: синтез 1-(4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона
К перемешиваемому раствору 1-(4-(1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанона (0,025 г; 0,05263 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0052 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-6%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 1-(4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанон (0,006 г; 17,41%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 486,02 [М+1].
Синтез соединения №1133: 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанола
Стадия 1: синтез 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,110 г; 0,023 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли муравьиную кислоту (FCOOH; 0,030 г; 0,071 ммоль) и формальдегид (FCHO; 0,021 г; 0,071 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-6%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол (0,060 г; 53,63%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 478,01 [М+1].
Стадия 2: 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанола (0,060 г; 0,0125 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,5 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,033 г; 0,062 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол (0,040 г; 71,4%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 448,19 [М+1].
Стадия 3: синтез 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанола
К перемешиваемому раствору 1-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанола (0,040 г; 0,0089 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (2,0 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,003 г; 0,0052 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматограф и ей на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-6%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 1-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол (0,014 г; 34,41%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 458,02 [M+1].
Синтез соединения №1146: N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (5,0 г; 2,12 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (12,5 мл; 3,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтанон (5,06 г; 2,76 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 18%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,5 г; 64,81%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: синтез (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата
К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (3,9 г; 1,77 ммоль) и THF (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,98 г; 1,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч для образования аниона. Медленно добавляли раствор 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,0 г; 1,18 ммоль) в THF (15 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-15%-ный ЕА в гексане), получая (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноат (1,5 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 324 [M+1].
Стадия 3: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (1,5 г; 462 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NaBH4 (0,520 г; 1380 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,610 г; 46,5%) в виде прозрачного масла.
MS: 284 [M+1].
Стадия 4: синтез 2-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)изоиндолин-1,3-диона
К охлажденному во льду перемешиваемому раствору изоиндолин-1,3-диона (0,774 г; 5,28 ммоль), соединения 3-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (1 г; 3,53 ммоль) и ТРР (1,3 г; 5,28 ммоль) в THF (10 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (0,919 г; 5,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 20%-ный ацетон в гексане), получая 2-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)изоиндолин-1,3-дион (0,600 г; 42%) в виде свободно сыпучего твердого вещества желтоватой окраски.
MS: 409,1 [М+1].
Стадия 5: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-амина
К перемешиваемому раствору 2-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)изоиндолин-1,3-диона (0,500 г; 0,29 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли гидразина гидрат (3 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили 1 н. раствором NaOH. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получали 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-амин (0,200 г; 47,05%) в виде красноватого полутвердого вещества, которое использовали в таком виде на следующей стадии.
MS: 284,09 [М+1].
Стадия 6: синтез N-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида
К охлажденному во льду перемешиваемому раствору 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-амина (0,080 г; 0,282 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли триметиламин (0,057 мл; 0,424 ммоль), затем MsCl (0,035 г; 0,252 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 10-15%-ный ацетон в гексане), получая N-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид (0,070 г; 81,20%) в виде красноватого полутвердого вещества.
MS: 363 [М+2].
Стадия 7: синтез N-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,040 г; 0,195 ммоль) и соединения N-(3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид (0,070 г; 0,195 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,080 г; 0,585 ммоль), затем Cul (0,005 г; 0,0195 ммоль) и DMEDA (0,017 г; 0,195 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 6-7%-ный МеОН в DCM), получая N-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид (0,035 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 466,1 [М+1].
Стадия 8: синтез N-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида
К перемешиваемому раствору N-(3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида (0,035 г; 0,11 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,029 г; 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый N-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид (0,025 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 456,2 [М+1].
Стадия 9: синтез N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида
К перемешиваемому раствору N-(3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамида (0,025 г; 0,079 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0027 г; 0,015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая N-(3-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид (0,006 г; 60%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 466,45 [М+1].
Синтез соединения №1152: 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амина
Стадия 1: синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона
К перемешиваемому раствору 2,5-дибромпиридина (5,0 г; 2,12 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (12,5 мл; 3,18 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтанон (5,06 г; 2,76 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 18%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (3,5 г; 64,81%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: синтез (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата
К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (3,9 г; 1,77 ммоль) и THF (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 порциями добавляли основание трет-бутилат калия (1,98 г; 1,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч для образования аниона. Медленно добавляли раствор 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,0 г; 1,18 ммоль) в THF (15 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 9-15%-ный ЕА в гексане), получая (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноат (1,5 г; 40%) в виде желтого масла.
MS: 254 [М+2].
Стадия 3: синтез 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола
К перемешиваемому раствору (Е/Z)-этил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (1,5 г; 462 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NaBH4 (0,520 г; 1380 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную массу. Очистку неочищенного продукта осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) и желаемое соединение элюировали 30%-ным этилацетатом в н-гексане, получая 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол (0,610 г; 46,5%) в виде прозрачного масла.
MS: 284 [M+1].
Стадия 4: синтез 2-бром-5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридина
К перемешиваемому раствору 3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола (0,500 г; 1,76 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ТРР (0,922 г; 3,52 ммоль) и затем порциями добавляли четырехбромистый углерод (1,16 г; 3,521 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили охлажденной во льду водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-7%-ного ацетона в гексане в качестве элюента, получая 2-бром-5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин (0,300 г; 47,05%) в виде полутвердого вещества красноватой окраски.
MS: 346,97 [М+1].
Стадия 5: синтез трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(4-бром-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридина (0,300 г; 0,867 ммоль) в THF (10 мл) добавляли метиламин в THF (3 мл), затем Et3N (0,262 г; 2,60 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный 3-(б-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин (93,75%) (0,240 г; 0,8080 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), добавляли Вос-ангидрид (0,264 г; 1,21 ммоль), затем Et3N (0,204 г; 2,02 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную массу гасили водой. Проводили разделение фаз и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получали трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамат (0,200 г; 49,05%) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали в таком виде на следующей стадии.
MS: 397,09 [М+1].
Стадия 6: синтез трет-бутил-3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата
К перемешиваемому раствору 3-нитро-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (0,100 г; 0,487 ммоль) и соединения трет-бутил-3-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамат (0,193 г; 0,48 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K3PO4 (0,305 г; 1,44 ммоль), затем Cul (0,009 г; 0,048 ммоль) и DMEDA (0,042 г; 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6 ч. За ходом реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 3-5%-ный МеОН в DCM), получая трет-бутил-3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамат (0,070 г; 50%) в виде желтого твердого вещества.
MS: 522,1 [М+1].
Стадия 7: синтез трет-бутил-3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(6-(4-(2-амино-3-нитропиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата (0,052 г; 1,91 ммоль) в EtOH (7,0 мл) добавляли NH4Cl (2,0 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли порошок Fe (0,52 г; 9,51 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь разбавляли смесью H2O:EtOAc (50 мл; 5:5) и пропускали через целит для удаления неорганических примесей из реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая чистый трет-бутил-3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамат (0,036 г; 75%) в виде темно-коричневой твердой массы.
MS: 492,2 [М+1].
Стадия 8: синтез трет-бутил-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(6-(4-(2,3-диаминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата (0,035 г; 0,079 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляли триметилортоформиат (1,5 мл). К полученной реакционной смеси добавляли PTSA (0,0027 г; 0,015 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. За завершением реакции следили с использованием TLC. По завершении реакционную смесь гасили бикарбонатной водой, экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш; элюент 8-9%-ный МеОН в DCM), получая трет-бутил-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-и]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамат (0,021 г; 60%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 502,1 [М+1].
Стадия 9: синтез 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амина
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутилметилкарбамата (0,021 г; 0,0419 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям добавляли TFA (0,004 г; 0,0419 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли при КТ и перемешивали в течение 6 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 10%-ным МеОН в DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 4-5%-ного МеОН в DCM в качестве элюента, получая 3-(6-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин (0,05 г; 31,25%) в виде беловатого твердого вещества.
MS: 402,1 [М+1].
Соединения по настоящему изобретению тестировали на предмет их активности, и было обнаружено, что они являются активными. Описание анализов и результаты представлены в данной заявке ниже.
Биологический пример 1: биохимический анализ JAK
Для разработки биохимических анализов использовали рекомбинантные JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 (Carna Biosciences) в растворе, содержащем 50 мМ N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновую кислоту (HEPES), рН 7,5, 1 мМ этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA), 10 мМ MgCl2, 2 мМ дитиотреит (DTT) и 0,01% твина-20. Предназначенные для использования количества фермента и концентрации субстрата (пептида ULight-JAK-1 (Tyr1023)) и АТФ определяли в случае анализа для каждой из киназ, применяя соответствующее титрование и измерения константы Михаэлиса (Km). Биохимический анализ разрабатывали с использованием технологии резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) LANCE Ultra (Perkin Elmer). Фермент и соединения инкубировали при 22°С в течение 60 минут в белом 384-луночном планшете OptiPlate (Perkin Elmer). К указанной выше смеси добавляли субстрат и АТФ и далее инкубировали в течение 90 минут. Реакцию останавливали путем добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и добавляли детектирующее антитело (меченное европием антитело к фосфо-тирозину (РТ66)). Результаты анализа определяли в режиме TR-FRET на многорежимном ридере FLUOstar от BMG. После облучения при 320 нм энергия от Eu-донора переносится на являющийся акцептором краситель ULight™, который, в свою очередь, генерирует свет с длиной волны 665 нм. Интенсивность этого светового излучения пропорциональна уровню фосфорилирования субстрата ULight™. Соединения, которые влияют на ферментативную активность JAK, демонстрируют меньшую степень фосфорилирования субстрата, и соответствующие значения для них представляют в виде % ингибирования по сравнению с разбавителем в качестве контроля.
Биологический пример 2: анализы JAK с применением клеток - фосфорилирование передатчиков сигнала и активаторов транскрипции 3 (STAT3) и STAT5 под действием интерлейкина-6 (IL-6) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF)
Клетки TF-1 подвергали голоданию в течение ночи в среде OptiMEM, содержащей 0,5% очищенной активированным углем фетальной телячьей сыворотки, 0,1 мМ раствор не являющихся незаменимыми аминокислот (NEAA), 1 мМ раствор пирувата натрия и не содержащей фенолового красного, в инкубаторе с CO2 при поддержании температуры при 37°С. На следующий день клетки ресуспендировали в среде от Мемориального института Розуэлла Парка (RPMI), не содержащей фенолового красного, и распределяли в лунки 96-луночного планшета с конечной плотностью клеток 120000 клеток на одну лунку. Готовили разведения соединений в DMSO, добавляли к клеткам и инкубировали в течение 30 минут в инкубаторе с СО2 при поддержании температуры при 37°С. Конечная концентрация DMSO в анализе с применением клеток составляла 0,2%. В планшет, содержащий клетки наряду с соединением, добавляли рекомбинантные цитокины человека IL-6 (30 нг/мл) и GMCSF (5 нг/мл) и инкубировали в течение 20 минут с легким постукиванием один раз каждые 5 минут. Опосредуемое соединением влияние на фосфорилирование STAT3 и STAT5 измеряли в лизатах, полученных с использованием наборов CISBIO для детекции фосфорилированных форм STAT3 (pSTAT3) и pSTAT5, применяя метод гомогенной флуоресценции с разрешением во времени (HTRF). Фоновый сигнал, полученный от клеток, которых не подвергали активации цитокинами, вычитали из сигналов для лунок, обработанных разбавителем в качестве контроля, сигналов для лунок, обработанных соединениями. Процент ингибирования уровней pSTAT3/5 соединениями рассчитывали по отношению к сигналу для разбавителя в качестве контроля, который принимали за 100% pSTAT3/5.
Биологический пример 3: фосфорилирование STAT5 под действием IL-2
Клетки НТ-2 подвергали голоданию в течение ночи в среде RPMI с феноловым красным, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в течение 4 часов в инкубаторе с СО2 при поддержании температуры при 37°С. Готовили разведения соединений в DMSO и добавляли в лунки 96-луночного планшета с конечной плотностью клеток 120000 клеток на одну лунку. Клетки и соединения инкубировали в течение 30 минут в инкубаторе с СО2 при поддержании температуры при 37°С, и конечная концентрация DMSO в анализе с применением клеток составляла 0,2%. В планшет, содержащий клетки и соединение, добавляли рекомбинантный цитокин человека IL-2 (50 ед./мл) и инкубировали в течение 20 минут с легким постукиванием/встряхиванием один раз каждые 5 минут. Опосредуемое соединением влияние на фосфорилирование STAT5 измеряли в лизатах, полученных с использованием наборов CISBIO для детекции pSTAT5, применяя метод HTRF. Фоновый сигнал, полученный от клеток, которых не подвергали активации цитокинами, вычитали из сигналов для лунок, обработанных разбавителем в качестве контроля, и сигналов для лунок, обработанных соединениями. Процент ингибирования уровней pSTAT5 соединениями рассчитывали по отношению к сигналу для разбавителя в качестве контроля, который принимали за 100% pSTAT5.
Биологический пример 4: продуцирование интерферона-γ (IFN-γ) в природных киллерных клетках линии 92 (NK 92) под действием IL-12
NK 92 клетки культивировали в среде без IL-2 в течение ночи. На следующий день NK 92 клетки рассевали из расчета по 5000 клеток на одну лунку в 96-луночный планшет. К клеткам добавляли соединения и инкубировали в течение 1 часа. После этого к клеткам добавляли IL-12 (10 ед./мл) и инкубировали в течение ночи. Из лунок собирали супернатант и уровень секреции IFN-γ измеряли, используя набор для иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) для IFN-γ человека.
Измеряли поглощение при 450 нм, используя прибор FLUOstar от BMG. Фоновый сигнал, полученный от клеток, которых не подвергали активации цитокинами, вычитали из сигналов для лунок, обработанных разбавителем в качестве контроля, и сигналов для лунок, обработанных соединениями. Процент ингибирования уровней секреции IFN-γ соединениями рассчитывали по отношению к сигналу для разбавителя в качестве контроля, который принимали за 100% секреции IFN-γ.
Соединения по настоящему изобретению протестированы так, как описано в биологических примерах 1-4, и результаты приведены ниже в Таблице 2.
На основании данных Таблицы 2 можно четко видеть, что все соединения по настоящему изобретению обладают активностью селективного ингибитора JAK1.
Биологический пример 5: сравнение с существующими ингибиторами JAK
В качестве иллюстрации, некоторые соединения из примеров тестировали на предмет их активности в сравнении с существующим ингибитором JAK. Результаты для соединений из примеров 1133, 1181 и 1215 сравнивали с результатами для существующего ингибитора JAK в одних и тех же экспериментальных условиях, и они показаны в Таблице 3.
Данные, полученные таким образом для соединений, сравнивали с двумя референсными стандартами, филготинибом - селективным ингибитором JAK1, и тофацитинибом - пан-ингибитором JAK. Соединения из примеров 1133, 1181 и 1215 демонстрировали улучшенную эффективность, а также селективность в отношении JAK1 (7-80-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2; 3-22-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK3) в сравнении с филготинибом (имеющим 0,9-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2; 12-кратную селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK3). Эти соединения также намного превосходят по селективности к JAK1 по сравнению с пан-ингибитором, таким как тофацитиниб.
Биологический пример 6: мышиная модель ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (RA) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое может вызывать боль в суставах и нарушение состояния всего организма. Некоторые цитокины, такие как IL-6 и IFN-γ, активируют путь, опосредуемый янус-киназами/передатчиками сигнала и активаторами транскрипции (JAK/STAT). Ингибирование пути JAK/STAT рассматривается в качестве одного из терапевтических вариантов для лечения ревматоидного артрита. Модели артрита на грызунах можно использовать для оценки терапевтического потенциала соединений, вводимых с превентивной или терапевтической целью. Эти модели включают, но не ограничиваются этим, коллаген-индуцированный артрит у мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит у крыс и индуцированный антителами к коллагену артрит.
Соединения, описанные в данной заявке, тестировали на предмет эффективности, связанной с ингибированием пути JAK/STAT, в модели коллаген-индуцированного артрита у мышей. Соединения вводили перорально, один раз в сутки (1×/сут) в течение 21 суток и в конце исследования оценивали клинические симптомы, массу тела и гистопатологическую картину лодыжек и лап. Оценку в баллах показателей артрита рассчитывали для соединений, а также референсного стандарта филготиниба. В качестве примера, соединения из примеров 1215, 1181 и 1133 показывали очень хорошую эффективность, превышающую или сопоставимую с эффективностью филготиниба.
Биологический пример 7: мышиная модель имиквимод-индуцированного псориаза
Индуцированный имиквимодом (IMQ) дерматит очень похож на поражения при псориазе у человека не только по фенотипическим и гистологическим характеристикам, но также и по характеру развития таких поражений. IMQ представляет собой лиганд толл-подобного рецептора 7 (TLR7) и TLR8 и является мощным активатором иммунной системы. Иммуномодулирующие эффекты IMQ при инициировании псориаза объясняются стимуляцией TLR7 и TLR8 на плазмоцитоидных дендритных клетках (pDC) и активацией пути интерферона I типа. Миграция активированных дермальных дендритных клеток в лимфатические узлы в коже запускает последовательность событий, приводящих к поздней фазе псориаза. Соединения, описанные в данной заявке, тестируют в отношении эффективности ингибирования JAK в случае имиквимод-индуцированного дерматита у мышей.
Самкам мышей BALB/c наносили местно композицию в виде 3%-ного крема, содержащую тестируемые соединения. В течение пяти суток через четыре часа после введения тестируемых соединений на кожу спины и правое ухо наносили 5%-ный имиквимод. На 6-е сутки после введения тестируемых соединений проводили мониторинг тяжести псориаза и оценки выставляли в соответствии с индексом распространенности и тяжести псориаза (PASI). Эффективность соединений оценивали по шкале PASI в баллах. Покраснение, толщину и шелушение кожи спины и уха оценивали в группах, получающих оценку в баллах.
Соединения по настоящему изобретению, например, соединение из примера 1133, соединение из примера 1215, и филготиниб демонстрировали статистически значимое уменьшение кумулятивной оценки псориаза в баллах по сравнению с разбавителем. Наблюдали значительное уменьшение толщины кожи спины и толщины уха в случае введения соединений из примеров 1133, 1215 и филготиниба (3%, местно, 1×/сут). Соединение из примера 1215 демонстрировало лучшую эффективность по сравнению с соединением из примера 1133 и референсным соединением филготинибом. Данные представлены на Фиг. 1. На данной фигуре можно четко видеть, что соединения из примеров по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению с имеющимися в продаже соединениями, такими как филготиниб.
Биологический пример 8: мышиная модель оксазолон-индуцированного колита
Животное, у которого будет вызван колит, может представлять собой любое млекопитающее и может включать, но не ограничивается этим, мышь, крысу, морскую свинку, хомяка, кролика, кошку, собаку, козу, обезьяну и шимпанзе. Колит может быть вызван у животного любым способом, известным в данной области техники. Для изучения эффективности ингибиторов JAK применяли мышиную модель оксазолон-индуцированного колита. Согласно гистологическим исследованиям оксазолон-индуцированный колит имеет сходство с язвенным колитом человека. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов при язвенном колите зависит от передачи сигнала с участием тирозинкиназ семейства JAK. Высказано предположение, что ингибирование JAK может быть полезным для лечения язвенного колита.
В данном исследовании использовали самцов мышей BALB/c в возрасте 10-12 недель; в 1-е сутки наносили 4%-ный раствор оксазолона (композицию в смеси 4:1 ацетон:оливковое масло) или разбавитель между плечами подвергнутых анестезии животных. Через семь суток сенсибилизации кожи мышей не кормили в течение 6 часов, после чего вводили интраректально 1%-ный раствор оксазолона (композицию в смеси 1:1 этанол:вода). Лечение лекарственными средствами или введение разбавителя (перорально (п.о.), два раза в сутки (2×/сут)) начинали на 6-е сутки, за сутки до интраректально го введения оксазолона. Животным вводили тестируемые соединения или разбавитель до 9-х суток. Индекс активности заболевания (DAI) оценивали в баллах для каждой мыши экспериментаторами "в слепом режиме" лечения. По шкале DAI оценивали уменьшение массы тела (0 соответствует отсутствию уменьшения, 2 соответствует уменьшению более чем на 5-10%, 4 соответствует уменьшению более чем на 20%), консистенцию стула (0 соответствует норме, 2 соответствует мягкому стулу без комочков, 4 соответствует тяжелой форме диареи) и ректальное кровотечение (0 соответствует отсутствию крови, 2 соответствует кровянистому стулу, 4 соответствует прилипанию крови к анусу и части хвоста).
В приведенной ниже Таблице 4 указываются оценки в баллах для соединений в соответствии с показателями индекса активности заболевания по сравнению с группой, обработанной разбавителем.
Соединения по настоящему изобретению, такие как соединения из примеров 1181, 1215, и филготиниб демонстрировали статистически значимое уменьшение индекса активности заболевания по сравнению с разбавителем. Наблюдали значительное уменьшение показателей, связанных с консистенцией стула, ректальным кровотечением и уменьшением массы тела, при введении соединений из примеров 1181, 1215 и филготиниба (30 мг/кг, п.о., 2×/сут). Соединение из примера 1215 демонстрировало лучшую эффективность по сравнению с имеющимся в продаже соединением филготинибом.

Claims (311)

1. Соединение 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она, проявляющее селективное ингибирование янус-киназы 1 (JAK 1), его фармацевтически приемлемая соль или изомер, выбранное из группы, содержащей:
1011. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1012. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1013. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-(метилсульфонил)этил) пиперазин-1-карбоксамид;
1014. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1015. N-(2-фторпиридин-4-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1017. N-(циклопентилметил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1018. 7-(4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
1019. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1020. N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1021. N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
1023. 7-(4-(3,3-диметилазетидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;
1024. 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид;
1025. N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетамид;
1026. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1027. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1028. N-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксамид;
1029. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1030. N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1031. 7-(1 -(4,4,4-трифторбутаноил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1032. N-(1-цианоциклопропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1033. N-(2-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-1-карбоксамид;
1034. N-(циклопентилметил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1035. N-(цианометил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамида гидрохлорид;
1036. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1038. N-(циано(циклопентил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1039. N-(2-циано-1-циклопентилэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1040. N-(2-цианобутан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1041. N-(1-циклопентил-2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1042. 4-(1-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1043. N-(циано(циклопропил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1044. N-(1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1045. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1046. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1047. N-((S)-1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1048. 1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)азетидин-3-карбонитрил;
1049. N-((R)-1-циано-2-метилпропил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1050. N-(3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1051. N-(2-циано-1-циклопропилэтил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1052. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1053. N-(1-цианопропан-2-ил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1054. N-((R)-циано(циклопропил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1055. 1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;
1056. N-(3-цианоциклобутил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1057. 2-(1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)ацетонитрил;
1058. N-(1-(3-цианоазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1059. N-(2-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1060. N-(2-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1061. 3-(1-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)пропаннитрил;
1062. N-(2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1063. N-(циано(фенил)метил)-4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1064. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1065. N-(2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1066. N-(2-цианоциклогексил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1067. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-4-карбонитрил;
1068. N-(1-(3-цианоазетидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1069. N-(1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-ил)пропан-1-сульфонамид;
1070. N-(циано(фенил)метил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1071. N-(1-циано-3-метоксипропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1072. N-(1-циано-3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1073. N-((S)-1-циано-2-метилпропил)-4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1074. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)-4-метилпирролидин-3-карбонитрил;
1075. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)оксазол-4-ил)ацетонитрил;
1076. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиазол-4-ил)ацетонитрил;
1077. 7-(1-((оксазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1078. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил;
1079. 6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбонитрил;
1080. 7-(1-(5-((метилсульфонил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1081. 7-(1-(5-((оксетан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1082. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорид;
1083. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанол;
1084. 7-(1-(5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1085. 7-(1-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1086. 4-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-1,1-диоксид;
1087. 1 -((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбонитрил;
1088. 6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)пиридин-3-карбоксамид;
1089. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)метансульфонамид;
1090. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)метансульфонамид;
1091. N-((6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-цианоацетамид;
1092. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1093. 2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)пиримидин-5-карбоксамид;
1094. N-(2,2,2-трифторэтил)-4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1095. 4-(2-этокси-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1096. 4-(2-циклопропил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1097. 3-(4-(2-(4-хлор-3-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
1098. 4-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
1099. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетонитрил;
1100. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-циклопропилацетонитрил;
1101. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-морфолиноацетонитрил;
1102. N-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-цианоацетамид;
1103. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторфенил)ацетонитрил;
1104. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторфенил)ацетонитрил;
1105. 2-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)ацетонитрил;
1106. 2-(3-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетонитрил;
1107. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил;
1108. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пропанамид;
1109. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил;
1110. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетонитрил;
1111. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)ацетонитрил;
1112. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-морфолиноацетонитрил;
1113. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетонитрил;
1114. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
1115. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
1116. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутаннитрил;
1117. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)ацетонитрил;
1118. 2-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)ацетонитрил;
1119. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1120. 7-(1-(5-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1121. 1-(6-(4-(Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-N,N-диметилэтанамин;
1122. 7-(1-(5-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1123. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутаннитрил;
1124. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-изопропоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1125. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
1126. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанол;
1127. 7-(1-(5-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1128. 7-(1-(5-(1,1,1,2-тетрафторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1129. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2-ол;
1130. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклогексил-2,2,2-трифторэтанол;
1131. 1-(4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этанон;
1132. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-циклопентил-2,2,2-трифторэтанол;
1133. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол;
1134. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол;
1135. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-4-ил)этан-1-ол;
1136. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1137. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1138. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-(метилсульфонил)пропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1139. 7-(1-(5-(4-(циклопропилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1140. 7-(1-(5-(1-((метилсульфонил)метокси)-2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1141. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-сульфонамид;
1142. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-сульфонамид;
1143. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)метансульфонамид;
1144. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N,N-диметилбутанамид;
1145. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1146. 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину;
1147. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1148. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-метилпентанамид;
1149. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопропанкарбоксамид;
1150. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5,5,5-трифторпентанамид;
1151. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопентанкарбоксамид;
1152. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1153. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклопропанамин;
1154. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-ол;
1155. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-метоксибутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1156. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаннитрил;
1157. 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетонитрил;
1158. 7-(1-(5-(1-(метилсульфонил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1159. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)( циклопропил)метанол;
1160. 7-(1-(5-(3-(метилсульфонил)-1-(оксетан-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1161. 7-(1-(5-(1-метокси-3-(метилсульфонил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1162. 7-(1-(5-(1-фтор-3-(метилсульфонил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1163. 7-(1-(5-(4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1164. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;
1165. (6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанол;
1166. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-гидроксиацетамид;
1167. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циклопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1168. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
1169. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1170. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1171. 7-(1-(6-(2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1172. 1-(2-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1173. 1-(5-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1174. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1175. 7-(1-(6-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1176. 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1177. 1-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;
1178. 1-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-циклопропилмочевину;
1179. 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-3-циклопропилмочевину;
1180. 3-циклопентил-3-(4-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
1181. 7-(1-(5-((S)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1182. 7-(1-(5-((R)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1183. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
1184. 7-(1-(5-((R)-2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1185. 7-(1-(5-((S)-2,2,2-трифтор-1-(оксетан-3-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1186. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(изопропилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1187. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанамин;
1188. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-(циклопропиламиносульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1189. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-он;
1190. 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1191. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)пропан-1-ол;
1192. N-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-цианоацетамид;
1193. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-2-метилпентан-2-ол;
1194. 7-(1-(5-(3,3,3-трифтор-2-((метилсульфонил)метил)пропил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1195. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-N-метилциклопропанамин;
1196. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутан-1-ол;
1197. N-(2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)этил)циклопропанамин;
1198. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1199. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)циклогексанамин;
1200. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин;
1201. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-морфолинобутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1202. 1-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)азетидин-3-карбонитрил;
1203. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1204. 7-(1-(5-(4-(циклопропилметилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1205. 7-(1-(5-(3-(циклопропилметилсульфонил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1206. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-морфолинопропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1207. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1208. (R)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-изопропилбутан-1-амин;
1209. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-амин;
1210. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-изопропилпентанамид;
1211. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N,N-диизопропилбутан-1-амин;
1212. N-(2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифторпропил)циклопропанамин;
1213. (R)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1214. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутанамид;
1215. (S)-4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-N-изопропилпентанамид;
1216. 7-(1-(5-((S)-4-(циклопропилсульфонил)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1217. (S)-3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-N-метилбутан-1-амин, соль трифторуксусной кислоты (TFA);
1218. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3,3-трифтор-N-изопропилпропан-1-амин;
1219. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1220. (4-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1221. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпиперидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1222. 7-(1-(5-(1,1,1-трифтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1223. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ол;
1224. 5-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-6,6,6-трифторгексан-2-амин, соль TFA;
1225. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1226. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1227. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-4-гидроксипентаннитрил;
1228. 2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-N-метилэтанамин;
1229. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-3-морфолинопропан-2-ол;
1230. 2-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1,1,1-трифтор-4-морфолинобутан-2-ол;
1231. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилазетидин-3-ил)этанол;
1232. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1233. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1234. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпирролидин-3-ил)этанол;
1235. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпирролидин-3-ил)этанол;
1236. 1-(3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)азетидин-1-ил)этанон;
1237. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилазетидин-3-ил)этанол;
1238. 4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифтор-4-гидрокси-N-изопропилпентанамид;
1239. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этилазетидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол;
1240. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этанол;
1241. N-(2-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)этил)пропан-2-амин, соль TFA;
1242. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол;
1243. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол;
1244. 7-(1-(5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1245. 3-(3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)азетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1246. 3-(1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
1247. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)изобутирамид;
1248. N-(3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифторбутил)-2-цианоацетамид;
1249. 3-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-4,4,4-трифтор-1-морфолинобутан-1-он;
1250. 1-(4-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5,5,5-трифторпентаноил)азетидин-3-карбонитрил;
1251. (S)-1-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1252. (R)-1-(4-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол.
2. Соединение 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она, проявляющее селективное ингибирование янус-киназы 1 (JAK 1), его фармацевтически приемлемая соль или изомер формулы III:
где
Y может находиться в любом положении пиридинового кольца, предпочтительно в положении 4 или 5 пиридина;
Y представляет собой Н, R1, R2, галоген, CN, -СО-, COR1, -(CH2)nCN, -CH2CF3, COOH, -COOR1, -CON(R1)2, -SO2N(R1)2, -OCOR1, -NR1COR1, -CONH2, CONR1R2, -CONH(CH2)nOH,
-CONH(CH2)nSO2R1R2, -CONH-(CH2)nCF3, -NHCONH(CH2)nCF3, -CH(CF3)-(CH2)n-CO-N-R1R2, CH(CF3)-(CH2)n-SO2-CH3; СН(OH)(CF3)гетероцикл-R1, NHCONHR1, -NHCOR1R2, NR1CONR1R2, NH2, NH2CH2-, NHCH2CF3,
при этом гетероцикл представляет собой незамещенное или замещенное 3-8-членное насыщенное моно-, конденсированное или мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N, S;
при этом замещение независимо может представлять собой R1 и R2 по любому положению гетероциклического кольца; С1-6алк-арила, арилC1-6алкила;
R1 и R2 отсутствуют или независимо выбраны из группы, содержащей Н, галоген, CN, CF3, гидроксил, амино, SO2-С1-С6алкил, CH2CF3, прямой или разветвленный С1-С6алкил, прямой или разветвленный С1-С6алкенил, прямой или разветвленный С1-С6алкинил, галоген-С1-С6алкил, С1-С6алкилокси; С1-С6алкиламино,
n равно 0-3.
3. Соединение формулы III по п. 2, выбранное из группы, содержащей:
1133. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол;
1134. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол;
1176. 7-(1-(4-(1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1181. 7-(1-(5-((S)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1182. 7-(1-(5-((R)-1,1,1-трифтор-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1225. (R)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1226. (S)-1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-изопропилпирролидин-3-ил)этанол;
1231. 1-(6-(4-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метилазетидин-3-ил)этанол.
4. Способ получения соединений по любому из пп. 1-3, включающий стадии:
где
атом цикла X представляет собой С, N,
R2 и R3 представляют собой Н,
R1:
где
атом цикла X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CN, a R2 представляет собой Н,
R3:
где
атом цикла X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой Н,
R3:
где
атом цикла X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой ОН,
R3:
где
атом цикла X представляет собой С, N,
R1 представляет собой CF3, a R2 представляет собой ОСН3,
R3:
5. Способ получения соединений по п. 1, включающий стадии:
где
X1 представляет собой О или Н, R2 представляет собой Н или -СН3, R3 представляет собой Н или -СН3,
R1:
R4:
6. Способ получения соединений по п. 1, включающий стадии:
где
атом цикла Х1 представляет собой С,
атомы цикла Y,Z представляют собой C,N,
R3 представляет собой Н, О, карбоцикл,
7. Способ получения соединений по п. 1, включающий стадии:
где
атом цикла X представляет собой N,
R2 представляет собой Н, О, карбоцикл,
R1 представляет собой
8. Фармацевтическая композиция для селективного ингибирования янус-киназы 1 (JAK 1), содержащая соединение по любому из пп. 1-3 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, вводимая перорально, назально, парентерально - внутривенно, внутримышечно или подкожно, местно, трансдермально, интравагинально, внутрипузырно, интрацистернально или ректально в виде твердых, полутвердых, лиофилизированных порошковых или жидких лекарственных форм.
10. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для лечения JAK-1-опосредованного заболевания, выбранного из рака, включая карциномы, саркомы, лимфомы, лейкозы, миеломы, герминогенные опухоли, бластомы, опухоли центральной и периферической нервной системы и другие опухоли, включая меланомы, семиному и саркому Капоши, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), болезни Аддисона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, аллергий, анкилозирующего спондилита, амилоидоза, астмы, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, болезни Крона, эпизодической лимфопении с лимфоцитотоксинами, гемолитической желтухи новорожденных, синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, гиперэозинофилии, синдрома раздраженного кишечника, внутренних заболеваний кишечника, волчанки, тяжелой миастении, воспаления миокарда или перикарда, панкреатита, полимиозита, псориаза, синдрома Рейтера, склеродермии, системной анафилактической реакции, язвенного колита, нефрита, в том числе гломерулонефрита, подагры, артрита, такого как ревматоидный артрит и остеоартрит, эритемы, дерматита, дерматомиозита, бронхита, холецистита, сепсиса и гастрита.
RU2021135875A 2019-05-28 2020-05-26 Новые соединения для ингибирования янус-киназы 1 RU2833828C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201911021098 2019-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021135875A RU2021135875A (ru) 2023-06-28
RU2833828C2 true RU2833828C2 (ru) 2025-01-29

Family

ID=

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060189617A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
WO2007040438A3 (en) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders
WO2010003133A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
CN106146504A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2018035080A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopyridines as reversible btk inhibitors and uses thereof
RU2654942C2 (ru) * 2012-06-21 2018-05-25 Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед Фармацевтически активные соединения
US20180289680A1 (en) * 2015-12-11 2018-10-11 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060189617A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
WO2007040438A3 (en) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders
WO2010003133A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
RU2654942C2 (ru) * 2012-06-21 2018-05-25 Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед Фармацевтически активные соединения
CN106146504A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20180289680A1 (en) * 2015-12-11 2018-10-11 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2018035080A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopyridines as reversible btk inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Giampiero Colombano et al. Binding to an unusual inactive kinase conformation by highly selective inhibitors of inositol-requiring enzyme 1α kinase-endoribonuclease. J. Med. Chem., 2019, 62(5), 2447-2465. *
Xinyi Song et al. Imidazopyridines as selective CYP3A4 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1611-1614. Ulrika Yngve et al. Imidazopyridine-Based Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase 3: Synthesis and Evaluation of Amide Isostere Replacements of the Carboxamide Scaffold. CHEMISTRY & BIODIVERSITY, 2012, 9(11), 2442-2452. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7592029B2 (ja) ヤヌスキナーゼ１の阻害のための新規化合物
RU2269527C2 (ru) Производные пиридопиримидинов, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100980163B1 (ko) 데아자퓨린 및 이의 용도
AU2009276420A1 (en) Piperidine derivatives as JAK3 inhibitors
JP2021500339A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
EP2714688B1 (en) Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US12435079B2 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
KR20000068010A (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
KR20170023156A (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
AU2006350748A2 (en) 7-substituted purine derivatives for immunosuppression
EP3768272B1 (en) Jak inhibitors
US9115149B2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosysnthesis for bacterial infections
KR20230157432A (ko) 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
JP2013515740A (ja) Ｊａｎｕｓキナーゼインヒビターとしての複素環式化合物
RU2833828C2 (ru) Новые соединения для ингибирования янус-киназы 1
KR102133595B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2021239727A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
KR102112336B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
EP4615441A1 (en) Compounds and compositions as eif4e inhibitors and uses thereof
AU2023328009A1 (en) Prodrug of jak kinase inhibitor
CN116063325A (zh) 具有btk调节作用的大环化合物及其用途
NZ709835B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
NZ709835A (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
NZ620037B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors