RU2833270C1 - Method of producing desflurane - Google Patents
Method of producing desflurane Download PDFInfo
- Publication number
- RU2833270C1 RU2833270C1 RU2024108048A RU2024108048A RU2833270C1 RU 2833270 C1 RU2833270 C1 RU 2833270C1 RU 2024108048 A RU2024108048 A RU 2024108048A RU 2024108048 A RU2024108048 A RU 2024108048A RU 2833270 C1 RU2833270 C1 RU 2833270C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cof
- temperature
- carried out
- methyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- -1 CF2J Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- PGFXOWRDDHCDTE-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene oxide Chemical compound FC(F)(F)C1(F)OC1(F)F PGFXOWRDDHCDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims abstract description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 10
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N mercury(1+) Chemical class [Hg+] SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract description 2
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical group Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 150000001265 acyl fluorides Chemical class 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- LNDJIMKADVTHOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl fluoride Chemical compound FC(=O)C(Cl)(Cl)Cl LNDJIMKADVTHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJZXYLHNHSDAKH-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-iodoacetyl fluoride Chemical compound FC(=O)C(F)(F)I GJZXYLHNHSDAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BEPCUGVFWAYLBF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoro-2-methoxyethane Chemical compound COC(F)C(F)(F)F BEPCUGVFWAYLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021583 Cobalt(III) fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WZJQNLGQTOCWDS-UHFFFAOYSA-K cobalt(iii) fluoride Chemical compound F[Co](F)F WZJQNLGQTOCWDS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASBKNPRLPFSCA-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)OCC(F)(F)F ZASBKNPRLPFSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021630 Antimony pentafluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- BFXAWOHHDUIALU-UHFFFAOYSA-M sodium;hydron;difluoride Chemical compound F.[F-].[Na+] BFXAWOHHDUIALU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940029273 trichloroacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения десфлурана (1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира, HCF2OCFHCF3), представляющего класс простых фторированных эфиров. Являясь фторорганическим ингаляционным анестетиком последнего поколения, десфлуран нашел широкое применение в хирургической практике, вследствие высокой эффективности и низкой растворимости в крови, что способствует более быстрому его выведению и минимизации негативных процессов для организма.The invention relates to a method for producing desflurane (1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether, HCF 2 OCFHCF 3 ), which is a class of simple fluorinated ethers. Being an organofluorine inhalation anesthetic of the latest generation, desflurane has found wide application in surgical practice due to its high efficiency and low solubility in blood, which facilitates its faster elimination and minimization of negative processes for the body.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
Известно несколько способов получения десфлурана реакцией фторирования изофлурана фтористым водородом в присутствии галогенидов сурьмы (WO 2006076342 A2, ЕР 2167453 А2).Several methods are known for producing desflurane by the fluorination reaction of isoflurane with hydrogen fluoride in the presence of antimony halides (WO 2006076342 A2, EP 2167453 A2).
В частности, в заявке ЕА 012298 В1 описан способ получения десфлурана взаимодействием изофлурана HCF2OCHClCF3 с фтористым водородом, взятым в недостатке, в присутствии каталитических количеств пентафторида сурьмы (1,0-2,5 масс. %). Реакция протекает при температуре 15-25°С в течение 1-1,5 часов с выходом продукта 60-70%. Патент US 6800786 B1 также раскрывает способ получения десфлурана взаимодействием изофлурана с фтористым водородом (1,3-2,2 эквивалента) и пентахлоридом сурьмы (0,7-1,2 мольн. %). Реакция протекает при температуре 9-18°С в течение 6-7 часов и выходом продукта 70-85%.In particular, the application EA 012298 B1 describes a process for the preparation of desflurane by reacting isoflurane HCF 2 OCHClCF 3 with hydrogen fluoride, taken in deficiency, in the presence of catalytic amounts of antimony pentafluoride (1.0-2.5 wt. %). The reaction occurs at a temperature of 15-25 ° C for 1-1.5 hours with a product yield of 60-70%. Patent US 6800786 B1 also discloses a process for the preparation of desflurane by reacting isoflurane with hydrogen fluoride (1.3-2.2 equivalents) and antimony pentachloride (0.7-1.2 mol. %). The reaction occurs at a temperature of 9-18 ° C for 6-7 hours and with a product yield of 70-85%.
Причины, препятствующие получению в известном способе требуемого технического результата, заключаются в использовании в качестве фторирующего реагента фтористого водорода, обладающего высокой токсичностью и опасностью при обращении, а также использовании в качестве исходного субстрата изофлурана, являющегося достаточно дорогим коммерческим продуктом.The reasons preventing the required technical result from being obtained in the known method are the use of hydrogen fluoride as a fluorinating reagent, which is highly toxic and dangerous to handle, and the use of isoflurane, which is a fairly expensive commercial product, as the initial substrate.
Известен способ получения десфлурана (GB 2219292 A) реакцией фтордехлорирования изофлурана фторидом щелочного металла, например, фторидом калия в полярном апротонном растворителе, например, сульфолане. Реакцию проводят в автоклавном оборудовании в присутствии катализаторов межфазного переноса, например, тетраметиламмоний хлорид, тетра-н-бутиламмоний бромид, эфир 18-краун-6, при температуре 170-220°С в течение 4 часов с конверсией 35-70% и селективностью 94-98,5%.A method for producing desflurane (GB 2219292 A) is known by the fluorodechlorination reaction of isoflurane with an alkali metal fluoride, for example, potassium fluoride, in a polar aprotic solvent, for example, sulfolane. The reaction is carried out in autoclave equipment in the presence of phase transfer catalysts, for example, tetramethylammonium chloride, tetra-n-butylammonium bromide, 18-crown-6 ether, at a temperature of 170-220°C for 4 hours with a conversion of 35-70% and a selectivity of 94-98.5%.
Причины, препятствующие получению в известном способе требуемого технического результата, заключаются в достижении невысокой конверсии исходного изофлурана и проведении процесса в автоклавном оборудовании при высокой температуре и давлении.The reasons preventing the required technical result from being obtained in the known method are the low conversion of the initial isoflurane and the process being carried out in autoclave equipment at high temperature and pressure.
Известен способ получения десфлурана (US 6054626) фторированием 2-дифторметокси-1,1,1-трифторэтана CF3CH2OCHF2 трифторидом кобальта. Реакция протекает при температуре 220°С с конверсией 67% и селективностью 57%.A method for obtaining desflurane (US 6054626) by fluorinating 2-difluoromethoxy-1,1,1-trifluoroethane CF 3 CH 2 OCHF 2 with cobalt trifluoride is known. The reaction occurs at a temperature of 220°C with a conversion of 67% and a selectivity of 57%.
Недостатком данного способа является необходимость проведения непрерывной регенерации трифторида кобальта путем пропускания через реакционную массу элементного фтора, являющегося чрезвычайно агрессивным и токсичным реагентом.The disadvantage of this method is the need for continuous regeneration of cobalt trifluoride by passing elemental fluorine, which is an extremely aggressive and toxic reagent, through the reaction mass.
Известен способ получения десфлурана (US 5205914) из 1,2,2,2-тетрафторэтилметилового эфира CF3CFHOCH3. На первой стадии данного способа обработкой CF3CFHOCH3 хлором в присутствии радикального инициатора и под воздействием ультрафиолетового излучения получают смесь из монохлор-, дихлор- и трихлорпроизводных соединений с последующим выделением из смеси целевого продукта - 1,2,2,2-тетрафторэтил-дихлорметилового эфира CF3CFHOCHCl2. На второй стадии газофазное фторирование CF3CFHOCHCl2 фторирующим агентом, например, безводным фтористым водородом приводит к образованию 1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира HCF2OCFHCF3. Фторирование проводят при температуре 180°С в присутствии катализатора пятихлористой сурьмы или четыреххлористого олова.A method for producing desflurane (US 5205914) from 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether CF 3 CFHOCH 3 is known. In the first stage of this method, a mixture of monochloro, dichloro and trichloro derivatives of compounds is obtained by treating CF 3 CFHOCH 3 with chlorine in the presence of a radical initiator and under the influence of ultraviolet radiation, followed by isolation of the target product - 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether CF 3 CFHOCHCl 2 - from the mixture. In the second stage, gas-phase fluorination of CF 3 CFHOCHCl 2 with a fluorinating agent, for example, anhydrous hydrogen fluoride, leads to the formation of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether HCF 2 OCFHCF 3 . Fluorination is carried out at a temperature of 180°C in the presence of antimony pentachloride or tin tetrachloride as a catalyst.
Причины, препятствующие получению в известном способе требуемого технического результата, заключаются в использовании в качестве исходного субстрата 1,2,2,2-тетрафторэтилметилового эфира, не являющегося коммерческим продуктом. Описано несколько способов получения CF3CFHOCH3: из трихлорацетальдегида (US 10683252), из фторальметил гемиацеталя (US 4972040). Все известные способы получения 1,2,2,2-тетрафторэтилметилового эфира являются не пригодными для его промышленного получения, ввиду использования дорогостоящего сырья и достижения невысоких выходов продукта.The reasons preventing the required technical result from being obtained in the known method are the use of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether as the initial substrate, which is not a commercial product. Several methods for obtaining CF 3 CFHOCH 3 have been described: from trichloroacetaldehyde (US 10683252), from fluoromethyl hemiacetal (US 4972040). All known methods for obtaining 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether are unsuitable for its industrial production, due to the use of expensive raw materials and the achievement of low product yields.
Кроме того, существенными недостатками известного способа получения десфлурана являются низкая селективность образования целевого продукта хлорирования CF3CFHOCHCl2, а также использование на стадии фторирования высокотоксичного реагента - фтористого водорода.In addition, significant disadvantages of the known method for producing desflurane are the low selectivity of the formation of the target chlorination product CF 3 CFHOCHCl 2 , as well as the use of a highly toxic reagent, hydrogen fluoride, at the fluorination stage.
Таким образом, существует необходимость разработки способа получения 1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира (десфлурана), лишенного недостатков, присущих известным способам.Thus, there is a need to develop a method for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane) that is free from the disadvantages inherent in known methods.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDISCLOSURE OF THE ESSENCE OF THE INVENTION
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в разработке способа получения десфлурана без использования дорогого или коммерчески недоступного сырья, с применением простых химико-технологических процессов синтеза, сопровождающихся получением продуктов с высоким выходом и чистотой.The problem that the invention is aimed at solving is to develop a method for obtaining desflurane without using expensive or commercially unavailable raw materials, using simple chemical-technological synthesis processes, accompanied by obtaining products with high yield and purity.
В соответствии с заявляемым изобретением решение данной задачи достигается тем, что разработан способ получения десфлурана, заключающийся во взаимодействии фторангидридных соединений общей формулы R-COF, где R=CCl3, CF2J, COF, с окисью гексафторпропилена, в присутствии фторида щелочного металла и полярного апротонного растворителя, с образованием продуктов конденсации общей формулы R-CF2OCF(CF3)COF, где R имеют вышеупомянутые значения; обработке продуктов конденсации общей формулы R-CF2OCF(CF3)COF, где R=CCl3, CF2J, олеумом; взаимодействии дигалогенангидридов общей формулы R'-CF2OCF(CF3)COF, где R'=COCl, COF, со спиртами; омылении образующегося эфира щелочью и термическом декарбоксилировании полученной соли с одновременной отгонкой образующегося десфлурана.In accordance with the claimed invention, the solution to this problem is achieved by developing a method for producing desflurane, which consists of reacting fluoroanhydride compounds of the general formula R-COF, where R= CCl3 , CF2J , COF, with hexafluoropropylene oxide, in the presence of an alkali metal fluoride and a polar aprotic solvent, to form condensation products of the general formula R- CF2OCF ( CF3 )COF, where R have the above-mentioned values; treating the condensation products of the general formula R- CF2OCF ( CF3 )COF, where R= CCl3 , CF2J , with oleum; reacting dihalogen acidrides of the general formula R'- CF2OCF ( CF3 )COF, where R'=COCl, COF, with alcohols; saponification of the resulting ester with alkali and thermal decarboxylation of the resulting salt with simultaneous distillation of the resulting desflurane.
Таким образом, предложенный способ получения десфлурана заключается в проведении следующих химических стадий:Thus, the proposed method for obtaining desflurane consists of the following chemical steps:
а) каталитическая конденсация ацилфторидов (Ia-с) с окисью гексафторпропилена с получением продуктов конденсации (IIa-с):a) catalytic condensation of acyl fluorides (Ia-c) with hexafluoropropylene oxide to obtain condensation products (IIa-c):
б) гидролиз продуктов конденсации (IIa, b) в олеуме с получением дигалогенангидридов (IIc, d):b) hydrolysis of condensation products (IIa, b) in oleum to obtain dihalogen acidrides (IIc, d):
в) взаимодействие дигалогенангидридов (IIc, d) с метанолом с получением диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III):c) the reaction of dihalogen acidrides (IIc, d) with methanol to obtain dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III):
г) получение перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата натрия (IV) и его термическое декарбоксилирование с получением целевого продукта - 1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира - десфлурана (V):d) obtaining sodium perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (IV) and its thermal decarboxylation to obtain the target product - 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether - desflurane (V):
В соответствии с настоящим изобретением, конденсацию ацилфторидов (Ia-с) с окисью гексафторпропилена проводят при температуре 15-30°С. Конденсацию проводят в присутствии фторида щелочного металла и полярного апротонного растворителя. В предпочтительном варианте изобретения в качестве фторида щелочного металла используют фторид калия, в качестве полярного апротонного растворителя - сульфолан, смесь сульфолана и ацетонитрила. Допускается многократное использование каталитической системы без потери ее каталитической активности. В одном из вариантов настоящего изобретения подачу окиси гексафторпропилена проводят по сифону в зону реакции в непрерывном режиме.According to the present invention, the condensation of acyl fluorides (Ia-c) with hexafluoropropylene oxide is carried out at a temperature of 15-30°C. The condensation is carried out in the presence of an alkali metal fluoride and a polar aprotic solvent. In a preferred embodiment of the invention, potassium fluoride is used as the alkali metal fluoride, and sulfolane, a mixture of sulfolane and acetonitrile, are used as the polar aprotic solvent. Multiple use of the catalytic system is allowed without loss of its catalytic activity. In one embodiment of the present invention, hexafluoropropylene oxide is fed through a siphon into the reaction zone in a continuous mode.
В способе по настоящему изобретению реагенты используются в мольном отношении ацилфторйд (Ia-с): окись гексафторпропилена, равном 1:(0,36-0,60). Использование заявленного соотношения реагентов является существенным признаком настоящего изобретения и создает условия, препятствующие протеканию дальнейшей олигомеризации ацил фторидов (Ia-с), поэтому в качестве основных продуктов получают продукты конденсации (IIa-с) с селективностью 98% и выходом 95-97%.In the method according to the present invention, the reagents are used in a molar ratio of acyl fluoride (Ia-c): hexafluoropropylene oxide equal to 1:(0.36-0.60). The use of the claimed ratio of reagents is an essential feature of the present invention and creates conditions that prevent further oligomerization of acyl fluorides (Ia-c), therefore, condensation products (IIa-c) are obtained as the main products with a selectivity of 98% and a yield of 95-97%.
В соответствии с настоящим изобретением, гидролиз продуктов конденсации (IIa, b) проводят в олеуме с содержанием серного ангидрида 40-65%, предпочтительно 60-65%, при температуре 60-70°С в течение 24 часов. Выделение дигалогенангидридов (IIс, d), образующихся в результате гидролиза продуктов (IIa, b) проводят отмывкой 100%-ной серной кислотой и фракционированием.In accordance with the present invention, the hydrolysis of the condensation products (IIa, b) is carried out in oleum with a sulfur trioxide content of 40-65%, preferably 60-65%, at a temperature of 60-70°C for 24 hours. The isolation of the dihalogen acidrides (IIc, d) formed as a result of the hydrolysis of the products (IIa, b) is carried out by washing with 100% sulfuric acid and fractionation.
В способе по настоящему изобретению процесс гидролиза (IIa) проводят в присутствии катализаторов, выбранных из группы, включающей соли ртути (I), соли ртути (II) или их смеси, в частности сульфаты, нитраты, хлориды, бромиды; галогены, в частности, бром, хлор, йод. В предпочтительном варианте изобретения используют ртуть (II) сернокислую. Гидролиз (IIb) предпочтительно проводят без использования катализаторов.In the method according to the present invention, the hydrolysis process (IIa) is carried out in the presence of catalysts selected from the group comprising mercury (I) salts, mercury (II) salts or mixtures thereof, in particular sulfates, nitrates, chlorides, bromides; halogens, in particular bromine, chlorine, iodine. In a preferred embodiment of the invention, mercury (II) sulfate is used. Hydrolysis (IIb) is preferably carried out without the use of catalysts.
В соответствии с настоящим изобретением, взаимодействие дигалогенангидридов (IIc, d) с низкомолекулярными спиртами, предпочтительно метанолом, проводят при температуре 5-30°С с образованием диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III).According to the present invention, the reaction of dihalogen acidrides (IIc, d) with low molecular weight alcohols, preferably methanol, is carried out at a temperature of 5-30°C to form dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III).
В соответствии с настоящим изобретением, омыление диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III) проводят обработкой водным раствором гидроксида натрия или калия в высокотемпературном растворителе, выбранном из группы, включающей этиленгликоль, сульфолан, диглим, этилцеллозольв, с образованием перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата натрия (IV). Суспензия полученной соли (IV) подвергается термическому разложению с выделением углекислого газа, образованием десфлурана (V) и его выделением по мере накопления из зоны реакции известными методами.In accordance with the present invention, the saponification of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) is carried out by treatment with an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide in a high-temperature solvent selected from the group comprising ethylene glycol, sulfolane, diglyme, ethyl cellosolve, with the formation of sodium perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (IV). The suspension of the obtained salt (IV) is subjected to thermal decomposition with the release of carbon dioxide, the formation of desflurane (V) and its release as it accumulates from the reaction zone by known methods.
В способе по настоящему изобретению взаимодействие диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III) с водным раствором гидроксида натрия проводят при температуре 25-55°С, предпочтительно 35-40°С. Реагенты расходуются в мольном отношении диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоат (III): вода: гидроокись натрия, равном 1,0:2,2:2,0. Дальнейшее термическое разложение (пиролиз) перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата натрия (IV) проводят, нагревая суспензию соли (IV) в растворителе до температуры 135-185°С с одновременной отгонкой десфлурана (V) из зоны реакции.In the method of the present invention, the reaction of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) with an aqueous solution of sodium hydroxide is carried out at a temperature of 25-55°C, preferably 35-40°C. The reagents are consumed in a molar ratio of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III): water: sodium hydroxide equal to 1.0:2.2:2.0. Further thermal decomposition (pyrolysis) of sodium perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (IV) is carried out by heating a suspension of salt (IV) in a solvent to a temperature of 135-185°C with simultaneous distillation of desflurane (V) from the reaction zone.
В соответствии с настоящим изобретением, стадии омыления диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентадионата (III) термическое декарбоксилирование перфтор-2-метил-3- оксапентандиоата натрия (IV) проводят в одном реакторе.According to the present invention, the stages of saponification of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) and thermal decarboxylation of sodium perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (IV) are carried out in one reactor.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения, но не ограничивающие его, иллюстрируются следующими примерами.Information confirming the possibility of implementing the invention, but not limiting it, is illustrated by the following examples.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример №1.Example No. 1.
Синтез 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4-трифтор-5,5,5-трихлорпентаноил-фторида (IIa).Synthesis of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4-trifluoro-5,5,5-trichloropentanoyl fluoride (IIa).
В стеклянный реактор объемом 2 дм3, снабженный рубашкой, термопарой, перемешивающим устройством, линией подачи газообразных реагентов, обратным холодильником, при перемешивании загружают 400 г сульфолана и 17 г фторида калия, предварительно прокаленного при температуре 350°С.In a glass reactor with a volume of 2 dm3 , equipped with a jacket, thermocouple, mixing device, gaseous reagent supply line, reflux condenser, 400 g of sulfolane and 17 g of potassium fluoride, previously calcined at a temperature of 350°C, are loaded with stirring.
При температуре в реакторе не менее 25°С проводят загрузку 1400 г (8,5 моль) трихлорацетилфторида (Ia) и выдержку при перемешивании в течение 30 минут. По окончании выдержки начинают дозировку окиси гексафторпропилена со скоростью 29-30 г/час. Дозировку 700 г (4,25 моль) окиси гексафторпропилена проводят при температуре 25-30°С в течение 24 часов.At a temperature in the reactor of at least 25°C, 1400 g (8.5 mol) of trichloroacetyl fluoride (Ia) are loaded and kept under stirring for 30 minutes. After the holding period, the dosing of hexafluoropropylene oxide begins at a rate of 29-30 g/hour. The dosing of 700 g (4.25 mol) of hexafluoropropylene oxide is carried out at a temperature of 25-30°C for 24 hours.
По окончании синтеза реакционную массу расслаивают и отделяют 1880 г нижнего фторорганического слоя в виде бесцветной подвижной жидкости. Содержимое реактора нагревают при перемешивании до 135-140°С и отгоняют дополнительную порцию фторорганических продуктов. Суммарное количество фторорганических продуктов составило 2050 г, состав по данным анализа ГЖХ (мольн. %): трихлорацетилфторид - 46,3%; 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4-трифтор-5,5,5-трихлорпентаноилфторид - 52,1%; 2,5-ди(трифторметил)-3,6-диокса-2,4,4,5,7,7-гексафтор-8,8,8-трихлороктаноилфторид - 1,6%. Суспензию фторида калия в растворителе используют в рецикле без дополнительной очистки.Upon completion of the synthesis, the reaction mass is layered and 1880 g of the lower organofluorine layer is separated as a colorless mobile liquid. The reactor contents are heated with stirring to 135-140°C and an additional portion of organofluorine products is distilled off. The total amount of organofluorine products was 2050 g, the composition according to GLC analysis (mol %): trichloroacetyl fluoride - 46.3%; 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4-trifluoro-5,5,5-trichloropentanoyl fluoride - 52.1%; 2,5-di(trifluoromethyl)-3,6-dioxa-2,4,4,5,7,7-hexafluoro-8,8,8-trichlorooctanoyl fluoride - 1.6%. The suspension of potassium fluoride in the solvent is recycled without additional purification.
Фторорганические продукты синтеза ректифицируют, фракцию исходного трихлорацетилфторида (675 г) направляют в рецикл. В качестве основной фракции получают 1359 г 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4-трифтор-5,5,5-трихлорпентаноилфторида (IIa) с содержанием основного вещества 98,0%. Конверсия - 50%, выход продукта IIa от теоретического - 96,2%.The organofluorine synthesis products are rectified, the fraction of the initial trichloroacetyl fluoride (675 g) is sent for recycling. The main fraction obtained is 1359 g of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4-trifluoro-5,5,5-trichloropentanoyl fluoride (IIa) with the content of the main substance of 98.0%. Conversion is 50%, the yield of product IIa from the theoretical one is 96.2%.
Пример №2.Example No. 2.
Синтез 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4,5,5-пентафтор-5-йодпентаноилфторида (IIb).Synthesis of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4,5,5-pentafluoro-5-iodopentanoyl fluoride (IIb).
В стеклянный реактор объемом 2 дм3, снабженный рубашкой, термопарой, перемешивающим устройством, линией подачи газообразных реагентов, обратным холодильником, при перемешивании загружают 430 г сульфолана и 22 г фторида калия, предварительно прокаленного при температуре 350°С.In a glass reactor with a volume of 2 dm3 , equipped with a jacket, thermocouple, mixing device, supply line for gaseous reagents, reflux condenser, 430 g of sulfolane and 22 g of potassium fluoride, previously calcined at a temperature of 350°C, are loaded with stirring.
При температуре в реакторе не менее 25°С проводят загрузку 1785 г (8,0 моль) дифторйодацетилфторида (Ib) и выдержку при перемешивании в течение 30 минут. По окончании выдержки начинают дозировку окиси гексафторпропилена со скоростью 28-29 г/час. Дозировку 800 г (4,8 моль) окиси гексафторпропилена проводят при температуре 25-30°С в течение 28 часов.At a temperature in the reactor of at least 25°C, 1785 g (8.0 mol) of difluoroiodoacetyl fluoride (Ib) are loaded and held with stirring for 30 minutes. After holding, the dosing of hexafluoropropylene oxide begins at a rate of 28-29 g/hour. The dosing of 800 g (4.8 mol) of hexafluoropropylene oxide is carried out at a temperature of 25-30°C for 28 hours.
По окончании синтеза реакционную массу расслаивают и отделяют 2310 г нижнего фторорганического слоя в виде бесцветной подвижной жидкости. Содержимое реактора нагревают при перемешивании до 115-120°С и отгоняют дополнительную порцию фторорганических продуктов. Суммарное количество фторорганических продуктов составило 2515 г, состав по данным анализа ГЖХ (мольн. %): дифторйодацетилфторид - 40,7%; 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4,5,5-пентафтор-5-йодпентаноилфторид - 57,8%; 2,5-ди(трифторметил)-3,6-диокса-2,4,4,5,7,7,8,8-октафтор-8-йодоктаноилфторид - 1,5%. Суспензию фторида калия в растворителе используют в рецикле без дополнительной очистки.Upon completion of the synthesis, the reaction mass is layered and 2310 g of the lower organofluorine layer is separated as a colorless mobile liquid. The reactor contents are heated with stirring to 115-120°C and an additional portion of organofluorine products is distilled off. The total amount of organofluorine products was 2515 g, the composition according to GLC analysis (mol %): difluoroiodoacetyl fluoride - 40.7%; 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4,5,5-pentafluoro-5-iodopentanoyl fluoride - 57.8%; 2,5-di(trifluoromethyl)-3,6-dioxa-2,4,4,5,7,7,8,8-octafluoro-8-iodooctanoyl fluoride - 1.5%. The suspension of potassium fluoride in the solvent is recycled without additional purification.
Фторорганические продукты синтеза ректифицируют, фракцию исходного дифторйодацетилфторида (690 г) направляют в рецикл. В качестве основной фракции получают 1798 г 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4,5,5-пентафтор-5-йодпентаноилфторида (IIb) с содержанием основного вещества 98,4%. Конверсия - 60%, выход продукта IIb от теоретического - 97,3%.The organofluorine synthesis products are rectified, the fraction of the initial difluoroiodoacetyl fluoride (690 g) is sent for recycling. The main fraction obtained is 1798 g of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4,5,5-pentafluoro-5-iodopentanoyl fluoride (IIb) with the content of the main substance of 98.4%. Conversion is 60%, the yield of product IIb from the theoretical one is 97.3%.
Пример №3.Example No. 3.
Синтез перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторида (IIc).Synthesis of perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-diylfluoride (IIc).
В стеклянный реактор объемом 2 дм3, снабженный рубашкой, термопарой, перемешивающим устройством, линией подачи газообразных реагентов, обратным холодильником, при перемешивании загружают 350 г смеси растворителей, состоящей из 70 г ацетонитрила и 280 г сульфолана, и 20 г фторида калия, предварительно прокаленного при температуре 350°С.In a glass reactor with a volume of 2 dm3 , equipped with a jacket, thermocouple, mixing device, gaseous reagent supply line, reflux condenser, 350 g of a solvent mixture consisting of 70 g of acetonitrile and 280 g of sulfolane, and 20 g of potassium fluoride, previously calcined at a temperature of 350°C, are loaded with stirring.
При температуре в реакторе не более 15°С проводят загрузку 940 г (10,0 моль) оксалилфторида (Ic) и проводят выдержку при перемешивании в течение 30 минут. По окончании выдержки начинают дозировку окиси гексафторпропилена со скоростью 30 г/час. Дозировку 600 г (3,6 моль) окиси гексафторпропилена проводят в течение 20 часов.At a temperature in the reactor of no more than 15°C, 940 g (10.0 mol) of oxalyl fluoride (Ic) are loaded and held with stirring for 30 minutes. After holding, hexafluoropropylene oxide is dosed at a rate of 30 g/hour. The dosing of 600 g (3.6 mol) of hexafluoropropylene oxide is carried out for 20 hours.
По окончании синтеза реакционную массу расслаивают и отделяют 1390 г нижнего фторорганического слоя в виде бесцветной подвижной жидкости. Содержимое реактора нагревают при перемешивании до 75°С и отгоняют дополнительную порцию фторорганических продуктов. Суммарное количество фторорганических продуктов составило 1510 г, состав по данным анализа ГЖХ (мольн. %): оксалилфторид - 51,2%, перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторид - 47,0%, перфтор-2,5-метил-3,6-диоксаоктан-1,8-диоилфторид - 1,8%. Суспензию фторида калия в смеси растворителей используют в рецикле без дополнительной очистки.Upon completion of the synthesis, the reaction mass is layered and 1390 g of the lower organofluorine layer is separated as a colorless mobile liquid. The reactor contents are heated with stirring to 75°C and an additional portion of organofluorine products is distilled off. The total amount of organofluorine products was 1510 g, the composition according to GLC analysis (mol %): oxalyl fluoride - 51.2%, perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-diyl fluoride - 47.0%, perfluoro-2,5-methyl-3,6-dioxaoctane-1,8-diyl fluoride - 1.8%. The suspension of potassium fluoride in the solvent mixture is recycled without additional purification.
Фторорганические продукты синтеза ректифицируют, фракцию исходного оксалилфторида (579 г) направляют в рецикл. В качестве основной фракции получают 910 г перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторида (IIc) с содержанием основного вещества 98,4%. Конверсия - 37%, выход продукта IIc от теоретического - 95,7%.The organofluorine synthesis products are rectified, the fraction of the initial oxalyl fluoride (579 g) is sent for recycling. The main fraction obtained is 910 g of perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-diyl fluoride (IIc) with the content of the main substance of 98.4%. Conversion is 37%, the yield of product IIc from the theoretical is 95.7%.
Пример №4.Example No. 4.
Синтез перфтор-2-метил-3-оксапентандиоил-1-фторид-5-хлорида (IId).Synthesis of perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioyl-1-fluoride-5-chloride (IId).
В стеклянный реактор объемом 2 дм3, снабженный рубашкой, термопарой, мешалкой и обратным холодильником, при перемешивании загружают 1365 г 60-65% олеума, 20 г ртути (II) сернокислой и 1359 г (4,1 моль) 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4-трифтор-5,5,5-трихлорпентаноилфторида (IIa). По окончании загрузки содержимое реактора выдерживают при перемешивании и температуре 60-65°С в течение 24 часов.In a 2 dm3 glass reactor equipped with a jacket, thermocouple, stirrer and reflux condenser, 1365 g of 60-65% oleum, 20 g of mercury (II) sulfate and 1359 g (4.1 mol) of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4-trifluoro-5,5,5-trichloropentanoyl fluoride (IIa) are loaded with stirring. After loading is complete, the reactor contents are maintained with stirring and a temperature of 60-65°C for 24 hours.
По окончании выдержки фторорганические продукты гидролиза отгоняют из реакционной массы до температуры куба 130°С. В результате получают 1480 г бесцветной дымящей во влажном воздухе подвижной жидкости. Полученный отгон отмывают 300 г 100%) серной кислоты при перемешивании в течение 10 минут. Верхний фторорганический слой отделяют и фракционируют с получением 665 г (96,5%) перфтор-2-метил-3-оксапентандиоил-1-фторид-5-хлорида (IId).At the end of the holding time, the organofluorine hydrolysis products are distilled from the reaction mass to a cube temperature of 130°C. As a result, 1480 g of a colorless mobile liquid fuming in humid air is obtained. The resulting distillate is washed with 300 g of 100%) sulfuric acid with stirring for 10 minutes. The upper organofluorine layer is separated and fractionated to obtain 665 g (96.5%) of perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioyl-1-fluoride-5-chloride (IId).
Выход продукта IId от теоретического - 78,7%.The yield of product IId from theoretical is 78.7%.
Пример №5.Example No. 5.
Синтез перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторида (IIc).Synthesis of perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-diylfluoride (IIc).
В стеклянный реактор объемом 2 дм, снабженный рубашкой, термопарой, мешалкой и обратным холодильником, при перемешивании загружают 1425 г 60-65% олеума и 1798 г 2-(трифторметил)-3-окса-2,4,4,5,5-пентафтор-5-йодпентаноилфторида (IIb). По окончании загрузки содержимое реактора выдерживают при перемешивании и температуре 65-70°С в течение 24 часов.In a 2 dm3 glass reactor equipped with a jacket, thermocouple, stirrer and reflux condenser, 1425 g of 60-65% oleum and 1798 g of 2-(trifluoromethyl)-3-oxa-2,4,4,5,5-pentafluoro-5-iodopentanoyl fluoride (IIb) are loaded with stirring. After loading is complete, the reactor contents are maintained with stirring and a temperature of 65-70°C for 24 hours.
По окончании выдержки фторорганические продукты гидролиза отгоняют из реакционной массы до температуры куба 130°С. В результате получают 1277 г бесцветной дымящей во влажном воздухе подвижной жидкости. Полученный отгон отмывают 250 г 100%) серной кислоты при перемешивании в течение 10 минут. Верхний фторорганический слой отделяют и фракционируют с получением 951 г (97,6%) перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторида (IIc).At the end of the holding time, the organofluorine hydrolysis products are distilled from the reaction mass to a cube temperature of 130°C. As a result, 1277 g of a colorless mobile liquid fuming in humid air is obtained. The resulting distillate is washed with 250 g of 100%) sulfuric acid with stirring for 10 minutes. The upper organofluorine layer is separated and fractionated to obtain 951 g (97.6%) of perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-diyl fluoride (IIc).
Выход продукта IIc от теоретического - 88,5%.The yield of product IIc from theoretical is 88.5%.
Пример №6.Example No. 6.
Синтез диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III).Synthesis of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III).
В стеклянный реактор объемом 2 дм3, снабженный рубашкой, термопарой, обратным холодильником, мешалкой, донным сливом, капельной воронкой, при перемешивании загружают 500 мл абсолютного метилового спирта и 336 г (8,0 моль) фторида натрия, предварительно прокаленного при температуре 300°С.In a glass reactor with a volume of 2 dm3 , equipped with a jacket, thermocouple, reflux condenser, stirrer, bottom drain, dropping funnel, 500 ml of absolute methyl alcohol and 336 g (8.0 mol) of sodium fluoride, previously calcined at a temperature of 300°C, are loaded with stirring.
Полученную суспензию охлаждают до температуры 5°С и проводят дозировку 910 г (3,5 моль) перфтор-2-метил-3-оксапентан-1,5-диоилфторида (IIc) в течение 4,5 часов. По окончании дозировки реакционную массу перемешивают 30 минут и отфильтровывают от бифторида натрия с промывкой осадка на фильтре 300 мл метилового спирта. Из объединенных фильтратов отгоняют метанол при пониженном давлении и получают в остатке 924 г диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III), с содержанием основного вещества 97,3%. Выход от теоретического 92,9%.The resulting suspension is cooled to 5°C and 910 g (3.5 mol) of perfluoro-2-methyl-3-oxapentane-1,5-dimethyl fluoride (IIc) is added over 4.5 hours. After the addition, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and filtered to remove sodium bifluoride, washing the precipitate on the filter with 300 ml of methyl alcohol. Methanol is distilled off from the combined filtrates under reduced pressure, leaving 924 g of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) as a residue, with a content of the main substance of 97.3%. The theoretical yield is 92.9%.
Пример №7.Example No. 7.
Синтез диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III).Synthesis of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III).
К охлажденному до температуры 5°С абсолютному метиловому спирту (300 мл) при перемешивании по каплям прибавляют 665 г перфтор-2-метил-3-оксапентандиоил-1-фторид-5-хлорида (IId). Реакционную массу кипятят в течение 1 часа, и размывают ледяной водой, органический слой промывают холодной водой, сушат хлористым кальцием. Получают 555 г диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III), с содержанием основного вещества 93,4%. Выход от теоретического 80,1%.To absolute methyl alcohol (300 ml) cooled to a temperature of 5°C, 665 g of perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioyl-1-fluoride-5-chloride (IId) are added dropwise with stirring. The reaction mass is boiled for 1 hour and washed with ice water, the organic layer is washed with cold water, dried with calcium chloride. 555 g of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) are obtained, with a content of the main substance of 93.4%. The theoretical yield is 80.1%.
Пример №8.Example No. 8.
Синтез 1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира - десфлурана (V).Synthesis of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether - desflurane (V).
В стеклянный реактор объемом 5 дм, снабженный рубашкой, термопарой, прямым холодильником, мешалкой, донным сливом, капельной воронкой, охлаждаемой поглотительной емкостью объемом 4 л, низкотемпературной ловушкой объемом 0,5 л, загружают 1600 мл этиленгликоля, 100 мл дистиллированной воды и 260 г (6,5 моль) гидроокиси натрия.In a 5 dm3 glass reactor equipped with a jacket, thermocouple, direct condenser, stirrer, bottom drain, dropping funnel, 4 l cooled absorption tank, 0.5 l low-temperature trap, 1600 ml of ethylene glycol, 100 ml of distilled water and 260 g (6.5 mol) of sodium hydroxide are loaded.
Содержимое реактора перемешивают в течение 30 минут, охлаждают до температуры 10°С и прикапывают 924 г (3,25 моль) диметил-перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата (III) в течение 3 часов, не допуская подъема температуры выше 30°С. По окончании дозировки реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре и получают суспензию перфтор-2-метил-3-оксапентандиоата натрия (IV) в этиленгликоле.The reactor contents are stirred for 30 minutes, cooled to 10°C and 924 g (3.25 mol) of dimethyl perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (III) are added dropwise over 3 hours, without allowing the temperature to rise above 30°C. After dosing, the reaction mass is kept under stirring for 30 minutes at room temperature and a suspension of sodium perfluoro-2-methyl-3-oxapentanedioate (IV) in ethylene glycol is obtained.
После чего реакционную массу нагревают до температуры 155°С, при которой начинается процесс декарбоксилирования полученной динатриевой соли (IV) и отгонка сырца десфлурана. Проходя через охлаждаемый до температуры +5°С адсорбер углекислого газа, заполненный 2,6 кг 25% водного раствора гидроокиси калия, сырец десфлурана конденсировался в низкотемпературной ловушке, охлаждаемой до температуры минус 35°С. В течение 5 часов температуру реакционной массы поднимали до 175°С и выдерживали до прекращения газовыделения еще в течение 3 часов.After that, the reaction mass is heated to a temperature of 155°C, at which the process of decarboxylation of the obtained disodium salt (IV) and distillation of the crude desflurane begins. Passing through a carbon dioxide adsorber cooled to a temperature of +5°C, filled with 2.6 kg of a 25% aqueous solution of potassium hydroxide, the crude desflurane condensed in a low-temperature trap cooled to a temperature of minus 35°C. Over the course of 5 hours, the temperature of the reaction mass was raised to 175°C and maintained until gas evolution ceased for another 3 hours.
Получают 481 г сырца десфлурана с содержанием основного вещества 98,9% (ГЖХ). Выход от теоретического 88%.481 g of crude desflurane are obtained with the content of the main substance being 98.9% (GLC). The theoretical yield is 88%.
Цитируемая литератураReferences
1. Патент ЕА 012298 В1, «Способ получения 1,2,2,2-тетрафторэтилдифторметилового эфира», Росс К. Таррелл, Джошуа А. Левинсон, опубликовано 28.08.2009.1. Patent EA 012298 B1, “Method for preparing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether”, Ross K. Turrell, Joshua A. Levinson, published 08/28/2009.
2. Патент US 6800786 B1, «Preparation of desfTurane», Leonid A. Rozov, Ralph A. Lessor, опубликовано 05.10.2004.2. Patent US 6800786 B1, “Preparation of desfTurane”, Leonid A. Rozov, Ralph A. Lessor, published 10/05/2004.
3. Патент WO 2006076342 A2, «Synthesis of fluorinated ethers», Swinson Joel, Jones Barry, and other, опубликовано 20.07.2006.3. Patent WO 2006076342 A2, “Synthesis of fluorinated ethers”, Swinson Joel, Jones Barry, and others, published 07/20/2006.
4. Патент GB 2219292 A, «Process of preparing of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl-difluoromethyl ester», Kawai Toshikazu, опубликовано 06.12.1989.4. Patent GB 2219292 A, “Process of preparing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl-difluoromethyl ester”, Kawai Toshikazu, published 06.12.1989.
5. Патент US 6054626, «Synthesis of fluorinated ethers», Owen Ross Chambers, Roderic Nigel Fraser Simpson, опубликовано 25.04.2000.5. US Patent 6054626, "Synthesis of fluorinated ethers", Owen Ross Chambers, Roderic Nigel Fraser Simpson, published 04/25/2000.
6. Патент US 5205914, «Synthesis of desflurane», Leonid A. Rozov, Chialang Huang, Gerald G. Vernice, опубликовано 27.04.1993.6. Patent US 5205914, “Synthesis of desflurane”, Leonid A. Rozov, Chialang Huang, Gerald G. Vernice, published 04/27/1993.
7. Патент US 10683252, «Production method for 1,2,2,2-tetrafluoroethyldifluoromethyl ester (desflurane)», Kenji Hosoi et al., опубликовано 16.06.2020.7. US Patent 10683252, “Production method for 1,2,2,2-tetrafluoroethyldifluoromethyl ester (desflurane)”, Kenji Hosoi et al., published 06/16/2020.
8. Патент US 4972040, «Process for the preparation of CHF2OCHFCF3», Mark L. Robin, Donald F. Halpern, опубликовано 20.11.1990.8. Patent US 4972040, “Process for the preparation of CHF 2 OCHFCF 3 ”, Mark L. Robin, Donald F. Halpern, published 11/20/1990.
Claims (11)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2833270C1 true RU2833270C1 (en) | 2025-01-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5205914A (en) * | 1992-08-14 | 1993-04-27 | Anaquest, Inc. | Synthesis of desflurane |
| EP2167453A2 (en) * | 2007-07-13 | 2010-03-31 | Piramal Healthcare Limited | Process for production of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane) |
| US9150480B2 (en) * | 2005-01-12 | 2015-10-06 | Halocarbon Products Corporation | Synthesis of fluorinated ethers |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5205914A (en) * | 1992-08-14 | 1993-04-27 | Anaquest, Inc. | Synthesis of desflurane |
| US9150480B2 (en) * | 2005-01-12 | 2015-10-06 | Halocarbon Products Corporation | Synthesis of fluorinated ethers |
| EP2167453A2 (en) * | 2007-07-13 | 2010-03-31 | Piramal Healthcare Limited | Process for production of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hariharan Sivaramakrishnan et al. The Preparation of Desflurane by the Vapor-Phase Fluorination of Isoflurane. Organic Process Research & Development, 2011, 15(3), 585-592. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1140488C (en) | Process for the preparation of monofluoromethyl ethers | |
| CN102762524A (en) | Process for the preparation of 2-chloro-3,3,3-trifluoropropene | |
| JP5169880B2 (en) | Method for purifying trifluoromethanesulfonyl fluoride | |
| JPWO2002055471A1 (en) | Process for producing fluorinated ester, fluorinated acyl fluoride and fluorinated vinyl ether | |
| US5205914A (en) | Synthesis of desflurane | |
| US7795477B2 (en) | Process for preparing fluorohalogenethers | |
| RU2833270C1 (en) | Method of producing desflurane | |
| ZA200703958B (en) | Process for production of 1,2,2,2-tetrafluoro ethyl difluoro methyl ether | |
| EP2066609B1 (en) | Process for the preparation of fluoromethyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl) ethyl ether | |
| JP4940810B2 (en) | Method for producing 3,3,3-trifluoropropionic acid chloride | |
| JP5244109B2 (en) | Method for producing chloromethyl 2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl ether | |
| FR3008093A1 (en) | PROCESS FOR FLUORINATION OF HALIDE COMPOUNDS OF SULFONYL | |
| JP2022524344A (en) | Process for producing trifluoroiodomethane using metal trifluoroacetic acid salt | |
| JP5092192B2 (en) | Process for producing perfluoro compounds and derivatives thereof | |
| CN101128412B (en) | Synthesis of fluorinated ethers | |
| JPH069535A (en) | Production of 2,4,5-trifluorobenzonitrile | |
| JPH024580B2 (en) | ||
| JP4271822B2 (en) | Process for producing 1-chloroheptafluorocyclopentene | |
| RU2378246C1 (en) | 3,3,3-trifluoropropanal synthesis method | |
| JP2022524500A (en) | Process for producing trifluoroiodomethane using metallic trifluoroacetate | |
| JP2022524026A (en) | Process for producing trifluoroiodomethane using trifluoroacetic acid | |
| CN117326926A (en) | Difluoro acetic acid synthesis method | |
| JP2020011926A (en) | Method for producing halogenated ether | |
| JP3087474B2 (en) | Method for producing difluorobromoacetyl fluoride | |
| JPH03275647A (en) | Production of fluorobenzene acids |