RU2832908C1 - Oral dosage form of 3,3'-diindolylmethane in form of chewing marmalade - Google Patents
Oral dosage form of 3,3'-diindolylmethane in form of chewing marmalade Download PDFInfo
- Publication number
- RU2832908C1 RU2832908C1 RU2024110826A RU2024110826A RU2832908C1 RU 2832908 C1 RU2832908 C1 RU 2832908C1 RU 2024110826 A RU2024110826 A RU 2024110826A RU 2024110826 A RU2024110826 A RU 2024110826A RU 2832908 C1 RU2832908 C1 RU 2832908C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diindolylmethane
- dosage form
- complex
- cyclodextrin
- chewing
- Prior art date
Links
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 title claims abstract description 18
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 21
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims abstract description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940095710 chewable product Drugs 0.000 claims abstract description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 claims description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 5
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 4
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 244000178937 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 1
- 244000304217 Brassica oleracea var. gongylodes Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000000183 arugula Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000019841 confectionery fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 description 1
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
[01] Область техники[01] Field of technology
[02] Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к лекарственной форме 3,3'-дииндолилметана, а более конкретно к жевательному мармеладу.[02] The invention relates to the field of pharmaceuticals, namely to a dosage form of 3,3'-diindolylmethane, and more specifically to chewing marmalade.
[03] Уровень техники[03] State of the Art
[04] Биологически активная добавка (БАД) 3,3'-дииндолилметан (ДИМ) в настоящее время широко используется для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, таких как миома, аденомиоз, гиперплазия щитовидной железы, атопический дерматит, болезнь Крона. Несомненным преимуществом молекулы 3,3'-дииндолилметана является ее природное происхождение. Ее синтез происходит в результате димеризации индол-3-карбинола, источником которого служат различные крестоцветные: брокколи, цветная капуста, руккола, белокочанная капуста, кольраби. Во многих странах мира ведутся активные исследования 3,3'-дииндолилметана и открываются все новые и новые терапевтические свойства этой молекулы. За последние 20 лет опубликовано почти 1500 научных статей и запатентовано более 2000 изобретений, связанных с различными комплексами в состав которых входит 3,3'-дииндолилметан.[04] The biologically active supplement (BAS) 3,3'-diindolylmethane (DIM) is currently widely used for the prevention and treatment of a wide range of diseases, such as myoma, adenomyosis, thyroid hyperplasia, atopic dermatitis, Crohn's disease. The undoubted advantage of the 3,3'-diindolylmethane molecule is its natural origin. Its synthesis occurs as a result of the dimerization of indole-3-carbinol, the source of which are various cruciferous vegetables: broccoli, cauliflower, arugula, white cabbage, kohlrabi. In many countries around the world, active research is being conducted on 3,3'-diindolylmethane and more and more new therapeutic properties of this molecule are being discovered. Over the past 20 years, nearly 1,500 scientific articles have been published and more than 2,000 inventions have been patented related to various complexes containing 3,3'-diindolylmethane.
[05] К недостаткам 3,3'-дииндолилметана следует отнести его слабую растворимость в воде, что существенно снижает его биодоступность, а также неприятный запах. Значительная часть исследований и запатентованных решений направлены на разрешение указанной проблемы.[05] The disadvantages of 3,3'-diindolylmethane include its poor solubility in water, which significantly reduces its bioavailability, as well as an unpleasant odor. A significant portion of research and patented solutions are aimed at solving this problem.
[06] В патенте РФ RU 2666242 C1 раскрыта пероральная лекарственная форма, включающая 3,3'-дииндолилметан, Полисорбат 80 и диметилсульфоксид (ДМСО). Растворимость 3,3'-дииндолилметана в ДМСО составляет 18-20%. В указанном техническом решении ДМСО применяется в качестве добавки, улучшающей растворимость и биодоступность. Использование ДМСО имеет ряд побочных эффектов. В частности, это соединение может вызывать раздражение кожи, головную боль, тошноту, поражать почки и печень.[06] Russian patent RU 2666242 C1 discloses an oral dosage form comprising 3,3'-diindolylmethane, Polysorbate 80 and dimethyl sulfoxide (DMSO). The solubility of 3,3'-diindolylmethane in DMSO is 18-20%. In this technical solution, DMSO is used as an additive that improves solubility and bioavailability. The use of DMSO has a number of side effects. In particular, this compound can cause skin irritation, headache, nausea, and damage the kidneys and liver.
[07] В патенте RU 2419426 C1 предложено растворение 3,3'-дииндолилметана в рыбьем жире в смеси с полисорбатом. Основными недостатками такого способа растворения 3,3'-дииндолилметан являются нестабильность физико-химических свойств рыбьего жира, связанная с его достаточно быстрым окислением, что может приводить к накоплению токсичных веществ в его составе, повышению кислотности, снижению растворимости активной лекарственной формы и образованию осадка.[07] Patent RU 2419426 C1 proposes dissolving 3,3'-diindolylmethane in fish oil mixed with polysorbate. The main disadvantages of this method of dissolving 3,3'-diindolylmethane are the instability of the physicochemical properties of fish oil, associated with its fairly rapid oxidation, which can lead to the accumulation of toxic substances in its composition, increased acidity, decreased solubility of the active dosage form and the formation of sediment.
[08] Для лечения цервикальных неоплазий в патенте РФ RU 2318510 C1 используются твердый кондитерский жир, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол. Полученный таким образом препарат в виде вагинального суппозитария показал свою высокую эффективность во многом благодаря местному действию, минуя желудочно-кишечный тракт.[08] For the treatment of cervical neoplasia, Russian patent RU 2318510 C1 uses solid confectionery fat, polyvinylpyrrolidone and butylhydroxyanisole. The resulting preparation in the form of a vaginal suppository has shown its high efficiency largely due to its local action, bypassing the gastrointestinal tract.
[09] В патенте RU 2665974 для растворения 3,3'-дииндолилметана используются этиловый спирт и глицерин в соотношении 2:1. Спиртоглицериновая смесь хорошо растворяет 3,3'-дииндолилметан. Недостатком указанного способа является необходимость длительного приема 15-20 мл этилового спирта ежедневно.[09] In patent RU 2665974, ethyl alcohol and glycerin in a ratio of 2:1 are used to dissolve 3,3'-diindolylmethane. The alcohol-glycerin mixture dissolves 3,3'-diindolylmethane well. The disadvantage of this method is the need for long-term intake of 15-20 ml of ethyl alcohol daily.
[010] Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является лекарственная форма 3,3-дииндолилметана в виде жевательной таблетки, описанная в патенте РФ RU 2740377. Композиция содержит комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин. Использование комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин позволяет улучшить растворимость препарата, а также практически полностью исключить неприятный запах 3,3-дииндолилметана. Однако использование в качестве связующего вещества микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) является одним из недостатков указанного аналога, так как МКЦ нерастворима в воде и обладает сильными сорбирующими свойствами, что в совокупности влияет на высвобождение из таблетки лечебного комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин.[010] The closest analogue of the claimed invention is the dosage form of 3,3-diindolylmethane in the form of a chewable tablet, described in the Russian patent RU 2740377. The composition contains a complex of 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin. The use of the complex of 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin improves the solubility of the drug, as well as almost completely eliminates the unpleasant odor of 3,3-diindolylmethane. However, the use of microcrystalline cellulose (MCC) as a binder is one of the disadvantages of this analogue, since MCC is insoluble in water and has strong sorbent properties, which together affects the release of the therapeutic complex of 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin from the tablet.
[011] Основной технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является невозможность пролонгированного всасывания препарата при сублингвальном или трансбуккальном применении для постепенного повышения концентрации препарата в крови.[011] The main technical problem that the claimed invention is aimed at solving is the impossibility of prolonged absorption of the drug when administered sublingually or transbuccally to gradually increase the concentration of the drug in the blood.
[012] Раскрытие сущности изобретения[012] Disclosure of the essence of the invention
[013] Техническим результатом изобретения является повышение концентрации 3,3'-дииндолилметана в крови при сублингвальном или трансбуккальном применении за счет пролонгированного всасывания и более постепенного растворения действующего вещества при сохранении консистенции лекарственной формы в виде жевательного продукта (мармелада).[013] The technical result of the invention is an increase in the concentration of 3,3'-diindolylmethane in the blood when administered sublingually or transbuccally due to prolonged absorption and more gradual dissolution of the active substance while maintaining the consistency of the dosage form in the form of a chewable product (marmalade).
[014] Технический результат достигается за счет того, что лекарственная форма содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %: комплекс 3,3- дииндолилметана и β-циклодекстрина - 10-15, патока - 30-40, желирующий агент - 3-17, лимонная кислота - 1,2-1,5, ароматизатор «Лимон» - 0,05-0,08, сахар - остальное.[014] The technical result is achieved due to the fact that the dosage form contains components in the following ratio, wt. %: complex of 3,3-diindolylmethane and β-cyclodextrin - 10-15, molasses - 30-40, gelling agent - 3-17, citric acid - 1.2-1.5, lemon flavoring - 0.05-0.08, sugar - the rest.
[015] Согласно частным вариантам реализации изобретения:[015] According to particular embodiments of the invention:
[016] - лекарственная форма дополнительно содержит краситель Е102 в количестве 0,08-0,12 мас. %;[016] - the dosage form additionally contains dye E102 in an amount of 0.08-0.12 wt.%;
[017] - лекарственная форма дополнительно содержит аскорбиновую кислоту в количестве 0,08-0,15 мас. %,[017] - the dosage form additionally contains ascorbic acid in an amount of 0.08-0.15 wt. %,
[018] - в качестве желирующего агента использован желатин,[018] - gelatin is used as a gelling agent,
[019] - в качестве желирующего агента использован агар-агар.[019] - agar-agar is used as a gelling agent.
[020] - лекарственная форма представляет собой жевательный мармелад в форме лимона с массой одного изделия от 2 до 5 грамм.[020] - the dosage form is a lemon-shaped chewing marmalade with a weight of one product from 2 to 5 grams.
[021] Комплексное соединение 3,3-дииндолилметана и β-циклодекстрина в заявленной лекарственной форме (фармацевтической композиции) обеспечивает улучшение растворимости действующего вещества в воде в диапазоне от 20 до 50 мг/мл. Попадая в организм, в результате процессов метаболизма комплекс разрушается, высвобождая молекулы 3,3-дииндолилметана.[021] The complex compound of 3,3-diindolylmethane and β-cyclodextrin in the claimed dosage form (pharmaceutical composition) improves the solubility of the active substance in water in the range from 20 to 50 mg/ml. Once in the body, the complex is destroyed as a result of metabolic processes, releasing 3,3-diindolylmethane molecules.
[022] Учитывая ограниченную растворимость комплекса (20-50 мг/мл), при создании лекарственной формы (фармацевтической композиции) экспериментально были определены составы и условия, при которых обеспечивались:[022] Considering the limited solubility of the complex (20-50 mg/ml), when creating a dosage form (pharmaceutical composition), the compositions and conditions were experimentally determined under which the following were ensured:
[023] - постепенная дозировка комплекса в ротовую полость за счет продолжительного разжевывания лекарственной формы в виде жевательного мармелада (таблетки);[023] - gradual dosing of the complex into the oral cavity by prolonged chewing of the dosage form in the form of chewable marmalade (tablets);
[024] - условия максимального разбавления концентрации комплекса в полости рта, благодаря применению в составе лимонной кислоты, а также желирующего агента (загустителя), ароматизатора, красителя, дающих органолептические свойства фармацевтической композиции: запах, вкус, цвет, тактильные ощущения, которые вызывают гиперсаливацию;[024] - conditions for maximum dilution of the concentration of the complex in the oral cavity, due to the use of citric acid in the composition, as well as a gelling agent (thickener), flavoring agent, coloring agent, which provide organoleptic properties of the pharmaceutical composition: smell, taste, color, tactile sensations, which cause hypersalivation;
[025] - пролонгированное применение жевательной таблетки от 3 до 10 минут за счет физико-механических свойств композиции.[025] - prolonged use of a chewable tablet from 3 to 10 minutes due to the physical and mechanical properties of the composition.
[026] Осуществление изобретения[026] Implementation of the invention
[027] Заявленная фармацевтическая композиция (лекарственная форма) в общем виде включает следующие компоненты, мас. %:[027] The claimed pharmaceutical composition (dosage form) generally includes the following components, wt. %:
[028] Применение комплекса ДИМ + β-циклодекстрин в количестве 10-15 мас. % обусловлено ограниченной растворимостью соединения. При содержании комплекса менее 10 мас. % не будет обеспечиваться необходимое всасывание действующего вещества в кровь, а повышение количества комплекса выше 15 мас. % не приведет росту содержания вещества в крови и может ухудшить органолептические показатели.[028] The use of the DIM + β-cyclodextrin complex in an amount of 10-15 wt. % is due to the limited solubility of the compound. If the content of the complex is less than 10 wt. %, the necessary absorption of the active substance into the blood will not be ensured, and increasing the amount of the complex above 15 wt. % will not lead to an increase in the content of the substance in the blood and may worsen the organoleptic properties.
[029] Патока и сахар являются основой жевательного продукта, обеспечивающей базовые физические и органолептические свойства.[029] Molasses and sugar are the basis of the chewing product, providing the basic physical and organoleptic properties.
[030] Желирующий агент обеспечивает требуемую эластичность продукта. При содержании его менее 3 мас. % консистенция продукта не будет сохраняться в процессе разжевывания в течение необходимого времени (минимум 3 минуты), а при содержании более 17 мас. % разжевывание продукта и растворение комплекса слюной будет затруднено. В качестве желирующего агента может быть использован, в частности, желатин говяжий, который вводится предпочтительно в количестве 10-17 мас. %. Также может применяться агар-агар,предпочтительно в количестве 3-10 мас. %.[030] The gelling agent ensures the required elasticity of the product. If its content is less than 3 wt. %, the consistency of the product will not be maintained during chewing for the required time (at least 3 minutes), and if its content is more than 17 wt. %, chewing of the product and dissolution of the complex with saliva will be difficult. In particular, beef gelatin can be used as a gelling agent, which is preferably introduced in an amount of 10-17 wt. %. Agar-agar can also be used, preferably in an amount of 3-10 wt. %.
[031] Лимонная кислота применяется в качестве компонента, усиливающего саливацию. Использование компонента в количестве менее 1,2 мас. % приведет к недостаточному растворению комплекса ДИМ + β-циклодекстрин, а при содержаниях больше 1,5 мас. % доставка действующего вещества в кровь не будет существенно увеличиваться.[031] Citric acid is used as a component that enhances salivation. Using the component in quantities of less than 1.2 wt.% will result in insufficient dissolution of the DIM + β-cyclodextrin complex, and at contents greater than 1.5 wt.%, the delivery of the active substance into the blood will not increase significantly.
[032] Ароматизатор применяется для улучшения органолептических свойств и усиления саливации. Его оптимальное количество определено экспериментально.[032] The flavoring agent is used to improve organoleptic properties and enhance salivation. Its optimal amount has been determined experimentally.
[033] Дополнительно в состав может вводиться аскорбиновая кислота в количестве 0,08-0,15 мас. % и краситель Е102 в количестве 0,08-0,12 мас. %. Аскорбиновая кислота используется как в качестве консерванта, так и для улучшения органолептических свойств, способных вызвать саливацию. Краситель обеспечивает продукту цвет, напоминающий лимон.[033] Additionally, ascorbic acid in an amount of 0.08-0.15 wt. % and dye E102 in an amount of 0.08-0.12 wt. % may be added to the composition. Ascorbic acid is used both as a preservative and to improve organoleptic properties that can cause salivation. The dye provides the product with a color reminiscent of lemon.
[034] Фармацевтическая композиция производится по технологии приготовления жевательного мармелада. Конечное изделие может изготавливаться в форме, напоминающей маленькие лимончики. Приготовление изделия с формой, цветом и запахом лимона позволяет добиться максимального сходства с натуральным продуктом, что обеспечивает требуемую физиологическую реакцию на лимон: гиперсаливацию - избыточное слюноотделение у человека. Обильное слюноотделение, в свою очередь, позволяет максимально разбавлять растворяющийся комплекс, что дает возможность в большем объеме растворить комплекс 3,3-дииндолилметан и β-циклодекстрина и способствует лучшему всасыванию препарата через слизистую оболочку рта.[034] The pharmaceutical composition is manufactured using the technology of preparing chewing marmalade. The final product can be manufactured in a form resembling small lemons. The preparation of a product with the shape, color and smell of lemon allows for maximum similarity to the natural product, which ensures the required physiological reaction to lemon: hypersalivation - excessive salivation in humans. Excessive salivation, in turn, allows for maximum dilution of the dissolving complex, which makes it possible to dissolve the 3,3-diindolylmethane and β-cyclodextrin complex in a larger volume and promotes better absorption of the drug through the oral mucosa.
[035] Для обеспечения необходимой дозировки комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин изделия изготавливаются массой в диапазоне от 2 до 5 грамм. Изделия весом 5 грамм содержат большее количество действующего вещества, но за счет увеличенного объема самого изделия обеспечивается в процессе жевания пролонгированное высвобождение комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин.[035] To ensure the required dosage of the 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin complex, the products are manufactured in a weight range from 2 to 5 grams. Products weighing 5 grams contain a larger amount of the active substance, but due to the increased volume of the product itself, prolonged release of the 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin complex is ensured during chewing.
[036] Для получения комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин порошок р-циклодекстрина в количестве 100 г растворяют в пяти литрах дистиллированной воды, постепенно перемешивая до полного растворения. В раствор β-циклодекстрина добавляют 10 г 3,3'-дииндолилметана. Суспензию перемешивают в течение 5 часов. Полученную суспензию подают в распылительную сушку при температуре газа 120°С.[036] To obtain the 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin complex, 100 g of β-cyclodextrin powder is dissolved in five liters of distilled water, gradually stirring until completely dissolved. 10 g of 3,3'-diindolylmethane is added to the β-cyclodextrin solution. The suspension is stirred for 5 hours. The resulting suspension is fed into a spray dryer at a gas temperature of 120°C.
[037] Пример №1. Приготовление жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин, с использованием желатина.[037] Example No. 1. Preparation of chewing marmalade containing a complex of 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin using gelatin.
[038] Состав приготовляемого жевательного мармелада, мас. %:[038] Composition of the prepared chewing marmalade, wt. %:
[039] Процесс изготовления жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин, включает следующие операции.[039] The process of manufacturing a chewing gum containing a 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin complex includes the following operations.
[040] Для подготовки раствора желатин растворяют в воде в соотношении 1:2, для чего желатин небольшими порциями засыпают в воду при температуре 35-40°С. Раствор перемешивают с подогревом до температуры 50-60°С до достижения полного растворения желатина.[040] To prepare the solution, gelatin is dissolved in water in a ratio of 1:2, for which gelatin is poured into water in small portions at a temperature of 35-40°C. The solution is stirred with heating to a temperature of 50-60°C until the gelatin is completely dissolved.
[041] Для приготовления сахарно-паточного сиропа первоначально растворяют в варочном котле сахар. Затем в раствор добавляют патоку. Смесь тщательно перемешивают и упаривают до содержания сухих веществ 80-85%.[041] To prepare sugar-molasses syrup, sugar is first dissolved in a cooking kettle. Molasses is then added to the solution. The mixture is thoroughly mixed and evaporated to a dry matter content of 80-85%.
[042] К полученному сиропу добавляют при температуре 90-95°С раствор желатина. Полученную массу перемешивают, охлаждая до 50-55°С. Далее в смесь добавляют комплекс 3,3-дииндолилметан+р-циклодекстрин, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, ароматизатор «Лимон» и краситель Е102 Тартразин;[042] A gelatin solution is added to the resulting syrup at a temperature of 90-95°C. The resulting mass is mixed, cooling to 50-55°C. Then, a complex of 3,3-diindolylmethane + p-cyclodextrin, citric acid, ascorbic acid, lemon flavoring agent and E102 Tartrazine dye are added to the mixture;
[043] Для формования изделия полученную массу разливают в силиконовые формы для придания продукту вида маленьких лимончиков.[043] To form the product, the resulting mass is poured into silicone molds to give the product the appearance of small lemons.
[044] Примерно через 24 часа мармелад окончательно застывает. Его извлекают из формы и обсыпают измельченным сахаром в смеси с красителем Е102 и ароматизатором «Лимон». Смесь изготавливается в соотношении 0,8-1,2 г красителя Е102 на 1 кг сахара и ароматизатора «Лимон» 1,0-1,2 г на 1 кг сахара.[044] After about 24 hours, the marmalade has completely hardened. It is removed from the mould and sprinkled with crushed sugar mixed with E102 dye and lemon flavouring. The mixture is prepared in a ratio of 0.8-1.2 g of E102 dye per 1 kg of sugar and 1.0-1.2 g of lemon flavouring per 1 kg of sugar.
[045] Срок хранения жевательного продукта (мармелада) при комнатной температуре составляет не менее 3 месяцев.[045] The shelf life of the chewing product (marmalade) at room temperature is at least 3 months.
[046] Пример №2. Состав жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин с использованием агар-агара в качестве загустителя.[046] Example No. 2. Composition of chewing marmalade containing a complex of 3,3-diindolylmethane + β-cyclodextrin using agar-agar as a thickener.
Состав жевательного мармелада, мас. %:Composition of chewing marmalade, wt. %:
Жевательный мармелад был изготовлен по технологии, аналогичной примеру 1.The chewing marmalade was made using a technology similar to example 1.
[047] Были проведены серии экспериментов для определения содержания 3,3-дииндолилметана (ДИМ) в крови для фармацевтических препаратов:[047] A series of experiments were conducted to determine the blood levels of 3,3-diindolylmethane (DIM) for pharmaceutical preparations:
№ 1 - ДИМ кристаллическийNo. 1 - DIM crystalline
№ 2 - Жевательная таблетка, содержащая комплекс ДИМ + β-циклодекстрин, согласно наиболее близкому аналогу;No. 2 - Chewable tablet containing DIM + β-cyclodextrin complex, according to the closest analogue;
№ 3 - Заявленный жевательный мармелад по примеру 1;No. 3 - The declared chewing marmalade according to example 1;
№ 4 Заявленный жевательный мармелад по примеру 2;No. 4 The declared chewing marmalade according to example 2;
[048] Результаты измерений показаны в Таблице 1[048] The measurement results are shown in Table 1.
[050] Приведенные в таблице данные указывают на высокую эффективность заявленной фармацевтической композиции в части доставки ДИМ в кровь пациента при пероральном введении.[050] The data presented in the table indicate the high efficiency of the claimed pharmaceutical composition in terms of delivering DIM into the patient’s blood when administered orally.
Claims (7)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2832908C1 true RU2832908C1 (en) | 2025-01-09 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202218C2 (en) * | 2001-05-07 | 2003-04-20 | Николаева Елена Гавриловна | Composition for producing chewing sweets |
| RU2318509C2 (en) * | 2006-02-10 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Diindolylmethane solid medicinal formulation for treatment of neoplastic disease |
| WO2011034465A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Kiselev Vsevolod Ivanovich | A pharmaceutical composition for peroral administration of diindolylmethane |
| US9895322B2 (en) * | 2012-05-16 | 2018-02-20 | Mewa Singh | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
| US20200375920A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | American River Nutrition, Llc | Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof |
| RU2738658C1 (en) * | 2020-03-18 | 2020-12-15 | Всеволод Иванович Киселёв | MEDICINAL AGENT IN FORM OF COMPLEX OF 3,3'-DIINDOLYLMETHANE AND β-CYCLODEXTRIN, METHOD FOR PREPARING THEREOF AND METHOD OF TREATING CERVICAL NEOPLASIA USING THEREOF |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202218C2 (en) * | 2001-05-07 | 2003-04-20 | Николаева Елена Гавриловна | Composition for producing chewing sweets |
| RU2318509C2 (en) * | 2006-02-10 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Diindolylmethane solid medicinal formulation for treatment of neoplastic disease |
| WO2011034465A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Kiselev Vsevolod Ivanovich | A pharmaceutical composition for peroral administration of diindolylmethane |
| US9895322B2 (en) * | 2012-05-16 | 2018-02-20 | Mewa Singh | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
| US20200375920A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | American River Nutrition, Llc | Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof |
| RU2738658C1 (en) * | 2020-03-18 | 2020-12-15 | Всеволод Иванович Киселёв | MEDICINAL AGENT IN FORM OF COMPLEX OF 3,3'-DIINDOLYLMETHANE AND β-CYCLODEXTRIN, METHOD FOR PREPARING THEREOF AND METHOD OF TREATING CERVICAL NEOPLASIA USING THEREOF |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2874967B2 (en) | Pharmaceutical water suspension for drug actives essentially insoluble in water | |
| JPH089535B2 (en) | Chewing capsule | |
| JPS62123133A (en) | Preparation of dry carrier for controlled long life blended medicine and dry carrier thereby | |
| JP2000514406A (en) | Enteric coating consisting of alginic acid for oral administration | |
| JPH0248525B2 (en) | ||
| EA009335B1 (en) | Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, stomach and large intestine | |
| JP2818220B2 (en) | Composition containing water-containing organic solvent extract for food, composition containing water-containing organic solvent extract for medicine, and methods for producing them | |
| TW200950818A (en) | Cysteine odor-reduced solid preparation | |
| JP2004099558A (en) | Jelly formulation for pharmaceutical use | |
| TWI284529B (en) | A composition for lowering triglyceride | |
| RU2832908C1 (en) | Oral dosage form of 3,3'-diindolylmethane in form of chewing marmalade | |
| US20130216594A1 (en) | Preparation of orodispersible films | |
| KR101144460B1 (en) | Chinese herbal medical composition in the form of jelly | |
| JP2006052169A (en) | Sol-like or gel-like administration assistant food | |
| CA2600969C (en) | Soft gelatin capsules containing cyclodextrin in the capusle shell | |
| RU2605271C1 (en) | Granules with extracts of cranberries, red bilberry madder antidiuretic, antispasmodic and litholytic action | |
| JPH0426618A (en) | Troche | |
| JPH09278665A (en) | Pollen extract soft capsule and its production | |
| US20230263753A1 (en) | Soft capsule comprising b-hydroxybutyric acid | |
| JP3995202B2 (en) | Turmeric composition for oral use | |
| TWI292315B (en) | Composition for decreasing lipids in blood | |
| WO2001093879A1 (en) | Biologically active agents and drugs | |
| JPH11180864A (en) | Jelly preparation containing alkali citrate | |
| JPS61207329A (en) | Soft capsule filled with hydrophilic substance | |
| CN103860499A (en) | Methadone hydrochloride orally disintegrating tablet and preparation method thereof |