RU2832338C1 - Injection solution containing p-boronophenylalanine - Google Patents
Injection solution containing p-boronophenylalanine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2832338C1 RU2832338C1 RU2022109525A RU2022109525A RU2832338C1 RU 2832338 C1 RU2832338 C1 RU 2832338C1 RU 2022109525 A RU2022109525 A RU 2022109525A RU 2022109525 A RU2022109525 A RU 2022109525A RU 2832338 C1 RU2832338 C1 RU 2832338C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- boron
- injection solution
- boronophenylalanine
- sorbitol
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 112
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 112
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 57
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 57
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 38
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 13
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical group [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 abstract 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 17
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 7
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 monosaccharide sugar alcohol Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical group OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JORMZLCKCZMVJM-UHFFFAOYSA-N 4'-(4-fluorophenyl)acetanilide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 JORMZLCKCZMVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-IGMARMGPSA-N boron-11 atom Chemical compound [11B] ZOXJGFHDIHLPTG-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-N disulfurous acid Chemical compound OS(=O)S(O)(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(benzimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)CN)C=NC2=C1 AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Chemical class 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L calcium sulfite Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])=O GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ FIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
[0001] [0001]
Настоящее изобретение относится к инъекционному раствору, содержащему п-боронофенилаланин. The present invention relates to an injection solution containing p-boronophenylalanine.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ LEVEL OF TECHNOLOGY
[0002] [0002]
Недавно внимание было привлечено к бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) как методу лечения рака с использованием радиоизотопа. Бор-нейтронозахватная терапия представляет собой метод лечения, при котором соединение бора, содержащее изотоп бор-10 (10B), доставляется к раковым клеткам, и раковые клетки облучаются нейтронами низкой энергии (например, эпитепловыми нейтронами), и таким образом раковые клетки локально разрушаются в результате ядерной реакции, возникающей в клетках. В этом методе лечения, поскольку важно вызвать селективное накопление соединения бора, содержащего бор-10, клетками раковой ткани для усиления терапевтического эффекта, необходимо разработать соединения бора, которые селективно и безусловно принимаются раковыми клетками. Recently, attention has been drawn to boron neutron capture therapy (BNCT) as a cancer treatment method using a radioisotope. Boron neutron capture therapy is a treatment method in which a boron compound containing the isotope boron-10 ( 10 B) is delivered to cancer cells, and the cancer cells are irradiated with low-energy neutrons (e.g. epithermal neutrons), and thus the cancer cells are locally destroyed by a nuclear reaction occurring in the cells. In this treatment method, since it is important to induce selective accumulation of the boron compound containing boron-10 by cancer cells to enhance the therapeutic effect, it is necessary to develop boron compounds that are selectively and unconditionally accepted by cancer cells.
[0003] [0003]
Борсодержащие соединения, в которых атомы бора или включающие атомы бора группы введены в основную структуру, были синтезированы в качестве агента, используемого в BNCT. Примеры агента, используемого в реальной клинической практике, включают п-боронофенилаланин (BPA) и меркаптоундекагидрододекаборат (BSH). Boron-containing compounds in which boron atoms or boron-containing groups are introduced into the basic structure have been synthesized as the agent used in BNCT. Examples of the agent used in actual clinical practice include p-boronophenylalanine (BPA) and mercaptoundecahydrododecaborate (BSH).
[0004] [0004]
п-Боронофенилаланин имеет очень плохую растворимость при физиологическом pH. p-Boronophenylalanine has very poor solubility at physiological pH.
[0005] [0005]
Для улучшения растворимости п-боронофенилаланина в воде были предприняты попытки разработать способ получения комплекса п-боронофенилаланина с фруктозой (например, Патентный документ 1) и способ добавления моносахарида или полиола к п-боронофенилаланину в щелочном растворе (таком как водный раствор гидроксида натрия) и удаления неорганической соли с помощью ионообменной смолы для использования (например, Патентный документ 2). In order to improve the solubility of p-boronophenylalanine in water, attempts have been made to develop a method for producing a complex of p-boronophenylalanine with fructose (e.g., Patent Document 1) and a method for adding a monosaccharide or a polyol to p-boronophenylalanine in an alkaline solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution) and removing the inorganic salt using an ion exchange resin for use (e.g., Patent Document 2).
[0006] [0006]
Кроме того, был предложен другой способ улучшения растворимости п-боронофенилаланина (Патентный документ 3). In addition, another method for improving the solubility of p-boronophenylalanine was proposed (Patent Document 3).
Документ предшествующего уровня техники Prior Art Document
Патентные документы Patent documents
Патентный документ 1: US 5492900 Patent Document 1: US 5492900
Патентный документ 2: US 6169076 Patent Document 2: US 6169076
Патентный документ 3: JP-B-5345771 Patent Document 3: JP-B-5345771
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯESSENCE OF THE INVENTION
[0007] [0007]
Однако концентрация бора в крови в момент введения, необходимая для достижения эффекта бор-нейтронозахватной терапии, ограничена. Поэтому необходимо регулировать концентрацию бора в крови в пределах определенного диапазона и строго определять скорость введения. С другой стороны, желательно создать хорошо сбалансированную рецептуру, которая не вызывает побочных явлений во время введения и при этом оказывает максимальный эффект на субъект. However, the concentration of boron in the blood at the time of administration, which is necessary to achieve the effect of boron neutron capture therapy, is limited. Therefore, it is necessary to regulate the concentration of boron in the blood within a certain range and strictly determine the rate of administration. On the other hand, it is desirable to create a well-balanced formulation that does not cause side effects during administration and at the same time has the maximum effect on the subject.
[0008] [0008]
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин, который обладает превосходной стабильностью, также обеспечивает безопасность в качестве внутривенной капельной инфузии и имеет небольшую нагрузку на субъект, которому должно быть выполнено введение. Accordingly, an object of the present invention is to provide an injection solution containing p-boronophenylalanine, which has excellent stability, also ensures safety as an intravenous drip infusion and has a small burden on the subject to be administered.
[0009] [0009]
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеупомянутых проблем и, в результате, обнаружили, что препарат с превосходным действием на субъекта может быть получен при одновременном повышении растворимости п-боронофенилаланина в инъекционном растворе, стабильности в широком диапазоне температур и безопасности, путем регулирования доли атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении, в дополнение к которому, в составе содержится сахарный спирт и антиоксидант, и путем регулирования значения pH и коэффициента осмотического давления, и, таким образом, настоящее изобретение было завершено. The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems and, as a result, have found that a preparation with an excellent effect on a subject can be obtained while improving the solubility of p-boronophenylalanine in an injection solution, stability in a wide temperature range and safety, by adjusting the proportion of boron-10 atoms among boron atoms in a compound in addition to which a sugar alcohol and an antioxidant are contained in the composition, and by adjusting the pH value and the osmotic pressure coefficient, and thus the present invention has been completed.
[0010] [0010]
Иными словами, настоящее изобретение обеспечивает следующие инъекционные растворы. In other words, the present invention provides the following injection solutions.
[1] [1]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии, содержащий: Injection solution for boron neutron capture therapy containing:
п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей атомов бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более; p-boronophenylalanine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a proportion of boron-10 atoms from among the boron atoms in the compound of 75% or more;
сахарный спирт; sugar alcohol;
антиоксидант; и antioxidant; and
воду, water,
где инъекционный раствор имеет pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8, where the injection solution has a pH of 6.5 to 7.8 and an osmotic pressure coefficient of 1.0 to 1.8,
при этом инъекционный раствор вводится внутривенной капельной инъекцией. In this case, the injection solution is administered by intravenous drip injection.
[2] [2]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1], который предназначен для введения со скоростью от 150 до 250 мг/кг/час, если рассматривать как концентрацию п-боронофенилаланина, в течение от 1,5 до 3 часов, а затем для замедленного введения со скоростью от 80 до 120 мг/кг/час в течение от 0,5 до 1,5 часов, при одновременном облучении эпитепловыми нейтронными лучами во время замедленного введения. An injection solution for boron neutron capture therapy according to item [1], which is intended for administration at a rate of 150 to 250 mg/kg/hour, when considered as the concentration of p-boronophenylalanine, for 1.5 to 3 hours, and then for slow administration at a rate of 80 to 120 mg/kg/hour for 0.5 to 1.5 hours, with simultaneous irradiation with epithermal neutron rays during the slow administration.
[3] [3]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит. An injection solution for boron neutron capture therapy according to item [1] or [2], wherein the sugar alcohol is sorbitol or mannitol.
[4] [4]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [3], wherein the concentration of sugar alcohol is from 2.6 to 6.5% w/v.
[5] [5]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, относительно содержания п-боронофенилаланина. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [4], wherein the relative content of sugar alcohol is in the range of 0.9 to 3.0, in a molar ratio, relative to the content of p-boronophenylalanine.
[6] [6]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [5], где антиоксидант представляет собой сульфит. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [5], wherein the antioxidant is a sulfite.
[7] [7]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6], где концентрация антиоксиданта составляет от 0,01 до 0,6% масс./об. An injection solution for boron neutron capture therapy according to paragraph [6], wherein the concentration of the antioxidant is from 0.01 to 0.6% w/v.
[8] [8]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6] или [7], где сульфит представляет собой пиросульфит натрия, сульфит натрия или бисульфит натрия. An injection solution for boron neutron capture therapy according to item [6] or [7], wherein the sulfite is sodium pyrosulfite, sodium sulfite or sodium bisulfite.
[9] [9]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [8] для лечения солидного рака. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [8] for the treatment of solid cancer.
[0011] [0011]
Инъекционный раствор по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью, также обеспечивает безопасность в качестве внутривенной капельной инфузии, и при этом имеет хорошие свойства для введения людям и животным. The injection solution of the present invention has excellent stability, also ensures safety as an intravenous drip infusion, and has good properties for administration to humans and animals.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖАBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING
[0012] [0012]
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависимость между временем (горизонтальная ось (час)), когда композиция Примера капельно вводится субъекту, и концентрацией 10B в крови (мкг/мл). Fig. 1 is a graph showing the relationship between the time (horizontal axis (hour)) when the Example composition is infused into a subject and the concentration of 10 B in the blood (μg/mL).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS OF THE INVENTION
[13] [13]
Единица измерения "% масс." в данном документе является синонимом для "г/100 г". "% масс./об." является синонимом для "г/100 мл". The unit of measurement "% wt." in this document is a synonym for "g/100 g". "% wt/vol." is a synonym for "g/100 ml".
[0014] [0014]
Инъекционный раствор по настоящему изобретению представляет собой инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии (BNCT), содержащий п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более; The injection solution of the present invention is an injection solution for boron neutron capture therapy (BNCT) containing p-boronophenylalanine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a proportion of boron-10 among the boron atoms in the compound of 75% or more;
сахарный спирт; sugar alcohol;
антиоксидант; и antioxidant; and
воду, и имеющий pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8, который подлежит введению внутривенным капельным вливанием. water, and having a pH from 6.5 to 7.8 and an osmotic pressure coefficient from 1.0 to 1.8, which is to be administered by intravenous drip infusion.
[0015] [0015]
[Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии (BNCT)] [Injection solution for boron neutron capture therapy (BNCT)]
(п-Боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемая соль) (p-Boronophenylalanine or its pharmaceutically acceptable salt)
п-Боронофенилаланин, используемый в настоящем изобретении, имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более, и особенно предпочтительно 99% или более. The p-Boronophenylalanine used in the present invention has a boron-10 proportion of boron atoms in the compound of 75% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, even more preferably 95% or more, and particularly preferably 99% or more.
[0016] [0016]
В природном боре (бор) бор-10 и бор-11 являются изотопами, причем бор-10 присутствует в доле 20%, а бор-11 присутствует в доле 80%. Поэтому перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин по настоящему изобретению, бор, имеющий массовое число 10 (бор-10), концентрируют. Для этого бор-10 и бор-11 в природном соединении бора разделяют, и получают высококонцентрированный бор-10. В качестве бора, используемого в настоящем изобретении, бор-10 может быть сконцентрирован для повышения концентрации бора-10, или может быть использован коммерчески доступный продукт. В качестве коммерчески доступного продукта, например, в качестве исходного материала может быть использована 10B-обогащенная борная кислота (производимая компанией Stella Chemifa Corporation). In natural boron (boron), boron-10 and boron-11 are isotopes, and boron-10 is present in a proportion of 20%, and boron-11 is present in a proportion of 80%. Therefore, before obtaining an injection solution containing p-boronophenylalanine of the present invention, boron having a mass number of 10 (boron-10) is concentrated. For this, boron-10 and boron-11 in a natural boron compound are separated, and highly concentrated boron-10 is obtained. As the boron used in the present invention, boron-10 may be concentrated to increase the concentration of boron-10, or a commercially available product may be used. As the commercially available product, for example, 10B -rich boric acid (manufactured by Stella Chemifa Corporation) may be used as a starting material.
[0017] [0017]
Здесь, в качестве метода измерения бора-10, он может быть осуществлен с использованием Agilent 7500 (производства компании Agilent), методом квадрупольной ICP-MS (ICP-QMS) с помощью квадрупольной секции масс-спектрометра. ICP-QMS, используемый для измерения, настраивается в соответствии с JIS K0133. Here, as a method for measuring boron-10, it can be carried out using Agilent 7500 (manufactured by Agilent), by quadrupole ICP-MS (ICP-QMS) method with the quadrupole section of the mass spectrometer. ICP-QMS used for measurement is adjusted according to JIS K0133.
[0018] [0018]
В настоящее время в качестве п-боронофенилаланина используется L-форма, и L-п-боронофенилаланин также можно предпочтительно использовать в настоящем изобретении, но настоящее изобретение этим не ограничивается. Иными словами, в настоящем изобретении можно использовать рацемический п-боронофенилаланин, содержащий D-форму или содержащий как D-форму, так и L-форму п-боронофенилаланина. At present, L-form is used as p-boronophenylalanine, and L-p-boronophenylalanine can also be preferably used in the present invention, but the present invention is not limited thereto. In other words, racemic p-boronophenylalanine containing D-form or containing both D-form and L-form of p-boronophenylalanine can be used in the present invention.
[0019] [0019]
Здесь, п-боронофенилаланин, например, синтезируется известным способом, после получения бора с повышенной долей бора-10 или после получения борной кислоты с повышенной долей бора-10 (например, H.R.Synder, A.J.Reedy, W.M.J.Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835: C.Malan, C.Morin, SYNLETT, 1996, 167: US 5157149: JP-A-2000-212185: и JP-B-2979139), и может быть использован. Here, p-boronophenylalanine, for example, is synthesized by a known method, after obtaining boron with an increased proportion of boron-10 or after obtaining boric acid with an increased proportion of boron-10 (for example, H.R. Synder, A.J. Reedy, W.M.J. Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835: C.Malan, C.Morin, SYNLETT, 1996, 167: US 5157149: JP-A-2000-212185: and JP-B-2979139), and can be used.
[0020] [0020]
Здесь, соль не является ограниченной особым образом при условии, что она является фармакологически приемлемой. Примеры соли п-боронофенилаланина включают соли с органической кислотой, соли с неорганической кислотой, соли с органическим основанием и соли с неорганическим основанием. Here, the salt is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable. Examples of the salt of p-boronophenylalanine include salts with an organic acid, salts with an inorganic acid, salts with an organic base, and salts with an inorganic base.
[0021] [0021]
Примеры солей с органической кислотой включают ацетаты, трифторацетаты, фумараты, малеаты, лактаты, тартраты, цитраты и метансульфонаты. Примеры солей с неорганической кислотой включают гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды и фосфаты. Примеры солей с органическим основанием включают соли с триэтаноламином. Примеры солей с неорганическим основанием включают соли аммония, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния. Examples of salts with an organic acid include acetates, trifluoroacetates, fumarates, maleates, lactates, tartrates, citrates, and methanesulfonates. Examples of salts with an inorganic acid include hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, and phosphates. Examples of salts with an organic base include salts with triethanolamine. Examples of salts with an inorganic base include ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts.
[0022] [0022]
В инъекционном растворе по настоящему изобретению содержание п-боронофенилаланина или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора устанавливается соответствующим образом в зависимости от баланса с другими компонентами. Общее содержание п-боронофенилаланина и/или его соли в расчете на общее количество инъекционного раствора особо не ограничено, но предпочтительно составляет от 2,0 до 5,5% масс./об., более предпочтительно от 2,5 до 5,0% масс./об. и еще более предпочтительно от 2,5 до 4,0% масс./об. In the injection solution of the present invention, the content of p-boronphenylalanine or a salt thereof based on the total amount of the injection solution is appropriately set depending on the balance with other components. The total content of p-boronphenylalanine and/or a salt thereof based on the total amount of the injection solution is not particularly limited, but is preferably 2.0 to 5.5% by weight/volume, more preferably 2.5 to 5.0% by weight/volume, and still more preferably 2.5 to 4.0% by weight/volume.
[0023] [0023]
Когда содержание п-боронофенилаланина в инъекционном растворе по настоящему изобретению находится в пределах вышеуказанных диапазонов, количество инъекционного раствора находится в пределах соответственного количества жидкости при клиническом применении, стабильность раствора является хорошей, и эффект при введении является превосходным. When the content of p-boronophenylalanine in the injection solution of the present invention is within the above-mentioned ranges, the amount of the injection solution is within the corresponding amount of liquid in clinical use, the stability of the solution is good, and the effect upon administration is excellent.
[0024] [0024]
(Сахарный спирт) (Sugar alcohol)
Сахарный спирт, используемый в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Сахарный спирт не ограничен, но предпочтительно представляет собой моносахаридный сахарный спирт, и особенно предпочтительно сорбит и/или маннит. The sugar alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as an injection component in the pharmaceutical field. The sugar alcohol is not limited, but is preferably a monosaccharide sugar alcohol, and sorbitol and/or mannitol are particularly preferred.
[0025] [0025]
В качестве сорбита, предпочтительно использовать D-сорбит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы. As sorbitol, it is preferable to use D-sorbitol, which is currently approved for use in medicines and whose safety has been confirmed, but the choice is not limited to this. That is, the L-form or a mixture of the L-form and the D-form can also be used in the present invention.
[0026] [0026]
В качестве маннита, предпочтительно может быть использован D-маннит, который в настоящее время одобрен для использования в лекарственных средствах и безопасность которого была подтверждена, но этим выбор не ограничивается. То есть, в настоящем изобретении также может быть использована L-форма или смесь L-формы и D-формы. As mannitol, D-mannitol, which is currently approved for use in medicines and whose safety has been confirmed, can be preferably used, but is not limited to this. That is, the L-form or a mixture of the L-form and the D-form can also be used in the present invention.
[0027] [0027]
Общее содержание сахарного спирта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но предпочтительно составляет от 2,0 до 7,0% масс./об., более предпочтительно от 2,6 до 6,5% масс./об., и еще более предпочтительно от 2,6 до 4,2% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора. The total content of the sugar alcohol used in the injection solution of the present invention depends on the amount of the other additives mixed, but is preferably 2.0 to 7.0% by weight/volume, more preferably 2.6 to 6.5% by weight/volume, and still more preferably 2.6 to 4.2% by weight/volume, based on the total amount of the injection solution.
[0028] [0028]
Количество сахарного спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, более предпочтительно от 0,9 до 2,0, и еще более предпочтительно от 1,1 до 1,5, в молярном соотношении, по отношению к количеству п-боронофенилаланина. Когда количество сахарного спирта находится в пределах этих диапазонов, выпадение осадка п-боронофенилаланина может быть подавлено, и коэффициент осмотического давления может быть отрегулирован соответствующим образом. The amount of sugar alcohol is preferably in the range of 0.9 to 3.0, more preferably 0.9 to 2.0, and still more preferably 1.1 to 1.5, in a molar ratio, relative to the amount of p-boronophenylalanine. When the amount of sugar alcohol is within these ranges, precipitation of p-boronophenylalanine can be suppressed, and the osmotic pressure coefficient can be adjusted appropriately.
[0029] [0029]
(Антиоксидант) (Antioxidant)
Антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, не имеет особых ограничений, если он используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. Антиоксидант не ограничен, но предпочтительно представляет собой один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина, тиогликолевой кислоты и их солей. The antioxidant used in the present invention is not particularly limited if it is used as a component of an injection in the pharmaceutical field. The antioxidant is not limited, but is preferably one or more antioxidants selected from the group consisting of sulfuric acid, bisulfite, pyrosulfurous acid, nitric acid, ascorbic acid, L-cysteine, thioglycolic acid and salts thereof.
[0030] [0030]
Здесь, примеры солей серной кислоты, бисульфита, пиросернистой кислоты, азотной кислоты, аскорбиновой кислоты, L-цистеина или тиогликолевой кислоты включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и неорганические соли, такие как соли алюминия и соли аммония. Кроме того, например, может быть использована соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин или N, N'-дибензилэтилендиамин. Особенно предпочтительными являются соли натрия, соли калия или соли аммония. Here, examples of the salts of sulfuric acid, bisulfite, pyrosulfurous acid, nitric acid, ascorbic acid, L-cysteine or thioglycolic acid include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; and inorganic salts such as aluminum salts and ammonium salts. Further, for example, a salt with an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N,N'-dibenzylethylenediamine can be used. Particularly preferred are sodium salts, potassium salts or ammonium salts.
[0031] [0031]
Особенно предпочтительным в качестве антиоксиданта, используемого в настоящем изобретении, является один или более антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, сухого сульфита натрия, сульфита калия, сульфита кальция, бисульфита натрия, бисульфита калия, бисульфита аммония, пиросульфита натрия и пиросульфита калия. Particularly preferred as the antioxidant used in the present invention is one or more antioxidants selected from the group consisting of sodium sulfite, dry sodium sulfite, potassium sulfite, calcium sulfite, sodium bisulfite, potassium bisulfite, ammonium bisulfite, sodium pyrosulfite and potassium pyrosulfite.
[0032] [0032]
Общее содержание антиоксиданта, используемого в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но предпочтительно составляет от 0,005 до 2,0% масс./об., более предпочтительно от 0,005 до 1,5% масс./об., еще более предпочтительно от 0,005 до 1,2% масс./об., еще более предпочтительно от 0,01 до 0,6% масс./об., и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,03% масс./об., в расчете на общее количество инъекционного раствора. The total content of the antioxidant used in the injection solution of the present invention depends on the amount of the other additives mixed, but is preferably 0.005 to 2.0% by weight/volume, more preferably 0.005 to 1.5% by weight/volume, still more preferably 0.005 to 1.2% by weight/volume, still more preferably 0.01 to 0.6% by weight/volume, and most preferably 0.01 to 0.03% by weight/volume, based on the total amount of the injection solution.
[0033] [0033]
(Вода) (Water)
Инъекционный раствор по настоящему изобретению дополнительно содержит воду. Вода, используемая в настоящем изобретении, особым образом не ограничивается, если она используется в качестве компонента инъекции в фармацевтической области. The injection solution of the present invention further contains water. The water used in the present invention is not particularly limited as long as it is used as an injection component in the pharmaceutical field.
[0034] [0034]
Содержание воды, используемой в инъекционном растворе по настоящему изобретению, зависит от количества смешиваемых других добавок, но составляет предпочтительно 80% масс./об. или более и более предпочтительно 85% масс./об. или более, и предпочтительно 95% масс./об. или менее и более предпочтительно 94% масс./об. или менее, в расчете на общее количество инъекционного раствора. The content of water used in the injection solution of the present invention depends on the amount of other additives mixed, but is preferably 80% by mass/volume or more, and more preferably 85% by mass/volume or more, and preferably 95% by mass/volume or less, and more preferably 94% by mass/volume or less, based on the total amount of the injection solution.
[0035] [0035]
(pH) (pH)
pH инъекционного раствора по настоящему изобретению предпочтительно имеет значение от нейтрального до слабощелочного, с учетом баланса между введением in vivo и стабильностью. Более конкретно, pH находится в диапазоне от 6,5 до 7,8 и более предпочтительно от 7,0 до 7,8, и, в частности, с точки зрения долгосрочной стабильности в области низких температур, предпочтительно в диапазоне значений pH выше 7,4 и вплоть до 7,8 или менее, и особенно предпочтительно вблизи значений pH выше 7,5 и вплоть до 7,8 или менее. Для корректировки pH по мере необходимости могут быть использованы подходящий pH-регулирующий агент, буферный раствор и тому подобное, используемые в данной области техники. The pH of the injection solution of the present invention is preferably neutral to slightly alkaline, considering the balance between in vivo administration and stability. More specifically, the pH is in the range of 6.5 to 7.8, and more preferably 7.0 to 7.8, and particularly from the viewpoint of long-term stability in a low-temperature region, it is preferably in the range of pH values above 7.4 and down to 7.8 or less, and particularly preferably near pH values above 7.5 and down to 7.8 or less. To adjust the pH as necessary, a suitable pH-adjusting agent, a buffer solution, and the like used in the art can be used.
[0036] [0036]
(Коэффициент осмотического давления) (Osmotic pressure coefficient)
Коэффициент осмотического давления инъекционного раствора по настоящему изобретению особым образом не ограничивается, но предпочтительно находится в диапазоне от 1,0 до 1,8 по сравнению с физиологическим солевым раствором. Более предпочтительно, коэффициент осмотического давления находится в диапазоне от 1,1 до 1,5. В пределах этих диапазонов становится возможным уменьшить боль, избежать возникновения флебита и сократить время введения в случае большого объема внутривенной инъекции. The osmotic pressure ratio of the injection solution of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 1.0 to 1.8 compared with physiological saline. More preferably, the osmotic pressure ratio is in the range of 1.1 to 1.5. Within these ranges, it becomes possible to reduce pain, avoid occurrence of phlebitis, and shorten the administration time in the case of a large volume of intravenous injection.
[0037] [0037]
Инъекционный раствор по настоящему изобретению может надлежащим образом содержать различные ионы металлов, которые могут содержаться in vivo, для обеспечения стабильности in vivo и in vitro. Предпочтительно, содержится ион натрия, концентрация которого особо не ограничена, но особенно предпочтительно составляет от 130 мэкв/л до 160 мэкв/л. Этот числовой диапазон, близкий к диапазону концентрации ионов Na в жидкости организма, является предпочтительным в силу того, что при этом электролитный баланс между внутриклеточной и внеклеточной жидкостью значительно не нарушается. The injection solution of the present invention may suitably contain various metal ions which may be contained in vivo to ensure stability in vivo and in vitro. Preferably, sodium ion is contained, the concentration of which is not particularly limited, but is particularly preferably 130 meq/L to 160 meq/L. This numerical range, which is close to the concentration range of Na ions in body fluid, is preferable in that the electrolyte balance between intracellular and extracellular fluid is not significantly disturbed.
[0038] [0038]
(pH-Регулирующий агент) (pH-regulating agent)
В инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть соответствующим образом добавлен pH-регулирующий агент, такой как неорганическая кислота, как например, соляная кислота или фосфорная кислота, или щелочной компонент, как например, гидроксид натрия или гидроксид калия, по мере необходимости. Кроме того, также предпочтительно использовать органическую кислоту в дополнение или вместо неорганической кислоты. В качестве органической кислоты предпочтительно использовать лимонную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или метансульфоновую кислоту, и еще более предпочтительно использовать лимонную кислоту или молочную кислоту. In the injection solution of the present invention, a pH adjusting agent such as an inorganic acid such as hydrochloric acid or phosphoric acid, or an alkaline component such as sodium hydroxide or potassium hydroxide may be appropriately added as needed. In addition, it is also preferable to use an organic acid in addition to or instead of an inorganic acid. As the organic acid, it is preferable to use citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid or methanesulfonic acid, and it is even more preferable to use citric acid or lactic acid.
[0039] [0039]
[Другие компоненты] [Other components]
В инъекционный раствор по настоящему изобретению при необходимости может быть добавлен буферный раствор, такой как фосфатный буферный раствор, буферный раствор трис и соляной кислоты, ацетатный буферный раствор, карбонатный буферный раствор или цитратный буферный раствор. Эти буферные растворы могут быть полезны для стабилизации препарата и уменьшения раздражения. In the injection solution of the present invention, a buffer solution such as a phosphate buffer solution, a Tris-hydrochloric acid buffer solution, an acetate buffer solution, a carbonate buffer solution or a citrate buffer solution may be added as needed. These buffer solutions can be useful for stabilizing the preparation and reducing irritation.
[0040] [0040]
Далее, композиция по настоящему изобретению может содержать другие компоненты, обычно используемые в области техники настоящего изобретения, по мере необходимости, если это не противоречит задаче настоящего изобретения. Примеры такого компонента включают добавки, обычно используемые в жидкой, в частности, водной композиции, например, консерванты, такие как хлорид бензалкония, сорбат калия и гидрохлорид хлоргексидина, стабилизатор, такой как эдетиновая кислота Na, загустители, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, изотонизирующие агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, сахароза и глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, изотонические агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия и глицерин, и рН-регулирующие агенты, такие как гидроксид натрия. Further, the composition of the present invention may contain other components commonly used in the technical field of the present invention as necessary, unless it conflicts with the object of the present invention. Examples of such a component include additives commonly used in a liquid, particularly an aqueous composition, for example, preservatives such as benzalkonium chloride, potassium sorbate and chlorhexidine hydrochloride, a stabilizer such as edetic acid Na, thickeners such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, isotonizing agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, sucrose and glucose, surfactants such as polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride and glycerin, and pH-regulating agents such as sodium hydroxide.
[0041] [0041]
Когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, он может быть в форме инъекции для внутривенного введения с использованием раствора. В частности, это может представлять собой раствор для внутривенной капельной инъекции. When the injection solution of the present invention is used as a medicine, it may be in the form of an injection for intravenous administration using the solution. In particular, it may be a solution for intravenous drip injection.
[0042] [0042]
Инъекционный раствор получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования определенного количества активного ингредиента в водном растворителе (например, дистиллированной воде для инъекций, физиологическом солевом растворе, растворе Рингера и т.п.), маслянистом растворителе (например, растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло или кукурузное масло, пропиленгликоле и т.п.) или тому подобном, вместе с диспергатором (например, полисорбатом 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированным касторовым маслом 60, полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.п.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.п.), изотонизирующим агентом (например, хлоридом натрия, глицерином, D-маннитом, глюкозой и т.п.) или тому подобным. Здесь, по желанию могут быть использованы такие добавки, как солюбилизирующий агент (например, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п.), стабилизатор (например, сывороточный альбумин человека и т.п.) и успокаивающий агент (например, бензиловый спирт и т.п.). Кроме того, при необходимости могут быть добавлены антиоксидант, окрашивающее вещество или тому подобное и другие добавки. An injection solution is prepared by dissolving, suspending or emulsifying a certain amount of the active ingredient in an aqueous solvent (e.g. distilled water for injection, physiological saline solution, Ringer's solution, etc.), an oily solvent (e.g. vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil or corn oil, propylene glycol, etc.) or the like, together with a dispersant (e.g. polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), a preservative (e.g. methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), an isotonizing agent (e.g. sodium chloride, glycerin, D-mannitol, glucose and etc.) or the like. Here, additives such as a solubilizing agent (e.g. sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (e.g. human serum albumin, etc.), and a soothing agent (e.g. benzyl alcohol, etc.) may be used as desired. In addition, an antioxidant, a coloring agent, or the like and other additives may be added as necessary.
[0043] [0043]
Кроме того, может быть использован "фармацевтически приемлемый носитель". Примеры таких веществ включают растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, успокаивающие агенты и тому подобное в жидких препаратах. Кроме того, в соответствии с обычно применяемым способом могут быть использованы добавки к препарату, такие как консерванты (антисептики) и окрашивающие вещества. In addition, a "pharmaceutically acceptable carrier" may be used. Examples of such substances include solvents, solubilizing agents, suspending agents, isotonizing agents, surfactants, soothing agents, and the like in liquid preparations. In addition, preparation additives such as preservatives (antiseptics) and coloring agents may be used according to a generally used method.
[0044] [0044]
Предпочтительные примеры "растворителя" включают спирты, пропиленгликоль, макрогол и тому подобное. Preferred examples of the "solvent" include alcohols, propylene glycol, macrogol and the like.
[0045] [0045]
Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, тризаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное. Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
[0046] [0046]
Предпочтительные примеры "суспендирующего агента" включают гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и тому подобное. Preferred examples of the "suspending agent" include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, and the like.
[0047] [0047]
Предпочтительные примеры "изотонизирующего агента" включают глюкозу, хлорид натрия, глицерин и тому подобное. Preferred examples of the "isotonizing agent" include glucose, sodium chloride, glycerin and the like.
Примеры "поверхностно-активного вещества" включают лаурилсульфат натрия, лаурил-аминопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерил-моностеарат и тому подобное. Examples of the "surfactant" include sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, and the like.
Предпочтительные примеры "успокаивающего агента" включают бензиловый спирт и тому подобное. Preferred examples of the "soothing agent" include benzyl alcohol and the like.
[0048] [0048]
Предпочтительные примеры "консерванта" включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное. Preferred examples of the "preservative" include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
[0049] [0049]
[Способ получения инъекционного раствора] [Method for obtaining injection solution]
Способ получения инъекционного раствора по настоящему изобретению особо не ограничен, но в качестве примера, инъекционный раствор может быть приготовлен путем смешивания pH-регулирующего агента, такого как гидроксид натрия, воды и п-боронофенилаланина, а затем добавления сахарного спирта. Здесь, при приготовлении, порядок может быть важен для более эффективного получения. Особенно предпочтительно, сначала готовят смешанный раствор воды и рН-регулирующего агента, представляющего собой щелочной компонент, такой как гидроксид натрия, а затем добавляют п-боронофенилаланин и перемешивают. После этого добавляется сахарный спирт и растворяется с тем, чтобы можно было приготовить инъекционный раствор. Следуя такому протоколу, каждый компонент может быть эффективно растворен за короткое время, и может быть эффективно приготовлен превосходный инъекционный раствор. The method for producing the injection solution of the present invention is not particularly limited, but as an example, the injection solution can be prepared by mixing a pH adjusting agent such as sodium hydroxide, water and p-boronophenylalanine, and then adding a sugar alcohol. Here, in the preparation, the order may be important for more efficient preparation. Particularly preferably, a mixed solution of water and a pH adjusting agent that is an alkaline component such as sodium hydroxide is first prepared, and then p-boronophenylalanine is added and stirred. After that, the sugar alcohol is added and dissolved, so that the injection solution can be prepared. By following such a protocol, each component can be effectively dissolved in a short time, and an excellent injection solution can be effectively prepared.
Количества воды, п-боронофенилаланина, сахарного спирта и pH-регулирующего агента здесь соответствуют количествам, представленным в описании инъекционного раствора для бор-нейтронозахватной терапии. The amounts of water, p-boronophenylalanine, sugar alcohol and pH-regulating agent here correspond to the amounts given in the description of the injection solution for boron neutron capture therapy.
[0050] [0050]
[Нейтронозахватная терапия] [Neutron capture therapy]
(Введение) (Introduction)
В качестве применения инъекционного раствора по настоящему изобретению, предпочтительным является использование в качестве внутривенной капельной инфузии, и особенно предпочтительной является внутривенная капельная инфузия, подлежащая для использования в бор-нейтронозахватной терапии. Нейтронозахватная терапия представляет собой способ лечения мощным пучком частиц (альфа-лучей, частиц 7Li), образующихся в результате ядерной реакции между бором-10, попавшим в опухолевые клетки, и нейтронами, и инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть использован в этом способе с особым преимуществом. As the use of the injection solution of the present invention, it is preferable to use it as an intravenous drip infusion, and it is particularly preferable to use the intravenous drip infusion for boron neutron capture therapy. Neutron capture therapy is a method of treating with a powerful beam of particles (alpha rays, 7 Li particles) generated by a nuclear reaction between boron-10 that has entered tumor cells and neutrons, and the injection solution of the present invention can be used in this method with particular advantage.
[0051] [0051]
Перед облучением инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами. Альтернативно, перед облучением инъекционный раствор по настоящему изобретению также может быть предварительно введен субъекту или животному, отрегулирован таким образом, чтобы собрать бор-10 в опухоли, а затем облучен эпитепловыми нейтронными лучами при одновременном дальнейшем продолжении введения. Доза инъекционного раствора по настоящему изобретению особо не ограничивается, но может контролироваться для достижения предпочтительной внутриклеточной концентрации бора. Такая доза устанавливается в зависимости от типа или прогрессирования опухоли, в отношении которой предполагается применение, возраста или веса субъекта и тому подобного, но когда инъекционный раствор по настоящему изобретению используется для внутривенного введения, его вводят путем внутривенной капельной инфузии со скоростью от 200 до 500 мл в час в течение 1,5-4,0 часов, и предпочтительно в течение 2,0-3,6 часов. Особенно предпочтительно, что момент времени начала введения можно выбирать в любой точке от момента до начала нейтронного облучения и вплоть до момента хода облучения. Before irradiation, the injection solution of the present invention may be preliminarily administered to a subject or an animal, adjusted so as to collect boron-10 in the tumor, and then irradiated with epithermal neutron rays. Alternatively, before irradiation, the injection solution of the present invention may also be preliminarily administered to a subject or an animal, adjusted so as to collect boron-10 in the tumor, and then irradiated with epithermal neutron rays while continuing to administer. The dose of the injection solution of the present invention is not particularly limited, but can be controlled to achieve a preferable intracellular concentration of boron. Such a dose is set depending on the type or progression of the tumor to be used, the age or weight of the subject, and the like, but when the injection solution of the present invention is used for intravenous administration, it is administered by intravenous drip infusion at a rate of 200 to 500 ml per hour for 1.5 to 4.0 hours, and preferably for 2.0 to 3.6 hours. It is particularly preferable that the time of the start of the introduction can be selected at any point from the moment before the start of neutron irradiation and up to the moment of the course of irradiation.
[0052] [0052]
Например, без ограничения, также эффективным является то, что пациентам с опухолями головного мозга или пациентам с раком головы и шеи инъекционный раствор по настоящему изобретению корректируют таким образом, чтобы концентрация п-боронофенилаланина составляла предпочтительно от 150 до 250 мг/кг/час, и более предпочтительно 200 мг/кг/час, и вводят в течение предпочтительно 1,5-3 часов, и более предпочтительно 2 часов, затем введение замедляют таким образом, чтобы концентрация п-боронофенилаланина предпочтительно составляла 80-120 мг/кг/час, и более предпочтительно 100 мг/кг/час, и облучают эпитепловыми нейтронными лучами во время осуществления такого замедляющего введения в течение максимум 0,5-1,5 часа, и предпочтительно в течение максимум 1 часа. При использовании инъекционного раствора по настоящему изобретению, подготовка перед использованием не требуется, и также можно выполнить серию введений от начала введения до конца замедляющего введения с помощью одного инъекционного раствора. For example, without limitation, it is also effective that, for patients with brain tumors or patients with head and neck cancer, the injection solution of the present invention is adjusted so that the concentration of p-boronphenylalanine is preferably 150 to 250 mg/kg/hour, and more preferably 200 mg/kg/hour, and administered for preferably 1.5 to 3 hours, and more preferably 2 hours, then the administration is slowed down so that the concentration of p-boronphenylalanine is preferably 80 to 120 mg/kg/hour, and more preferably 100 mg/kg/hour, and irradiated with epithermal neutron rays during such decelerating administration for a maximum of 0.5 to 1.5 hours, and preferably for a maximum of 1 hour. When using the injection solution of the present invention, no preparation is required before use, and a series of administrations from the start of the administration to the end of the decelerating administration can also be performed using a single injection solution.
[0053] [0053]
Что касается п-боронофенилаланина при введении, концентрация бора-10 в опухолевых тканях составляет 20 ppm (миллионных долей) (109 атомов бора-10 на клетку) или более и 60 ppm или менее, и предпочтительно около 20 ppm или более и 45 ppm или менее. На практике также можно измерить концентрацию в крови и предсказать количество в этих опухолевых тканях или клетках. Regarding p-boronophenylalanine, when administered, the concentration of boron-10 in tumor tissues is 20 ppm (parts per million) (10 9 boron-10 atoms per cell) or more and 60 ppm or less, and preferably about 20 ppm or more and 45 ppm or less. In practice, it is also possible to measure the concentration in the blood and predict the amount in these tumor tissues or cells.
[0054] [0054]
(Облучение) (Irradiation)
Предпочтительно управлять таким образом, чтобы ядерная реакция эпитепловых нейтронов эффективно происходила в клетках опухоли, а альфа-лучи и частицы 7Li, генерируемые ядерной реакцией, могли убить только клетки опухоли. Рассчитывается доза на основе концентрации бора в крови и флюенса нейтронов, облучающих ткань, и эта доза умножается на относительную биологическую эффективность (RBE) п-боронофенилаланина, чтобы можно было рассчитать рентгеновскую эквивалентную дозу. It is preferable to control so that the nuclear reaction of epithermal neutrons occurs efficiently in tumor cells, and the alpha rays and 7 Li particles generated by the nuclear reaction can kill only tumor cells. The dose is calculated based on the boron concentration in the blood and the neutron fluence irradiating the tissue, and this dose is multiplied by the relative biological effectiveness (RBE) of p-boronophenylalanine so that the X-ray equivalent dose can be calculated.
[0055] [0055]
Например, без ограничения, для пациентов с опухолями головного мозга, доза облучения кожи устанавливается предпочтительно на уровне от 6 до 12 Гр-экв, и более предпочтительно около 8,5 Гр-экв, и облучение может проводиться в течение приблизительно 60 минут за один раз на максимуме. Альтернативно, без ограничения, для пациентов с раком головы и шеи, доза облучения слизистой устанавливается предпочтительно на уровне от 10 до 15 Гр-экв, и более предпочтительно около 12 Гр-экв, и облучение может проводиться около 60 минут за один раз на максимуме. For example, without limitation, for patients with brain tumors, the skin irradiation dose is preferably set at 6 to 12 Gy-eq, and more preferably about 8.5 Gy-eq, and the irradiation can be performed for about 60 minutes at a time at the maximum. Alternatively, without limitation, for patients with head and neck cancer, the mucosal irradiation dose is preferably set at 10 to 15 Gy-eq, and more preferably about 12 Gy-eq, and the irradiation can be performed for about 60 minutes at a time at the maximum.
[0056] [0056]
<Эффект действия настоящего изобретения> <Effect of the present invention>
Противоопухолевый агент по настоящему изобретению является высокобезопасным для живых организмов и может проявлять высокий противоопухолевый эффект. The antitumor agent of the present invention is highly safe for living organisms and can exhibit high antitumor effect.
[0057] [0057]
Перед введением инъекционного раствора по настоящему изобретению, для измерения накопления п-боронофенилаланина можно также использовать позитронно-эмиссионную томографию (PET). Например, при этом можно оценить накопление соединений бора в результате введения, в дополнение к п-боронофенилаланину, радиоактивного соединения, полученного мечением п-боронофенилаланина радионуклидом 18F (18F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и визуализации распределения радиоактивного соединения по всему организму с помощью PET-исследования. Без ограничения, особенно предпочтительно проводить субъекту введение с получением соотношения концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани 2,5 или более и предпочтительно 3 или более в таком PET-исследовании. Before the administration of the injection solution of the present invention, positron emission tomography (PET) can also be used to measure the accumulation of p-boronophenylalanine. For example, it is possible to evaluate the accumulation of boron compounds by administering, in addition to p-boronophenylalanine, a radioactive compound obtained by labeling p-boronophenylalanine with 18 F radionuclide ( 18 F-fluoro-borono-phenylalanine: FBPA), and visualizing the distribution of the radioactive compound throughout the body using a PET examination. Without limitation, it is particularly preferable to administer to the subject such that the ratio of the concentration of boron in cancer tissue/normal tissue is 2.5 or more, and preferably 3 or more in such a PET examination.
[0058] [0058]
Таким образом, инъекционный раствор по настоящему изобретению особенно предпочтительно используется для нейтронозахватной терапии. Заболевание-мишень не ограничивается, но предпочтительным является солидный рак, и особенно предпочтительным может быть рак, проистекающий из эпителиальных клеток (эпителиальная опухоль). Как правило, заболевание-мишень может представлять собой рак кожи, включая меланому или тому подобное, рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак матки, рак яичников или рак головы и шеи (рак полости рта, рак гортани, рак глотки, рак языка и т.д.). Альтернативно, мишенью может быть даже саркома, происходящая из неэпителиальных клеток. Как правило, саркома-мишень может представлять собой остеосаркому, хондросаркому, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, фибросаркому, липосаркому и ангиосаркому. Кроме того, опухоли мозга, такие как глиома, первичная злокачественная лимфома центральной нервной системы, менингиома, аденома гипофиза, шваннома и краниофарингиома, могут быть заболеваниями-мишенями, подлежащими для лечения. Мишенью для лечения может быть не только начальный и единичный рак, но и рак, распространившийся на отдельные органы, метастатический рак и трудноизлечимый рак. Therefore, the injection solution of the present invention is particularly preferably used for neutron capture therapy. The target disease is not limited, but solid cancer is preferable, and cancer originating from epithelial cells (epithelial tumor) may be particularly preferable. Typically, the target disease may be skin cancer including melanoma or the like, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, or head and neck cancer (oral cavity cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer, tongue cancer, etc.). Alternatively, the target may even be sarcoma originating from non-epithelial cells. Typically, the target sarcoma may be osteosarcoma, chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, and angiosarcoma. In addition, brain tumors such as glioma, primary malignant lymphoma of the central nervous system, meningioma, pituitary adenoma, schwannoma, and craniopharyngioma can be the target diseases to be treated. The target of treatment can be not only the initial and solitary cancer, but also the cancer that has spread to individual organs, metastatic cancer, and intractable cancer.
[0059] [0059]
Настоящее изобретение обеспечивает каждый из приведенных ниже вариантов осуществления инъекционных растворов. The present invention provides each of the following embodiments of injection solutions.
[1] [1]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии, содержащий: Injection solution for boron neutron capture therapy containing:
п-боронофенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль, с долей бора-10 из числа атомов бора в соединении 75% или более; p-boronophenylalanine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a boron-10 content of 75% or more of the boron atoms in the compound;
сахарный спирт; sugar alcohol;
антиоксидант; и antioxidant; and
воду, water,
где инъекционный раствор имеет pH от 6,5 до 7,8 и коэффициент осмотического давления от 1,0 до 1,8, where the injection solution has a pH of 6.5 to 7.8 and an osmotic pressure coefficient of 1.0 to 1.8,
где инъекционный раствор вводится внутривенной капельной инъекцией. where the injection solution is administered by intravenous drip injection.
[2] [2]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1], который вводится со скоростью 150-250 мг/кг/час, где имеется в виду концентрация п-боронофенилаланина, в течение 1,5-3 часов, а затем замедленно вводится со скоростью 80-120 мг/кг/час в течение 0,5-1,5 часов, при облучении эпитепловыми нейтронными лучами во время замедленного введения. The injection solution for boron neutron capture therapy according to item [1], which is administered at a rate of 150-250 mg/kg/hour, where the concentration of p-boronophenylalanine is meant, for 1.5-3 hours, and then slowly administered at a rate of 80-120 mg/kg/hour for 0.5-1.5 hours, with irradiation with epithermal neutron rays during the slow administration.
[3] [3]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии по пункту [1] или [2], где сахарный спирт представляет собой сорбит или маннит. An injection solution for boron neutron capture therapy according to item [1] or [2], wherein the sugar alcohol is sorbitol or mannitol.
[4] [4]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [3], где концентрация сахарного спирта составляет от 2,6 до 6,5% масс./об. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [3], wherein the concentration of sugar alcohol is from 2.6 to 6.5% w/v.
[5] [5]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [4], где относительное содержание сахарного спирта находится в диапазоне от 0,9 до 3,0, в молярном отношении, относительно содержания п-боронофенилаланина. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [4], wherein the relative content of sugar alcohol is in the range of 0.9 to 3.0, in a molar ratio, relative to the content of p-boronophenylalanine.
[6] [6]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно любому из пунктов [1] - [5], где антиоксидант представляет собой сульфит. An injection solution for boron neutron capture therapy according to any one of paragraphs [1] to [5], wherein the antioxidant is a sulfite.
[7] [7]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6], где концентрация антиоксиданта составляет от 0,01 до 0,6% масс./об. An injection solution for boron neutron capture therapy according to paragraph [6], wherein the concentration of the antioxidant is from 0.01 to 0.6% w/v.
[8] [8]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [6] или [7], где сульфит представляет собой пиросульфит натрия, сульфит натрия или бисульфит натрия. An injection solution for boron neutron capture therapy according to paragraph [6] or [7], wherein the sulfite is sodium pyrosulfite, sodium sulfite or sodium bisulfite.
[9] [9]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно [1] - [8], дополнительно включающий pH-регулирующий агент. Injection solution for boron neutron capture therapy according to [1] - [8], additionally including a pH-regulating agent.
[10] [10]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [9], где pH-регулирующий агент представляет собой соляную кислоту. An injection solution for boron neutron capture therapy according to item [9], wherein the pH-regulating agent is hydrochloric acid.
[11] [11]
Инъекционный раствор для бор-нейтронозахватной терапии согласно пункту [1] - [10], где инъекционный раствор находится в диапазоне pH более 7,5-7,8 или менее. An injection solution for boron neutron capture therapy according to paragraph [1] to [10], wherein the injection solution is in a pH range of more than 7.5-7.8 or less.
[12] [12]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [11], для лечения солидного рака. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [11], for the treatment of solid cancer.
[13] [13]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [12], где солидный рак представляет собой рак головы и шеи или опухоль мозга. An injectable solution according to any one of paragraphs [1] to [12], wherein the solid cancer is head and neck cancer or brain tumor.
[14] [14]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [13], где п-боронофенилаланин имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 90% или более. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [13], wherein the p-boronophenylalanine has a boron-10 proportion of the boron atoms in the compound of 90% or more.
[15] [15]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [14], где п-боронофенилаланин имеет долю бора-10 из числа атомов бора в соединении 90% или более. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [14], wherein the p-boronophenylalanine has a boron-10 proportion of the boron atoms in the compound of 90% or more.
[16] [16]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [15], дополнительно включающий органическую кислоту. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [15], further comprising an organic acid.
[17] [17]
Инъекционный раствор согласно любому из пунктов [1] - [16], где органическая кислота представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту. An injection solution according to any one of paragraphs [1] to [16], wherein the organic acid is citric acid or lactic acid.
Примеры Examples
[0060] [0060]
Далее в данном документе, настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры, но они не ограничивают объем настоящего изобретения. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but they do not limit the scope of the present invention.
[0061] [0061]
(Пример получения) (Example of receipt)
Перед получением инъекционного раствора, содержащего п-боронофенилаланин (BPA; здесь используют L-форму), используют 10B-обогащенную борную кислоту, в которой содержание 10B составляет 96% (произведенную в Stella Chemifa Corporation), и которую получают путем концентрирования бора с массовым числом 10 (бор-10). При использовании полученного таким образом высококонцентрированного бора-10, п-боронофенилаланин получают обычным способом. Before preparing an injection solution containing p-boronophenylalanine (BPA; L-form is used here), 10 B-enriched boric acid in which the content of 10 B is 96% (manufactured by Stella Chemifa Corporation) is used, which is obtained by concentrating boron with a mass number of 10 (boron-10). When using the highly concentrated boron-10 thus obtained, p-boronophenylalanine is obtained in a conventional manner.
[0062] [0062]
[Примеры 1-68] [Examples 1-68]
(Приготовление водного раствора сорбита и BPA) (Preparation of aqueous solution of sorbitol and BPA)
Водный раствор, содержащий от 2,5% масс./об. до 5,0% масс./об. BPA и D-сорбита, бисульфит натрия или пиросульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала от 5 г до 10 г BPA суспендируют в растворе, приготовленном путем растворения 1,05-2,08 г гидроксида натрия в 175 мл воды. К тому добавляют от 5,25 до 13,0 г D-сорбита, и смесь перемешивают для растворения D-сорбита. К смеси добавляют 0,02 г бисульфита натрия или пиросульфита натрия и растворяют, и затем добавляют 1,22 мл (при pH 7,6) или соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) для корректировки pH, и добавляют воду с получением общего объема 200 мл. Затем получающийся в результате раствор фильтруют с помощью фильтра, имеющего поры 0,2 мкм. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH для каждого водного раствора являются такими, как приведено в Таблицах 1 и 2. An aqueous solution containing 2.5% w/v to 5.0% w/v of BPA and D-sorbitol, sodium bisulfite or sodium metabisulfite is prepared as follows. Namely, first, 5 g to 10 g of BPA is suspended in a solution prepared by dissolving 1.05 to 2.08 g of sodium hydroxide in 175 ml of water. 5.25 to 13.0 g of D-sorbitol is added thereto, and the mixture is stirred to dissolve D-sorbitol. 0.02 g of sodium bisulfite or sodium metabisulfite is added to the mixture and dissolved, and then 1.22 ml (at pH 7.6) or an appropriate amount of hydrochloric acid (1 mol/L) is added to adjust the pH, and water is added to make a total volume of 200 ml. Then, the resulting solution is filtered using a filter having a pore size of 0.2 μm. The composition, osmotic pressure coefficient and pH for each aqueous solution are as given in Tables 1 and 2.
[0063] [0063]
(Получение водного раствора маннита и BPA) (Preparation of aqueous solution of mannitol and BPA)
Водные растворы, показанные в Таблице 2, приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, с использованием маннита вместо сорбита. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH для каждого водного раствора приведены в Таблице 2. The aqueous solutions shown in Table 2 were prepared in the same manner as the aqueous sorbitol and BPA solution, using mannitol instead of sorbitol. The composition, osmotic pressure coefficient, and pH for each aqueous solution are shown in Table 2.
[0064] [0064]
(Получение водного раствора сахарного спирта и BPA) (Obtaining an aqueous solution of sugar alcohol and BPA)
Водные растворы, показанные в Таблице 2, приготавливают таким же образом, как и водный раствор сорбита и BPA, обеспечивая совместное присутствие маннита в дополнение к сорбиту. Композиция, коэффициент осмотического давления и pH каждого водного раствора приведены в Таблице 2. The aqueous solutions shown in Table 2 were prepared in the same manner as the aqueous sorbitol and BPA solution, providing the co-presence of mannitol in addition to sorbitol. The composition, osmotic pressure coefficient, and pH of each aqueous solution are shown in Table 2.
[0065] [0065]
[Сравнительный пример 1] [Comparative example 1]
(Получение водного раствора L-BPA-фруктозы) (Preparation of an aqueous solution of L-BPA-fructose)
L-BPA и фруктозу добавляют в воду для аналогичного приготовления водного раствора L-BPA-фруктозы. L-BPA and fructose are added to water to similarly prepare an aqueous L-BPA-fructose solution.
[0066] [0066]
<Испытание на стабильность 1> <
Оценку стабильности проводят главным образом с использованием следующих моделей и условий в качестве стандартных условий для испытания на стабильность лекарственного средства в жестких условиях на основе руководящих принципов ICH. Stability assessment is carried out mainly using the following models and conditions as standard conditions for drug stability testing under stringent conditions based on ICH guidelines.
[0067] [0067]
Сначала, в качестве испытания на стабильность 1, проводят испытание на хранение при 40°C. В этом испытании водные растворы помещают в устройство для хранения: LH21-13M (произведенное в NAGANO SCIENCE CO.,LTD.), при температуре 40°C ± 2°C, относительной влажности (RH) 75 ± 5%, в темном месте, в течение 2 недель и 4 недель, пробу каждого раствора отбирают, и концентрацию BPA, концентрацию Tyr, концентрацию Phe и концентрацию Ac-BPA (высокоэффективный жидкостный хроматограф (HPLC) серии Nexera X2, произведенный в Shimadzu Corporation) измеряют и сравнивают с концентрациями в начале испытания. First, as the
[0068] [0068]
Здесь условия измерения с помощью HPLC являются следующими. Here the measurement conditions by HPLC are as follows.
Используемая колонка: Mightysil RP-18GP (5 мкм, 4,6 × 150 мм) производства KANTO CHEMICAL CO.,INC. Column used: Mightysil RP-18GP (5 μm, 4.6 × 150 mm) manufactured by KANTO CHEMICAL CO.,INC.
Подвижная фаза: раствор реагента дигидрофосфата натрия (0,05 моль/л) (pH 2,5)/метанол (95 : 5) Mobile phase: sodium dihydrogen phosphate reagent solution (0.05 mol/L) (pH 2.5)/methanol (95 : 5)
Температура колонки: Постоянная температура около 40°C Column temperature: Constant temperature around 40°C
Скорость потока: около 0,8 мл/мин Flow rate: about 0.8 ml/min
Объем вводимой пробы: 10 мкл Injection volume: 10 µl
Длина волны детектирования: 223 нм Detection wavelength: 223 nm
[0069] [0069]
Композиции Примеров и результаты оценки стабильности 1 приведены в Таблицах 1 и 2. Остаточные количества BPA в таблицах показывают остаточные количества BPA по истечении 4 недель хранения, когда количество BPA, использованного для проведения испытания на стабильность 1, составляет 100%. Хотя это не показано в таблицах, количество исходного тирозина оценивают как индекс, показывающий состояние первоначального разложения BPA из-за совместного присутствия других компонентов, кроме BPA, в композиции. The compositions of Examples and the results of
[0070] [0070]
[Таблица 1] [Table 1]
2,625%Sorbitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
3,675%Sorbitol
3,675%
4,2%Sorbitol
4.2%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,01%Sodium pyrosulfite
0.01%
3,675%Sorbitol
3,675%
4,2%Sorbitol
4.2%
3,15%Sorbitol
3.15%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
4,7%Sorbitol
4.7%
5,75%Sorbitol
5.75%
3,15%Sorbitol
3.15%
0,01%Sodium pyrosulfite
0.01%
4,7%Sorbitol
4.7%
5,75%Sorbitol
5.75%
4,7%Sorbitol
4.7%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
5,35%Sorbitol
5.35%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
6,5%Sorbitol
6.5%
5,35%Sorbitol
5.35%
0,01%Sodium pyrosulfite
0.01%
6,5%Sorbitol
6.5%
(% для BPA и добавок означает % масс./об.) (% for BPA and additives means % w/v.)
[0071] [0071]
Как показано в Таблице 1, композиции всех Примеров демонстрируют хорошую стабильность. В случаях, когда концентрация BPA установлена на уровне 2,5% масс./об., а концентрация сорбита увеличена до 5,35% масс./об. или 6,5% масс./об., даже тогда когда тип и концентрация антиоксиданта проверены при тех же условиях, композиции, демонстрирующие хорошую стабильность, получены аналогичным образом. As shown in Table 1, the compositions of all Examples exhibit good stability. In cases where the BPA concentration is set at 2.5% w/v and the sorbitol concentration is increased to 5.35% w/v or 6.5% w/v, even when the type and concentration of antioxidant are tested under the same conditions, compositions exhibiting good stability are similarly obtained.
[0072] [0072]
[Таблица 2] [Table 2]
2,625%Sorbitol
2,625%
0,2%Sodium bisulfite
0.2%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,6%Sodium bisulfite
0.6%
2,625%Sorbitol
2,625%
1,2%Sodium bisulfite
1.2%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,2%Sodium pyrosulfite
0.2%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,6%Sodium pyrosulfite
0.6%
2,625%Sorbitol
2,625%
1,2%Sodium pyrosulfite
1.2%
2,625%Mannitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
5,35%Mannitol
5.35%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
5,35%Mannitol
5.35%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
5,35%Mannitol
5.35%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
2,625%Sorbitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
1,31%
Маннит
1,31%Sorbitol
1.31%
Mannitol
1.31%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
2,625%
Маннит
2,625%Sorbitol
2,625%
Mannitol
2,625%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
3,25%
Маннит
3,25%Sorbitol
3.25%
Mannitol
3.25%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
5,25%Sorbitol
5.25%
0,01%Sodium bisulfite
0.01%
(% для BPA и добавок означает % масс./об.) (% for BPA and additives means % w/v.)
[0073] [0073]
При испытании на хранение композиций из Таблицы 2 также обнаружено, что п-боронофенилаланин сохраняется в водных растворах Примеров на уровне 99% или более даже через 4 недели или более. При наблюдении за свойствами удерживания не отмечено никаких изменений в компонентах, даже изменения цвета и внешнего вида. В Примерах 50-55 отмечено первоначальное увеличение содержания тирозина. С другой стороны, препарат на основе фруктозы заметно разлагается и изменяет цвет, а концентрация BPA значительно снижается, тогда как инъекционные растворы Примеров, содержащие сорбит или маннит, показывают незначительное изменение концентрации и являются стабильными. In the storage test of the compositions of Table 2, it was also found that p-boronophenylalanine was retained in the aqueous solutions of Examples at a level of 99% or more even after 4 weeks or more. When observing the retention properties, no change in the components was noted, even a change in color and appearance. In Examples 50 to 55, an initial increase in the tyrosine content was noted. On the other hand, the fructose-based preparation was noticeably decomposed and changed color, and the BPA concentration was significantly reduced, while the injection solutions of Examples containing sorbitol or mannitol showed little change in concentration and were stable.
[0074] [0074]
В результате комплексного определения результатов растворимости и испытания на хранение установлено, что инъекционные растворы, содержащие сорбит или маннит Примеров, имеют превосходную стабильность при pH от 7,4 до 7,8 и хранении при 40°C, а также превосходную однородность раствора. As a result of the comprehensive determination of the solubility results and storage test, it was found that the injection solutions containing sorbitol or mannitol of Examples have excellent stability at pH 7.4 to 7.8 and storage at 40°C, as well as excellent solution homogeneity.
[0075] [0075]
[Примеры 69-72] [Examples 69-72]
(Получение водного раствора сорбита и BPA) (Preparation of aqueous solution of sorbitol and BPA)
Водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала 0,62 г гидроксида натрия добавляют к 87 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 3 г L-BPA. К тому добавляют 3,15 г D-сорбита, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения D-сорбита. К тому добавляют 0,02 г бисульфита натрия, и затем туда добавляют соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) или лимонной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулирования pH, и добавляют воду, чтобы получить общий объем 100 мл. An aqueous solution containing 3% w/v of BPA, D-sorbitol and sodium bisulfite was prepared as follows. Namely, first, 0.62 g of sodium hydroxide was added to 87 ml of water, and the mixture was stirred. 3 g of L-BPA was suspended therein. 3.15 g of D-sorbitol was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes until D-sorbitol was completely dissolved. 0.02 g of sodium bisulfite was added thereto, and then an appropriate amount of hydrochloric acid (1 mol/L) or citric acid (1 mol/L) was added thereto at room temperature to adjust pH, and water was added to make a total volume of 100 ml.
[0076] [0076]
<Испытание на стабильность 2> <
Приготовленный таким образом водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на стабильность 2. В этом испытании водный раствор сорбита и BPA подвергают испытанию на хранение при 5°C. В этом испытании на хранение, образец выдерживают при температуре 5°C ± 3°C/ при влажности окружающей среды/ в темном месте, и измеряют наличие или отсутствие помутнения и период времени до появления помутнения. Результаты показаны в Таблице 3. The aqueous solution of sorbitol and BPA prepared in this manner was subjected to
[0077] [0077]
[Таблица 3] [Table 3]
Пример 69: HCl 0,09% масс./об. Example 69: HCl 0.09% w/v
Пример 70-72: Лимонная кислота 0,15% масс./об. Example 70-72: Citric acid 0.15% w/v
[0078] [0078]
В результате обнаружено, что в Примере 69, в котором в качестве регулятора используют соляную кислоту при pH 7,0, после хранения может возникнуть помутнение. As a result, it was found that in Example 69, in which hydrochloric acid at pH 7.0 is used as a regulator, turbidity may occur after storage.
[0079] [0079]
Далее, водный раствор, содержащий 3% масс./об. BPA, D-сорбит и бисульфит натрия, приготавливают следующим образом. А именно, сначала добавляют 0,32 г гидроксида натрия к 43 мл воды, и смесь перемешивают. В ней суспендируют 1,50 г L-BPA. К тому добавляют 1,575 г D-сорбита, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения D-сорбита. К ней добавляют 0,01 г бисульфита натрия, и затем добавляют соответственное количество соляной кислоты (1 моль/л) при комнатной температуре для регулировки pH и добавляют воду, чтобы получить общий объем 50 мл. Next, an aqueous solution containing 3% w/v of BPA, D-sorbitol and sodium bisulfite was prepared as follows. Namely, 0.32 g of sodium hydroxide was first added to 43 ml of water, and the mixture was stirred. 1.50 g of L-BPA was suspended therein. 1.575 g of D-sorbitol was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes until D-sorbitol was completely dissolved. 0.01 g of sodium bisulfite was added thereto, and then an appropriate amount of hydrochloric acid (1 mol/L) was added at room temperature to adjust pH, and water was added to make the total volume 50 ml.
[Таблица 4] [Table 4]
[0080] [0080]
В результате, когда используют соляную кислоту, при хранении при 5°C может возникнуть помутнение, особенно в области низкого pH. С другой стороны, выпадение осадка может быть подавлено путем добавления лимонной кислоты вместо соляной кислоты. При внутривенной инъекции, наличие (выпадение в осадок) нерастворимых мелких частиц представляет собой проблему, но выпадение в осадок может быть подавлено еще во время хранения при низких температурах, так что можно приготовить стабильный и превосходный препарат. As a result, when hydrochloric acid is used, turbidity may occur when stored at 5°C, especially in the low pH region. On the other hand, precipitation can be suppressed by adding citric acid instead of hydrochloric acid. In intravenous injection, the presence (precipitation) of insoluble fine particles is a problem, but precipitation can be suppressed even during low-temperature storage, so that a stable and excellent preparation can be prepared.
[0081] [0081]
<Испытание по введению в отношении субъектов с раком головы и шеи> <Administration trial in subjects with head and neck cancer>
С использованием того же водного раствора, что и в Примере 20, в качестве инъекционного раствора, за исключением корректировки с получением 0,02% масс./об. бисульфита натрия и коэффициента осмотического давления 1,3, проводят нейтронозахватную терапию субъектам, составляющим 21 случай рака головы и шеи, для которых стандартное лечение неэффективно. Перед введением инъекционного раствора, для измерения накопления п-боронофенилаланина используют позитронно-эмиссионную томографию (PET). Вводят радиоактивное соединение, полученное путем мечения п-боронофенилаланина радионуклидом 18F (18F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и оценивают накопление соединений бора путем визуализации распределения по всему организму с помощью PET-исследования. Инъекционный раствор вводят субъектам, у которых отношение концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани составляет 3 или более по результатам такого PET-исследования. Using the same aqueous solution as in Example 20 as an injection solution, except for adjusting to 0.02% w/v sodium bisulfite and an osmotic pressure ratio of 1.3, neutron capture therapy was administered to subjects constituting 21 cases of head and neck cancer for which standard treatment was ineffective. Before administering the injection solution, positron emission tomography (PET) was used to measure the accumulation of p-boronophenylalanine. A radioactive compound obtained by labeling p-boronophenylalanine with 18 F radionuclide ( 18 F-fluoro-borono-phenylalanine: FBPA) was administered, and the accumulation of boron compounds was evaluated by imaging the distribution throughout the body using a PET examination. The injection solution was administered to subjects whose cancer tissue/normal tissue boron concentration ratio was 3 or more based on the results of such a PET examination.
[0082] [0082]
Перед облучением инъекционный раствор вводят испытуемым заранее. Для того, чтобы бор-10 накапливался в опухолях, инъекционный раствор для внутривенного введения корректируют таким образом, чтобы концентрация BPA составляла 200 мг/кг/час для каждого пациента, и вводят в течение 2 часов, затем вводят замедленно, чтобы доза составляла 100 мг/кг/час, и во время замедляющегося введения проводят облучение эпитепловыми нейтронными лучами. Before irradiation, the injection solution was administered to the subjects in advance. In order to make boron-10 accumulate in the tumors, the intravenous injection solution was adjusted so that the BPA concentration was 200 mg/kg/hour for each patient and administered for 2 hours, then slowly administered so that the dose was 100 mg/kg/hour, and epithermal neutron ray irradiation was performed during the slow administration.
[0083] [0083]
Что касается п-боронофенилаланина при введении, то можно удостовериться, что концентрация бора-10 в крови составляет около 20 ppm (109 атомов бора-10 на клетку) или более и 45 ppm или менее. Так, измеряют концентрацию в крови, и предсказывают количество в этих опухолевых тканях или клетках. As for p-boronophenylalanine, when administered, it can be confirmed that the concentration of boron-10 in the blood is about 20 ppm (10 9 boron-10 atoms per cell) or more and 45 ppm or less. Thus, the concentration in the blood is measured, and the amount in these tumor tissues or cells is predicted.
[0084] [0084]
(Облучение) (Irradiation)
Для каждого пациента с раком головы и шеи, устанавливают дозу на слизистой на уровне около 12 Гр-экв, и проводят облучение в течение примерно 60 минут за один раз в максимальном режиме. На графике показана зависимость между временем (горизонтальная ось (час)), когда инъекционный раствор, используемый в данном испытании, капают субъекту, и концентрацией 10B в крови (мкг/мл) (Фиг. 1). Что касается п-боронофенилаланина, получаемого введением, то подтверждено, что концентрация бора-10 в крови составляет 20 ppm или более и 45 ppm или менее, а в отношении субъектов, особенно эффективно воспринимающих терапию, показано, что значения находятся в этом диапазоне во временной зоне 2 часа или более и более 3 часов после начала введения (Фиг. 1). For each patient with head and neck cancer, the dose to the mucosa was set at about 12 Gy-Eq, and the irradiation was carried out for about 60 minutes at a time at the maximum mode. The graph shows the relationship between the time (horizontal axis (hour)) when the injection solution used in this test was instilled into the subject and the concentration of 10 B in the blood (μg/mL) (Fig. 1). As for p-boronophenylalanine obtained by administration, it was confirmed that the concentration of boron-10 in the blood was 20 ppm or more and 45 ppm or less, and for subjects who responded particularly well to the therapy, the values were shown to be in this range in the time zone of 2 hours or more and more than 3 hours after the start of administration (Fig. 1).
[0085] [0085]
В итоге, прежде всего, ни у одного из субъектов не отмечено никаких неблагоприятных событий во время введения инъекционного раствора. А именно, ни у одного из испытуемых не развиваются симптомы шока во время введения. Кроме того, после введения не отмечают проявления флебита. После нейтронного облучения, в 15 случаях, удается добиться эффекта уменьшения опухоли в течение 90 дней. Показатель 90-дневного ответа составляет 71,4%. Finally, first of all, no adverse events were observed in any of the subjects during the administration of the injection solution. Namely, no shock symptoms developed in any of the subjects during the administration. In addition, no phlebitis manifestations were observed after the administration. After neutron irradiation, in 15 cases, it was possible to achieve the effect of tumor reduction within 90 days. The 90-day response rate was 71.4%.
[0086] [0086]
<Испытание по введению в отношении субъектов с опухолью головного мозга> <Administration trial in subjects with brain tumor>
С использованием того же водного раствора, что и в Примере 20, в качестве инъекционного раствора, за исключением корректировки с получением 0,02% бисульфита натрия и коэффициента осмотического давления 1,3, проводят нейтронозахватную терапию субъектам с опухолями мозга, для которых стандартное лечение неэффективно. Перед введением инъекционного раствора, для измерения накопления п-боронофенилаланина используют позитронно-эмиссионную томографию (PET). Вводят радиоактивное соединение, полученное путем мечения п-боронофенилаланина радионуклидом 18F (18F-фтор-бороно-фенилаланин: FBPA), и оценивают накопление соединений бора путем визуализации распределения по всему организму с помощью PET-исследования. Инъекционный раствор вводят субъектам, у которых отношение концентрации бора в раковой ткани/нормальной ткани составляет 3 или более по результатам такого PET-исследования. Using the same aqueous solution as in Example 20 as an injection solution, except for adjusting to 0.02% sodium bisulfite and an osmotic pressure ratio of 1.3, neutron capture therapy is performed on subjects with brain tumors for which standard treatment is ineffective. Before administering the injection solution, positron emission tomography (PET) is used to measure the accumulation of p-boronophenylalanine. A radioactive compound obtained by labeling p-boronophenylalanine with a radionuclide of 18 F ( 18 F-fluoro-borono-phenylalanine: FBPA) is administered, and the accumulation of boron compounds is assessed by imaging the distribution throughout the body using a PET examination. The injection solution is administered to subjects whose boron concentration ratio in cancer tissue/normal tissue is 3 or more according to the results of such a PET examination.
[0087] [0087]
Перед облучением, инъекционный раствор вводят испытуемым заранее. Для того, чтобы бор-10 накапливался в опухолях, инъекционный раствор для внутривенного введения корректируют таким образом, чтобы концентрация BPA составляла 200 мг/кг/час для каждого пациента, и вводят в течение 2 часов, затем вводят замедленно, так чтобы доза составляла 100 мг/кг/час, и во время замедляющегося введения проводят облучение эпитепловыми нейтронными лучами. Before irradiation, the injection solution was administered to the subjects in advance. In order to make boron-10 accumulate in tumors, the intravenous injection solution was adjusted so that the BPA concentration was 200 mg/kg/hour for each patient and administered for 2 hours, then it was administered slowly so that the dose was 100 mg/kg/hour, and epithermal neutron ray irradiation was performed during the slow administration.
[0088] [0088]
Что касается п-боронофенилаланина при введении, то можно удостовериться, что концентрация бора-10 в крови составляет около 20 ppm (109 атомов бора-10 на клетку) или более и 45 ppm или менее. Так, измеряют концентрацию в крови, и предсказывают его количество в этих опухолевых тканях или клетках. As for p-boronophenylalanine, when administered, it can be confirmed that the concentration of boron-10 in the blood is about 20 ppm (10 9 boron-10 atoms per cell) or more and 45 ppm or less. Thus, the concentration in the blood is measured, and its amount in these tumor tissues or cells is predicted.
[0089] [0089]
(Облучение) (Irradiation)
Для каждого пациента с опухолью головного мозга, устанавливают дозу облучения кожи на уровне около 8,5 Гр-экв, и проводят облучение в течение около 60 минут за один раз в максимальном режиме. For each patient with a brain tumor, the skin radiation dose is set at about 8.5 Gy-eq, and the radiation is administered for about 60 minutes at a time at the maximum setting.
[0090] [0090]
В итоге, прежде всего, ни у одного из субъектов не отмечено никаких побочных явлений во время введения инъекционного раствора. А именно, ни у одного из субъектов не развиваются симптомы шока во время введения. Кроме того, после введения проявления флебита не отмечают. После нейтронного облучения, показатель продления жизни на один год из 27 случаев составляет 81,5%.As a result, first of all, none of the subjects showed any adverse effects during the administration of the injection solution. Namely, none of the subjects developed symptoms of shock during the administration. In addition, no phlebitis was observed after the administration. After neutron irradiation, the survival rate of one year out of 27 cases was 81.5%.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-165979 | 2019-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2832338C1 true RU2832338C1 (en) | 2024-12-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5345771B2 (en) * | 2007-08-27 | 2013-11-20 | 公立大学法人大阪府立大学 | Liquid composition containing p-boronophenylalanine and sorbitol |
| RU2563211C2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition with analgesic activity in injection form (versions) |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5345771B2 (en) * | 2007-08-27 | 2013-11-20 | 公立大学法人大阪府立大学 | Liquid composition containing p-boronophenylalanine and sorbitol |
| RU2563211C2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition with analgesic activity in injection form (versions) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Yutaka Mishima et al. New Thermal Neutron Capture Therapy for Malignant Melanoma: Melanogenesis-Seeking 10B Molecule-Melanoma Cell Interaction From In Vitro to First clinical Trial / Pigment Cell Research, 1989, v. 2, pp. 226-234. Shin-Ichi Miyatake et al. Boron Neutron Capture Therapy of Malignant Gliomas / Progress in Neurological Surgery, 2018, v. 32, pp. 48-56. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230355551A1 (en) | Stabilization of epinephrine formulations | |
| CN104918619B (en) | Stable parenteral DNJ compositions | |
| CN108366975A (en) | Treatment using deoxycholic acid and its salt to the fat of accumulation | |
| EP4008309A1 (en) | Brucine gel formulation and preparation method therefor | |
| EA023535B1 (en) | COMPOSITION OF AQUEOUS RADIOPROTECTIVE PHARMACEUTICAL SOLUTION AND METHOD FOR THE PREVENTION, REDUCTION OR EXCLUSION OF IONIZING RADIATION EFFECTS | |
| CN112437673A (en) | Use of sulphoxides for the prophylaxis of diseases of the radioactive nervous system | |
| EP3852744B1 (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| JP2025015727A (en) | Injection solution containing p-boronophenylalanine | |
| JP2025011312A (en) | Method for preventing precipitation of injection solutions containing p-boronophenylalanine | |
| RU2832338C1 (en) | Injection solution containing p-boronophenylalanine | |
| EP4309675A1 (en) | Prodrug of celecoxib, preparation method therefor and application thereof | |
| RU2833356C1 (en) | Method of preventing precipitation in injection solution containing p-boronophenylalanine | |
| JP6950966B2 (en) | Sugamadex or its pharmacologically acceptable salt-containing liquid and its production method | |
| KR20220044528A (en) | Estrogen receptor modulators to treat mutants | |
| KR102606504B1 (en) | Composition for preventing and treating pulmonary hypertension comprising niclosamide | |
| TWI905111B (en) | Injectable solutions containing p-boronylphenylalanine | |
| EP3811948B1 (en) | Glycosides for use in preventing and treating diabetic complications | |
| HK40063208A (en) | Method for preventing precipitation of injectable solution containing p-boronophenylalanine | |
| CN115429777A (en) | Application of dimethyl sulfoxide in protection of intestinal acute radiation disease |