RU2831388C1 - Liquid pharmaceutical composition containing ensifentrine and glycopyrrolate - Google Patents
Liquid pharmaceutical composition containing ensifentrine and glycopyrrolate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2831388C1 RU2831388C1 RU2022123005A RU2022123005A RU2831388C1 RU 2831388 C1 RU2831388 C1 RU 2831388C1 RU 2022123005 A RU2022123005 A RU 2022123005A RU 2022123005 A RU2022123005 A RU 2022123005A RU 2831388 C1 RU2831388 C1 RU 2831388C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- ensifentrine
- glycopyrrolate
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 107
- CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N ensifentrine Chemical compound c-12cc(OC)c(OC)cc2CCn(c(n2CCNC(N)=O)=O)c-1c\c2=N/c1c(C)cc(C)cc1C CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229940121439 ensifentrine Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 62
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 35
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical group C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 11
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 10
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- -1 by air-jet milling Chemical compound 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNUQMTZUNUBOLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO HNUQMTZUNUBOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001098806 Dictyostelium discoideum cGMP-specific 3',5'-cGMP phosphodiesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF TECHNICAL INVENTION
Настоящее изобретение относится к применимой для ингаляции жидкой фармацевтической композиции, содержащей энсифентрин и гликопирролат. Изобретение также относится к небулайзеру, содержащему эту жидкую фармацевтическую композицию.The present invention relates to a liquid pharmaceutical composition suitable for inhalation, comprising ensifentrine and glycopyrrolate. The invention also relates to a nebulizer containing this liquid pharmaceutical composition.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯPRIOR ART OF THE INVENTION
Энсифентрин (N-(2-{(2E)-9,10-диметокси-4-оксо-2-[(2,4,6-триметилфенил)имино]-6,7-дигидро-2H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-3(4H)-ил}этил)мочевина, также известный как RPL554) представляет собой двойной ингибитор фосфодиэстеразы 3 и фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ3/ФДЭ4) и описан в международной заявке WO 00/58308 A1.Ensifentrine (N-(2-{(2E)-9,10-dimethoxy-4-oxo-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)imino]-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl}ethyl)urea, also known as RPL554) is a dual phosphodiesterase 3 and phosphodiesterase 4 (PDE3/PDE4) inhibitor and is described in International Application WO 00/58308 A1.
В качестве комбинированного ингибитора ФДЭ3/ФДЭ4энсифентрин обладает как бронхолитической, так и противовоспалительной активностью и полезен при лечении респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Структура энсифентрина показана ниже.As a combined PDE3/PDE4 inhibitor, ensifentrine has both bronchodilator and anti-inflammatory activity and is useful in the treatment of respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The structure of ensifentrine is shown below.
Международная заявка WO 2016/042313 A описывает композиции энсифентрина в виде суспензии частиц в водном разбавителе.International application WO 2016/042313 A describes ensifentrine compositions in the form of a suspension of particles in an aqueous diluent.
Энсифентрин можно использовать в сочетании с антагонистом мускариновых рецепторов гликопирролатом. Используемый здесь термин «гликопирролат» означает соль, содержащую катион гликопиррония. Гликопирроний имеет формулу (1,1-диметилпирролидин-1-ий-3-ил)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетат. Структура гликопиррония показана ниже.Ensifentrine can be used in combination with the muscarinic receptor antagonist glycopyrrolate. The term glycopyrrolate as used herein refers to the salt containing the glycopyrronium cation. Glycopyrronium has the formula (1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate. The structure of glycopyrronium is shown below.
Комбинация энсифентрина и гликопирролата, подходящая для лечения респираторных заболеваний, описана в международной заявке WO 2014/140648 A.A combination of ensifentrine and glycopyrrolate suitable for the treatment of respiratory diseases is described in international application WO 2014/140648 A.
Комбинация фармацевтических соединений является сложной и непредсказуемой. Это особенно относится к случаю жидких фармацевтических композиций для введения путем ингаляции. Например, такие применимые для ингаляциижидкие фармацевтические композиции должны быть достаточно стабильными, чтобы во время ингаляции доставлялась подходящая постоянная доза, даже после хранения в течение определенного периода времени. Трудности, связанные с приготовлением применимой для ингаляции фармацевтической композиции усугубляются, когда эта композиция содержит два активных агента, например, как в случае комбинации энсифентрина и гликопирролата. Для такого комбинированиякомпозиций необходимо контролировать стабильность обоих фармацевтических соединений.The combination of pharmaceutical compounds is complex and unpredictable. This is especially true in the case of liquid pharmaceutical compositions for administration by inhalation. For example, such liquid pharmaceutical compositions suitable for inhalation must be sufficiently stable to deliver a suitable constant dose during inhalation, even after storage for a certain period of time. The difficulties associated with the preparation of a pharmaceutical composition suitable for inhalation are aggravated when this composition contains two active agents, for example, as in the case of a combination of ensifentrine and glycopyrrolate. For such a combination of compositions, the stability of both pharmaceutical compounds must be controlled.
Существует потребность в разработке жидкой фармацевтической композиции, содержащей энсифентрин и гликопирролат, в которой оба соединения являются стабильными. Также желательно получать жидкую фармацевтическую композицию, которая пригодна для введения путем ингаляции.There is a need to develop a liquid pharmaceutical composition containing ensifentrine and glycopyrrolate in which both compounds are stable. It is also desirable to obtain a liquid pharmaceutical composition that is suitable for administration by inhalation.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Неожиданным открытием настоящего изобретения является то, что фармацевтическая композиция, в которой как энсифентрин, так и гликопирролат являются стабильными, может быть получена путем приготовления композиции энсифентрина в виде суспензии частиц и гликопирролата в виде раствора в водном разбавителе при низком рН и в которой концентрация гликопирролата является низкой по сравнению с концентрацией энсифентрина. Было показано, что эта конкретная композиция, в которой энсифентрин является суспендированным, а гликопирролат растворенным, стабильна в отношении химического разложения обоих активных агентов после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев.An unexpected discovery of the present invention is that a pharmaceutical composition in which both ensifentrine and glycopyrrolate are stable can be obtained by preparing a composition of ensifentrine as a suspension of particles and glycopyrrolate as a solution in an aqueous diluent at a low pH and in which the concentration of glycopyrrolate is low compared to the concentration of ensifentrine. This particular composition, in which ensifentrine is suspended and glycopyrrolate is dissolved, has been shown to be stable against chemical degradation of both active agents after storage for at least three months.
Соответственно изобретение представляет жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для введения путем ингаляции, содержащую: (i) частицы энсифентрина, (ii) гликопирролат и (iii) разбавитель, и этот разбавитель содержит воду, причемгликопирролат растворен в разбавителе, концентрация гликопирролата меньше или равна 5,0 мг/мл, а рН этой жидкой фармацевтической композиции составляет от 3,0 до 6,0.Accordingly, the invention provides a liquid pharmaceutical composition suitable for administration by inhalation, comprising: (i) ensifentrine particles, (ii) glycopyrrolate and (iii) a diluent, and this diluent comprises water, wherein glycopyrrolate is dissolved in the diluent, the concentration of glycopyrrolate is less than or equal to 5.0 mg/ml, and the pH of this liquid pharmaceutical composition is from 3.0 to 6.0.
Изобретение также представляетнебулайзер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению.The invention also provides a nebulizer containing a liquid pharmaceutical composition according to the invention.
Кроме того, изобретение представляет жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению для применения при лечении организма человека или животного.In addition, the invention provides a liquid pharmaceutical composition according to the invention for use in the treatment of the human or animal body.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Жидкая фармацевтическая композиция содержит гликопирролат. Гликопирролат обычно присутствует в жидкой фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли гликопиррония. Гликопирролат обычно представляет собой бромидную соль, бромид гликопиррония, но можно использовать и другие фармацевтически приемлемые соли гликопиррония, например хлорид гликопиррония. Гликопирролат предпочтительно представляет собой бромид гликопиррония.The liquid pharmaceutical composition comprises glycopyrrolate. Glycopyrrolate is typically present in the liquid pharmaceutical composition as a pharmaceutically acceptable glycopyrronium salt. Glycopyrrolate is typically a bromide salt, glycopyrronium bromide, but other pharmaceutically acceptable glycopyrronium salts, such as glycopyrronium chloride, may be used. Glycopyrrolate is preferably glycopyrronium bromide.
Гликопирролат растворяют в разбавителе. Соответственно, из общей массы гликопирролата, присутствующего в жидкой фармацевтической композиции, по меньшей мере некоторая часть (например, по меньшей мере 50 % массовых) растворена в разбавителе. Обычно практически весь гликопирролат растворен в разбавителе. Например, по меньшей мере 99,0 % массовыхгликопирролата может быть растворено в разбавителе по отношению к общей массе гликопирролата в жидкой фармацевтической композиции. Термин «растворен» имеет свое обычное значение для данной области техники, например такое, что гликопирролат находится в растворе в разбавителе и не может быть выделен с помощью стандартной фильтрации.The glycopyrrolate is dissolved in the diluent. Accordingly, of the total weight of glycopyrrolate present in the liquid pharmaceutical composition, at least some portion (e.g., at least 50% by weight) is dissolved in the diluent. Typically, substantially all of the glycopyrrolate is dissolved in the diluent. For example, at least 99.0% by weight of the glycopyrrolate may be dissolved in the diluent based on the total weight of glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition. The term "dissolved" has its ordinary meaning in the art, such that the glycopyrrolate is in solution in the diluent and cannot be isolated by standard filtration.
Фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию и, как таковая, является жидкой в условиях окружающей среды (например, при температурах от 10 до 40°С).The pharmaceutical composition is a liquid pharmaceutical composition and, as such, is liquid under ambient conditions (e.g., at temperatures from 10 to 40°C).
рН жидкой фармацевтической композиции составляет от 3,0 до 6,0. Обычно рН жидкой фармацевтической композиции составляет от 3,5 до 5,0. Например, рН жидкой фармацевтической композиции может составлять от 4,3 до 4,7. pH жидкой фармацевтической композиции может составлять от 3,5 до 4,5, например, от 3,8 до 4,2.The pH of the liquid pharmaceutical composition is from 3.0 to 6.0. Typically, the pH of the liquid pharmaceutical composition is from 3.5 to 5.0. For example, the pH of the liquid pharmaceutical composition may be from 4.3 to 4.7. The pH of the liquid pharmaceutical composition may be from 3.5 to 4.5, such as from 3.8 to 4.2.
рН жидкой фармацевтической композиции обычно представляет собой рН, который измерен при температуре 20°С. рН жидкой фармацевтической композиции можно измерить любым подходящим способом. Например, рН может быть измерен с использованием потенциометрического рН-метра.The pH of a liquid pharmaceutical composition is typically the pH measured at 20°C. The pH of a liquid pharmaceutical composition can be measured by any suitable method. For example, the pH can be measured using a potentiometric pH meter.
Жидкая фармацевтическая композиция обычно дополнительно содержит буфер. Буфер можно использовать для контроля рН жидкой фармацевтической композиции. Буфер обычно содержит слабую кислоту и сопряженное с ней основание. Примеры буферов включают цитратный буфер, фосфатный буфер, ацетатный буфер и бикарбонатный буфер.The liquid pharmaceutical composition typically further comprises a buffer. The buffer can be used to control the pH of the liquid pharmaceutical composition. The buffer typically comprises a weak acid and its conjugate base. Examples of buffers include citrate buffer, phosphate buffer, acetate buffer, and bicarbonate buffer.
Предпочтительно, буфер представляет собой цитратный буфер. Цитратный буфер обычно содержит лимонную кислоту и цитратную соль. Например, цитратный буфер может содержать лимонную кислоту и тринатрийцитрат. Лимонная кислота может представлять собой моногидрат лимонной кислоты. Тринатрийцитрат может представлять собой дигидрат тринатрийцитрата.Preferably, the buffer is a citrate buffer. The citrate buffer typically comprises citric acid and a citrate salt. For example, the citrate buffer may comprise citric acid and trisodium citrate. The citric acid may be citric acid monohydrate. The trisodium citrate may be trisodium citrate dihydrate.
Концентрация буфера обычно составляет от 10,0 до 40,0 мг/мл. Предпочтительно, концентрация буфера составляет от 20,0 до 30,0 мг/мл. Концентрация буфера включает как компоненты кислоты, так и компоненты сопряженного основания в буфере.The buffer concentration is usually 10.0 to 40.0 mg/mL. Preferably, the buffer concentration is 20.0 to 30.0 mg/mL. The buffer concentration includes both the acid components and the conjugate base components in the buffer.
Концентрация гликопирролата в жидкой фармацевтической композиции меньше или равна 5,0 мг/мл. Например, концентрация гликопирролата может составлять от 0,001 до 5,0 мг/мл. Обычно концентрация гликопирролата составляет от 0,01 мг/мл до 2,0 мг/мл, например от 0,01 до 1,0 мг/мл.The concentration of glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition is less than or equal to 5.0 mg/mL. For example, the concentration of glycopyrrolate may be from 0.001 to 5.0 mg/mL. Typically, the concentration of glycopyrrolate is from 0.01 mg/mL to 2.0 mg/mL, such as from 0.01 to 1.0 mg/mL.
Предпочтительно, концентрация гликопирролата составляет от 0,02 мг/мл до 0,25 мг/мл. Например, концентрация гликопирролата может составлять от 0,14 до 0,16 мг/мл. Концентрация гликопирролата может составлять от 0,02 до 0,03 мг/мл, например,примерно 0,025 мг/мл (25 мкг/мл).Preferably, the concentration of glycopyrrolate is from 0.02 mg/mL to 0.25 mg/mL. For example, the concentration of glycopyrrolate may be from 0.14 to 0.16 mg/mL. The concentration of glycopyrrolate may be from 0.02 to 0.03 mg/mL, such as about 0.025 mg/mL (25 μg/mL).
Жидкая фармацевтическая композиция содержит частицы энсифентрина. Частицы энсифентрина содержат энсифентрин (то есть, свободное основание энсифентрина) или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно, частицы энсифентрина содержат энсифентрин. Частицы энсифентрина обычно содержат по меньшей мере 90,0 % масс.энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли, более предпочтительно, по меньшей мере 95,0 % масс. Частицы энсифентрина могут состоять в основном из энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли или могут состоять из энсифентрина или его фармацевтически приемлемой соли. Например, частицы энсифентрина могут состоять из свободного основания энсифентрина.The liquid pharmaceutical composition comprises ensifentrine particles. The ensifentrine particles comprise ensifentrine (i.e., ensifentrine free base) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Typically, the ensifentrine particles comprise ensifentrine. The ensifentrine particles typically comprise at least 90.0 wt. % ensifentrine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably at least 95.0 wt. % ensifentrine. The ensifentrine particles may consist essentially of ensifentrine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or may consist of ensifentrine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, the ensifentrine particles may consist of ensifentrine free base.
Композиция, которая состоит в основном из какого-либо компонента, обычно содержит только этот компонент и другие компоненты, которые существенно не влияют на основные характеристики компонента, из которого в основном состоит композиция. Композиция, состоящая в основном из какого-либо компонента, может содержать по меньшей мере 99,5 % масс. этого компонента по отношению к общей массе композиции.A composition that consists essentially of a component usually contains only that component and other components that do not significantly affect the essential characteristics of the component that the composition consists essentially of. A composition that consists essentially of a component may contain at least 99.5% by weight of that component relative to the total weight of the composition.
Частицы энсифентрина в жидкой фармацевтической композиции обычно суспендированы в разбавителе. Соответственно, жидкая фармацевтическая композиция обычно содержит суспензию частиц энсифентрина. Также может случиться так, что некоторые или все частицы энсифентрина в жидкой фармацевтической композиции осели на дно сосуда, содержащего эту жидкую фармацевтическую композицию, например, после хранения в течение определенного периода времени. Частицы энсифентрина можно повторно суспендировать любым подходящим способом, например, с помощью взбалтывания этой жидкой фармацевтической композиции.The ensifentrine particles in the liquid pharmaceutical composition are typically suspended in a diluent. Accordingly, the liquid pharmaceutical composition typically comprises a suspension of ensifentrine particles. It may also happen that some or all of the ensifentrine particles in the liquid pharmaceutical composition settle to the bottom of the vessel containing the liquid pharmaceutical composition, for example after storage for a certain period of time. The ensifentrine particles can be resuspended by any suitable method, for example by shaking the liquid pharmaceutical composition.
Массовое соотношение энсифентрин:гликопирролат в жидкой фармацевтической композиции может составлять от 1:5 до 200:1. Например, на каждый 1 граммэнсифентрина в композиции может присутствовать от 0,005 до 5,0 граммовгликопирролата. Как правило, общая концентрация энсифентрина в жидкой фармацевтической композиции больше, чем общая концентрация гликопирролата в этой жидкой фармацевтической композиции. Предпочтительно, массовое соотношение энсифентрин:гликопирролат в жидкой фармацевтической композиции составляет от 5:1 до 150:1. Массовое соотношение энсифентрин:гликопирролат в жидкой фармацевтической композиции может составлять от 15:1 до 120:1, например, от 8:1 до 12:1.The weight ratio of ensifentrine:glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition may be from 1:5 to 200:1. For example, for every 1 gram of ensifentrine in the composition, there may be from 0.005 to 5.0 grams of glycopyrrolate. Typically, the total concentration of ensifentrine in the liquid pharmaceutical composition is greater than the total concentration of glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition. Preferably, the weight ratio of ensifentrine:glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition is from 5:1 to 150:1. The weight ratio of ensifentrine:glycopyrrolate in the liquid pharmaceutical composition may be from 15:1 to 120:1, such as from 8:1 to 12:1.
Концентрация частиц энсифентрина в жидкой фармацевтической композиции может представлять собой любую подходящую концентрацию, например от 0,01 до 400 мг/мл. Обычно концентрация частиц энсифентрина составляет от 0,1 до 5,0 мг/мл. Предпочтительно, концентрация частиц энсифентрина составляет от 0,1 до 2,5 мг/мл. Например, концентрация частиц энсифентрина может составлять от 0,15 до 0,5 мг/мл или от 1,0 до 2,0 мг/мл.The concentration of ensifentrine particles in the liquid pharmaceutical composition may be any suitable concentration, such as from 0.01 to 400 mg/mL. Typically, the concentration of ensifentrine particles is from 0.1 to 5.0 mg/mL. Preferably, the concentration of ensifentrine particles is from 0.1 to 2.5 mg/mL. For example, the concentration of ensifentrine particles may be from 0.15 to 0.5 mg/mL or from 1.0 to 2.0 mg/mL.
Частицы энсифентрина обычно имеют Dv50 от 0,5 мкм до 5,0 мкм. Частицы энсифентрина предпочтительно имеют Dv50 от 1,0 мкм до 2,0 мкм. Обычно Dv10 частиц энсифентрина составляет от 0,2 мкм до 1,0 мкм, а Dv90 частиц энсифентрина составляет от 2,5 мкм до 6,0 мкм. Например, Dv10 частиц энсифентрина может составлять от 0,4 мкм до 0,6 мкм, а Dv90 частиц энсифентрина может составлять от 2,8 мкм до 3,8 мкм.Ensifentrin particles typically have a Dv50 of 0.5 μm to 5.0 μm. Ensifentrin particles preferably have a Dv50 of 1.0 μm to 2.0 μm. Typically, the Dv10 of ensifentrin particles is 0.2 μm to 1.0 μm, and the Dv90 of ensifentrin particles is 2.5 μm to 6.0 μm. For example, the Dv10 of ensifentrin particles may be 0.4 μm to 0.6 μm, and the Dv90 of ensifentrin particles may be 2.8 μm to 3.8 μm.
Размеры частиц в данном документе описаны со ссылкой на значение Dv50, которое представляет собой средний размер частиц для объемного распределения. Таким образом, половина объема частиц имеет диаметр меньше значения Dv50, а половина объема частиц имеет диаметр больше этого значения Dv50. Это хорошо известный способ для описания распределения частиц по размерам. Параметры Dv10 и Dv90 также можно использовать для характеристики распределения размера частиц в образце. 10 % объема частиц имеют диаметр меньше значения Dv10. 90% объема частиц имеют диаметр меньше значения Dv90.The particle sizes in this document are described with reference to the Dv50 value, which is the average particle size for a volume distribution. Thus, half the volume of the particles has a diameter less than the Dv50 value, and half the volume of the particles has a diameter greater than the Dv50 value. This is a well-known way to describe the particle size distribution. The Dv10 and Dv90 parameters can also be used to characterize the particle size distribution in a sample. 10% of the volume of the particles have a diameter less than the Dv10 value. 90% of the volume of the particles have a diameter less than the Dv90 value.
Методика, используемая для измерения значений Dv50 (и Dv10 и Dv90), как указано в данном документе, обычно представляет собой лазерную дифракцию. Распределение частиц энсифентрина по размерам может быть измерено с помощью лазерной дифракции с использованием системы мокрого диспергирования порошка. Например, распределение частиц по размерам можно измерить с помощью лазерной дифракции, с помощьюприбора MalvernSpraytec в сочетании с кюветой для мокрого диспергирования. Обычно, параметры прибора для MalvernSpraytec представляют собой следующие:The technique used to measure Dv50 (and Dv10 and Dv90) values as described in this document is typically laser diffraction. The particle size distribution of ensifentrine can be measured by laser diffraction using a wet powder dispersion system. For example, the particle size distribution can be measured by laser diffraction using a MalvernSpraytec instrument in combination with a wet dispersion cuvette. Typically, the instrument parameters for the MalvernSpraytec are as follows:
• частица - стандартная непрозрачная частица;• particle - standard opaque particle;
• показатель преломления частицы - 1,50;• refractive index of the particle - 1.50;
• показатель преломления (мнимый) - 0,50;• refractive index (imaginary) - 0.50;
• плотность частицы - 1,00;• particle density - 1.00;
• показатель преломления диспергатора - 1,33;• refractive index of the dispersant - 1.33;
• блок контроллера - 1000 об/мин;• controller unit - 1000 rpm;
• тип измерения - временной;• measurement type - time;
• время начала выборки - 30 с;• sampling start time - 30 s;
• затемнение - 20% - 30%;• darkening - 20% - 30%;
• диспергатор - 1% полисорбата 20 в деионизированной воде.• dispersant - 1% polysorbate 20 in deionized water.
Частицы энсифентрина могут быть получены с помощью любого фармацевтически приемлемого процесса уменьшения размера или процесса производства с контролируемым размером частиц. Например, эти частицы могут быть получены путем распылительной сушки раствора энсифентрина, путем контролируемой кристаллизации или путем уменьшения размера твердой формы энсифентрина, например, с помощью воздушно-струйного измельчения, механической микронизации или измельчения в среде.The ensifentrine particles may be prepared by any pharmaceutically acceptable size reduction or controlled particle size manufacturing process. For example, these particles may be prepared by spray drying a solution of ensifentrine, by controlled crystallization, or by size reduction of a solid form of ensifentrine, such as by air-jet milling, mechanical micronization, or media milling.
Разбавитель содержит воду. Разбавитель может, например, содержать воду и вторичный растворитель, такой как этанол. Как правило, жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 50 % массовых воды, в пересчете на общую массу жидкой фармацевтической композиции. Предпочтительно, разбавитель представляет собой воду, а жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 80 % массовых разбавителя, в пересчете на общую массу жидкой фармацевтической композиции. Разбавитель обычно является стерильным. Жидкая фармацевтическая композиция обычно является стерильной.The diluent comprises water. The diluent may, for example, comprise water and a secondary solvent such as ethanol. Typically, the liquid pharmaceutical composition comprises at least 50% by weight of water, based on the total weight of the liquid pharmaceutical composition. Preferably, the diluent is water, and the liquid pharmaceutical composition comprises at least 80% by weight of the diluent, based on the total weight of the liquid pharmaceutical composition. The diluent is typically sterile. The liquid pharmaceutical composition is typically sterile.
Жидкая фармацевтическая композиция обычно дополнительно содержит регулятор тоничности. Примеры регуляторов тоничности включают хлорид натрия, хлорид калия, глюкозу, глицерин и маннит. Предпочтительно, регулятором тоничности является хлорид натрия.The liquid pharmaceutical composition typically further comprises a tonicity regulator. Examples of tonicity regulators include sodium chloride, potassium chloride, glucose, glycerol, and mannitol. Preferably, the tonicity regulator is sodium chloride.
Концентрация регулятора тоничности обычно больше или равна 1,0 мг/мл (например, от 1,0 до 50,0 мг/мл). Предпочтительно, концентрация регулятора тоничности составляет от 4,0 до 20,0 мг/мл, более предпочтительно, от 6,0 до 12,0 мг/мл.The concentration of the tonicity regulator is usually greater than or equal to 1.0 mg/ml (e.g., from 1.0 to 50.0 mg/ml). Preferably, the concentration of the tonicity regulator is from 4.0 to 20.0 mg/ml, more preferably from 6.0 to 12.0 mg/ml.
Жидкая фармацевтическая композиция обычно дополнительно содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ. Одно или несколько поверхностно-активных веществ могут включать неионогенное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество или их смесь. Как правило, одно или несколько поверхностно-активных веществ включают неионогенное поверхностно-активное вещество.The liquid pharmaceutical composition typically further comprises one or more surfactants. The one or more surfactants may comprise a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, a zwitterionic surfactant, or a mixture thereof. Typically, the one or more surfactants comprise a nonionic surfactant.
Примеры поверхностно-активных веществ включают лецитин, олеиновую кислоту, простые алкиловые эфиры полиоксиэтиленгликоля (например, PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 и Brij 97), полипропиленгликоль (например, PPG 2000), простые алкиловые эфиры глюкозида, простые полиоксиэтиленгликолевые эфирыоктилфенола, простые полиоксиэтиленгликолевые эфирыалкилфенола, сложные алкиловые эфиры глицерина, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтиленгликоля и сорбитана (полисорбаты, например, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80), сложные алкиловые эфиры сорбитана (например, монолауратсорбитана (Span 20), моноолеатсорбитана (Span 80) и триолеатсорбитана (Span 85)), кокамид MEA, кокамид DEA, додецилдиметиламиноксид, блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (полоксамеры), блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленоксида (например, поверхностно-активные вещества Pluronic), поливинилпирролидон K25, поливиниловый спирт, олигомолочную кислоту, диоктилсульфосукцинат натрия и полиэтоксилированный амин таллового жира (POEA).Examples of surfactants include lecithin, oleic acid, polyoxyethylene glycol alkyl ethers (e.g., PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76, and Brij 97), polypropylene glycol (e.g., PPG 2000), glucoside alkyl ethers, polyoxyethylene glycol ethers of octylphenol, polyoxyethylene glycol ethers of alkylphenol, glycerol alkyl ethers, polyoxyethylene glycol alkyl ethers of sorbitan (polysorbates such as polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, and polysorbate 80), sorbitan alkyl esters (e.g., sorbitan monolaurate (Span 20), sorbitan monooleate (Span 80) and sorbitan trioleate (Span 85)), cocamide MEA, cocamide DEA, dodecyl dimethylamine oxide, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers (poloxamers), polyethylene glycol-polypropylene oxide block copolymers (e.g. Pluronic surfactants), polyvinylpyrrolidone K25, polyvinyl alcohol, oligolactic acid, sodium dioctyl sulfosuccinate, and polyethoxylated tallow amine (POEA).
Предпочтительно, одно или несколько поверхностно-активных веществ включают полисорбат и/или сложный алкиловый эфир сорбитана. Одно или несколько поверхностно-активных веществ могут, например, включать полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20)сорбитанамонолаурата), полисорбат 40 (полиоксиэтилен (20)сорбитанамонопальмитата), полисорбат 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанамоностеарата) или полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанамоноолеата). Одно или несколько поверхностно-активных веществ могут, например, включать сорбитанамонолаурат (Span 20), сорбитанамоноолеат (Span 80) или сорбитанатриолеат (Span 85). Предпочтительно, жидкая фармацевтическая композиция содержит полисорбат 20 и/или сорбитанамонолаурат (Span 20).Preferably, the one or more surfactants comprise a polysorbate and/or an alkyl ester of sorbitan. The one or more surfactants may, for example, comprise polysorbate 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), polysorbate 40 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), polysorbate 60 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate) or polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate). The one or more surfactants may, for example, comprise sorbitan monolaurate (Span 20), sorbitan monooleate (Span 80) or sorbitan trioleate (Span 85). Preferably, the liquid pharmaceutical composition comprises polysorbate 20 and/or sorbitan monolaurate (Span 20).
Жидкая фармацевтическая композиция может содержать два или более поверхностно-активных вещества или эта жидкая фармацевтическая композиция может содержать одно поверхностно-активное вещество. Например, композиция может содержать одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полисорбат, например, полисорбат 20. Композиция может содержать два или более поверхностно-активных вещества. Например, жидкая фармацевтическая композиция может содержать полисорбат 20 и сорбитанамонолаурат (Span 20).The liquid pharmaceutical composition may contain two or more surfactants, or the liquid pharmaceutical composition may contain one surfactant. For example, the composition may contain one surfactant that is a polysorbate, such as polysorbate 20. The composition may contain two or more surfactants. For example, the liquid pharmaceutical composition may contain polysorbate 20 and sorbitan monolaurate (Span 20).
Общая концентрация одного или нескольких поверхностно-активных веществ обычно составляет от 0,01 до 2,0 мг/мл. Предпочтительно, общая концентрация поверхностно-активного вещества составляет от 0,1 до 1,0 мг/мл. Например, общая концентрация поверхностно-активного вещества в жидкой фармацевтической композиции может составлять от 0,25 до 0,75 мг/мл. Жидкая фармацевтическая композиция может, например, содержать полисорбат в концентрации от 0,1 до 1,0 мг/мл и при желаниисложный алкиловый эфир сорбитана в концентрации от 0,01 до 0,1 мг/мл.The total concentration of one or more surfactants is typically from 0.01 to 2.0 mg/mL. Preferably, the total concentration of surfactant is from 0.1 to 1.0 mg/mL. For example, the total concentration of surfactant in a liquid pharmaceutical composition may be from 0.25 to 0.75 mg/mL. The liquid pharmaceutical composition may, for example, contain polysorbate at a concentration of from 0.1 to 1.0 mg/mL and, if desired, an alkyl ester of sorbitan at a concentration of from 0.01 to 0.1 mg/mL.
Жидкая фармацевтическая композиция обычно содержит:The liquid pharmaceutical composition typically contains:
(i) частицы энсифентрина;(i) ensifentrine particles;
(ii) гликопирролат;(ii) glycopyrrolate;
(iii) разбавитель;(iii) diluent;
(iv) полисорбатное поверхностно-активное вещество;(iv) polysorbate surfactant;
(v) цитратный буфер и(v) citrate buffer and
(vi) хлорид натрия.(vi) sodium chloride.
Например, жидкая фармацевтическая композиция может содержать:For example, a liquid pharmaceutical composition may contain:
(i) от 0,1 до 2,5 мг/мл частиц энсифентрина, при желании от 0,5 до 2,5 мг/мл частиц энсифентрина;(i) from 0.1 to 2.5 mg/ml ensifentrine particles, optionally from 0.5 to 2.5 mg/ml ensifentrine particles;
(ii) от 0,01 мг/мл до 2,0 мг/мл бромида гликопиррония;(ii) from 0.01 mg/ml to 2.0 mg/ml glycopyrronium bromide;
(iii) воду;(iii) water;
(iv) от 0,1 до 1,0 мг/мл полисорбата 20;(iv) 0.1 to 1.0 mg/ml polysorbate 20;
(v) от 5,0 до 15,0 мг/мл лимонной кислоты;(v) from 5.0 to 15.0 mg/ml citric acid;
(vi) от 10,0 до 20,0 мг/мл тринатрия цитрата и(vi) 10.0 to 20.0 mg/ml trisodium citrate and
(vii) от 5,0 до 15,0 мг/мл хлорида натрия.(vii) from 5.0 to 15.0 mg/ml sodium chloride.
Жидкая фармацевтическая композиция может, например, содержать:The liquid pharmaceutical composition may, for example, contain:
(i) частицы энсифентрина;(i) ensifentrine particles;
(ii) гликопирролат;(ii) glycopyrrolate;
(iii) разбавитель;(iii) diluent;
(iv) полисорбатное поверхностно-активное вещество;(iv) polysorbate surfactant;
(v) поверхностно-активное вещество на основе сложного алкилового эфира сорбитана;(v) a surfactant based on an alkyl ester of sorbitan;
(vi) цитратный буфер и(vi) citrate buffer and
(vii) хлорид натрия.(vii) sodium chloride.
Например, жидкая фармацевтическая композиция может содержать:For example, a liquid pharmaceutical composition may contain:
(i) от 0,1 до 2,5 мг/мл частиц энсифентрина, при желании от 0,5 до 2,5 мг/мл частиц энсифентрина;(i) from 0.1 to 2.5 mg/ml ensifentrine particles, optionally from 0.5 to 2.5 mg/ml ensifentrine particles;
(ii) от 0,01 мг/мл до 2,0 мг/мл бромида гликопиррония;(ii) from 0.01 mg/ml to 2.0 mg/ml glycopyrronium bromide;
(iii) воду;(iii) water;
(iv) от 0,1 до 1,0 мг/мл полисорбата 20;(iv) 0.1 to 1.0 mg/ml polysorbate 20;
(v) от 0,01 до 0,1 мг/мл монолауратасорбитана;(v) 0.01 to 0.1 mg/ml sorbitan monolaurate;
(vi) от 5,0 до 15,0 мг/мл лимонной кислоты;(vi) from 5.0 to 15.0 mg/ml citric acid;
(vii) от 10,0 до 20,0 мг/мл тринатрия цитрата и(vii) 10.0 to 20.0 mg/ml trisodium citrate and
(viii) от 5,0 до 15,0 мг/мл хлорида натрия.(viii) from 5.0 to 15.0 mg/ml sodium chloride.
Жидкая фармацевтическая композиция может состоять или в основном состоять из компонентов от (i) до (vi), компонентов от (i) до (vii) или компонентов от (i) до (viii).The liquid pharmaceutical composition may consist of or consist essentially of components (i) to (vi), components (i) to (vii), or components (i) to (viii).
Жидкая фармацевтическая композиция имеет преимущество стабильности. В частности, эта жидкая фармацевтическая композиция обычно стабильна по отношению к химическому разложению энсифентрина и гликопирролата в течение по меньшей мере одного месяца при хранении при температуре 25°С и относительной влажности 60%. Эта жидкая фармацевтическая композиция может, например, быть стабильной в этих условиях в течение по меньшей мере трех месяцев.The liquid pharmaceutical composition has the advantage of stability. In particular, this liquid pharmaceutical composition is generally stable with respect to chemical degradation of ensifentrine and glycopyrrolate for at least one month when stored at a temperature of 25°C and a relative humidity of 60%. This liquid pharmaceutical composition may, for example, be stable under these conditions for at least three months.
Жидкая фармацевтическая композиция может быть получена с помощью стандартных способов составления композиций. Жидкую фармацевтическую композицию обычно получают способом, включающим растворение гликопирролата в разбавителе для получения раствора гликопирролата и смешивание частиц энсифентрина с этим раствором гликопирролата для получения суспензии частиц энсифентрина. В качестве альтернативы, жидкая фармацевтическая композиция может быть получена способом, включающим смешивание частиц энсифентрина с разбавителем с получением суспензии частиц энсифентрина, а затем растворение гликопирролата в этой суспензии.The liquid pharmaceutical composition can be prepared by standard formulation methods. The liquid pharmaceutical composition is typically prepared by a method comprising dissolving glycopyrrolate in a diluent to form a glycopyrrolate solution and mixing ensifentrine particles with the glycopyrrolate solution to form a suspension of ensifentrine particles. Alternatively, the liquid pharmaceutical composition can be prepared by a method comprising mixing ensifentrine particles with a diluent to form a suspension of ensifentrine particles and then dissolving glycopyrrolate in the suspension.
Жидкая фармацевтическая композиция пригодна для введения путем ингаляции. Как правило, эта жидкая фармацевтическая композиция подходит для введения с помощью небулайзера.The liquid pharmaceutical composition is suitable for administration by inhalation. Typically, this liquid pharmaceutical composition is suitable for administration by means of a nebulizer.
Изобретение представляетнебулайзер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению. В этот небулайзеробычно загружают жидкую фармацевтическую композицию. Небулайзер обычно содержит от примерно 1,0 мл до примерно 200 мл, более типично, от 1,0 мл до 20 мл жидкой фармацевтической композиции. Небулайзер предпочтительно содержит от 2,0 мл до 5,0 мл жидкой фармацевтической композиции, например, около 2,5 мл.The invention provides a nebulizer containing a liquid pharmaceutical composition according to the invention. The nebulizer is typically loaded with a liquid pharmaceutical composition. The nebulizer typically contains from about 1.0 ml to about 200 ml, more typically from 1.0 ml to 20 ml of the liquid pharmaceutical composition. The nebulizer preferably contains from 2.0 ml to 5.0 ml of the liquid pharmaceutical composition, for example about 2.5 ml.
Небулайзеры распыляют жидкую фармацевтическую композицию до аэрозоля, который вдыхается в дыхательные пути субъекта. Примеры небулайзеров включают небулайзеры, продуцирующие мягкий аэрозоль, небулайзер на основе технологии вибрирующего сита, струйный небулайзер и ультразвуковой небулайзер. Подходящие приборы небулайзеры включают Philips I-neb™ (Philips), Philips SideStream (Philips), AeroNeb® (Philips), Philips InnoSpire Go (Philips), Pari LC Sprint (Pari GmbH), ингаляционную систему доставки AERxR™ (Aradigm Corp) и многоразовый небулайзер Pari LC Plus (Pari GmbH).Nebulizers atomize a liquid pharmaceutical composition into an aerosol that is inhaled into the subject's respiratory tract. Examples of nebulizers include soft mist nebulizers, vibrating mesh nebulizers, jet nebulizers, and ultrasonic nebulizers. Suitable nebulizer devices include the Philips I-neb™ (Philips), Philips SideStream (Philips), AeroNeb® (Philips), Philips InnoSpire Go (Philips), Pari LC Sprint (Pari GmbH), AERxR™ Inhalation Delivery System (Aradigm Corp), and the Pari LC Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH).
Энсифентрин полезен при лечении респираторных заболеваний и воспалительных заболеваний. Гликопирролат полезен при лечении респираторных заболеваний. Было обнаружено, что энсифентрин и гликопирролат взаимодействуют синергически, вызывая расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Изобретение предоставляет жидкую фармацевтическую композицию согласно изобретению для применения при лечении организма человека или животного. Обычно эту жидкую фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции.Ensifentrine is useful in the treatment of respiratory diseases and inflammatory diseases. Glycopyrrolate is useful in the treatment of respiratory diseases. It was found that ensifentrine and glycopyrrolate interact synergistically, causing relaxation of the smooth muscles of the bronchi. The invention provides a liquid pharmaceutical composition according to the invention for use in the treatment of the human or animal body. Typically, this liquid pharmaceutical composition is administered by inhalation.
Жидкая фармацевтическая композиция обычно предназначена для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктатической болезни, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), стероидорезистентной астмы, тяжелой астмы, детской астмы, муковисцидоза, фиброза легких, пневмофиброза, интерстициального заболевания легких, кожного заболевания, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительногозаболевания и аутоиммунного заболевания. Предпочтительно, заболевание или состояние представляет собой ХОБЛ или астму. Более предпочтительно, заболевание или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).The liquid pharmaceutical composition is typically intended for the treatment or prophylaxis of a disease or condition selected from chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, allergic asthma, hay fever, allergic rhinitis, bronchitis, emphysema, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), steroid-resistant asthma, severe asthma, childhood asthma, cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, pulmonary fibrosis, interstitial lung disease, skin disease, atopic dermatitis, psoriasis, eye inflammation, cerebral ischemia, inflammatory disease and autoimmune disease. Preferably, the disease or condition is COPD or asthma. More preferably, the disease or condition is chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Эффективное количество энсифентрина обычно составляет примерно от 0,001 мг/кг до 50 мг/кг для однократной дозы, например, от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг для однократной дозы. Эффективное количество энсифентрина может представлять собой дозу от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, или от примерно 0,1 мг до 100 мг, или от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг. Разовая доза энсифентрина может составлять от 0,3 мг до 3 мг.An effective amount of ensifentrine is typically about 0.001 mg/kg to about 50 mg/kg for a single dose, such as 0.01 mg/kg to 1 mg/kg for a single dose. An effective amount of ensifentrine may be a dose of about 0.1 mg to about 500 mg, or about 0.1 mg to 100 mg, or about 0.1 mg to about 6 mg. A single dose of ensifentrine may be 0.3 mg to 3 mg.
Эффективное количество гликопирролата обычно составляет примерно от 0,001 мг/кг до 25 мг/кг для однократной дозы, например, от 0,001 мг/кг до 0,5 мг/кг для однократной дозы. Эффективное количество гликопирролатаможет представлять собой дозуот примерно 0,01 мг до примерно 250 мг или от примерно 0,02 мг до 3 мг. Разовая доза гликопирролата может составлять от 0,02 мг до 2,0 мг.An effective amount of glycopyrrolate is typically about 0.001 mg/kg to about 25 mg/kg for a single dose, such as 0.001 mg/kg to 0.5 mg/kg for a single dose. An effective amount of glycopyrrolate may be a dose of about 0.01 mg to about 250 mg or about 0.02 mg to 3 mg. A single dose of glycopyrrolate may be 0.02 mg to 2.0 mg.
Жидкую фармацевтическую композицию можно вводить один, два или три раза в день или можно вводить дважды, три раза, четыре раза или пять раз в неделю. Например, фармацевтическую композицию можно вводить два раза в день.The liquid pharmaceutical composition may be administered once, twice or three times a day, or may be administered twice, three times, four times or five times a week. For example, the pharmaceutical composition may be administered twice a day.
Изобретение также представляет применение жидкой фармацевтической композиции, как определено в данном документе, в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, как определено в данном документе.The invention also provides the use of a liquid pharmaceutical composition as defined herein in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition as defined herein.
Изобретение описано более подробно с помощью следующих примеров.The invention is described in more detail by means of the following examples.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
МетодыMethods
Анализ и тестирование соответствующих веществ проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с подвижной фазой ацетонитрил:вода.Analysis and testing of the relevant substances was carried out using high performance liquid chromatography with an acetonitrile:water mobile phase.
Пример 1 - приготовление композиций Example 1 - preparation of compositions
Были приготовлены пять фармацевтических композиций (композиций от А до Е), содержащихэнсифентрин и бромид гликопиррония (GP).Five pharmaceutical compositions (compositions A to E) containing ensifentrine and glycopyrronium bromide (GP) were prepared.
Состав этих пяти композиций показан в Таблице 1.The composition of these five compositions is shown in Table 1.
В каждом случае сначала готовили суспензию частиц энсифентрина в концентрации 1,5 мг/мл в одном из двух носителей:In each case, a suspension of ensifentrine particles was first prepared at a concentration of 1.5 mg/ml in one of two carriers:
(i) водный раствор полисорбата 20, сорбитанамонолаурата, моногидрата мононатрийфосфата, безводного двухосновного фосфата натрия и хлорида натрия для композиций от А до С или(i) an aqueous solution of polysorbate 20, sorbitan monolaurate, monosodium phosphate monohydrate, anhydrous dibasic sodium phosphate and sodium chloride for compositions A to C or
(ii) водный раствор полисорбата 20, моногидрата лимонной кислоты, дигидрата тринатрия цитрата и хлорида натрия для композиций D и E.(ii) an aqueous solution of polysorbate 20, citric acid monohydrate, trisodium citrate dihydrate and sodium chloride for compositions D and E.
Затем бромид гликопиррония растворяли в суспензии энсифентрина в указанной концентрации (0,15 мг/мл, 1,5 мг/мл или 15,0 мг/мл). Полученные композиции имели вид бледно-желтых суспензий, которые не содержали видимых агломератов после повторного суспендирования.Glycopyrronium bromide was then dissolved in the ensifentrine suspension at the indicated concentration (0.15 mg/mL, 1.5 mg/mL, or 15.0 mg/mL). The resulting compositions were pale yellow suspensions that contained no visible agglomerates after resuspension.
Было определено, что рН композиций от А до С составляет 6,7. Было определено, что pH композиций D и E составляет 4,5.The pH of compositions A through C was determined to be 6.7. The pH of compositions D and E was determined to be 4.5.
Пример 2 - стабильность композиций Example 2 - stability of compositions
Оценивали стабильность композиций от А до Е по отношению к химическому разложению активных ингредиентов. Образцы композиций объемом 5 мл хранили в закрытых стеклянных флаконах при трех различных типах условий: (а) 25°C/60% относительной влажности (RH); (b) 40°С/75% RH; и (c) 60°С. Все композиции тестировали после хранения при этих условиях в течение двух недель. Композиции D и E дополнительно тестировали после хранения при этих условиях в течение трех месяцев.The stability of formulations A to E was assessed with respect to chemical degradation of the active ingredients. Samples of the formulations (5 ml) were stored in unopened glass vials under three different types of conditions: (a) 25°C/60% relative humidity (RH); (b) 40°C/75% RH; and (c) 60°C. All formulations were tested after storage under these conditions for two weeks. Formulations D and E were additionally tested after storage under these conditions for three months.
Результаты оценки стабильности спустя две недели представлены в Таблице 2.The results of the stability assessment after two weeks are presented in Table 2.
Можно увидеть, что композиции с фосфатным буфером с рН 6,7 (А, В и С) были нестабильны при всех условиях через две недели, с наблюдаемым разложением гликопиррония. Композиция С после хранения при 60°С значительно разложилась, и частицы энсифентрина не могли быть повторно суспендированы даже после энергичного встряхивания.It can be seen that the phosphate buffered pH 6.7 formulations (A, B and C) were unstable under all conditions after two weeks, with degradation of glycopyrronium being observed. Formulation C, after storage at 60°C, was significantly degraded and the ensifentrine particles could not be resuspended even after vigorous shaking.
И напротив, композиции D и E (композиции с цитратным буфером с pH 4,5) были более стабильны спустя две недели, чем композиции от A до C. Для композиции D после хранения при 25°C/60% RH или 40°C/75% RH разложения не наблюдалось. Незначительное разложение гликопиррония наблюдали для композиции D после хранения при 60°C.In contrast, formulations D and E (formulations with citrate buffer at pH 4.5) were more stable after two weeks than formulations A through C. No degradation was observed for formulation D after storage at 25°C/60% RH or 40°C/75% RH. Slight degradation of glycopyrronium was observed for formulation D after storage at 60°C.
Для композиции Е наблюдался некоторый низкий уровень разложения гликопиррония после хранения при 25°С/60% RH или 40°С/75% RH и более значительное разложение после хранения при 60°С.For formulation E, some low level of glycopyrronium degradation was observed after storage at 25°C/60% RH or 40°C/75% RH and more significant degradation was observed after storage at 60°C.
Ввиду нестабильности композиции от А до С дальнейшую оценку стабильности этих композиций не проводили. Стабильность композиций D и E снова была оцененаспустя 3 месяца, а результаты представлены в Таблице 3.Due to the instability of formulations A through C, no further stability assessment was performed on these formulations. The stability of formulations D and E was assessed again after 3 months, and the results are presented in Table 3.
Было обнаружено, что композиция D оставалась стабильной после хранения в течение 3 месяцев как при 25°C/60% RH, так и при 40°C/75% RH. После хранения при 60°С в течение 3 месяцев наблюдалось незначительноеразложениегликопиррония.Formulation D was found to be stable after storage for 3 months at both 25°C/60% RH and 40°C/75% RH. After storage at 60°C for 3 months, little degradation of glycopyrronium was observed.
Некоторое химическоеразложение наблюдалось после хранения композиции Е в течение 3 месяцев при 25°C/60% RH. Более значительноеразложение наблюдалось после хранения в течение 3 месяцев при 40°C/75% RH и 60°C.Some chemical degradation was observed after storage of Formulation E for 3 months at 25°C/60% RH. More significant degradation was observed after storage for 3 months at 40°C/75% RH and 60°C.
ЗаключениеConclusion
Было обнаружено, что из пяти протестированныхкомпозиций только композиция D имеет подходящие характеристики стабильности после хранения. Соответственно, авторы изобретения обнаружили, что низкий рН и низкая концентрация гликопирролата по сравнению с концентрацией энсифентринаявляются важными для стабильнойкомпозиции комбинации гликопирролата и энсифентрина для применения в качестве ингаляционногопродукта.Of the five formulations tested, only formulation D was found to have suitable stability characteristics after storage. Accordingly, the inventors found that low pH and low concentration of glycopyrrolate compared to the concentration of ensifentrine are important for a stable formulation of the combination of glycopyrrolate and ensifentrine for use as an inhalation product.
Claims (44)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2002786.8 | 2020-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2831388C1 true RU2831388C1 (en) | 2024-12-05 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008213A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising pde iv inhibitors and enantiomercally pure glycopyrrolate salts |
| EP1861361A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-12-05 | Sosei R&D Ltd. | Glycopyrronium salts and their therapeutic use |
| WO2011157536A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of glycopyrronium chloride |
| WO2014140648A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Verona Pharma Plc | Drug combination |
| RU2699995C2 (en) * | 2014-09-15 | 2019-09-12 | ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи | Liquid inhalation composition containing rpl554 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008213A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising pde iv inhibitors and enantiomercally pure glycopyrrolate salts |
| EP1861361A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-12-05 | Sosei R&D Ltd. | Glycopyrronium salts and their therapeutic use |
| WO2011157536A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of glycopyrronium chloride |
| WO2014140648A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Verona Pharma Plc | Drug combination |
| RU2699995C2 (en) * | 2014-09-15 | 2019-09-12 | ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи | Liquid inhalation composition containing rpl554 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LUIGINO CALZETTA et al. Pharmacological characterization of the interaction between the dual phosphodiesterase (PDE) 3/4 inhibitor RPL554 and glycopyrronium on human isolated bronchi and small airways. Pulm Pharmacol Ther. 2015 Jun; 32: 15-23. L. CALZETTA et al. Effect of the Mixed Phosphodiesterase 3/4 Inhibitor RPL554 on Human Isolated Bronchial Smooth Muscle Tone, J Pharmacol Exp Ther. 2013 Sep; 346(3): 414-23. Ada Regina Trindade de Almeida et al. Topical and systemic anticholinergic for treating hyperhidrosis, Shanghai Chest 2019; 3. Myrdal PB et al. Advances in metered dose inhaler technology: formulation development. AAPS PharmSciTech. 2014 Apr; 15(2), реферат, стр. 443, 447-448, 450-451. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7781762B2 (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising ensifentrine and glycopyrrolate | |
| AU2020203081B2 (en) | Liquid inhalation formulation comprising RPL554 | |
| JP6392422B2 (en) | Monovalent metal cation dry powder for inhalation | |
| US12409180B2 (en) | Formulation production process | |
| EA035740B1 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| RU2831388C1 (en) | Liquid pharmaceutical composition containing ensifentrine and glycopyrrolate | |
| AU2015328153A1 (en) | Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof | |
| HK40097440A (en) | Liquid pharmaceutical composition comprising ensifentrine and glycopyrrolate | |
| HK40077584B (en) | Liquid pharmaceutical composition comprising ensifentrine and glycopyrrolate | |
| HK40077584A (en) | Liquid pharmaceutical composition comprising ensifentrine and glycopyrrolate |