RU2830588C2 - Haemostatic material - Google Patents
Haemostatic material Download PDFInfo
- Publication number
- RU2830588C2 RU2830588C2 RU2020127558A RU2020127558A RU2830588C2 RU 2830588 C2 RU2830588 C2 RU 2830588C2 RU 2020127558 A RU2020127558 A RU 2020127558A RU 2020127558 A RU2020127558 A RU 2020127558A RU 2830588 C2 RU2830588 C2 RU 2830588C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agent
- hemostatic
- chitosan
- composition
- weight
- Prior art date
Links
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 60
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 9
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical group NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract 3
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 claims abstract 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 68
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 61
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-enoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC=C RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- KQCBYLOBOGMDSY-OMCTUWBCSA-N n-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-5-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 KQCBYLOBOGMDSY-OMCTUWBCSA-N 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract description 21
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract description 21
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 37
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 33
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 30
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 15
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- -1 zeolite compound Chemical class 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 229920000536 2-Acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid Polymers 0.000 description 1
- XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-[(1-oxo-2-propenyl)amino]-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003173 Arterial rupture Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940053703 hextend Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к гемостатическому материалу для применения в остановке (регулировании) кровотечения.The present invention relates to a hemostatic material for use in stopping (regulating) bleeding.
Существует множество обстоятельств, при которых животные, как являющиеся человеком, так и не являющиеся человеком, могут получить травму или ранение, вызывающие кровотечение. В случае небольших ран кровотечение может быть остановлено естественными гемостатическими механизмами организма, приводящими к коагуляции крови с образованием плотных сгустков, которые предотвращают кровопотерю и способствуют восстановлению поврежденных кровеносных сосудов.There are many circumstances in which animals, both human and non-human, may suffer an injury or wound that causes bleeding. In the case of minor wounds, bleeding can be stopped by the body's natural hemostatic mechanisms, which cause the blood to coagulate into tight clots that prevent blood loss and help repair damaged blood vessels.
Обычно основным методом остановки кровотока из раны является продолжительное надавливание на рану. Это позволяет факторам свертывания крови накапливаться в месте раны и образовывать коагулированную массу крови, останавливающую кровоток. Однако этот метод не подходит для тяжелых ран и ран с множественными источниками кровотечения. Следовательно, кровотечение продолжает оставаться основной причиной смерти.Usually, the primary method of stopping bleeding from a wound is to apply continuous pressure to the wound. This allows clotting factors to accumulate at the wound site and form a coagulated mass of blood that stops the blood flow. However, this method is not suitable for severe wounds and wounds with multiple sources of bleeding. Consequently, bleeding continues to be a major cause of death.
Смерть, вызванная кровотечением, представляет собой особую проблему на поле боя. Обычно раны, возникающие в этой ситуации, сопровождаются значительным кровотечением, и многие приводят к смерти. Кровотечение также является серьезной причиной смерти среди гражданского населения в результате травмы.Death due to hemorrhage is a particular problem on the battlefield. Typically, wounds resulting from this situation are accompanied by significant bleeding, and many result in death. Hemorrhage is also a significant cause of death among civilians due to trauma.
Предпринимались попытки предложить препараты, способствующие остановке кровотока из раны. К ним относится препарат, продаваемый под торговой маркой Quick-clot®. Проще говоря, этот препарат содержит материал-носитель, покрытый активным веществом, которым при надавливании на рану можно остановить кровоток.There have been attempts to offer products that help stop the bleeding from a wound. These include a product sold under the trade name Quick-clot®. Simply put, this product contains a carrier material coated with an active substance that can stop the bleeding when pressure is applied to the wound.
Более конкретно, Quick-clot® содержит цеолитное соединение, которое поглощает воду из крови, вытекающей из раны, так что факторы свертывания, присутствующие в крови, становятся концентрированными и кровь свертывается быстрее, таким образом, цеолит и свернувшаяся кровь вместе образуют коагулум, чтобы остановить кровоток.More specifically, Quick-clot® contains a zeolite compound that absorbs water from the blood flowing out of the wound so that the clotting factors present in the blood become concentrated and the blood clots faster, thus the zeolite and the clotted blood together form a coagulum to stop the blood flow.
Несмотря на то, что эти композиции эффективны, они не лишены недостатков, так как требуют продолжительного надавливания для остановки кровотечения. В руководстве, предоставленном Tactical Combat Casualty Care (TCCC) (тактическая помощь раненым в бою) в ноябре 2009 года, указано, что при использовании гемостатической повязки, в частности Combat Gauze®, следует применять компрессию минимум три минуты. Другие примеры гемостатических препаратов, требующих компрессии минимум трех минут, включают, Celox® Gauze (Medtrade Products Ltd) и Chitogauze® (Hemcon), но не ограничиваются ими.Although effective, these formulations are not without their drawbacks as they require prolonged pressure to stop bleeding. Guidance provided by Tactical Combat Casualty Care (TCCC) in November 2009 states that when using a haemostatic dressing, specifically Combat Gauze®, compression should be applied for a minimum of three minutes. Other examples of haemostatic products that require a minimum of three minutes of compression include, but are not limited to, Celox® Gauze (Medtrade Products Ltd) and Chitogauze® (Hemcon).
Совсем недавно, как описано в патенте US 2014/105950, биоадгезивные агенты были использованы и включены в описанные выше гемостатические повязки для уменьшения времени компрессии, потенциально уменьшая кровопотерю и общее время обработки.More recently, as described in US Patent 2014/105950, bioadhesive agents have been used and incorporated into the above described hemostatic dressings to reduce compression time, potentially reducing blood loss and overall processing time.
Дополнительным аспектом данного изобретения, на который обращали внимание медицинские работники, является нарушение способности организма останавливать кровотечение из-за коагулопатии. Коагулопатию можно определить как состояние, при котором нарушена способность крови коагулировать (образовывать сгустки). Это состояние может спровоцировать продолжительное или чрезмерное кровотечение, которое может возникнуть после травмы или медицинских процедур. В конечном счете при использовании вышеописанных гемостатических препаратов необходимо затратить больше времени для надавливания, т.е. необходимы дополнительные продолжительные периоды компрессии по сравнению с людьми, не страдающими коагулопатией.An additional aspect of this invention that has been highlighted by medical professionals is the impairment of the body's ability to stop bleeding due to coagulopathy. Coagulopathy can be defined as a condition in which the blood's ability to coagulate (form clots) is impaired. This condition can cause prolonged or excessive bleeding, which can occur following trauma or medical procedures. Ultimately, when using the hemostatic agents described above, it is necessary to spend more time applying pressure, i.e., additional, prolonged periods of compression are required compared to people who do not have coagulopathy.
В ситуациях, когда у человека наблюдается коагулопатия, это может привести к продолжительному кровотечению после лечения, что потребует дальнейшего медицинского вмешательства вплоть до хирургического лечения в больнице (полевого или гражданского). Увеличение времени лечения для достижения гемостаза у пациентов с коагулопатией также может привести к дополнительной опасности для жизни медицинского работника при осуществлении лечения при обстреле или может привести к задержке реакции на другие повреждения или травмы.In situations where a person has a coagulopathy, this may result in prolonged bleeding after treatment, requiring further medical intervention up to and including surgical treatment in a hospital (field or civilian). Extended treatment time to achieve hemostasis in patients with coagulopathy may also result in additional risk to the life of the medical worker when treating a shelling incident or may result in a delayed response to other injuries or trauma.
Дополнительный аспект при травмах с кровотечением представляет собой необходимость введения жидкости и реанимационных жидкостей.An additional aspect in injuries with bleeding is the need to administer fluids and resuscitation fluids.
Тестирование, проведенное Институтом хирургических исследований в США, показало отсутствие гемостаза для некоторых существующих препаратов с использованием модели коагулопатии in-vivo или пролонгированной компрессии препаратов, содержащих биоадгезивы.Testing conducted by the Institute for Surgical Research in the United States has shown a lack of hemostasis for some existing products using an in-vivo coagulopathy model or prolonged compression of products containing bioadhesives.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение гемостатического материала, который эффективен при остановке кровотока как при стандартных, так и при коагулопатических раневых повреждениях, с сохранением при этом уменьшенного времени компрессии, сведением к минимуму потребности в жидкостях для реанимации, и являющийся простым и безопасным в использовании.Thus, the object of the present invention is to provide a hemostatic material that is effective in stopping blood flow in both standard and coagulopathic wound injuries, while maintaining a reduced compression time, minimizing the need for resuscitation fluids, and is simple and safe to use.
Следовательно, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена гемостатическая композиция, содержащая гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное.Therefore, according to the first aspect of the present invention, there is provided a hemostatic composition comprising a hemostatic agent, a bioadhesive agent and an antifibrinolytic agent or a derivative thereof.
Композиция согласно изобретению может быть в нескольких формах, включая гранулы, порошки, хлопья, пены, растворы или гели, но не ограничиваясь ими, в которых они могут быть нанесены непосредственно на рану или покрыты, перенесены или доставлены на материале-носителе.The composition according to the invention can be in several forms, including, but not limited to, granules, powders, flakes, foams, solutions or gels, in which they can be applied directly to the wound or coated, carried or delivered on a carrier material.
В настоящей заявке под термином «гемостатический агент» следует понимать вещество, которое способствует гемостазу. Указанный гемостатический агент может образовывать сгусток или пробку для остановки или уменьшения кровотечения при приведении в контакт с кровью.In this application, the term "hemostatic agent" shall be understood to mean a substance that promotes hemostasis. Said hemostatic agent can form a clot or plug to stop or reduce bleeding when brought into contact with blood.
Физиологический целевой участок для указанного гемостатического материала может представлять собой любой участок внутри или на теле животного. Указанное животное может представлять собой человека или животное, не являющееся человеком. Указанный физиологический целевой участок может представлять собой рану или отверстие в теле, образованное во время медицинской процедуры, например, во время операции. В настоящей заявке указанный физиологический целевой участок упоминается как рана только для удобства и иллюстративных целей.The physiological target site for said hemostatic material may be any site within or on the body of an animal. Said animal may be a human or a non-human animal. Said physiological target site may be a wound or an opening in the body created during a medical procedure, such as during surgery. In this application, said physiological target site is referred to as a wound for convenience and illustrative purposes only.
Предпочтительно гемостатический материал согласно настоящему изобретению может быть применен человеком, имеющим только базовую медицинскую подготовку. Это просто нанесение материала на физиологический целевой участок с последующим надавливанием.Preferably, the hemostatic material according to the present invention can be applied by a person with only basic medical training. This is simply by applying the material to the physiological target area and then pressing.
Кроме того, указанный гемостатический материал прост в обращении и применении. Как правило перед применением его хранят в сухом виде.In addition, the specified hemostatic material is easy to handle and use. As a rule, it is stored dry before use.
Препараты, которые используют преимущество биологических процессов, обычно являются зависимыми от температуры. Часто пациенты, страдающие от кровопотери, либо очень горячие из-за физических нагрузок на поле боя, либо очень холодные из-за воздействия холода. Доступные в настоящее время препараты менее эффективны при таких экстремальных температурах. Преимущественно, материал согласно настоящему изобретению по существу не восприимчив к колебаниям температуры и поэтому одинаково хорошо работает при температурах как выше, так и ниже нормальной температуры тела. Под термином «нормальная температура тела» следует понимать приблизительно 37°C.Preparations that take advantage of biological processes are usually temperature dependent. Often, patients suffering from blood loss are either very hot due to physical exertion on the battlefield or very cold due to exposure to cold. Currently available preparations are less effective at such extreme temperatures. Advantageously, the material according to the present invention is essentially insensitive to temperature fluctuations and therefore works equally well at temperatures both above and below normal body temperature. The term "normal body temperature" should be understood to be approximately 37°C.
Гемостатическая композиция согласно настоящему изобретению способна эффективно останавливать кровотечение с уменьшенным периодом обработки по сравнению с руководством TCCC, в соответствии с которым после тампонирования следует применять компрессию минимум три минуты с использованием гемостатической повязки как в нормальных, так и в условиях коагулопатии. Преимущественно, это приводит к стабилизации субъекта в более короткий период времени перед отправкой в медицинское учреждение. Под термином «обработка» следует понимать время, необходимое для тампонирования и заполнения раны или разреза гемостатической композицией, которое включает компрессию места кровотечения.The hemostatic composition according to the present invention is able to effectively stop bleeding with a reduced treatment period compared to the TCCC guidelines, according to which compression should be applied after packing for at least three minutes using a hemostatic dressing both under normal and coagulopathy conditions. Advantageously, this leads to stabilization of the subject in a shorter period of time before sending to a medical facility. The term "treatment" should be understood as the time required to pack and fill the wound or incision with a hemostatic composition, which includes compression of the bleeding site.
Настоящее изобретение способно эффективно останавливать кровотечение приблизительно в течение 45 секунд обработки по сравнению с по меньшей мере тремя минутами, указанными в руководстве TCCC.The present invention is capable of effectively stopping bleeding within approximately 45 seconds of treatment, compared to at least three minutes specified in the TCCC guidelines.
Гемостатический агент может представлять собой любой материал с гемостатическими свойствами. Гемостатический агент может содержать полимер, содержащий одну или более единиц глюкозамина. Примеры гемостатических агентов включают окисленную регенерированную целлюлозу, каолин, желатин, ионы кальция, цеолит, коллаген, хитин, хитозан или соль хитозана, производные хитозана, производные хитина и любые их комбинации, но не ограничиваются ими. Глюкозамин, конечно, входит в структуру хитозана и хитина. Гемостатический агент предпочтительно представляет собой соль хитозана.The hemostatic agent may be any material with hemostatic properties. The hemostatic agent may comprise a polymer containing one or more glucosamine units. Examples of hemostatic agents include, but are not limited to, oxidized regenerated cellulose, kaolin, gelatin, calcium ions, zeolite, collagen, chitin, chitosan or chitosan salt, chitosan derivatives, chitin derivatives, and any combinations thereof. Glucosamine is, of course, part of the structure of chitosan and chitin. The hemostatic agent is preferably a chitosan salt.
В настоящей заявке термин «производное» относится к соединению, полученному из хитозана или хитина в результате одной или более химических реакций или модификаций. Одна или более химических реакций или модификаций могут включать замену одного или более протонов амино- или гидроксильной группы в хитозане или хитине; или частичное деацетилирование хитина. Например, производное хитина может включать частично деацетилированный хитин, который при необходимости может иметь различную степень деацетилирования, выраженную в процентах. Обычно частично деацетилированный хитин, подходящий для использования в настоящем изобретении, имеет степень деацетилирования приблизительно выше 50%, более характерно приблизительно выше 75% и наиболее характерно приблизительно выше 85%. В термины «хитозан или производные хитина» также включены продукты реакции хитозана или хитина с другими соединениями. Такие продукты реакции включают карбоксиметилхитозан, гидроксилбутилхитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиденхитозан, O-сульфонилхитозан, сульфатированный хитозан, фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, алкалихитин, алкалихитозан или хелаты металлов с хитозаном и т.д., но не ограничиваются ими.In the present application, the term "derivative" refers to a compound obtained from chitosan or chitin as a result of one or more chemical reactions or modifications. The one or more chemical reactions or modifications may include replacing one or more protons of an amino or hydroxyl group in the chitosan or chitin; or partially deacetylating the chitin. For example, a chitin derivative may include partially deacetylated chitin, which may optionally have a varying degree of deacetylation, expressed as a percentage. Typically, partially deacetylated chitin suitable for use in the present invention has a degree of deacetylation greater than about 50%, more typically greater than about 75%, and most typically greater than about 85%. Also included within the terms "chitosan or chitin derivatives" are reaction products of chitosan or chitin with other compounds. Such reaction products include, but are not limited to, carboxymethyl chitosan, hydroxylbutyl chitin, N-acyl chitosan, O-acyl chitosan, N-alkyl chitosan, O-alkyl chitosan, N-alkylidene chitosan, O-sulfonyl chitosan, sulfated chitosan, phosphorylated chitosan, nitrated chitosan, alkalichitin, alkalichitosan or metal chelates of chitosan, etc.
Хитозан представляет собой производное твердых отходов переработки моллюсков и может быть извлечен из культуры грибов. Он представляет собой нерастворимый в воде полимерный материал. Следовательно, для применения в настоящем изобретении хитозан сначала превращают в водорастворимую соль. Соль хитозана растворяется в крови с образованием геля, который задерживает кровоток.Chitosan is a derivative of solid shellfish waste and can be extracted from mushroom culture. It is a water-insoluble polymeric material. Therefore, for use in the present invention, chitosan is first converted into a water-soluble salt. The chitosan salt dissolves in the blood to form a gel that impedes blood flow.
Соли хитозана идеально подходят для применений согласно настоящему изобретению, поскольку хитозан легко расщепляется в организме. Хитозан превращается в глюкозамин с помощью фермента лизоцима и, следовательно, выводится из организма естественным путем. Нет необходимости предпринимать какие-либо меры по выведению хитозана из организма.Chitosan salts are ideal for the applications according to the present invention, since chitosan is easily broken down in the body. Chitosan is converted into glucosamine by the enzyme lysozyme and is therefore eliminated from the body naturally. There is no need to take any measures to eliminate chitosan from the body.
Кроме того, соли хитозана обладают слабыми антибактериальными свойствами, и поэтому их использование снижает риск инфекции.In addition, chitosan salts have weak antibacterial properties, and therefore their use reduces the risk of infection.
Примеры солей хитозана, которые подходят для применения в настоящем изобретении, включают любые из следующих, по отдельности или в комбинации: ацетат, лактат, сукцинат, малат, сульфат или акрилат, но не ограничиваются ими. Обычно они находятся в форме порошка. Examples of chitosan salts suitable for use in the present invention include, but are not limited to, any of the following, alone or in combination: acetate, lactate, succinate, malate, sulfate, or acrylate. They are typically in powder form.
Хорошие результаты наблюдали, когда соль хитозана содержит лактат хитозана или является им.Good results have been observed when the chitosan salt contains or is chitosan lactate.
Соль хитозана получают путем смешивания хитозана с соответствующей кислотой. Следует понимать, что указанная кислота может быть любой неорганической или органической кислотой, которая дает соль хитозана, растворимую в условиях, связанных с организмом человека или животного, в частности в крови. Подходящие кислоты могут быть определены квалифицированным специалистом. Например, фосфат хитозана нерастворим в таких условиях, поэтому фосфорная кислота не подходит.Chitosan salt is obtained by mixing chitosan with an appropriate acid. It should be understood that said acid can be any inorganic or organic acid that produces a chitosan salt that is soluble under the conditions associated with the human or animal body, particularly in blood. Suitable acids can be determined by a skilled person. For example, chitosan phosphate is insoluble under such conditions, so phosphoric acid is not suitable.
Гемостатический агент может составлять по меньшей мере 20% от массы гемостатического материала или более, обычно по меньшей мере приблизительно 80% от массы. Обычно гемостатический агент составляет от 20 до 99% от массы гемостатического материала, предпочтительно от 45 до 95% от массы гемостатического материала.The hemostatic agent may comprise at least 20% by weight of the hemostatic material or more, typically at least about 80% by weight. Typically, the hemostatic agent constitutes from 20 to 99% of the weight of the hemostatic material, preferably from 45 to 95% of the weight of the hemostatic material.
Гемостатический агент обычно является гранулированным, но может включать короткие волокна, губки, ткани, пленки, порошки, жидкость, гели или жидкое покрытие. Короткие волокна могут иметь длину не более, чем приблизительно 7,5 мм, чаще не более, чем приблизительно 5 мм.The hemostatic agent is usually granular, but may include short fibers, sponges, fabrics, films, powders, liquid, gels, or liquid coatings. Short fibers may be no longer than approximately 7.5 mm, more often no longer than approximately 5 mm.
Гемостатический агент обычно имеет pH от приблизительно 3,5 до приблизительно 8,0. pH в значительной степени зависит от конкретного используемого гемостатического агента, поскольку каждый из них имеет разный pH.A hemostatic agent typically has a pH between approximately 3.5 and approximately 8.0. The pH depends greatly on the specific hemostatic agent used, as each has a different pH.
Под термином «биоадгезивный агент» следует понимать натуральное или синтетическое биосовместимое вещество, которое связывается с биологической подложкой. Биологическая подложка может представлять собой, например, влажную ткань на участке раны. Фактически, биоадгезивный агент может способствовать адгезии между двумя материалами, один из которых имеет биологическую природу, так что материалы удерживаются вместе в течение продолжительного периода времени. Биоадгезивный агент обычно демонстрирует низкую адгезию к сухим поверхностям, например перчаткам или неповрежденной коже, и высокую адгезию к мокрым/влажным поверхностям, например ранам или внутренним органам. Следовательно, гемостатический материал, содержащий биоадгезивный агент и гемостатический агент, должен предпочтительно демонстрировать низкую адгезию к сухим поверхностям и высокую адгезию к мокрым/влажным поверхностям. Предпочтительно гемостатический материал не проявляет адгезии к сухим поверхностям. Преимущественно это свойство биоадгезивного агента обеспечивает гемостатический материал, который одновременно прост в обращении и позволяет гемостатическому материалу эффективно останавливать кровотечение в течение уменьшенного периода компрессии по сравнению с руководством TCCC о компрессии в течение минимум трех минут.The term "bioadhesive agent" shall be understood to mean a natural or synthetic biocompatible substance that binds to a biological support. The biological support may be, for example, moist tissue at the site of a wound. In fact, the bioadhesive agent may promote adhesion between two materials, one of which is of biological nature, so that the materials are held together for an extended period of time. The bioadhesive agent typically exhibits low adhesion to dry surfaces, such as gloves or intact skin, and high adhesion to wet/moist surfaces, such as wounds or internal organs. Therefore, a hemostatic material comprising a bioadhesive agent and a hemostatic agent should preferably exhibit low adhesion to dry surfaces and high adhesion to wet/moist surfaces. Preferably, the hemostatic material does not exhibit adhesion to dry surfaces. Advantageously, this property of the bioadhesive agent provides a hemostatic material that is both easy to handle and allows the hemostatic material to effectively stop bleeding within a reduced period of compression compared to the TCCC guideline of compression for a minimum of three minutes.
Биоадгезивный агент предпочтительно должен быть совместим с гемостатическим агентом и не влиять на эффективность гемостатического материала. Биоадгезивный агент обычно представляет собой твердый сухой материал.The bioadhesive agent should preferably be compatible with the hemostatic agent and should not interfere with the effectiveness of the hemostatic material. The bioadhesive agent is usually a solid, dry material.
Под термином «низкая адгезия» следует понимать адгезию к поверхности с силой отлипания 0,05 Н на 25 мм материала (что обозначается как 0,05 Н/25 мм) или ниже. Фактически отсутствие адгезии составляет 0,0 Н/25 мм. The term "low adhesion" means adhesion to a surface with a release force of 0.05 N per 25 mm of material (which is designated as 0.05 N/25 mm) or lower. In fact, no adhesion is 0.0 N/25 mm.
Под термином «высокая адгезия» следует понимать адгезию к поверхности с силой отлипания 0,25 Н/25 мм или выше. Предпочтительно, чтобы адгезия к мокрой/влажной поверхности проявляла силу отлипания 0,7 Н/25 мм или выше и более предпочтительно 1,0 Н/25 мм или выше. Адгезия к мокрой/влажной поверхности обычно проявляет силу отлипания в диапазоне 0,6-2,0 Н/25 мм.The term "high adhesion" shall mean adhesion to a surface with a release force of 0.25 N/25 mm or higher. It is preferable that the adhesion to a wet/damp surface exhibits a release force of 0.7 N/25 mm or higher, and more preferably 1.0 N/25 mm or higher. The adhesion to a wet/damp surface generally exhibits a release force in the range of 0.6-2.0 N/25 mm.
Таким образом, биоадгезивный агент может способствовать адгезии гемостатического агента к влажной ткани в участке раны. Предпочтительно это позволяет уменьшить время компрессии, необходимое для свертывания крови, без того, чтобы кровяное давление вытесняло гемостатическое средство из участка раны.Thus, the bioadhesive agent can promote adhesion of the hemostatic agent to moist tissue at the wound site. This advantageously allows for a reduction in the compression time required for blood clotting without blood pressure displacing the hemostatic agent from the wound site.
Биоадгезивный агент может составлять до 90% от массы гемостатического материала. Предпочтительно, биоадгезивный агент может составлять до 20% от массы гемостатического материала, более предпочтительно от 2 до 20% от массы гемостатического материала, еще более предпочтительно от 5 до 10% от массы гемостатического материала и наиболее предпочтительно от 7 до 8% от массы гемостатического материала. В этих предпочтительных диапазонах биоадгезивный агент оптимизирован для адгезии к мокрой или влажной ткани, не вызывая побочных эффектов при удалении, таких как, например, повторное открытие раны.The bioadhesive agent may comprise up to 90% of the weight of the hemostatic material. Preferably, the bioadhesive agent may comprise up to 20% of the weight of the hemostatic material, more preferably 2 to 20% of the weight of the hemostatic material, even more preferably 5 to 10% of the weight of the hemostatic material, and most preferably 7 to 8% of the weight of the hemostatic material. In these preferred ranges, the bioadhesive agent is optimized for adhesion to wet or moist tissue without causing side effects upon removal, such as, for example, reopening of the wound.
Биоадгезивный агент должен представлять собой материал, обеспечивающий высокую адгезию при нанесении на мокрые/влажные подложки. Биоадгезивный агент может быть выбран из любого из следующих, по отдельности или в комбинации: карбомер, поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота или высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, сшитый дивинилгликолем или соли полиакриловой кислоты, сшитые дивинилгликолем. Предпочтительно биоадгезивный агент содержит высокомолекулярные сшитые полимеры акриловой кислоты. Под термином «высокая молекулярная масса» следует понимать молекулярную массу по меньшей мере 50000 г/моль. Предпочтительно молекулярная масса составляет по меньшей мере 60000 г/моль и более предпочтительно от 100000 до 300000 г/моль. Согласно вариантам реализации биоадгезивный агент может представлять собой гомополимер, содержащий полимер акриловой кислоты, сшитый аллилсахарозой или аллилпентаэритритом; сополимер, содержащий полимер акриловой кислоты и C10-C30-алкилакрилата, сшитого аллилпентаэритритом; карбомерный гомополимер или сополимер, содержащий блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложного эфира длинноцепочечной алкановой кислоты; или их смеси. Примеры таких полимеров включают Carbopol® NF934, NF974, NF971 и NF980.The bioadhesive agent should be a material that provides high adhesion when applied to wet/moist substrates. The bioadhesive agent may be selected from any of the following, alone or in combination: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid or a high molecular weight acrylic acid polymer crosslinked with divinyl glycol or polyacrylic acid salts crosslinked with divinyl glycol. Preferably, the bioadhesive agent comprises high molecular weight crosslinked acrylic acid polymers. The term "high molecular weight" should be understood to mean a molecular weight of at least 50,000 g/mol. Preferably, the molecular weight is at least 60,000 g/mol and more preferably from 100,000 to 300,000 g/mol. In embodiments, the bioadhesive agent may be a homopolymer comprising an acrylic acid polymer crosslinked with allyl sucrose or allyl pentaerythritol; a copolymer comprising an acrylic acid polymer and a C 10 -C 30 -alkyl acrylate crosslinked with allyl pentaerythritol; a carbomer homopolymer or copolymer comprising a block copolymer of polyethylene glycol and a long-chain alkanoic acid ester; or mixtures thereof. Examples of such polymers include Carbopol® NF934, NF974, NF971, and NF980.
Биоадгезивный агент обеспечивает композицию согласно настоящему изобретению превосходными адгезионными свойствами. Под термином «мокрая адгезия» следует понимать адгезию к мокрой или влажной ткани. Это позволяет биоадгезивному агенту способствовать адгезии между гемостатическим агентом и влажной тканью в области раны.The bioadhesive agent provides the composition according to the present invention with excellent adhesive properties. The term "wet adhesion" should be understood as adhesion to wet or moist tissue. This allows the bioadhesive agent to promote adhesion between the hemostatic agent and moist tissue in the wound area.
Согласно некоторым вариантам реализации гемостатический агент и биоадгезивный агент обычно присутствуют в соотношении по меньшей мере 3:1. Обычно гемостатический агент и биоадгезивный агент присутствуют в соотношении по меньшей мере 4:1 и более предпочтительно в соотношении по меньшей мере 9:1.In some embodiments, the hemostatic agent and the bioadhesive agent are typically present in a ratio of at least 3:1. Typically, the hemostatic agent and the bioadhesive agent are present in a ratio of at least 4:1, and more preferably in a ratio of at least 9:1.
Под термином «антифибринолитический агент» следует понимать натуральное или синтетическое вещество, которое ингибирует фибринолиз. Фибринолиз представляет собой процесс, предотвращающий рост сгустков крови. Этот процесс бывает двух типов: первичный фибринолиз и вторичный фибринолиз. Первичный тип представляет собой нормальные процессы в организме, тогда как вторичный фибринолиз представляет собой разрушение сгустков, вызванное лекарством, заболеванием или какой-либо другой причиной. Таким образом, антифибринолитические агенты предотвращают разрушение кровяных сгустков, которые должны быть устойчивее и сохраняться дольше, чем при отсутствии антифибринолитического агента.The term "antifibrinolytic agent" refers to a natural or synthetic substance that inhibits fibrinolysis. Fibrinolysis is a process that prevents the growth of blood clots. This process is of two types: primary fibrinolysis and secondary fibrinolysis. The primary type is the normal processes in the body, while secondary fibrinolysis is the breakdown of clots caused by a drug, disease, or some other cause. Thus, antifibrinolytic agents prevent the breakdown of blood clots that should be stronger and last longer than they would in the absence of the antifibrinolytic agent.
Указанный антифибринолитический агент может быть химически связан, образовывать соль или быть ассоциирован с гемостатическим агентом, или он может быть независимым от гемостатических и биоадгезивных агентов.The said antifibrinolytic agent may be chemically bound, form a salt or be associated with a hemostatic agent, or it may be independent of hemostatic and bioadhesive agents.
Указанный антифибринолитический агент может содержать ингибитор активатора плазминогена, такой как ингибитор сериновой протеазы. Неограничивающие примеры таких ингибиторов сериновой протеазы включают ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), который также известен как ингибитор активатора эндотелиального плазминогена или серпин E1, или апротинин. PAI-1 представляет собой ингибитор сериновой протеазы, который действует как основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA), активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза. Апротинин представляет собой конкурентный ингибитор нескольких сериновых протеаз, в частности трипсина, химотрипсина и плазмина в концентрации приблизительно 125000 МЕ/мл и калликреина в концентрации 300000 МЕ/мл. Его действие на калликреин приводит к ингибированию образования фактора XIIa. В результате подавляются как внутренний путь коагуляции, так и фибринолиз. Его действие на плазмин самостоятельно замедляет фибринолиз.The said antifibrinolytic agent may comprise a plasminogen activator inhibitor, such as a serine protease inhibitor. Non-limiting examples of such serine protease inhibitors include plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), which is also known as endothelial plasminogen activator inhibitor or serpin E1, or aprotinin. PAI-1 is a serine protease inhibitor that acts as the primary inhibitor of tissue plasminogen activator (tPA) and urokinase (uPA), the activators of plasminogen and thus fibrinolysis. Aprotinin is a competitive inhibitor of several serine proteases, in particular trypsin, chymotrypsin and plasmin at a concentration of approximately 125,000 IU/mL and kallikrein at a concentration of 300,000 IU/mL. Its action on kallikrein results in inhibition of factor XIIa formation. As a result, both the intrinsic coagulation pathway and fibrinolysis are suppressed. Its action on plasmin independently slows down fibrinolysis.
В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать гликопротеин, такой как фибриноген; или транексамовую кислоту.Alternatively, the antifibrinolytic agent may contain a glycoprotein such as fibrinogen; or tranexamic acid.
В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать C2-C12-аминокарбоновую кислоту, C4-C8-аминокарбоновую кислоту или C5-C7-аминокарбоновую кислоту, такую как C6-аминокарбоновую кислоту, например аминокапроновую кислоту или эпсилон-аминокапроновую кислоту.Alternatively, the antifibrinolytic agent may comprise a C2-C12 aminocarboxylic acid, a C4-C8 aminocarboxylic acid, or a C5-C7 aminocarboxylic acid, such as a C6 aminocarboxylic acid, for example aminocaproic acid or epsilon-aminocaproic acid.
В качестве альтернативы, антифибринолитический агент может содержать аминобензойную кислоту, такую как аминометилбензойную кислоту.Alternatively, the antifibrinolytic agent may contain an aminobenzoic acid, such as aminomethylbenzoic acid.
Любой один или более из этих антифибринолитических агентов или их производных могут быть использованы по отдельности или в комбинации.Any one or more of these antifibrinolytic agents or their derivatives may be used alone or in combination.
В настоящей заявке термин «производное» по отношению к антифибринолитическим агентам относится к любым соединениям, которые являются прямым производным или производным любого из перечисленных выше соединений и которые также проявляют антифибринолитические свойства.In this application, the term "derivative" in relation to antifibrinolytic agents refers to any compounds that are a direct derivative or derivative of any of the above compounds and that also exhibit antifibrinolytic properties.
Антифибринолитический агент обычно присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 99,9 масс.% гемостатической композиции; более характерно приблизительно от 0,1 до приблизительно 90 масс.%, более характерно приблизительно от 1 до приблизительно 80 масс.%, более характерно приблизительно от 2 до приблизительно 70 масс.%, более характерно приблизительно от 5 до приблизительно 60 масс.%, более характерно приблизительно от 10 до приблизительно 50 масс.%, более характерно приблизительно от 12 до приблизительно 40 масс.%, более характерно приблизительно от 15 до приблизительно 35 масс.%, более характерно приблизительно от 20 до приблизительно 30 масс.%, более характерно приблизительно от 22 до приблизительно 28 масс.%, например, приблизительно 25 масс.%.The antifibrinolytic agent is typically present in an amount of from about 0.01 to about 99.9% by weight of the hemostatic composition; more typically from about 0.1 to about 90% by weight, more typically from about 1 to about 80% by weight, more typically from about 2 to about 70% by weight, more typically from about 5 to about 60% by weight, more typically from about 10 to about 50% by weight, more typically from about 12 to about 40% by weight, more typically from about 15 to about 35% by weight, more typically from about 20 to about 30% by weight, more typically from about 22 to about 28% by weight, for example, about 25% by weight.
Гемостатический агент может дополнительно содержать инертный материал. Под термином «инертный» следует понимать материал, обладающий негемостатическими или плохо гемостатическими свойствами и имеющий низкую адгезию к мокрым/влажным поверхностям; то есть материал, который сам по себе не проявляет какого-либо значительного гемостаза в течение периода приблизительно трех минут, пяти минут или даже в течение десяти минут после нанесения на место кровотечения.The hemostatic agent may additionally contain an inert material. The term "inert" shall be understood to mean a material that is non-hemostatic or poorly hemostatic and has low adhesion to wet/moist surfaces; i.e., a material that does not by itself exhibit any significant hemostasis for a period of approximately three minutes, five minutes, or even ten minutes after application to the bleeding site.
Примеры инертных материалов включают негемостатическую целлюлозу, негемостатический песок, негемостатическую глину, негемостатический альгинат, микрокристаллическую целлюлозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, негемостатический хитозан, негемостатический хитин, декстран, сахарозу, лактозу, пектин, карбоксиметилцеллюлозу, гидроэтилцеллюлозу, молотую кукурузную муку, полиакриловую кислоту, сульфат бария, крахмал или комбинации любых двух или более из них, но не ограничиваются ими. Обычно используют один или более инертных материалов, выбранных из негемостатического хитозана, негемостатического хитина и карбоксиметилцеллюлозы.Examples of inert materials include, but are not limited to, non-hemostatic cellulose, non-hemostatic sand, non-hemostatic clay, non-hemostatic alginate, microcrystalline cellulose, guar gum, xanthan gum, non-hemostatic chitosan, non-hemostatic chitin, dextran, sucrose, lactose, pectin, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ground corn flour, polyacrylic acid, barium sulfate, starch, or combinations of any two or more thereof. Typically, one or more inert materials selected from non-hemostatic chitosan, non-hemostatic chitin, and carboxymethyl cellulose are used.
Инертный материал может быть добавлен к гемостатическому агенту в количестве приблизительно до 95% от массы общей композиции, обычно приблизительно до 80% от массы и более характерно приблизительно до 50% от массы. Инертный материал обычно смешивают с гемостатическим агентом, но он может быть диспергирован в растворе с гемостатическим агентом и высушен.The inert material may be added to the hemostatic agent in an amount of up to about 95% by weight of the total composition, typically up to about 80% by weight and more typically up to about 50% by weight. The inert material is typically mixed with the hemostatic agent, but it may be dispersed in a solution with the hemostatic agent and dried.
Обычно инертный материал гранулирован, но может быть в форме порошка, пены, волокон или пленок. Typically the inert material is granular, but may be in the form of powder, foam, fibres or films.
Гемостатический агент может дополнительно содержать медицинское поверхностно-активное вещество. Под термином «медицинское поверхностно-активное вещество» следует понимать любое поверхностно-активное вещество, которое фармацевтически приемлемо для контакта или введения в организм человека или животного и не вызывает каких-либо значительных вредных эффектов для организма человека или животного. Примеры медицинских поверхностно-активных веществ для применения в настоящем изобретении включают любое из следующих, по отдельности или в комбинации: блок-сополимеры на основе оксида этилена и оксида пропилена (например, BASF Pluronics®), глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, жирные кислоты, такие как лауриновая кислота. олеиновая кислота, другие жирные кислоты и соли жирных кислот, поверхностно-активные вещества на основе силикона и эмульгаторы. Обычно медицинские поверхностно-активные вещества включают лауриновую кислоту и олеиновую кислоту.The hemostatic agent may further comprise a medical surfactant. The term "medical surfactant" shall mean any surfactant that is pharmaceutically acceptable for contact with or administration to a human or animal body and does not cause any significant adverse effects to the human or animal body. Examples of medical surfactants for use in the present invention include any of the following, alone or in combination: ethylene oxide-propylene oxide block copolymers (e.g., BASF Pluronics®), glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol, fatty acids such as lauric acid, oleic acid, other fatty acids and fatty acid salts, silicone-based surfactants, and emulsifiers. Typically, medical surfactants include lauric acid and oleic acid.
Медицинское поверхностно-активное вещество обычно может составлять приблизительно от 0,001 до приблизительно 10% от массы гемостатического агента.The medical surfactant may typically comprise from about 0.001 to about 10% by weight of the hemostatic agent.
Более предпочтительно медицинское поверхностно-активное вещество составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 1% от массы гемостатического агента. Преимущественно присутствие поверхностно-активного вещества приводит к превосходным смачивающим свойствам. Способ смачивания гемостатического агента важен для его функционирования. То есть гемостатический агент может слишком быстро абсорбировать кровь и просто смешиваться с кровью без достаточного гелеобразования с образованием гелевого сгустка, который способен останавливать кровоток. С другой стороны, если гемостатический агент слишком медленно абсорбирует кровь, гелеобразование происходит только в небольшом количестве гемостатического агента, обычно в первых нескольких миллиметрах глубины гемостатического агента, ближайшего к участку раны. В этом случае образующийся гелевый сгусток не является достаточно плотным, чтобы остановить кровоток в течение достаточного периода времени, чтобы пациента можно было переместить в медицинский центр. Обычно такой гелевый сгусток распадается при перемещении пациента, и кровотечение возобновляется.More preferably, the medical surfactant constitutes about 0.5 to about 1% by weight of the hemostatic agent. Advantageously, the presence of the surfactant results in excellent wetting properties. The wetting method of the hemostatic agent is important for its function. That is, the hemostatic agent can absorb blood too quickly and simply mix with the blood without sufficient gelation to form a gel clot that is capable of stopping the blood flow. On the other hand, if the hemostatic agent absorbs blood too slowly, gelation occurs only in a small amount of the hemostatic agent, usually in the first few millimeters of the depth of the hemostatic agent closest to the wound site. In this case, the resulting gel clot is not dense enough to stop the blood flow for a sufficient period of time to allow the patient to be moved to a medical center. Typically, such a gel clot disintegrates when the patient is moved, and bleeding resumes.
Было обнаружено, что добавление некоторого количества инертного материала и/или некоторого количества медицинского поверхностно-активного вещества к гемостатическому агенту, т.е. фактически разбавление количества гемостатического агента дополнительно улучшает действие гемостатического агента. Комбинация инертного материала и медицинского поверхностно-активного вещества вместе является особенно выгодной, поскольку присутствие инертного материала дополнительно улучшает свойства медицинского поверхностно-активного вещества, и наоборот.It has been found that adding some amount of inert material and/or some amount of medical surfactant to the hemostatic agent, i.e. actually diluting the amount of hemostatic agent further improves the action of the hemostatic agent. The combination of inert material and medical surfactant together is particularly advantageous, since the presence of the inert material further improves the properties of the medical surfactant, and vice versa.
Размер частиц гемостатического агента может влиять на характеристики гемостатического материала согласно настоящему изобретению. Размер частиц измеряют размером сита, через которое частица будет проходить или задерживаться.The particle size of the hemostatic agent can influence the characteristics of the hemostatic material according to the present invention. The particle size is measured by the size of the sieve through which the particle will pass or be retained.
Например, когда гемостатический агент находится в форме частиц или гранул, он может иметь средний размер частиц приблизительно более 200 меш, так что он не будет проходить через сито 200 меш. Средний размер частиц обычно может быть больше, чем приблизительно 100 меш, еще более характерно больше, чем приблизительно 50 меш, и нежелательно, чтобы частицы или гранулы могли проходить через сито 40 меш.For example, when the hemostatic agent is in the form of particles or granules, it may have an average particle size of approximately greater than 200 mesh, so that it will not pass through a 200 mesh sieve. The average particle size may typically be greater than approximately 100 mesh, more typically greater than approximately 50 mesh, and it is undesirable for the particles or granules to pass through a 40 mesh sieve.
Более предпочтительно, чтобы размер частиц инертного материала был по существу эквивалентен размеру частиц гемостатического агента. Под термином «по существу эквивалентный» следует понимать, что относительные размеры частиц не отличаются более, чем примерно на 25%, чаще более, чем примерно на 10%. Оптимальный размер частиц достигают путем измельчения гемостатического агента и сортировки любыми подходящими способами, такими как просеивание. Такие процессы калибровки хорошо известны специалистам в данной области техники и не будут описаны далее.More preferably, the particle size of the inert material is substantially equivalent to the particle size of the hemostatic agent. By "substantially equivalent" it is meant that the relative particle sizes do not differ by more than about 25%, more often by more than about 10%. The optimum particle size is achieved by grinding the hemostatic agent and sorting by any suitable means, such as sieving. Such sizing processes are well known to those skilled in the art and will not be described further.
Гемостатическая композиция может быть введена в рану в любой конкретной форме, такой как, например, сухой порошок, раствор, пена или гель.The hemostatic composition may be introduced into the wound in any specific form, such as, for example, a dry powder, solution, foam or gel.
Гемостатическая композиция может быть нанесена на материал-носитель для нанесения на участок раны. Материал-носитель может содержать тканый материал или вискозный нетканый материал, или, альтернативно, он может содержать тонкую гибкую подложку, тканую марлю, пленку, пену, раствор или листовой гель. Композиция согласно изобретению также может быть в лиофилизированной форме.The hemostatic composition can be applied to a carrier material for application to the wound site. The carrier material can comprise a woven material or a viscose nonwoven material, or alternatively it can comprise a thin flexible substrate, woven gauze, film, foam, solution or sheet gel. The composition according to the invention can also be in lyophilized form.
Композиция может быть разлагаемой или не разлагаемой в условиях, связанных с ранами в теле человека или животного или на них. В одном примере материал материала-носителя может безопасно разлагаться в организме в течение разумного периода времени, такого как приблизительно 30 дней, так что весь кусок гемостатического материала можно оставить на месте после хирургического использования или обработки. Примеры безопасных и разлагаемых материалов для использования в указанной композиции включают окисленную целлюлозу, желатин, декстран, коллаген, поликаприлактон, полилактидную кислоту, сополимер полилактид-гликолид, полигликолид, хитин и т.д., но не ограничиваются ими.The composition may be degradable or non-degradable under conditions associated with wounds in or on the human or animal body. In one example, the carrier material material may safely degrade in the body within a reasonable period of time, such as approximately 30 days, so that the entire piece of hemostatic material can be left in place after surgical use or treatment. Examples of safe and degradable materials for use in said composition include, but are not limited to, oxidized cellulose, gelatin, dextran, collagen, polycaprylactic acid, polylactide-glycolide copolymer, polyglycolide, chitin, etc.
Указанный гемостатический агент может быть нанесен на материал-носитель различными способами. К ним относятся связывание указанного гемостатического агента с указанным материалом-носителем с помощью связывающего вещества; нанесение раствора, содержащего указанный гемостатический агент, на указанный материал-носитель, нанесение покрытия на указанный материал носителя и сушку раствора; или путем термоскрепления. Указанный гемостатический агент также может быть включен в указанный материал-носитель во время обработки указанных материалов-носителей. Said hemostatic agent may be applied to said carrier material by various methods. These include binding said hemostatic agent to said carrier material using a binder; applying a solution containing said hemostatic agent to said carrier material, coating said carrier material and drying the solution; or by thermal bonding. Said hemostatic agent may also be incorporated into said carrier material during processing of said carrier materials.
Указанная композиция может иметь любую подходящую форму и может быть представлена в диапазоне различных размеров, форм и толщин, необходимых для обработки раны, например квадратной, прямоугольной, круглой или эллиптической. Например, материал может иметь в целом плоскую форму с небольшой высотой по отношению к его ширине/глубине. Может быть использована любая правильная или неправильная форма. Он может быть выполнен в виде больших листов, которые можно разрезать до нужного размера.The composition may have any suitable shape and may be in a range of different sizes, shapes and thicknesses required for wound treatment, such as square, rectangular, round or elliptical. For example, the material may be generally flat with a small height relative to its width/depth. Any regular or irregular shape may be used. It may be in the form of large sheets that can be cut to the desired size.
Гемостатическая композиция может быть в стерильной или нестерильной форме. Если указанный материал предложен в стерильной форме, стерилизация может быть проведена с использованием любого из общеизвестных способов, таких как гамма-облучение, обработка электронным пучком, термообработка, стерилизация оксидом этилена (EtO) и т.д. Материал в нестерильной форме может быть предложен в сочетании с одним или несколькими консервантами или противомикробными агентами, такими как серебро и его соли.The hemostatic composition may be in sterile or non-sterile form. If said material is provided in sterile form, sterilization may be carried out using any of the generally known methods, such as gamma irradiation, electron beam treatment, heat treatment, ethylene oxide (EtO) sterilization, etc. The material in non-sterile form may be provided in combination with one or more preservatives or antimicrobial agents, such as silver and its salts.
При стерилизации указанной гемостатической композиции с использованием этиленоксида, возможно возникновение воздействия газообразного этиленоксида на промежуточное устройство. Фаза стерилизации может быть проведена в камере, которая предпочтительно герметично закрыта.When sterilizing said hemostatic composition using ethylene oxide, the intermediate device may be exposed to gaseous ethylene oxide. The sterilization phase may be carried out in a chamber that is preferably hermetically sealed.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ гемостаза, включающий стадии нанесения указанной гемостатической композиции, содержащей гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, согласно настоящему изобретению, на физиологический целевой участок; и приложение давления к гемостатическому материалу в течение периода приблизительно менее одной минуты, или приблизительно менее 55 секунд, или приблизительно менее 50 секунд, или приблизительно менее 45 секунд.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of hemostasis comprising the steps of applying said hemostatic composition comprising a hemostatic agent, a bioadhesive agent and an antifibrinolytic agent or a derivative thereof, according to the present invention, to a physiological target site; and applying pressure to the hemostatic material for a period of about less than one minute, or about less than 55 seconds, or about less than 50 seconds, or about less than 45 seconds.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложена гемостатическая композиция, содержащая гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, для применения в остановке кровотока из физиологического целевого участка.According to a further aspect of the present invention, there is provided a hemostatic composition comprising a hemostatic agent, a bioadhesive agent and an antifibrinolytic agent or a derivative thereof, for use in stopping blood flow from a physiological target site.
Давление может быть приложено к целевому участку в течение периода от 30 секунд до одной минуты. В некоторых вариантах реализации давление может быть применено к участку раны в течение приблизительно от 35 секунд до приблизительно 55 секунд; или приблизительно от 40 секунд до приблизительно 50 секунд; или приблизительно 45 секунд. Преимущество настоящего изобретения состоит в быстром времени, необходимом для достаточного свертывания крови, текущей из участка раны. Таким образом, в течение приблизительно одной минуты образуется достаточное свертывание, так что давление может быть приложено к целевому участку в течение более короткого времени для получения желаемого эффекта. В некоторых вариантах реализации давление может быть приложено к участку раны в течение приблизительно менее 55 секунд для достижения желаемого эффекта и предпочтительно приблизительно менее 50 секунд.The pressure may be applied to the target area for a period of 30 seconds to one minute. In some embodiments, the pressure may be applied to the wound area for about 35 seconds to about 55 seconds; or about 40 seconds to about 50 seconds; or about 45 seconds. The advantage of the present invention is the rapid time required for sufficient clotting of the blood flowing from the wound area. Thus, sufficient clotting is formed within about one minute, so that the pressure may be applied to the target area for a shorter time to achieve the desired effect. In some embodiments, the pressure may be applied to the wound area for less than about 55 seconds to achieve the desired effect, and preferably less than about 50 seconds.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен материал-носитель, содержащий гемостатическую композицию, содержащую гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, нанесенные на материал-носитель.According to a further aspect of the present invention, a carrier material is provided comprising a hemostatic composition comprising a hemostatic agent, a bioadhesive agent and an antifibrinolytic agent or a derivative thereof applied to the carrier material.
Материал-носитель может включать любые характеристики материала-носителя, описанные выше в настоящей заявке. Предпочтительно материал-носитель содержит вискозную марлю.The carrier material may comprise any of the characteristics of the carrier material described above in this application. Preferably, the carrier material comprises viscose gauze.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гемостатической композиции, содержащей гемостатический агент, биоадгезивный агент и антифибринолитический агент или их производное, причем способ включает стадию комбинирования гемостатического агента с биоадгезивным агентом и антифибринолитическии агентом или их производным.According to a further aspect of the present invention, a method for producing a hemostatic composition containing a hemostatic agent, a bioadhesive agent and an antifibrinolytic agent or a derivative thereof is provided, wherein the method includes the step of combining the hemostatic agent with the bioadhesive agent and the antifibrinolytic agent or a derivative thereof.
Предпочтительно способ получения гемостатического материала включает стадии: (1) дозирования заданной массы гемостатического агента и, необязательно, инертного материала в смесительный сосуд; (2) дозирования заданной массы биоадгезивного агента в смесительный сосуд, содержащий гемостатический и необязательный инертный материал; (3) дозирования заданной массы антифибринолитического агента или его производного; и (4) смешивания гемостатического агента, биоадгезивного агента и антифибринолитического агента или их производного. Preferably, the method for producing a hemostatic material comprises the steps of: (1) dosing a given mass of a hemostatic agent and, optionally, an inert material into a mixing vessel; (2) dosing a given mass of a bioadhesive agent into a mixing vessel containing a hemostatic and, optionally, an inert material; (3) dosing a given mass of an antifibrinolytic agent or a derivative thereof; and (4) mixing the hemostatic agent, bioadhesive agent, and antifibrinolytic agent or a derivative thereof.
Далее изобретение описано со следующими примерами, предназначенными только для иллюстрации и не ограничивающими объем изобретения.The invention is further described with the following examples, which are intended for illustration only and do not limit the scope of the invention.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
7 мас.% биоадгезивного агента (высокомолекулярные сшитые полимеры акриловой кислоты (Carbopol® 980NF)) смешивали со смесью производных хитозана/негемостатического хитозана. Производные хитозана состояли из лактата хитозана и транексамата хитозана, при этом хитозан образовывал соль при использовании хитозана, молочной кислоты и транексамовой кислоты. Смесь наносили двойным слоем на вискозную марлю с плотностью покрытия 45 г/м2. Это составляет гемостатическую композицию согласно изобретению.7% by weight of a bioadhesive agent (high molecular weight cross-linked acrylic acid polymers (Carbopol® 980NF)) was mixed with a mixture of chitosan derivatives/non-hemostatic chitosan. The chitosan derivatives consisted of chitosan lactate and chitosan tranexamate, whereby chitosan formed a salt using chitosan, lactic acid and tranexamic acid. The mixture was applied in a double layer on viscose gauze with a coating density of 45 g/m 2 . This constitutes the hemostatic composition according to the invention.
In VivoIn Vivo
Чтобы подтвердить действительные преимущества изобретения во времени компрессии и эффективности при общем времени тампонирования и компрессии в течение 45 секунд, композицию из примера 1 тестировали на модели свиней с использованием модели разрыва бедренной артерии диаметром 6 мм согласно модели ISR как в нормальных условиях, так и в условиях коагулопатии.In order to confirm the actual advantages of the invention in compression time and efficiency with a total packing and compression time of 45 seconds, the composition of Example 1 was tested in a pig model using a 6 mm diameter femoral artery rupture model according to the ISR model both under normal conditions and under coagulopathy conditions.
В нормальных условиях хирургическим путем делали разрез бедренной артерии модели свиньи на 6 мм. Артерии давали возможность кровоточить в течение 45 секунд, после чего накладывали гемостатический материал на участок кровотечения, используя общий период надавливания и компрессии 45 секунд. После периода компрессии рану оценивали на предмет кровотечения. Если кровотечение возобновлялось, гемостатический материал прижимали еще в течение одной минуты. Любое повторное кровотечение после этого момента считали неудачным.Under normal conditions, a 6 mm femoral artery incision was surgically made in the porcine model. The artery was allowed to bleed for 45 seconds, after which hemostatic material was applied to the bleeding site using a total pressure and compression period of 45 seconds. After the compression period, the wound was assessed for bleeding. If bleeding resumed, hemostatic material was applied for an additional minute. Any rebleeding after this point was considered a failure.
При коагулопатических состояниях 25% объема крови свиньи заменяли жидкостью Hextend (25% гемодилюция), и у свиней вызывали гипотермию (внутренняя температура 34-35°C) до повреждения артерии и кровоизлияния. Хирургическим путем на бедренной артерии модели свиньи делали разрез диаметром 6 мм. Артерии давали возможность кровоточить в течение 45 секунд, после чего наносили гемостатическую композицию на место кровотечения, при этом общий период тампонирования и компрессии составлял 45 секунд. После периода компрессии рану оценивали на предмет кровотечения. Если кровотечение возобновлялось, гемостатический материал прижимали еще в течение одной минуты. Любое повторное кровотечение после этого момента считали неудачным.In coagulopathic conditions, 25% of the pig's blood volume was replaced with Hextend fluid (25% hemodilution), and the pigs were hypothermic (core temperature 34-35°C) until arterial injury and hemorrhage occurred. A 6 mm diameter incision was surgically made in the femoral artery of the pig model. The artery was allowed to bleed for 45 seconds, after which the hemostatic composition was applied to the bleeding site, with a total packing and compression period of 45 seconds. After the compression period, the wound was assessed for bleeding. If bleeding resumed, the hemostatic material was applied for an additional minute. Any rebleeding after this point was considered a failure.
Результаты показали, что 66% моделей, обработанных в нормальных условиях и в условиях коагулопатии, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии в течение начального периода 45 секунд. После еще одной минуты давления 82% моделей, обработанных в нормальных условиях, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии, в то время как 83% моделей, обработанных в условиях коагулопатии, достигли гемостаза в рамках протокола модели бедренной артерии.The results showed that 66% of the models processed under normal and coagulopathy conditions achieved hemostasis within the femoral artery model protocol within the initial 45-second period. After another minute of pressure, 82% of the models processed under normal conditions achieved hemostasis within the femoral artery model protocol, while 83% of the models processed under coagulopathy conditions achieved hemostasis within the femoral artery model protocol.
В нормальных условиях для доступного в настоящее время гемостатического препарата Celox Rapid необходим протокол лечения в течение 1-минутной непрерывной компрессии с последующей 1-минутной компрессией (если необходимо) для достижения гемостаза, в то время как в условиях коагулопатии согласно недавним результатам ISR Celox Rapid необходима 2-минутная непрерывная компрессия для достижения гемостаза.Under normal conditions, the currently available hemostatic agent Celox Rapid requires a treatment protocol of 1 minute of continuous compression followed by 1 minute of compression (if necessary) to achieve hemostasis, while under coagulopathy conditions, according to recent ISR results, Celox Rapid requires 2 minutes of continuous compression to achieve hemostasis.
Напротив, композиция согласно изобретению способна достигать гемостаза большую часть времени - 66% как при нормальных, так и в условиях коагулопатии - всего за 45 секунд, 82% при нормальных условиях и 83% в условиях коагулопатии после дополнительного минутного давления. Это представляет собой значительное улучшение, особенно в технической зоне, где время, необходимое для остановки кровотечения из раны, имеет решающее значение и может быть разницей между жизнью и смертью пациента.In contrast, the composition according to the invention is able to achieve hemostasis most of the time - 66% in both normal and coagulopathic conditions - in just 45 seconds, 82% in normal conditions and 83% in coagulopathic conditions after an additional minute of pressure. This represents a significant improvement, especially in the technical area, where the time required to stop bleeding from a wound is critical and can be the difference between life and death for a patient.
Конечно, следует понимать, что настоящее изобретение не предназначено для ограничения приведенными выше примерами, которые описаны только в качестве примера.It should, of course, be understood that the present invention is not intended to be limited to the above examples, which are described by way of example only.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1802380.4 | 2018-02-14 | ||
| GB1802380.4A GB2571080A (en) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | Haemostatic material |
| PCT/GB2019/050396 WO2019158926A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-02-14 | Haemostatic material |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020127558A RU2020127558A (en) | 2022-03-15 |
| RU2830588C2 true RU2830588C2 (en) | 2024-11-22 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101804218A (en) * | 2010-04-13 | 2010-08-18 | 王艳 | Human-body absorbable trauma dressing containing Yunnan white drug powder or Yunnan white drug powder extractive |
| WO2012123728A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medtrade Products Limited | Haemostatic material |
| RU2468129C2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского" | Biopolymeric fibre, composition of forming solution for its obtaining, method of forming solution preparation, linen of biomedical purpose, biological bandage and method of wound treatment |
| CN104888265A (en) * | 2015-05-08 | 2015-09-09 | 四川大学 | Thermosensitive collagen-based composite hemostat gel and preparation method thereof |
| WO2016176186A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | KOSTRUBA, Pavel | Hemostatic composition and device |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101804218A (en) * | 2010-04-13 | 2010-08-18 | 王艳 | Human-body absorbable trauma dressing containing Yunnan white drug powder or Yunnan white drug powder extractive |
| RU2468129C2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского" | Biopolymeric fibre, composition of forming solution for its obtaining, method of forming solution preparation, linen of biomedical purpose, biological bandage and method of wound treatment |
| WO2012123728A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medtrade Products Limited | Haemostatic material |
| WO2016176186A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | KOSTRUBA, Pavel | Hemostatic composition and device |
| CN104888265A (en) * | 2015-05-08 | 2015-09-09 | 四川大学 | Thermosensitive collagen-based composite hemostat gel and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРКЕВИЧ Д.А., Фармакология, Москва, Медицина, 1987, с. 47-48. БЕЛИКОВ В.Г., Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993, с. 43-47. МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, 14-е изд., т.1, Москва, 2002, стр. 11. ПЕРЦЕВ И.М., Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств, т.1, 1999, стр. 253-254. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230270914A1 (en) | Haemostatic material | |
| KR102683263B1 (en) | hemostatic material | |
| EP2296716B1 (en) | Haemostatic material | |
| EP3003411B1 (en) | Degradable haemostat composition | |
| US11617685B2 (en) | Wound dressing | |
| RU2830588C2 (en) | Haemostatic material | |
| KR20250101569A (en) | Hemostatic composition with enhanced blood coagulability and its manufacturing method | |
| EP3558325A1 (en) | Scaffold compositions for tissue repair | |
| RU2824974C2 (en) | Haemostatic material | |
| AU2015202402B2 (en) | Haemostatic material |