RU2830555C2 - Telmisartan for treating hypertension in dogs - Google Patents
Telmisartan for treating hypertension in dogs Download PDFInfo
- Publication number
- RU2830555C2 RU2830555C2 RU2022102779A RU2022102779A RU2830555C2 RU 2830555 C2 RU2830555 C2 RU 2830555C2 RU 2022102779 A RU2022102779 A RU 2022102779A RU 2022102779 A RU2022102779 A RU 2022102779A RU 2830555 C2 RU2830555 C2 RU 2830555C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- telmisartan
- mmhg
- period
- treatment
- amount
- Prior art date
Links
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 268
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 title abstract description 115
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 63
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 26
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 26
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 16
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 claims description 4
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 claims description 4
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 16
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020564 Hyperadrenocorticism Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AOORBROPMMRREB-HBPAQXCTSA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 AOORBROPMMRREB-HBPAQXCTSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123715 Chloride channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038486 Renal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010049415 Renin-angiotensin system inhibition Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003044 randomized block design Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005432 toceranib phosphate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения.The present invention relates to telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosage amount that varies over the course of the treatment period.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯPREREQUISITES FOR THE CREATION OF THE INVENTION
Системная гипертония (SHT) описывается как устойчивое систолическое артериальное давление (SBP) выше 140 мм рт. ст., хотя межпородные различия в артериальном давлении описаны у собак [1-4].Systemic hypertension (SHT) is described as a sustained systolic blood pressure (SBP) greater than 140 mmHg, although interbreed differences in blood pressure have been described in dogs [1-4].
Диагностика SHT увеличилась в последние годы, что привело к улучшению лечения различных заболеваний. SHT вызывает поражение тканей, вызывая повреждение почек, что приводит к протеинурии, ретинопатии и гипертонической энцефалопатии. Они называются поражение органа-мишени (TOD). Превалирование гипертонии точно не установлено и изменяется от 1 до 10 процентов у собак [3].The diagnosis of SHT has increased in recent years, leading to improved treatment for the various diseases. SHT causes tissue damage, causing kidney damage, leading to proteinuria, retinopathy, and hypertensive encephalopathy. These are called target organ damage (TOD). The prevalence of hypertension is not well established and varies from 1 to 10 percent in dogs [3].
Первичная или идиопатическая SHT считается редким состоянием у собак из-за того, что только несколько случаев были диагностированы без идентифицируемой причины [4], но вторичная SHT является относительно распространенной и связана с различными нарушениями, такими как первичный гиперальдостеронизм, гиперадренокортицизм, феохромоцитома, хроническая болезнь почек (CKD) и гипертироидизм, а также с некоторыми лекарственными средствами, такими глюкокортикоиды, минералокортикоиды, эритропоэтин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ингибиторы тирозинкиназы [3, 5-9].Primary or idiopathic SHT is considered a rare condition in dogs due to only a few cases having been diagnosed without an identifiable cause [4], but secondary SHT is relatively common and has been associated with various disorders such as primary hyperaldosteronism, hyperadrenocorticism, pheochromocytoma, chronic kidney disease (CKD) and hyperthyroidism, as well as with certain drugs such as glucocorticoids, mineralocorticoids, erythropoietin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and tyrosine kinase inhibitors [3, 5–9].
Идиопатическая SHT рассматривается сама по себе как фактор риска для здоровья. Тяжелые последствия SHT, описанные, когда SBP превышает 180 мм рт. ст., представляют собой ретинопатию, внутриглазное кровоизлияние и гипертоническую энцефалопатию, в то время как порог для повреждения тканей предполагается равным 160 мм рт. ст.у котов и большинства пород собак [4, 10]. Другие состояния, включая гипертрофию левого желудочка [11], протеинурию и дальнейшую потерю функциональной почечной ткани [12], могут быть причиной или следствием SHT. Дополнительно, вторичная SHT рассматривается как дополнительный фактор прогрессирования основного заболевания.Idiopathic SHT is considered a health risk factor in itself. Severe sequelae of SHT, described when SBP exceeds 180 mmHg, are retinopathy, intraocular hemorrhage, and hypertensive encephalopathy, while the threshold for tissue damage is suggested to be 160 mmHg in cats and most dog breeds [4, 10]. Other conditions, including left ventricular hypertrophy [11], proteinuria, and further loss of functional renal tissue [12], may be the cause or consequence of SHT. Additionally, secondary SHT is considered an additional factor in the progression of the underlying disease.
Директивы ACVIM Consensus Statement для контроля гипертонии у собак и котов предлагают различные стратегии, включая ACEI, блокаторы кальциевых каналов (ССВ), бета-блокаторы и диуретики. Монотерапия и введение суточной дозы является первым выбором для контроля SHT, но некоторые пациенты являются рефракторными и нуждаются в комбинации различных лекарственных средств для достижения хорошего контроля SBP [3].The ACVIM Consensus Statement guidelines for the management of hypertension in dogs and cats suggest various strategies including ACEIs, calcium channel blockers (CCBs), beta blockers, and diuretics. Monotherapy and daily dosing are the first choice for the control of SHT, but some patients are refractory and require a combination of different drugs to achieve good control of SBP [3].
ACEI широко используются в качестве лечения первой линии для SHT у собак благодаря роли системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) в ее развитии, но они обеспечивают неполное блокирование продукции ангиотензина II, что может приводить к плохому контролю SHT. Этот феномен, называемый 'прорыв альдостерона', обусловлен высвобождением ангиотензина II другими сайтами по сравнению с теми, которые регулируются АСЕ и независимы от вводимой дозы ACEI [14].ACEIs are widely used as first-line treatment for SHT in dogs due to the role of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in its development, but they provide incomplete blockade of angiotensin II production, which may result in poor control of SHT. This phenomenon, termed 'aldosterone breakthrough', is due to the release of angiotensin II from sites other than those regulated by ACE and is independent of the ACEI dose administered [14].
Амлодипин, ССВ, либо путем переключения или в качестве дополнительной терапии, является альтернативным лечением, когда собаки рефрактерны в ACEI [6, 15]; тем не менее, прорыв альдостерона также может происходить при комбинированном лечении с применением амлодипина и ACEI [16].Amlodipine, CCB, either by switch or as adjunctive therapy, is an alternative treatment when dogs are refractory to ACEI [6, 15]; however, aldosterone breakthrough can also occur with combination therapy using amlodipine and ACEI [16].
Хотя диуретики часто назначают гипертоникам, они не являются препаратами первого выбора для ветеринарных пациентов, главным образом при CKD, где обезвоживание и уменьшение объема могут оказаться проблематичными, но могут быть полезными у гипертензивных животных, у которых наблюдается явная перегрузка объемом (например, животные с отеком) [3].Although diuretics are often prescribed to hypertensive patients, they are not first choice drugs for veterinary patients, primarily in CKD where dehydration and volume depletion can be problematic, but may be useful in hypertensive animals that are clearly volume overloaded (e.g. animals with edema) [3].
Если выбранное антигипертензивное средство не является полностью эффективным, то обычным подходом является повышение дозировки или добавление дополнительное лекарственное средство [13, 17]. Тем не менее, определенные комбинации, такие как ACEI и блокатор рецептора ангиотензина II (ARB), должны использоваться с осторожностью или избегать, поскольку недавние публикации на людях показали более высокий риск почечной недостаточности в этих случаях [13, 18, 19].If the selected antihypertensive agent is not fully effective, the usual approach is to increase the dosage or add an additional drug [13, 17]. However, certain combinations such as ACEI and angiotensin II receptor blocker (ARB) should be used with caution or avoided, as recent human publications have shown a higher risk of renal failure in these cases [13, 18, 19].
Телмисартан, ARB, представляет собой новое лекарственное средство, используемое в ветеринарной медицине для уменьшения протеинурии, связанной с CKD у котов [20].Telmisartan, an ARB, is a new drug used in veterinary medicine to reduce proteinuria associated with CKD in cats [20].
У собак было описано, что суточная пероральная доза телмисартана вызывает вазодилятацию, диурез и найрийурез, не оказывая влияния на экскрецию калия или креатинина, и предотвращает истощение калия путем ингибирования высвобождения альдостерона в зависимости от дозы [21, 22]. Стандартная рекомендованная доза для контролирования протеинурии у собак составляет 1 мг/кг [13]. Также было описано, что он имеет влияние на артериальное давление у собак в суточной дозе 1 мг/кг [23].In dogs, a daily oral dose of telmisartan has been described to cause vasodilation, diuresis, and urealysis without affecting potassium or creatinine excretion, and to prevent potassium depletion by inhibiting aldosterone release in a dose-dependent manner [21, 22]. The standard recommended dose for control of proteinuria in dogs is 1 mg/kg [13]. It has also been described to have an effect on blood pressure in dogs at a daily dose of 1 mg/kg [23].
Дополнительно, суточная доза 1,0 мг/кг веса тела телмисартана используется в комбинации с амлодипином у собак для контроля системной гипертонии, рефрактерной к стандартной терапии гипертонии [24].Additionally, a daily dose of 1.0 mg/kg body weight of telmisartan is used in combination with amlodipine in dogs to control systemic hypertension refractory to standard hypertension therapy [24].
В другом тематическом исследовании, было описано успешное лечение рефрактерной протеинурии и системной гипертонии у йоркширского терьера в возрасте 11 лет с почечно-клеточной карциномой с хирургией, с применением 0,43 мг/кг телмисартана и 0,3 мг/кг амлодипина [25].In another case study, successful treatment of refractory proteinuria and systemic hypertension in an 11-year-old Yorkshire Terrier with renal cell carcinoma with surgery was described using 0.43 mg/kg telmisartan and 0.3 mg/kg amlodipine [25].
В международной патентной заявке WO 2019/008077 описана схема введения сартанов для профилактики или лечения гипертонии у кота, где исходная доза составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела и снижается в последующий период.International patent application WO 2019/008077 describes a regimen for administering sartans for the prevention or treatment of hypertension in a cat, where the initial dose is from 1.0 to 5.0 mg/kg body weight and is reduced thereafter.
Следовательно, существует острая необходимость для дополнительной антигипертензивной терапии и надежных вариантов у пациентов-собак, страдающих от системной гипертонии.Therefore, there is an urgent need for additional antihypertensive therapy and reliable options in canine patients suffering from systemic hypertension.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯESSENCE OF THE INVENTION
Сейчас, было обнаружено, что собак можно лечить от гипертонии, в особенности системной гипертонии (SHT) путем введения терапевтически эффективных количеств телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.It has now been discovered that dogs can be treated for hypertension, particularly systemic hypertension (SHT), by administering therapeutically effective amounts of telmisartan, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosing amount that varies during the treatment period, the daily dosing amount of telmisartan for the first time period during the treatment period is at least 1.0 mg/kg body weight, and the daily dosing amount of telmisartan is increased for a second time period after the first time period during the treatment period.
Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении нового терапевтического подхода для лечения собак от системной гипертонии.Thus, one of the objects of the present invention is to provide a new therapeutic approach for the treatment of dogs for systemic hypertension.
Следовательно, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.Therefore, the invention relates to telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosage amount that varies during a treatment period, the daily dosage amount of telmisartan for a first period of time during the treatment period is at least 1.0 mg/kg body weight, and the daily dosage amount of telmisartan is increased for a second period of time after the first period of time during the treatment period.
Кроме того, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения гипертонии у собак, которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов.Furthermore, the invention relates to telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicinal product for the treatment of hypertension in dogs that are non-refractory to treatment with ACE inhibitors.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.In a further embodiment of the invention, there is provided a method of treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosage amount that varies during a treatment period, the daily dosage amount of telmisartan for a first period of time during the treatment period is at least 1.0 mg/kg body weight, and the daily dosage amount of telmisartan is increased for a second period of time after the first period of time during the treatment period.
В дальнейшем варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ лечения гипертонии у собак, которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающейся в таком лечении.In a further embodiment, the invention provides a method of treating hypertension in dogs that are non-refractory to treatment with ACE inhibitors, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof in need of such treatment.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, которая включает телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.The invention further relates to a pharmaceutical composition for use in a method for treating hypertension in a dog in need of such treatment, which comprises telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
На Фиг. 1 представлен график среднего изменения SBP от исходного уровня, с дня 30 до дня 120 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина; в день 90 собаки получали дозу либо эналаприла или телмисартана дополнительно к первоначально введенному препарату.Figure 1 shows a graph of the mean change in SBP from baseline, day 30 to day 120 in dogs with hypertension on day 0 that did not receive amlodipine; on day 90, dogs received a dose of either enalapril or telmisartan in addition to the initial drug.
На Фиг. 2 представлен график среднего изменения SBP в процентах от исходного уровня, с дня 30 до дня 120 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина; в день 90 собаки получали дозу либо эналаприла или телмисартана дополнительно к первоначально введенному препарату.Figure 2 shows a graph of mean change in SBP as a percentage from baseline, from day 30 to day 120, in dogs with hypertension on day 0 that did not receive amlodipine; on day 90, dogs were dosed with either enalapril or telmisartan in addition to the drug initially administered.
На Фиг. 3 представлено среднее изменение SBP от исходного уровня, с дня 30 до дня 90 у собак с гипертонией в день 0, которые получали амлодипин.Figure 3 shows the mean change in SBP from baseline, day 30 to day 90 in dogs with hypertension on day 0 that received amlodipine.
На Фиг. 4 представлено среднее SBP в мм рт. ст. с дня 0 до дня 90 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина.Figure 4 shows the mean SBP in mmHg from day 0 to day 90 in dogs with hypertension on day 0 that did not receive amlodipine.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Перед подробным описанием вариантов осуществления настоящего изобретения следует отметить, что как используется в настоящей заявке и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на другое. Таким образом, например, ссылка на "препарат" включает множество таких препаратов, ссылка на "носитель" представляет собой ссылку на один или несколько носителей и их эквивалентов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, и т.д. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом с обычной квалификацией в области техники, к которой относится данное изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут варьировать в пределах от 1 до 5%, если не указано иное или иное известно специалистам в данной области техники, таким образом, термин "приблизительно" пропускается в описании изобретения. Несмотря на то, что любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данной заявке, могут быть использованы в практике или при тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы будут описаны. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены в нее в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, наполнителей, носителей и методик, как сообщается в публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением.Before describing embodiments of the present invention in detail, it should be noted that as used in this application and in the appended claims, the singular forms "a," "an," and "the" include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, a reference to "a preparation" includes a plurality of such preparations, a reference to "a carrier" is a reference to one or more carriers and equivalents thereof known to those skilled in the art, etc. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention pertains. All ranges and values recited may vary between 1 and 5% unless otherwise stated or otherwise known to those skilled in the art, thus the term "about" is omitted in the description of the invention. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods, devices, and materials will be described. All publications mentioned in this application are incorporated herein by reference for the purpose of describing and disclosing materials, excipients, carriers, and procedures as reported in the publications that can be used in connection with the present invention.
Ничто в данной заявке не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не предоставляет права быть раскрытым на основании предшествующего изобретения.Nothing in this application shall be construed as an admission that the invention does not grant a right to be disclosed based on prior invention.
Решение вышеописанной технической задачи осуществляется с помощью описания и вариантов осуществления, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.The solution to the above-described technical problem is achieved by means of the description and embodiments characterized in the claims of the invention.
В соответствии с настоящим изобретением, в настоящей заявке описаны способы для лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способы включают введение терапевтически эффективного количества телмисартана собаке, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводится в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, начиная с начальной дозы по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела. Например, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения может составлять от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.In accordance with the present invention, the present application describes methods for treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the methods comprise administering a therapeutically effective amount of telmisartan to the dog, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosing amount that varies during a treatment period, starting with an initial dose of at least 1.0 mg/kg body weight. For example, the daily dosing amount of telmisartan for a first time period during the treatment period may be from 1.0 to 1.5 mg/kg body weight, wherein the daily dosing amount of telmisartan is increased for a second time period after the first time period during the treatment period.
Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли металлов или соли присоединения, которые могут использоваться в дозированных формах. Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящей заявке, могут представлять собой соли присоединения кислот, соли присоединения оснований или соли металлов, и могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основной или кислотный остаток, с помощью общепринятых химических процессов. Такие соли обычно приготавливают, например, путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Неводные среды в целом являются предпочтительными, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры солей присоединения кислот включают соли присоединения минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, соли присоединения органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и n-толуолсульфонат. Примеры щелочных солей присоединения включают неорганические соли, такие как, например, соли аммония и органические щелочные соли, такие как, например, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глутамин и соли основных аминокислот. Примеры солей металлов включают, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и лития.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" includes metal salts or addition salts that can be used in dosage forms. For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds disclosed herein can be acid addition salts, base addition salts, or metal salts, and can be synthesized from the parent compounds containing a basic or acidic moiety by conventional chemical processes. Such salts are typically prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both. Non-aqueous media are generally preferred, such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile. Examples of acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of alkali addition salts include inorganic salts such as, for example, ammonium salts and organic alkali salts such as, for example, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, N,N-dialkyleneethanolamine, triethanolamine, glutamine and salts of basic amino acids. Examples of metal salts include, for example, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum and lithium salts.
Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным образованиям и композициям, которые являются физиологически переносимыми и в норме не вызывают аллергической реакции или сходной подобной реакции, такой как желудочный дискомфорт, головокружение и тому подобное, при введении людям. Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" предпочтительно означает, что он одобрен регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или указан в Фармакопее США или другой Фармакопее, общепризнан для его применения у животных, предпочтительно у млекопитающих и более предпочтительно у собак.As used in this application, the term "pharmaceutically acceptable" refers to molecular entities and compositions that are physiologically tolerable and do not normally produce an allergic reaction or similar reaction, such as gastric discomfort, dizziness, and the like, when administered to humans. As used in this application, the term "pharmaceutically acceptable" preferably means that it is approved by a regulatory agency of the federal or state government, or is listed in the United States Pharmacopeia or other Pharmacopeia, is generally recognized for its use in animals, preferably in mammals, and more preferably in dogs.
Как используется в настоящей заявке, термин "гипертония" относится к повышенному давлению крови на стенки артерий в то время, когда сердце сокращается и освобождается от крови, а также в то время, когда сердце расслабляется и наполняется кровью и в. Термин охватывает системную гипертонию и идиопатическую гипертонию.As used in this application, the term "hypertension" refers to increased pressure of blood against the walls of the arteries while the heart contracts and empties blood, as well as while the heart relaxes and fills with blood, and in. The term includes systemic hypertension and idiopathic hypertension.
Термин "системная гипертония" применяется к устойчивому повышению систолического артериального давления (SBP > 140 мм рт. ст.), и в целом может быть разделена на 1 из 3 типов: (I) она может вызываться стрессовыми факторами окружающей среды или ситуативными стрессовыми факторами, (II) она может развиваться в сочетании с другими болезненными процессами, которые повышают BP (то есть вторичная гипертония), или (III) она может развиваться при отсутствии других потенциально вызывающих заболевания процессов (то есть, идиопатическая гипертония).The term "systemic hypertension" applies to persistent elevation of systolic blood pressure (SBP > 140 mmHg), and can be broadly divided into 1 of 3 types: (i) it may be caused by environmental or situational stressors, (ii) it may develop in association with other disease processes that increase BP (i.e., secondary hypertension), or (iii) it may develop in the absence of other potentially disease-causing processes (i.e., idiopathic hypertension).
"Системная гипертония" у собак классифицируется на основании риска поражения органа-мишени (TOD) в соответствии с консенсусным заявлением ACVIM [26], следующим образом:"Systemic hypertension" in dogs is classified based on the risk of target organ damage (TOD) according to the ACVIM consensus statement [26], as follows:
Как используется в настоящей заявке, термин "нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов" относится к собакам, страдающим от гипертонии, которую можно лечить с применением АСЕ ингибитора, но с меньшей эффективностью, чем с телмисартаном. Наоборот, высокие значения устойчивого систолического артериального давления (SBP) собак, которые рефрактерны к АСЕ ингибиторам, не могут быть снижены с помощью АСЕ ингибиторов.As used in this application, the term "ACE inhibitor refractory" refers to dogs suffering from hypertension that can be treated with an ACE inhibitor, but with less efficacy than with telmisartan. Conversely, high sustained systolic blood pressure (SBP) values in dogs that are ACE inhibitor refractory cannot be reduced with ACE inhibitors.
В субпопуляции нерефрактерных собак эффективность лечения с применением АСЕ ингибитора является на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, больше чем 50%, больше чем 60%, или больше чем 70% менее эффективной, чем с применением телмисартана, для снижения их значений SBP.In the subpopulation of non-refractory dogs, treatment with an ACE inhibitor was 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, greater than 50%, greater than 60%, or greater than 70% less effective than telmisartan in reducing their SBP values.
В предпочтительном варианте осуществления телмисартан и/или способ в соответствии с изобретением относится к лечению субпопуляции нерефрактерных собак. Тем не менее, схему введения в соответствии с изобретением можно благоприятно вводить обеим субпопуляциям, нерефрактерным, а также рефрактерным собакам.In a preferred embodiment, telmisartan and/or the method according to the invention relates to the treatment of a subpopulation of non-refractory dogs. However, the administration regimen according to the invention can advantageously be administered to both subpopulations, non-refractory as well as refractory dogs.
Собаки, подвергаемые лечению с применением телмисартана в соответствии с изобретением, предпочтительно представляют собой комнатных собак любой породы, включая любую дворнягу. В зависимости от размера породы или дворняги, они могут страдать от гипертонии в любом возрасте, но более часто в возрасте 5 лет или старше, предпочтительно от 7 до 18 лет, в особенности от 10 до 16 лет. Мелкие породы, как правило, страдают от этого заболевания в более позднем возрасте, предпочтительно от 12 до 18, по сравнению с более крупными собаками, которые могут быть поражены в возрасте от 10 до 16 лет.The dogs treated with telmisartan according to the invention are preferably toy dogs of any breed, including any mongrel. Depending on the size of the breed or mongrel, they may suffer from hypertension at any age, but more often at the age of 5 years or older, preferably from 7 to 18 years, especially from 10 to 16 years. Small breeds usually suffer from this disease at a later age, preferably from 12 to 18, compared to larger dogs, which may be affected at the age of 10 to 16 years.
Как используется в настоящей заявке, термины "совместно с" или "в комбинации с" охватывают как раздельное, так и последовательное введение телмисартана и другого лекарственного средства. Например, если агенты вводятся последовательно, то либо телмисартан или другое лекарственное средство может вводиться первым. Если введение является одновременным, то агенты могут вводиться либо в той же самой или другой фармацевтической композиции. Вспомогательная терапия, то есть где один агент используется в качестве первичного лечения, а другой агент используется, чтобы помочь этому первичному лечению, также представляет собой вариант осуществления настоящего изобретения.As used herein, the terms "in conjunction with" or "in combination with" encompass both separate and sequential administration of telmisartan and the other drug. For example, if the agents are administered sequentially, either telmisartan or the other drug may be administered first. If the administration is simultaneous, the agents may be administered in either the same or a different pharmaceutical composition. Adjuvant therapy, i.e., where one agent is used as a primary treatment and another agent is used to assist that primary treatment, is also an embodiment of the present invention.
Один или несколько активных компонентов могут использоваться либо в виде отдельных препаратов или в виде одного комбинированного препарата. При комбинировании в одном препарате, следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами препарата.One or more active components may be used either as separate preparations or as a single combination preparation. When combined in a single preparation, it should be understood that the two compounds must be stable and compatible with each other and the other components of the preparation.
Препараты согласно изобретению включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, например, путем инъекции или путем депо-таблеток, внутрикожное, интратекальное, внутримышечное, например, путем депо и внутривенное), ректального и местного (включая дермальное, буккальное и сублингвальное) или в форме, подходящей для введения путем ингаляционного или инсуффляционного введения. Наиболее подходящий путь введения может зависеть от состояния и нарушения пациента. Предпочтительно, композиции согласно изобретению приготовлены для перорального введения.The formulations of the invention include those suitable for oral, parenteral (including subcutaneous, such as by injection or by depot tablets, intradermal, intrathecal, intramuscular, such as by depot and intravenous), rectal and topical (including dermal, buccal and sublingual) administration or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation. The most suitable route of administration may depend on the condition and disorder of the patient. Preferably, the compositions of the invention are formulated for oral administration.
Препараты подходяще могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams и Wilkins, 21-ое изд., (2005). Подходящие методы включают стадию объединения активных компонентов с носителем, который составляет один или несколько наполнителей. Как правило, препараты готовят путем однородного и тщательного объединения активных компонентов с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями или обоими и затем, при необходимости, превращения продукту в желательный препарат. Следует понимать, что когда два активных компонента вводятся независимо, то каждый может вводиться различными средствами.The preparations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy, for example, as described in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams and Wilkins, 21st ed., (2005). Suitable methods include the step of bringing into association the active components with the carrier which constitutes one or more excipients. In general, the preparations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the active components with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and then, if necessary, processing the product into the desired preparation. It will be appreciated that when the two active components are administered independently, each may be administered by different means.
Препараты, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, в особенности, жевательные таблетки, каждая содержит заранее установленное количество активного компонента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активные компоненты также могут быть представлены в виде болюса, электуария или пасты.Formulations suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, sachets or tablets, especially chewable tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous liquid or a non-aqueous liquid; or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredients may also be presented as a bolus, electuary or paste.
Альтернативно, активные компоненты могут быть включены в пероральные жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Препараты, содержащие активные компоненты, также может быть представлен в виде безводного продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и/или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин, сорбитан моно-олеат и/или гуммиарабик), неводные наполнители (например, пищевые масла, такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль и/или этиловый спирт), и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты и/или сорбиновая кислота).Alternatively, the active ingredients may be incorporated into oral liquid preparations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs. Preparations containing the active ingredients may also be presented as an anhydrous product for dilution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain conventional auxiliary substances such as suspending agents (e.g. sorbitol syrup, methylcellulose, glucose/sugar syrup, gelatin, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel and/or hydrogenated edible fats), emulsifying agents (e.g. lecithin, sorbitan mono-oleate and/or gum acacia), non-aqueous vehicles (e.g. edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, fatty esters, propylene glycol and/or ethyl alcohol), and preservatives (e.g. methyl or propyl p-hydroxybenzoates and/or sorbic acid).
Дополнительно, препарат для перорального применения может содержать один или несколько ароматизаторов, которые повышают готовность собаки, подвергаемой лечению, жевать и глотать лекарственное средство.Additionally, the oral preparation may contain one or more flavoring agents that enhance the willingness of the dog being treated to chew and swallow the medication.
Наиболее предпочтительно телмисартан вводят перорально в форме жевательной таблетки или в виде водного раствора, содержащего хлорид бензалкония, как в продукте Semintra®, который коммерчески доступен от Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim Germany.Telmisartan is most preferably administered orally in the form of a chewable tablet or as an aqueous solution containing benzalkonium chloride, as in the product Semintra®, which is commercially available from Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim Germany.
В частности, в настоящей заявке раскрыты следующие пункты:In particular, the following points are disclosed in this application:
а) Телмисартан или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.a) Telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosing amount that varies during a treatment period, the daily dosing amount of telmisartan for a first time period during the treatment period is at least 1.0 mg/kg body weight, and the daily dosing amount of telmisartan is increased for a second time period after the first time period during the treatment period.
б) Телмисартан по пункту а), где гипертония связана с повышенными уровнями концентрации белка в моче к креатинину (UPC).b) Telmisartan under a), where hypertension is associated with elevated levels of urinary protein to creatinine (UPC).
в) Телмисартан по пункту а) или б), который представляет его натриевую или калиевую соль.c) Telmisartan according to item a) or b), which is its sodium or potassium salt.
г) Телмисартан по одному из пунктов а) - в) для лечения собак, которые являются нерефрактерными к лечению с применением ингибиторов АСЕ.d) Telmisartan according to one of points a) - c) for the treatment of dogs that are non-refractory to treatment with ACE inhibitors.
д) Телмисартан по одному из пунктов а) - в) для лечения собак, которые являются рефрактерными к ингибиторам АСЕ.d) Telmisartan according to one of points a) - c) for the treatment of dogs that are refractory to ACE inhibitors.
е) Телмисартан по одному из пунктов а) - д), где его суточное терапевтически эффективное количество находится в диапазоне от 1,0 до 10,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 4,0 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,5 мг/кг, наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.e) Telmisartan according to one of paragraphs a) to d), wherein its daily therapeutically effective amount is in the range from 1.0 to 10.0 mg/kg, preferably from 1.0 to 4.0 mg/kg, in particular from 1.0 to 3.5 mg/kg, most preferably from 1.0 to 3.0 mg/kg body weight.
ж) Телмисартан по одному из пунктов а) - е), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.g) Telmisartan according to one of points a) - e), wherein the daily dosage of telmisartan is increased for a second period of time by an increment in the range of 0.25 to 2.50 mg/kg body weight.
з) Телмисартан по одному из пунктов а) - ж), где суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 3,50 мг/кг веса тела.h) Telmisartan according to one of paragraphs a) - g), wherein the daily dosing amount of telmisartan for the first period of time during the treatment period is from 1.0 to 1.5 mg/kg body weight, and the daily dosing amount of telmisartan for the second period of time is from 1.75 to 3.50 mg/kg body weight.
и) Телмисартан по одному из пунктов а) - з), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.i) Telmisartan according to one of points a) - h), wherein the daily dosage of telmisartan is reduced after the second period of time by an incremental amount in the range of 0.25 to 2.50 mg/kg body weight.
к) Телмисартан по одному из пунктов а) - и), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени при измерении значения систолического артериального давления (SBP) у собаки.k) Telmisartan according to one of points a) - i), wherein the daily dosing amount of telmisartan is reduced after a second period of time when measuring the systolic blood pressure (SBP) value of the dog.
л) Телмисартан по одному из пунктов а) - к), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается, если значение систолического артериального давления (SBP), измеренное для собаки, снижается после второго периода времени на по меньшей мере 10 мм рт. ст. или по меньшей мере 20 мм рт. ст. или на от 10 до 150 мм рт. ст., от 10 до 100 мм рт. ст., от 10 до 80 мм рт. ст., от 10 до 50 мм рт. ст., от 10 до 30 мм рт. ст., от 10 до 20 мм рт. ст., от 20 до 150 мм рт. ст., от 20 до 100 мм рт. ст., от 20 до 80 мм рт. ст., от 20 до 50 мм рт. ст., или от 20 до 30 мм рт. ст. по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.k) Telmisartan according to one of paragraphs a) to j), wherein the daily dosing amount of telmisartan is reduced if the systolic blood pressure (SBP) value measured for the dog decreases after the second time period by at least 10 mmHg, or at least 20 mmHg, or by from 10 to 150 mmHg, from 10 to 100 mmHg, from 10 to 80 mmHg, from 10 to 50 mmHg, from 10 to 30 mmHg, from 10 to 20 mmHg, from 20 to 150 mmHg, from 20 to 100 mmHg, from 20 to 80 mmHg, from 20 to 50 mmHg. st., or 20 to 30 mmHg compared to the dog's baseline SBP value measured before the first time period.
м) Телмисартан по одному из пунктов а) - л), который вводят совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством собаке, нуждающейся в таком лечении.m) Telmisartan according to one of paragraphs a) - l), which is administered together with at least one other medicinal product to a dog requiring such treatment.
н) Телмисартан по пункту м), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, предпочтительно амлодипин, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства, предпочтительно пимобендан или левосимендан, АСЕ ингибиторы, предпочтительно рамиприл, беназеприл или эналаприл, в особенности эналаприл.n) Telmisartan according to item m), wherein the other drug is selected from the group consisting of calcium channel blockers, preferably amlodipine, cardiotonic calcium sensitizers, preferably pimobendan or levosimendan, ACE inhibitors, preferably ramipril, benazepril or enalapril, in particular enalapril.
о) Телмисартан по одному из пунктов а) - н), где SBP леченных собак снижается на по меньшей мере по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 40%, 30%, или 20% в течение периода времени. Предпочтительно указанный период времени измеряется в днях, например, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 120 дней или больше чем 120 дней вплоть до точки времени, когда значения SBP постоянно значительно ниже порога гипертонии.o) Telmisartan according to one of paragraphs a) - m), wherein the SBP of the treated dogs is reduced by at least at least 50%, or at least 40%, 30%, or 20% over a period of time. Preferably, said period of time is measured in days, such as 10 days, 20 days, 30 days, 60 days, 90 days, 120 days or more than 120 days up to a time point where the SBP values are consistently significantly below the threshold for hypertension.
Существенно большая доля собак, леченных телмисартаном, проявляют уменьшением почти на 20% для SBP в день 30, в то время как SBP у собак, леченных эналаприлом, повышается даже больше, чем на 10%, как показано на Фиг. 2.A significantly higher proportion of telmisartan-treated dogs showed a decrease of almost 20% in SBP at day 30, while SBP in enalapril-treated dogs increased by even more than 10%, as shown in Fig. 2.
Как показано на Фиг. 1 среднее уменьшение для SBP является большим с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом. Дополнительно, комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 достигается снижение более чем 40 мм рт. ст.среднего SBP у собак, которых лечили с применением телмисартана с дня 0 до дня 90.As shown in Fig. 1, the mean reduction in SBP was greater from day 30 to day 90 for telmisartan-treated dogs compared to enalapril-treated dogs. Additionally, the combination of telmisartan and enalapril achieved a greater than 40 mmHg reduction in mean SBP from day 90 to day 120 in dogs treated with telmisartan from day 0 to day 90.
п) Способ лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.p) A method for treating hypertension in a dog in need of such treatment, wherein the method comprises administering to the dog a therapeutically effective amount of telmisartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the therapeutically effective amount of telmisartan is administered in a daily dosing amount that varies during a treatment period, the daily dosing amount of telmisartan for a first time period during the treatment period is at least 1.0 mg/kg body weight, and the daily dosing amount of telmisartan is increased for a second time period after the first time period during the treatment period.
р) Способ по пункту о), где гипертония связана с повышенными уровнями концентрации белка в моче к креатинину (UPC).p) The method according to paragraph o), where hypertension is associated with elevated levels of urinary protein to creatinine (UPC).
с) Способ по пункту п) или р), который включает введение эффективного количества натриевой или калиевой соли телмисартана.c) The method according to paragraph p) or p), which comprises administering an effective amount of the sodium or potassium salt of telmisartan.
т) Способ по одному из пунктов о) - с) для лечения собак, которые являются нерефрактерными или рефрактерными к лечению с применением ингибиторов АСЕ.t) The method according to one of paragraphs o) - c) for the treatment of dogs that are non-refractory or refractory to treatment with ACE inhibitors.
у) Способ по одному из пунктов о) - т), где суточное терапевтически эффективное количество телмисартана находится в диапазоне от 1,0 до 10,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 4,0 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,5 мг/кг, наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.y) The method according to one of paragraphs o) to m), wherein the daily therapeutically effective amount of telmisartan is in the range from 1.0 to 10.0 mg/kg, preferably from 1.0 to 4.0 mg/kg, in particular from 1.0 to 3.5 mg/kg, most preferably from 1.0 to 3.0 mg/kg body weight.
ф) Способ по одному из пунктов о) - у), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.f) The method according to one of paragraphs o) - y), wherein the daily dosage amount of telmisartan is increased for a second period of time by an increase in the range from 0.25 to 2.50 mg/kg of body weight.
х) Способ по одному из пунктов о) - ф), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.x) The method according to one of paragraphs o) - f), wherein the daily dosage of telmisartan is reduced after the second period of time by an incremental amount in the range from 0.25 to 2.50 mg/kg body weight.
ц) Способ по одному из пунктов о) - х), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени где значение SBP, измеренное для собаки, снижается по меньшей мере на 20% по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.c) The method according to one of paragraphs o) - x), wherein the daily dosing amount of telmisartan is reduced after the second time period, wherein the SBP value measured for the dog is reduced by at least 20% compared to the baseline SBP value measured for the dog before the first time period.
ч) Способ по одному из пунктов о) - ц), где способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого лекарственного средства такой собаке, нуждающейся в таком лечении.c) The method according to one of paragraphs o) - c), wherein the method further comprises administering at least one other medicinal agent to such dog in need of such treatment.
ш) Способ по одному из пунктов о) - ч), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства и АСЕ ингибиторы.w) The method according to one of paragraphs o) - w), wherein the other medicinal agent is selected from the group including calcium channel blockers, cardiotonic calcium sensitizing agents and ACE inhibitors.
щ) Способ по одному из пунктов о) - ш), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл, в особенности эналаприл.y) The method according to one of paragraphs o) - w), wherein the other medicinal product is selected from the group comprising amlodipine, pimobendan, levosimendan, ramipril, benazepril and enalapril, in particular enalapril.
ы) Способ по одному из пунктов о) - щ), где SBP леченных собак снижается на по меньшей мере по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 40%, 30%, или 20% в течение периода времени. Предпочтительно указанный период времени измеряется в днях, например, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 120 дней или больше чем 120 дней вплоть до точки времени, когда значения SBP постоянно значительно ниже порога гипертонии.y) The method according to one of paragraphs o) to y), wherein the SBP of the treated dogs is reduced by at least at least 50%, or at least 40%, 30%, or 20% over a period of time. Preferably, said period of time is measured in days, such as 10 days, 20 days, 30 days, 60 days, 90 days, 120 days, or more than 120 days up to a point in time where the SBP values are consistently significantly below the threshold for hypertension.
Изобретение, описываемое в настоящей заявке в общих чертах, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые включены только для иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения изобретения.The invention described in this application in general terms will be more readily understood by reference to the following examples, which are included merely to illustrate certain aspects and embodiments of the present invention and are not intended to limit the invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Экспериментальные методы и схема. Было проведено проспективное блочно-рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Пятьдесят четыре собаки, принадлежащие клиентам, с трудноизлечимой патологической почечной протеинурией было привлечено в течение 2-х летнего периода.Experimental Methods and Design: A prospective, block-randomized, double-blind clinical trial was conducted. Fifty-four client-owned dogs with intractable pathological renal proteinuria were enrolled over a 2-year period.
Пример 1Example 1
Животные. Азотемические и неазотемические собаки (N=54) с гипертензивной и негипертензивной CKD было привлечено проспективно от пациентов, представленных в больницах. Собаки, включенные как случаи, будут иметь подтвержденную трудноизлечимую патологическую почечную протеинурию вследствие CKD; для того, чтобы быть классифицированными как таковые, должны соответствовать критериям, описанным ниже.Animals. Azotemic and non-azotemic dogs (N=54) with hypertensive and non-hypertensive CKD were recruited prospectively from patients presented to hospitals. Dogs included as cases will have confirmed intractable pathological renal proteinuria due to CKD and must meet the criteria described below to be classified as such.
Критерии включения. Включенные животные имели UPC уровень приблизительно 2,0 (для неазотемических пациентов; IRIS стадия 1) или приблизительно 0,5 (для азотемических пациентов; IRIS стадии 2-4), задокументированный в каждом из 2х образцов мочи, собранных с 2х недельным интервалом. Также были задокументированы данные УЗИ брюшной полости, согласующиеся с CKD (билатерально маленькие, неправильные почки) и отсутствие новообразований почек.Inclusion criteria: Included animals had a UPC level of approximately 2.0 (for nonazotemic patients; IRIS stage 1) or approximately 0.5 (for azotemic patients; IRIS stages 2-4) documented in each of 2 urine samples collected 2 weeks apart. Abdominal ultrasound findings consistent with CKD (bilaterally small, malformed kidneys) and the absence of renal neoplasms were also documented.
Критерии исключения. Животные были исключены, если были идентифицированы один или несколько следующих критериев: признаки кровоизлияния, воспаления или бактерий при анализе осадка мочи; положительный посев мочи на момент идентификации протеинурии; положительный тест на антиген сердечного гельминта в течение 3 месяцев идентификации протеинурии и/или в настоящее время не получают регулярные ежемесячные профилактического лечения меры от сердечного гельминта; гистологические данные, данные медицинского осмотра или клинические патологические данные, указывающие от острое повреждение почек, инфекционная нефропатия или инфекции нижних мочевых путей; систолическая гипотония (SBP<120 мм рт. ст.); от умеренной до тяжелой гиперкалиемия (сывороточный K>6,5 ммоль/л); в анамнезе пероральное получение ACEI и/или кортикостероиды в течение месяка (ACEI) или 2 недель (кортикостероиды) перед исследованием; сопутствующее заболевание, связанное с протеинурией, лечение, которое может привести к снижению протеинурии (например, системная красная волчанка, эрлихиоз, новообразования). Собаки при подозрении или подтвержденном гиперадренокортицизме и сахарным диабетом были включены, если их заболевание считается хорошо контролируемым с помощью медикаментозной терапии.Exclusion Criteria. Animals were excluded if one or more of the following criteria were identified: evidence of hemorrhage, inflammation, or bacteria on urine sediment analysis; positive urine culture at the time of identification of proteinuria; positive heartworm antigen test within 3 months of identification of proteinuria and/or not currently receiving regular monthly heartworm prophylaxis; histologic, physical examination, or clinical pathology data suggestive of acute kidney injury, infectious nephropathy, or lower urinary tract infection; systolic hypotension (SBP<120 mmHg); moderate to severe hyperkalemia (serum K>6.5 mmol/L); history of oral ACEI and/or corticosteroids within one month (ACEI) or 2 weeks (corticosteroids) prior to the study; concomitant disease associated with proteinuria, treatment that may result in a decrease in proteinuria (e.g., systemic lupus erythematosus, ehrlichiosis, neoplasia). Dogs with suspected or confirmed hyperadrenocorticism and diabetes mellitus were included if their disease was considered well controlled with medical therapy.
Группировка пациентов для рандомизации блоков: После включения в исследование и на основании наличия/степени азотемии, собак разделяли на группы в соответствии со схемой классификации Международного общества изучения заболеваний почек (IRIS) для CKD. Животных, классифицированных как IRIS стадии 2-4 (креатинин сыворотки крови>1,4 мг/дл с ненадлежаще разведенной мочой [USG<1,030]) рассматривали как азотемические (AZ), а животных, классифицированных как IRIS стадия 1 (креатинин <1,4 мг/дл) рассматривали как неазотемические (не-AZ). В каждой из этих двух групп, затем собаки будут стратифицированы в соответствии с рекомендациями IRIS для определения подстадий артериального давления (АР). В соответствии с этой схемой, собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР<150 мм рт. ст. будут классифицированы как АРО (минимальный риск повреждения органов-мишеней). Собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР≥150 мм рт. ст. будут классифицированы как АР1-3 (подвержены риску повреждения органов-мишеней). Таким образом было идентифицировано четыре группы:Patient grouping for block randomization: Upon study entry and based on the presence/degree of azotemia, dogs were divided into groups according to the International Renal Interest Society (IRIS) classification scheme for CKD. Animals classified as IRIS stages 2-4 (serum creatinine >1.4 mg/dL with inadequately dilute urine [USG<1.030]) were considered azotemic (AZ) and animals classified as IRIS stage 1 (creatinine <1.4 mg/dL) were considered non-azotemic (non-AZ). Within each of these two groups, dogs will then be stratified according to IRIS guidelines to define blood pressure (BP) substages. According to this scheme, dogs with persistent mean indirect arterial systolic BP<150 mmHg will be classified as ARO (minimal risk of target organ damage). Dogs with persistent mean indirect arterial systolic BP≥150 mmHg will be classified as AR1-3 (at risk of target organ damage). Four groups were identified:
1. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АР 1-31. AZ (IRIS Stages 2-4), IRIS substage AR 1-3
2. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АРО2. AZ (IRIS Stages 2-4), IRIS substage ARO
3. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АР1-33. non-AZ (IRIS Stage 1), IRIS substage AP1-3
4. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АРО4. non-AZ (IRIS Stage 1), IRIS substage ARO
После помещения в одну из этих четырех групп каждый пациент распределялся по рандомизированной схеме блокирования, для получения либо эналаприла (n=27) или телмисартана (n=27), как описано ниже, для разделения на группы таким образом, чтобы гарантировать, что равное количество животных было включено в две группы лечения.Once assigned to one of these four groups, each patient was assigned in a randomized block design to receive either enalapril (n=27) or telmisartan (n=27) as described below, with group stratification ensuring that equal numbers of animals were included in the two treatment groups.
Исходные данные. При включении (день 0), все владельцы должны были прочитать/подписать форму согласия на участие своих питомцев в исследовании. Следующие исходные данные были собраны для каждого случая: полный медицинский осмотр (выполненный одним из исследователей опытов), фундальное исследование, измерение артериального давления, панель биохимического анализа крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, UPC и бак посев мочи. Результаты скрининговых тестов, проведенных в течение 2 недель после включения в исследование, можно использовать в качестве исходной информации. Исходный уровень UPC определяли как среднее значение двух измерений, сделанных с интервалом в 2 недели до включения в исследование.Baseline data. At enrollment (day 0), all owners were required to read/sign a consent form for their pet to participate in the study. The following baseline data were collected for each case: complete physical examination (performed by one of the study investigators), basic examination, blood pressure measurement, biochemistry panel, urinalysis, abdominal ultrasound, UPC, and urine culture. Results of screening tests performed within 2 weeks of enrollment can be used as baseline information. Baseline UPC was defined as the average of two measurements taken 2 weeks apart before enrollment.
ARB/ACEI терапия. В день 0, каждую собаку рандомизировали для получения телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q (перорально, каждые) 24 ч (TEL группа, n=27) или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО q 12 ч (ENAL группа, n=27) в двойном слепом режиме. Рандомизацию и распределение телмисартана или эналаприла осуществляли в подходящих дозах. Владельцам были предоставлены соответствующие контактные телефоны на случай чрезвычайной ситуации. Эналаприл является общедоступным и телмисартан получали от Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., St. Joseph, МО в форме водного раствора, который коммерчески доступен в виде Semintra®.ARB/ACEI therapy. On day 0, each dog was randomized to receive telmisartan 1 mg/kg PO q 24 h (TEL group, n=27) or enalapril 0.5 mg/kg PO q 12 h (ENAL group, n=27) in a double-blind fashion. Randomization and assignment to telmisartan or enalapril were performed at appropriate doses. Owners were provided with appropriate emergency contact numbers. Enalapril is commercially available and telmisartan was obtained from Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., St. Joseph, MO in an aqueous solution that is commercially available as Semintra®.
Антигипертензивная/другая терапия. Для собак, которых классифицировали как АР3 (SBP≥180 мм рт. ст.; ≥200 мм рт. ст. в борзых), блокатор кальциевых каналов (ССВ; амлодипин, 0,1 мг/кг РО q 24 часа) вводили одновременно. Совместное введение RAAS-ингибиторов и ССВ часто встречается у пациентов-людей, и рекомендовано группой ветеринарных экспертов и показано, что является эффективным на лабораторной модели протеинурии. Все собаки были переведены или содержались на имеющейся в продаже диете с низким содержанием фосфора и белка, по меньшей мере в течение 1 месяца до включения в исследование. Во время периода исследования, питание оставалось неизмененным. Лечение рыбьим жиром разрешали при условии, что собака получала эту добавку более 1 месяца на момент включения в исследование.Antihypertensive/other therapy. For dogs classified as AP3 (SBP≥180 mmHg; ≥200 mmHg in greyhounds), a calcium channel blocker (CCB; amlodipine, 0.1 mg/kg PO q 24 h) was administered concomitantly. Coadministration of RAAS inhibitors and CCB is common in human patients and was recommended by the veterinary expert panel and shown to be effective in a laboratory model of proteinuria. All dogs were placed on or maintained on a commercially available low-phosphorus, low-protein diet for at least 1 month prior to study entry. Diet remained unmodified during the study period. Fish oil treatment was permitted provided the dog had been receiving this supplement for more than 1 month at study entry.
Мониторинг: Протокол мониторинга соответствовал рекомендациям IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup. Всех собак повторно проверяли в день 7, в этот день проводили медицинский осмотр, оценивали SBP, креатинин сыворотки крови (sCr) и калий в сыворотке (K). Повышение sCr>30% по сравнению с исходным уровнем или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) или систолической гипотонии (SBP<120) вынуждало исследователя к демаскированию и исключению пациента из исследования. Для собак, у которых было надежно идентифицировано среднее SBP приблизительно 180 мм рт. ст. (то есть собаки, классифицированные как АР3), будут повышать дозу амлодипина до 0,1 мг/кг РО BID. После этого, собак, классифицированных как АР3, повторно проверяли через 7-дневные интервалы для обеспечения эффективности терапии с коррекцией антигипертензивной терапии. При каждом визите, если измерения среднего SBP остаются на уровне приблизительно 180 мм рт. ст., после этого дозу амлодипина собаке увеличивали с шагом 0,05 мг/кг BID до максимальной дозы 0,3 мг/кг BID. SBP и sCr повторно проверяли через 7 дней после любых коррекций.Monitoring: The monitoring protocol followed the IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup recommendations. All dogs were re-examined on Day 7, at which time physical examination, SBP, serum creatinine (sCr), and serum potassium (K) were assessed. An increase in sCr >30% from baseline or identification of moderate/severe hyperkalemia (serum K >6.5 mmol/L) or systolic hypotension (SBP <120) prompted the investigator to unblind and exclude the patient from the study. For dogs that were reliably identified with a mean SBP of approximately 180 mmHg (i.e., dogs classified as AP3), the amlodipine dose would be escalated to 0.1 mg/kg PO BID. Dogs classified as AP3 were thereafter re-examined at 7-day intervals to ensure therapy efficacy, with adjustments in antihypertensive therapy. At each visit, if mean SBP measurements remained at approximately 180 mmHg, the dog's amlodipine dose was then increased in 0.05 mg/kg BID increments to a maximum dose of 0.3 mg/kg BID. SBP and sCr were rechecked 7 days after any adjustments.
Конечный визит фазы I. В день 30, все собаки подвергались медицинскому осмотру, SBP, биохимии крови, общему анализу мочи и измерениям UPC. В этот и все последующие моменты времени моча для измерения UPC будет состоять из объединенного образца, созданного путем объединения трех свободно полученных проб, собранных и охлажденных владельцем в предыдущий день.Phase I Final Visit: On Day 30, all dogs underwent physical examination, SBP, blood biochemistry, urinalysis, and UPC measurements. At this and all subsequent time points, urine for UPC measurements will consist of a pooled sample created by combining three freely obtained samples collected and refrigerated by the owner the previous day.
Целевые контрольные точки. Целевыми контрольными точками фазы I были уменьшение SBP и процентное изменение для UPC (ΔUPC).Target endpoints: The target endpoints for Phase I were reduction in SBP and percent change in UPC (ΔUPC).
Выводы. Среднее изменение SBP у собак, леченных с применением телмисартана, было - по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, - уменьшение по меньшей мере на 30 мм рт. ст. в день 30, как показано на Фиг. 2.Conclusions: The mean change in SBP in dogs treated with telmisartan was, compared with dogs treated with enalapril, a decrease of at least 30 mmHg at Day 30, as shown in Fig. 2.
Пример 2Example 2
Специфические задачи №2 и №3 (Фазы II и III; промежуточные фазы)Specific tasks #2 and #3 (Phases II and III; intermediate phases)
В фазе II этого исследования сравнивали эффективность эналаприла и телмисартана, когда эти лекарственные средства используются как часть протоколов, которые предоставляют возможность их повышения дозы, и в фазе III оценивают их комбинацию у собак, у которых протеинурия сохраняется, несмотря на самые высокие дозы каждого из лекарственных средств отдельно. Каждая из 54 собак будет оставаться в леченной группе, в которую он/она был (а) определен (а) в фазе I. В этих группах, осуществляли повышение доз исследуемых лекарственных средств, с последующей комбинированной терапией, если протеинурия сохраняется с UPC на уровне около 0,5 при ежемесячных контрольных проверках.Phase II of this study compared the efficacy of enalapril and telmisartan when these drugs were used as part of protocols that allowed for dose escalation, and phase III evaluated their combination in dogs that continued to have proteinuria despite the highest doses of either drug alone. Each of the 54 dogs will remain in the treatment group to which he/she was assigned in phase I. In these groups, dose escalations of the study drugs were performed, followed by combination therapy if proteinuria persisted with a UPC of approximately 0.5 at monthly follow-up.
ARB/ACEI терапияARB/ACEI therapy
Фаза II (дней 31-90): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в день 30, продолжали лечение с применением телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q 24 ч или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО BID до окончания исследования (день 120). Для тех животных, у которых UPC~0,5 идентифицировали в день 30, дозу исследуемого препарата повышали ежемесячно с шагом 1 мг/кг РО q 24 ч (TEL группа) или 0,5 мг/кг BID (ENAL группа) пока не будет достигнут целевой UPC<0,5 ИЛИ "максимальная эффективная доза" (3 мг/кг РО q 24 ч для телмисартана или 1,5 мг/кг РО BID для эналаприла) достигнута для любого препарата, в зависимости от того, что произойдет раньше.Phase II (Days 31-90): For those dogs in which a UPC<0.5 was identified at Day 30, treatment was continued with telmisartan 1 mg/kg PO q 24 h or enalapril 0.5 mg/kg PO BID until the end of the study (Day 120). For those animals in which a UPC~0.5 was identified at Day 30, the dose of study drug was escalated monthly in increments of 1 mg/kg PO q 24 h (TEL group) or 0.5 mg/kg BID (ENAL group) until a target UPC<0.5 was achieved OR the "maximum effective dose" (3 mg/kg PO q 24 h for telmisartan or 1.5 mg/kg PO BID for enalapril) was reached for either drug, whichever occurred first.
Фаза III (дни 91-120): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в или перед днем 90, продолжали лечение с применением телмисартана или эналаприла в дозе, продуцирующей контроль протеинурии до окончания исследования. Для тех животных, у которых UPC приблизительно 0,5 идентифицировали в день 90, эналаприл в дозе 0,5 мг/кг BID или телмисартан в дозе 1 мг/кг q 24 ч добавляли для собак в TEL и ENAL группах, соответственно. Комбинированную терапию продолжали в течение 1 месяца, до окончания исследования.Phase III (Days 91-120): For those dogs in which a UPC<0.5 was identified on or before Day 90, treatment with telmisartan or enalapril at a dose producing control of proteinuria was continued until the end of the study. For those animals in which a UPC approximately 0.5 was identified on Day 90, enalapril 0.5 mg/kg BID or telmisartan 1 mg/kg q 24 h was added to dogs in the TEL and ENAL groups, respectively. Combination therapy was continued for 1 month, until the end of the study.
Мониторинг. Если в день 30 было внесено изменение в схему лечения конкретной собаки, то через неделю он/она проходили повторный осмотр (день 37), в это время оценивали SBP, уровни sCr и сывороточного K. Повышение креатинина >30% или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) вынуждает исследователя демаскировать и исключить пациента из исследования. Если идентифицируют умеренную гиперкалиемию (сывороточный K 6,1-6,5 ммоль/л), то не осуществляют повышение до следующей дозы, независимо от UPC.Monitoring. If a change in a dog's treatment regimen was made on Day 30, he/she was re-evaluated one week later (Day 37), at which time SBP, sCr, and serum K levels were assessed. An increase in creatinine >30% or identification of moderate/severe hyperkalemia (serum K >6.5 mmol/L) prompted the investigator to unblind and exclude the dog from the study. If moderate hyperkalemia was identified (serum K 6.1-6.5 mmol/L), no escalation was performed to the next dose, regardless of the UPC.
После этого, за устойчиво протеинурическими собаками наблюдали ежемесячно (то есть, в дни 60, 90) с помощью SBP, UPC и общего анализа мочи. Осуществляли бак посев мочи, если идентифицировали признаки активного воспаления мочевыводящих путей по данным микроскопии осадка мочи. Для собак, у которых сохранялась протеинурия и требовалось повышение дозы лекарственного средства, Повторно проверяли SBP, sCr и сывороточный K через одну неделю после коррекции (дней 67, 97), с критериями для демаскировки и дальнейшего повышения дозы, как изложено выше. Собаки, у которых идентифицировали UPC<0,5 в любой момент времени, подвергались повторной проверке параметров мониторинга только по завершении исследования (д 120).Thereafter, persistently proteinuric dogs were monitored monthly (i.e., days 60, 90) with SBP, UPC, and urinalysis. Urine cultures were performed if evidence of active urinary tract inflammation was identified by urine sediment microscopy. For dogs that remained proteinuric and required a drug dose escalation, SBP, sCr, and serum K were rechecked one week after correction (days 67, 97), with criteria for unblinding and further dose escalation as outlined above. Dogs identified with a UPC<0.5 at any time point were rechecked for monitoring parameters only at study completion (day 120).
Конечный визит: В день 120, все собаки подвергались полному медицинскому осмотру, SBP, биохимии почечной сыворотки, общему анализу мочи (цистоцентезу) и измерениям UPC.Final Visit: On Day 120, all dogs underwent a complete physical examination, SBP, renal serum biochemistry, urinalysis (cystocentesis), and UPC measurements.
Целевые контрольные точки. The целевые контрольные точки для фазы II включали AUPC от исходного уровня и процент пациентов, достигших 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC после лечения в течение 3 месяцев, а также среднее уменьшение SBP приблизительно на 20% от исходных данных. Целевые контрольные точки фазы III включали AUPC от исходного уровня, AUPC в течение месяца лечения (UРСдень90 - UРСдень120) и среднее уменьшение SBP по меньшей мере на 40% от исходных данных.Target endpoints. The target endpoints for phase II included AUPC from baseline and the percentage of patients achieving a 50% reduction or reduction to <0.5 in UPC after 3 months of treatment, and a mean reduction in SBP of approximately 20% from baseline. The target endpoints for phase III included AUPC from baseline, AUPC within one month of treatment (UPCday90 - UPCday120), and a mean reduction in SBP of at least 40% from baseline.
Выводы. Как показано на Фиг. 1 и 2, среднее изменение в SBP было больше с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с большим изменением, реализованным в день 90 для собак, леченных телмисартаном.Conclusions: As shown in Figs. 1 and 2, the mean change in SBP was greater from day 30 to day 90 for telmisartan-treated dogs compared to enalapril-treated dogs, with a greater change realized at day 90 for telmisartan-treated dogs.
Дополнительно, комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 снижала среднее SBP больше чем на 70 мм рт. ст. и достигала в среднем > 40% уменьшения для SBP в группе собак, которых лечили с помощью телмисартана, как показано в таблицах I и II далее.Additionally, the combination of telmisartan and enalapril from day 90 to day 120 reduced mean SBP by greater than 70 mmHg and achieved an average >40% reduction in SBP in the telmisartan-treated group of dogs, as shown in Tables I and II below.
Как показано на Фиг. 3, среднее изменение SBP от исходного уровня было больше в день 30, день 60, и днем 90 у собак, которые были гипертензивными с SBP по меньшей мере 150 мм рт. ст. в день 0, которые получали амплодипин и дополнительное лекарственное средство, у собаки, леченных телмисартаном, по сравнению с теми, которых лечили с применением эналаприла.As shown in Fig. 3, the mean change in SBP from baseline was greater at Day 30, Day 60, and Day 90 in dogs that were hypertensive with an SBP of at least 150 mmHg on Day 0 that received amlodipine and an additional drug in dogs treated with telmisartan compared to those treated with enalapril.
Кроме того, абсолютное среднее SBP собак, которые получали телмисартан, было значительно более низким по сравнению с таким давлением у тех собак, которых лечили с применением эналаприла, как показано на Фиг. 4. В то время как SBP собак, леченных с применением эналаприла, уменьшалось от 163 мм рт. ст. до 153 мм рт. ст. в день 30, но снова повышалось в дни 60 и 90, средние значения SBP собак, леченных с применением телмисартана, было постоянно ниже в течение периода лечения от исходного 163 мм рт. ст. до 132 мм рт. ст. в день 90, как показано в таблице IIIIn addition, the absolute mean SBP of dogs treated with telmisartan was significantly lower compared to that of dogs treated with enalapril, as shown in Fig. 4. While the SBP of dogs treated with enalapril decreased from 163 mmHg to 153 mmHg on Day 30 but increased again on Days 60 and 90, the mean SBP of dogs treated with telmisartan was consistently lower during the treatment period from a baseline of 163 mmHg to 132 mmHg on Day 90, as shown in Table III.
ССЫЛКИLINKS
Следующие публикации включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в настоящем документе, будет иметь преимущества.The following publications are herein incorporated by reference in their entireties, as if each individual publication were specifically and individually indicated to be incorporated by reference. In the event of a conflict, the present application, including any definitions herein, will control.
[1] Bodey AR, Michell AR. Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. J Small Anim Pract 1996; 37:116-25.[1] Bodey AR, Michell AR. Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. J Small Anim Pract 1996; 37:116-25.
[2] Brown S. Pathophysiology of systemic hypertension. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of veterinary internal medicine. Diseases of the dog and cat, vol. I. 6th edn. St. Louis (MO): Elsevier Saunders, 2005:472-6.[2] Brown S. Pathophysiology of systemic hypertension. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of veterinary internal medicine. Diseases of the dog and cat, vol. I. 6th edn. St. Louis (MO): Elsevier Saunders, 2005:472-6.
[3] Brown S, Atkins C, Bagley R, et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med 2007; 21:542-58.[3] Brown S, Atkins C, Bagley R, et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med 2007; 21:542-58.
[4] Reusch CE, Schellenberg S, Wenger M. Endocrine hypertension in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010; 40:335-52.[4] Reusch CE, Schellenberg S, Wenger M. Endocrine hypertension in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010; 40:335-52.
[5] Cortadellas O, del Palacio MJ, Bayon A, et al. Systemic hypertension in dogs with leishmaniasis: prevalence and clinical consequences. J Vet Intern Med 2006; 20:941-7.[5] Cortadellas O, del Palacio MJ, Bayon A, et al. Systemic hypertension in dogs with leishmaniasis: prevalence and clinical consequences. J Vet Intern Med 2006; 20:941-7.
[6] Geigy CA, Schweighauser A, Doherr M, et al. Occurrence of systemic hypertension in dogs with acute kidney injury and treatment with amlodipine besylate. J Small Anim Pract 2011; 52:340-6.[6] Geigy CA, Schweighauser A, Doherr M, et al. Occurrence of systemic hypertension in dogs with acute kidney injury and treatment with amlodipine besylate. J Small Anim Pract 2011; 52:340-6.
[7] Herring IP, Panciera DL, Werre SR. Longitudinal prevalence of hypertension, proteinuria, and retinopathy in dogs with spontaneous diabetes mellitus. J Vet Intern Med 2014; 28:488-95.[7] Herring IP, Panciera DL, Werre SR. Longitudinal prevalence of hypertension, proteinuria, and retinopathy in dogs with spontaneous diabetes mellitus. J Vet Intern Med 2014; 28:488-95.
[8] Hanzlicek AS, Baumwart RD, Payton ME. Systolic arterial blood pressure estimated by mitral regurgitation velocity, high definition oscillometry, and Doppler ultrasonography dogs with naturally occurring degenerative mitral valve disease. J Vet Cardiol 2016; 18:22 6-33.[8] Hanzlicek AS, Baumwart RD, Payton ME. Systolic arterial blood pressure estimated by mitral regurgitation velocity, high definition oscillometry, and Doppler ultrasonography dogs with naturally occurring degenerative mitral valve disease. J Vet Cardiol 2016; 18:22 6-33.
[9] Tjostheim SS, Stepien RL, Markovic LE, et al. Effects of Toceranib Phosphate on Systolic Blood Pressure and Proteinuria in Dogs. J Vet Intern Med 2016; 30:951-7.[9] Tjostheim SS, Stepien RL, Markovic LE, et al. Effects of Toceranib Phosphate on Systolic Blood Pressure and Proteinuria in Dogs. J Vet Intern Med 2016; 30:951-7.
[10] Leblanc NL, Stepien RL, Bentley E. Ocular lesions associated with systemic hypertension in dogs: 65 cases (2005-2007). J Am Vet Med Assoc 2011; 23 8:915-21.[10] Leblanc NL, Stepien RL, Bentley E. Ocular lesions associated with systemic hypertension in dogs: 65 cases (2005-2007). J Am Vet Med Assoc 2011; 23 8:915-21.
[11] Takano H, Kokubu A, Sugimoto K, et al. Left ventricular structural and functional abnormalities in dogs with гиперадренокортицизм. J Vet Cardiol 2015; 17:173-81.[11] Takano H, Kokubu A, Sugimoto K, et al. Left ventricular structural and functional abnormalities in dogs with hyperadrenocorticism. J Vet Cardiol 2015; 17:173-81.
[12] Wehner A, Hartmann K, Hirschberger J. Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases. Vet Rec 2008; 162:141-7.[12] Wehner A, Hartmann K, Hirschberger J. Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases. Vet Rec 2008; 162:141-7.
[13] Brown S, Elliot J, Francey T, et al. IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup, Consensus Recommendations for Standard Therapy of Glomerular Disease in Dogs. J Vet Intern Med 2013; 27:S27-43.[13] Brown S, Elliot J, Francey T, et al. IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup, Consensus Recommendations for Standard Therapy of Glomerular Disease in Dogs. J Vet Intern Med 2013; 27:S27-43.
[14] Ames MK, Atkins CE, Lee S, et al. Effects of high doses of enalapril and benazepril on the pharmacologically activated renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2015; 76:1041-50.[14] Ames MK, Atkins CE, Lee S, et al. Effects of high doses of enalapril and benazepril on the pharmacologically activated renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2015; 76:1041-50.
[15] Jepson RE, Elliott J, Brodbelt D, et al. Effect of control of systolic blood pressure on survival у котов with systemic hypertension. J Vet Intern Med 2007; 21:402-9.[15] Jepson RE, Elliott J, Brodbelt D, et al. Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med 2007; 21:402-9.
[16] Ames MK, Atkins CE, Lantis AC, et al. Evaluation of subacute change in RAAS activity (as indicated by urinary aldosterone creatinine, after pharmacologic provocation) and the response to ACE inhibition. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2016; 17:1-12.[16] Ames MK, Atkins CE, Lantis AC, et al. Evaluation of subacute change in RAAS activity (as indicated by urinary aldosterone creatinine, after pharmacologic provocation) and the response to ACE inhibition. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2016; 17:1-12.
[17] Schmieder RE, Volpe M, Waeber B, et al. A guide for easy- and difficult-to-treat hypertension. Int J Cardiol 2014; 172:17-22.[17] Schmieder RE, Volpe M, Waeber B, et al. A guide for easy- and difficult-to-treat hypertension. Int J Cardiol 2014; 172:17-22.
[18] St Peter WL, Odum LE, Whaley-Connell AT. To RAS or not to RAS? The evidence for and cautions with renin-angiotensin system inhibition in patients with diabetic kidney disease. Pharmacotherapy 2013; 33:496-514.[18] St Peter WL, Odum LE, Whaley-Connell AT. To RAS or not to RAS? The evidence for and cautions with renin-angiotensin system inhibition in patients with diabetic kidney disease. Pharmacotherapy 2013; 33:496-514.
[19] European Medicines Agency. PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system, 2014. EMA EMA/196502/2014.[19] European Medicines Agency. PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system, 2014. EMA EMA/196502/2014.
[20] Sent U, Gössl R, Elliott J, et al. Comparison of Efficacy of Long-term Oral Treatment with Telmisartan and Benazepril у котов with Chronic Kidney Disease. J Vet Intern Med 2015; 29:1479-87.[20] Sent U, Gössl R, Elliott J, et al. Comparison of Efficacy of Long-term Oral Treatment with Telmisartan and Benazepril in cats with Chronic Kidney Disease. J Vet Intern Med 2015; 29:1479-87.
[21] Wienen W, Entzeroth M, Meel JCA, et al. A Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2000; 18: 127-54.[21] Wienen W, Entzeroth M, Meel JCA, et al. A Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2000; 18: 127-54.
[22] Schierok H, Pairet M, Hauel N, et al. Effects of telmisartan on renal excretory function in conscious dogs. J Int Med Res 2001; 29:131-9.[22] Schierok H, Pairet M, Hauel N, et al. Effects of telmisartan on renal excretory function in conscious dogs. J Int Med Res 2001; 29:131-9.
[23] Coleman AE, Schmiedt CW, Handsford CG, et al. Attenuation Of The Pressor Response To Exogenous Angiotensin By Angiotensin Receptor Blockers In Normal Dogs. J Vet Intern Med 2014; 28.[23] Coleman AE, Schmiedt CW, Handsford CG, et al. Attenuation Of The Pressor Response To Exogenous Angiotensin By Angiotensin Receptor Blockers In Normal Dogs. J Vet Intern Med 2014; 28.
[24] Caro-Vadillo A, Daza-Gonzalez MA, Gonzalez-Alonso-Alegre E, et al. Effect of a combination of telmisartan and amlodipine in hypertensive dogs. Vet Rec Case Rep 2018; 6:e000471.[24] Caro-Vadillo A, Daza-Gonzalez MA, Gonzalez-Alonso-Alegre E, et al. Effect of a combination of telmisartan and amlodipine in hypertensive dogs. Vet Rec Case Rep 2018; 6:e000471.
[25] Kwon Y-J, SuhG-H, Kang S-S, Kim H-J, Can Vet J 2018; 59:759-762.[25] Kwon Y-J, SuhG-H, Kang S-S, Kim H-J, Can Vet J 2018; 59:759-762.
[26] Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats, Mark J. Acierno et al, J Vet Intern Med, 2018.[26] Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats, Mark J. Acierno et al, J Vet Intern Med, 2018.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/871,749 | 2019-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022102779A RU2022102779A (en) | 2023-08-09 |
| RU2830555C2 true RU2830555C2 (en) | 2024-11-21 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008135692A (en) * | 2006-02-06 | 2010-03-20 | Новартис АГ (CH) | ORGANIC X-COMPOUND COMBINATION |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008135692A (en) * | 2006-02-06 | 2010-03-20 | Новартис АГ (CH) | ORGANIC X-COMPOUND COMBINATION |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YONG-JIN KWON et al. Case Report-Successful management of proteinuria and systemic hypertension in a dog, 01.07.2018, pр. 759-762. MARK J. ACIERNO et al. ACVIM consensus statement: Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. Journal of veterinary internal medicine, vol. 32, no. 6, 24.10.2018, pр. 1803-1822. KONTA M et al. Evaluation of the inhibitory effects of telmisartan on drug-induced renin-angiotensin-aldosterone system activation in normal dogs. Journal of veterinary cardiology, 17.08.2018, vol. 20, no. 5, pр. 376-383. H SCHIEROK et al. Effects of Telmisartan on Renal Excretory Function in Conscious Dogs. The Journal of International Medical Research, 01.01.2001, pр. 131-139. ALICIA CARO-VADILLO et al. Effect of a combination of telmisartan and amlodipine in hypertensive dogs. Veterinary Record Case Reports, 26.05.2018, vol. 6, no. 2, p. e000471. A.C. BUGBEE et al. Telmisartan Treatment of Refractory Proteinuria in a Do * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2665435C (en) | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats | |
| AU2018295387B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats | |
| RU2830555C2 (en) | Telmisartan for treating hypertension in dogs | |
| US20220226290A1 (en) | Telmisartan for the treatment of hypertension in dogs | |
| RU2832966C2 (en) | Telmisartan for treating chronic kidney disease in dogs | |
| US20220218671A1 (en) | Telmisartan for the treatment of chronic kidney disease in dogs | |
| US20250195525A1 (en) | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats | |
| TW202541793A (en) | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats | |
| AU2013203932B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats | |
| AU2007304216B9 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |