RU2829792C2 - Способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания - Google Patents
Способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2829792C2 RU2829792C2 RU2023106113A RU2023106113A RU2829792C2 RU 2829792 C2 RU2829792 C2 RU 2829792C2 RU 2023106113 A RU2023106113 A RU 2023106113A RU 2023106113 A RU2023106113 A RU 2023106113A RU 2829792 C2 RU2829792 C2 RU 2829792C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- probability
- acid
- values
- cvd
- developing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 69
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 39
- JWJCTZKFYGDABJ-UHFFFAOYSA-N Metanephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 JWJCTZKFYGDABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyanthranilic acid Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 10
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PLVPPLCLBIEYEA-AATRIKPKSA-N (E)-3-(indol-3-yl)acrylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C/C(=O)O)=CNC2=C1 PLVPPLCLBIEYEA-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 6
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims description 6
- PLVPPLCLBIEYEA-WAYWQWQTSA-N Indole-3-acrylic acid Natural products C1=CC=C2C(\C=C/C(=O)O)=CNC2=C1 PLVPPLCLBIEYEA-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 6
- 241000321453 Paranthias colonus Species 0.000 claims description 6
- CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N Vanillylmandelic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)=O)=CC=C1O CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003290 indole 3-propionic acid Substances 0.000 claims description 6
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ATGNGWONLZJMEV-UHFFFAOYSA-N 3,19-dihydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]nonadec-5-enoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCC=CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O ATGNGWONLZJMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJOJWPDTZQACGG-UHFFFAOYSA-N 3,21-dihydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]henicos-5-enoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCC=CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O WJOJWPDTZQACGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)lactic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOSISTQZTXRGOD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[hydroxy-(trimethylazaniumyl)methyl]-4-oxohenicosanoate Chemical compound OC(C(O)(CC([O-])=O)C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)=O)[N+](C)(C)C YOSISTQZTXRGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEWIXKYKEPGQCU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[hydroxy-(trimethylazaniumyl)methyl]-4-oxononadecanoate Chemical compound OC(C(O)(CC([O-])=O)C(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)[N+](C)(C)C VEWIXKYKEPGQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVKUZNMNNOULSY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]trideca-5,7-dienoate Chemical compound CCCCCC=CC=CC(=O)C(O)(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C ZVKUZNMNNOULSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMMAHUIWWIEZRB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]undec-5-enoate Chemical compound C(C=CCCCCC)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O SMMAHUIWWIEZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N D-erythro-biopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@H](O)[C@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- OTUSSJGEYNMECS-UHFFFAOYSA-N Hydroxyisovalerylcarnitine Chemical compound OC(C(O)(CC([O-])=O)C(CC(C)C)=O)[N+](C)(C)C OTUSSJGEYNMECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- BSVHAXJKBCWVDA-SNVBAGLBSA-N O-adipoyl-L-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](CC([O-])=O)OC(=O)CCCCC(O)=O BSVHAXJKBCWVDA-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- MJLXQSQYKZWZCB-UTJQPWESSA-N O-linoleoylcarnitine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C MJLXQSQYKZWZCB-UTJQPWESSA-N 0.000 claims description 3
- FNPHNLNTJNMAEE-HSZRJFAPSA-N O-octadecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FNPHNLNTJNMAEE-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- CXTATJFJDMJMIY-UHFFFAOYSA-N O-octanoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C CXTATJFJDMJMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N O-propanoylcarnitine Chemical compound CCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract 3
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000013145 classification model Methods 0.000 description 45
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 36
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 34
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 33
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 19
- 238000012549 training Methods 0.000 description 12
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 11
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N Normetanephrine Chemical compound COC1=CC(C(O)CN)=CC=C1O YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNYAYWLBAHXHLL-MRVPVSSYSA-N Normetanephrine Natural products COC1=CC([C@H](O)CN)=CC=C1O YNYAYWLBAHXHLL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZOSYCMHQXPBFU-UHFFFAOYSA-N O-decanoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C LZOSYCMHQXPBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 4
- 238000013442 quality metrics Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- IPOLTUVFXFHAHI-WHIOSMTNSA-N (R)-oleoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IPOLTUVFXFHAHI-WHIOSMTNSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGYJHPHWAZJFCR-UHFFFAOYSA-N 3,17-dihydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptadecanoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O PGYJHPHWAZJFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZLYVBUZGYFKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptadec-5-enoate Chemical compound C(C=CCCCCCCCCCCC)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O JPZLYVBUZGYFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFYGOZNDDVMNNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentadec-5-enoate Chemical compound C(C=CCCCCCCCCC)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O VFYGOZNDDVMNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012758 Diastolic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJAXUYOQLTISD-SECBINFHSA-N O-glutaroyl-L-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](CC([O-])=O)OC(=O)CCCC(O)=O NXJAXUYOQLTISD-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- VVPRQWTYSNDTEA-LLVKDONJSA-N O-hexanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C VVPRQWTYSNDTEA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N O-tetradecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- FBZONXHGGPHHIY-UHFFFAOYSA-N xanthurenic acid Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 FBZONXHGGPHHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZFHMLDRUVYBGK-UHFFFAOYSA-N 2-methylene-3-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=C)C(O)=O IZFHMLDRUVYBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 206010059238 Hypertensive angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- BRGMHAYQAZFZDJ-PVFLNQBWSA-N N-Acetylglucosamine 6-phosphate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O BRGMHAYQAZFZDJ-PVFLNQBWSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000004965 Prostatic Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000013106 supervised machine learning method Methods 0.000 description 1
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Описан способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а именно гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа. В данном способе определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения M1<0,75 и М2≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0,75 и М3<0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0,75 и М3≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН. Изобретение может быть использовано для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) для дополнения клинической диагностики. 2 ил., 17 табл., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, и может быть применено для определения вероятности наличия гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) с помощью анализа метаболомного профиля плазмы крови методом хромато-масс-спектрометрии. Изобретение может быть использовано для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на основе лабораторного анализа плазмы крови и последующего анализа результатов методами машинного обучения для дополнения клинической диагностики.
Уровень техники
ССЗ являются одной из основных причин смерти, как в России, так и в мире. В целях предотвращения развития неблагоприятных клинических исходов, таких как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или преждевременная смерть, необходимо создание методик по диагностике различных стадий сердечно-сосудистого континуума, включающего в том числе ГБ, ИБС и ХСН.
В 2020 году в мире смертность от ССЗ составила порядка 20 миллионов человек, что на 18,7% больше, чем в 2010 г и составляет более 45% от всех хронических неинфекционных заболеваний. В настоящее время в России ССЗ страдает 47% населения, где на долю пациентов с гипертонической болезнью приходится 40%, с ИБС - 22,4%, с ХСН - 7-10%.
При развитии сердечно-сосудистой патологии этап, на котором она будет выявлена, является основополагающим фактором, определяющим продолжительность жизни пациента. Зачастую возникновение сердечно-сосудистых осложнений протекает внезапно и бессимптомно, приводя к различным по степени нарушениям состояния здоровья человека и изменению его образа жизни в худшую сторону. В этой связи, надежным и информативным методом определения вероятности сердечно-сосудистых осложнений может являться молекулярная диагностика. Однако несмотря на используемые в практике биомаркеры, относящиеся к золотому стандарту (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, мочевая кислота) в предсказании рисков ССЗ, во многих случаях они полноценно не отражают реального состояния пациента и не могут служить надежными предикторами сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи необходимо использование дополнительных диагностических маркеров или их панелей, характеризующих развитие той или иной сердечно-сосудистой патологии. В качестве маркеров среди прочего могут быть использованы специфические эндогенные низкомолекулярные соединения или белки, присутствующие в биологических жидкостях человека, а также их сочетания (панели). Исследование биомаркеров играет особую роль в ранней диагностике ССЗ, приводя к более успешной дальнейшей терапии и сокращая риски развития необратимых изменений при относительно неинвазивном методе анализа.
На сегодняшний день интеграция современных аналитических методов анализа с методами машинного обучения все чаще применяется в области молекулярной диагностики. Это приводит к появлению большого числа новых разработок, направленных на раннее выявление основных патологий человека, включая ССЗ.
Из уровня техники известен способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности способ оценки риска развития или наличия ишемической болезни сердца у людей за счет измерения как минимум одного метаболита, относящегося к группам ацилкарнитинов, аминокислот, кетонов, свободных жирных кислот или гидроксибутирата. Выявлено, что наиболее информативным в оценке вероятности развития ИБС является определение короткоцепочечных и средне цепочечных ацилкарнитинов, разветвленных аминокислот и метаболитов цикла мочевины [патент US 10317414 В2]. Однако предложение авторов об использовании одного метаболита в качестве маркера развития ИБС обладает слабой диагностической силой из-за высокой вариабельности его концентрации в крови пациентов. Одновременно, сочетание нескольких биомаркеров в классификационной панели дает возможность проведения более точной и стабильной оценки вероятности наличия ИБС.
Известен способ диагностики пациентов с хронической сердечной недостаточностью, предложенный авторами работы [Cheng М. L. et al. Metabolic disturbances identified in plasma are associated with outcomes in patients with heart failure: diagnostic and prognostic value of metabolomics //Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - T. 65. - №. 15. - C. 1509-1520.]. Известный способ основан на целевом метаболомном профилировании образцов плазмы, а именно количественном определении панели метаболитов: гистидина, фенилаланина, орнитина, спермина, спермидина, фосфатидилхолина С34:4. Несмотря на высокую степень достоверности предсказания наличия (AUC=1.0) у пациентов ХСН, ограниченное число включенных в исследуемую панель метаболитов характеризует известный диагностический способ как ненадежный.
Известен способ диагностики ИБС, основанный на результатах целевого метаболомного профилирования метаболитов в сыворотке крови человека [Zhong Z. et al. Targeted metabolomic analysis of plasma metabolites in patients with coronary heart disease in southern China //Medicine. - 2019. - T. 98. - №. 7.]. Способ был разработан на основе обследования 302 пациентов с ИБС и 59 здоровых добровольцев. Авторами достоверно выявлено, что у пациентов с ИБС наблюдается повышение уровней триметиламина, холина, креатинина и карнитина в сыворотке. Однако в известном способе диагностика проводится на основе изменений в концентрационных уровнях отдельных метаболитов, характеризующихся относительно невысокими показателями качества (AUC метаболитов находился в диапазоне 0.568-0.733).
Другой известный способ диагностики ИБС [Li R. et al. An LC-MS based untargeted metabolomics study identified novel biomarkers for coronary heart disease //Molecular BioSystems. - 2016. - T. 12. - №. 11. - C. 3425-3434.] на основе метаболомного подхода заключается в анализе группы метаболитов (1-нафтол, 2-нафтол, метилитаконат, N-ацетил-D-глюкозамин 6-фосфат, L-картин), являющихся потенциальными маркерами ИБС и обладающих значимой корреляцией с основными клиническими биохимическими маркерами ССЗ (альбунин, общий белок, липопротеины низкой и высокой плотности, холестерин и тд). Способ основан на опыте диагностики 83 пациентов - 40 пациентов с ИБС, и 43 здоровых добровольцев. Комбинация выделенных биомаркеров позволила авторам классифицировать пациентов тестовой и валидационной выборок с высокой степенью надежности (AUC=97,44% и AUC=89,95%, соответственно). Однако рассматриваемая выборка участников исследования являлась небольшой (40 пациентов с ХСН и 43 здоровых добровольца), в связи с чем диагностическая достоверность данного способа недостаточна.
Также известен способ диагностики, описанный в [Poss AM, Maschek JA, Cox JE, Hauner В J, Hopkins PN, Hunt SC, Holland WL, Summers SA, Play don MC. Machine learning reveals serum sphingolipids as cholesterol-independent biomarkers of coronary artery disease. J Clin Invest. 2020 Mar 2;130(3): 1363-1376]. Для его разработки был проведен целевой липидомный анализ 462 образцов сыворотки крови пациентов с ишемической болезнью сердца и 212 здоровых добровольцев методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии. Была установлена метаболомная панель, содержащая 30 сфинголипидов, концентрационный уровень которых был значимо повышен в группе пациентов с ИБС в сравнении с группой здоровых добровольцев. С использованием алгоритма "Случайный лес" - метода машинного обучения с учителем - был выведен критерий оценки риска ИБС.AUC ROC выбранной панели составил 0,79. Недостатком данного метода является ограничение выбранной панели только одним классом метаболитов, тогда как в силу комплексности ССЗ патологические процессы затрагивают и многие другие биохимические пути, такие как энергетический обмен, метаболизм триптофана, цикл обмена азота или цикл трикарбоновых кислот. Кроме того, авторы работы указывают на то, что некоторые биологические образцы, использованные для разработки панели, были отобраны в 1990х годах. Несмотря на известную устойчивость сфинголипидов к хранению, данный факт мог оказать значительное негативное влияние на качество биопробы.
Более перспективным и надежным подходом к выявлению вероятности наличия ССЗ является метаболомное профилирование. Метаболомное профилирование представляет собой сочетание методов хромато-масс-спектрометрического анализа биологических образцов с биоинформатической обработкой получаемых результатов. В основе биоинформатического анализа лежит создание мультипараметрических классификационных моделей на основе машинного обучения. Образование метаболитов связано с активностью клеток на функциональном уровне. Уникальность и динамичность метаболома по сравнению с другими омиксными технологиями отражает фенотипические изменения в организме, тем самым напрямую характеризуя физиологическое состояние организма в рассматриваемом временном периоде. Таким образом, применение методов метаболомного профилирования является доступным альтернативным подходом для стратификации пациентов на разных стадиях сердечно-сосудистого континуума.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение направлено на решение технической проблемы, не решаемой известными способами и состоящей в расширении арсенала технических средств для определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания. То есть в создании точного и экспрессного метода диагностики ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной популяции.
Технический результат состоит в реализации этого назначения (п/п 6. 36 Требований - ничего уже не трогайте). Таким образом реализация осуществляется за счет скринингового выявления ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной расы на стадиях при помощи биостатистической обработки методами машинного обучения количественных результатов определения комплексных метаболомных панелей в плазме крови пациентов.
Технический результат достигается за счет того, что в способе определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа измеряют концентрации, 3-гидроксиантраниловой к-ты (3-ГАК), 3-гидроксикинурениина (3-Гкин), 4-аминомасляной к-ты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), ацетилхолина (АцХол), антраниловой к-ты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной к-ты (ГИУК), индол-3-уксусной к-ты (И-3-УК), индол-3-акриловой к-ты (И-3-АК), индол-3-масляной к-ты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной к-ты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой к-ты (И-3-ПК), кинуреновой к-ты (КинК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), норметанефрина (НорМета), хинолиновой к-ты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной к-ты (ВМК), ксантуреновой к-ты (КсанК), аланина (Ала), аспаргиновой к-ты (Асп), глутаминовой к-ты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), изолейцина (Иле), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), деканоилкарнитина (С10), деканоилкарнитина (С10-1), декадиеноилкарнитина (С10-2), до деканоилкарнитина (С12), додеценоилкарнитина (С12-1), тетрадеканоилкарнитина (С14), тетрадеценоилкарнитина (С14-1), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), гидрокситетрадеканоилкарнитина (С14-ОН), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), олеоилкарнитина (С 18-1), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), тигликарнитина (С5-1), глутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), гексаноилкарнитина (С6), адипоилкарнитина (С6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), асимметричного диметиларгинина (АДМА), бетаина (Бет), холина (Хол), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), орнитина (Орн), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО) в плазме крови; определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0.75 вероятность развития СС3 оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения М1<0,75 и М2≥0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0.75 и М3<0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0.75 и М3≥0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН.
Изобретение основано на использовании нового комплекса маркерных метаболомных панелей, повышающих диагностическую точность ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной популяции, что далее необходимо для быстрой и своевременной диагностики и точного выявления нуждающихся в углубленном обследовании пациентов. Заявляемый способ заключается в количественной оценке суперпозиций метаболитов различных классов эндогенных молекул, включая исследования ключевых метаболомных панелей, ответственных за воспалительные процессы и окислительный стресс. Кроме того, для создания предсказательных моделей проводился тщательный отбор пациентов, учитывающий различные факторы, способные оказать влияние на измеряемые биомаркеры.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется чертежами, в которых на фиг. 1 представлена Блок-схема алгоритма оценки вероятности наличия ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН) на основе данных метаболомного профилирования пациента. На фиг. 2 представлена схема работы компьютерно-реализуемой системы для оценки наличия ССЗ на основе метаболомного профилирования.
Кроме того, изобретение поясняется таблицами, где в Таблице 1 представлена информация о выборках пациентов, используемых для обучения классификационных моделей, Таблице 2 - параметры обученных моделей и метрики их качества, Таблице 3 - метаболиты, включенные в модель классификации №1 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций А1 и В1, Таблице 4 - метаболиты модели классификации №1 и соответствующие им коэффициенты bi, Таблице 5 - метаболиты, включенные в модель классификации №2 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций А2 и В2, Таблице 6 - метаболиты модели классификации №2 и соответствующие им коэффициенты bi, Таблице 7 - метаболиты, включенные в модель классификации №3 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций A3 и В3, Таблице 8 - метаболиты модели классификации №3 и соответствующие им коэффициенты bi, Таблице 9 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 1 для модели классификации №1, Таблице 10 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 2 для модели классификации №1, Таблице 11 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 2 для модели классификации №2, Таблице 12 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №1, Таблице 13 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №2, Таблице 14 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №3, Таблице 15 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №1, Таблице 16 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №2, Таблице 17 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №3.
Осуществление изобретения
Диагностическая оценка вероятности наличия ССЗ проводится с использованием многофакторных классификационных моделей. Принцип использованного метода основан на возможности поиска таких комбинаций биомаркеров, которые наилучшим образом могли бы классифицировать пациентов относительно рассматриваемых групп заболеваний.
На основе ранее проведенных поисковых экспериментов по изучению пациентов с различными ССЗ методами нецелевого метаболомного профилирования выявлено, что наиболее значимыми классами метаболитов, ответственными за формирование патологий сердечно-сосудистого континуума, являются аминокислоты, ацилкарнитины, продукты метаболизма триптофана и метаболиты обмена оксида азота [Markin PA, Brito A, Moskaleva N, Lartsova EV, Shpot YV, Lerner YV, Mikhajlov VY, Potoldykova NV, Enikeev DV, La Frano MR, Appolonova SA. Plasma metabolomic profile in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer and associations with the prostate-specific antigen and the Gleason score. Metabolomics. 2020 Jun 17;16(7):74. doi: 10.1007/sl 1306-020-01694-y. PMID: 32556743.]. В связи с этим метаболиты, выявленные как значимые в ходе первичного поискового анализа, легли в основу формирования метаболомных панелей.
Количественное определение концентрации метаболитов в крови может быть осуществлено любым валидированным аналитическим методом с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии. Концентрация метаболита может быть выражена как в нг/мл, мМ, мкмМ или с использованием любых других подходящих единиц измерения.
Модель машинного обучения выбирает комбинации маркеров рассматриваемых панелей, обладающих наибольшим потенциалом в диагностике ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН). Бинарные классификационные модели обучаются на имеющихся экспериментальных данных метаболомного профилирования как здоровых субъектов, так и субъектов с клинически подтвержденными диагнозами ГБ, ИБС или ХСН (таблица 1).
Обученные математические модели могут использоваться для оценки наличия ГБ, ИБС или ХСН у пациента на основе количественных результатов его метаболомного профилирования. Так, с помощью обученных классификационных моделей машинного обучения определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3. Модель классификации №1 рассчитывает значение вероятностного параметра M1: при M1>0.75, вероятность наличия ССЗ оценивается как низкая, и выводится сообщение об отсутствии ССЗ. В обратном случае далее применяют модель классификации №2, которая рассчитывает значение вероятностного параметра М2, где значение М2≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ГБ. При значении М2<0,75 применяют модель классификации №3, рассчитывающую значение вероятностного параметра М3, где М3≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ХСН, а М3<0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ИБС.
Разработка классификационных моделей проводилась на языке программирования Python (Python Software Foundation. Python Language Reference, version 3.1. Available at http://www.python.org). Для разработки всех классификационных моделей применительно к анализируемым данным были протестированы различные алгоритмы машинного обучения (Логистическая регрессия, градиентный бустнинг, многослойный персептрон, случайный лес, метод опорных векторов) с использованием библиотеки Python sklearn (version 1.1.3, Available https://scikit-learn.org/stable/).
Метаболомные профили пациентов без сердечно-сосудистых патологий, пациентов с ГБ, пациентов с ИБС и пациентов с ХСН случайным образом разделяли на обучающую и тестовую выборки с использованием кросс-валидации (10-кратной перекрестной проверки) для минимизации переобучения. Настройку гиперпараметров моделей выполняли при помощи инструмента библиотеки sklearn (version 1.1.3, Available https://scikit-learn.org/stable/) GridSearchCV. Для валидации обученных моделей оценивали их предсказательную силу на тестовой выборке с использованием следующих метрик качества - матрица ошибок (число истинно положительных предсказаний (TP), ложноположительных предсказаний (FP), истинно отрицательных предсказаний (TN), ложноотрицательных предсказаний (FN)), площадь под кривой ошибок (AUCROC), fl, полнота. В результате сравнения качества примененных алгоритмов для всех моделей наиболее подходящим был выбран метод логистической регрессии. Метрики качества обученных моделей классификации №1, №2 и. №3 представлены в таблице 2.
Определение вероятности наличия ССЗ происходит посредством скринингового определения наличия ГБ, ИБС или ХСН у пациентов европеоидной популяции при количественном измерении в биологической жидкости пациента концентрационных уровней 3-гидроксиантраниловой к-ты (3-ГАК), 3-гидроксикинурениина (3-Гкин), 4-аминомасляной к-ты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), ацетилхолина (АцХол), антраниловой к-ты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной к-ты (ГИУК), индол-3-уксусной к-ты (И-3-УК), индол-3-акриловой к-ты (И-3-АК), индол-3-масляной к-ты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной к-ты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой к-ты (И-3-ПК), кинуреновой к-ты (КинК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), норметанефрина (НорМета), хинолиновой к-ты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной к-ты (ВМК), ксантуреновой к-ты (КсанК), аланина (Ала), аспаргиновой к-ты (Асп), глутаминовой к-ты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), изолейцина (Иле), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), деканоилкарнитина (С10), деканоилкарнитина (С10-1), декадиеноилкарнитина (С10-2), додеканоилкарнитина (С12), додеценоилкарнитина (С12-1), тетрадеканоилкарнитина (С14), тетрадеценоилкарнитина (С14-1), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), гидрокситетрадеканоилкарнитина (С14-ОН), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), олеоилкарнитина (С18-1), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), тигликарнитина (С5-1), глутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), гексаноилкарнитина (С6), адипоилкарнитина (С6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), асимметричного диметиларгинина (АДМА), бетаина (Бет), холина (Хол), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), орнитина (Орн), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО).
Расчет вероятности проводится при последующей обработке суперпозиции проанализированных метаболитов с использованием классификационных моделей в соответствии с алгоритмом, представленным на фиг 1. После загрузки метаболомного профиля пациента проводят расчет значения вероятностного параметра M1 с использованием модели классификации №1. Для этого в первую очередь проводят шкалирование абсолютных значений концентраций метаболитов, представленных в таблице 3, в соответствии со следующей формулой:
Сшк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, Сметаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, A1 - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, B1 - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения A1 и B1 представлены в таблице 3).
К полученным значениям применяют модель классификации №1, оценивающую вероятность отсутствия рассматриваемых ССЗ (ГБ, ИБС, ХСН). Модель вычисляет оценочный вероятностный параметр Ml по следующей формуле (2):
b0=- 0,07792445, bi_1 - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита из таблицы 4, Xi-1 - шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-oгo метаболита.
При M1≥0,75, вероятность наличия ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; при M1<0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как высокая и применяют модель классификации №2, определяющую вероятность развития ГБ по оценочному вероятностному параметру М2. Для расчета вероятностного параметра М2 абсолютные концентрации метаболитов из таблицы 5 шкалируют в соответствии с формулой (3):
Сшк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, Сметаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, А2 - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, В2 - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения А2 и В2 представлены в таблице 5).
К полученным значениям применяют модель классификации №2, вычисляющий оценочный вероятностный параметр М2 по следующей формуле (4):
bi_2 - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита (таблицы 6), Xi-2 -шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-oгo метаболита.
Значение вероятностного параметра М2≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ГБ, и система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск наличия ГБ». В случае, когда М2<0.75, применяют модель классификации №3, при помощи которой рассчитывают оценочный вероятностный параметр МЗ. Абсолютные концентрации метаболитов из таблицы 7 шкалируют в соответствии с формулой (5):
Сшк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, Сметаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, А3 - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, В3 - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения А3 и В3 представлены в таблице 7).
К полученным значениям применяют модель классификации №3, вычисляющую оценочный вероятностный параметр М3 по формуле (6):
bo=0, bi_3 - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита (таблицы 8), Xi-3 -шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-oгo метаболита.
Значение М3≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ХСН у пациента, и система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск развития ХСН». При значении М3<0.75 система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск развития ИБС».
Логистическая регрессия является одним из наиболее распространенных алгоритмов машинного обучения, обычно применяемого для бинарной классификации. С его помощью предсказывают вероятность отнесения образца к одной из рассматриваемых групп в соответствии с интенсивностью сигналов метаболитов в пробе путем сравнения с логистическими кривыми. В случае применения регуляризации модель использует встроенный пошаговый процесс выбора переменных, служащий для устранения ненужных (неважных) признаков при классификации двух групп.
Реализацию заявленного способа оценки рисков развития ССЗ выполняли с использованием разработанного программного обеспечения, которое позволяет оценить вероятность развития патологии у пациента с использованием введенных данных его метаболомного профилирования.
Компьютерно-реализуемая система включает в себя: интерфейс, содержащий механизм для ввода результатов метаболомного профилирования пациента и соответствующего вывода результатов предсказания развития ССЗ; блок памяти, хранящий классификационные модели и программный код, требуемый для их реализации (Python) и программный код, необходимый для преобразования и трансляции данных между интерфейсом и блоком памяти в двух направлениях. Создание графического интерфейса проводили с использованием пакета Dash Plotly (Python), записанного в ехе файл. Для работы с представленной системой необходимо наличие персонального компьютера с ОС Windows 7.
Схема работы компьютерно-реализуемой системы для оценки развития ССЗ на основе метаболомного профилирования представлена на фиг. 2.
Точность (AUC моделей≥0.85) заявляемого диагностического подхода обеспечивается за счет комплексного анализа сочетаний данных метаболомного профилирования, представляющих собой информацию о количественном содержании в плазме крови метаболитов из четырех анализируемых метаболомных панелей.
Обучение классификационной модели выполняют посредством следующих операций:
1) имеющиеся данные рассматриваемых метаболомных профилей субъектов случайным образом разделяют на обучающую и тестовую выборки, где доля субъектов в тестовой выборке составляет 20%;
2) для построения модели, наилучшим образом классифицирующей анализируемые данные настраивают гиперпараметры и обучают каждый из тестируемых алгоритмов на обучающей выборке;
3) оценку качества полученных моделей выполняют на тестовой выборке с использованием кросс-валидации и при помощи различных метрик качества, в результате чего выбирают наиболее подходящую классификационную модель;
4) сохраняют связи и веса обученной модели классификации для последующего выявления низкого или высокого риска развития ССЗ на основе метаболомного профилирования изучаемого субъекта.
При формировании обучающей и тестовой выборки используют субъекты с одной из ранее выявленных патологий (ГБ, ИБС, ХСН) и субъекты без ССЗ.
Для достижения технического результата была создана система скринингового определения рисков развития ССЗ, состоящая из:
- модуля ввода полученного метаболомного профиля субъекта;
- модуля хранения данных, реализуемого с возможностью сохранения обучающей и тестовой выборки, связей и весов обученных классификационных моделей, записей метаболомных профилей субъектов;
- модуля обученных бинарных классификационных моделей, предоставляющего возможность проведения предсказания риска развития каждого этапа ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН) по результатам метаболомного профилирования по включенным метаболомным панелям;
- диагностического модуля, обладающего возможностью проводить обработку введенных данных метаболомного профилирования субъекта с использованием обученных классификационных моделей;
- модуля вывода данных, предоставляющего возможность получения информации о наличии или отсутствии риска наличия различных стадий ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН).
Ниже представлены примеры анализа плазмы крови пациентов, которые демонстрируют возможность реализации заявляемого способа, показывая возможности классификации пациентов с ГБ, ИБС и ХСН и здоровых добровольцев.
Пример 1. Пациент: женщина 25 лет.
В сентябре 2020 года в рамках диспансеризации проходил осмотр в поликлинике по месту работы.
Был осмотрен терапевтом.
Жалоб активно не предъявляет.
В анамнезе хронических заболеваний нет. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.
Наследственность отягощена: по линии отца ГБ, по линии матери - дислипидемия.
При осмотре: нормостенического телосложения. ИМТ 24,03 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, чистый. Температура в пределах нормальных значений. Над легкими аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритм правильный с ЧЖС 67 ударов в минуту. АД 130/80 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.
Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки.
В общем анализе крови, биохимическом анализе крови отклонений не выявлено.
ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 82 в мин. Нормальное положение ЭОС.
Рентгенография органов грудной клетки - очаговых и инфильтративных изменений нет.
Добровольцу было предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль добровольца: 3-ГАК (11,29 нМ), 3-Гкин (609,33 нМ), 4-АМК (113,46 нМ), 5-ГТ (6,99 нМ), АцХол (0,72 нМ), АтрК (1,74 нМ), Биоп (0,52 нМ), ГИУК (40,38 нМ), И-3-УК (1467,14 нМ), И-3-АК (174,49 нМ), И-3-МК (46,59 нМ), И-3-КА (25,69 нМ), И-3-МолК (491,27 нМ), И-3-ПК (1857,86 нМ), КинК (42,24 нМ), Кин (443,67 нМ), Мел (0,167 нМ), МетН (0,2819 нМ), Неоп (4,728 нМ), НорЭпи (11,58 нМ), НорМета (1,290 нМ), ХинК (201,58 нМ), Серот(217,48 нМ), Трп (56489,4 нМ), ВМК (21,18 нМ), КсанК (6,52 нМ), Ала (344,11 мкМ), Асп (18,14 мкМ), Глу (44,51 мкМ), Гли (224,73 мкМ), Гис (34,11 мкМ), Иле (50,47 мкМ), Леу (91,77 мкМ), Лиз (149,61 мкМ), Мет (19,75 мкМ), Фен (57,66 мкМ), Про (180,63 мкМ), Сер (82,06 мкМ), Тре (128,89 мкМ), Тир (48,84 мкМ), Вал (167,96 мкМ), С0 (96,45 мкМ), С10 (0,180 мкМ), С10-1 (0,113 мкМ), С10-2 (0,0074 мкМ), С12 (0,0457 мкМ), С12-1 (0,0212 мкМ), С14 (0,0187 мкМ), С14-1 (0,0319 мкМ), С14-2 (0,0123 мкМ), С14-ОН (0,0010 мкМ), С16 (0,252 мкМ), С16-1 (0,0294 мкМ), С16-1-ОН (0,0011 мкМ), С16-ОН (0,0295 мкМ), С18 (0,0313 мкМ), С18-1 (0,0527 мкМ), С18-1-ОН (0,000926 мкМ), С18-2 (0,0243 мкМ), С18-ОН (0,000528 мкМ), С2 (11,883 мкМ), С3 (0,222 мкМ), С4 (0,0501 мкМ), С5 (0,0228 мкМ), С5-1 (0,0068 мкМ), C5-DC (0,0780 мкМ), С5-ОН (0,0031 мкМ), С6 (0,0272 мкМ), C6-DC (0,0056 мкМ), С8 (0,1102 мкМ), С8-1 (0,0148 мкМ), Apr (100611 нМ), АДМА (993,29 мкМ), Бет (47429,10 мкМ), Хол (31453,01 мкМ), Цитрул (32030,27 нМ), Цистатион (17,742 нМ), ДМГ (5627,23 мкМ), N-МетАрг (40,089 нМ), Орн (56005,14 мкМ), СДМА (986,7 мкМ), ТМАО (1614,77 мкМ).
В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).
В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 9.
По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом определено значение Ml равное 0.89, что соответствует низкому риску ССЗ (вероятность отсутствия СС3-89%).
В дополнительном обследовании не нуждается.
Пример 2. Пациент: женщина 56 лет.
В феврале 2022 года в рамках диспансеризации проходила осмотр в поликлинике по месту жительства.
Был осмотрен терапевтом. Жалоб активно не предъявляет.
В анамнезе хронических заболеваний нет. На протяжении нескольких лет отмечает редкие эпизоды повышения АД, к врачам не обращалась, терапию не получает. Курит в течение 15 лет, алкоголем не злоупотребляет. Наследственность отягощена по материнской линии - ГБ
При осмотре: Нормостенического телосложения. ИМТ 26,89 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД- 16 в мин. Тоны приглушенные, ритм правильный. ЧСС-72 уд. в мин. АД-130/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.
Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки.
В общем анализе крови отклонений не выявлено.
В биохимическом анализе крови выявлены признаки дислипидемии.
ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 71 в мин. Нормальное положение ЭОС.
Рентгенография органов грудной клетки - очаговых и инфильтративных изменений нет.
Консультации специалистов: патологии не выявлено.
Пациенту было предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: 3-ГАК (37,608 нМ), 3-Гкин (644,483 нМ), 4-АМК (123,691 нМ), 5-ГТ (2,754 нМ), АцХол (0,112 нМ), АтрК (7,509 нМ), Биоп (1,542 нМ), ГИУК (48,202 нМ), И-3-УК (4853,937 нМ), И-3-АК (263,831 нМ), И-3-МК (20,594 нМ), И-3-КА (81,815 нМ), И-3-МолК (660,343 нМ), И-3-ПК (287,619 нМ), КинК (35,463 нМ), Кин (468,969 нМ), Мел (0,157 нМ), МетН (0,198 нМ), Неоп (1,815 нМ), НорЭпи (44,094 нМ), НорМета (1,570 нМ), ХинК (458,746 нМ), Серот (402,885 нМ), Трп (67331,017 нМ), ВМК (56,602 нМ), КсанК (19,459 нМ), Ала (369,268 мкМ), Асп (22,314 мкМ), Глу (111,249 мкМ), Гли (191,363 мкМ), Гис (48,440 мкМ), Иле (134,280 мкМ), Леу (204,702 мкМ), Лиз (245,543 мкМ), Мет (31,829 мкМ), Фен (81,497 мкМ), Про (384,074 мкМ), Сер (121,919 мкМ), Тре (100,697 мкМ), Тир (112,989 мкМ), Вал (369,267 мкМ), С0 (212,606 мкМ), С10 (0,102 мкМ), СЮ-1 (0,094 мкМ), С10-2 (0,008 мкМ), С12 (0,0262 мкМ), С12-1 (0,0127 мкМ), С14 (0,00977 мкМ), С14-1 (0,0110 мкМ), С14-2 (0,00548 мкМ), С14-ОН (0,000548 мкМ), С16 (0,0452 мкМ), С16-1 (0,00731 мкМ), С16-1-ОН (0,00397 мкМ), С16-ОН (0,0255 мкМ), С18 (0,0198 мкМ), С18-1 (0,0225 мкМ), С18-1-ОН (0,000418 мкМ), С18-2 (0,0150 мкМ), С18-ОН (0,000303 мкМ), С2 (11,478 мкМ), СЗ (0,777 мкМ), С4 (0,0881 мкМ), С5 (0,0688 мкМ), С5-1 (0,00676 мкМ), С5-DC (0,0297 мкМ), С5-ОН (0,00447 мкМ), С6 (0,0273 мкМ), C6-DC (0,00399 мкМ), С8 (0,068 мкМ), С8-1 (0,014 мкМ), Apr (136827 нМ), АДМА (1416,896 мкМ), Бет (136827,1 мкМ), Хол (24446,4 мкМ), Цитрул (22273 нМ), Цистатион (315,84 нМ), ДМГ (115,83 мкМ), N-МетАрг (142,059 нМ), Орн (142,06 мкМ), СДМА (1063,54 мкМ), ТМАО (2789,10 мкМ). В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 10.
По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлены значения M1=0.20, свидетельствующего о высоком риске наличия ССЗ, в связи с чем применяли расчет вероятности наличия ГБ по модели классификации №2 (формула 4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения Xi_2, представленные в таблице 11.
В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0.96, что соответствует высокому риску наличия ССЗ, а именно ГБ, вероятность развития соответствует 96%.
Пациент приглашен на дообследование.
Дополнительно назначено проведение суточного мониторирования артериального давления, ЭХОКГ, УЗДГ брахиоцефальных артерий головы, консультации офтальмолога, невролога.
Результаты длительного мониторирования артериального давления: при СМ АД в дневные часы регистрируется пограничная диастолическая гипертония при нормальных цифрах САД. В дневные часы регистрируются частые подъемы цифр ДАД. Максимальные цифры АД: САД -180 мм рт. ст., ДАД -102 мм рт. ст. В ночные часы регистрируется стойкая систолодиастолическая гипертония.
ЭХОКГ: Аорта умеренно уплотнена. Полости сердца не расширены, стенки не утолщены. Глобальная и локальная сократимость ЛЖ не снижены. Небольшое нарушение диастолической функции ЛЖ. Легочной гипертензии нет. Гемодинамически незначимые клапанные регургитации.
УЗДГ брахиоцефальных артерий головы: картина нестенозирующего атеросклероза экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий
Консультация офтальмолога: OU Миопия ср. ст. с астигматизмом OD. Факосклероз начальный. Гипертоническая ангиопатия.
Консультация невролога: без патологии.
Установлен диагноз: Гипертоническая болезнь 3ст, 2 ст. Риск ССО3.
Дислипидемия. Атеросклероз аорты
Начато лечение.
Пример 3. Пациент: мужчина 63 года
В августе 2019 года обратился к терапевту по месту жительства с жалобами на одышку при физической нагрузке (ходьба 100 метров). Был осмотрен терапевтом.
Ранее к врачам не обращался. Одышка появилась год назад, постепенно нарастала. Курение: курение 47 лет индекс курильщика 30 п/лет, алкоголем не злоупотребляет.
Наследственность не отягощена.
При осмотре: нормостенического телосложения. ИМТ 24,31 кг/м2. Кожный покров смуглый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеков нет. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. ЧД - 16 в мин. Тоны ясные, ритм правильный. ЧСС - 67 уд. в мин. АД - 120/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.
Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, функция внешнего дыхания.
В общем анализе крови отклонений не выявлено.
В биохимическом анализе крови выявлены признаки дислипидемии.
ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 61 в мин. Нормальное положение ЭОС.
Функция внешнего дыхания: показатели вентиляционной функции легких в норме (ЖЕЛ - 103%, ОФВ1 - 112%, проба с бронхолитиком отрицательная).
Пациенту предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: 3-ГАК (15,34 нМ), 3-Гкин (451,9 нМ), 4-АМК (105,4 нМ), 5-ГТ (6,165 нМ), АцХол (0,58 нМ), АтрК (8,53 нМ), Биоп (1,66 нМ), ГИУК (25,82 нМ), И-3-УК (969,1 нМ), И-3-АК (94,27 нМ), И-3-МК (10,09 нМ), И-3-КА (57,61 нМ), И-3-МолК (790,2 нМ), И-3-ПК (573,4 нМ), КинК (66,545 нМ), Кин (457,51 нМ), Мел (0,147 нМ), МетН (0,176 нМ), Неоп (5,084 нМ), НорЭпи (16,93 нМ), НорМета (1,921 нМ), ХинК (449,2 нМ), Серот (243,30 нМ), Трп (73696,7 нМ), ВМК (36,452 нМ), КсанК (8,514 нМ), Ала (678,28 мкМ), Асп (22,82 мкМ), Глу (64,15 мкМ), Гли (290,41 мкМ), Гис (37,496 мкМ), Иле (98,035 мкМ), Леу (155,032 мкМ), Лиз (226,491 мкМ), Мет (25,288 мкМ), Фен (68,2911 мкМ), Про (425,128 мкМ), Сер (121,424 мкМ), Тре (151,976 мкМ), Тир (56,989 мкМ), Вал (294,628 мкМ), С0 (152,315 мкМ), С10 (0,244 мкМ), С10-1 (0,135 мкМ), С10-2 (0,00725 мкМ), С12 (0,0551 мкМ), С12-1 (0,0270 мкМ), С14 (0,0254 мкМ), С14-1 (0,0226 мкМ), С14-2 (0,0114 мкМ), С14-ОН (0,00182 мкМ), С16 (0,0993 мкМ), С16-1 (0,00686 мкМ), С16-1-ОН (0,00154 мкМ), С16-ОН (0,0262 мкМ), С18 (0,0303 мкМ), С18-1 (0,0310 мкМ), С18-1-ОН (0,00010 мкМ), С18-2 (0,0106 мкМ), С18-ОН (0,000356 мкМ), С2 (6,273 мкМ), СЗ (0,381 мкМ), С4 (0,110 мкМ), С5 (0,0845 мкМ), С5-1 (0,00780 мкМ), C5-DC (0,122 мкМ), С5-ОН (0,00519 мкМ), С6 (0,0388 мкМ), C6-DC (0,00523 мкМ), С8 (0,146 мкМ), С8-1 (0,0104 мкМ), Apr (116313,7 нМ), АДМА (2330,7 мкМ), Бет (25619,9 мкМ), Хол (68006,5 мкМ), Цитрул (28532,8 нМ), Цистатион (34,31 нМ), ДМГ (8128,1 мкМ), N-МетАрг (91,42 нМ), Орн (70306,0 мкМ), СДМА (1886,3 мкМ), ТМАО (3906,3 мкМ).
В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).
В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1)
были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 12.
Установлено значение вероятностного параметра M1=0,04, что свидетельствует о высокой вероятности ССЗ у пациента. Для уточнения сердечно-сосудистой патологии вычисляли вероятностный параметр М2 по формуле (4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения Xj_2, представленные в таблице 13.
В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0,12, что свидетельствует о низкой вероятности наличия у пациента ГБ. Далее рассчитывают коэффициент М3 по формуле (6). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (5) были получены следующие значения Xi 3, представленные в таблице 14.
По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлено значение вероятностного коэффициента М3=0,007, что соответствует высокому риску ССЗ, а именно ИБС, вероятность развития которой составила 99%.
Пациент приглашен на дообследование. Рекомендовано проведение: ЭХОКГ, Холтеровское мониторирование, МСКТ коронарных артерий с внутривенным контрастированием.
Результаты обследования:
ЭХОКГ: уплотнение стенок аорты, размеры полостей, толщина и экскурсия стенок сердца в пределах нормы, клапаны органические не изменены, незначительная трикуспидальная регургитация, признаков легочной гипертензии при качественной оценке систолического потока в легочной артерии нет, ФВ 58%.
Холтеровское мониторирование: Регистрируется основной ритм - синусовый с частотой днем - 54-101 в мин - нагрузка, ЧСС ср. дн. - 68 в мин ночью - 51-90 в мин. ЧСС ср. н.- 65 в мин. ЧСС ср. сут- 65 в мин. НЖЭС12. макс/час- 2, одиночные ЖЭС- 0. Достоверной динамики конечной части желудочкового комплекса по 1 и 2 мониторным отведениям не зарегистрировано. Пауз ритма от 2 сек не выявлено.
МСКТ коронарных артерий: выявлен стеноз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии 75% на границе проксимальной и средней трети.
Установлен диагноз: ИБС, эквиваленты стенокардии III ФК (эквиваленты). Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: стеноз ПМЖВ 75% на границе проксимальной и средней трети. Дислипидемия. Атеросклероз аорты.
Пациенту проведена коронароангиография, подтверждено наличие гемодинамически значимого стеноза, выполнено стентирование. Назначено лечение. Пример 4. Пациент Н, женщина 80 лет
В январе 2021 года обратилась к терапевту по месту жительства с жалобами на одышку при небольшой физической нагрузке, отеки ног.
Сбор анамнеза затруднен из-за мнестических нарушений.
Много лет страдает ГБ с подъемами АД до 180/100 мм рт. ст. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Стенокардии нет. Одышка беспокоит последние несколько лет, в последнее время усилилась. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.
При осмотре: в пространстве и времени ориентирована. Память резко снижена. Нормостенического телосложения. ИМТ 27,89 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеки стоп. В легких дыхание везикулярное, в нижних отделах ослаблено. ЧД- 20 в мин. Тоны приглушенные, ритм правильный. ЧЖС 72 уд. в мин. АД-130/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.
Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ.
В общем анализе крови отклонений не выявлено.
В биохимическом анализе крови выявлены признаки нарушения функции почек.
ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 70 в мин. Отклонение ЭОС влево.
Пациенту предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: Ала (423,6 мкМ), Асп (20,7 мкМ), Глу (44,6 мкМ), Гли (206,8 мкМ), Гис (33,6 мкМ), Иле (59,4 мкМ), Леу (104,5 мкМ), Лиз (171,2 мкМ), Мет (23,7 мкМ), Фен (65,1 мкМ), Про (391,96 мкМ), Сер (126,6 мкМ), Тре (92,6 мкМ), Тир (60,01 мкМ), Вал (223,0 мкМ), С0 (52,54 мкМ), С2 (8,148 мкМ), С3 (0,52 мкМ), С4 (0,15 мкМ), С5 (0,04 мкМ), С5-1 (0,01 мкМ), C5-DC (0,287 мкМ), С5-ОН (0,00375 мкМ), С6 (0,05 мкМ), C6-DC (0,018 мкМ), С8 (0,17 мкМ), С8-1 (0,03 мкМ), С10 (0,27 мкМ), С10-1 (0,19 мкМ), С10-2 (0,02 мкМ), С12 (0,05 мкМ), С12-1 (0,04 мкМ), С14 (0,02 мкМ), С14-1 (0,03 мкМ), С14-2 (0,017 мкМ), С14-ОН (0,00034 мкМ), С16 (0,085 мкМ), С16-1 (0,021 мкМ), С16-1-ОН (0,0016 мкМ), С16-ОН (0,05 мкМ), С18 (0,022 мкМ), С18-1 (0,045 мкМ), С18-1-ОН (0,00025 мкМ), С18-2 (0,025 мкМ), С18-ОН (0,0017 мкМ), Apr (74,91 мкМ), Бет (77,2 мкМ), Хол (21,3 мкМ), Цит (34997,2 нМ), АДМА (1886,1 нМ), СДМА (2218,29 нМ), ДМГ (10147,72 нМ), МА (121,9 нМ), Орн (75489 нМ), ТМАО (12341 нМ), 3-ГАК (12,82 нМ), 3-ГК (1439,64 нМ), 4-АМК (183,76 нМ), 5-ГТ (33,48 нМ), АХол (0,07 нМ), АнтК (8,09 нМ), БиоП (0,99 нМ), ГИУК (70,24 нМ), И-3-УК (3078,23 нМ), И-3-АК (195,61 нМ), И-3-МК (20,66 нМ), И-3-КА (25,13 нМ), И-3-МолК (635,03 нМ), И-3-ПК (246,87 нМ), КинК (58,73 нМ), Кин (980,04 нМ), Мел (0,25 нМ), МетН (0,195 нМ), Неоп (11,06 нМ), НорЭпи (11,62 нМ), НорМет (1,15 нМ), ХинК (225,68 нМ), Серт (242,31 нМ), Трп (41885,02 нМ), ВМК (100,92 нМ), КсанК (6,73 нМ), ЦТ (416,1 нМ).
В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).
В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 15.
Установлено значение вероятностного параметра M1=0,02, что свидетельствует о высокой вероятности ССЗ у пациента. Для уточнения сердечно-сосудистой патологии вычисляли вероятностный параметр М2 по формуле (4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения Хi_2, представленные в таблице 16.
В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0,24, что свидетельствует о низкой вероятности наличия у пациента ГБ. Далее рассчитывают коэффициент М3 по формуле (6). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (5) были получены следующие значения Хi_3, представленные в таблице 17.
По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлено значение М3=0,95, что соответствует высокому риску ССЗ, а именно ХСН, вероятность развития которой составила 95%.
Рекомендовано дообследование - ЭХОКГ, рентгенография органов грудной клетки.
ЭХОКГ: расширение левого предсердия, концентрическая гипертрофия ЛЖ, фракция выброса 53%, нарушение диастолической функции ЛЖ, уплотнение стенок аорты, аортального клапана, митрального клапана, незначительные клапанные регургетации.
Рентгенография органов грудной клетки: легочный рисунок диффузно усилен, левосторонний гидроторакс.
Установлен диагноз
Гипертоническая болезнь 3 cт. Риск ССO4.
Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. ХСН с сохраненной фракцией выброса 2а стадии, III функциональный класс по NYHA.
Атеросклероз аорты с вовлечением аортального клапана. Атеросклероз митрального клапана.
Начато лечение.
Claims (7)
- Способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания, отличающийся тем, что методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа измеряют концентрации 3-гидроксиантраниловой кислоты (3-ГАК), 4-аминомасляной кислоты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), антраниловой кислоты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной кислоты (ГИУК), индол-3-уксусной кислоты (И-3-УК), индол-3-акриловой кислоты (И-3-АК), индол-3-масляной кислоты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной кислоты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой кислоты (И-3-ПК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), хинолиновой кислоты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной кислоты (ВМК), аланина (Ала), глутаминовой кислоты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), декадиеноилкарнитина (С10-2), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), еглутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), адипоилкарнитина (C6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО) в плазме крови, необходимые для расчета значений: вероятностного параметра M1 по формуле
-
- b0=- 0,07792445, bi_1 - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита из таблицы 4, Xj-1 - шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-гo метаболита, вероятностного параметра М2 по формуле
-
- bi_2 - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита (таблица 6), Xi-2 - шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-гo метаболита, и вероятностного параметра М3 по формуле
-
- b0=0, bi_3 - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита (таблица 8), Xj_3 - шкалированные значения концентраций (Сшк) каждого i-гo метаболита, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения M1<0,75 и М2≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0,75 и М3<0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0,75 и М3≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023106113A RU2023106113A (ru) | 2024-09-16 |
| RU2829792C2 true RU2829792C2 (ru) | 2024-11-06 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10317414B2 (en) * | 2009-03-10 | 2019-06-11 | Duke University | Predicting coronary artery disease and risk of cardiovascular events |
| RU2018130866A (ru) * | 2016-02-01 | 2020-03-04 | Превенцио, Инк. | Способы диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний и явлений |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10317414B2 (en) * | 2009-03-10 | 2019-06-11 | Duke University | Predicting coronary artery disease and risk of cardiovascular events |
| RU2018130866A (ru) * | 2016-02-01 | 2020-03-04 | Превенцио, Инк. | Способы диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний и явлений |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Markin PA, Brito A. Moskaleva N. Lartsova EV. Shpot YV, Lerner YV, Mikhajlov VY, Potoldykova NV, Enikeev DV, La Frano MR, Appolonova SA. Plasma metabolomic profile in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer and associations with the prostate-specific antigen and the Gleason score. Metabolomics. 2020 Jun 17; 16(7):74. Poss AM. Maschek JA, Cox JE, Hauner BJ, Hopkins PN, Hunt SC, Holland WL, Summers SA, Playdon MC. Machine learning reveals serum sphingolipids as cholesterol-independent biomarkers of coronary artery disease. J Clin Invest. 2020 Mar 2; 130(3): 1363-1376. Li R. et al. An LC-MS based untargeted metabolomics study identified novel biomarkers for coronary heart disease // Molecular BioSystems. - 2016 Oct 18; 12(11):3425-3434. Cheng М.L. et al. Metabolic disturbances identified in plasma are associated with outcomes in patients with heart failure: diagnostic and prognostic value of metabolomics // Journal of the American College of Cardiology. - 2015 Apr 21; 65(1 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fernández-Macías et al. | Atherogenic index of plasma: novel predictive biomarker for cardiovascular illnesses | |
| JP6851096B2 (ja) | 乳癌検出用唾液バイオマーカー、及び、これを用いた乳癌患者を健常者から識別するための方法 | |
| Kitagawa et al. | A decreased level of serum soluble Klotho is an independent biomarker associated with arterial stiffness in patients with chronic kidney disease | |
| ES2669620T3 (es) | Biomarcadores relacionados con el avance de la resistencia a la insulina y métodos que lo utilizan | |
| Jaffe et al. | Biomarkers in acute cardiac disease: the present and the future | |
| US20190272890A1 (en) | Deep proteome markers of human biological aging and methods of determining a biological aging clock | |
| Zürbig et al. | The human urinary proteome reveals high similarity between kidney aging and chronic kidney disease | |
| JP6927212B2 (ja) | 軽度認知障害又はアルツハイマー型認知症の評価方法 | |
| BRPI0815095B1 (pt) | Método de classificação de um indivíduo de acordo com a tolerância à glicose predita em tolerância à glicose normal (ngt), tolerância à glicose de jejum prejudicada (ifg), ou tolerância à glicose prejudicada (igt), para diabetes tipo 2, método de determinação da suscetibilidade de um indivíduo a diabetes tipo 2 e método de monitoramento da progressão ou regressão do pré- diabetes em um indivíduo | |
| US20220310196A1 (en) | Synthetic biological characteristic generator based on real biological data signatures | |
| JP6870679B2 (ja) | アルツハイマー型認知症の将来の発症リスクの評価方法 | |
| Prescott et al. | Biomarkers and coronary microvascular dysfunction in women with angina and no obstructive coronary artery disease | |
| Simeoni et al. | Cardiac comorbidity in head and neck cancer patients and its influence on cancer treatment selection and mortality: a prospective cohort study | |
| RU2573499C1 (ru) | Способ прогнозирования риска неблагоприятного исхода у больных острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа | |
| Renaud et al. | Large-scale study of blood markers in equine atypical myopathy reveals subclinical poisoning and advances in diagnostic and prognostic criteria | |
| RU2829792C2 (ru) | Способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания | |
| RU2704959C1 (ru) | Способ оценки риска развития атеросклероза на основании анализа иммунологических параметров | |
| Wang et al. | Amino acid‐based metabolic profile provides functional assessment and prognostic value for heart failure outpatients | |
| Dominguez-Rodriguez et al. | Global left ventricular longitudinal strain is associated with decreased melatonin levels in patients with acute myocardial infarction: a two-dimensional speckle tracking study | |
| JP2022522125A (ja) | ショックを患う患者における死亡リスクを予測するｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法 | |
| JP2023101023A (ja) | 取得方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、及び評価システム | |
| WO2022210606A1 (ja) | 認知症の将来の発症リスクの評価方法 | |
| Costa et al. | Cardiac amyloidosis prevalence and 1-year outcome in patients with aortic stenosis undergoing transaortic valve implantation: Findings from the CAMPOS-TAVI study | |
| da Silva Menezes et al. | Galectin-3 (Gal-3) and the tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-2) as potential biomarkers for the clinical evolution of chronic Chagas cardiomyopathy | |
| CN113871008A (zh) | 一种用于肺癌早期诊断的预测模型及其相关产品和应用 |