RU2828044C2

RU2828044C2 - Комбинированное лечение артрита

Info

Publication number: RU2828044C2
Application number: RU2021136282A
Authority: RU
Inventors: Томас Энгельбрехт Нордкилд ЙОНАССЕН
Original assignee: Синакт Фарма Апс
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-05-07
Publication date: 2024-10-07

Abstract

Группа изобретений относится к лечению артрита. Раскрыто применение соединения Формулы (II), включая его таутомерные формы, энантиомерные формы, диастереоизомерные формы и рацемические формы, или его фармацевтически приемлемой соли:

в комбинации с метотрексатом (MTX), или его пролекарством, для лечения артрита, причем метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг в неделю и соединение Формулы (II) вводят в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг в сутки. Также раскрыта комбинация для лечения артрита. Группа изобретений обеспечивает существенно более сильное противоартритное действие по сравнению с действием каждого из соединений по отдельности. 2 н. и 52 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 3 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на европейский патент № 19173734.5, поданной 10 мая 2019 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединения, представляющие собой фенил пиррол аминогуанидиновые производные, такие как AP1189, или фармацевтически приемлемые производные данного соединения, для применения в способе лечения артрита, включая ревматоидный артрит (РА).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Артрит представляет собой патологическое состояние, которое влечет поражение или воспаление одного или нескольких суставов. Данное патологическое состояние часто сопровождается болью, припухлостью, жжением, покраснением и ограничением подвижности. Существует много разных форм нарушений, относящихся к артриту, наиболее распространенными типами артрита являются остеоартрит и ревматоидный артрит. Остеоартрит представляет собой дегенеративное заболевание суставов, в основе патогенеза которого лежит истончение хряща. Так как хрящ не может быть восстановлен организмом до нормального состояния, это может приводить к образованию новой костной ткани по краям сустава, чтобы компенсировать потерю хряща. Это, в свою очередь, вызывает утолщение костной ткани (bony swellings), сопровождающееся болезненными проявлениями, так как новая костная ткань растягивает чувствительную выстилку изначально существующей костной ткани. При данном патологическом состоянии чаще всего поражаются пальцы рук. Ревматоидный артрит (РА) представляет собой аутоиммунное расстройство, которое, главным образом, поражает суставы, в экономически развитых странах РА встречается у 0,5-1% взрослого населения. Хотя причины ревматоидного артрита неизвестны, считается, что в развитие данного заболевания вовлечена совокупность генетических и экологических факторов. Цель существующего в настоящее время лечения состоит в уменьшении боли и воспаления для улучшения качества жизни пациентов, страдающих от данного патологического состояния. В качестве лечения для уменьшения симптомов часто используют обезболивающие средства, стероиды и нестероидные противовоспалительные средства (NSAID). Чтобы замедлить прогрессирование заболевания, могут быть использованы болезнь-модифицирующие антиревматические лекарства (DMARD), такие как гидроксихлорохин и, в особенности, метотрексат (MTX). Однако MTX может потребовать подходящей дозировки для исключения побочных эффектов, и не все пациенты адекватно отвечают на лечение MTX.

Меланокортиновая система представляет собой набор нейропептидергических и иммуноэндокринных сигнальных путей, которые играют существенную роль в гомеостатическом контроле широкого круга физиологических функций, включая меланогенез, стрессовую реакцию, воспаление, иммуномодуляцию и адренокортикальный стероидогенез. Она состоит из нескольких компонентов, включая пять сопряженных с G-белками меланокортиновых рецепторов: меланокортиновые рецепторы MC1R-MC5R; пептидные лиганды: α, β, γ-меланоцитостимулирующие гормоны (α, β, γ-МСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), секретируемый передней долей гипофиза; и эндогенные антагонисты. Биологические функции меланокортиновой системы опосредованы пятью меланокортиновыми рецепторами (MCR), которые имеют неодинаковое распределение в тканях, участвуют в передаче различных сигналов и влияют на изменение биологической активности в различных системах органов. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) является эндогенным пептидным гормоном и агонистом для всех меланокортиновых рецепторов 1-5 (MC1-5R), из которых MC2R специфически связывается с АКТГ; стероидогенез индуцируется только под действием АКТГ и опосредован MC2R в коре надпочечников. Альфа-меланоцитостимулирующий гормон (α-МСГ) представляет собой небольшой эндогенный пептидный гормон, структурно родственный АКТГ, который связывается со всеми рецепторами MCR за исключением MC2R. MC1R в большом количестве экспрессируется меланоцитами в коже, представляет собой ключевую контрольную точку в меланогенезе и определяет цвет волос.

Периферические рецепторы MC1R и MC3R могут быть активированы фармакологически, чтобы вызвать противовоспалительную реакцию. Эндогенный агонист α-меланоцитостимулирующий гормон (αМСГ), подобно другим защитным медиаторам, высвобождается иммунными клетками для уравновешивания провоспалительных сигналов, и, соответственно, предотвращает чрезмерное повреждение тканей. Терапия, направленная на рецепторы MC1R и MC3R, будет имитировать защитные ресурсы самого организма и могла бы характеризоваться более слабыми побочными эффектами.

Существующие в настоящее время методики лечения нарушений, относящихся к артриту, такие как лечение ревматоидного артрита метотрексатом, часто несут в себе риск побочных эффектов, а также могут быть не полностью эффективными при использовании в виде монотерапии, и субъекты, страдающие от нарушений, относящихся к артриту, нуждаются в новых и эффективных схемах лечения.

Фенил пиррол аминогуанидиновые производные, обладающие активностью в отношении меланокортиновых рецепторов, описаны в публикации WO 2007/141343. Одним из примеров такого соединения является AP1189 ((E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат), соединение, обладающее противовоспалительным действием, которое, как было показано сначала, связывается с MC1R (WO 2007/141343), и, как установлено позднее, является функционально-селективным двойным агонистом рецепторов MC1R и MC3R, который не вызывает классическую генерацию цАМФ (и следовательно отсутствует MC1R-индуцированный меланогенез), а вместо этого, по-видимому, индуцирует альтернативные пути, включая ERK1/2-фосфорилирование и Ca²⁺-мобилизацию (Montero-Melendez et al. 2015).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения нашли, что фенил пиррол аминогуанидиновое производное AP1189 ((E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат), при применении в комбинации с существующим в настоящее время стандартным лечением метотрексатом (MTX), оказывает существенно более сильное противоартритное действие по сравнению с действием каждого из данных соединений, вводимых по отдельности. Предложено новое комбинированное лечение артрита, описанное в данной заявке, и тем самым в настоящем изобретении предложены терапевтически эффективная альтернатива существующим в настоящее время методикам лечения артрита и эффективное средство, потенциально уменьшающее токсичность MTX и обеспечивающее новое терапевтическое ведение пациентов с низким уровнем клинического ответа на MTX, таких как пациенты с отсутствием клинического ответа на MTX.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia):

Формула (I),

Формула (Ia),

включая его таутомерные и изомерные формы, такие как энантиомерные формы, диастереоизомерные формы и рацемические формы,

где

n имеет значение 1, 2 или 3;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C_1-6-алкила, необязательно замещенного C_3-6-циклоалкила, необязательно замещенного C_2-6-алкенила, необязательно замещенного C_4-6-алкадиенила, необязательно замещенного C_2-6-алкинила, гидрокси, необязательно замещенного C_1-6-алкокси, необязательно замещенного C_2-6-алкенилокси, карбокси, необязательно замещенного C_1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C_1-6-алкилкарбонила, формила, C_1-6-алкилсульфониламино, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилоксикарбонила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного ариламино, арилсульфониламино, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила, необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероарилкарбонила, необязательно замещенного гетероариламино, гетероарилсульфониламино, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилоксикарбонила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилкарбонила, необязательно замещенного гетероциклиламино, гетероциклилсульфониламино, амино, моно- и ди(C_1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(C_1-6-алкил)аминокарбонила, амино-C_1-6-алкил-аминокарбонила, моно- и ди(C_1-6- алкиламино-C_1-6-алкил-аминокарбонила, C_1-6-алкилкарбониламино, амино-C_1-6-алкил-карбониламино, моно- и ди(C_1-6-алкил)амино-C_1-6-алкил-карбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, C_1-6-алканоилокси, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкилсульфинила, C_1-6-алкилсульфонил-окси, аминосульфонила, моно- и ди(C_1-6-алкил)аминосульфонила, нитро, необязательно замещенного C_1-6-алкилтио и атома галогена, где любой связанный с атомом азота C_1-6-алкил необязательно имеет в качестве заместителей гидрокси, C_1-6-алкокси, C_2-6-алкенилокси, амино, моно- и ди(C_1-6-алкил)амино, карбокси, C_1-6-алкилкарбониламино, атом галогена, C_1-6-алкилтио, C_1-6-алкил-сульфонил-амино или гуанидин;

каждый R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C_1-6-алкила, необязательно замещенного C_2-6-алкенила, необязательно замещенного C_4-6-алкадиенила, необязательно замещенного C_2-6-алкинила, необязательно замещенного C_1-6-алкоксикарбонила, необязательно замещенного C_1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилоксикарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила, необязательно замещенного гетероарилкарбонила, аминокарбонила, моно- и ди(C_1-6-алкил)аминокарбонила, амино-C_1-6-алкил-аминокарбонила и моно- и ди(C_1-6-алкил)амино-C_1-6-алкил-аминокарбонила; или R₆ и R₇ вместе могут образовывать пяти- или шестичленное азот-содержащее кольцо;

или фармацевтически приемлемое производное данного соединения;

для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (II):

Формула (II),

или фармацевтически приемлемое производное данного соединения,

для применения в лечении артрита.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения также предложена композиция, содержащая метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение, выбранное из группы, состоящей из {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина; {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата; (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата, или фармацевтически приемлемое производное данного соединения, для применения в лечении артрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный артрит представляет собой ревматоидный артрит (РА).

Определения

Термин "фармацевтически приемлемое производное" в контексте настоящего описания включает фармацевтически приемлемые соли, которые означают соль, которая не опасна для субъектов. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований или кислот, а также фармацевтически приемлемые соли металлов, аммониевые соли и алкилированные аммониевые соли. Фармацевтически приемлемое производное дополнительно включает сложные эфиры и пролекарства, или другие предшественники соединения, которые могут быть биологически метаболизированы с образованием активного соединения, или кристаллические формы соединения.

Подразумевается, что термин "соль присоединения кислоты" включает "фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты", которая означает соль, не опасную для субъекта. Соли присоединения кислот включают соли неорганических кислот, а также органических кислот. Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и тому подобное. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту), гликолевую, пара-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, пара-толуолсульфоновую кислоты и тому подобное. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. Sci. 66, 2, (1977), которые включены в данное описание посредством ссылки.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения в контексте данного описания означает количество, достаточное для лечения, облегчения, предупреждения, уменьшения риска возникновения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания, или расстройства, и его осложнений. Количество, достаточное для достижения указанных целей, определяют как "терапевтически эффективное количество". Эффективное количество в каждом случае обычно зависит от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы и общего состояния субъекта. Обычно подразумевается, что определение подходящей дозы может быть выполнено с использованием стандартного экспериментирования, путем составления матрицы значений и тестирования различных точек данной матрицы, что может быть выполнено квалифицированным врачом или ветеринаром, имеющим средний уровень компетентности.

Термины "лечение" и "лечить" в контексте данного описания относятся к оказанию медицинской помощи и наблюдению за субъектом с целью борьбы с патологическим состоянием, заболеванием или расстройством. Подразумевается, что данный термин включает полный спектр лечения патологического состояния, от которого страдает субъект. Субъект, получающий лечение, в предпочтительном варианте представляет собой млекопитающее, в частности человека. Вместе с тем, в контексте данного описания термин "лечение" также относится к животным, таким как мыши, крысы, собаки, кошки, лошади, крупный рогатый скот, овцы и свиньи. Субъекты, получающие лечение, могут быть разного возраста.

Термин "артритное заболевание" в контексте данного описания относится к воспалительному заболеванию, которое сопровождается воспалением суставов. Данное заболевание также известно как артрит.

Термин "ремиссия" в контексте данного описания относится к ослаблению или исчезновению признаков и симптомов артрита. Ремиссия может быть временной или постоянной. Частичная ремиссия представляет собой ослабление признаков и симптомов артрита, тогда как под полной ремиссией в данном описании подразумевается исчезновение признаков и симптомов артрита.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Процент животных, у которых развился тяжелый артрит, оцениваемый в 10 или более баллов по клинической шкале тяжести заболевания, в течение 8-суточного периода исследования с использованием мышей, получивших K/BxN-сыворотку (подробнее смотри Пример 1). Группа 1: контрольные животные, которым ничего не вводили; Группа 2: животные, которым вводили носитель; Группа 3: животные, которым вводили метотрексат; Группа 4: животные, которым вводили AP1189, и Группа 5: животные, которым вводили комбинацию метотрексата и AP1189. Группа 3 и Группа 5 получали одинаковые дозы метотрексата. Группа 4 и Группа 5 получали одинаковые дозы AP1189.

Фиг. 2: Концентрация в плазме после однократного перорального введения дозы исследуемого соединения здоровым волонтерам. Исследуемое соединение (AP1189) вводили в виде суспензии утром натощак здоровым волонтерам-мужчинам. Уровни доз исследуемого соединения: 100, 200, 400, 600 или 800 мг. Отбирали последовательные образцы плазмы, и определяли концентрацию в плазме с использованием ЖХ-МС-МС. N=6 для каждого уровня дозы. Вычисляли среднее значение на группу.

Фиг. 3: Концентрация в плазме после многократного перорального введения дозы исследуемого соединения здоровым волонтерам. Исследуемое соединение (AP1189) вводили в виде суспензии утром натощак здоровым волонтерам-мужчинам один раз в сутки в течение двух недель. Уровни доз исследуемого соединения 1: 50, 100, 200 мг. Отбирали последовательные образцы плазмы после введения последней дозы (День 14), и определяли концентрацию в плазме с использованием ЖХ-МС-МС. N=9 для каждого уровня дозы. Вычисляли среднее значение +/- SD (стандартное отклонение) на группу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для лечения артритного заболевания (или артрита).

Формула (I),

Формула (Ia),

где

n имеет значение 1, 2 или 3;

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения артрита, включающий одну, или более, стадию введения субъекту, такому, как субъект, нуждающийся в таком лечении, композиции, содержащей, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia):

Формула (I),

Формула (Ia),

где

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемое производное данного соединения.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения артрита, включающий одну, или более, стадию введения метотрексата (MTX), или его пролекарства, и одну, или более, стадию введения соединения Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, субъекту, такому, как субъект, нуждающийся в таком лечении.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение композиции, содержащей, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и соединение Формулы (I) или (Ia):

Формула (I),

Формула (Ia),

где

n имеет значение 1, 2 или 3;

в получении лекарства для лечения артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение метотрексата (MTX) и соединения Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, в получении лекарства для лечения артрита.

Соединение

В настоящем изобретении предложена комбинация метотрексата (MTX), или его пролекарства, и соединения Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании выше, для применения в лечении артрита. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ определен согласно приведенному ниже описанию изобретения.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения n = 1. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и n = 1, для применения в лечении артрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый R₁, R₂ и R₃ независимо выбран из группы, состоящей из -H, -CH₃, -CF₃, -CCl₃, -O-C_1-6 алкила, -OH, -OCH₃, -NH-C_1-6 алкила, -N(C_1-6 алкил)₂, -S-C_1-6 алкила, -третBu, -CN, -SO₃-C_1-6 алкила, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂-C_1-6 алкила, -C(=O)-C_1-6 алкила, -CHO, морфолина, пирролидина, пиррола или атома галогена.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и каждый R₁, R₂ и R₃ независимо выбран из группы, состоящей из -H, -CH₃, -CF₃, -CCl₃, -O-C_1-6 алкила, -OH, -OCH₃, -NH-C_1-6 алкила, -N(C_1-6 алкил)₂, -S-C_1-6 алкила, -третBu, -CN, -SO₃-C_1-6 алкила, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂-C_1-6 алкила, -C(=O)-C_1-6 алкила, -CHO, морфолина, пирролидина, пиррола или атома галогена, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый R₁ и/или R₂ представляет собой электроноакцепторную группу. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и каждый R₁ и/или R₂ представляет собой электроноакцепторную группу, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Электроноакцепторную группу следует рассматривать как электроноакцепторный элемент или функциональную группу, которая смещает плотность электронов от соседних атомов в свою сторону, обычно в результате резонансного или индукционного эффекта. Является функциональная группа электроноакцепторной или электронодонорной можно определить с использованием уравнения Гаммета, уравнения, известного специалисту в данной области техники. Константы заместителей Гаммета, также известные как σ-константы заместителей, могут быть использованы как мера способности функциональной группы смещать плотность электронов от соседних атомов в свою сторону. Электроноакцепторная группа представляет собой электроноакцепторный элемент или функциональную группу с σ-константой заместителя > 0, например в диапазоне от 0,01 до 0,9, в частности 0,78. Эти значения известны в данной области техники и могут быть найдены в таблицах, публикуемых в научной литературе, например в J. Org. Chem., 23, 420 (1958). Примерами электроноакцепторных групп являются CF₃, CCl₃, F, Cl, CN и NO₂.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, CN и NO₂. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, CN и NO₂, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый указанный R₂ и/или R₃ представляет собой атом водорода. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и каждый указанный R₂ и/или R₃ представляет собой атом водорода, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый R₄ и R₅ независимо выбран из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, атома галогена, -O(C_1-6 алкил), -NH(C_1-6 алкил) и -C(=O)C_1-6 алкила.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и каждый R₄ и R₅ независимо выбран из группы, состоящей из -H, C_1-6 алкила, атома галогена, -O(C_1-6 алкил), -NH(C_1-6 алкил) и -C(=O)C_1-6 алкила, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, этила и пропила.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый указанный R₆ и R₇ представляет собой атом водорода.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой метил или этил. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой метил. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой этил. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения оба указанных R₆ и R₇ представляют собой метил. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения оба указанных R₆ и R₇ представляют собой этил.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ является таким, как определено в данном описании, и каждый R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, этила и пропила, например где

каждый указанный R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, или

указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой метил или этил, или

указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой метил, или

указанный R₆ представляет собой атом водорода и R₇ представляет собой этил, или

оба указанных R₆ и R₇ представляют собой метил, или

оба указанных R₆ и R₇ представляют собой этил,

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый указанный R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, и указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ и CN.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где n имеет значение 1, 2 или 3, каждый указанный R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, и указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ и CN, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый указанный R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ или CN, и n = 1.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где n =1, каждый указанный R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода и указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ и CN, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный R₃ находится в положении 4.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный R₃ выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, и указанный R₃ находится в положении 4 и/или указанный R₃ выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Формула (II),

включая его таутомерные и изомерные формы, такие как энантиомерные формы, диастереоизомерные формы и рацемические формы, или фармацевтически приемлемое производное данного соединения,

для лечения артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение представляет собой {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, в предпочтительном варианте (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, или его фармацевтически приемлемое производное, такое как его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая метотрексат, или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, включая фармацевтически приемлемые производные данного соединения, для применения в лечении артрита, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое производное указанного соединения представляет собой фармацевтически приемлемую соль неорганической кислоты или фармацевтически приемлемую соль органической кислоты.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, щавелевой кислоты, пикриновой кислоты, пировиноградной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты, памовой кислоты, бисметиленсалициловой кислоты, этандисульфоновой кислоты, глюконовой кислоты, цитраконовой кислоты, аспарагиновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, ЭДТА, гликолевой кислоты, пара-аминобензойной кислоты, глутаминовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту или пропионовую кислоту.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтически приемлемая кислота представляет собой уксусную кислоту.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение представляет собой {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат, в предпочтительном варианте (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189).

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), для применения в лечении артрита.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), для применения в лечении ревматоидного артрита (РА).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен метотрексат (MTX) и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), для применения в лечении артрита, такого как ревматоидный артрит.

"(E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат" и "E-N-[транс-3-{1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил}-аллилиденамино]гуанидиния ацетат" (IUPAC) в данном описании используются взаимозаменяемо.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая метотрексат, или его пролекарство, и соединение Формулы (Ia), где каждый указанный R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет собой атом водорода, каждый R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, этила и пропила, указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ или CN, и n = 1, для применения в лечении артрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая метотрексат, или его пролекарство, и соединение Формулы (Ia), где каждый указанный R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, указанный R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, CCl₃, F, Cl, NO₂ или CN, и n = 1, для применения в лечении артрита.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что данная композиция дополнительно содержит один, или более, фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что данная композиция дополнительно содержит, отдельно или вместе с другими компонентами, фолиевую кислоту, например фолиевую кислоту в дозе по меньшей мере 5 мг/неделю. Фолиевая кислота может быть предложена для дополнительной минимизации токсичности MTX.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении артрита, отличающаяся тем, что указанный метотрексат или его пролекарство выбраны из группы, состоящей из метотрексата (системного), метотрексата (перорального), метотрексата в форме таблетки, метотрексата в форме перорального раствора, метотрексата (инъекционного), метотрексата натрия, Метотрексата LPF (метотрексата натрия), Trexall (Xatmep), Rheumatrex, Rasuvo, Otrexup, Alltrex, Beltrax, Biotrexate, Caditrex, Carditrex, Cytotrex, Dermotrex, Folitrax, HI-Trex, Imutrex, Merex, Methocip, Methorex, Метотрексата, Metorex, Metrex, Mexate, MTX-Korea, Neotrexate, Nidtrex, Oncotrex, Onotrex, Plastomet, Remtrex, Rextop, Roxate, Tevatrex, Throtex, Trex, Thixilem и Vibzi и Zexate.

Артрит

В настоящем изобретении предложен метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый из n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ является таким, как определено в данном описании, для применения в лечении артрита, такого как артрит, диагностированный у субъекта; значение термина "артрит" определено в данном описании ниже.

Термины "артритное заболевание" и " артрит " в данном описании могут быть использованы взаимозаменяемо.

Термин " артрит " часто используют для обозначения любого нарушения, поражающего суставы. Данные нарушения входят в более широкую категорию ревматических заболеваний. "Артрит" буквально означает воспаление суставов, которое является признаком данного заболевания.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит представляет собой аутоиммунное заболевание и/или воспалительное заболевание, которое сопровождается воспалением суставов.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит выбран из группы, состоящей из воспалительного артрита, дегенеративного артрита, обменного артрита, реактивного артрита и инфекционного артрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит представляет собой воспалительный артрит. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения воспалительный артрит выбран из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита и анкилозирующего спондилоартрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения дегенеративный артрит представляет собой остеоартрит.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения обменный артрит представляет собой подагрический артрит.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения реактивный и/или инфекционный артрит представляет собой артрит, ассоциированный с одним, или более, инфекционным заражением, вызванным вирусом гепатита C, хламидиями, гонококками, сальмонеллами или шигеллами.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит представляет собой артрит, являющийся частью системного воспалительного заболевания.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит, являющийся частью системного воспалительного заболевания, такого как воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, болезни Стилла и ревматической полимиалгии.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения ревматоидный артрит представляет собой ювенильный ревматоидный артрит (JRA). JRA представляет собой аутоиммунное неинфекционное воспалительное заболевание суставов продолжительностью более 6 недель, встречающееся у детей младше 16 лет. Данное заболевание обычно встречается у детей в возрасте от в 1 года до 6 лет, но может также развиваться в возрасте старше 15 лет.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения JRA выбран из группы, состоящей из олигоартикулярного JRA, JRA с системным началом, полиартикулярного JRA и серонегативного спондилоартрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении артрита, выбранного из группы, состоящей из

- аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, которое сопровождается воспалением суставов;

- воспалительного артрита, такого как воспалительный артрит, выбранный из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита и анкилозирующего спондилоартрита,

- дегенеративного артрита, такого как остеоартрит,

- обменного артрита, такого как подагрический артрит,

- реактивного и/или инфекционного артрита, такого как артрит, ассоциированный с одним, или более, инфекционным заражением, вызванным вирусом гепатита C, хламидиями, гонококками, сальмонеллами или шигеллами,

- артрита, являющегося частью системного воспалительного заболевания, такого как воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, болезни Стилла и ревматической полимиалгии,

- ювенильного ревматоидного артрита (JRA), такого как JRA, выбранный из группы, состоящей из олигоартикулярного JRA, JRA с системным началом, полиартикулярного JRA и серонегативного спондилоартрита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит присутствует в сочетании с синовитом. Синовит относится к воспалению синовиальной оболочки, которая представляет собой специализированную соединительную ткань, выстилающую внутреннюю поверхность капсул синовиальных соединений и влагалища сухожилия.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении воспаления суставов.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении синовита.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения артрит поражает один, или более, из суставов кисти руки, колена, бедра, позвоночника, запястья, лодыжки, бедер, пальца стопы и/или локтя.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению обеспечивает лечение артрита, который сопровождается одним, или более, дополнительным симптомом, выбранным из группы, состоящей из тугоподвижности суставов, болезненности суставов, невозможности использовать кисти рук, невозможности ходить, недомогания, утомляемости, потери массы, плохого сна, мышечных болей, боли, мышечной слабости, утраты гибкости и ухудшения аэробного соответствия.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения артрит представляет собой недифференцированный полиартрит (UP).

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения артрит представляет собой ревматоидный артрит (РА). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении ревматоидного артрита (РА).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения ревматоидный артрит представляет собой тяжелый РА в активной форме (CDAI > 22). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения ревматоидный артрит представляет собой РА с CDAI > 22.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению обеспечивает лечение субъектов с впервые диагностированным тяжелым РА в активной форме (CDAI > 22).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения ревматоидный артрит представляет собой РА, характеризующийся DAS28-показателем выше 5,1.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что субъект имеет положительные тесты на ревматоидный фактор и/или IgG-антитела против циклического цитруллинированного пептида (CCP) до лечения.

Субъекты и оценка тяжести заболевания

Субъект, получающий лечение, в предпочтительном варианте представляет собой млекопитающее, в частности человека. Вместе с тем, лечение животных, таких как мыши, крысы, собаки, кошки, лошади, крупный рогатый скот, овцы и свиньи, также включено в объем настоящего изобретения. Субъекты, получающие лечение, могут быть разного возраста.

Тяжесть артрита, а также эффективность лекарственного лечения субъекта может быть оценена с использованием нескольких разных систем клинических показателей, например DAS28-показателя, CDAI-показателя и ACR-показателя.

Например, изменение, появившиеся согласно одной клинической шкале, или нескольким, после лечения, можно оценить путем определения полученного изменения, выявленного с использованием указанных клинических шкал, и его сравнения с исходным уровнем или плацебо.

Существует широкое разнообразие оценок активности заболевания у субъекта с ревматоидным артритом, которые включают:

обследование суставов субъекта на наличие припухлости и болезненности (определяют количество распухших суставов, SJC (от англ. swollen joint count), и количество болезненных суставов, TJC (от англ. tender joint count);

глобальные показатели для оценки боли и общего состояния субъекта;

выявляемые при анализе крови маркеры воспаления (например скорость оседания эритроцитов (СОЭ или скорость седиментации), которая косвенно измеряет степень воспаления в организме субъекта, и уровень С-реактивного белка (CRP, от англ. C-reactive protein) в крови субъекта, который измеряют с использованием теста на С-реактивный белок);

опросники (например Опросник оценки состояния здоровья, по которому рассчитывается Индекс нарушения жизнедеятельности (HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), который оценивает функциональное состояние субъекта), и Функциональная оценка лечения хронического заболевания, которая рассчитывается на основе оценки утомляемости (FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) - Fatigue));

методики визуализации, такие как рентгенография, ультразвуковая визуализации и магнитно-резонансная томография (МРТ).

В одном из вариантов осуществления изобретения лечение согласно настоящему изобретению приводит к улучшению физического функционирования субъекта, определяемого с помощью Индекса нарушения жизнедеятельности, рассчитанного по Опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI).

В одном из вариантов осуществления изобретения лечение согласно настоящему изобретению приводит к улучшению функционального состояния субъекта, определяемого путем Функциональной оценки лечения хронического заболевания, которая рассчитывается на основе оценки утомляемости (FACIT-Fatigue).

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению приводит к частичной или полной ремиссии одного, или более, симптома артрита.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению уменьшает воспаление суставов.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению уменьшает уровень С-реактивного белка (CRP) в крови.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция для применения согласно настоящему изобретению уменьшает количество болезненных суставов и/или уменьшает количество распухших суставов.

DAS28-показатель

DAS28-показатель измеряет активность заболевания у субъектов с ревматоидным артритом (РА). DAS (disease activity score) означает "показатель активности заболевания", и число 28 указывает, что данная оценка включает обследование 28 суставов.

DAS28 представляет собой суммарный показатель, полученный на основе 4 вышеупомянутых показателей. Версия "28" представляет собой упрощение исходного DAS-показателя, который требует, чтобы брали в расчет состояние 44 суставов. Другие версии DAS28 позволяют использовать CRP вместо СОЭ, или опускать любой из данных маркеров. DAS28-CRP входит в состав многих DAS-показателей для оценки РА и является очень полезным для получения объективной, воспроизводимой и сопоставимой оценки активности ревматоидного артрита. DAS28-CRP, в частности, принимает во внимание следующие показатели:

TJC28: количество болезненных суставов (0-28).

SJC28: количество распухших суставов (0-28).

CRP: уровень C-реактивного белка (мг/л).

GH: глобальную оценку здоровья пациента (от 0 (самое хорошее) до 100 (самое плохое)).

Подсчет количества болезненных или распухших суставов подразумевает обследование одних и те же 28 суставов (плечевых суставов, локтевых суставов, суставов запястий, пястно-фаланговых суставов, проксимальных межфаланговых суставов и коленных суставов). Для вычисления данного показателя может быть использовано следующее уравнение:

Обычно считают, что ремиссия достигнута, если данный показатель находится в диапазоне от 0 до <2,6. Низкая активность заболевания соответствует значениям от 2,6 до <3,2. Умеренная активность заболевания характеризуется диапазоном от 3,2 до ≤5,1, тогда как показатель высокой активности заболевания строго выше 5,1.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, описанная в данной заявке, для применения в лечении артрита, такого как РА, отличающаяся тем, что показатель активности заболевания 28 (DAS28) определяют до лечения субъекта и после лечения, и лечение приводит к уменьшению DAS28-показателя,

например, в результате лечения DAS28-показатель становится ниже 5,1, например имеет такое значение, как 5,0 или ниже, такое как 4,8 или ниже, такое как 4,6 или ниже, такое как 4,4 или ниже, такое как 4,2 или ниже, такое как 4,0 или ниже, такое как 3,8 или ниже, такое как 3,6 или ниже, такое как 3,4 или ниже, такое как 3,2 или ниже, такое как 3,0 или ниже, такое как 2,8 или ниже, такое как 2,6 или ниже, такое как 2,4 или ниже, такое как 2,2 или ниже, такое как 2,0 или ниже, такое как 1,8 или ниже, такое как 1,6 или ниже,

например, в результате лечения DAS28-показатель становится ниже 5,1, в предпочтительном варианте имеет значение 3,2 или ниже, в более предпочтительном варианте - 2,6 или ниже.

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с DAS28-показателем 5,1 или выше. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный DAS28-показатель субъекта во время и/или после лечения уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 3,2 до ≤5,1 (умеренная активность), например уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 2,6 до <3,2 (низкая активность), например уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 0 до <2,6 (ремиссия).

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с DAS28-показателем, находящимся в диапазоне от 3,2 до ≤5.

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с DAS28-показателем, находящимся в диапазоне от 2,6 до <3,2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения DAS28-показатель уменьшается и становится ниже 3,2 в результате лечения согласно настоящему изобретению (низкая активность заболевания). В предпочтительном варианте осуществления изобретения DAS28-показатель уменьшается и становится ниже 2,6 в результате лечения согласно настоящему изобретению (ремиссия).

CDAI-показатель

CDAI (клинический индекс активности заболевания) представляет собой полезный клинический суммарный показатель для оценки пациентов, страдающих ревматоидным артритом. CDAI представляет собой сумму 4 первичных параметров: количества болезненных и количества распухших суставов (среди 28 оцениваемых суставов) и общих оценок активности заболевания пациентом и врачом (по 0-10-см визуальной аналоговой шкале). CDAI является упрощенным индексом активности заболевания (SDAI, от англ. Simplified Disease Activity Index), за тем исключением, что SDAI включает оценку уровня C-реактивного белка.

Дескриптивные изменения CDAI, где CDAI = SJC (28) + TJC (28) + PGA + IGA:

SJC (28): количество распухших суставов среди 28 суставов (плечевых суставов, локтевых суставов, суставов запястий, MCP (пястно-фаланговых) суставов, PIP (проксимальных межфаланговых) суставов, включая межфаланговые суставы большого пальца руки, и коленных суставов);

TJC (28): количество болезненных суставов среди 28 суставов (плечевых суставов, локтевых суставов, суставов запястий, MCP-суставов, PIP-суставов, включая межфаланговые суставы большого пальца руки, и коленных суставов);

PGA (от англ. Patient Global Disease Activity): Общая оценка активности заболевания пациентом (самостоятельная оценка пациентом активности РА в целом по шкале 0-100, где 100 представляет собой максимальную активность);

IGA: Общая оценка активности заболевания врачом (оценка экспертом активности РА в целом у субъекта по шкале 0-100, где 100 представляет собой максимальную активность).

Считается, что ремиссия достигнута, если данный показатель находится в диапазоне от 0 до <2,8; низкая активность заболевания соответствует значениям от 2,8 до <10. Умеренная активность заболевания характеризуется диапазоном от 10 до ≤22, тогда как показатель высокой активности заболевания строго выше 22 (CDAI>22).

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с CDAI-показателем 22 или выше. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный CDAI-показатель субъекта во время и/или после лечения уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 10 до ≤22 (умеренная активность), например уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 2,8 до <10 (низкая активность), например уменьшается до значений, находящихся в диапазоне от 0 до <2,8 (ремиссия).

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с CDAI-показателем, находящимся в диапазоне от 10 до ≤22.

В одном из вариантов осуществления изобретения композицию согласно настоящему изобретению вводят субъекту с DAS28-показателем, находящимся в диапазоне от 2,8 до <10.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный CDAI-показатель субъекта во время и/или после лечения уменьшается на 5 баллов, например, уменьшается на 10 баллов, например, уменьшается на 15 баллов.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения CDAI-показатель уменьшается и становится ниже 10 в результате лечения согласно настоящему изобретению (низкая активность заболевания). В предпочтительном варианте осуществления изобретения DAS28-показатель уменьшается и становится ниже 2,8 в результате лечения согласно настоящему изобретению (ремиссия).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения CDAI-показатель уменьшается на 5 баллов или более, например на 10 баллов или более, например на 15 баллов или более.

ACR-показатель

ACR-критерий (критерий Американской коллегии ревматологии) представляет собой стандартный критерий для измерения эффективности различных лекарственных препаратов или методик для лечения артрита в клинических исследованиях РА.

Показатели ACR-ответа ACR20, ACR50 и ACR70 определены как, соответственно, ≥20%, ≥50% и ≥70%-ное улучшение оценок количества распухших и количества болезненных суставов (SJC/TJC) и такое же улучшение в 3 из следующих 5 категорий оценок: общей оценки активности заболевания пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, оценки боли пациентом, индекса нарушения жизнедеятельности, рассчитанного по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI), и уровня C-реактивного белка (CRP)

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ACR-показатель улучшается в результате лечения согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления изобретения терапия согласно настоящему изобретению приводит к ≥20%, ≥50% или ≥70%-му улучшению показателей ACR-ответа.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в методике

- улучшения физического функционирования субъекта, страдающего артритом, определяемого с помощью индекса нарушения жизнедеятельности, рассчитанного по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI),

- функционального улучшения у субъекта, страдающего артритом, определяемого с помощью Функциональной оценки лечения хронического заболевания, которая рассчитывается на основе оценки утомляемости (FACIT-Fatigue),

- достижения частичной или полной ремиссии одного, или более, симптома артрита,

- уменьшения воспаления суставов,

- уменьшения уровня C-реактивного белка (CRP) в крови,

- уменьшения количества болезненных суставов и/или уменьшения количества распухших суставов,

- уменьшения DAS28-показателя, такого как уменьшение DAS28-показателя до значений, находящихся в диапазоне от 3,2 до ≤5,1 (умеренная активность заболевания), такого как уменьшение до значений, находящихся в диапазоне от 2,6 до <3,2 (низкая активность заболевания), такого как уменьшение до значений, находящихся в диапазоне от 0 и <2,6 (ремиссия),

- уменьшения CDAI-показателя, такого как уменьшение CDAI-показателя до значений, находящихся в диапазоне от 10 до ≤22 (умеренная активность заболевания), такого как уменьшение до значений, находящихся в диапазоне от 2,8 до <10 (низкая активность заболевания), такого как уменьшение до значений, находящихся в диапазоне от 0 до <2,8 (ремиссия),

- уменьшения CDAI-показателя на 5 баллов или более, например на 10 баллов или более, например на 15 баллов или более,

- улучшения ACR-показателя, такого как улучшение показателей ACR-ответа на ≥20%, ≥50% или ≥70%, и/или

- уменьшения концентрации MTX и/или улучшения MTX-ответа у субъекта, страдающего артритом, таким как РА.

MTX-ответ

Метотрексат (MTX) остается болезнь-модифицирующим антиревматическим лекарством первого выбора при ревматоидном артрите (РА), но ответ варьирует. Согласно наблюдательным исследованиям приблизительно 30% пациентов прерывают лечение метотрексатом в среднесрочном периоде: приблизительно половина из них вследствие неэффективности лечения и другая половина вследствие нежелательных явлений.

Прогнозирование отсутствия ответа на MTX могло бы раньше открыть доступ к альтернативному или дополнительному лекарственному лечению и контролю за прогрессированием заболевания. В недавнем исследовании 43% пациентов, страдающих РА, были классифицированы как пациенты с отсутствием клинического ответа на MTX (Sergeant et al. Arthritis Research & Therapy (2018) 20:147).

Отсутствие ответа на MTX-лечение через 6 месяцев может быть определено как "нет ответа" с использованием критерия ответа EULAR (Европейской лиги по борьбе с ревматизмом), то есть улучшение показателя активности заболевания в 28 суставах (DAS28) составляет ≤ 0,6, или улучшение DAS28 > 0,6, но ≤ 1,2 и DAS28 через 6 месяцев > 5,1.

Определение отсутствия ответа через 6 месяцев охватывает тех, кто продолжает принимать лекарство, но не показывает улучшения, достаточного для их классификации в качестве пациентов с умеренным или хорошим ответом на лечение, а также тех, кто прерывает прием лекарства вследствие его неэффективности или начинает принимать bDMARD (биологическое DMARD (болезнь-модифицирующее антиревматическое лекарство)).

Пациентами с "умеренным" или "хорошим" ответом согласно критерию оценки клинических показателей считаются пациенты, которые прекращают прием MTX через 6 месяцев вследствие ремиссии.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения отсутствие клинического ответа на MTX у пациентов прогнозируют с использованием модели для прогнозирования отсутствия ответа у пациентов, которая позволяет идентифицировать индивидуума с высоким риском отсутствия ответа, такой как модель, описанная Sergeant с соавторами (2018). Исходными прогностическими факторами отсутствия ответа в данной многопараметрической модели логистической регрессии являются негативность РФ (ревматоидного фактора), повышенный показатель, рассчитанный по HAQ (Опроснику оценки состояния здоровья), повышенное количество болезненных суставов, повышенный показатель тревожности, рассчитанный по HADS (Госпитальной шкале тревоги и депрессии), и пониженный показатель активности заболевания (пониженный исходный уровень DAS28-CRP-показателя).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, например AP1189, для применения в лечении артрита, такого как РА, у пациентов с отсутствием клинического ответа на MTX.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения пациент с отсутствием клинического ответа на MTX выбран из группы, состоящей из

- субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев,

- субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев, определенным как "нет ответа" с использованием критерия ответа EULAR,

- субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев, которое оценено как улучшение показателя активности заболевания в 28 суставах (DAS28) ≤ 0,6, или улучшение DAS28 > 0,6, но ≤ 1,2 и DAS28 через 6 месяцев > 5,1,

- субъекта, который прервал прием MTX через 6 месяцев, то есть остановил прием MTX и не планировал возобновлять, вследствие его неэффективности,

- субъекта с одним, или более, исходным прогностическим фактором отсутствия ответа, выбранным из негативности РФ (ревматоидного фактора), повышенного показателя, рассчитанного по HAQ (Опроснику оценки состояния здоровья), повышенного количества болезненных суставов (TJC28), повышенного показателя тревожности, рассчитанного по HADS (Госпитальной шкале тревоги и депрессии), и пониженной активности заболевания (пониженного исходного DAS28-CRP-показателя),

- индивидуума с высоким риском (или высокой вероятностью) отсутствия ответа, идентифицированного с использованием модели, описанной Sergeant с соавторами (2018),

- субъекта женского пола,

- субъекта, который курит в настоящее время, и

- субъекта с высоким ИМТ (индексом массы тела).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, например AP1189, для применения в лечении артрита, такого как РА, у субъекта с низким или незначительным ответом на MTX.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что лечение метотрексатом (MTX) и соединением Формулы (I), (Ia) или (II), таким, как определено в данном описании, инициировано по существу одновременно.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что лечение метотрексатом (MTX) продолжают, а лечение соединением Формулы (I), (Ia) или (II), таким, как определено в данном описании, инициируют в то время, когда установлено, что у субъекта отсутствует клинический ответ на MTX.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что субъект получал MTX для лечения артрита, такого как РА, до инициации совместного лечения метотрексатом и соединением Формулы (I), (Ia) или (II), таким, как определено в данном описании. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предварительное лечение метотрексатом (MTX) не позволяет достичь оптимального результата до инициации лечения соединением Формулы (I), (Ia) или (II).

Дозировка

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, для применения в лечении артрита, отличающаяся тем, что указанный MTX и указанное соединение содержатся в терапевтически эффективном количестве.

Комбинированное лечение для применения согласно настоящему изобретению может обеспечить снижение токсического действия на субъекта, предпочтительно путем введения более низкой дозы метотрексата, чем доза, используемая для лечении артрита при монотерапии метотрексатом.

Альтернативно комбинированное лечение для применения согласно настоящему изобретению может обеспечить усиление эффекта от лечения, наблюдаемое у субъекта, предпочтительно за счет усиления эффекта от метотрексата, по сравнению с использованием монотерапии метотрексатом для лечения артрита.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг в неделю, например приблизительно 15 мг в неделю.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от 1 до 1,5 мг/неделю, а также в количестве, например, от 1,5 до 2, например, от 2 до 2,5, например, от 2,5 до 3, например, от 3 до 3,5, например, от 3,5 до 4, например, от 4 до 4,5, например, от 4,5 до 5, например, от 5 до 5,5, например, от 5,5 до 6, например, от 6 до 6,5, например, от 6,5 до 7, например, от 7 до 7,5, например, от 7,5 до 8,5, например, от 8,5 до 9, например, от 9 до 9,5, например, от 9,5 до 10, например, от 10 до 10,5, например, от 10,5 до 11, например, от 11 до 11,5, например, от 11,5 до 12, например, от 12 до 12,5, например, от 12,5 до 13, например, от 13 до 13,5, например, от 13,5 до 14, например, от 14 до 14,5, например, от 14,5 до 15, например, от 15 до 15,5, например, от 15,5 до 16, например, от 16 до 16,5, например, от 16,5 до 17, например, от 17 до 17,5, например, от 17,5 до 18, например, от 18 до 18,5, например, от 18,5 до 19, например, от 19 до 19,5, например, от 19,5 до 20, например, от 20 до 20,5, например, от 20,5 до 21, например, от 21 до 21,5, например, от 21,5 до 22, например, от 22 до 22,5, например, от 22,5 до 23, например, от 23 до 23,5, например, от 23,5 до 24, например, от 24 до 24,5, например, от 24,5 до 25, например, от 25 до 25,5, например, от 25,5 до 26, например, от 26 до 26,5, например, от 26,5 до 27, например, от 27 до 27,5, например, от 27,5 до 28, например, от 28 до 28,5, например, от 28,5 до 29, например, от 29 до 29,5, например, от 29,5 до 30 мг/неделю.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от приблизительно 5 до 10 мг, от 5 до 15 мг, от 10 до 15 мг, от 5 до 20 мг, от 10 до 20 мг, от 10 до 25 мг или от 15 до 20 мг в неделю.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в пероральной лекарственной форме в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/неделю один раз в неделю. Один раз в неделю означает один раз каждые 7 суток, предпочтительно в один и тот же день недели.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят подкожно в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/неделю один раз в неделю. Один раз в неделю означает один раз каждые 7 суток, предпочтительно в один и тот же день недели.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) вводят в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг в сутки, например от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг в сутки, например от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг в сутки.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) вводят в количестве от 1 до 5 мг, от 5 до 10 мг, от 10 до 15 мг, от 15 до 20 мг, от 20 до 30 мг, от 30 до 60 мг, от 60 до 80 мг, от 80 до 100 мг, от 100 до 130 мг, от 130 до 160 мг, от 160 до 200 мг, от 200 до 240 мг, от 240 до 280 мг, от 280 до 320 мг, от 320 до 360 мг, от 360 до 400 мг, от 400 до 440 мг, от 440 до 500 мг, от 500 до 560 мг, от 560 до 620 мг, от 620 до 680 мг, от 680 до 740 мг, от 740 до 800 мг, от 800 до 860 мг, от 860 до 920 мг, от 920 до 980 мг, от 980 до 1000 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение представляет собой {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, например (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, или его фармацевтически приемлемую соль, такую как (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), и указанное соединение вводят один раз в сутки в количестве 50 мг, а также в количестве, например, 100 мг, например, 200 мг, например, 400 мг, например, 600 мг, например, 800 мг.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), для применения в лечении артрита, такого как ревматоидный артрит (РА),

отличающаяся тем, что указанное соединение вводят один раз в сутки в количестве приблизительно 50 мг, например 100 мг, например 200 мг, например 400 мг, например 600 мг, например 800 мг, и указанный MTX вводят перорально один раз в неделю в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг,

или отличающаяся тем, что указанный MTX вводят подкожно один раз в неделю в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения MTX, или его пролекарство, вводят один раз в неделю. Для перорального введения или подкожного введения могут быть использованы имеющиеся в продаже лекарственные формы MTX. Обе формы должны вводиться один раз в неделю, предпочтительно в один и тот же день недели.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение Формулы (I), (Ia) или (II) вводят ежедневно, например один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, вводят в течение 1 недели, а также, например, в течение более 1 недели, например в течение 2 недель или более 2 недель, например в течение 3 недель или более 3 недель, например в течение 4 недель или более 4 недель,

например в течение 1 месяца или более 1 месяца, например в течение 2 месяцев или более 2 месяцев, например в течение 3 месяцев или более 3 месяцев, например в течение 4 месяцев или более 4 месяцев, например в течение 5 месяцев или более 5 месяцев, например в течение 6 месяцев или более 6 месяцев, например более 1 года.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что совместное введение с соединением Формулы (I), (Ia) или (II) позволяет вводить MTX, или его пролекарство, в субтерапевтической дозе, или уменьшенной дозе (то есть в дозе, которая ниже, чем стандартная назначаемая доза).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения лечение соединением Формулы (I), (Ia) или (II) и MTX, или его пролекарством, обладает синергетическим действием. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения лечение соединением Формулы (I), (Ia) или (II) и MTX, или его пролекарством, обладает аддитивным действием.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения введение соединения Формулы (I), (Ia) или (II) такого, как определено в данном описании, например AP1189, и MTX, или его пролекарства, оказывает синергетическое действие.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения введение соединения Формулы (I), (Ia) или (II), такого, как определено в данном описании, например AP1189, и MTX, или его пролекарства, приводит к взаимодействию, обеспечивающему совокупный эффект, который больше суммы их отдельных эффектов.

В конкретном варианте осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) вводят ежедневно и MTX, или его пролекарство, вводят еженедельно.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) вводят до введения MTX, или его пролекарства, и/или одновременно с MTX, или его пролекарством, и/или после введения MTX, или его пролекарства.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что лечение метотрексатом (MTX) прекращают в то время, когда лечение соединением Формулы (I), (Ia) или (II) еще продолжается.

Препараты

Композиция для применения в лечении артрита содержит, отдельно или вместе, соединение Формулы (I), (Ia) или (II) и метотрексат (MTX), или его пролекарство, в виде любого подходящего препарата.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что MTX, или его пролекарство, присутствует в виде препарата для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения MTX, или его пролекарство, присутствует в виде жидкого препарата. Жидкость может быть использована для внутривенного введения или инъекции, такой как подкожная инъекция.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения MTX, или его пролекарство, присутствует в виде препарата для пролонгированного высвобождения. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения MTX, или его пролекарство, присутствует в виде препарата для немедленного высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде препарата для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде жидкого препарата, такого как жидкость для внутривенного введения или непрерывной инфузии или жидкость для инъекции.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде препарата для пролонгированного высвобождения. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде препарата для немедленного высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде препарата для перорального введения и MTX, или его пролекарство, присутствует в виде препарата, предназначенного для перорального, внутривенного, внутримышечного или подкожного введения.

В конкретном варианте осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение Формулы (I), (Ia) или (II) присутствует в виде препарата для перорального введения.

В конкретном варианте осуществления изобретения предложена композиция для применения согласно настоящему изобретению, отличающаяся тем, что соединение представляет собой {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, например (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидин, или его фармацевтически приемлемую соль, такую как (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189), и указанное соединение присутствует в виде препарата для перорального введения.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение присутствует в виде препарата в твердой лекарственной форме, предназначенной для перорального введения, такой как таблетка.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение присутствует в виде препарата в форме порошка, например порошка для перорального введения, такого как порошок для перорального введения, пригодный для суспендирования в жидкости.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение присутствует в виде препарата в форме суспензии, содержащей растворенный пероральный порошок.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное соединение присутствует в виде препарата в форме пероральной суспензии, такой как суспензия, предназначенная для перорального введения.

Композиция

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения также предложена композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (I) или (Ia):

Формула (I),

Формула (Ia),

где

n имеет значение 1, 2 или 3;

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, и соединение Формулы (II):

Формула (II),

включая его таутомерные и изомерные формы, такие как энантиомерные формы, диастереоизомерные формы и рацемические формы, или фармацевтически приемлемое производное данного соединения.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, такая как фармацевтическая композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX) и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189).

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая, отдельно или вместе, метотрексат (MTX), или его пролекарство, соединение Формулы (I), (Ia) или (II), такое, как определено в данном описании, и фолиевую кислоту.

Примеры

Пример 1. Комбинированное лечение метотрексатом и AP1189 ((E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетатом).

Материалы и методики

Шестинедельных мышей линии C57/BL6 получали от Charles River, мыши проходили акклиматизацию в течение одной недели перед началом эксперимента.

Мышей случайным образом распределяли в следующие группы:

Группа 1: Контрольная группа животных для отслеживания временной тенденции изменения состояния здоровья, без вмешательства;

Группа 2: Животные, у которых индуцировали артрит и которым вводили носитель для метотрексата (носитель 2) и для AP1189 (носитель 1):

Группа 3: Животные, у которых индуцировали артрит и которым вводили метотрексат и носитель для AP1189 (носитель 1);

Группа 4: Животные, у которых индуцировали артрит и которым вводили носитель для метотрексата (носитель 2) и вводили AP1189;

Группа 5: Животные, у которых индуцировали артрит и которым вводили метотрексат и AP1189.

N=6 во всех группах.

Артрит индуцировали с помощью двух в/б (внутрибрюшинных) инъекций по 100 мкл K/BxN-сыворотки в день 0 и день 2 (подробнее смотри J Immunol 2015; 194:3381-3388).

AP1189 и носитель 1 (20% ПЭГ-200 в PBS (фосфатно-солевом буфере)) вводили перорально со 2-го дня по 7-й день (общий объем: 200 мкл).

Метотрексат и носитель 2 (12,5% карбонатный буфер) вводили в дни 3, 5 и 7 путем в/б инъекции (инъецированный объем: 200 мкл).

Получение препарата метотрексата: Для растворения метотрексата (Sigma, номер по каталогу: A6770) использовали небольшой объем 0,1 М карбонатно-бикарбонатного буфера pH=9,6. Затем для достижения желаемой концентрации использовали PBS (фосфатно-солевой буфер). Конечный буфер представлял собой 12,5% карбонатный буфер. Растворенное соединение делили на аликвоты для однократного использования, которые хранили до использования при -20°C.

Развитие артрита контролировали ежедневно с 0-го по 8-й день.

Мышей умерщвляли на 8-й день после выполнения ежедневных измерений.

K/BxN-сыворотку получали в результате скрещивания KRN-мышей с NOD/Lt-мышами. У потомства развивался спонтанный артрит, заметный через 6 недель, с частотой 100%. Сыворотку собирали через девять недель и хранили до использования при -80°C, артрит, индуцированный с использованием модели переливания сыворотки, обусловлен введением собранной сыворотки мышам дикого типа (WT) (подробнее смотри Trends Mol Med, 2004;10:40-5).

Видимые признаки артрита оценивали с использованием методики оценок, описанной в Am J Pathol, 2014; 184(8):2333-41, заключающейся в присвоении оценки 0-3 на лапу, самое большее - оценки 12 на мышь:

Оценка 0: отсутствие признаков воспаления.

Оценка 1: слабовыраженное воспаление, локализованное.

Оценка 2: легко идентифицируемое, но локализованное.

Оценка 3: выраженное воспаление, не локализованное.

Данный клинический показатель использовали для вычисления следующих параметров (подробнее смотри J Immunol, 2015; 194(7):3381-8):

Частота возникновения артрита (мыши, показывающие внешние признаки воспаления, то есть с оценкой ≥1);

Суставы с выраженным воспалением (количество пораженных лап на мышь, максимальная достигаемая оценка 3);

Частота появления тяжелой формы артрита (количество мышей с оценкой >10).

Припухлость в нижней части лап измеряли с использованием плетизмометрии (Ugo Basile).

Результаты

Частоту возникновения тяжелой формы артрита рассчитывали как % мышей в каждой группе, которые получили общую оценку ≥ 10.

Ни у одного из животных в группе 1 (контрольная группа для отслеживания временной тенденции изменения состояния здоровья, где артрит не индуцировали) не развился артрит.

В группе 2 (животные с артритом, которым вводили носитель) у 5 из 6 животных развилась тяжелая форма артрита.

Частота развития тяжелой формы артрита у животных, которым вводили только метотрексат (Группа 3) или только AP1189 (Группа 4), составляла 50%.

Неожиданным оказался тот факт, что ни у одного из животных, которым вводили комбинацию метотрексата и AP1189, не развилась тяжелая форма артрита.

Выводы

Лечение артрита оказалось неожиданно эффективным при введении комбинации метотрексата и AP1189, так как ни у одного из животных, которым вводили данную комбинацию, не развилась тяжелая форма артрита.

Пример 2

Клиническое исследование

Первую дозу AP1189 здоровым добровольцам вводили в исследовании действия однократных нарастающих доз, используя суспензию для перорального введения (Часть I - Фиг. 2), в исследование биоэквивалентности, используя суспензию для перорального введения, а также таблетки (Часть II), и в 14-дневном исследовании действия многократных доз (Фиг. 3). Четырнадцатидневное введение многократных доз инициировали, используя таблетированный препарат (Часть III) и дополняли (Часть IV), используя суспензию для перорального введения.

Общее количество рандомизированных субъектов составляло 111: 104 молодых здоровых добровольца-мужчины и восемь (8) женщин в постменопаузе. В Части I 56 субъектов получали однократную пероральную дозу один раз (42 субъекта получали AP1189 и 14 субъектов получали плацебо). В Части II восемь (8) субъектов получали по одной однократной пероральной дозе AP1189 три раза с однонедельными интервалами для вымывания. В Части III одиннадцать (11) субъектов получали однократную пероральную дозу ежедневно в течение 14 суток (8 субъектов получали AP1189, и три (3) субъекта - плацебо), и в Части IV тридцати шести (36) субъектам вводили AP1189/плацебо один раз в сутки в течение 14 суток (27 субъектов получали AP1189, и девять (9) субъектов получали плацебо).

Краткое описание результатов Фазы I клинического исследования; Часть I, II и III

Части I и II клинического исследования были завершены. Часть I клинического исследования представляла собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия однократных нарастающих доз с использованием AP1189 или плацебо, вводимых в форме пероральной суспензии. Семь мужских групп, состоящих из здоровых добровольцев (48 мужчин), и 1 женская группа, состоящая из 8 здоровых добровольцев-женщин в постменопаузе (которая характеризовалась продолжительностью периода аменореи по меньшей мере два года и уровнем ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) >30 МЕ/л), получали однократную нарастающую дозу AP1189/плацебо, вводимую натощак в форме пероральной суспензии IMP (от англ. investigational medicinal product; препарата, используемого в рамках клинического исследования), растворенного в SyrSpend ALKA. Две первые мужские группы состояли из 3 субъектов, получающих активный IMP, и одного субъекта, получающего плацебо; другие группы состояли из 6 субъектов, получающих активный IMP, и двух субъектов, получающих плацебо. В исследование было включено сорок восемь (48) здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 19 до 39 лет и восемь (8) здоровых добровольцев-женщин в постменопаузе в возрасте от 47 до 60 лет.

Субъекты в мужских группах получали в качестве лечения пероральные суспензии, содержащие AP1189 в дозах 15-800 мг (15 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг) или плацебо. Женщины получали в качестве лечения суспензии, содержащие 400 мг AP1189 или плацебо (смотри Фиг. 2).

Фармакокинетические (ФК) данные показывали, что у субъектов в мужских группах, получавших дозу в диапазоне 50-800 мг, AP1189 быстро абсорбировался: медианное значение t_max (время, за которое достигается C_max (максимальная концентрация в плазме)) составляло от 1 до 4 ч. Вариабельность C_max (максимальной концентрации в плазме) и AUC (площади под кривой) (< 36%) между субъектами была низкой или умеренной. Среднее значение t_1/2 (периода полувыведения) было близко к 20 ч (КВ% (коэффициент вариации) < 20%).

Среднее значение Vd/F (кажущегося объёма распределения) составляло от 556 до 784 л с КВ% ниже 35%, и среднее значение CL/F (кажущегося общего клиренса плазмы) составляло от 20,26 до 31,26 л/ч с КВ% ниже 50%.

У субъектов в женской группе после введения AP1189 в дозе 400 мг C_max и AUC были немного выше по сравнению с данными показателями у субъектов в мужских группах. Кажущийся клиренс был ниже у женщин (17,26 л/ч), и кажущийся объём распределения был сходным. На основе статистических данных невозможно было сделать вывод о наличии гендерных эффектов.

Двадцать (20) субъектов сообщили в общей сложности о 38 возникших во время лечения нежелательных явлениях (TEAE, от англ. treatment-emergent adverse event). Все TEAE были легкими (27) или средней тяжести (11). Во время исследования не поступало сообщений ни о тяжелых AE, ни о серьезных AE. Считали, что двадцать два (22) из 38 TEAE были связаны с лечением в рамках данного исследования: 21 из этих случаев был зарегистрирован после введения AP1189 в дозах от 200 до 800 мг, и один случай был зарегистрирован после введения плацебо.

Среди связанных с лечением TEAE чаще всего встречались желудочно-кишечные расстройства (19 случаев, о которых сообщили четырнадцать (14) субъектов), а именно: тошнота (7 случаев), боль в животе (5 случаев), рвота (3 случая), диарея (2 случая), вздутие живота (1 случай) и диспепсия (1 случай). Частота связанных с лечением TEAE увеличивалась в месте с увеличением дозы. При этом количество носителя в суспензии увеличивалось вместе с дозой, что приводило к более плотной консистенции и усилению вкуса исследуемого лекарства. Среди TEAE, рассматриваемых как случаи, не связанные с лечением в рамках данного исследования, встречалась головная боль, о которой сообщили семь (7) субъектов. Другие TEAE представляли собой единичные случаи.

Некоторые средние изменения и индивидуальные патологические отклонения наблюдали в лабораторных показателях, основных показателях состояния организма и параметрах ЭКГ (электрокардиограммы). Большинство данных изменений и патологических отклонений имели ограниченный характер и рассматривались как клинически незначительные.

В общей сложности у четырех (4) субъектов в мужских группах, которые получали в качестве лечения AP1189, обнаружили повышение уровня аминотрансфераз (никаких сопутствующих изменений уровней щелочных фосфатаз или билирубина не зарегистрировано). 1,6-Кратное превышение верхней границы нормы для АЛТ (аланинаминотрансферазы) наблюдали у одного (1) субъекта, который получал 400 мг, у двух (2) субъектов, которые получали 600 мг, и у одного (1) субъекта, который получал 800 мг. У субъектов, которые получали в качестве лечения плацебо, никакого повышения уровня аминотрансфераз выше нормального верхнего диапазона не было обнаружено.

Никаких связанных с лечением изменений в основных показателях состояния организма не было обнаружено.

Ни ассоциированного с AP1189 увеличения QTcF (интервала QT с корректировкой Fredericia), ни изменений других кардиологических параметров не было обнаружено при анализе данных, полученных в ходе непрерывного 24-часового мониторирования электрокардиограммы по методу Холтера с частотой 1000 Гц.

Можно сделать вывод, что максимальная переносимая доза (MTD, от англ. maximum tolerated dose) не была достигнута. Полученное воздействие максимальной вводимой дозы (MAD, от англ. maximum administrated dose) превышало более чем в 10 раз ожидаемый уровень воздействия, необходимый для достижения терапевтической эффективности.

Клиническое исследование, Часть II

Часть II клинического исследования представляла собой сравнительное клиническое исследование биодоступности AP1189 в форме таблетки и в форме пероральной суспензии с дополнительной оценкой эффекта приема пищи после введения таблетки, в соответствии с трёхсторонним перекрёстным дизайном. AP1189 в дозе 200 мг вводили один раз в виде пероральной суспензии и два отдельных раза в виде двух AP1189-таблеток по 100 мг; тестирование проводили один раз натощак и один раз после завтрака, состоявшего из продуктов с высоким содержанием жира. Результаты тестирования после введения суспензии подтверждали данные, полученные в Части I исследования. Данные тестирования после введения таблетки указывали на снижение уровня воздействия с более высокой вариабельностью по сравнению с результатами тестирования после введения суспензии.

Изучали эффект от введения AP1189 в форме таблеток в суточных дозах 100 мг (Группа 1), 200 мг (Группа 2) и 400 мг (Группа 3). Часть III была запланирована как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с многократным введением нарастающих доз AP118 в форме таблеток.

Фармакокинетические (ФК) данные, полученные в Группе 1 в Части III клинического исследования после 14-дневного многократного введения, показывали высокую и непредвиденную степень биодоступности у субъектов. Оцениваемый по C_max диапазон уровня воздействия начинался от уровней, находящихся ниже предела количественного определения (BLQ), и достигал уровней, которые более чем в три раза превышали ожидаемый уровень воздействия, необходимый для наступления терапевтических эффектов.

Клиническое исследование, Часть IV

Часть IV являлась дополнением к клиническому исследованию, которое было идентично Части III клинического исследования, за тем исключением, что пероральную суспензию вводили натощак.

Краткое описание результатов Части IV

Часть IV клинического исследования представляла собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с многократным введением доз AP1189 или плацебо в форме пероральной суспензии, получаемой субъектом один раз в сутки в течение 14 суток. Три когорты, каждая из 12 субъектов (9 субъектов получали активный препарат; 3 субъекта получали плацебо), получали тот же препарат, который использовали в Части 1 клинического исследования. Тестируемые уровни доз составляли 50 мг, 100 мг или 200 мг с соответствующим плацебо (смотри Фиг. 3).

ФК, Часть IV, Когорта 1

Доза: 50 мг один раз в сутки. Уровень C_max наблюдали через 1-2,5 ч после введения дозы независимо от дня введения. Уровень C_max в стационарном состоянии, которое достигалось на 7-й день, достигал приблизительно 180 нг/мл.

ФК, Часть IV, Когорта 2

Доза: 100 мг один раз в сутки.

Согласно ФК-анализу имело место резкое увеличение концентрации в плазме и уровень C_max достигал приблизительно 400 нг/мл в стационарном состоянии, то есть наблюдали приблизительно 2-кратное увеличение пикового значения по сравнению с данными в когорте 1.

ФК, Часть IV, Когорта 3

Доза: 200 мг один раз в сутки. Как и в случае двух других когорт уровень C_max наблюдали через 1-2 ч после введения дозы. Уровень C_max достигал 900 нг/мл (в среднем для группы), самый высокий регистрируемый уровень составлял 1300 нг/мл.

Оценка безопасности в Части 4

Четырнадцать (14) субъектов сообщили в общей сложности о 35 возникших во время лечения нежелательных явлениях (TEAE). Все TEAE были легкими (27) или средней тяжести (8). Во время исследования не поступало сообщений ни о тяжелых AE, ни о серьезных AE. Считали, что четыре (4) из 35 TEAE, возможно, были связаны с лечением в рамках данного исследования. Все 4 случая относились к желудочно-кишечным расстройствам и наблюдались после введения лекарства, проходящего клиническое испытание (два случая (2) были зарегистрированы у одного и того же субъекта с уровнем дозы 50 мг (один случай диареи и один случай колик в животе), два случая (2) были зарегистрированы у одного и того же субъекта с уровнем дозы 200 мг (один случай тошноты и один случай рвоты)). Среди TEAE, рассматриваемых как случаи, не связанные с лечением в рамках данного исследования, встречалась головная боль, о которой сообщили девять (9) субъектов, семь (7) из которых получали в качестве лечения лекарство, проходящее клиническое испытание, и два (2) получали в качестве лечения плацебо. Другие TEAE представляли собой единичные случаи.

Некоторые средние изменения и индивидуальные патологические отклонения наблюдали в лабораторных показателях, основных показателях состояния организма и параметрах ЭКГ. Большинство данных изменений и патологических отклонений имели ограниченный характер и рассматривались как клинически незначительные. Индивидуальные клинически значимые величины QTcF отсутствовали на всем протяжении данной части исследования при многократной регистрации стандартной 12-канальной безопасной ЭКГ.

В общей сложности у пяти (5) субъектов, входящих в когорту 3 (200 мг), три из которых (3) получали в качестве лечения активный препарат и два (2) получали в качестве лечения плацебо, обнаружили повышение уровня аминотрансфераз (никаких сопутствующих изменений уровней щелочных фосфатаз или билирубина не зарегистрировано). Данное повышение было наиболее резко выражено у субъектов, получавших в качестве лечения активный препарат, у которых достигалось 3,6-кратное и 2,9-кратное превышение верхней границы нормы для АЛТ. Все показатели возвращались к своим нормальным значениям после завершения исследования.

Можно сделать вывод, что MTD не была достигнута.

Пример 3

Для данного исследования были выбраны дозы AP1189 50 мг и 100 мг.

Пиковые и соответствующие остаточные концентрации, определенные в части клинического исследования с многократным введением AP1189, в стационарном состоянии имели следующие значения:

	C_max (среднее +/- SD, N=9)	C_trough (среднее +/- SD, N=9)
50 мг один раз в сутки	180 ± 38 нг/мл	46 ± 14 нг/мл
100 мг один раз в сутки	427 ± 76 нг/мл	100 ± 25 нг/мл
200 мг один раз в сутки	893 ± 198 нг/мл	186 ± 45 нг/мл

Первичная конечная точка безопасности

Безопасность AP1189 в сравнении с плацебо оценивали на основе наблюдаемых нежелательных явлений (AE), серьезных нежелательных явлений (SAE, от англ. serious adverse event) и отклонений лабораторных показателей.

Первичная конечная точка эффективности

Изменение CDAI после лечения в течение 4 недель в сравнении с исходным уровнем определяли путем оценки следующих параметров в группе, получающей лечение:

Среднего изменения CDAI в сравнении с исходным уровнем к 4-ой неделе;

Доли субъектов с изменением CDAI-показателя от значений, соответствующих тяжелой форме заболевания (CDAI > 22), до значений, соответствующих умеренной форме заболевания (CDAI ≤ 22), через 4 недели в сравнении с исходным уровнем.

Вторичные конечные точки эффективности

Эффекты AP1189-лечения относительно плацебо определяли путем оценки следующих параметров в группе, получающей лечение:

Доли субъектов, у которых достигнуто восстановление более 10 (десяти) распухших и/или болезненных суставов (показатели SJC и TJC суммируются) через 4 недели в сравнении с исходным уровнем;

Доли субъектов, у которых достигнуто изменение CDAI-показателя через 4 недели в сравнении с исходным уровнем:

Доли субъектов с уменьшением показателя на 5 баллов,

Доли субъектов с уменьшением показателя на 10 баллов,

Доли субъектов с уменьшением показателя на 15 баллов;

Доли субъектов, у которых достигнуто изменение показателя DAS28 от значений, находящихся в диапазоне DAS28 >3,2 до значений, находящихся в диапазоне DAS28 ≤ 3,2, через 4 недели в сравнении с исходным уровнем;

Изменения HAQ-DI через 4 недели в сравнении с исходным уровнем;

Изменения FACIT-Fatigue через 4 недели в сравнении с исходным уровнем;

Доли субъектов с ACR-ответом, оцененным как ACR20, ACR50 и ACR70.

Третичные конечные точки эффективности

Эффект AP1189-лечения относительно плацебо через 4 недели в сравнении с исходным уровнем дополнительно определяли путем оценки следующих параметров в группе, получающей лечение:

CXCL13, IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α;

Биомаркеров в образцах, полученных путем биопсии синовиальной оболочки на исходном уровне и после лечения в течение 4 недель (только в Части 2 в выбранных центрах клинических испытаний).

Дизайн клинического исследования

Данное исследование представляло собой многоцентровое состоящее из двух частей рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 4-недельное исследование с многократным введением AP1189. Исследуемая выборка состояла из субъектов с впервые диагностированным тяжелым РА в активной форме (CDAI > 22), которым должны были начать увеличивать дозу MTX. Ожидали, что минимум 90 субъектов закончат исследование. Планировали, что в исследование будет включено до 120 субъектов, в расчете на то, что доля субъектов, прервавших участие в исследовании, будет доходить до 25%.

Субъектов. которые соответствовали критериям включения, случайным образом распределили в соотношении 2:1 в группы A и B. Одна группа получала в качестве лечения активный препарат, и другая группа получала плацебо. Группы C/D имели то же самое соотношение 2:1 субъектов, получавших активный препарат и плацебо.

Группа A (12 субъектов): доза AP1189 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно

Группа B (6 субъектов): плацебо в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно

Группа C (12 субъектов): доза AP1189 100 мг один раз в сутки в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно

Группа D (6 субъектов): плацебо в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно

Количество субъектов в Части 1

Ожидали, что минимум 36 субъектов закончат Часть 1 исследования. Планировали, что в исследование будет включено приблизительно 48 субъектов, в расчете на то, что доля субъектов, прервавших участие в исследовании, составит приблизительно 25%.

Часть 2

Всех субъектов распределили случайным образом для участия только в одном дизайне исследования, то есть в дизайне исследования 1, 2 или 3:

Дизайн 1: доза AP1189 50 мг (36 субъектов) или плацебо (18 субъектов), один раз в сутки в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно;

Дизайн 2: доза AP1189 100 мг (36 субъектов) или плацебо (18 субъектов), один раз в сутки в течение 4 недель (28 суток) плюс MTX (10-25 мг) еженедельно;

Дизайн 3: Оставляли тем же дозы, как в Части 1, с соотношением субъектов группах 1:1:1 (AP1189 50 мг (18 субъектов), AP1189 100 мг (18 субъект) или плацебо (18 субъектов)), плюс MTX (10-25 мг) еженедельно.

Количество субъектов в Части 2

Ожидали, что минимум 54 субъекта закончат Часть 2 исследования. Планировали, что будет включено приблизительно 72 субъекта, в расчете на то, что доля субъектов, прервавших участие в исследовании, составит приблизительно 25%.

Продолжительность исследования

Общая продолжительность исследования составляла 18 месяцев, и продолжительность участия в исследовании каждого субъекта доходила приблизительно до 10 недель.

Количество исследовательских центров

Исследование должно проводиться в европейских центрах.

Исследуемая выборка

Исследуемая выборка состояла из субъектов, страдающих тяжелым РА в активной форме, определяемому как РА с CDAI > 22, которым собирались начать увеличивать дозу MTX.

Критерии включения

1. Письменное информированное согласие получено до начала каких-либо процедур, предусмотренных исследованием

2. Субъект мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85лет

3. Подтвержденный диагноз РА в соответствии с критериями классификации РА ACR/EULAR 2010

4. Артрит, сопровождающийся припухлостью и болезненностью минимум трех суставов из 68 тестированных суставов

5. Кандидат для лечение метотрексатом (MTX)

6. Субъект, которому собираются начинать лечение метотрексатом (MTX)

7. Субъект имеет положительные тесты по антителам против CCP и/или по ревматоидному фактору

8. Тяжелый РА в активной форме (CDAI > 22) во время скрининга и на момент включения в исследование

9. Отрицательный QFG-IT (может быть использована проба Манту, если использование QFG-IT невозможно)

10. Субъекты должны быть в состоянии заполнить (прочитать и подписать) PRO опросники

11. Женщины, способные к деторождению, могут участвовать в исследовании только в том случае, если используют надежные средства контрацепции (более подробную информацию смотри в разделе 17.8), или могут участвовать женщины в постменопаузе (с продолжительностью периода аменореи по меньшей мере 12 месяцев до включения в исследование). Женщины, стерилизованные хирургическим путем по меньшей мере 6 месяцев до скрининга

12. Женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный тест на беременность во время скрининга и на момент включения в исследование

Критерии невключения

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не допускаются к участию в исследовании:

1. Участие в любом другом исследовании, в котором используется лекарство(а), проходящее(ие) клиническое испытание, менее чем за 4 недели до включения в исследование;

2. Обширное оперативное вмешательство (включая операцию на суставах) менее чем за 8 недель до скрининга или планируемое оперативное вмешательство в пределах 1 месяца после рандомизации;

3. Аутоиммунное ревматическое заболевание, отличное от РА, включая SLE (системную эритематозную волчанку), MCTD (смешанное заболевание соединительной ткани), склеродермию, полимиозит или значительные системные поражения, обусловленные РА (например васкулит, фиброз легких или синдром Фелти). Синдром Шегрена в сочетании с РА является допустимым;

4. Функциональный класс IV, как определено ACR-критериями для классификации функционального статуса РА, или инвалидная коляска/постельный режим;

5. Воспалительное заболевание суставов. отличное от РА, в анамнезе или текущее (например подагра, реактивный артрит, псориатический артрит, серонегативная спондилоартропатия, болезнь Лайма);

6. Субъекты, страдающие фибромиалгией;

7. Начало введения NSAID (нестероидных противовоспалительных средств) или изменение их дозировки (включая низкие дозы аспирина и ингибиторов COX-2 (циклооксигеназы 2)) менее чем за 2 недели до введения IMP;

8. Кортикостероиды запрещены менее чем за 2 недели до скрининга (и в течение всего периода лечения, и до заключительного визита (Визита 7);

9. Подтвержденное серьезное неконтролируемое сопутствующее сердечно-сосудистое заболевание, заболевание нервной системы, пульмональное заболевание (включая обструктивное легочное заболевание), почечное заболевание, заболевание печени, эндокринное заболевание (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечное заболевание;

10. Субъект имеет установленный ранее почечный трансплантат, находится в настоящее время на гемодиализе или имеет тяжелую почечную недостаточность (характеризующуюся скоростью клубочковой фильтрации (GFR), рассчитанной с использованием формулы Кокрофта-Голта, ≤30 мл/мин/1,73 м², определенной в региональной лаборатории);

11. Неконтролируемые болезненные состояния, такие как астма, псориаз или воспалительное заболевание кишечника, внезапные обострения которых обычно лечат с использованием пероральных или парентеральных кортикостероидов;

12. Подтвержденное активное злокачественное заболевание (за исключением базально-клеточного рака кожи, который удален оперативно и излечен);

13. Беременные женщины или кормящие грудью женщины;

14. В анамнезе злоупотребление алкоголем, лекарствами или химическими веществами, вызывающими зависимость, менее чем за 6 месяцев до скрининга;

15. Невропатии или другие болезненные состояния, которые могли бы повлиять на оценку боли;

16. Масса тела более150 кг.

17. Подтвержденная умеренная и/или тяжелая функциональная недостаточность органов;

18. Отклонение от нормы рентгенограммы органов грудной клетки (на усмотрение исследователя);

19. Подтвержденный позитивный серологический тест на гепатит;

20. Подтвержденная пептическая язва.

Информация об исследуемом лекарстве представлена в таблицах ниже.

Таблица 1. Тестируемое лечение

Название	AP1189
Дозировка	50 мг, 100 мг
Препарат	Порошок
Путь введения	Пероральный
Поставщик	SynAct Pharma

Таблица 2. Эталонное лечение

Название	Плацебо
Дозировка	0 мг
Препарат	Порошок
Путь введения	Пероральный
Поставщик	SynAct Pharma

Описание AP1189

IUPAC: E-N-[транс-3-{1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил}-аллилиденамино]гуанидиния ацетат.

Данное соединение представляет собой соль уксусной кислоты, которая имеет вид желтого твердого вещества и не имеет запаха.

Структурная формула:

.

https://labtestsonline.org/glossary/acute-phase-reactant

https://labtestsonline.org/glossary/proteinhttps://labtestsonline.org/glossary/inflammation

Молекулярная формула: C₁₆H₁₈N₆O₄

Молекулярная масса соли составляет 358,35 и свободного основания - 298,30.

Метотрексат (MTX)

Все субъекты должны следовать региональному варианту руководства для начала лечения метотрексатом (MTX) и продолжения MTX-лечения во время клинического исследования.

Инструкция по MTX-лечению в случае повышения уровня в ферментов печени

В случае повышения уровня ферментов печени рекомендовано чаще проводить анализ крови.

Повышение уровня трансаминаз:

Данные лабораторных анализов	Действие
Повышение уровней АЛТ и/или АСТ (аспартатаминотрансферазы) > 1 до значений ≤ 3x ULN (верхней границы нормы) И уровень билирубина находится в нормальном диапазоне.	IMP- и MTX-лечение остается прежним. В случае повышения уровня ферментов печени рекомендовано чаще проводить анализ крови.
Повышения уровней АЛТ и/или АСТ > 3 до значений ≤ 5x ULN И уровень билирубина находится в нормальном диапазоне.	Временно прекратить введение IMP, пока уровень АЛТ и/или АСТ не станет < 3x ULN, и следовать рекомендациям, приведенным выше для > 1 до < 3x ULN После нормализации уровня АЛТ и/или АСТ возобновить введение IMP. При постоянном повышении уровня до > 3x ULN прекратить введение IMP.
Уровень АЛТ и/или АСТ > 5x ULN	Прекратить введение MTX и IMP.
Уровень билирубина > значений нормального диапазона	Прекратить MTX- и IMP-лечение.

Фолиевая кислота

Можно ожидать, что возникнут AE, часто ассоциированные с MTX-лечением. Для минимизации MTX-токсичности всем субъектам, получающим в качестве лечения MTX, следует давать фолиевую кислоту или ее эквивалент в дозе по меньшей мере 5 мг/неделю согласно региональным вариантам руководства и на усмотрение исследователя. Фолиевую кислоту можно давать либо в виде однократной дозы еженедельно, либо разделить на суточные дозы, так чтобы общая доза фолиевой кислоты достигала по меньшей мере 5 мг в неделю.

Запрещенные лекарства

Запрещены следующие лекарства, являющиеся субстратами для CYP1A2: алосетрон (alosetron), клозапин, флутамид, фроватриптан, мелатонин, мексилетин (mexiletine), миртазапин, оланзапин, рамелтеон (ramelteon), разагилин, ропинирол, такрин, теофиллин, тизанидин, триамтерен и золмитриптан.

Лабораторные исследования

Обязательно использовать самые последние обновления диапазонов референсных значений от региональной лаборатории.

Гематологический анализ

Гемоглобин, количество лейкоцитов (WBC) (общее и по типам: лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты), эритроциты (RBC), тромбоциты и гемоглобин A1c (HbA1C). Пробы крови для гематологического анализа отбирали во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Биохимический анализ

Натрий, калий, хлор, кальций, глюкоза, креатинин, мочевина, альбумин, несвязанный и общий билирубин, аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ALP, от англ. alkaline phosphatase), гамма-глутаматтрансфераза (ГГТ) и МНО (международное нормализованное отношение). Пробы крови для биохимического анализа отбирали во время всех визитов. Тест на беременность по наличию β-ХГЧ (бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека) в сыворотке крови проводили во время скрининга.

Функция щитовидной железы

Тироксин (T4) свободный, трийодтиронин (T3) общий или свободный и тиреотропный гормон (ТТГ). Для измерения функции щитовидной железы отбирают пробы крови.

Анализ мочи

Анализ мочи с помощью тест-полоски на содержание крови, белка и глюкозы выполняли на месте во время скринингового визита. Проба мочи может быть отправлена на бактериальный посев.

Серологический анализ

РФ или антитела против CCP, HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В), антитела против HBV (вируса гепатита B) и антитела против HCV (вируса гепатита C).

РФ представляет собой антитело, которое обнаруживается в крови приблизительно у 80% взрослых субъектов, страдающих ревматоидным артритом (РА).

CRP представляет собой острофазовый агент, белок, синтезируемый в печени и высвобождаемый в кровь через нескольких часов после повреждения ткани, начала инфекции или воспаления, вызванного другой причиной. Уровень CRP наиболее часто повышается в результате воспаления. Одна из целей лечения состоит в том, чтобы понизить уровень CRP до нормальных уровней. Уровень CRP измеряли во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Безопасность (AE и SAE)

Контроль мер безопасности (AE, SAE, включая отклонения лабораторных показателей от нормы) осуществляли в течение всего исследования.

Оценка безопасности (подысследование, только в Части 2)

В подысследовании с использованием артроскопии, выполняемом в рамках Части 2 клинического исследования, оценивали эффект от лечения AP1189/плацебо в течение 4 недель в сравнении с базовым уровнем путем исследования синовиальной жидкости: оценивали относительное изменение (выраженное в процентах) полиморфов, моноцитов и лимфоцитов в синовиальной жидкости.

При ревматоидном артрите (РА) иммуногистологические характеристики синовиального воспаления изменяются по мере изменения клинических проявлений в ответ на стандартные болезнь-модифицирующие антиревматические лекарства, пульс-терапию метилпреднизолоном или внутрисуставные глюкокортикоиды.

Оценка эффективности

Количество распухших суставов (SJC) и количество болезненных суставов (TJC)

Оценку 66 суставов на наличие припухлости и оценку 68 суставов на болезненность проводили во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель. Суставы оценивали и классифицировали как распухшие/нераспухшие и болезненные/неболезненные путем давления на суставы и манипуляций с суставами при физикальном обследовании. Субъекту задавали вопросы о болевых ощущениях, которые он испытывает при данных манипуляциях, и наблюдали за его спонтанными болевыми реакциями. Любой положительный ответ на давление, движение или на то и другое вместе затем классифицировали как болезненный/неболезненный. Припухлость определяли как пальпируемый флуктуирующий синовит сустава. Припухлость на фоне остеоартроза оценивали как нераспухший сустав, если только не присутствовала очевидная флуктуация.

Оценку суставов у одного конкретного субъекта следует выполнять одному и тому же эксперту (если это возможно) в течение всего исследования, чтобы минимизировать несогласованность заключений различных наблюдателей.

Клинический индекс активности заболевания (CDAI)

CDAI представляет собой клинический суммарный показатель для пациентов с ревматоидным артритом (РА).

PGA: Общая оценка активности заболевания пациентом (самостоятельная оценка пациентом активности РА в целом по шкале 0-100, где 100 представляет собой максимальную активность);

CDAI оценивали во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Шкала активности заболевания 28 (DAS28)

DAS28 представляет собой сборный индекс для измерения активности заболевания при ревматоидном артрите (РА). Данный индекс включает количество распухших суставов и количество болезненных суставов, CRP и статус общего состояния здоровья. В данном исследовании для расчета DAS28-показателя использован CRP. Этот индекс вычисляли с использованием следующей Формулы:

DAS28-CRP(4) = 0,56*sqrt(TJC28) + 0,28*sqrt(SJC28) + 0,36*ln(CRP+1) + 0,014*GH + 0,96,

где TJC = количество болезненных суставов среди 28 суставов, SJC = количество распухших суставов среди 28 суставов, ln = натуральный log, CRP = C-реактивный белок и GH = общее состояние здоровья, то есть общая оценка активности заболевания, определенная пациентом (по 100-мм VAS (визуально-аналоговой шкале)).

DAS28 предлагает абсолютную индикацию активности заболевания при ревматоидном артрите (РА) по шкале от 0,49 до 9,07:

значение DAS28 >5,1 соответствует высокой активности заболевания;

значение DAS28 в диапазоне от 3,2 до 5,1 соответствует умеренной активности заболевания;

значение DAS28 в диапазоне от 2,6 до 3,2 соответствует низкой активности заболевания;

значение DAS28 < 2,6 соответствует ремиссии.

Активность заболевания субъекта в сравнении исходным значением может быть классифицирована следующим образом:

Текущее значение DAS28		Уменьшение DAS28 в сравнении с исходным значением
Текущее значение DAS28		> 1,2	> 0,6 но ≤ 1,2	≤ 0,6
≤ 3,2	Отсутствие активности	Значительное улучшение	Умеренное улучшение	Без улучшения
>3,2 но ≤ 5,1	Умеренная активность	Умеренное улучшение	Умеренное улучшение	Без улучшения
> 5,1	Высокая активность	Умеренное улучшение	Без улучшения	Без улучшения

DAS28 оценивали на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Шкала VAS для общей оценки активности заболевания врачом ("Общая шкала VAS исследователя")

Оценка текущей активности заболевания у субъекта врачом по 100-мм горизонтальной шкале VAS. Крайний левый конец шкалы следует описывать как "отсутствие активности заболевания" (бессимптомное течение заболевания и отсутствие симптомов артрита), и крайний правый конец шкалы - как "максимальная активность заболевания". Эксперт по оценке эффективности должен учитывать эти данные. Измерения по общей шкале VAS исследователя выполняли во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Шкала VAS для общей оценки активности заболевания пациентом ("Общая шкала VAS пациента")

Общая оценка текущей активности своего заболевания субъектом по 100-мм горизонтальной шкале VAS. Крайний левый конец шкалы следует описывать как "отсутствие активности заболевания" (бессимптомное течение заболевания и отсутствие симптомов артрита), и крайний правый конец шкалы - как "максимальная активность заболевания" (максимальная активность артрита). Измерения по общей шкале VAS пациента выполняли во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Шкала VAS для оценки пациентом боли ("болевая шкала VAS пациента")

Оценка субъектом своего текущего уровня боли по 100-мм горизонтальной шкале VAS. Крайний левый конец шкалы следует описывать как "отсутствие боли ", и крайний правый конец шкалы - как "невыносимая боль." Измерения по болевой шкале VAS пациента выполняли во время скрининга, на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Качество жизни и физического функционирование

Функциональная оценка лечения хронического заболевания, которая рассчитывается на основе оценки утомляемости (FACIT-Fatigue)

Оценка FACIT-Fatigue представляет собой опросник, содержащий 13 пунктов, каждый из которых субъект оценивает по 5-бальной шкале. Данная оценка первоначально была разработана для хронических заболеваний и в настоящее время утверждена для пациентов с ревматоидным артритом (РА). Оценку FACIT-Fatigue проводили на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Индекс нарушения жизнедеятельности, рассчитанный по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI)

HAQ-DI утвержден в качестве инструмента для оценки физического функционирования. Данный опросник состоит из 20 вопросов, касающихся 8 категорий компонентов: одевание/уход за собой, подъем, прием пищи, ходьба, гигиена, дотягивание до каких-либо предметов, сжатие предметов и активность. HAQ-DI рассчитывали на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Показатели ответа согласно критериям Американской коллегии ревматологии

ACR-критерий (критерий Американской коллегии ревматологии) представляет собой стандартный критерий для измерения эффективности различных лекарственных препаратов или методик для лечения артрита в клинических исследованиях ревматоидного артрита (РА).

Показатели ACR-ответа ACR20, ACR50 и ACR70 определены как, соответственно, ≥20%, ≥50% и ≥70%-ное улучшение оценок количества распухших и количества болезненных суставов (SJC/TJC) и такое же улучшение в 3 из следующих 5 категорий оценок: общей оценки активности заболевания пациентом (смотри выше), общей оценки активности заболевания врачом (смотри выше), оценки боли пациентом (смотри выше), индекса нарушения жизнедеятельности, рассчитанного по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI, смотри выше), и уровня C-реактивного белка (CRP).

Оценка фармакокинетических данных

Отбор проб для ФК-анализа

ФК-пробы плазмы для анализа зависимости "экспозиция-ответ" отбирали после лечения в течение 1, 2, 3 и 4 недель.

Пробы для анализа цитокинов

Пробы плазмы для анализа CXCL13, IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α отбирали на момент включения в исследование, после лечение в течение 2 недель и 4 недель.

Хранение биологических образцов

Следующие пробы хранили в замороженном состоянии в биобанке или в аналогичном хранилище, в зависимости от страны, в течение исследования:

Цитокины (CXCL13, IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α), плазма

ФК, плазма

Анализ всех цитокинов и ФК-анализ выполняли в центральной лаборатории. Пробы отправляли и анализировали регулярно.

Безопасность

Классификация по степени тяжести

Тяжесть нежелательных явлений оценивали с целью их классификации по подкатегориям. Тяжесть не идентична серьезности. Очень тяжелое нежелательное явление может быть несерьезным, и серьезное нежелательное явление может представлять собой легкий случай согласно классификации по степени тяжести. Каждое нежелательное явление классифицировали по степени тяжести с использованием Общих терминологических критериев для нежелательных явлений (CTCAE), версии оценочной шкалы v. 4.03 от 14 июня 2010.

Использовали следующую градацию нежелательных явлений:

Легкое (Степень 1) - Легкое; бессимптомное или с легкими симптомами; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не требуется.

Умеренное (Степень 2) - Умеренное; требуется минимальное, местное или неинвазивное вмешательство; ограничение соответствующей возрасту инструментальной деятельности по удовлетворению повседневных нужд (ADL).

Тяжелое (Степень 3) - Тяжелое или клинически значимое, но непосредственно не угрожающее жизни; требуется госпитализация или продление уже имеющейся госпитализации; инвалидизация; ограничение ADL, связанной с самообслуживанием.

Угрожающее жизни (Степень 4) - Угрожающие жизни последствия; требуется неотложное вмешательство.

Смертельный исход (Степень 5), имеющий отношение к AE.

Устанавливали наличие взаимосвязи (если такая существовала) между нежелательным явлением и исследуемым препаратом. Считали, что причинная связь присутствует, если установлено, что существует обоснованная возможность того, что нежелательное явление могло быть вызвано исследуемым препаратом.

Список литературы

1. Perretti et al. Trends Pharmacol Sci. 36:737-55, 2015

2. Brzoska et al. Endocr Rev. 29:581-602, 2008

3. Montero-Melendez et al. Am J Pathol. 179:259-69, 2011

4. Catania et al., 2004

5. Garcıa-Borron et al. Pigment Cell Res 18: 393–410, 2005

6. Slominski et al., 2000

7. Hunt et al., 1994

8. Abdel-Malek et al., 1995

9. Abdel- Malek, 2001

10. Manna and Aggarwal, 1998

11. Buckley and Ramachandran, 1981

12. Mountjoy et al., 1992

13. Xia and Wikberg, 1996

14. Boston, 1999

15. Chhajlani, 1996

16. Gantz et al., 1993

17. Roselli-Rehfuss et al., 1993

18. Getting, 2002

19. Li et al., 1996

20. Chen et al., 2000

21. Guarini et al., 2002

22. Getting and Perretti, 2000

23. Alvaro et al., 1996

24. Mountjoy et al., 1994

25. Marsh et al., 1999

26. Van der Ploeg et al., 2002

27. Taylor and Namba, 2001

28. Chen et al., 1997

29. Thody and Shuster, 1970

30. Lindskog et al., 2010.

31. Silman AJ, Pearson JE, Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002; 4 Suppl 3:S265-72. Epub 2002 May 9

32. Gibofsky A. Overview of epidemiology, pathophysiology, and diagnosis of rheumatoid arthritis. Am J Manag Care 2012; 18:S295-302

33. Blumberg S, Fox D. Rheumatoid Arthritis: Guidelines for Emerging Therapies. Am J Manag Care. 2001; 7(6):617-26.

34. Hirano T. The biology of interleukin-6. Chem immunol. 1992; 51:153-180

35. Keller TK, Wanagat J, Erschler WB. Molecular and cellular biology of interleukin-6 and its receptor. Frontiers Biosci. 1996; 1:340-357

36. Metzger S, Hassin T, Barash V, Pappo O, Chajek-Shaul T. Reduced body fat and increased hepatic lipid synthesis in mice bearing interleukin-6-secreting tumor. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281:E597-E965

37. Tamura T, Udagawa N, Takahashi N, Miyaura C, Tanaka S, Yamada Y, et al. Soluble interleukin-6 receptor triggers osteoclast formation by interleukin-6. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90:11924-11928

38. Taub R. Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway. J Clin Invest 2003; 112:978-980

39. Hirano T, Matsuda T, Turner M, Miyasaka N, Buchan G, Tang B, et al. Excessive production of IL-6/B cell stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 1988; 18:1797-1801

40. Houssiau FA, Devogelaer JP, Van Damme J, de Deuxchaisnes CN, Van Snick J. IL-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1988; 31:784-788

41. Madhok R, et al. The effect of second line drugs on serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33:S154. Abstract

42. Salaffi F1, Cimmino MA, Leardini G, Gasparini S, Grassi W. Disease activity assessment of rheumatoid arthritis in daily practice: validity, internal consistency, reliability and congruency of the Disease Activity Score including 28 joints (DAS28) compared with the Clinical Disease Activity Index (CDAI). 2009 Jul-Aug; 27(4):552-9

43. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003264. Journal of the American Heart Association. 2016; 5:e003264. Originally published June 17, 2016

44. Rooney M, Whelan A, Feighery C, Bresnihan B Changes in lymphocyte infiltration of the synovial membrane and the clinical course of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1989; 32:361-369

45. Walters MT, Smith JL, Moore K, Evans PR, Cawley MID An investigation of the action of disease modifying anti-rheumatic drugs on the rheumatoid synovial membrane: reduction in T lymphocyte subpopulations and HLA-DP and DQ antigen expression after gold or penicillamine therapy. Ann Rheum Dis 1987; 30:1–10

46. Firestein GS, Paine MM, Littman BH Gene expression (collagenase, tissue inhibitor of metalloproteinases, complement and HLA-DR) in rheumatoid arthritis synovium. Quantitative analysis and effect of intra-articular corticosteroids. Arthritis Rheum 1991; 34:1094–1105

47. Firestein GS, Paine MM, Boyle DL Mechanism of methotrexate action in rheumatoid arthritis. Selective decrease in synovial collagenase gene expression. Arthritis Rheum 1994; 37:193–200

48. Yanni G, Farahat MNMR, Poston RN, Panayi GS Intramuscular gold decreases cytokine expression and macrophage numbers in the rheumatoid synovial membrane. Ann Rheum Dis 1994; 53:315–322

49. Youssef PP, Cormack J, Evill CA, Peter DT, Roberts-Thompson PJ, Ahern MJ, et al. Neutrophil trafficking into inflamed joints in patients with rheumatoid arthritis and the effect of methylprednisolone. Arthritis Rheum 1996; 39:236–242

50. Youssef PP, Haynes DR, Triantafillou S, Parker A, Gamble JR, Roberts-Thomson PJ, et al. Effects of pulse methylprednisolone on inflammatory mediators in peripheral blood, synovial fluid, and synovial membrane in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40:1400–1408

51. Dolhain RJEM, Tak PP, Dijkmans BAC, de Kuiper P, Breedveld FC, Miltenburg AMM Methotrexate treatment reduced inflammatory cell numbers, expression of monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37:502–508

52. Bresnihan B, Tak PP Synovial tissue analysis in rheumatoid arthritis. Ballieres Clin Rheumatol 1999; 13:645–659

53. Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals (M3, rev 1). International Conference on Harmonization. Current Step 4 version, dated 9 November 2000.

54. Sergeant et al. Arthritis Research & Therapy (2018) 20:147).

Claims

1. Применение соединения Формулы (II)

Формула (II),

включая его таутомерные формы, энантиомерные формы, диастереоизомерные формы и рацемические формы,

или его фармацевтически приемлемой соли; в комбинации с метотрексатом (MTX), или его пролекарством,

для лечения артрита,

причем метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг в неделю и соединение Формулы (II) вводят в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг в сутки.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина, или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль неорганической кислоты или органической кислоты.

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, щавелевой кислоты, пикриновой кислоты, пировиноградной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты, памовой кислоты, бисметиленсалициловой кислоты, этандисульфоновой кислоты, глюконовой кислоты, цитраконовой кислоты, аспарагиновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, ЭДТА, гликолевой кислоты, пара-аминобензойной кислоты, глутаминовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.

5. Применение по любому из пп. 3, 4, отличающееся тем, что указанная органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту или пропионовую кислоту.

6. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанная неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.

7. Применение по любому из пп. 3, 4, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая кислота представляет собой уксусную кислоту.

8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата.

9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетат (AP1189).

10. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой аутоиммунное заболевание и/или воспалительное заболевание, которое сопровождается воспалением суставов.

11. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит выбран из группы, состоящей из воспалительного артрита, дегенеративного артрита, обменного артрита, реактивного артрита и инфекционного артрита.

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что воспалительный артрит выбран из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилоартрита.

13. Применение по п. 11, отличающееся тем, что дегенеративный артрит представляет собой остеоартрит.

14. Применение по п. 11, отличающееся тем, что обменный артрит представляет собой подагрический артрит.

15. Применение по п. 11, отличающееся тем, что реактивный и/или инфекционный артрит представляет собой артрит, ассоциированный с одним, или более, инфекционным заражением, вызванным вирусом гепатита C, хламидиями, гонококками, сальмонеллами или шигеллами.

16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой недифференцированный полиартрит (UP).

17. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой ревматоидный артрит (РА).

18. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой тяжелый ревматоидный артрит (РА) в активной форме, такой как впервые диагностированный тяжелый РА в активной форме.

19. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой ревматоидный артрит с DAS28-показателем выше 5,1 и/или с CDAI > 22.

20. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой ревматоидный артрит с DAS28-показателем 5,1 или выше (высокая активность заболевания), или, например, с DAS28-показателем от 3,2 до ≤5,1 (умеренная активность заболевания), или, например, с DAS28-показателем от 2,6 до <3,2 (низкая активность заболевания).

21. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит представляет собой ревматоидный артрит с CDAI-показателем 22 или выше (высокая активность заболевания), или, например, с CDAI-показателем от 10 до ≤22 (умеренная активность заболевания), или, например, с CDAI-показателем от 2,8 до <10 (низкая активность заболевания).

22. Применение по п. 21, отличающееся тем, что ревматоидный артрит представляет собой ювенильный ревматоидный артрит (JRA).

23. Применение по п. 22, отличающееся тем, что JRA выбран из группы, состоящей из олигоартикулярного JRA, JRA с системным началом, полиартикулярного JRA и серонегативного спондилоартрита.

24. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит присутствует в сочетании с синовитом.

25. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит поражает один, или более, из суставов кисти руки, колена, бедра, позвоночника, запястья, лодыжки, бедер, пальца стопы и/или локтя.

26. Применение по п. 1, отличающееся тем, что артрит сопровождается одним, или более, дополнительным симптомом, выбранным из группы, состоящей из тугоподвижности суставов, болезненности суставов, невозможности использовать кисти рук, невозможности ходить, недомогания, утомляемости, потери массы, плохого сна, мышечных болей, боли, мышечной слабости, утраты гибкости и ухудшения аэробного соответствия.

27. Применение по п. 1, отличающееся тем, что применение

i) уменьшает воспаление суставов,

ii) уменьшает количество болезненных суставов и/или уменьшает количество распухших суставов,

iii) уменьшает уровень C-реактивного белка (CRP) в крови,

iv) приводит к частичной или полной ремиссии одного, или более, симптома артрита,

v) приводит к улучшению физического функционирования субъекта, определяемому с помощью индекса нарушения жизнедеятельности, рассчитанного по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI),

vi) приводит к функциональному улучшению у субъекта, определяемому с помощью Функциональной оценки лечения хронического заболевания, которая рассчитывается на основе оценки утомляемости (FACIT-Fatigue),

vii) уменьшает DAS28-показатель, например уменьшает DAS28-показатель до значений, находящихся в диапазоне от 3,2 до ≤5,1 (умеренная активность заболевания), например до значений, находящихся в диапазоне от 2,6 до <3,2 (низкая активность заболевания), например до значений, находящихся в диапазоне от 0 до <2,6 (ремиссия),

viii) уменьшает CDAI-показатель, например уменьшает CDAI-показатель до значений, находящихся в диапазоне от 10 и ≤22 (умеренная активность заболевания), например до значений, находящихся в диапазоне от 2,8 до <10 (низкая активность заболевания), например до значений, находящихся в диапазоне от 0 до <2,8 (ремиссия),

ix) уменьшает CDAI-показатель на 5 баллов или более, например на 10 баллов или более, например на 15 баллов или более,

x) приводит к ≥20%, ≥50% или ≥70%-ному улучшению показателей ACR-ответа.

28. Применение по п. 1, отличающееся тем, что субъект имеет положительные тесты по ревматоидному фактору и/или IgG-антителам против циклического цитруллинированного пептида (CCP) до лечения.

29. Применение по п. 1 для лечения артрита, такого как РА, у субъекта с отсутствием клинического ответа на MTX.

30. Применение по п. 29, отличающееся тем, что указанный субъект с отсутствием клинического ответа на MTX выбран из группы, состоящей из:

a) субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев,

b) субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев, определенным как "нет ответа" с использованием критерия ответа EULAR,

c) субъекта с отсутствием клинического ответа на лечение через 6 месяцев, которое оценено как улучшение показателя активности заболевания в 28 суставах (DAS28) ≤ 0,6, или улучшение DAS28 > 0,6, но ≤ 1,2 и DAS28 через 6 месяцев > 5,1,

d) субъекта, который прервал прием MTX через 6 месяцев, то есть остановил прием MTX и не планировал возобновлять, вследствие его неэффективности,

e) субъекта с одним, или более, исходным прогностическим фактором отсутствия ответа, выбранным из негативности РФ (ревматоидного фактора), повышенного показателя, рассчитанного по HAQ (Опроснику оценки состояния здоровья), повышенного количества болезненных суставов (TJC28), повышенного показателя тревожности, рассчитанного по HADS (Госпитальной шкале тревоги и депрессии), и пониженной активности заболевания (пониженного исходного DAS28-CRP-показателя),

f) индивидуума с высоким риском (или высокой вероятностью) отсутствия ответа, идентифицированного с использованием модели, описанной Sergeant с соавторами (2018),

g) субъекта женского пола,

h) субъекта, который курит в настоящее время, и

i) субъекта с высоким ИМТ (индексом массы тела).

31. Применение по п. 1, отличающееся тем, что метотрексат (MTX), или его пролекарство, вводят в количестве от приблизительно 10 до 25 мг один раз в неделю, например от приблизительно 5 до 15 мг в неделю.

32. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX, или его пролекарство, вводят один раз в неделю.

33. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) вводят в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг в сутки, например 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг в сутки.

34. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) вводят ежедневно, например один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.

35. Применение по п. 1, отличающееся тем, что комбинацию вводят в течение 1 недели, а также, например, в течение более 1 недели, например в течение 2 недель или более 2 недель, например в течение 3 недель или более 3 недель, например в течение 4 недель или более 4 недель, например в течение 1 месяца или более 1 месяца, например в течение 2 месяцев или более 2 месяцев, например в течение 3 месяцев или более 3 месяцев, например в течение 4 месяцев или более 4 месяцев, например в течение 5 месяцев или более 5 месяцев, например в течение 6 месяцев или более 6 месяцев, например более 1 года.

36. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) вводят до введения MTX, или его пролекарства, и/или одновременно с MTX, или его пролекарством, и/или после введения MTX, или его пролекарства.

37. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лечение соединением Формулы (II) и MTX, или его пролекарством, обладает синергетическим действием.

38. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лечение соединением Формулы (II) и MTX, или его пролекарством, обладает аддитивным действием.

39. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) вводят ежедневно и MTX, или его пролекарство, вводят один раз в неделю.

40. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лечение метотрексатом (MTX) прекращают в то время, когда лечение соединением Формулы (II) еще продолжается.

41. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX, или его пролекарство, присутствует в виде препарата для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул.

42. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX, или его пролекарство, вводят перорально.

43. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX, или его пролекарство, присутствует в виде жидкого препарата для инъекции.

44. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX, или его пролекарство, вводят путем подкожной инъекции.

45. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) присутствует в виде препарата для перорального введения.

46. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) представлено в твердой лекарственной форме, предназначенной для перорального введения, такой как таблетка или капсула.

47. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) представлено в форме порошка, например порошка для перорального введения, такого как порошок для перорального введения, пригодный для суспендирования в жидкости.

48. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы (II) представлено в форме пероральной суспензии, такой как суспензия, предназначенная для перорального введения.

49. Применение по п. 1, отличающееся тем, что MTX вводили для лечения артрита до инициации лечения соединением Формулы (II).

50. Применение по п. 49, отличающееся тем, что предварительное лечение указанного артрита метотрексатом (MTX) не позволяет достичь оптимального результата до инициации лечения соединением Формулы (II).

51. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение применяется также в комбинации с фолиевой кислотой или ее эквивалентом.

52. Комбинация для лечения артрита, содержащая приблизительно от 1 до 30 мг метотрексата (MTX), или его пролекарства, и приблизительно от 1 до 1000 мг соединения Формулы (II)

Формула (II),

или его фармацевтически приемлемую соль.

53. Комбинация по п. 52, отличающаяся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидина, или его фармацевтически приемлемой соли,

например отличающаяся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из {3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата и (E)-N-транс-{3-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-аллилиден}-аминогуанидиния ацетата.

54. Комбинация по любому из пп. 52 и 53, отличающаяся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит фолиевую кислоту или ее эквивалент.