RU2827865C2

RU2827865C2 - Производные хинолина для применения при лечении воспалительных заболеваний

Info

Publication number: RU2827865C2
Application number: RU2021116312A
Authority: RU
Inventors: Филипп Пулетти; Хартмут Эрлих; Дидье ШЕРРЕР; Жамаль ТАЗИ
Original assignee: Абивакс; Энститю Кюри; Юниверсите Де Монпелье; Сантр Насьональ Де Ла Решерш Сьянтифик
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2024-10-03

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармацевтики и раскрывает применение соединения формулы (Ib') или любого из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли, а также соединения формулы (IVb'), а также конкретного соединения, указанного ниже, или их фармацевтически приемлемой соли для лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, выбранных из (a) воспалительного заболевания, расстройства или состояния печени, выбранного из неалкогольного стеатогепатита, неалкогольной жировой болезни печени, холестатического заболевания печени и склерозирующего холангита; и (b) воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого, выбранного из хронической обструктивной болезни легких, легочного фиброза, легочной гипертензии и саркоидоза. В общих формулах (Ib') и (IVb') каждый R независимо представляет собой атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)фторалкоксигруппы, группы –NR₁R₂, (C₁-C₄)алкоксигруппы, группы -O-P(═O)(OR₃)(OR₄), (C₁-C₃)алкильной группы, группы NO₂, или группу формулы (IIa), или группу формулы (IIIa), каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил; каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(Ra)₄ или бензил; n равно 1 или 2; каждый R’ независимо представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -CN, группу -NH-SO₂-N(CH₃)₂, группу формулы (IIa), или группу формулы (IIIa), A представляет собой ковалентную связь, кислород или NH; B представляет собой ковалентную связь или NH; m равно 2, 3 или 4; p равно 1, 2 или 3; каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C₁-C₅)алкил или (C₃-C₆)циклоалкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из N, O, S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, и R” представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa). 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 4 пр.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Воспаление является защитной реакцией иммунной системы на повреждение тканей и инфекцию. Однако в некоторых случаях воспалительная реакция может привести к повреждению организма. В острой фазе воспаление характеризуется болью, жаром, покраснением, отеком и потерей функции.

Воспалительные заболевания включают широкий спектр состояний, включая воспалительное заболевание, связанное с аутоиммунным заболеванием, воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), воспалительное заболевание суставов, воспалительное заболевание пищеварительного тракта и воспалительное заболевание кожи.

Некоторые производные хинолина описаны в WO2010/143169, WO2012/080953, WO2016/009065 и WO2016/009066, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения и/или предупреждения множества воспалительных заболеваний, расстройств или состояний. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 показана оценка по шкале активности НАЖБП в модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ).

На фиг. 2 показана оценка по шкале стеатоза в исследовании на модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ), проведенном в отношении ABX464 и его глюкуронидного метаболита (пример 2).

На фиг. 3 показана оценка по шкале воспаления в исследовании на модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ), проведенном в отношении ABX464 и его глюкуронидного метаболита (пример 2).

На фиг. 4 показана оценка по шкале баллонной дистрофии в исследовании на модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ), проведенном в отношении ABX464 и его глюкуронидного метаболита (пример 2).

На фиг. 5 показана площадь фиброза в гистологическом исследовании на модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ), проведенном в отношении ABX464 и его глюкуронидного метаболита (пример 2).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Общее описание отдельных вариантов осуществления изобретения:

Соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции пригодны для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или состояний, таких как описанные в настоящем документе.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Z представляет собой C или N;

V представляет собой C или N;

означает ароматическое кольцо, в котором V представляет собой C или N, и когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении относительно Z;

каждый R независимо представляет собой водород, галоген, -CN, гидроксил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₃)фторалкокси, (C₃-C₆)циклоалкил, -NO₂, -NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси, фенокси, -NR₁-SO₂-NR₁R₂, -NR₁-SO₂-R₁, -NR₁-C(=O)-R₁, -NR₁-C(═O)-NR₁R₂, -SO_2-NR₁R₂, -SO₃H, -O-SO₂-OR₃, -O- P(═O)-(OR₃)(OR₄), -O-CH₂-COOR₃, (C₁-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой, группу формулы (IIa):

или группу формулы

Q представляет собой N или O, при условии, что R” отсутствует, когда Q представляет собой O;

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил;

каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(Ra)₄ или бензил; n равно 1, 2 или 3;

n’ равно 1, 2 или 3;

каждый R’ независимо представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄),- CN,

группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

A представляет собой ковалентную связь, кислород или NH;

B представляет собой ковалентную связь или NH;

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2 или 3; каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C₁-C₅)алкил или (C_3-C₆)циклоалкил, или

Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы (IIa) или (IIIa); и

R” представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa), как определено в настоящем документе.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния,

где:

Z представляет собой C или N;

V представляет собой C или N;

каждый R независимо представляет собой водород, галоген, -CN, гидроксил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₃)фторалкокси, (C₃-C₆)циклоалкил, -NO₂, -NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси, фенокси, -NR₁-SO₂-NR₁R₂, -NR₁-SO₂-R₁, -NR₁-C(=O)-R₁, -NR₁-C(═O)-NR₁R₂, -SO₂-NR₁R₂, -SO₃H, -O-SO₂-OR₃, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -O-CH₂-COOR₃, (C₁-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой, или группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

Q представляет собой N или O, при условии, что R” отсутствует, когда Q представляет собой O; каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил;

каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(Ra)₄ или бензил;

n равно 1, 2 или 3;

n’ равно 1, 2 или 3;

каждый R’ независимо представляет собой водород, (C1-C3)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -CN, группу -NH-SO₂-N(CH₃)₂, группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

A представляет собой ковалентную связь, кислород или NH; B представляет собой ковалентную связь или NH;

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2 или 3;

каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C₁-C₅)алкил или (C₃-C₆)циклоалкил, или

Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из N, O, S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы (IIa) или (IIIa); и

R” представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa), как определено в настоящем документе,

где воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из:

(a) воспалительного заболевания, расстройства или состояния поджелудочной железы, выбранного из диабета 1 типа, диабета 2 типа, острого и хронического панкреатита;

(b) воспалительного заболевания, расстройства или состояния почки, выбранного из гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефрита, острого повреждения почек, болезни Бергера, синдрома Гудпасчера, гранулематоза Вегенера и острого или хронического отторжения трансплантата почки;

(c) воспалительного заболевания, расстройства или состояния печени, выбранного из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и острого или хронического отторжения трансплантата печени;

(d) воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого или сердца, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца;

(e) воспалительного заболевания, расстройства или состояния кожи, выбранного из контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, угрей, келоидного рубца и других воспалительных или аллергических состояний кожи;

1. воспалительного заболевания, расстройства или состояния сосуда/крови, выбранного из болезни Бехчета, васкулита, сепсиса, опухолевого ангиогенеза, пролиферативного сосудистого заболевания и рестеноза;

2. воспалительного заболевания, расстройства или состояния глаза, выбранного из конъюнктивита, склерита, эписклерита, панувеита, хориоидита, хориоретинита, нейроретинита, увеита, воспалительного заболевания глазницы и оптического неврита;

3. воспалительного заболевания, расстройства или состояния центральной или периферической нервной системы, выбранного из невирусного и вирусного энцефалита и менингита, депрессии, невропатической боли, включая хроническую боль, черепно-мозговой травмы, включая инсульт, болезни Паркинсона, миелита, болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа (включая CMT1A и CMT1B), бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба, демиелинизирующей полинейропатии и периферической нейропатии;

(i) аутоиммунного заболевания, расстройства или состояния, выбранного из волчанки, в том числе с поражением кожи и почек, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, идиопатической пурпуры, апластической анемии, болезни Грейвса и миокардита;

(k) воспалительного заболевания, расстройства или состояния репродуктивной системы, выбранного из эндометриоза, фибромы матки, дисплазии или гиперплазии предстательной железы и дисплазии шейки матки; и

(l) воспалительного заболевания, расстройства или состояния костей и/или суставов, выбранного из ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, периодонтита и артрита и/или деминерализации кисти, стопы, лодыжки, колена, бедра, плеча, локтя или позвоночника.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу предупреждения, ингибирования или лечения указанных воспалительных заболеваний, как определено выше, включающему по меньшей мере одну стадию, заключающуюся во введении страдающему от них пациенту эффективного количества соединения, как определено в формулах (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’) ниже, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения и определения

В рамках настоящего изобретения могут быть даны следующие определения:

- эффективное количество: количество фармацевтического соединения, которое оказывает эффект на подлежащую лечению опухоль, и/или количество соединения согласно настоящему изобретению, которое эффективно для предупреждения, уменьшения, устранения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Термин «эффективное количество» включает «профилактически эффективное количество», а также «терапевтически эффективное количество». Термин «профилактически эффективное количество» относится к концентрации соединения согласно настоящему изобретению, которая является эффективной для ингибирования, предупреждения и снижения вероятности развития воспалительного заболевания;

- Термин «пациент» в контексте настоящего документа означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека;

- Применительно к настоящему изобретению термин «лечить» или «лечение» в контексте настоящего документа означает обращение вспять, облегчение, ингибирование прогрессирования или предупреждение воспалительного заболевания.

- Под термином «контроль» подразумеваются все процессы, при которых может иметь место замедление, прерывание, остановка или прекращение прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но он не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния, и подразумевает также профилактическое лечение.

- Термин «предупреждение» в контексте настоящего документа означает снижение риска возникновения или замедление возникновения данного явления, а именно, в настоящем изобретении, - воспалительного заболевания. В контексте настоящего документа «предотвращение» также включает «уменьшение вероятности возникновения» или «уменьшение вероятности повторного возникновения».

Соединения согласно изобретению могут существовать в форме свободных оснований или аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Подходящие физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению включают сульфат, гидробромид, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат, фумарат и сульфонат, в частности алкилсуфонат или арилсульфонат, и более конкретно мезилат, трифлат, эдизилат, безилат и тозилат.

Соединения согласно настоящему изобретению и/или их соли могут образовывать сольваты или гидраты, и изобретение включает все такие сольваты и гидраты. Термины «гидраты» и «сольваты» просто означают, что соединения согласно изобретению могут быть в форме гидрата или сольвата, то есть объединены или связаны с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Они представляют собой только химическую характеристику таких соединений, которая применима ко всем органическим соединениям этого типа.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения термин:

- «галоген» означает хлор, фтор, бром или иод, и, в частности, означает хлор, фтор или бром,

- «(C₁-C₅)алкил» в контексте настоящего документа соответственно относится к C₁-C₅ нормальному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, пентил,

- «(C₃-C₆)циклоалкил» в контексте настоящего документа, соответственно, относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,

- «(C₁-C₄)алкокси» в контексте настоящего документа соответственно относится к O-(C₁-C₄)алкильному фрагменту, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, бутокси,

- «фторалкильная группа» и «фторалкоксигруппа» относятся соответственно к алкильной группе и алкоксигруппе, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил,

- «насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл» в контексте настоящего документа соответственно относится к насыщенному циклу, содержащему по меньшей мере один гетероатом. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, морфолин, пиперазин, тиоморфолин, пиперидин, пирролидин.

В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые, в рамках обоснованного медицинского заключения, подходят для применения в контакте с тканями людей и простейших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соразмерны разумному соотношению польза-риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные с подходящими неорганическими и органическими кислотами и основаниями.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные с подходящими неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C₁-₄алкил)₄ соли. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, образованные с такими противоионами, как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, Z- и E-изомеры двойной связи и конформационные Z- и E-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений входят в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно изобретению входят в объем изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые различаются только наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением.

Описание иллюстративных вариантов осуществления:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

Z представляет собой C или N;

V представляет собой C или N;

каждый R независимо представляет собой водород, галоген, -CN, гидроксил, (C₁-C₃)фторалкил, (C_1-C₃)фторалкокси, (C₃-C₆)циклоалкил, -NO₂, -NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси, фенокси, --NR_1-SO₂-NR₁R₂, -NR₁-SO₂-R₁, -NR₁-C(=O)-R₁, -NR₁-C(═O)-NR₁R₂, -SO_2-NR₁R₂, -SO₃H, -O-SO₂-OR₃, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -O-CH₂-COOR₃, (C_1-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой, группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

n равно 1, 2 или 3;

n’ равно 1, 2 или 3;

каждый R’ независимо представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), - CN, группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2 или 3;

R” представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa), как определено выше.

Как в общем определено выше, Z представляет собой C или N.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления Z выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в общем определено выше, V представляет собой C или N.

В некоторых вариантах осуществления V представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления V выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в общем определено выше, означает ароматическое кольцо, в котором V представляет собой C или N, и когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении относительно Z.

В некоторых вариантах осуществления означает ароматическое кольцо, в котором V представляет собой C.

В некоторых вариантах осуществления означает ароматическое кольцо, в котором V представляет собой N, и V находится в орто-, мета- или пара-положении относительно Z.

В некоторых вариантах осуществления V представляет собой N, и V находится в орто-положении относительно Z. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой N, и V находится в мета-положении относительно Z. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой N, и V находится в пара-положении относительно Z.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой пиридин.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой пиридазин.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой пиримидин.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой пиразин.

В некоторых вариантах осуществления выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, каждый R независимо представляет собой водород, галоген, -CN, гидроксил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₃)фторалкокси, (C₃-C₆)циклоалкил, -NO₂, -NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси, фенокси, -NR₁-SO₂-NR₁R₂, -NR₁-SO₂-R₁, -NR₁-C(=O)-R₁,

-NR_1-C(═O)-NR₁R₂, -SO₂-NR₁R2, -SO₃H, -O-SO₂-OR₃, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -O-CH₂-COOR₃, (C₁-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой, или группу формулы (IIa)

или группу формулы (IIIa):

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CN. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (C₁-C₃)фторалкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (C₁-C₃)фторалкокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NR₁R₂. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (C₁-C₄)алкокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NR₁-SO₂-NR₁R₂. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NR₁-SO₂-R₁. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NR₁-C(=O)-R₁. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -NR₁-C(═O)-NR₁R₂. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -SO₂-NR₁R₂. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -SO₃H. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -O-SO₂-OR₃. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -O-CH₂-COOR₃. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (C₁-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксилом.

В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₃)фторалкокси, –NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси или (C₁-C₃)алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, амино, галоген или –O-P(=O)-(OR₃)(OR₄). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой триформетил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой трифторметокси. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой –O-P(=O)-(OR₃)(OR₄).

В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой метил, метокси, трифторметил, галоген, трифторметокси или амино.

В некоторых вариантах осуществления R выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, Q представляет собой N или O, при условии, что R” отсутствует, когда Q представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой O, а R″ отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления Q выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой (C₁-C₃)алкил. В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой (C₁-C₃)алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(Ra)₄ или бензил.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой Li⁺. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой Na⁺. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой K⁺. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой N⁺(Ra)₄. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой бензил. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой Li⁺. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой Na⁺. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой K⁺. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой N⁺(Ra)₄. В некоторых вариантах осуществления R₄ представляет собой бензил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, n равно 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 3.

В некоторых вариантах осуществления n выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, n’ равно 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления n’ равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления n’ равно 1. В некоторых вариантах осуществления n’ равно 2. В некоторых вариантах осуществления n’ равно 3.

В некоторых вариантах осуществления n’ выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, каждый R’ независимо представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -CN, группу формулы (IIa):

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой (C₁-C₃)алкил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой -NR₁R₂. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой морфолинил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой морфолино. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой N-метилпиперазинил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой (C₁-C₃)фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой (C₁-C₄)алкокси. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄). В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой -CN.

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой группу формулы (IIa):

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой группу формулы (IIIa): .

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой группу формулы

где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что когда R’ представляет собой такую группу, n’ равно 1 или 2, и когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой группу формулы

где A представляет собой O или NH, m равно 2, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что когда R’ представляет собой такую группу, n’ равно 1 или 2, и когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

где A представляет собой O или NH, m равно 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что когда R’ представляет собой такую группу, n’ равно 1 или 2, и когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

В некоторых вариантах осуществления каждый R’ независимо представляет собой водород, галоген, амино, метил, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄) или группу формулы где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что когда R’ представляет собой такую группу, n’ равно 1 или 2, и когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

В некоторых вариантах осуществления каждый R’ независимо представляет собой водород, галоген, метил или группу формулы где A представляет собой O или NH, m равно 2, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что когда R’ представляет собой такую группу, n’ равно 1 или 2, и когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

В некоторых вариантах осуществления каждый R’ независимо представляет собой галоген, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси или группу формул (IIa) или (IIIa), как описано в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления R’ представляет собой галоген или метил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R’ независимо выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, A представляет собой ковалентную связь, кислород или NH.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой кислород. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления A выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, B представляет собой ковалентную связь или NH.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления B выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, m равно 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления m равно 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 3. В некоторых вариантах осуществления m равно 4. В некоторых вариантах осуществления m равно 5.

В некоторых вариантах осуществления m выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, p равно 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В некоторых вариантах осуществления p равно 3. В некоторых вариантах осуществления p равно 4. В некоторых вариантах осуществления p равно 5.

В некоторых вариантах осуществления p выбрано из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C₁-C₅)алкил или (C₃-C₆)циклоалкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы (IIa) или (IIIa).

В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой (C_1-C₅)алкил. В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой (C₁-C₅)алкил. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой (C_3-C₆)циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу формул (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы формул (IIa) или (IIIa). В некоторых вариантах осуществления насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, образованный Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, как описано выше, необязательно имеет дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S.

В некоторых вариантах осуществления Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, где указанный гетероцикл замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу формул (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы формул (IIa) или (IIIa).

В некоторых вариантах осуществления Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, при условии, что, когда R’ представляет собой группу формул (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы формул (IIa) или (IIIa).

В некоторых вариантах осуществления Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 6-членный гетероцикл, при условии, что, когда R’ представляет собой группу формул (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2 или 3, только если другие группы R’ отличаются от указанной группы формул (IIa) или (IIIa).

В некоторых вариантах осуществления Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2, только если другая группа R’ отличается от указанной группы (IIa) или (IIIa).

В некоторых вариантах осуществления каждый из Ra и Rb независимо выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

Как в целом описано выше, R” представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa), как определено выше.

В некоторых вариантах осуществления R” представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил. В некоторых вариантах осуществления R” представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R” представляет собой (C₁-C₄)алкил. В некоторых вариантах осуществления R” представляет собой группу формулы (IIa), как описано в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления R” представляет собой группу формулы

где m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R” выбран из показанных в таблицах 1-3 ниже.

В некоторых вариантах осуществления n равно 1; n’ равно 1 или 2; R” представляет собой H; R выбран из метила, метокси, трифторметила, галогена, трифторметокси и амино; и каждый R’ независимо представляет собой галоген, метил или группу

где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃, при условии, что, когда n’ равно 2, другая группа R’ отличается от указанной группы.

В некоторых вариантах осуществления n равно 1; n’ равно 1; R” представляет собой H; R выбран из метила, метокси, трифторметила, галогена и трифторметокси; и R’ представляет собой галоген или метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ia):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, R”, n и n’ независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, R”, n и n’ независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению для применения, как определено выше, где соединение имеет формулу (Ib):

или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли, где R, R’ и R’’ являются такими, как определено выше.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ic):

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Id):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R и R’ независимо является таким, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации, и R’” представляет собой водород или группугде A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Id) или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой метил, метокси, трифторметил, галоген, трифторметокси или амино; R’ представляет собой галоген или метил, и R’” представляет собой водород или группу

где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R’” представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R’” представляет собой группу где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃. В некоторых вариантах осуществления R’” представляет собой группу , где A представляет собой O, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃. В некоторых вариантах осуществления R’” представляет собой группу

где A представляет собой NH, m равно 2 или 3, и X₁ представляет собой O, CH₂ или N-CH₃.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib’):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, R” и n независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, как по отдельности, так и в комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый R независимо представляет собой галоген, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₃)фторалкокси, -NR₁R₂, (C₁-C₄)алкокси или (C₁-C₃)алкил, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой; n равно 1 или 2; n’ равно 1 или 2;

каждый из R’ независимо представляет собой галоген, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси или группу формул (IIa) или (IIIa), как описано в настоящем документе;

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2 или 3;

каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C₁-C₅)алкил или (C₃-C₆)циклоалкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, при условии, что, когда R’ представляет собой группу (IIa) или (IIIa), n’ может быть равно 2, только если другая группа R’ отличается от указанной группы (IIa) или (IIIa); и R” представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R’ независимо представляет собой водород, галоген, (C₁-C₃)алкил или (C₁-C₄)алкоксигруппу, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой; R” представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил; n равно 1 или 2; n’ равно 1 или 2; когда n равно 1, R представляет собой (C₁-C₃)фторалкокси, NR₁R₂ или фенокси, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой (C₁-C₃)алкил; и когда n равно 2, одна из двух групп R представляет собой (C₁-C₃)фторалкокси, а другая группа R представляет собой (C₁-C₃)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R независимо представляет собой (C₁-C₃)фторалкокси; каждый R’ независимо представляет собой водород, галоген, (C₁-C₃)алкил или (C₁-C₄)алкокси; R” представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил; n равно 1; и n’ равно 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (Ib’) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R независимо представляет собой водород, галоген, (C₁-C₃)алкил, -NR₁R₂, (C_1-C₃)фторалкокси, -NO₂, фенокси или (C₁-C₄)алкокси, где указанный алкил необязательно моно- или дизамещен гидроксильной группой; каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил; R’ представляет собой водород, галоген, (C₁-C₃)алкил или (C₁-C₄)алкокси, при условии, что R’ отличается от метильной группы в положении 4 хинолиновой группы; R” представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил; n равно 1, 2 или 3; и n’ равно 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib’) или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для применения, как определено выше, где:

R независимо представляет собой атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)фторалкоксигруппы, группы –NR₁R₂, (C₁-C₄)алкоксигруппы, группы -O-P(═O)(OR₃)(OR₄), (C₁-C₃)алкильной группы, группы NO_2, группы -A-(CH₂)_m-B-NRaRb (формула IIa) и группы -(O-CH₂-CH₂)_p-O-Ra (формула IIIa),

n равно 1 или 2,

R’ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, группы -O-P(═O)(OR₃)(OR₄), группы -NH-SO₂-N(CH₃)₂ и группы -A-(CH₂)_m-B-NRaRb (IIa),

R’’ представляет собой атом водорода, (C₁-C₄)алкильную группу или группу -A-(CH₂)_m-B-NRaRb (формула IIa),

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₃)алкильную группу,

R₃ и R₄ независимо представляют собой водород, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(Ra)₄ или бензил,

A представляет собой ковалентную связь, атом кислорода или NH,

B представляет собой ковалентную связь,

m равно 2, 3 или 4,

p равно 1, 2 или 3,

Ra и Rb независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₅)алкильную группу, Ra и Rb могут дополнительно образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra.

Согласно еще более частному варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (Ib’) или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для применения, как определено выше, где:

R независимо представляют собой F, Cl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -O-(CH₂)₃-CH₃, -OCF₃, -CH₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, группу -NO₂, группу -O-P(═O)(OH)(OH), -O-(CH₂)₂-морфолиновую группу или -O-(CH₂)₂-пиперидиновую группу,

n равно 1 или 2,

R’ представляет собой атом водорода, Cl, -CH₂-CH₂-CH₃, -O-(CH₂)₂-морфолиновую группу, -O-(CH₂)₂-пиперидиновую группу, -O-(CH₂)₃-пиперидиновую группу, -N-(CH₂)₃-морфолиновую группу, группу -NH-SO₂-N(CH₃)₂, NH₂ или группу -O-P(═O)(OH)(OH), и

R’’ представляет собой атом водорода, -CH₃, -(CH₂)₃-пиперидиновую группу, -(CH₂)₂-морфолиновую группу, -(CH₂)₄-морфолиновую группу или -(CH₂)₂-пирролидиновую группу.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib’) или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для применения, как определено выше, где указанное соединение выбрано из соединений 96, 98, 108, 109, 111, 115, 122, 125, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 138-141, 143 и 145-164, перечисленных далее в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы:

(«ABX464») или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib’) или любому из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для применения, как определено выше, где указанное соединение представляет собой 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин.

В некоторых вариантах осуществления соединение ABX464 или его фармацевтически приемлемая соль находится в аморфной форме. В некоторых вариантах осуществления соединение ABX464 или его фармацевтически приемлемая соль находится в кристаллизованной форме. В некоторых вариантах осуществления кристаллизованная форма соединения ABX464 или его фармацевтически приемлемой соли имеет температуру плавления 120,5°C ( ± 2°C).

В некоторых вариантах осуществления кристаллизованная форма соединения ABX464 или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме (XRPD) при углах 7,3, 14,6, 18,4 и 24,9. В некоторых вариантах осуществления кристаллизованная форма соединения ABX464 или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует один или более пиков XRPD при углах, выбранных из 18,0, 24,2, 28,3 и 29,5. В некоторых вариантах осуществления кристаллизованная форма соединения ABX464 или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует один или более пиков XRPD при углах, выбранных из 18,6, 22,3, 23,0 и 23,5.

Согласно частному варианту осуществления кристаллическая полиморфная форма 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина характеризуется следующими основными пиками, выраженными углами 2-тета, при XRPD-анализе: 7,3, 14,6, 23,5 и 28,4 (каждый ± 0,2), и может дополнительно демонстрировать следующие дополнительные пики, выраженные углами 2-тета: 12,1, 17,3, 18,4, 23,0; 24,2, 24,9, 27,4 и 29,1 (каждый ± 0,2), и даже необязательно дополнительно демонстрирует следующие дополнительные пики, выраженные углами 2-тета: 13,7, 16,3, 16,9, 18,1, 22,4 и 29,6 (каждый ± 0,2).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, выбранного из таблицы 1:

Таблица 1. (Соединения формулы Ia, как определено выше)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94

или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, выбранного из таблицы 2:

Таблица 2. (Соединения формулы (Ib), как определено выше)

95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164

или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, выбранного из таблицы 3:

Таблица 3. (Соединения формулы (I), кроме соединений (Ia) и (Ib))

165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183

или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, находится в форме соли, выбранной из сульфата, гидробромида, цитрата, трифторацетата, аскорбата, гидрохлорида, тартрата, трифлата, малеата, мезилата, формиата, ацетата, фумарата и сульфоната. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, находится в форме соли, такой как алкилсульфонат или арилсульфонат. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, находится в форме соли, такой как мезилат, трифлат, эдизилат, безилат и тозилат.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к метаболиту соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к N-глюкуронидному метаболиту соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту N-глюкуронидного метаболита соединения, описанного в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных V, Z, R, R’, n и n’ является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации, при условии, что соединение не представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IVa:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, n и n’ независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IVb):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, n и n’ независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации, при условии, что соединение не представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IVc):

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IVb’):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’ и n независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации, при условии, что соединение не представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IVd):

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из переменных R, R’, R’” независимо является такой, как определено выше и описано в вариантах осуществления в настоящем документе, как по отдельности, так и в комбинации, при условии, что соединение не представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения любой из формул (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVb’) и (IVd), или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы:или его фармацевтически приемлемой соли.

или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено выше, где V, Z, R, R’, n и n’ являются такими, как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IV) для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено выше, где соединение имеет формулу (IVb):

или его фармацевтически приемлемой соли, где R, n, R’, n’ являются такими, как определено выше.

В настоящем документе также предложено соединение формулы (IVb) для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено выше, где соединение имеет формулу (IVb’):

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, n, R’, n’ являются такими, как определено выше.

В настоящем документе также предложено соединение формулы (IVb’) для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено выше, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение уровня соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, или его метаболита у пациента. В некоторых вариантах осуществления уровень соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, или его метаболита измеряют в биологическом образце пациента. В некоторых вариантах осуществления биологический образец пациента представляет собой образец крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки.

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’) для применения, как определено выше, для лечения пациента, где во время применения измеряют уровень соединения формулы (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в образце крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки указанного пациента.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение уровня соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ib’), (Ic) и (Id) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение уровня соединения формул (IV), (IVa), (IVb), (IVb’), (IVc) и (IVd) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (I) и (IV) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (I) и (IV) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (Ia) и (IVa) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (Ib) и (IVb) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (Ib’) и (IVb’) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул (Ic) и (IVc) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение общего уровня соединений формул Id и (IVd) или их фармацевтически приемлемых солей у пациента.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение и/или мониторинг наличия и/или уровня биомаркера у пациента. В некоторых вариантах осуществления наличие и/или уровень биомаркера измеряют в биологическом образце пациента. В некоторых вариантах осуществления биологический образец пациента представляет собой образец крови. В некоторых вариантах осуществления биологический образец пациента представляет собой образец ткани. В некоторых вариантах осуществления биомаркером, который измеряют и/или мониторинг которого осуществляют в способе согласно настоящему изобретению, является miR-124 (микроРНК-124), как описано в WO 2014/111892, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение и/или мониторинг наличия и/или уровня экспрессии miR-124 у пациента перед введением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает измерение и/или мониторинг наличия и/или уровня экспрессии miR-124 у пациента в ходе лечения соединением, или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает выбор пациента для лечения соединением, или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе, путем измерения и/или мониторинга наличия и/или уровня экспрессии miR-124 у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает исключение пациента из лечения соединением, или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе, путем измерения и/или мониторинга наличия и/или уровня экспрессии miR-124 у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению дополнительно включает корректировку (например, увеличение или уменьшение) режима дозирования (например, величины дозы и/или режима дозирования) соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его композиции, как описано в настоящем документе, подлежащего введению пациенту, путем измерения и/или мониторинга наличия и/или уровня экспрессии miR-124 у указанного пациента.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния согласно настоящему изобретению включает сравнение измеренного уровня экспрессии miR-124 у пациента с контрольным референсным значением. Контрольное референсное значение, которое будет использоваться для сравнения измеренного уровня экспрессии miR-124 у пациента, получают из контрольного образца. Контрольный образец может быть взят из разных источников. В некоторых вариантах осуществления контрольный образец берут у пациента до лечения или до наличия заболевания (например, он является архивным образцом крови или образцом ткани). В некоторых вариантах осуществления контрольный образец берут у выборки нормальных, здоровых членов популяции. В некоторых вариантах осуществления контрольный образец берут у пациента перед лечением соединением или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления на биологическом образце может быть проведен клеточный анализ.

В некоторых вариантах осуществления модулированное наличие и/или уровень экспрессии miR-124 у пациента по сравнению с контрольным референсным значением указывает на воспалительное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых вариантах осуществления модулированное наличие и/или уровень экспрессии miR-124 у пациента по сравнению с контрольным референсным значением указывает на эффективность лечения соединением или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе, которые вводят пациенту. Термины «модуляция» или «модулированное наличие и/или уровень экспрессии» означают, что наличие или уровень экспрессии биомаркера либо индуцирован или повышен, либо, в альтернативном случае, подавлен или понижен.

В некоторых вариантах осуществления измеренное сниженное или подавленное наличие или пониженный уровень экспрессии miR-124 по сравнению с контрольным референсным значением указывает на воспалительное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых вариантах осуществления измеренное индуцированное или повышенное наличие или повышенный уровень экспрессии miR-124 по сравнению с контрольным референсным значением указывает на эффективность соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления измеренный уровень экспрессии miR-124 у пациента, получающего лечение соединением, или его фармацевтически приемлемой солью, или содержащей его композицией, как описано в настоящем документе, в два, в четыре, в шесть, в восемь или в десять раз повышен относительно контрольного референсного значения.

Таким образом, согласно частному варианту осуществления настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’) для применения, как определено выше, или его фармацевтически приемлемым солям, для лечения пациента, где до и во время применения измеряют наличие и/или уровень экспрессии miR-124 в образце крови и/или ткани указанного пациента.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложен алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности лечения, включая, не ограничиваясь перечисленным, лечение, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения, описанный в настоящем документе, включает применение алгоритма, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния и/или мониторинга эффективности лечения.

В настоящем документе дополнительно предложено соединение для применения согласно настоящему изобретению, где для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности указанного применения или лечения применяют алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV), как определено выше в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.

В настоящем документе дополнительно предложено соединение для применения согласно настоящему изобретению, где для выбора пациентов для осуществления указанного применения или лечения применяют алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV), как определено выше в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.

В настоящем документе дополнительно предложен алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV), как определено выше, или их фармацевтически приемлемых солей, для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности лечения.

Таким образом, согласно частному варианту осуществления настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’) для применения, как определено выше, где для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности указанного применения применяют алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I), (Ib), (Ib’), (IV), (IVb) или (IVb’), или их фармацевтически приемлемых солей.

Применения, составы и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

Согласно еще одному варианту осуществления изобретение относится к композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель. В отдельных вариантах осуществления композиция согласно настоящему изобретению составлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция согласно настоящему изобретению составлена для перорального введения пациенту.

Термин «пациент» в контексте настоящего документа означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель» относится к нетоксичному носителю, вспомогательному веществу или наполнителю, который не нарушает фармакологическую активность соединения, с которым он объединен. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или наполнители, которые можно применять в композициях согласно настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.

«Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении реципиенту способно прямо или косвенно обеспечивать соединение согласно настоящему изобретению или его активный метаболит, или его остаток.

«Биологический образец», подходящий для настоящего изобретения, может представлять собой биологическую жидкость, такую как образец крови, плазмы или сыворотки, слюны, интерстициальной жидкости или мочи; образец клеток, такой как культура клеток, линия клеток или образец МНПК (мононуклеарные клетки периферической крови), биоптат ткани, такой как образец ткани ротовой полости, ткани желудочно-кишечного тракта, кожи, слизистой оболочки полости рта, или множество образцов из клинического исследования.

Биологический образец может быть неочищенным или может быть очищен до различных степеней чистоты перед хранением, обработкой или измерением. В некоторых вариантах осуществления биологический образец выбран из группы, состоящей из образца биологической ткани, образца цельной крови, образца мазка, образца плазмы, образца сыворотки, образца слюны, образца влагалищного отделяемого, образца спермы, образца фарингеальной жидкости, образца синовиальной жидкости, образца бронхиальной или плевральной жидкости, образца фекальной жидкости, образца спинномозговой жидкости, образца слезной жидкости и образца супернатанта тканевой культуры.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный» в контексте настоящего документа включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные методы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены согласно методикам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.

Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны при приготовлении препаратов для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, спаны и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для целей приготовления препаратов.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, не ограничиваясь перечисленным, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно приготовить путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и вследствие этого плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены местно, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для местного применения легко могут быть приготовлены для каждой из этих областей или органов.

Местное применение для нижних отделов желудочно-кишечного тракта может осуществляться с помощью препарата ректальных суппозиториев (см. выше) или подходящего состава для клизмы. Также могут быть использованы трансдермальные пластыри для местного применения.

Для местного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисленным, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы, предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях.

Подходящие носители включают, не ограничиваясь перечисленным, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным pH или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным pH, с консервантом, таким как хлорид бензилалкония, или без него. В качестве альтернативы, для офтальмологических применений фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в мази, такой как вазелин.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции готовят согласно методикам, хорошо известным в области приготовления лекарственных средств, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов. Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению составлены для перорального введения. Такие составы могут вводиться с пищей или без нее.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят отдельно от приема пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят во время приема пищи.

Количество соединений согласно настоящему изобретению, которое может быть объединено с материалами-носителями для получения композиции в дозированной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от реципиента, получающего лечение, конкретного способа введения. Предпочтительно предложенные композиции должны быть составлены таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозировку ингибитора от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сут.

Также следует понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, заключение лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого осуществляют. Количество соединения согласно настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций

Описанные в настоящем документе соединения и композиции в общем случае пригодны для лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния.

В контексте настоящего документа термины «лечение», «лечить» и «осуществления лечения» относятся к обращению вспять, облегчению, отсрочке начала или ингибированию прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более их симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления лечение может проводиться после развития одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечение может проводиться в отсутствие симптомов. Например, лечение может проводиться у восприимчивого индивидуума до появления симптомов (например, в свете симптомов в анамнезе и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после исчезновения симптомов, например, для предупреждения или отсрочки их повторного проявления.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения или композиции, как описано в настоящем документе.

Воспалительные заболевания, расстройства или состояния

Соединения, как описано в настоящем документе, пригодны при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, обеспечивая, например, уменьшение повреждения тканей, воспаления дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, ремоделирования или прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, включая, не ограничиваясь перечисленным, астму любого типа или генеза, включая как эндогенную (неаллергическую) астму, так и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму физического усилия, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Под лечением астмы также следует понимать лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых проявляются симптомы свистящего дыхания и которые диагностированы или могут быть диагностированы как «новорожденные со свистящим дыханием», что является утвержденной категорией пациентов, вызывающих серьезное медицинское беспокойство, и в настоящее время часто идентифицируемых как астматики на начальной или ранней стадии.

Соединения, как описано в настоящем документе, пригодны при лечении гетероиммунных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой гетероиммунные заболевания, включая, не ограничиваясь перечисленным, реакцию «трансплантат против хозяина», трансплантацию, переливание крови, анафилаксию, аллергии (например, аллергию на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, продукты питания, яды насекомых, шерсть животных, перхоть животных, пылевых клещей или чашечки грибовидных тел тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.

О профилактической эффективности при лечении астмы будет свидетельствовать снижение частоты или степени тяжести симптоматических приступов, например, острых астматических или бронхоконстрикторных приступов, улучшение функции легких или улучшение гиперреактивности дыхательных путей. О ней также может свидетельствовать снижение потребности в другой симптоматической терапии, такой как терапия, предназначенная для ограничения или прекращения симптоматического приступа при его возникновении, например, противовоспалительная или бронхорасширяющая. Профилактический эффект при астме может быть очевиден, в частности, у субъектов, склонных к «утренним провалам». «Утренние провалы» представляют собой признанный астматический синдром, встречающийся у значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например, в промежуток примерно с 4 до 6 часов утра, то есть во время, обычно значительно отдаленное от любой ранее введенной симптоматической терапии астмы.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из синдрома острого повреждения легких (СОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)/респираторного дистресс-синдрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких, дыхательных путей или легких (ХОБЛ, ХОБДП или COLD), включая хронический бронхит или связанное с ним диспноэ, эмфиземы, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности, другой ингаляционной лекарственной терапии. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой бронхит, представляющий собой бронхит любого типа или генеза, включая, не ограничиваясь перечисленным, острый, арахидический, катаральный, крупозный, хронический или гнойный бронхит. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюмоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилез, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой расстройство, связанное с эозинофилами, например, эозинофилию. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с эозинофилами, представляет собой связанное с эозинофилами расстройство дыхательных путей (например, включающее патологическую эозинофильную инфильтрацию легочных тканей), включая гиперэозинофилию, поскольку она поражает дыхательные пути и/или легкие, а также, например, связанные с эозинофилами расстройства дыхательных путей, являющиеся следствием или сопутствующими синдрому Леффлера, эозинофильную пневмонию, паразитарную инвазию (в частности, многоклеточными организмами) (включая тропическую эозинофилию), бронхопульмональный аспергиллез, узелковый полиартериит (включая синдром Черджа-Стросса), эозинофильную гранулему и связанные с эозинофилами расстройства, поражающие дыхательные пути, обусловленные лекарственной аллергией.

Соединения, как описано в настоящем документе, также пригодны при лечении воспалительных или аллергических состояний кожи. В некоторых вариантах осуществления воспалительное или аллергическое состояние кожи выбрано из псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, эритематозной волчанки, системной эритематозной волчанки, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, обыкновенных угрей и других воспалительных или аллергических состояний кожи.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание или состояние, имеющее воспалительный компонент, например заболевания и состояния глаз, такие как глазная аллергия, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, увеит и весенний конъюнктивит, заболевания и состояния, поражающие нос, включая аллергический ринит, и воспалительное заболевание, в которое вовлечены аутоиммунные реакции, или имеющее аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, врожденную апластическую анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродермию, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический гепатит, миастению гравис, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическую спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), синдром раздраженного кишечника, целиакию, пародонтит, болезнь гиалиновых мембран, заболевание почек, гломерулярную болезнь, алкогольную болезнь печени, рассеянный склероз, эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз, увеит (передний и задний), синдром Шегрена, сухой кератоконъюнктивит, увеит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный легочный фиброз, псориатический артрит, системный ювенильный идиопатический артрит, криопирин-ассоциированный периодический синдром, синдром Макла-Уэллса, нефрит, васкулит, дивертикулит, интерстициальный цистит, гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию минимальных изменений), хроническую гранулематозную болезнь, эндометриоз, лептоспироз с поражением почек, глаукому, заболевание сетчатки, старение, головную боль, боль, комплексный региональный болевой синдром, гипертрофию сердца, истощение мышц, катаболические расстройства, ожирение, задержку роста плода, кишечную недостаточность, гиперхолестеринемию, болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, мезотелиому, ангидротическую экодермальную дисплазию, болезнь Бехчета, синдром недержания пигмента, болезнь Педжета, острый или хронический панкреатит, синдром наследственной периодической лихорадки, астму (аллергическую и неаллергическую, легкую, средней тяжести, тяжелую, бронхиальную и физического усилия), острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, эозинофилию, гиперчувствительность, анафилаксию, назальный синусит, глазную аллергию, заболевания, вызванные диоксидом кремния, ХОБЛ (уменьшение повреждения, воспаления дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, ремоделирования или прогрессирования заболевания), заболевание легких, муковисцидоз, кислотно-индуцированное повреждение легких, легочную гипертензию, полинейропатию, катаракту, воспаление мышц в сочетании с системным склерозом, миозит с включенными тельцами, миастению гравис, тиреоидит, болезнь Аддисона, красный плоский лишай, диабет 1 типа или диабет 2 типа, аппендицит, атопический дерматит, астму, аллергию, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, хроническое отторжение трансплантата, колит, конъюнктивит, болезнь Крона, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, пурпуру Шенляйна-Геноха, гепатит, гнойный гидраденит, иммуноглобулин А-нефропатию, интерстициальную болезнь легких, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, полимиозит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, язвенный колит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой острое или хроническое отторжение трансплантата при трансплантации почки, печени, сердца, легкого, или реакцию «трансплантат против хозяина» при трансплантации костного мозга.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание, расстройство или состояние кожи. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние кожи выбрано из контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза и других воспалительных или аллергических состояний кожи.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из острой и хронической подагры, хронического подагрического артрита, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА), криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса и остеоартрита.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой TH17-опосредованное заболевание. В некоторых вариантах осуществления TH17-опосредованное заболевание выбрано из системной красной волчанки, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона или язвенный колит).

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из синдрома Шегрена, аллергических расстройств, остеоартрита, состояний глаз, таких как глазная аллергия, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, а также заболеваний, поражающих нос, таких как аллергический ринит.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние связано с трансплантацией. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние связано с трансплантацией органа, отторжением трансплантата органа и/или реакцией «трансплантат против хозяина». В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой аутоиммунное расстройство. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное расстройство представляет собой диабет 1 типа, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, болезнь Бехчета, синдром POEMS, болезнь Крона, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит или воспалительное заболевание кишечника.

В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное расстройство. В некоторых вариантах осуществления воспалительное расстройство представляет собой ревматоидный артрит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, псориаз, гепатомегалию, болезнь Крона, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит, первичный билиарный цирроз, ревматическую полимиалгию, гигантоклеточный артериит или воспалительное заболевание кишечника.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние поджелудочной железы выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, острого и хронического панкреатита.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния почки. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние почки выбрано из гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефрита, острого повреждения почек, болезни Бергера, синдрома Гудпасчера, гранулематоза Вегенера и острого или хронического отторжения трансплантата почки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния печени. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние печени выбрано из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и острого или хронического отторжения трансплантата печени.

В настоящем документе дополнительно предложено соединение формулы (I), (Ib) или (Ib’), как определено выше, для применения, как определено выше, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в печени и выбрано из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой печени (НАЖБП), холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и острого или хронического отторжения трансплантата печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) фактически включает в себя различные заболевания, от неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖП) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В настоящее время для диагностики указанных заболеваний проводят биопсию печени, которая является инвазивной. Кроме того, существует необходимость в подходящих вариантах лечения.

НАЖБП характеризуется преимущественно макровезикулярным стеатозом, а наличие видимого стеатоза более чем на 5% гепатоцитов обычно считается рабочим определением жировой дистрофии печени. Для определения и количественной оценки активности заболевания обычно используют шкалу активности НАЖБП (NAS), исходя из оценки степени тяжести имеющегося повреждения печени, наблюдаемого при биопсии печени. Таким образом, NAS является одной из клинических конечных точек для оценки активности НАСГ (Sanyal AJ. et al., Hepatology, 2011;54:344). Шкала основана на оценке степени тяжести стеатоза (0-3), воспаления (0-3) и баллонной дистрофии гепатоцитов (0-2).

Как видно из приведенного ниже примера 2, 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин и его метаболит формулы

были протестированы на модели STAM неалкогольного стеатогепатита - хорошо зарекомендовавшей себя модели для оценки активности соединений при лечении НАСГ. Оба указанных соединения проявляли тенденцию к снижению в NAS по сравнению с группой, получавшей носитель, что позволяет прогнозировать возможность их применения при лечении холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и НАЖБП, в том числе НАЖП и НАСГ.

Кроме того, как также показано в примере 2, пункты 4.3 и 4.4 ниже, 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин снижает альфа-SMA и снижал F4/80-положительную площадь в печени.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого или сердца. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние легкого выбрано из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца.

В настоящем документе дополнительно предложено соединение формулы (I), (Ib) или (Ib’), как определено выше, для применения, как определено выше, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца.

Как видно из приведенного ниже примера 3, 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин проявлял тенденцию к снижению среднего легочного артериального давления в дозе 70 мг/кг при тестировании на модели гипоксии/Sugen.

Как видно из приведенного ниже примера 4, 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин значительно снижает легочное давление у самок крыс, у которых была индуцирована легочная гипертензия с помощью монокроталина в крысиной монокроталиновой модели легочной артериальной гипертензии.

Все указанные результаты позволяют прогнозировать возможность их применения при лечении легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита и перикардита.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния кожи. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние кожи выбрано из контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, угрей, келоидного рубца и других воспалительных или аллергических состояний кожи.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния сосуда/крови. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние сосуда/крови выбрано из болезни Бехчета, васкулита, сепсиса, опухолевого ангиогенеза, атеросклероза, пролиферативного сосудистого заболевания и рестеноза.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния глаза. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние глаза выбрано из конъюнктивита, склерита, эписклерита, панувеита, хориоидита, хориоретинита, нейроретинита, увеита, воспалительного заболевания глазницы и оптического неврита.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния центральной или периферической нервной системы. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние центральной или периферической нервной системы выбрано из невирусного и вирусного энцефалита и менингита, депрессии, невропатической боли, включая хроническую боль, черепно-мозговой травмы, включая инсульт, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, миелита, болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа (включая CMT1A и CMT1B), рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба, демиелинизирующей полинейропатии и периферической нейропатии.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание, расстройство или состояние выбрано из волчанки, в том числе с поражением кожи и почек, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, идиопатической пурпуры, апластической анемии, болезни Грейвса и миокардита.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния кишечника. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние кишечника выбрано из кишечной недостаточности, язвенного колита и болезни Крона.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния репродуктивной системы. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние репродуктивной системы выбрано из эндометриоза, фибромы матки, дисплазии или гиперплазии предстательной железы и дисплазии шейки матки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния костей и/или суставов. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание, расстройство или состояние костей и/или суставов выбрано из ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, периодонтита и артрита и/или деминерализации кисти, стопы, лодыжки, колена, бедра, плеча, локтя или позвоночника.

Комбинированные виды терапии

В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения этого состояния, могут быть введены в комбинации с соединениями и композициями, как описано в настоящем документе. В контексте настоящего документа дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения определенного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, лечение которого осуществляют».

В отдельных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения или композиции, как описано в настоящем документе, в комбинации с другим терапевтическим агентом.

Эти дополнительные агенты могут быть введены отдельно от предложенной комбинированной терапии как часть режима многократного дозирования. В качестве альтернативы, эти агенты могут быть частью одной лекарственной формы в смеси с соединением согласно настоящему изобретению в виде единой композиции. При введении в качестве части режима многократного дозирования два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или с определенным интервалом между ними, обычно в пределах пяти часов друг от друга.

В контексте настоящего документа термин «комбинация», «комбинированный» и связанные с ними термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, комбинация согласно настоящему изобретению может быть введена с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в одной единичной лекарственной форме.

Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, будет не больше, чем количество, которое обычно вводится в композиции, содержащей этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в раскрытых в настоящем документе композициях будет находиться в диапазоне приблизительно от 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Комбинация может приводить к аддитивному или синергетическому эффекту, когда более низкие дозы одного или обоих соединений могут использоваться для достижения аналогичной эффективности или когда те же дозы могут приводить к значительно повышенной эффективности.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, и один или более дополнительных терапевтических агентов. Терапевтический агент может быть введен вместе с соединением, как описано в настоящем документе, или может быть введен до или после введения соединения, как описано в настоящем документе. Подходящие терапевтические агенты более подробно описаны ниже. В отдельных вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем документе, может быть введено за вплоть до 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов до введения терапевтического агента. В отдельных вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем документе, может введено через вплоть до 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов после введения терапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния путем введения нуждающемуся в этом пациенту соединения или композиции, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов. Такие дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой низкомолекулярные или рекомбинантные биологические агенты и включают, например, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, колхицин (Colcrys®), кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, пробенецид, аллопуринол, фебуксостат (Ulori®), сульфасалазин (Azulfidine®), противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин (Plaquenoquil®) и хлорохин (Aralen®), метотрексат (Rheumatrex®), соли золота, такие как тиоглюкоза золота (Solganal®), тиомалат золота (Myochrysine ®) и ауранофин (Ridaura®), D-пеницилламин (Depen® или Cuprimine®), азатиоприн (Imuran®), циклофосфамид (Cytoxan®), хлорамбуцил (Leukeran®), циклоспорин (Sandimmune®, Neoral®), такролимус, сиролимус, микофенолят, лефлуномид (Arava®) и «анти-TNF» агенты, такие как этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), голимумаб (Simponi®), цертолизумаб пэгол (Cimzia®) и адалимумаб (Humira®), «анти-IL-1» агенты, такие как анакинра (Kineret®) и рилонасепт (Arcalyst®), антитела против Т-клеток, такие как тимоглобулин, иммуноглобулины для внутривенного введения (IVIg), канакинумаб (Ilaris®), анти-Jak ингибиторы, такие как тофацитиниб, антитела, такие как ритуксимаб (Rituxan®), «анти-Т-клеточные» агенты, такие как абатацепт (Orencia®), «анти-IL-6» агенты, такие как тоцилизумаб (Actemra®), диклофенак, кортизон, гиалуроновую кислоту (Synvisc® или Hyalgan®), моноклональные антитела, такие как танезумаб, антикоагулянты, такие как гепарин (Calcinparine® или Liquaemin®) и варфарин (Coumadin®), противодиарейные средства, такие как дифеноксилат (Lomotil®) и лоперамид (Imodium®), агенты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, алосетрон (Lotronex®), любипростон (Amitiza®), слабительные средства, такие как молочко магнезии, полиэтиленгликоль (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® и Senokot®, антихолинергические или спазмолитические средства, такие как дицикломин (Bentyl®), Singulair®, агонисты бета-2, такие как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левалбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), ацетат пирбутерола (Maxair®), сульфат тербуталина (Brethaire®), ксинафоат салметерола (Serevent®) и формотерол (Foradil®), антихолинергические агенты, такие как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропиум (Spiriva®), ингаляционные кортикостероиды, такие как дипропионат беклометазона (Beclovent®, Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®) и флунизолид (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, кромолин натрия (Intal®), метилксантины, такие как теофиллин (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) и аминофиллин, антитела IgE, такие как омализумаб (Xolair®), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин (Retrovir®), абакавир (Ziagen®), абакавир/ламивудин (Epzicom®), абакавир/ламивудин/зидовудин (Trizivir®), диданозин (Videx ®), эмтрицитабин (Emtriva®), ламивудин (Epivir®), ламивудин/зидовудин (Combivir®), ставудин (Zerit®) и залцитабин (Hivid®), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как делавирдин (Rescriptor®), эфавиренз (Sustiva®), невирапин (Viramune ®) и этравирин (Intelence®), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как тенофовир (Viread®), ингибиторы протеаз, такие как ампренавир (Agenerase®), атазанавир (Reyataz®), дарунавир (Prezista®), фосампренавир (Lexiva®), индинавир (Crixivan®), лопинавир и ритонавир (Kaletra®), нелфинавир (Viracept®), ритонавир (Norvir®), саквинавир (Fortovase® или Invirase®) и типранавир (Aptivus®), ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Fuzeon®) и маравирок (Selzentry®), ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress®), доксорубицин (Hydrodaunorubicin®), винкристин (Oncovin®), бортезомиб (Velcade®) и дексаметазон (Decadron®) в сочетании с леналидомидом (Revlimid®), анти-IL36 агенты, такие как BI655130, ингибиторы дигидрооротат дегидрогеназы, такие как IMU-838, анти-OX40 агенты, такие как KHK-4083, микробиомные агенты, такие как RBX2660, SER-287, ингибиторы киназ узкого спектра, такие как TOP-1288, анти-CD40 агенты, такие как BI-655064 и FFP-104, агонисты гуанилатциклазы, такие как долканатид, ингибиторы сфингозинкиназы, такие как опаганиб, анти-IL-12/IL-23 агенты, такие как AK-101, ингибиторы комплекса убиквитин-протеин лигазы, такие как BBT-401, модуляторы рецепторов сфингозина, такие как BMS-986166, ингибиторы P38MAPK/PDE4, такие как CBS-3595, антагонисты CCR9, такие как CCX-507, антагонисты FimH, такие как EB-8018, ингибиторы HIF-PH, такие как FG-6874, стабилизатор HIF-1α, такой как GB-004, ингибиторы белка MAP3K8, такие как GS-4875, антитела к LAG-3, такие как GSK-2831781, ингибиторы киназы RIP2, такие как GSK-2983559, агонист рецептора фарнезоида X, такой как MET-409, антагонисты CCK2, такие как PNB-001, антагонисты рецептора IL-23, такие как PTG-200, антагонисты рецептора Purinergic P2X7, такие как SGM-1019, ингибиторы PDE4, такие как апремиласт, ингибиторы ICAM-1, такие как аликафорсен натрия, анти-IL23 агенты, такие как гуселкумаб, бразикумаб и миркизумаб, анти-IL-15 агенты, такие как AMG-714, ингибиторы TYK-2, такие как BMS-986165, активаторы NK-клеток, такие как CNDO-201, ингибиторы киназы RIP-1, такие как GSK-2982772, анти-NKGD2 агенты, такие как JNJ-4500, антитела к CXCL-10, такие как JT-02, агонисты рецептора IL-22, такие как RG-7880, антагонисты GATA-3, такие как SB-012, и ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора-1, такие как эдикотиниб, или любую их комбинацию(и).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения подагры, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, колхицина (Colcrys®), кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и т. п., пробенецида, аллопуринола и фебуксостата (Uloric®).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и т. п., сульфасалазина (Azulfidine®), противомалярийных средств, такие как гидроксихлорохин (Plaquenil®) и хлорохин (Aralen®), метотрексата (Rheumatrex®), солей золота, таких как тиоглюкоза золота (Solganal®), тиомалат золота (Myochrysine®) и ауранофин (Ridaura®), D-пеницилламина (Depen® или Cuprimine®), азатиоприна (Imuran®), циклофосфамида (Cytoxan ®), хлорамбуцила (Leukeran®), циклоспорина (Sandimmune®), лефлуномида (Arava®) и «анти-TNF» агентов, таких как этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), голимумаб (Simponi ®), цертолизумаб пэгол (Cimzia®) и адалимумаб (Humira®), «анти-IL-1» агентов, таких как анакинра (Kineret®) и рилонацепт (Arcalyst®), антител, таких как ритуксимаб (Rituxan®), «анти-Т-клеточных» агентов, таких как абатацепт (Orencia®), и «анти-IL-6» агентов, таких как тоцилизумаб (Actemra®).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения остеоартрита, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, диклофенака, кортизона, гиалуроновой кислоты (Synvisc® или Hyalgan®) и моноклональных антител, таких как танезумаб.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения волчанки, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и т. п., противомалярийных средств, таких как гидроксихлорохин (Plaquenil®) и хлорохин (Cycloptoxanide®), циклофосфамида (Cytoxan®), метотрексата (Rheumatrex®), азатиоприна (Imuran®) и антикоагулянтов, таких как гепарин (Calcinparine® или Liquaemin®) и варфарин (Coumadin®).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из месаламина (Asacol®), сульфасалазина (Azulfidine®), противодиарейных средств, таких как дифеноксилат (Lomotil®) и лоперамид (Imodium®), средств, связывающих желчные кислоты, таких как холестирамин, алосетрон (Lotronex®), любипростон (Amitiza®), слабительных средств, таких как молочко магнезии, полиэтиленгликоль (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® и Senokot®, и антихолинэргеческих или спазмалитических средств, таких как дицикломин (Bentyl®), терапий анти-TNF, стероидов и антибиотиков, таких как Flagyl или ципрофлоксацин.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из Singulair®, бета-2-агонистов, таких как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левалбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), пирбутерола ацетат (Maxair®), тербуталина сульфат (Brethaire®), салметерола ксинафоат (Serevent®) и формотерол (Foradil ®), антихолинергических агентов, таких как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропиум (Spiriva®), ингаляционных кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, дипропионат беклометазона (Beclovent®, Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®), флунизолид (Aerobid®), Afviar®, Symbicort ® и Dulera®, кромолина натрия (Intal®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) и аминофиллин, и антител IgE, таких как oмализумаб (Xolair®).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ХОБЛ, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из бета-2-агонистов, таких как альбутерол (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), левалбутерол (Xopenex®), метапротеренол (Alupent®), пирбутерола ацетат (Maxair®), тербуталина сульфат (Brethaire®), салметерола ксинафоат (Serevent®) и формотерол (Foradil ®), антихолинергических агентов, таких как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропиум (Spiriva®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) и аминофиллин, ингаляционных кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, дипропионат беклометазона (Beclovent®, Qvar® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort®), флунизолид (Aerobid ®), Afviar®, Symbicort® и Dulera®.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как зидовудин (Retrovir®), абакавир (Ziagen®), абакавир/ламивудин (Epzicom®), абакавир/ламивудин/зидовудин (Trizivir®), диданозин (Videx®), эмтрицитабин (Emtriva®), ламивудин (Epivir®), ламивудин/зидовудин (Combivir®), ставудин (Zerit®) и залцитабин (Hivid®), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как делавирдин (Rescriptor®), эфавиренз (Sustiva®), невирапин (Viramune®) и этравирин (Intelence®), нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как тенофовир (Viread®), ингибиторов протеаз, таких как ампренавир (Agenerase®), атазанавир (Reyataz®), дарунавир (Prezista®), фосампренавир (Lexiva®), индинавир (Crixivan®), лопинавир и ритонавир (Kaletra ®), нелфинавир (Viracept®), ритонавир (Norvir®), саквинавир (Fortovase® или Invirase®) и типранавир (Aptivus®), ингибиторов проникновения, таких как энфувиртид (Fuzeon®) и маравирок (Selzentry®), ингибиторов интегразы, таких как ралтегравир (Isentress®), и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения отторжения трансплантата органа или реакции «трансплантат против хозяина», включающему введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, как описано в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из стероида, циклоспорина, FK506, рапамицина, ингибитора передачи сигналов hedgehog, ингибитора BTK, ингибитора JAK/пан-JAK, ингибитора TYK2, ингибитора PI3K и ингибитора SYK.

Соединения и композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению могут быть введены с использованием любого количества и любого способа введения, эффективных для лечения или уменьшения степени тяжести воспалительного заболевания, расстройства или состояния. Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, степени тяжести заболевания или состояния, конкретного агента, способа его введения и т. п. Соединения, как описано в настоящем документе, предпочтительно вводят в состав единичной лекарственной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Выражение «единичная лекарственная форма» в контексте настоящего документа относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее ежедневное применение соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, лечение которого осуществляют, и степень тяжести расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретная используемая композиция; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин «пациент» в контексте настоящего документа означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, и т.п., в зависимости от степени тяжести инфекции, лечение которой осуществляют. В отдельных вариантах осуществления соединения согласно изобретению могут быть введены перорально или парентерально при уровнях дозировок от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, не ограничиваясь перечисленным, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известными методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. (согласно Фармакопее США) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, посредством фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.

Чтобы продлить действие соединения согласно настоящему изобретению, часто желательно замедлить абсорбцию соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченная абсорбция парентерально вводимой формы соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Депо-формы для инъекций получают путем образования матриц соединения, микроинкапсулированных в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Препараты-депо для инъекций также получают путем захвата соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений, как описано в настоящем документе, с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому тают в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т. п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут иметь такой состав, чтобы они высвобождали активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отсроченным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т. п.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал.

Такие дозированные формы могут также содержать, в соответствии со стандартной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут иметь такой состав, чтобы они высвобождали активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отсроченным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, формы для ингаляции или пластыри.

Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения проникновения соединения через кожу также могут быть использованы усилители абсорбции. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Соединения согласно изобретению также пригодны в качестве соединений для комбинированной терапии, для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие или антигистаминные лекарственные вещества, в частности, при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые выше в настоящем документе, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или как средство уменьшения требуемой дозировки или потенциальных побочных действий таких лекарственных средств. Соединение согласно изобретению может быть смешано с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции, или оно может быть введено отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Соответственно, изобретение включает комбинацию соединения согласно изобретению, как описано выше в настоящем документе, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, где указанное соединение согласно изобретению и указанное лекарственное вещество находятся в одной или разных фармацевтических композициях.

Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, циклесонид или мометазона фуроат; нестероидные агонисты глюкокортикоидные рецепторов; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo® GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-5 351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (ParkeDavis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID™ CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); агонисты A2a; антагонисты A2b; и агонисты бета-2-адренорецепторов, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол, и особенно формотерол, и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые соединения, в частности, ипратропия бромид, окситропия бромид, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат.

Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризина гидрохлорид, ацетаминофен, клемастина фумарат, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и фексофенадина гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин.

Другими пригодными комбинациями соединений согласно изобретению с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, в частности, с антагонистами CCR-5, такими как антагонисты Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 и SCH-D, и антагонистами Takeda, такими как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]-метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (TAK-770).

Структура активных соединений, идентифицированных кодовыми номерами, непатентованными или торговыми названиями, может быть взята из действующего издания стандартного справочника «The Merck Index» или баз данных, например Patents International (например, IMS World Publications).

Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено по отдельности или в комбинации с одним или более другими терапевтическими соединениями, возможна комбинированная терапия в форме фиксированных комбинаций или введение соединения согласно изобретению и одного или более других терапевтических соединений в шахматном порядке или введение независимо друг от друга, или комбинированное введение фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений.

Эти дополнительные агенты могут быть введены отдельно от композиции, содержащей соединение согласно изобретению, в качестве части режима многократного дозирования. В качестве альтернативы, эти агенты могут быть частью одной лекарственной формы в смеси с соединением согласно настоящему изобретению в виде единой композиции. При введении в качестве части режима многократного дозирования два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или с определенным интервалом между ними, обычно в пределах пяти часов друг от друга.

В контексте настоящего документа термины «комбинация», «комбинированный» и связанные с ними термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в одной единичной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение относится к одной единичной лекарственной форме, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Количество как соединения, как описано в настоящем документе, так и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), которое может быть объединено с веществами-носителями для получения единичной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от реципиента, получающего лечение, и конкретного способа введения. Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению должны быть составлены таким образом, чтобы можно было вводить дозировку соединения согласно изобретению от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сут.

В тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, этот дополнительный терапевтический агент и соединение согласно настоящему изобретению могут действовать синергетически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше, чем количество, требуемое при монотерапии только этим терапевтическим агентом. В таких композициях можно вводить дозировку от 0,01 до 1000 мкг/кг массы тела/сут дополнительного терапевтического агента.

Соединения согласно настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, применяют для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после травмы). Однако пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые устройства, подвергаются риску образования сгустков или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или снижены путем предварительного покрытия устройства фармацевтически приемлемой композицией, содержащей ингибитор киназы. Имплантируемые устройства, покрытые соединением согласно настоящему изобретению, представляют собой еще один вариант осуществления настоящего изобретения.

Помимо способов предупреждения и/или лечения, как описано выше, настоящее изобретение также относится к соответствующему применению для предупреждения и/или лечения заболевания, расстройства или состояния, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления применение для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как предложено в изобретении, предназначено для пациента, наличие и/или уровень экспрессии miR-124 которого измеряют и/или мониторинг которого осуществляют с помощью способов, как описано в настоящем документе.

В настоящем документе дополнительно предложено соединение формул (I), (Ia), (Ib), (Ib’), (Ic), (Id), (IV), (IVa), (IVb), (IVb’), (IVc) или (IVd), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или предупреждения воспалительного заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом пациента, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из:

(d) воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого или сердца, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца;

(e) воспалительного заболевания, расстройства или состояния кожи, выбранного из контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, угрей, келоидного рубца и других воспалительных или аллергических состояний кожи;

(f) воспалительного заболевания, расстройства или состояния сосуда/крови, выбранного из болезни Бехчета, васкулита, сепсиса, опухолевого ангиогенеза, атеросклероза, пролиферативного сосудистого заболевания и рестеноза;

(g) воспалительного заболевания, расстройства или состояния глаза, выбранного из конъюнктивита, склерита, эписклерита, панувеита, хориоидита, хориоретинита, нейроретинита, увеита, воспалительного заболевания глазницы и оптического неврита;

(h) воспалительного заболевания, расстройства или состояния центральной или периферической нервной системы, выбранного из невирусного и вирусного энцефалита и менингита, депрессии, невропатической боли, включая хроническую боль, черепно-мозговой травмы, включая инсульт, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, миелита, болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа (включая CMT1A и CMT1B), рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба, демиелинизирующей полинейропатии и периферической нейропатии;

(a) воспалительного заболевания, расстройства или состояния кишечника, выбранного из кишечной недостаточности, язвенного колита и болезни Крона;

(b) воспалительного заболевания, расстройства или состояния репродуктивной системы, выбранного из эндометриоза, фибромы матки, дисплазии или гиперплазии предстательной железы и дисплазии шейки матки; и

В настоящем документе дополнительно предложено соединение формул (I), (Ia), (Ib), (Ib’), (Ic), (Id), (IV), (IVa), (IVb), (IVb’), (IVc) или (IVd), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве противовоспалительного агента, предназначенного для пациентов, у которых осуществляют мониторинг наличия и/или уровня экспрессии miR-124 в образце крови и/или ткани указанного пациента до и/или во время указанного применения противовоспалительного агента.

Для оценки противовоспалительной активности 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина и его метаболитов в любой форме или одной из его фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы доклинические модели на животных.

Пример 1

Например, на модели индуцированного IMQ (имиквимодом) псориаза у мышей. Псориаз может быть индуцирован ежедневным введением IMQ, например, в течение от 0 до 9 дней, и лечение может проводиться ежедневно, например, с 0 дня по 9 день. Противовоспалительная активность может быть оценена, например, путем оценки по шкале псориаза.

Например, на мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином), мыши могут получать, например, 4 внутрибрюшинные (в/б) инъекции 20 мг/мл МРТР с 2-часовыми интервалами в день 0. Лечение может проводиться ежедневно, например, с 0 дня по 7 день. Противовоспалительная активность может быть оценена, например, с помощью иммунореактивного анализа TH (тирозингидроксилазы) на уровне черной субстанции среднего мозга (SNpc).

Например, на мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), индуцированного MOG (миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином). ЭАЭ может быть индуцирован, например, инъекциями прививки MOG/CFA (полный адъювант Фрейнда) в паралюмбальные области в 0 день исследования. А для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) все животные могут быть подвергнуты, например, дополнительной иммуностимуляции коклюшным токсином (PT) посредством внутрибрюшинных инъекций в дни 0 и 2 исследования. Лечение может проводиться ежедневно, например, начиная с 0, 3 или 10 дня, и может быть измерена противовоспалительная активность, например, с помощью клинической шкалы оценки или/и гистологической оценки спинного мозга посредством окрашивания H&E для оценки клеточной инфильтрации и демиелинизации и/или оценки параметров ЦНС/боли. Например, в модели спонтанного диабета у мышей NOD. Лечение может проводиться ежедневно, а противовоспалительная активность может быть оценена, например, с помощью уровня глюкозы в крови и/или перорального глюкозотолерантного теста.

В следующих примерах соединение A представляет собой 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин или ABX464, а соединение B представляет собой его метаболит формулы

Пример 2: Исследование эффективности соединений in vivo в модели STAM неалкогольного стеатогепатита (исследование НАСГ).

A. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Исследуемые вещества

Для приготовления дозируемого раствора Соединения A и B взвешивали и суспендировали в носителе, который состоял из 20% носителя-A1 и 80% носителя-A2. Носитель-A1 состоял из 0,5% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) 400-800 сантипуаз в воде для инъекций + 2,5% (мас./об.) Твина 80. Носитель-A2 состоял из 0,5% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) 400-800 сантипуаз в воде для инъекций. Телмисартан (Micardis®) был приобретен у Boehringer Ingelheim GmbH (Германия) и растворен в чистой воде.

2. Индукция НАСГ

НАСГ индуцировали у 48 мышей-самцов путем однократной подкожной инъекции 200 мкг раствора стрептозотоцина (STZ, Sigma-Aldrich, США) через 2 дня после рождения и кормления кормом с высоким содержанием жиров (HFD, 57% ккал жира, кат. № HFD32, CLEA Japan, Inc., Япония) после 4-недельного возраста.

3. Способ введения лекарственного средства

Соединения A и B и телмисартан вводили перорально в объеме 10 мл/кг.

4. Вводимые дозы

Соединение А вводили при 3 уровнях доз 10, 20 и 40 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель. Соединение B вводили в дозе 40 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель. Телмисартан вводили в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

5. Животные

Мыши C57BL/6 (самки с беременностью сроком 14 дней) были получены от Japan SLC, Inc. (Япония). Все животные, использованные в исследовании, содержались и получали уход в соответствии с Рекомендациями Японского фармакологического общества по использованию животных.

Животных содержали в помещении SPF (свободных от патогенной флоры) при контролируемых температурных условиях (23 ± 3 °C), влажности (50 ± 20%), освещении (12-часовой цикл искусственного освещения и темноты; свет с 8:00 до 20:00) и воздухообмене. В экспериментальной комнате поддерживалось высокое давление для предотвращения загрязнения помещения.

Животных содержали в клетках TPX (CLEA Japan), не более 4 мышей в клетке. Для подстилки использовался стерилизованный Palmas-μ (Material Research Center, Япония) и заменялся один раз в неделю.

Стерилизованный твердый HFD давали без ограничений, помещая его в металлическую крышку наверху клетки. Чистую воду давали без ограничений из бутылки с водой, снабженной резиновой пробкой и поилкой. Бутылки с водой меняли раз в неделю, чистили, стерилизовали в автоклаве и использовали повторно.

Мышей идентифицировали с помощью прокола уха. Каждая клетка была помечена определенным идентификационным кодом.

6. Измерение биохимии плазмы

Для биохимии плазмы кровь не натощак собирали в полипропиленовые пробирки с антикоагулянтом (Novo-Heparin, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Япония) и центрифугировали при 1000 g в течение 15 минут при 4 °C. Супернатант собирали и хранили при -80 °C до использования. Уровень АЛТ (аланинаминотрансферазы) в плазме измеряли с помощью FUJI DRI-CHEM 7000 (Fujifilm, Япония).

7. Измерение содержания триглицеридов в печени

Экстракты общих липидов печени получали методом Фолча (Folch J. et al., J. Biol. Chem. 1957;226: 497). Образцы печени гомогенизировали в смеси хлороформ-метанол (2:1, об./об.) и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. После промывания смесью хлороформ-метанол-вода (8:4:3, об./об./об.) экстракты упаривали досуха и растворяли в изопропаноле. Уровень триглицеридов в печени измеряли с помощью Triglyceride E-test (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Япония).

8. Гистологические анализы

Для окрашивания HE срезы вырезали из парафиновых блоков ткани печени, предварительно фиксированных в растворе Боуэна, и окрашивали раствором гематоксилина Лилли-Майера (Muto Pure Chemicals Co., Ltd., Япония) и эозина (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation). Оценку по шкале активности НАЖБП (NAS) рассчитывали в соответствии с критериями Kleiner (Kleiner DE. et al., Hepatology, 2005;41:1313). Для визуализации отложений коллагена фиксированные в растворе Боуэна срезы печени окрашивали раствором пикро-сириусом красным (Waldeck, Германия). Для количественного анализа площади фиброза были получены светлопольные изображения срезов, окрашенных сириусом красным, вокруг центральной вены с помощью цифровой камеры (DFC295; Leica, Германия) при 200-кратном увеличении, и были измерены положительные площади в 5 полях на срез с помощью программного обеспечения ImageJ (Национальный институт здравоохранения, США).

9. Сбор образцов

Для образцов плазмы кровь не натощак собирали в полипропиленовые пробирки с антикоагулянтом (Novo-Heparin) и центрифугировали при 1000 g в течение 15 минут при 4 °C. 20 мкл супернатанта собирали и хранили при -80 °C для биохимии. Оставшуюся плазму собирали и хранили при -80 °C для транспортировки.

Для замороженных образцов печени собирали левую латеральную долю и разрезали на 6 частей. Два кусочка левой латеральной доли, левой и правой медиальных долей и хвостатой доли были мгновенно заморожены в жидком азоте и хранились при -80 °C для транспортировки. Оставшиеся 2 кусочка левой латеральной доли фиксировали в растворе Боуэна, а затем заливали парафином. Для гистологии парафиновые блоки хранили при комнатной температуре. Оставшиеся кусочки левой боковой доли помещали в реактив O.C.T. и мгновенно замораживали в жидком азоте. Образцы хранили при -80 °C. Правую долю мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80 °C для биохимии печени.

10. Статистические тесты

Статистические анализы проводили с использованием критерия множественных сравнений Бонферрони на GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., США). P-значения <0,05 считались статистически значимыми. Тренд или тенденция наблюдалась, когда односторонний t-критерий возвращал P-значения <0,1. Результаты выражали в виде среднего ± СКО.

B. ДИЗАЙН ЭКСПЕРИМЕНТА И ЛЕЧЕНИЕ

1. Исследуемые группы

Группа 1: Носитель

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили носитель [20% носителя-A1 и 80% носителя-A2] в объеме 10 мл/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

Группа 2: Низкая доза соединения A

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения А в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

Группа 3: Средняя доза соединения A

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения А в дозе 20 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

Группа 4: Высокая доза соединения A

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения А в дозе 40 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

Группа 5: Соединение B

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения B в дозе 40 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

Группа 6: Телмисартан

Восьми мышам с НАСГ перорально вводили чистую воду с добавлением телмисартана в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в период возраста от 6 до 9 недель.

В таблице 4 ниже обобщенно представлен режим лечения:

Таблица 4

Группа	Кол-во мышей	Мыши	Исследуемое вещество	Доза (мг/кг)	Объем (мл/кг)	Режим	Умерщвление (недель)
1	8	STAM	Носитель	-	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9
2	8	STAM	Соединение A	10	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9
3	8	STAM	Соединение A	20	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9
4	8	STAM	Соединение A	40	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9
5	8	STAM	Соединение B	40	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9
6	8	STAM	Телмисартан	10	10	п/о, 1 р/сут, 6-9 нед	9

2. Мониторинг и умерщвление животных

Жизнеспособность, клинические проявления и поведение контролировали ежедневно. Перед лечением регистрировали массу тела. Приблизительно через 60 минут после каждого введения мышей наблюдали на предмет значимых клинических проявлений токсичности, состояния агонии и летального исхода. Животных умерщвляли в возрасте 9 недель путем обескровливания посредством прямой пункции сердца под изофлурановой анестезией (Pfizer Inc.).

C. РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Изменения массы тела и общего состояния

Средняя масса тела в группе телмисартана была значительно ниже, чем в группе носителя, с 9 по 21 день. В любой день в течение периода лечения между группой носителя и другими группами лечения не было значительных различий средней массы тела.

В период лечения ни в одной из групп не было мертвых животных. В настоящем исследовании ни у одного из животных не наблюдалось ухудшения общего состояния.

2. Масса тела в день умерщвления и масса печени

2.1. Масса тела в день умерщвления (таблица 5)

Группа телмисартана показала значительное снижение средней массы тела в день умерщвления по сравнению с группой носителя. В день умерщвления между группой носителя и другими группами лечения не было значительных различий в средней массе тела.

2.2. Масса печени и отношение массы печени к массе тела (таблица 5)

Группа телмисартана показала значительное снижение средней массы печени по сравнению с группой носителя. Группа низкой дозы соединения A показала значительное увеличение средней массы печени по сравнению с группой носителя. Средняя масса печени в группах высокой дозы соединения A и соединения B имела тенденцию к увеличению по сравнению с группой носителя. Между группой носителя и группой средней дозы соединения А не было значительной разницы в средней массе печени.

Среднее отношение массы печени к массе тела в группе телмисартана имело тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя. Среднее отношение массы печени к массе тела в группах низкой, средней и высокой дозы соединения A и соединения B имело тенденцию к увеличению по сравнению с группой носителя.

Таблица 5. Масса тела и масса печени

Парамерт (среднее ± СКО)	Носитель (n=8)	Низкая доза соединения A (n=8)	Средняя доза соединения A (n=8)	Высокая доза соединения A (n=8)	Соединение B (n=8)	Телмисартан (n=8)
Масса тела (г)	20,2±1,5	20,1±1,8	19,7±1,4	19,7 ±1,8	20,0±1,8	17,7±1,4
Масса печени (мг)	1428±177	1662±254	1500±77	1654±145	160 ±227	1115±78
Отношение массы печени к массе тела (%)	7,1±0,9	8,4±1,8	7,6 ±0,4	8,5±1,1	8,1±1,1	6,5±0,4

3. Биохимия

3.1. АЛТ в плазме (фиг. 3.1 и таблица 6)

Группа высокой дозы соединения A показала значительное увеличение уровня АЛТ в плазме по сравнению с группой носителя. Уровень АЛТ в плазме в группах низкой и средней дозы соединения A и соединения B имел тенденцию к увеличению по сравнению с группой носителя. Между группой носителя и группой телмисартана не было значительной разницы в уровне АЛТ в плазме.

3,2. Триглицериды печени (фиг. 3.2 и таблица 2)

Содержание триглицеридов в печени в группе телмисартана имело тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя. Содержание триглицеридов в печени в группе соединения B имело тенденцию к увеличению по сравнению с группой носителя. Между группой носителя и другими группами лечения не было значительных различий в содержании триглицеридов в печени.

Таблица 6. Биохимия

Параметр (среднее ± СКО)	Носитель (n=8)	Низкая доза соединения A (n=8)	Средняя доза соединения A (n=8)	Высокая доза соединения A (n=8)	Соединение B (n=8)	Телмисартан (n=8)
АЛТ в плазме (Ед/л)	55±16	75±31	91±15	133±100	72±24	56±14
Триглицериды печени (мг/г печени)	55,3±23,5	64,9±27,6	63,1±21,2	66,6±25,6	82,9±32,6	41,5±16,9

4. Гистологические анализы

4.1. Окрашивание HE и оценка по шкале активности НАЖБП (таблица 7 и фиг. 1, 2, 3 и 4)

Были проанализированы репрезентативные микрофотографии окрашенных HE срезов печени. На фиг. 1 представлена оценка по шкале активности НАЖБП, на фиг. 2 представлена оценка по шкале стеатоза, на фиг. 3 представлена оценка по шкале воспаления, а на фиг. 4 представлена оценка по шкале баллонной дистрофии.

Срезы печени из группы носителя показали отложение микро- и макровезикулярного жира, баллонную дистрофию гепатоцитов и инфильтрацию воспалительными клетками. Группа телмисартана показала значительное снижение NAS по сравнению с группой носителя. NAS в группах низкой, средней и высокой дозы соединения A и соединения B имело тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя.

Таблица 7. Оценка по шкале активности НАЖБП

Группа	n	оценка по шкале											НАЖБП (среднее ± СКО)
		Стеатоз				Лобулярное воспаление				Баллонная дистрофия гепатоцитов
		0	1	2	3	0	1	2	3	0	1	2
носитель	8	3	5	-	-	-	-	3	5	-	5	3	4,6±0,7
Низкая доза соединения A	8	4	4	-	-	-	-	7	1	3	2	3	3,6±1,1
Средняя доза соединения A	8	6	2	-	-	-	-	6	2	3	3	2	3,4±1,2
Высокая доза соединения A	8	5	3	-	-	-	1	2	5	5	2	1	3,4±1,3
Соединение B	8	4	4	-	-	-	-	3	5	5	2	1	3,6±1,2
Телмисартан	8	7	1	-	-	-	-	4	4	7	1	-	2,8±0,7

Определение компонентов NAS

Элемент	Оценка по шкале	Степень
Стеатоз	0	<5%
	1	5-33%
	2	>33-66%
	3	>66%
Лобулярное воспаление	0	Нет очагов
	1	<2 очагов/200x
	2	2-4 очага/200x
	3	>4 очагов/200x
Баллонная дистрофия гепатоцитов	0	Отсутствует
	1	Несколько клеток с баллонной дистрофией
	2	Множество клеток/выраженная баллонная дистрофия

4.2. Окрашивание сириусом красным и площадь фиброза (таблица 8 и фиг. 5)

Были проанализированы репрезентативные микрофотографии окрашенных сириусом красным срезов печени. На фиг. 5 представлена площадь фиброза.

Срезы печени из группы носителя показали повышенное отложение коллагена в перицентральной зоне дольки печени. Площадь фиброза (положительная на сириус красный площадь) в группе средней дозы соединения А имела тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя. Площадь фиброза в группе соединения B имела тенденцию к увеличению по сравнению с группой носителя. Между группой носителя и другими группами лечения не было значительных различий в площади фиброза.

Таблица 8. Площадь фиброза

Параметр (среднее ± СКО)	Носитель (n=8)	Низкая доза соединения A (n=8)	Средняя доза соединения A (n=8)	Высокая доза соединения A (n=8)	Соединение B (n=8)	Телмисартан (n=8)
Положительная на сириус красный площадь (%)	0,75±0,11	0,70±0,11	0,65±0,13	0,68±0,14	0,94±0,23	0,70±0,13

4.3 Иммуноокрашивание на альфа-SMA и a-SMA-положительная площадь

Иммуноокрашивание на альфа-SMA срезов печени из группы носителя показало накопление a-SMA-положительных клеток преимущественно в зоне 3. Альфа-SMA-положительная площадь в группах высокой дозы соединения А и телмисартана имела тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя. (Таблица 9 ниже)

4.4 Иммуноокрашивание на F4/80

Иммуноокрашивание на F4/80 срезов печени из группы носителя показало накопление F4/80-положительных клеток преимущественно в зоне 3.

Группа высокой дозы соединения A показала значительное снижение F4/80-положительной площади по сравнению с группой носителя. F4/80-положительная площадь в группах средней дозы соединения A и соединения B имела тенденцию к снижению по сравнению с группой носителя. (Таблица 9)

Таблица 9

Параметр (среднее ± СКО)	Носитель (n=8)	Низкая доза соединения A (n=8)	Средняя доза соединения A (n=8)	Высокая доза соединения A (n=8)	Соединение B (n=8)	Телмисартан (n=8)
Альфа-SMA-положительная площадь (%)	1,31± 0,63	1,39 ± 1,25	0,91 ± 0,55	0,85 ± 0,41	1,17 ± 0,79	0,83 ± 0,26
F4/80-положительная площадь (%)	2,76 ± 1,15	2,22 ± 0,46	1,88 ± 0,62	1,53 ± 0,77	1,90 ±0,89	3,03 ± 0,95

ВЫВОД

Телмисартан

Лечение телмисартаном показало значительное снижение NAS по сравнению с группой носителя, что указывает на то, что этот препарат успешно работал в качестве положительного контроля в настоящем исследовании. Лечение телмисартаном показало тенденцию к снижению содержания триглицеридов в печени по сравнению с группой носителя.

Соединение A

Лечение соединением A в низкой дозе показало тенденцию к снижению NAS по сравнению с группой носителя. Лечение соединением A в низкой дозе показало тенденцию к увеличению уровня АЛТ в плазме по сравнению с группой носителя.

Лечение соединением A в средней дозе показало тенденцию к снижению NAS и площади фиброза по сравнению с группой носителя. Лечение соединением A в средней дозе показало тенденцию к увеличению уровня АЛТ в плазме по сравнению с группой носителя. Лечение соединением A в высокой дозе показало значительное увеличение уровня АЛТ в плазме по сравнению с группой носителя. Лечение соединением A в высокой дозе показало тенденцию к снижению NAS по сравнению с группой носителя.

Соединение B

Лечение соединением B показало тенденцию к снижению NAS по сравнению с группой носителя. Лечение соединением B показало тенденции к увеличению уровня АЛТ в плазме, содержания триглицеридов в печени и площади фиброза по сравнению с группой носителя.

В настоящем исследовании соединения A и B показали тенденции к снижению NAS по сравнению с группой носителя. Кроме того, соединение A показало тенденцию к снижению патологического отложения коллагена в печени, что продемонстрировано окрашиванием сириусом красным. Таким образом, соединение A показало потенциальные эффекты против NAS и против фиброза, а соединение B показало потенциальный эффект против NAS в этой модели НАСГ.

Пример 3: Исследование эффективности соединений in vivo на модели легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) гипоксии/Sugen на крысах

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

Дизайн исследования

Индукция ЛАГ

Животные были рандомизированы по экспериментальным группам лечения на основании их массы тела и результатов трансторакальной эхокардиографии (на 21 день) руководителем исследования. Животных в одной экспериментальной группе содержали парами.

Животные из групп 2-5 (см. таблицу 10) получали однократную подкожную инъекцию раствора sugen (20 мг/кг в объеме 2 мл/кг) (10 мг/мл) в день 0 и были возвращены в свои клетки. Животные из группы 1 получали одну подкожную инъекцию ДМСО в дозе 2 мл/кг (носитель для sugen) в день 0 и были возвращены в свои соответствующие клетки.

Группы 2-5 помещали в клетки, для которых контролируемый воздух регулировали для получения FiO₂ (фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси), эквивалентной 0,10 (10%), с использованием смеси азота и окружающего воздуха, контролируемой системой вентилируемых клеток. Крыс держали в условиях гипоксии 21 день. В условиях гипоксии клетки чистили и меняли раз в неделю, подвергая животных воздействию уровней кислорода окружающей среды менее чем на 10 минут. Их подвергали воздействию уровней кислорода окружающей среды с 22 по 56 день. Животные группы 1 оставались в клетках, подвергаемых воздействию уровней кислорода окружающей среды (нормального содержания кислорода), в течение 56 дней. За животными ежедневно наблюдали на предмет изменений в их поведении и общем состоянии здоровья.

Лечение

Лечение соединением A, силденафилом или носителем вводили с 22 дня (группы 2-5) согласно графику и описанию в таблице 10. Группы 2-4 получали однократную дозу раз в сутки. Контрольная группа 5 получала силденафил два раза в сутки. Корм и воду давали без ограничений. Осуществляли ежедневное наблюдение за поведением и общим состоянием здоровья животных. Еженедельно измеряли массу тела.

Эхокардиограмма

Мониторинг прогрессирования заболевания с помощью эхокардиограммы проводили в день 0, день 21 и в день операции (день 56) для всех животных.

Забор крови

Образцы венозной крови (0,5 мл, антикоагулированная ЭДТА) брали у всех животных (включая контрольных животных, подвергавшихся воздействию нормального содержания кислорода) в день 0, сразу после введения первой дозы в день 22 и 56. Антикоагулированную ЭДТА цельную кровь центрифугировали для получения плазмы, плазму сливали в чистые пробирки, помеченные как минимум номером животного, идентификатором группы и моментом времени, и хранили в замороженном виде при -80 °C до передачи спонсору.

Таблица 10. Назначение экспериментальной группы и информация о лечении

№ группы	Описание группы	Общая суточная доза лечения	Способ введения	День начала лечения	День операции	Размер группы n
1a	Контрольные самцы, подвергавшиеся воздействию нормального содержания кислорода	n/a	n/a	n/a	День 56	5
1b	Контрольные самки, подвергавшиеся воздействию нормального содержания кислорода	n/a	n/a	n/a	День 56	5
2a	Самцы SuHx + носитель	n/a	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
2b	Самки SuHx + носитель	n/a	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
3a	Самцы SuHx + низкая доза соединения A№1	70 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
3b	Самки SuHx + низкая доза соединения A№1	70 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
4a	Самцы SuHx + высокая доза соединения A№2	120 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
4b	Самки SuHx + высокая доза соединения A№2	120 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 22	День 56	10*
5a	Самцы SuHx + силденафил	50 мг/кг	Введение с помощью зонда (2 р/сут)	День 22	День 56	10*
5b	Самки SuHx + силденафил	50 мг/кг	Введение с помощью зонда (2 р/сут)	День 22	День 56	10*

* Чтобы получить группу из n=10, начинали с 12 животными, чтобы компенсировать уровень смертности, который составляет около 10-20% в этой модели.

Хирургический инструментарий и измерение гемодинамических и функциональных параметров у животных в исследовании эффективности

1 .В выбранный день операции крыс анестезировали смесью от 2 до 2,5% изофлурана USP (Abbot Laboratories, Монреаль, Канада) в кислороде и помещали на грелку-подушку для поддержания температуры тела.

2. Крыс подвергали трахеотомии и немедленно вентилировали с помощью респиратора для грызунов с положительным давлением, установленного на примерно 10 мл/кг массы тела с частотой 65-70 ходов/мин.

3. Контактные электроды отведения II ЭКГ помещали на крысу для непрерывного мониторинга ЭКГ во время хирургической операции.

4. Канюлю, соединенную с датчиком давления, вводили в левую бедренную артерию для измерения артериального давления.

5. Канюлю, соединенную с датчиком давления, вводили в правое предсердие через правую яремную вену для измерения давления в правом предсердии.

6. Сердце обнажали посредством стернотомии, и 20GA Insyte на 1,16 дюйма вводили в правый желудочек и быстро подсоединяли к катетеру PE-50, заполненному физиологическим раствором, соединенному с датчиком.

7. После нескольких секунд записи давления в правом желудочке Insyte продвигали дальше в легочную артерию, чтобы обеспечить запись ЛАД (легочного артериального давления) в течение еще 60 секунд.

8. Гемодинамические параметры регистрировали непрерывно на протяжении процедуры или до потери сигнала ЛАД.

9. После гемодинамического мониторинга грудную полость еще больше открывали, чтобы обнажить легкое. Мышцу над трахеей отсекали, чтобы удалить легкие и сердце. Собранную ткань промывали PBS для удаления излишков крови перед взвешиванием.

10. Для гистологии и отливки легких процесс выглядит следующим образом: 1) восемь (8) крыс на группу резервировали для оценки гистологии левого легкого и поэтому их обрабатывали, как описано в пункте 12 этого раздела 8.2; 2) Две (2) крысы на группу служили для количественной характеристики трехмерной сосудистой структуры левого легкого и поэтому их обрабатывали, как описано в разделе 8.3 для отливки левого легкого.

11. Для гистологии левую долю накачивали с помощью шприца на 10 мл, заполненного фиксатором (10% NBF (нейтральный буферный раствор формалина)), с прикрепленной иглой с тупым концом (23 г). Кончик иглы вводили в трахею, удерживая на месте перевязанным швом, в то время как другой шприц был привязан к легочной артерии. Легкое осторожно накачивали при физиологическом давлении (20-25 мм рт. ст.) до тех пор, пока все доли не стали полностью, равномерно и последовательно раскрыты (не позволяя фиксатору просачиваться через поверхность легкого). Это обеспечивает оптимальное раскрытие сосудов и дыхательных путей, не вызывая чрезмерного разрушения тканей. Затем иглу удаляли, перевязывали шов вокруг трахеи и погружали в 10% NBF при соотношении ткани к фиксатору 1:20. Ткани выдерживали в формалине в течение от 24 до 48 часов. Затем их разрезали на три среза (верхний, средний и нижний). Срезы отправляли в Институт исследований в области иммунологии и рака (IRIC) в Монреале (Квебек, Канада) для заливки, нарезания и окрашивания гематоксилином и эозином (H&E) или фактором фон Виллебранда (VWF) для окрашивания эндотелиальных клеток.

12. В рамках индекса Фултона сердце рассекали, чтобы отделить правый желудочек от левого желудочка с перегородкой, а затем взвешивали по отдельности.

Процедура отливки легочной артерии

1. После регистрации гемодинамических параметров у двух из 10 крыс собирали легкие и сердце и производили отливку легочной артерии левого легкого.

2. Полиэтиленовую (PE190) трубку длиной 40 см, один конец которой был подсоединен к игле 18-G, а другой затуплен под действием тепла, использовали в качестве катетера в правый желудочек (ПЖ). Катетер продвигали до уровня главной легочной артерии (ГЛА), где его фиксировали на месте. Для отливки правых легких катетер продвигали в легочную артерию (ЛА) правого легкого, где его фиксировали на месте, чтобы избежать перфузии левого легкого.

3. Кровь вымывали из ЛА путем перекачивания 2 мл разбавленного гепарина натрия (5 единиц/мл) (APP Pharmaceuticals, Inc., Шаумбург, Иллинойс, США) с использованием шприцевого насоса непрерывного действия, установленного на 2 мл/мин. В ушке левого предсердия левого желудочка делали небольшой разрез, чтобы раствор мог вытечь из системы кровообращения легочной артерии.

4. Чтобы обеспечить равномерное наполнение, особенно в нижних сегментах легкого, легкое удерживали в вертикальном положении.

5. Силиконовое полимерное соединение для отливки MV-yellow Microfil с вязкостью 25 сантипуаз (сП; 0,01 грамм на сантиметр в секунду) смешивали с разбавителем средней вязкости (MV) в объемном соотношении 5:4 (разбавитель:соединение) и добавляли 5% (по объему) отвердителя. Этот свежесмешанный силиконовый полимерный отливочный материал затем прокачивали через катетер со скоростью 2 мл/мин до тех пор, пока полимер не достигнет ПЖ. Скорость потока снижали по мере поступления полимера в легочное кровообращение до 0,05 мл/мин.

6. Насос останавливали, когда полимер становился равномерно видимым на поверхности легких. ЛА, промывающую левое легкое, перевязывали перед удалением из блока сердце-легкое.

7. Затем левое легкое с его перевязанной ЛА переносили в небольшой контейнер и хранили при 4 °C в течение 24 часов, чтобы обеспечить полную полимеризацию силиконового полимера. В случае отливки правого легкого перевязывали правую ЛА.

8. После полимеризации в контейнер добавляли 10% формалин для погружения левого легкого (или долей правого легкого) в формалин и хранили при 4 °C в течение еще 48 часов.

9. Затем левое легкое (или доли правого легкого) отправляли в факультет инженерии Шербрукского университета (Квебек, Канада) для визуализации с помощью микро-компьютерной томографии с использованием сканера Skyscan от Bruker (Маннинг Парк, Массачусетс, США). Затем изображения передавали в Fluidda inc. для анализа.

Результаты:

Среднее легочное давление у самок

Лечение	Среднее легочное давление (мм рт. ст.)	SEM
Контроль, подвергавшийся воздействию нормального содержания кислорода	14,7	0,60
SuHx + носитель	33,5	3,42
SuHx + соединение A, 70 мг/кг, 1 р/сут	24,1	3,35
SuHx + соединение A, 120 мг/кг, 1 р/сут	34,4	4,22
SuHx + силденафил, 50 мг/кг, 2 р/сут	22,5	1,85

Среднее легочное давление у самцов

Лечение	Среднее легочное давление (мм рт. ст.)	SEM
Контроль, подвергавшийся воздействию нормального содержания кислорода	15,8	0,73
SuHx + носитель	41,7	3,29
SuHx + соединение A, 70 мг/кг, 1 р/сут	26,8	2,87
SuHx + соединение A, 120 мг/кг, 1 р/сут	33,6	6,71
SuHx + силденафил, 50 мг/кг, 2 р/сут	30,1	3,04

Таким образом, лечение крыс соединением А на модели гипоксии/Sugen демонстрирует тенденцию к снижению среднего легочного артериального давления при дозе 70 мг/кг.

Пример 4: Исследование эффективности соединений in vivo на монокроталиновой модели легочной артериальной гипертензии на крысах

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ

Система для сбора

Для сбора данных использовали подключенный к сети персональный компьютер под управлением Microsoft Windows XP Professional 2007. Программное обеспечение для сбора данных представляло собой AxoScope10.2 с использованием интерфейса Digidata от Axon Instrument. AxoScope 10.2 был полностью валидирован в подключенном контексте, в котором его использовали.

Система для анализа

Программное обеспечение для анализа представляло собой Clampfit 10.2.0.14 от Axon Instruments, установленное на подключенных к сети персональных компьютерах под управлением Microsoft Windows XP Professional 2016. Clampfit 10.2.0.14 был полностью валидирован в подключенном контексте, в котором его использовали. Программное обеспечение для анализа графиков представляло собой Microsoft Office Excel 2016, установленное на подключенных к сети персональных компьютерах под управлением Microsoft Windows 10 Famille.

КОМПИЛЯЦИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ

1. Экспериментальные данные для анализа открывали в Clampfit.

2. Давление в правом предсердии регистрировали в течение 1 минуты.

3. ЛАД, регистрируемое непрерывно в течение по меньшей мере 1 минуты или до потери сигнала, использовали для извлечения среднего, диастолического и систолического легочного давления.

4. Постоянно регистрируемое системное артериальное давление (САД) использовали для извлечения среднего, диастолического и систолического артериального давления.

5. По окончании регистрации гемодинамических параметров правый и левый желудочки, включая перегородку и доли легких, иссекали для определения влажной массы.

6. Каждый параметр был компилирован для каждой группы и представлен в виде гистограмм с соответствующим статистическим анализом.

1- Среднее артериальное системное давление
2- Среднее легочное артериальное давление
3- Диастолическое легочное давление
4- Систолическое легочное давление
5- Систолическое давление в правом желудочке
6- Сатурация (SO₂)

7- Увеличение массы
8- Масса легких
9- Индекс Фултона
10- Частота сердечных сокращений
11- Пульсовое давление
12- Давление в правом предсердии

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА:

Приготовление раствора монокроталина

Взвешивали соответствующее количество монокроталина, добавляли 1/3 правильного объема 1,0 н. HCl и перемешивали для обеспечения солюбилизации монокроталина. Затем раствор нейтрализовали 1/3 правильного объема 1,0 н. NaOH. pH раствора проверяли с помощью индикаторной бумаги/полоски на pH или электронного pH-метра и при необходимости доводили до нейтрального; доводили до конечного объема водой для инъекций, чтобы получить раствор 20 мг/мл. Раствор монокроталина вводили подкожно в плечо, в дряблую кожу на шее каждой крысе в количестве 3 мл/кг массы тела (доза составляет 60 мг/кг).

Приготовление раствора Соединения A

Соединение А вводили в виде суспензии в носителе. Для достижения требуемых концентраций соединение A измельчали до мелкого порошка, используя ступку и пестик, а затем смешивали с 20% (конечный объем) носителя A1 до получения суспензии. Затем к суспензии при перемешивании магнитной мешалкой добавляли 80% носителя A2.

Носитель A1: 0,5% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ)

400-800 сантипуаз в воде для инъекций + 2,5% (мас./об.)

Твин 80

Носитель A2: 0,5% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ)

400-800 сантипуаз в воде для инъекций

Носитель для дозирования: 20% носителя A1 с 80% носителя A2

Контрольную лекарственную форму и лекарственную форму соединения A перемешивали в течение по меньшей мере 15 минут перед введением и поддерживали при непрерывном перемешивании на магнитной мешалке на протяжении всей процедуры дозирования.

Таблица 11. Концентрированный раствор и вводимый объем соединения A

Вводимая доза	Концентрация дозируемого раствора	Объем дозирования
Низкая доза 70 мг/кг соединения A	14 мг/мл	5 мл/кг/сут
Высокая доза 120 мг/кг соединения A	24 мг/мл	5 мл/кг/сут

Приготовление силденафила

Соответствующее количество силденафила взвешивали и добавляли соответствующий объем дистиллированной воды, чтобы получить суспензию с концентрацией 5 мг/мл. Суспензию перемешивали мешалкой в течение 30-60 минут до получения однородной суспензии. Следили за тем, чтобы суспензия была однородной (непрерывное перемешивание) во время отбора доз в шприцы для зондового питания. За один раз заполняли один шприц для зондового питания и вводили его перед наполнением следующего шприца. Растворы хранили охлажденными при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте. Срок годности установлен равным 7 дням после приготовления.

Таблица 12. Концентрированный раствор и вводимый объем силденафила

Вводимая доза	Концентрация дозируемого раствора	Объем дозирования
50 мг/кг 2 р/сут	5 мг/мл	10 мл/кг

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

Дизайн исследования

Индукция ЛАГ

Животные были рандомизированы по экспериментальным группам на основании их массы тела и результатов трансторакальной эхокардиографии (на 7 день), проведенной руководителем исследования. Животных в одной экспериментальной группе содержали парами.

Животные из групп 2-5 (см. таблицу 13) получали однократную подкожную инъекцию раствора монокроталина (60 мг/кг) в день 0 и были возвращены в свои клетки. Животные из группы 1 получали одну подкожную инъекцию носителя для МКТ в день 0 и были возвращены в свои соответствующие клетки.

Лечение

Лечение соединением A, силденафилом или носителем осуществляли с 7 дня (группы 2-5) согласно графику и описанию в таблице 13. Группы 2-4 получали однократную дозу раз в сутки. Контрольная группа 5 получала силденафил два раза в сутки. Пищу и воду давали без ограничений. Осуществляли ежедневное наблюдение за поведением и общим состоянием здоровья животных. Еженедельно измеряли массу тела.

Эхокардиограмма

Мониторинг прогрессирования заболевания с помощью эхокардиограммы проводили в день 0, день 7 и в день операции (день 28) для всех животных.

Забор крови

Образцы венозной крови (0,5 мл, антикоагулированная ЭДТА) брали у всех животных (включая контрольных животных, подвергавшихся воздействию нормального содержания кислорода) в день 0, сразу после введения первой дозы в день 7. В день операции с умерщвлением, 28 день, после измерения гемодинамики, у крыс проводили пункцию сердца для сбора 3 мл крови. Антикоагулированную ЭДТА цельную кровь центрифугировали для получения плазмы, плазму сливали в чистые пробирки, помеченные как минимум номером животного, идентификатором группы и моментом времени, и хранили в замороженном виде при -80 °C до передачи спонсору.

Таблица 13. Назначение экспериментальной группы и информация о лечении

№ группы	Описание группы	Общая суточная доза лечения	Способ введения	День начала лечения	День операции	Размер группы n
1a	Контрольные самцы, подвергавшиеся воздействию нормального содержания кислорода	n/a	n/a	n/a	День 28	5
1b	Контрольные самки, подвергавшиеся воздействию нормального содержания кислорода	n/a	n/a	n/a	День 28	5
2a	Самцы МКТ + носитель	n/a	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
2b	Самки МКТ + носитель	n/a	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
3a	Самцы МКТ +, низкая доза соединения A№1	70 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
3b	Самки МКТ +, низкая доза соединения A №1	70 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
4a	Самцы МКТ +, высокая доза соединения A№2	120 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
4b	Самки МКТ +, высокая доза соединения A №2	120 мг/кг	Введение с помощью зонда (1 р/сут)	День 7	День 28	10*
5a	Самцы МКТ + силденафил	50 мг/кг	Введение с помощью зонда (2 р/сут)	День 7	День 28	10*
5b	Самки МКТ + силденафил	50 мг/кг	Введение с помощью зонда (2 р/сут)	День 7	День 28	10*

1. В выбранный день операции крыс анестезировали смесью от 2 до 2,5% изофлурана USP (Abbot Laboratories, Монреаль, Канада) в кислороде и помещали на грелку-подушку для поддержания температуры тела.

7. После нескольких секунд записи давления в правом желудочке Insyte продвигали дальше в легочную артерию, чтобы обеспечить запись ЛАД в течение еще 60 секунд.

10. Грудную полость еще больше открывали, чтобы обнажить легкое. Мышцу над трахеей отсекали, чтобы удалить легкие и сердце. Собранную ткань промывали PBS для удаления излишков крови перед взвешиванием.

11. Для гистологии и отливки легких процесс выглядит следующим образом: 1) восемь (8) крыс на группу резервировали для оценки гистологии левого легкого и поэтому их обрабатывали, как описано в пункте 12 этого раздела 8.2; 2) Две (2) крысы на группу служили для количественной характеристики трехмерной сосудистой структуры левого легкого и поэтому их обрабатывали, как описано в разделе 8.3 для отливки левого легкого.

12. Для гистологии левую долю накачивали с помощью шприца на 10 мл, заполненного фиксатором (10% NBF), с прикрепленной иглой с тупым концом (23 г). Кончик иглы вводили в трахею, удерживая на месте перевязанным швом, в то время как другой шприц был привязан к легочной артерии. Легкое осторожно накачивали при физиологическом давлении (20-25 мм рт. ст.) до тех пор, пока все доли не стали полностью, равномерно и последовательно раскрыты (не позволяя фиксатору просачиваться через поверхность легкого). Это обеспечивает оптимальное раскрытие сосудов и дыхательных путей, не вызывая чрезмерного разрушения тканей. Затем иглу удаляли, перевязывали шов вокруг трахеи и погружали в 10% NBF при соотношении ткани к фиксатору 1:20. Ткани выдерживали в формалине в течение от 24 до 48 часов. Затем их разрезали на три среза (верхний, средний и нижний). Срезы отправляли в Институт исследований в области иммунологии и рака (IRIC) в Монреале (Квебек, Канада) для заливки, нарезания и окрашивания гематоксилином и эозином (H&E) или фактором фон Виллебранда (VWF) для окрашивания эндотелиальных клеток.

1. В рамках индекса Фултона сердце рассекали, чтобы отделить правый желудочек от левого желудочка с перегородкой, а затем взвешивали по отдельности.

Процедура отливки легочной артерии

7, Затем левое легкое с его перевязанной ЛА переносили в небольшой контейнер и хранили при 4 °C в течение 24 часов, чтобы обеспечить полную полимеризацию силиконового полимера. В случае отливки правого легкого перевязывали правую ЛА.

Результаты:

Среднее легочное давление:

Среднее легочное давление у самок крыс
Лечение	Среднее легочное давление (мм рт. ст.)	SEM	p-значение по сравнению с контролем	p-значение по сравнению с МКТ + носитель	n
Контроль	16,4	1,28	n/a	0,073	5
МКТ + носитель	23,7	2,63	0,073	n/a	9
МКТ + соединение A, 70 мг/кг, 1 р/сут	22,2	2,00	0,054	0,659	7
МКТ + соединение A, 120 мг/кг, 1 р/сут	16,9	1,00	0,797	0,017	11
МКТ + силденафил, 50 мг/кг, 2 р/сут	18,9	0,96	0,158	0,081	11

Вывод

В настоящем исследовании лечение соединением A значительно снижало легочное давление у самок крыс с легочной гипертензией, индуцированной монокроталином, но не оказывало никакого эффекта у самцов крыс.

Дополнительные иллюстративные варианты осуществления:

1. Способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом пациента, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние выбрано из:

a, воспалительного заболевания, расстройства или состояния поджелудочной железы, выбранного из диабета 1 типа, диабета 2 типа, острого и хронического панкреатита;

b. воспалительного заболевания, расстройства или состояния почки, выбранного из гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефрита, острого повреждения почек, болезни Бергера, синдрома Гудпасчера, гранулематоза Вегенера и острого или хронического отторжения трансплантата почки;

c. воспалительного заболевания, расстройства или состояния печени, выбранного из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и острого или хронического отторжения трансплантата печени;

d. воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого или сердца, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца;

e. воспалительного заболевания, расстройства или состояния кожи, выбранного из контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, угрей, келоидного рубца и других воспалительных или аллергических состояний кожи;

f. воспалительного заболевания, расстройства или состояния сосуда/крови, выбранного из болезни Бехчета, васкулита, сепсиса, опухолевого ангиогенеза, атеросклероза, пролиферативного сосудистого заболевания и рестеноза;

g. воспалительного заболевания, расстройства или состояния глаза, выбранного из конъюнктивита, склерита, эписклерита, панувеита, хориоидита, хориоретинита, нейроретинита, увеита, воспалительного заболевания глазницы и оптического неврита;

h. воспалительного заболевания, расстройства или состояния центральной или периферической нервной системы, выбранного из невирусного и вирусного энцефалита и менингита, депрессии, невропатической боли, включая хроническую боль, черепно-мозговой травмы, включая инсульт, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, миелита, болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа (включая CMT1A и CMT1B), рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба, демиелинизирующей полинейропатии и периферической нейропатии;

i. аутоиммунного заболевания, расстройства или состояния, выбранного из волчанки, в том числе с поражением кожи и почек, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, идиопатической пурпуры, апластической анемии, болезни Грейвса и миокардита;

j. воспалительного заболевания, расстройства или состояния кишечника, выбранного из кишечной недостаточности, язвенного колита и болезни Крона;

k. воспалительного заболевания, расстройства или состояния репродуктивной системы, выбранного из эндометриоза, фибромы матки, дисплазии или гиперплазии предстательной железы и дисплазии шейки матки; и

l. воспалительного заболевания, расстройства или состояния костей и/или суставов, выбранного из ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, периодонтита и артрита и/или деминерализации кисти, стопы, лодыжки, колена, бедра, плеча, локтя или позвоночника; включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли,

где: Z представляет собой C или N;

V представляет собой C или N;

или группу формулы (IIIa):

n равно 1, 2 или 3;

n’ равно 1, 2 или 3;

или группу формулы

;

m равно 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2 или 3;

1. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ia):

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ib):

или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ic):

или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ib’):

или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение представляет собой соединение формулы (Id):

или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждая из переменных V, Z, R, R’, n и n’ является такой, как описано в варианте осуществления 1, при условии, что соединение не представляет собой

7. Соединение согласно варианту осуществления 7, где соединение имеет формулу (IVa):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение согласно варианту осуществления 7, где соединение имеет формулу (IVb):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение согласно варианту осуществления 7, где соединение имеет формулу (IVc):

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение согласно варианту осуществления 7, где соединение имеет формулу (IVb’):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение согласно варианту осуществления 7, где соединение имеет формулу (IVd):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов осуществления 7-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

13. Способ лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения согласно любому из вариантов осуществления 7-12 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления 13.

14. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в поджелудочной железе и выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, острого и хронического панкреатита.

15. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в почке и выбрано из гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефрита, острого повреждения почек, болезни Бергера, синдрома Гудпасчера, гранулематоза Вегенера и острого или хронического отторжения трансплантата почки.

16. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в печени и выбрано из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), холестатического заболевания печени, склерозирующего холангита и острого или хронического отторжения трансплантата печени.

17. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в легком или сердце и выбрано из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, легочного фиброза, легочной гипертензии, саркоидоза, миокардита, перикардита и острого или хронического отторжения трансплантата легкого или сердца.

18. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в коже и выбрано из контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, вульгарной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, угрей, келоидного рубца и других воспалительных или аллергических состояний кожи.

19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в сосуде/крови и выбрано из болезни Бехчета, васкулита, сепсиса, опухолевого ангиогенеза, атеросклероза, пролиферативного сосудистого заболевания и рестеноза.

20. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в глазу и выбрано из конъюнктивита, склерита, эписклерита, панувеита, хориоидита, хориоретинита, нейроретинита, увеита, воспалительного заболевания глазницы и оптического неврита.

21. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в центральной или периферической нервной системе и выбрано из невирусного и вирусного энцефалита и менингита, депрессии, невропатической боли, включая хроническую боль, черепно-мозговой травмы, включая инсульт, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, миелита, болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа (включая CMT1A и CMT1B), рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба, демиелинизирующей полинейропатии и периферической нейропатии.

22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, расстройство или состояние, выбранное из волчанки, в том числе с поражением кожи и почек, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис, тиреоидита Хашимото, идиопатической пурпуры, апластической анемии, болезни Грейвса и миокардита.

23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в кишечнике и выбрано из кишечной недостаточности, язвенного колита и болезни Крона.

24. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в репродуктивной системе и выбрано из эндометриоза, фибромы матки, дисплазии или гиперплазии предстательной железы и дисплазии шейки матки.

25. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в костях и/или суставах и выбрано из ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, периодонтита и артрита и/или деминерализации кисти, стопы, лодыжки, колена, бедра, плеча, локтя или позвоночника.

26. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-26, дополнительно включающий измерение уровня соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в образце крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки пациента.

27. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-27, дополнительно включающий измерение уровня соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли в образце крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки пациента.

28. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-28, дополнительно включающий измерение общего уровня соединений формул (I) и (IV) или их фармацевтически приемлемых солей в образце крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки пациента.

29. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-29, дополнительно включающий измерение наличия и/или уровня экспрессии miR-124 в образце крови и/или ткани пациента до и в ходе лечения.

30. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-30, дополнительно включающий выбор пациента по измеренному наличию и/или уровню экспрессии miR-124 в образце крови и/или ткани указанного пациента.

31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-31, дополнительно включающий применение алгоритма, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности лечения.

32. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-6 и 14-31, дополнительно включающий применение алгоритма, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, для выбора пациентов для осуществления лечения.

33. Алгоритм, который сочетает уровень miR-124 и выбранного цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (I) или (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности лечения.

Claims

1. Применение соединения формулы (Ib'):

любого из его метаболитов, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния,

где:

каждый R независимо представляет собой атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)фторалкоксигруппы, группы –NR₁R₂, (C₁-C₄)алкоксигруппы, группы -O-P(═O)(OR₃)(OR₄), (C₁-C₃)алкильной группы, группы NO₂, или группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

n равно 1 или 2;

каждый R' независимо представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил, гидроксил, галоген, -NO₂, -NR₁R₂, морфолинил, морфолино, N-метилпиперазинил, (C₁-C₃)фторалкил, (C₁-C₄)алкокси, -O-P(═O)-(OR₃)(OR₄), -CN, группу -NH-SO₂-N(CH₃)₂, группу формулы (IIa):

или группу формулы (IIIa):

m равно 2, 3 или 4;

p равно 1, 2 или 3;

Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, где указанный гетероцикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из N, O, S, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более Ra, и

R'' представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или группу формулы (IIa), как определено в настоящей формуле,

(a) воспалительного заболевания, расстройства или состояния печени, выбранного из неалкогольного стеатогепатита, неалкогольной жировой болезни печени, холестатического заболевания печени и склерозирующего холангита;

(b) воспалительного заболевания, расстройства или состояния легкого, выбранного из хронической обструктивной болезни легких, легочного фиброза, легочной гипертензии и саркоидоза.

2. Применение по п. 1, где:

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, группы –O-P(═O)(OR₃)(OR₄), группы -NH-SO₂-N(CH₃)₂ и группы -A-(CH₂)_m-B-NRaRb (IIa),

R'' представляет собой атом водорода, (C₁-C₄)алкильную группу или группу -A-(CH₂)_m-B-NRaRb (формула IIa),

B представляет собой ковалентную связь,

m равно 2, 3 или 4,

3. Применение по п. 1 или 2, где:

n равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода, Cl, -CH₂-CH₂-CH₃, -O-(CH₂)₂-морфолиновую группу, -O-(CH₂)₂-пиперидиновую группу, -O-(CH₂)₃-пиперидиновую группу, -N-(CH₂)₃-морфолиновую группу, группу -NH-SO₂-N(CH₃)₂, NH₂ или группу -O-P(═O)(OH)(OH),

R'' представляет собой атом водорода, -CH₃, -(CH₂)₃-пиперидиновую группу, -(CH₂)₂-морфолиновую группу, -(CH₂)₄-морфолиновую группу или -(CH₂)₂-пирролидиновую группу.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где соединение выбрано из

96 98 108 109 111 115 122 125 128 129 130 132 133 135 138 139 140 141 143 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164

5. Применение по любому из пп. 1-4, где указанное соединение представляет собой 8-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин.

6. Применение соединения формулы (IVb'):

или его фармацевтически приемлемой соли для лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено в п. 1, где R, R' и n являются такими, как описано в п. 1.

7. Применение соединения для лечения воспалительного заболевания, расстройства или состояния, как определено в п. 1, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в печени и выбрано из неалкогольного стеатогепатита, неалкогольной жировой болезни печени, холестатического заболевания печени и склерозирующего холангита.

9. Применение по любому из пп. 1-7, где воспалительное заболевание, расстройство или состояние имеет место в легком и выбрано из хронической обструктивной болезни легких, легочного фиброза, легочной гипертензии и саркоидоза.

10. Применение по любому из пп. 1-7 для лечения пациента, где применение дополнительно включает измерение уровня соединения формулы (Ib'), как определено в любом из пп. 1-5, или соединения формулы (IVb'), как определено в любом из пп. 6, 7, или их фармацевтически приемлемой соли в образце крови, плазмы, ткани, слюны и/или сыворотки указанного пациента во время указанного применения.

11. Применение по любому из пп. 1-7 для лечения пациента, где применение дополнительно включает измерение уровня наличия и/или уровня экспрессии miR-124 в образце крови и/или ткани указанного пациента до и во время указанного применения.

12. Применение по любому из пп. 1-7, где для мониторинга степени тяжести заболевания, расстройства или состояния, и/или для мониторинга эффективности указанного применения указанное применение дополнительно включает осуществление алгоритма, который сочетает уровень miR-124 и уровень цитокина или другого биомаркера, или уровни соединений формул (Ib'), как определено в любом из пп. 1-5, или (IVb'), как определено в любом из пп. 6, 7, или их фармацевтически приемлемых солей.