RU2827705C1 - Oral combined preparation containing hemigliptin and dapagliflozin, and method for preparation thereof - Google Patents
Oral combined preparation containing hemigliptin and dapagliflozin, and method for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2827705C1 RU2827705C1 RU2023111001A RU2023111001A RU2827705C1 RU 2827705 C1 RU2827705 C1 RU 2827705C1 RU 2023111001 A RU2023111001 A RU 2023111001A RU 2023111001 A RU2023111001 A RU 2023111001A RU 2827705 C1 RU2827705 C1 RU 2827705C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- dapagliflozin
- type
- Prior art date
Links
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 36
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 12
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 10
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- -1 (3 S )-3-amino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino)-1-[8-hydroxy-2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-7-yl]butan-1-one Tartaric acid salt Chemical compound 0.000 description 1
- MREUJPKTSUSJBT-VIFPVBQESA-N 1-[2,4-bis(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-2-[(2S)-6,6-difluoro-3,5,7,8-tetrahydro-2H-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]ethanone Chemical compound C1CC(CN2C1=N[C@H](C2)CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=C(N=C4C(F)(F)F)C(F)(F)F)(F)F MREUJPKTSUSJBT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPHAOWGVIQINK-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCC2=C1N=C(C(F)(F)F)N=C2C(F)(F)F Chemical compound O=C1NCCC2=C1N=C(C(F)(F)F)N=C2C(F)(F)F UAPHAOWGVIQINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940023318 dapagliflozin 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к пероральному комбинированному препарату для эффективного лечения диабета 2 типа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пероральному комбинированному препарату для лечения диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество, и способу его получения.The present invention relates to an oral combination preparation for the effective treatment of type 2 diabetes. More specifically, the present invention relates to an oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes, which comprises gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients; lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent; a disintegrant; and a lubricant, and a method for producing the same.
Уровень техникиState of the art
В 2011 году по оценкам International Diabetes Federation (IDF) в мире насчитывалось 366 миллионов человек с диабетом. Сообщалось, что 80% из них были сосредоточены в развивающихся странах, а около 36% из них относились к Западно-Тихоокеанскому региону, включая Корею. Однако ожидалось, что фактическое число больных диабетом превысит 549 миллионов во всем мире, учитывая около 183 миллионов пациентов, которые в настоящее время страдают диабетом, но у которых диабет не диагностирован, и сообщалось, что только в 2011 году от диабета умерло 4,6 миллиона человек.In 2011, the International Diabetes Federation (IDF) estimated that there were 366 million people with diabetes worldwide. Of these, 80% were reported to be concentrated in developing countries, with about 36% of these in the Western Pacific region, including Korea. However, the actual number of people with diabetes was expected to exceed 549 million worldwide, given the approximately 183 million patients who currently have diabetes but are undiagnosed, and 4.6 million people were reported to have died from diabetes in 2011 alone.
Диабет представляет собой метаболическое заболевание, при котором уровень сахара в крови повышается из-за нарушения секреции инсулина, нарушения действия инсулина или обоих этих факторов. Диабет 1 типа, являющийся результатом разрушения бета-клеток поджелудочной железы (β-клеток), представляет собой серьезное заболевание, которое при отсутствии лечения может привести к кетозу и требует лечения инсулином для контроля уровня сахара в крови. Диабет 1 типа обычно развивается в детстве, но иногда может развиться и у взрослых, которые не страдают ожирением и испытывают первые симптомы высокого уровня сахара в крови в пожилом возрасте. Диабет 2 типа, число случаев которого в настоящее время растет и на долю которого приходится от 90% до 95% всех случаев сахарного диабета, является сложным заболеванием, механизм которого четко не выяснен, и обычно развивается у взрослых, но может развиться в период полового созревания. Диабет 2 типа не имеет выраженных симптомов, развивается в различных формах, которые комплексно включают дисфункцию бета-клеток, периферическую инсулинорезистентность, нарушения метаболизма глюкозы в печени и тому подобное. В случае диабета 2 типа с течением времени контролировать уровень сахара в крови становится сложнее, и для надлежащего контроля уровня сахара в крови требуется вводить новое средство, снижающее уровень сахара в крови, в среднем каждые 3-4 года. Кроме того, несмотря на комбинированную терапию и инсулинотерапию, трудно должным образом контролировать уровень сахара в крови.Diabetes is a metabolic disorder in which blood sugar levels are elevated due to impaired insulin secretion, impaired insulin action, or both. Type 1 diabetes, which results from the destruction of pancreatic beta cells (β cells), is a serious condition that, if untreated, can lead to ketosis and requires treatment with insulin to control blood sugar levels. Type 1 diabetes usually develops in childhood, but can sometimes develop in adults who are not obese and experience symptoms of high blood sugar in old age. Type 2 diabetes, which is on the rise and accounts for 90% to 95% of all diabetes cases, is a complex disorder with an unclear mechanism and usually develops in adults but can develop during puberty. Type 2 diabetes has no obvious symptoms, develops in various forms, which comprehensively include beta cell dysfunction, peripheral insulin resistance, impaired glucose metabolism in the liver, etc. In the case of type 2 diabetes, blood sugar control becomes more difficult over time, and proper blood sugar control requires the introduction of a new blood sugar-lowering drug, on average, every 3-4 years. In addition, despite combination therapy and insulin therapy, it is difficult to properly control blood sugar levels.
Пероральные лекарственные средства, обычно используемые для лечения диабета, можно разделить на четыре класса агентов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевины и меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы и ингибиторы α-глюкозидазы. Сульфонилмочевины и бигуаниды долгое время использовались в качестве лекарств для лечения диабета 2 типа. Однако производные сульфонилмочевины способствуют секреции инсулина бета-клетками, но функция бета-клеток постепенно ухудшается, и в конечном итоге требуются другие лекарственные средства или лечение инсулином. Типичным лекарственным средством, относящимся к бигуанидам, является метформин, который является безопасным лекарственным средством с небольшим количеством побочных эффектов гипогликемии и широко используется в качестве первого лекарственного средства, назначаемого для лечения сахарного диабета 2 типа. Поскольку сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, уровень сахара в крови не может в достаточной степени контролироваться во время длительного лечения, и в течение нескольких лет после постановки диагноза требуется комбинированная терапия.Oral drugs commonly used to treat diabetes can be divided into four classes of insulin secretagogues, such as sulfonylureas and meglitinides, biguanides, thiazolidinediones, and α-glucosidase inhibitors. Sulfonylureas and biguanides have long been used as drugs for the treatment of type 2 diabetes. However, sulfonylureas promote insulin secretion by beta cells, but beta cell function gradually deteriorates, and other drugs or insulin treatment are eventually required. A typical biguanide drug is metformin, which is a safe drug with few side effects of hypoglycemia and is widely used as the first drug prescribed for the treatment of type 2 diabetes. Because type 2 diabetes is a progressive disease, blood sugar levels cannot be adequately controlled during long-term treatment, and combination therapy is required for several years after diagnosis.
В отношении комбинированной терапии для лечения диабета, в публикации корейской патентной заявки No. 10-2019-0130432 описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT-2 и ингибитор DPP-IV, включая дапаглифлозин и линаглиптин в качестве активных ингредиентов.With regard to a combination therapy for the treatment of diabetes, Korean Patent Application Publication No. 10-2019-0130432 discloses a pharmaceutical composition comprising an SGLT-2 inhibitor and a DPP-IV inhibitor, including dapagliflozin and linagliptin as active ingredients.
Описание изобретенияDescription of the invention
Техническая задачаTechnical task
Технической задачей настоящего изобретения является создание комбинированного препарата, который может эффективно лечить диабет 2 типа за счет повышения биодоступности и стабильности активных ингредиентов, а также облегчения побочных эффектов используемых отдельных средств за счет синергической комбинации лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия при лечении сахарного диабета 2 типа.The technical objective of the present invention is to create a combination drug that can effectively treat type 2 diabetes by increasing the bioavailability and stability of the active ingredients, as well as alleviating the side effects of the individual agents used due to a synergistic combination of drugs that have different mechanisms of action in the treatment of type 2 diabetes mellitus.
Другой технической задачей настоящего изобретения является создание способа, позволяющего получать комбинированный препарат с высокой производительностью при одновременном повышении стабильности активных ингредиентов.Another technical task of the present invention is to create a method that allows obtaining a combination drug with high productivity while simultaneously increasing the stability of the active ingredients.
Решение задачиSolution to the problem
Для решения вышеуказанных задач настоящее изобретение предоставляет пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество.To solve the above problems, the present invention provides an oral combination preparation for treating type 2 diabetes, which includes gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients; lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent; a disintegrant; and a lubricant.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа, который включает i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, и разрыхлителя; и смешивание; и ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси.The present invention also provides a method for producing an oral combination preparation for treating type 2 diabetes, which comprises i) sieving gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients, lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent, and a disintegrant; and mixing; and ii) adding a glidant to the mixture obtained in step (i), mixing and tabletting the obtained mixture.
Далее настоящее изобретение описано подробно.The present invention is now described in detail.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предлагается пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа, который содержит гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество.According to an aspect of the present invention, there is provided an oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes, which comprises gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients; lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent; a disintegrant; and a lubricant.
Гемиглиптин является относительно недавно разработанным сильнодействующим и селективным ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), и ингибиторы DPP-IV представляют собой лекарственные средства, предназначенные для ингибирования деградации глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) DPP-IV. GLP-1 представляет собой инкретин, который способствует секреции инсулина бета-клетками, увеличивает утилизацию глюкозы в периферических тканях, ингибирует секрецию глюкагона в альфа-клетках и снижает продукцию глюкозы в печени.Gemigliptin is a relatively recently developed potent and selective dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, and DPP-IV inhibitors are drugs designed to inhibit the degradation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) by DPP-IV. GLP-1 is an incretin that promotes insulin secretion by beta cells, increases glucose utilization in peripheral tissues, inhibits glucagon secretion in alpha cells, and reduces hepatic glucose production.
Гемиглиптин можно использовать в виде фармацевтически приемлемых солей в различных формах. В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль гемиглиптина включает, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, трифторацетат, цитрат, формиат, малеат, оксалат, сукцинат, бензоат, тартрат, фумарат, манделат, аскорбат, малат и метансульфонат и, предпочтительно, может быть использован тартрат 1,5-гидрат.Gemigliptin can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts in various forms. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of gemigliptin includes, for example, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, trifluoroacetate, citrate, formate, maleate, oxalate, succinate, benzoate, tartrate, fumarate, mandelate, ascorbate, malate and methanesulfonate, and tartrate 1,5-hydrate can be preferably used.
Дапаглифлозин представляет собой ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) и может ингибировать процесс реабсорбции глюкозы путем ингибирования SGLT-2 в почечных канальцах, выводить глюкозу с мочой и таким образом подавлять повышение уровня сахара в крови. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением дапаглифлозин может быть аморфным и в форме частиц.Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor and can inhibit the process of glucose reabsorption by inhibiting SGLT-2 in the renal tubules, excrete glucose in the urine, and thus suppress the increase in blood sugar. In one embodiment according to the present invention, dapagliflozin can be amorphous and in the form of particles.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением лактоза в качестве разбавителя может представлять собой безводную лактозу или гидрат лактозы.In one embodiment according to the present invention, the lactose as a diluent may be anhydrous lactose or lactose hydrate.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением разрыхлитель может представлять собой кроскармеллозу натрия или кросповидон (поперечно-сшитый поливинил-N-пирролидон). В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением скользящее вещество может представлять собой стеарилфумарат натрия.In one embodiment of the present invention, the disintegrant may be croscarmellose sodium or crospovidone (cross-linked polyvinyl-N-pyrrolidone). In one embodiment of the present invention, the lubricant may be sodium stearyl fumarate.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать 20-60% мас гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, 20-70% мас лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, 0,5-15% мас разрыхлителя и 0,2-15% мас скользящего вещества. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать 30-50% мас гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, 30-65% мас лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, 1-10% мас разрыхлителя и 0,5-10% мас скользящего вещества.In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may comprise 20-60% by weight of gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients, 20-70% by weight of lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent, 0.5-15% by weight of a disintegrant and 0.2-15% by weight of a lubricant. In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may comprise 30-50% by weight of gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients, 30-65% by weight of lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent, 1-10% by weight of a disintegrant and 0.5-10% by weight of a lubricant.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением, пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 2-10:1 в пересчете на свободные формы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 3-7:1 в пересчете на свободные формы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 5:1 в пересчете на свободные формы. Например, пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по настоящему изобретению может включать 50 мг гемиглиптина и 10 мг дапаглифлозина.In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may comprise gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 2-10:1 based on the free forms. In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may comprise gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 3-7:1 based on the free forms. In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may comprise gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 5:1 based on the free forms. For example, an oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes according to the present invention may comprise 50 mg of gemigliptin and 10 mg of dapagliflozin.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может дополнительно включать покрывающий агент. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением используемый покрывающий агент может включать покрывающий агент, обычно используемый в данной области техники, например, поливинилпирролидон, коповидон, серию Opadry и серию Eudragit, но не ограничивается ими. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением покрывающий агент может представлять собой Opadry.In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may further comprise a coating agent. In one embodiment according to the present invention, the coating agent used may comprise a coating agent commonly used in the art, such as, but not limited to, polyvinylpyrrolidone, copovidone, Opadry series and Eudragit series. In one embodiment according to the present invention, the coating agent may be Opadry.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может быть в форме гранул, капсул или таблеток.In one embodiment according to the present invention, the oral combination preparation for the treatment of type 2 diabetes may be in the form of granules, capsules or tablets.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа, который включает i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, и разрыхлителя; и смешивание; и ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing an oral combination preparation for treating type 2 diabetes, which comprises i) sieving gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients, lactose and/or microcrystalline cellulose as a diluent, and a disintegrant; and mixing; and ii) adding a lubricant to the mixture obtained in step (i), mixing and tabletting the obtained mixture.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением лактоза может представлять собой безводную лактозу или гидрат лактозы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением разрыхлитель может представлять собой кроскармеллозу натрия или кросповидон. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением скользящее вещество может представлять собой стеарилфумарат натрия.In one embodiment of the present invention, the lactose may be anhydrous lactose or lactose hydrate. In one embodiment of the present invention, the disintegrant may be croscarmellose sodium or crospovidone. In one embodiment of the present invention, the lubricant may be sodium stearyl fumarate.
Как правило, в случае препарата, содержащего небольшое количество активного ингредиента, такого как дапаглифлозин, препарат получают путем влажного гранулирования или сухого гранулирования для поддержания высокой однородности содержания, но этот процесс гранулирования может увеличить стоимость производства за счет увеличения время производства и может снизить стабильность активного ингредиента. В способе получения согласно настоящему изобретению может быть достигнута высокая производительность (низкие производственные затраты и высокий выход), а также может быть повышена стабильность активного ингредиента за счет использования прямого прессования.Generally, in the case of a preparation containing a small amount of an active ingredient such as dapagliflozin, the preparation is produced by wet granulation or dry granulation to maintain high content uniformity, but this granulation process may increase the production cost by increasing the production time and may reduce the stability of the active ingredient. In the production method of the present invention, high productivity (low production cost and high yield) can be achieved, and the stability of the active ingredient can be improved by using direct compression.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯEFFECTS OF THE INVENTION
Согласно настоящему изобретению, путем предоставления комбинированного препарата, включающего гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль, синергическая комбинация лекарственных средств с различными механизмами действия может облегчить побочные эффекты одного средства и эффективно лечить сахарный диабет 2 типа за счет высокой биодоступности благодаря высокой скорости растворения активных ингредиентов, а также высокой стабильности активных ингредиентов.According to the present invention, by providing a combination preparation comprising gemigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the synergistic combination of drugs with different mechanisms of action can alleviate the side effects of one drug and effectively treat type 2 diabetes mellitus due to high bioavailability due to the high dissolution rate of the active ingredients, as well as high stability of the active ingredients.
Кроме того, способ получения согласно настоящему изобретению может обеспечить комбинированный препарат, имеющий повышенную стабильность активных ингредиентов с высокой производительностью за счет использования прямого прессования.In addition, the production method according to the present invention can provide a combination preparation having increased stability of active ingredients with high productivity due to the use of direct compression.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий результаты измерения скорости растворения гемиглиптина в таблетке примера 16 (таблетка Земигло: таблетка гемиглиптина 50 мг); иFig. 1 is a graph illustrating the results of measuring the dissolution rate of gemigliptin in the tablet of Example 16 (Zemiglo tablet: gemigliptin 50 mg tablet); and
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий результаты измерения скорости растворения дапаглифлозина в таблетке примера 16 (таблетка Форсига: таблетка дапаглифлозина 10 мг.Fig. 2 is a graph illustrating the results of measuring the dissolution rate of dapagliflozin in the tablet of Example 16 (Forsiga tablet: dapagliflozin 10 mg tablet.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯEMBODIMENT OF THE INVENTION
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако следующие примеры являются просто иллюстративными для облегчения понимания настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.The present invention will now be described in more detail with reference to examples. However, the following examples are merely illustrative to facilitate understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
Примеры 1-4 и сравнительные примеры 1 и 2: Получение таблетокExamples 1-4 and comparative examples 1 and 2: Obtaining tablets
В соответствии с композициями, приведенными в таблице 1 ниже, 68,9 мг гемиглиптина тартрата (50 мг в виде гемиглиптина), 10 мг дапаглифлозина, разбавитель и разрыхлитель просеивали с помощью конусной мельницы, а затем смешивали вместе, добавляли скользящее вещество и проводили окончательное смешивание. Конечную смесь таблетировали для получения однослойных таблеток.According to the compositions shown in Table 1 below, 68.9 mg of gemigliptin tartrate (50 mg as gemigliptin), 10 mg of dapagliflozin, diluent and disintegrant were sieved using a cone mill and then mixed together, glidant was added and final mixing was performed. The final mixture was tabletted to obtain single-layer tablets.
[Таблица 1][Table 1]
Экспериментальный пример 1: Эксперимент по стабильности 1Experimental Example 1: Stability Experiment 1
Эксперимент по стабильности таблеток примеров 1-4 и сравнительных примеров 1 и 2 проводили в режиме ускоренного старения (40°C, влажность 75%) в течение 6 месяцев, и затем результаты измерений представили в таблицах 2 и 3, соответственно.The stability experiment of the tablets of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 was carried out under accelerated aging conditions (40°C, 75% humidity) for 6 months, and then the measurement results were presented in Tables 2 and 3, respectively.
[Таблица 2][Table 2]
[Таблица 3][Table 3]
2-[(2S)-6,6-дифтор-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]-1-этанон
DP-IMP-2:
2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-он
DP-IMP-3:
(3S)-3-амино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)-1-[8-гидрокси-2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]бутан-1-он Соль винной кислотыDP-IMP-1:
2-[(2 S )-6,6-difluoro-2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2- a ]pyridin-2-yl]-1-[2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-7-yl]-1-ethanone
DP-IMP-2:
2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-8-one
DP-IMP-3:
(3 S )-3-amino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino)-1-[8-hydroxy-2,4-di(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-7-yl]butan-1-one Tartaric acid salt
Из результатов в таблицах 2 и 3 видно, что таблетки примеров намного более стабильны, чем таблетки сравнительных примеров.From the results in Tables 2 and 3, it can be seen that the example tablets are much more stable than the comparative example tablets.
Сравнительный пример 3Comparative example 3
Таблетки, содержащие 68,9 мг гемиглиптина тартрата (50 мг в виде гемиглиптина) и 14,6 мг сокристалла лимонной кислоты дапаглифлозина (10 мг в виде дапаглифлозина), получали таким же образом, как в сравнительных примерах 1 и 2, в соответствии с композицией в таблице 4 ниже.Tablets containing 68.9 mg gemigliptin tartrate (50 mg as gemigliptin) and 14.6 mg dapagliflozin citric acid co-crystal (10 mg as dapagliflozin) were prepared in the same manner as in Comparative Examples 1 and 2, according to the composition in Table 4 below.
[Таблица 4][Table 4]
(мг/таб)Reference quantity
(mg/tab)
Экспериментальный пример 2: Эксперимент по стабильности 2Experimental Example 2: Stability Experiment 2
Эксперимент по стабильности таблеток сравнительного примера 3 проводили два раза таким же образом, как и в экспериментальном примере 1, и затем результаты представили в таблице 5.The stability experiment of the tablets of Comparative Example 3 was carried out twice in the same manner as in Experimental Example 1, and then the results were presented in Table 5.
[Таблица 5][Table 5]
Как видно из результатов, приведенных в таблице 5, было подтверждено, что стабильность кокристалла лимонной кислоты дапаглифлозина была значительно ниже, чем стабильность аморфного дапаглифлозина.As shown in the results shown in Table 5, it was confirmed that the stability of citric acid cocrystal of dapagliflozin was significantly lower than that of amorphous dapagliflozin.
Примеры 5-15Examples 5-15
Таблетки, содержащие гемиглиптина тартрат, дапаглифлозин, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, кроскармеллозу натрия и стеарилфумарат натрия при различном содержании, получали таким же образом, как в примерах 1-4, в соответствии с композициями, приведенными в таблице 6 ниже.Tablets containing gemigliptin tartrate, dapagliflozin, microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, croscarmellose sodium and sodium stearyl fumarate at different contents were prepared in the same manner as in Examples 1-4, according to the compositions shown in Table 6 below.
[Таблица 6][Table 6]
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
(мг/таб.)Reference quantity
(mg/tab.)
Экспериментальный пример 3: Измерение скорости растворенияExperimental Example 3: Measuring the Dissolution Rate
Скорость растворения таблеток, полученных в примерах 5-15, измеряли при нижеследующих условиях, и результаты представлены в таблице 7.The dissolution rate of the tablets obtained in Examples 5-15 was measured under the following conditions, and the results are shown in Table 7.
- Способ растворения: раствор с pH 6,8- Method of dissolution: solution with pH 6.8
- Объем среды растворения: 900 мл- Volume of dissolution medium: 900 ml
- Скорость лопасти: 50 об/мин- Blade speed: 50 rpm
- Количество тестируемых групп: 4- Number of testing groups: 4
- Время сбора образца: 15 минут- Sample collection time: 15 minutes
[Таблица 7][Table 7]
Пример 16Example 16
На основании результатов экспериментов примеров 5-15 таблетки получали таким же образом, как в примерах 1-4, в соответствии с композицией, приведенной в таблице 8 ниже. Based on the experimental results of Examples 5-15, tablets were obtained in the same manner as in Examples 1-4, according to the composition shown in Table 8 below.
[Таблица 8][Table 8]
Экспериментальный пример 4: Измерение стабильности и скорости растворенияExperimental Example 4: Measurement of Stability and Dissolution Rate
Стабильность таблеток, полученных в примере 16, измеряли таким же образом, как в экспериментальном примере 1, и результаты представлены в таблицах 9 и 10, соответственно. Скорость растворения измеряли в растворе с pH 1,2, растворе с pH 4,5, растворе с pH 6,8 и воде таким же образом, как в экспериментальном примере 3, и результаты представлены на фиг. 1 и 2.The stability of the tablets obtained in Example 16 was measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the results are shown in Tables 9 and 10, respectively. The dissolution rate was measured in a solution with pH 1.2, a solution with pH 4.5, a solution with pH 6.8 and water in the same manner as in Experimental Example 3, and the results are shown in Figs. 1 and 2.
[Таблица 9][Table 9]
[Таблица 10][Table 10]
Из результатов, приведенных выше, было подтверждено, что комбинированный препарат примера 16 придает стабильность гемиглиптину и дапаглифлозину, и скорость растворения каждого из гемиглиптина и дапаглифлозина в комбинированном препарате сравнима со скоростью растворения каждого из отдельных препаратов.From the above results, it was confirmed that the combination preparation of Example 16 imparts stability to gemigliptin and dapagliflozin, and the dissolution rate of each gemigliptin and dapagliflozin in the combination preparation is comparable to the dissolution rate of each of the individual preparations.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0131868 | 2020-10-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2827705C1 true RU2827705C1 (en) | 2024-10-01 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180079176A (en) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 한미약품 주식회사 | Pharmaceutical combination comprising DAPAGLIFLOZIN L-PROLINE and antidiabetic drugs |
| KR20190130432A (en) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 씨제이헬스케어 주식회사 | Pharmaceutical Composition comprising SGLT-2 inhibitor and DPP-IV inhibitor |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180079176A (en) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 한미약품 주식회사 | Pharmaceutical combination comprising DAPAGLIFLOZIN L-PROLINE and antidiabetic drugs |
| KR20190130432A (en) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 씨제이헬스케어 주식회사 | Pharmaceutical Composition comprising SGLT-2 inhibitor and DPP-IV inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SOO HEON KWAK MD et al., Comparison of the effects of gemigliptin and dapagliflozin on glycaemic variability in type 2 diabetes: A randomized, openlabel, active-controlled, 12-week study (STABLE II study) //Diabetes Obes Metab. 2020, опубл. 10.09.2019; 22: 173-181. SEON-AH CHA et al., A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes //Lipids in Health and Disease, 2017, 16:58. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11291658B2 (en) | Use of gaboxadol in the treatment of diabetes and related conditions | |
| KR102240240B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising DAPAGLIFLOZIN L-PROLINE and antidiabetic drugs | |
| CN118453592A (en) | Glucokinase activator composition for treating diabetes | |
| KR101526825B1 (en) | Pharmaceutical Compositions for The Treatment of Diabetes | |
| KR101526553B1 (en) | Combination drug comprising gemigliptin and metformin and method for the preparation thereof | |
| TWI826841B (en) | Oral combination preparation comprising gemigliptin and dapagliflozin, and method for preparing the same | |
| KR20220004027A (en) | Low-dose 3-type combination formulation | |
| CA3185535A1 (en) | The process for the preparation of a film coated tablet comprising linagliptin and metformin | |
| RU2827705C1 (en) | Oral combined preparation containing hemigliptin and dapagliflozin, and method for preparation thereof | |
| WO2020013777A2 (en) | Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin | |
| KR101414814B1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| KR20120094253A (en) | Multi layer pharmaceutical tablet with improved stability comprising sulglycotide and h2 antagonists and preparation method thereof | |
| RU2721406C1 (en) | Medicinal complex for treating type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia | |
| KR102853692B1 (en) | A composite tablet containing sitagliptin, dapagliflozin and metformin | |
| KR102633770B1 (en) | Combination preparation for treating type 2 diabetes mellitus | |
| US20250170128A1 (en) | Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination | |
| CN112641776A (en) | A pharmaceutical composition containing metformin or its pharmaceutically acceptable salt and Alogliptin or its pharmaceutically acceptable salt as active ingredients | |
| RU2465896C2 (en) | Pharmaceutical anti-diabetic composition of prolonged action | |
| KR20220140343A (en) | Oral composite formulation comprising evogliptin and metformin and method for preparing the same | |
| TR2025002186T2 (en) | ORAL COMPOSITION FORMULATION CONTAINING EVOGLIPTIN AND METFORMIN AND METHOD FOR ITS PREPARATION | |
| KR101336499B1 (en) | Combination composition for prevention or treatment of diabetes | |
| WO2025122076A1 (en) | Fixed-dose combination formulations with low level of impurity profile | |
| EP4543428A1 (en) | Methods of treating or preventing overactive bladder syndrome | |
| KR20250154775A (en) | Pharmaceutical formulation with improved stability comprising Dapagliflozin, Linagliptin and Metaformin | |
| WO2025116860A1 (en) | A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin |