RU2824500C2

RU2824500C2 - Пролекарственные модуляторы интегрированного пути стресса

Info

Publication number: RU2824500C2
Application number: RU2021112336A
Authority: RU
Inventors: Кэтлин Энн МАРТИН; Кармела СИДРАУСКИ; Майкл Дж. ДАРТ; Дженнифер М. ФРОСТ; Юньсун ТУН; Сяндун СЮЙ; Лэй Ши; Кэтлин Мьюроски; Марина ПЛЮШЧЕВ; Брайан С. БРАУН; Эрик ВОЙТ; Джон Т. РАНДОЛФ
Original assignee: КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи; Эббви Инк.
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2024-08-08

Abstract

Изобретение относится к соединению, представляющему собой указанную ниже формулу, или его фармацевтически приемлемой соли, которые пригодны для модулирования интегрированной реакции на стресс (ISR) и лечения связанных с ней заболеваний. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 44 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявки на США № 62/744293, поданной 11 октября 2018 г., содержание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] У многоклеточных животных разнотипные стрессовые сигналы сходятся в одно событие фосфорилирования у серина 51 общего эффектора, фактора инициации трансляции eIF2α. В клетках млекопитающих этот шаг осуществляется с помощью четырех киназ eIF2α: PERK, которая отвечает на накопление несвернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER); GCN2, которая отвечает на аминокислотное голодание и УФ-облучение; PKR, которая отвечает на вирусную инфекцию и метаболический стресс, и HRI, которая отвечает на гемовый дефицит. Этот набор сигнальных путей был назван «интегрированным стрессовым ответом» (ISR), поскольку они сходятся в одном и том же молекулярном событии. Фосфорилирование eIF2α приводит к ослаблению трансляции с последствиями, которые позволяют клеткам справляться с различными стрессами (Wek, R.C. et al., Biochem Soc Trans (2006) 34 (Pt 1): 7-11).

[003] eIF2 (который состоит из трех субъединиц, α, β и γ) связывает GTP и инициатор Met-tRNA с образованием тройного комплекса (eIF2-GTP-Met-tRNA_i), который, в свою очередь, связывается с субъединицой рибосомы 40S, сканируя 5’UTR mRNA для выбора инициирующего AUG. В результате фосфорилирования α-субъединицы, eIF2 становится конкурентным ингибитором GTP-фактора обмена (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. и Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). Прочное и непродуктивное связывание фосфорилированного eIF2 с eIF2B предотвращает загрузку комплекса eIF2 с GTP, тем самым блокируя образование тройного комплекса и снижение инициации трансляции (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Так как eIF2B является менее многочисленным, чем eIF2, то фосфорилирование только небольшой фракции общего eIF2 имеет сильное влияние на активность eIF2B в клетках.

[004] eIF2B - сложная молекулярная машина, состоящая из пяти различных субъединиц от eIF2B1 до eIF2B5. eIF2B5, катализирует реакцию обмена GDP/GTP и вместе с частично гомологичной субъединицей eIF2B3 составляет «каталитический центр» (Williams, D.D. et al., J Biol Chem (2001) 276: 24697-24703). Три остальные субъединицы (eIF2B1,eIF2B2 и eIF2B4) являются высокогомологичными и образуют «регуляторный субкомплекс», который обеспечивает сайты связывания для субстрата eIF2B - eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). Обмен GDP и GTP в eIF2 катализируется его специализированным фактором обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) eIF2B. eIF2B существует в клетках как декамер (B1₂ B2₂ B3₂ B4₂ B5₂) или димер двух пентамеров (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5: 3902; Wortham, NC et al, FASEB J (2014) 28: 2225 -2237). Молекулы, такие как ISRIB, взаимодействуют с и стабилизируют димерную конформацию eIF2B, тем самым повышая внутреннюю активность GEF и делая клетки менее чувствительными к клеточным влияниям фосфорилирования eIF2α(Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al., Science (2015) 348:1027-1030). Сами по себе низкомолекулярные терапевтические средства, которые могут модулировать активность eIF2B, могут обладать потенциалом для ослабления PERK-ветви РНБ и общей ISR, и поэтому использоваться для предотвращения и лечения различных заболеваний, таких как нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофия, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусная инфекция, кожное заболевание, фиброзное заболевание, гемоглобинопатия, заболевание почек, состояние потери слуха, глазное заболевание, скелетно-мышечное заболевание или нарушение обмена веществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] В одном аспекте в данном документе описано соединение, представленное формулой (I):

(I);

или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, где:

R¹ выбирают из группы, состоящей из -C(O)-C_1-4алкила, -C(O)-O-C_1-4алкила, -C(O)-N (R^a)-C_1-4алкила, -C(O)-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C(O)-C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -метилен-OP (O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен -OP(O)(OH)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-OP(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-C_1-5алкилен-OP(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)(O-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂), -метилен-OC(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-OC(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -SO₂NR^aR^b, -C(O)-гетероарил, -C(O)-C_1-5алкилен-O-C_1-5алкиленфенил и метилен-С_1-5алкоксид;

где -C(O)-C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -NR^aR^b и -CO₂H; и где -C(O)-O-C_1-4алкил, -C(O)-N(R^a) -C_1-4алкил, -C(O)-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C(O)-C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, метилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)(O-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂), -метилен-O-C(O)C_{1- 5}алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-гетероарил, -C(O)-C_1-5алкилен-O-C_1-5алкилен-фенил и -C(O)-N(R^a) -гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂ необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CO₂H, -NR^aR^b и C_1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторами) и арила; и

R^a и R^b в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила.

[006] В одном аспекте в данном документе описана фармацевтически приемлемая композиция, содержащая любое из раскрытых в данном документе соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

[007] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, вирусной инфекции, кожного заболевания, фиброзного заболевания, гемоглобинопатии, заболевания почек, состояния потери слуха, заболевания глаз, скелетно-мышечного заболевания, метаболического расстройства или митохондриального заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающее введение пациенту эффективного количества любого из соединений, раскрытых в данном документе.

[008] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения заболевания, связанного с модуляцией активности или уровней eIF2B, активности или уровней eIF2α или активности или уровней компонента пути eIF2 или пути ISR у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества любого из соединений, раскрытых в данном документе.

[009] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту любого из соединений, раскрытых в данном документе, в комбинации с иммунотерапевтическим агентом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В настоящем изобретении представлены соединения, композиции и способы, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер для использования, например, в модуляция (например, активации) eIF2B и ослабления сигнального пути ISR. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой пролекарство биологически активного соединения, которое модулирует eIF2B, eIF2α или компонент путей eIF2 или ISR. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой пролекарство соединения Формулы (II):

(II).

Определения

Химические определения

[0011] Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th ed., внутри обложки, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5^th edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0012] Используемые здесь аббревиатуры имеют общепринятое значение в химическом и биологическом уровне техники. Химические структуры и формулы, изложенные здесь, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химических областях техники.

[0013] Соединения, описанные здесь, могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например энантиомерах и/или диастереомерах. Например, описанные здесь соединения могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные здесь как отдельные изомеры, по существу свободные от других изомеров и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.

[0014] Как используется здесь, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (то есть, в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения по существу свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке формы «R». Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем 75 мас.%, более чем 80 мас.%, более чем 85 мас.%, более чем 90 мас.%, более чем 91 мас.%, более чем 92 мас.%, более чем 93 мас.%, более чем 94 мас.%, более чем 95 мас.%, более чем 96 мас.%, более чем 97 мас.%, более чем 98 мас.%, более чем 99 мас.%, более чем 99,5 мас.%, или более чем 99,9 мас.% энантиомера. В некоторых вариантах осуществления массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[0015] В композициях, представленных здесь, энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, примерно 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления, энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере примерно 95 мас.% R-соединения и не более 5 мас.% S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере около 95 мас.% S-соединения и не более около 5 мас.% R-соединения от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством или без вспомогательного вещества или носителя.

[0016] Соединения, описанные здесь, могут также включать одну или несколько изотопных замен. Например, H может находиться в любой изотопной форме, включая ¹H, ²H (D или дейтерий) и ³H (T или тритий); C может быть в любой изотопной форме, включая ¹²C, ¹³C и ¹⁴C; O может быть в любой изотопной форме, включая ¹⁶O и ¹⁸O, и тому подобное.

[0017] Формы единственного числа объекта могут включать в себя соответствующие формы множественного числа (т.е. по меньшей мере одного) объекта. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более одного аналога.

[0018] Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и субдиапазон в пределах диапазона. Например, «C₁-C₆ алкил» предназначен для охвата C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅ и C₅-C₆алкила.

[0019] Следующие термины предназначены для того, чтобы иметь значения, представленные ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.

[0020] «Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода («C₁-C₂₀ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («C₁-C₁₂ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода («C₁-C₈ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C₁-C₆ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода («C₁-C₅ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода («C₁-C₄ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода («C₁-C₃ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода («C₁-C₂ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет 1 атом углерода («C₁ алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C₂-C₆ алкил»). Примеры C₁-C₆алкильных групп включают метил(C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил(C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и тому подобные. Каждый пример алкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C_1-10 алкилом (например, -CH₃). В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является замещенным C_1-6 алкилом. Общие алкильные аббревиатуры включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), нPr (-CH₂CH₂CH₃), н-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[0021] Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем те группы, которые имеют 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Термин «алкенилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из алкена. Алкиленовая группа может быть описана как, например C₁-C₆-членный алкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.

[0022] «Алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, которая имеет от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей и не имеет тройных связей («C₂-C₂₀ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C₂-C₁₀ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C₂-C₈ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C₂-C₆ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C₂-C₅ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C₂-C₄ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C₂-C₃ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкенил»). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутенил) или концевыми (такими как в 1-бутенил). Примеры C₂-C₄ алкенильных группы включают этенил(C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и тому подобные. Примеры C₂-C₆алкенильных групп включают вышеупомянутые C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и тому подобные. Дополнительные примеры алкенилов включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и тому подобные. Каждый пример алкенильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C_2-10 алкенилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C_2-6 алкенилом.

[0023] «Арил» относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («C₆-C₁₄ арил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода («C₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C₁₀арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода («C₁₄ арил»; например, антрацил). Арильная группа может быть описана как, например, C₆-C₁₀-членный арил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам кольца внутри фрагмента. Арильная группа включает, но не ограничивается ими, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Каждый пример арильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный арил») или замещенным («замещенный арил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является незамещенным C₆-C₁₄ арилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенным C₆-C₁₄ арилом.

[0024] В определенных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, галогенокси-C₁-C₈ алкила, циано, гидрокси, алкокси C₁-C₈ алкила и амино.

[0025] Примеры типичных замещенных арилов включают следующие

где R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть водородом и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷ каждый независимо выбран из группы, включающей C₁-C₈ алкил, галоген-C₁-C₈ алкил, 4-10 членный гетероциклил, алканоил, алкокси-C₁-C₈ алкил, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, C(O)Oалкил, C(O)Oарил, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкил, S(O)-алкил, S(O)₂-алкил, S-арил, S(O)-арил, S(O₂)-арил; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть соединены с образованием циклического кольца (замещенного или незамещенного) с от 5 до 8 атомов, необязательно содержащего один или больше гетероатомов, выбранных из группы N, O или S.

[0026] Другие представители арильных групп имеют конденсированную гетероциклическую группу, включая следующие:

где каждый W’ выбран из C(R⁶⁶)₂, NR⁶⁶, O и S; и каждый Y’ выбран из карбонила, NR⁶⁶, O и S; и R⁶⁶ представляют собой независимо водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10 членный гетероциклил.

[0027] «Арилен» и «гетероарилен» один или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил, хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиримидил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотипзолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Приведенные выше примеры могут быть замещенными или незамещенными и двухвалентные радикалы каждого вышеописанного гетероарильного ряда являются неограничивающими примерами гетероарилена.

[0028] «Галогено» или «галоген», сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атомы фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или иода (I). Термин «галогенид» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атомам фтора, хлора, брома или иода. В конкретных вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой либо фтор либо хлор.

[0029] Дополнительно, термины такие как «галогеноалкил» должны включать моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин «галоген-C_1-6 алкил» включает, но не ограничивается такими, как трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

[0030] Термин «гетероалкил» сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, нециклическую стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются этим: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)₂, -S(O)-CH₃, -S(O)₂-CH_2,-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃ и -O-CH₂-CH₃. До двух или трех атомов могут быть последовательными, такими как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Когда «гетероалкил» изложен с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH₂O, -NR^BR^C, или тому подобные, должно быть понятно, что термины гетероалкил и -CH₂O или -NR^BR^C не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы перечислены, чтобы добавить ясность. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать здесь как исключение конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH₂O, -NR^BR^C или тому подобное.

[0031] Аналогичным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH₂O- и -CH₂CH₂O-. Гетероалкиленовая группа может быть описана как, например 2-7-членный гетероалкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать один или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не подразумевается направлением, в котором записана формула связующей группы. Например, формула -C(O)₂R’- может означать оба -C(O)₂R’- и -R’C(O)₂-.

[0032] «Гетероарил» относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо в кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо в кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил). Гетероарильная группа может быть описана как, например 6-10-членный гетероарил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.

[0033] В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В конкретных вариантах осуществления изобретения, 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Каждый пример гетероарильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является незамещенным 5-14 членным гетероарилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенным 5-14 членным гетероарилом.

[0034] Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Типичные 5-членные гетероарильные группы содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, тиазинил и татразинил, соответственно. Типичные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Типичные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Типичные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

[0035] Примеры типичных гетероарилов включают следующие формулы:

где каждый Y’ выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил.

[0036] «Циклоалкил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («C₃-C₁₀ циклоалкил») и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C₃-C₈ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C₃-C₆ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C₃-C₆ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C₅-C₁₀ циклоалкил»). Циклоалкильная группа может быть описана как, например C₄-C₇-членный арил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам кольца внутри фрагмента. Типичные C₃-C₆ циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил(C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил(C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил(C₆), циклогексенил(C₆), циклогексадиенил (C₆) и тому подобные. Типичные C₃-C₈ циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C₃-C₆ циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклошептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), кубанил (C₈), бицикло[1,1,1]пентанил (C₅), бицикло[2,2,2]октанил (C₈), бицикло[2,1,1]гексанил (C₆), бицикло[3,1,1]гептанил (C₇) и тому подобное. Типичные C₃-C₁₀ циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C₃-C₈ циклоалкильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4,5]деканил (C₁₀) и тому подобное. Как следует из вышеприведенных примеров, в конкретных вариантах осуществления изобретения, циклоалкильная группа представляет собой либо моноциклическую («моноциклический циклоалкил»), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Циклоалкил» также включает кольцевые системы, где циклоалкильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Каждый пример циклоалкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является незамещенным C₃-C₁₀ циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является замещенным C₃-C₁₀ циклоалкилом.

[0037] В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» является моноциклической, насыщенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C₃-C₁₀ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильнаягруппа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C₃-C₈ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C₃-C₆ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («C₅-C₆ циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C₅-C₁₀ циклоалкил»). Примеры C₅-C₆ циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C₃-C₆циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C₃-C₈циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») с одним или несколькими заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является незамещенным C₃-C₁₀ циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является замещенным C₃-C₁₀ циклоалкилом.

[0038] «Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10 членный гетероциклил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической («моноциклическая гетероциклическая»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными группами, где точка присоединения находится либо на циклоалкильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Гетероциклическая группа может быть описана как, например, 3-7-членный гетероциклил, где термин «членный» относится к не водородным кольцевым атомам, то есть к углероду, азоту, кислороду, сере, бору, фосфору и кремнию, внутри фрагмента. Каждый пример гетероциклической группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является незамещенным 3-10-членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 3-10 членным гетероциклилом.

[0039] В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-10-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-8-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-8 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-6 членную не ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

[0040] Типичные 3-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Типичные 4-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенл, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Типичные 7-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Типичные 8-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Типичные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C₆ арильным кольцом (также называемым здесь 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым здесь 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

[0041] Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CR⁶⁷, C(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷, O и S; и каждый Y выбран из карбонила, NR⁶⁷, O и S; и R⁶⁷ представляют собой независимо водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амина, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламина, аминосульфонила, сульфониламина, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O)₂-алкила и -S(O)₂-арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, производные лактама и мочевины.

[0042] «Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[0043] «Амино» относится к радикалам -NR⁷⁰R⁷¹, где R⁷⁰ и R⁷¹ каждый независимо представляет собой независимо водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения амино относится к NH₂.

[0044] «Циано» относится к радикалу -CN.

[0045] «Гидрокси» относится к радикалу -OH.

[0046] Алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как определено здесь, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» циклоалкил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», предшествующий термину «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, к соединению, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель является либо одинаковым, либо различным в каждой позиции. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, такими как любой из заместителей, описанных здесь, что приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, чтобы получить стабильное соединение. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.

[0047] Два или более заместителей необязательно могут быть присоединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, обнаруживаются в циклической базовой структуре. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к смежным элементам базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к смежным элементам циклической базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к одному члену базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В еще одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры.

[0048] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).

[0049] Под термином «фармацевтически приемлемые соли» подразумеваются соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают натрий, калий, кальций, аммоний, органическую аминогруппу или магниевую соль или аналогичную соль. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрогенкарбоновая, фосфорная, моногидрогенфосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидрогенсульфурная, иодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (см., например, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области, пригодны для настоящего изобретения. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, которые являются соответствующими основными формами. В других случаях препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в первом буфере, например, в 1 ммоль-50 ммоль гистидина, 0,1% -2% сахарозы, 2-7% маннита при рН от 4,5 до 5,5, который комбинируется со вторым буфером перед использованием.

[0050] Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые кислоты Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.

[0051] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

[0052] Термин «пролекарство» можно использовать для описания соединений по настоящему изобретению, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, для создания биологически активного соединения, которое модулирует eIF2B, eIF2α или компонент путей eIF2 или ISR. Кроме того, пролекарственные соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в биологически активное соединение, которое модулирует eIF2B, eIF2α или компонент путей eIF2 или ISR химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарственные соединения по настоящему изобретению могут постепенно быть превращены в биологически активное соединение, которое модулирует eIF2B, eIF2α или компонент путей eIF2 или ISR при помещении в трансдермальный пластырь-накопитель с подходящим ферментом или химическим реагентом.

[0053] Термин «фармацевтически приемлемый сокристалл» может быть определен как кристаллическое твердое вещество, содержащее два или более различных соединения, где по меньшей мере одно из двух или более соединений присутствует в кристаллическом твердом веществе в нейтральном состоянии (не ионизировано), при этом одно из двух или более соединений представляет собой активный фармацевтический ингредиент (например, соединение формулы (I)), и другое соединение или соединения, присутствующие в кристаллическом твердом веществе, также являются фармацевтически приемлемыми. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два из двух или более соединений независимо существуют в виде твердых веществ в условиях окружающей среды. В некоторых вариантах реализации два или более соединения взаимодействуют посредством неионных межмолекулярных взаимодействий.

[0054] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются в объеме настоящего изобретения.

[0055] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предназначены для охвата настоящего изобретения.

[0056] Используемый здесь термин «соль» относится к кислотным или основным солям соединений, используемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральной кислоты (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и тому подобное), четвертичный аммоний (метилиодид, этилиодид и тому подобное).

[0057] Некоторые соединения настоящего изобретения, обладающие асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизометрические формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот и индивидуальные изомеры, охватывают объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают те, которые известны в уровне техники, как слишком неустойчивые для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение относится к соединениям в рацемических и оптически чистых формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают как геометрические изомеры E, так и Z.

[0058] Используемый здесь термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым числом и видом атомов и, следовательно, к одной и той же молекулярной массе, но отличается структурным расположением или конфигурацией атомов.

[0059] Используемый здесь термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.

[0060] Специалистам должно быть ясно, что определенные соединения согласно этому изобретению могут существовать в таутомерных формах и все такие таутомерные формы соединений являются частью изобретения.

[0061] Термины «врачевание» или «лечение» относятся к любому признаку успеха при лечении или ослаблении повреждения, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; уменьшение симптомов или причинения повреждений, патология или состояние, менее толерантные к пациенту; замедление скорости дегенерации или ухудшения; достижение финальной точки дегенерации, менее подтачивающей здоровье; улучшение физического или душевного состояния пациента. Лечение или ослабление симптомов может базироваться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты врачебного осмотра, психоневрологического осмотра и/или психиатрической оценки. Например, в данном документе определенные способы лечат рак (например, рак поджелудочной железы, рак груди, множественную миелому, рак секреторных клеток), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию), лейкодистрофии (например, болезнь исчезающего белого вещества, детская атаксия с гипомиелинизацией ЦНС), послеоперационную когнитивную дисфункцию, черепно-мозговую травму, гипоксию индуцированную черепно-мозговой травмой, инсульт, травмы спинного мозга, синдром умственной отсталости, воспалительные заболевания, заболевания опорно-двигательного, нарушение метаболизма, или заболевания или расстройства, связанные с нарушением функции eIF2B или компонентов в сигнальной трансдукции или сигнальном пути, включая ISR и сниженную активность пути eIF2). Например, определенные методы согласно данному документу лечат рак путем уменьшения или снижения или предотвращения возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака или уменьшение симптома рака; лечат нейродегенеративное заболевание путем улучшения ментального благополучия, повышения умственного функционирования, замедления снижения умственной функции, уменьшения деменции, замедления наступления деменции, улучшения когнитивных навыков, уменьшения потери когнитивных навыков, улучшения памяти, уменьшения деградации памяти, уменьшения симптомов нейродегенерации или увеличения продолжительности жизни; лечат болезнь исчезающего белого вещества головного мозга путем снижения симптомов болезни исчезающего белого вещества головного мозга или снижения потери белого вещества или снижения потери миелина или повышения количества миелина или повышения количества белого вещества; лечат детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС путем уменьшения симптомов детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС или повышения уровня миелина или снижения исчезновения миелина; лечат синдром умственной отсталости путем уменьшения симптомов синдрома умственной отсталости, лечат воспалительное заболевание путем лечения симптомов воспалительного заболевания; лечат заболевания опорно-двигательного аппарата путем лечения симптомов заболевания опорно-двигательного аппарата; лечат метаболические заболевания путем лечения симптомов метаболического заболевания, лечат аутоиммунное заболевание путем лечения симптома аутоиммунного заболевания; лечат вирусную инфекцию, устраняя симптом вирусной инфекции; лечат кожное заболевание путем лечения симптома кожного заболевания; леча фиброзное заболевание путем лечения симптома фиброзного заболевания; лечат гемоглобинопатию путем лечения симптома гемоглобинопатии; лечат состояние потери слуха, улучшая слух у субъекта, нуждающегося в этом; или лечат заболевание глаз путем лечения симптома заболевания глаз или улучшения зрения субъекта, нуждающегося в этом. Симптомы заболевания, расстройства или состояния, описанные в данном документе (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания, аутоиммунного заболевания, вирусной инфекции, кожного заболевания, фиброзного заболевания, гемоглобинопатии, заболевания почек, состояния потери слуха, заболевания глаз или состояния или заболевания, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2, eIF2α или пути ISR), хорошо известны или легко определяются специалистами в данной области техники. Термин «лечение» и связанные с ним термины включают предотвращение повреждения, патологии, состояния или заболевания (например, предотвращение развития одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе).

[0062] «Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижение эффекта, для которого оно вводится, лечит болезнь, снижает ферментативную активность, повышает ферментативную активность или снижает один или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для обеспечения лечения, предотвращения или снижения симптома или симптомов заболевания, которое также может называться как «терапевтически эффективным количеством». «Профилактически эффективное количество» лекарства представляет собой количество лекарства, которое, когда его вводят субъекту, предполагает профилактическое действие, например, предотвращение или задержку возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или снижение вероятности возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает благодаря введению одной дозы и может наступить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может вводиться путем одного или более введений. Точное количество будет зависеть от цели лечения и устанавливаться специалистом с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th еdition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[0063] «Снижение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этого выражения) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов).

[0064] Термин «ассоциированный» или «связанный» в контексте вещества или активности или функции вещества, связанной с заболеванием (например, заболеванием или расстройством, описанными в данном документе, например, раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата, метаболическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, вирусной инфекцией, кожным заболеванием, фиброзным заболеванием, гемоглобинопатией, заболеванием почек, состоянием потери слуха, заболеванием глаз или состоянием или заболеванием или расстройством, связанным с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2, eIF2α или пути ISR) означает, что заболевание вызвано (полностью или частично) или симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или активностью или функцией вещества. Например, симптом заболевания или состояния, связанного с нарушенной функцией eIF2B, может быть симптомом, который (полностью или частично) является результатом снижения активности eIF2B (например, снижения активности или уровня eIF2B, повышения фосфорилирования или уровня фосфорилирования eIF2α или сниженной активности eIF2α или повышения активности фосфорилированной передачи сигнала eIF2α или сигнального пути ISR). В контексте данного документа возбудитель болезни, что рассматривается как связанный с заболеванием, является мишенью для лечения заболевания. Например, заболевание, связанное со сниженной активностью eIF2 или активностью пути eIF2, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или пути eIF2 или снижения активности фосфорилированного eIF2α или пути ISR. Например, заболевание, связанное с фосфорилированным eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для уменьшения уровня или активности фосфорилированного eIF2α или регулирования на снижение компонента или эффектора фосфорилированного eIF2α. Например, заболевание, связанное с eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или регулирования на снижение компонента или эффектора eIF2.

[0065] «Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к эксперименту, при котором на субъекты или реагенты эксперимента воздействуют таким же образом как и в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реагента или изменения эксперимента. В некоторых случаях контроль используют в качестве стандарта для сравнения при оценивании экспериментальных эффектов.

[0066] «Контактирование» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к процессу, позволяющему, по меньшей мере, двум разным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) становиться достаточно близкими для реагирования, взаимодействия или физического контакта. Между тем, следует понимать, что продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта от одного или более добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси. Термин «контактирование» может включать позволение двум видам реагировать, взаимодействовать или физически контактировать, при которых два вида могут представлять собой соединение, как описано в данном документе, или белок или фермент (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование включает позволение соединению, описанному в данном документе, взаимодействовать с белком или ферментом, которые вовлечены в сигнальный путь (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR).

[0067] Как определено в данном документе, термин «ингибирование», «ингибировать», «угнетение» и тому подобное относительно взаимодействия белка-ингибитора (например, антагониста) означает негативное воздействие (например, уменьшение) активности или функции белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению болезни или симптомов болезни. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшения, предотвращения или устранения активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2, пути, активированного с помощью фосфорилирования eIF2α или пути ISR). Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, повышенного при болезни (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR, когда каждый связан с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, вирусной инфекцией, кожным заболеванием, фиброзным заболеванием, гемоглобинопатией, заболеванием почек, состоянием потери слуха, заболеванием глаз заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR), которые могут модулировать уровень другого белка или повышать клеточное выживание (например, снижение активности в фосфорилированном пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышение активности в фосфорилированном пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем, или снижение активности в пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышения активности в пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем).

[0068] Как определено в данном документе, термин «активация», «активирует», «активирование» и тому подобное относительно взаимодействия белка-активатора (например, агониста) означает позитивное влияние (например, повышение) на активность или функцию белка (например eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR) в сравнении с активностью или функцией белка в отсутствии активатора (например, соединения, описанного в данном документе). В некоторых вариантах осуществления изобретения активация относится к повышению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR). Таким образом, активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, сниженного при заболевании (например, уровня eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR, связанного с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR), который может модулировать уровень другого белка или повышать выживание клеток (например, повышение активности eIF2α может повышать клеточную выживаемость клеток, у которых имеется или отсутствует снижение активности eIF2α безотносительно контроля заболевания).

[0069] Термин «модулирование» относится к повышению или снижению уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может приводить к снижению тяжести одного или более симптомов заболевания, связанного с eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, вирусной инфекции, кожного заболевания, фиброзного заболевания, гемоглобинопатии заболевания почек, состояния потери слуха, заболевания глаз заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания) или заболевания, которое не вызывается eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR, но при котором модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может быть полезным (например, снижение уровня или уровня активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2).

[0070] Термин «модулятор» в контексте данного документа относится к модулированию (например, повышению или снижению) уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противораковым агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является нейропротекторным агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память (например, агентом, повышающим долговременную память). В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противовоспалительным агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является обезболивающим агентом.

[0071] «Пациент» или «субъект, нуждающийся в этом» относится к живому организму, страдающему от или предрасположенному к заболеванию или состоянию, которые могут лечиться путем введения соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в данном документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, крупный рогатый скот, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других немлекопитающих животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является попугай. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является сельскохозяйственное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является кошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является лошадь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель кошачьих. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является обезьяна. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является мышь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является экспериментальное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крыса. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является хомяк. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является подопытное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденный человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилой человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является гериатрический пациент.

[0072] «Заболевание», «расстройство» или «состояние» относится к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, приводимым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и способы, описанные в данном документе, включают снижение или устранение одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, например, с помощью введения соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0073] Термин «сигнальный путь» в контексте данного документа относится к серии взаимодействий между клеточными или необязательно внеклеточными компонентами (например белками, нуклеиновыми кислотами, небольшими молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение из одного компонента к одному или более других компонентов, которые, в свою очередь, могут передавать изменение к дополнительным компонентам, которые необязательно распространяются на компоненты других сигнальных путей.

[0074] «Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое содействует введению активного агента субъекту и адсорбции активного агента субъектом и может быть включено в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного побочного токсического действия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, физиологический раствор, лактат Рингера, сахарозу, глюкозу, связующее, филлеры, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и красители и тому подобное. Такие препараты могут быть стерильными и, в случае необходимости, смешиваться со вспомогательными агентами, такими как смазочные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буфера, красящие и/или ароматизирующие вещества и подобные, которые без вреда реагируют с соединениями согласно изобретению. Специалист в данной области техники в состоянии идентифицировать другие фармацевтические наполнители, полезные для настоящего изобретения.

[0075] Термин «препарат» предназначен для включения лекарственной формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент при наличии других носителей или без них, оказывается окруженным носителем, который, вследствие чего, оказывается в сочетании с ним. Подобным образом включены саше и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки для рассасывания могут быть использованы в качестве твердых дозированных форм, пригодных для перорального введения.

[0076] В контексте данного документа, термин «введение» означает пероральное введение, введение в качестве суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, внутриоболочечное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию медленно высвобождающего устройства, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляется многими путями, включая парентеральный или чрезслизистый (например, букальный, сублингвальный, небный, десневой, носовой, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие пути доставки включают использование липосомных препаратов, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т.п., но не ограничиваются ими. С помощью «совместного введения» предполагает, что композицию, описанную в данном документе, вводят в одно и тоже время, непосредственно перед или непосредственно после введения одного или более дополнительных терапий (например, противоракового агента, химиотерапевтического агента или агента для лечения нейродегенеративного заболевания). Соединение согласно изобретению можно вводить само по себе или путем комбинированного введения пациенту. Предполагается, что комбинированное введение включает одновременное или последовательное введение соединения индивидуально или в комбинации (более одного соединения или агента). Также, если желательно, препараты могут комбинироваться с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации).

[0077] Термин «eIF2B» в контексте данного документа относится к гетеропентамерному эукариотическому фактору инициации трансляции 2B. eIF2B состоит из пяти субъединиц: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 и eIF2B5. eIF2B1 относится к белку, связанному с геном Entrez 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 и/или RefSeq (белок) NP_001405. eIF2B2 относится к белку, связанному с геном Entrez 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 и/или RefSeq (белок) NP_055054. eIF2B3 относится к белку, связанному с геном Entrez 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 и/или RefSeq (белок) NP_065098. eIF2B4 относится к белку, связанному с геном Entrez 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 и/или RefSeq (белок) NP_751945. eIF2B5 относится к белку, связанному с геном Entrez 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 и/или RefSeq (белок) NP_003898.

[0078] Термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» являются взаимозаменяемыми и относятся к белку «субъединицы eIF2S1 эукариотического фактора инициации трансляции 2 альфа». В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относится к белку человека. В термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» включены белок дикого типа и мутантные формы. В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относятся к белку, связанному с Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 и/или RefSeq (белок) NP_004085. В вариантах осуществления изобретения упомянутые выше идентификационные номера относятся к белку и связанным нуклеиновым кислотам, известным на дату подачи этой заявки.

Соединения

[0079] В одном аспекте в данном документе предоставлено соединение, представленное формулой (I):

(I);

R¹ выбирают из группы, состоящей из -C(O)-C_1-4алкила, -C(O)-O-C_1-4алкила, -C(O)-N (R^a)-C_1-4алкила, -C(O)-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C(O)-C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -метилен-OP (O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен -O-P(O)(OH)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)(O-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂), -метилен-OC(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂ -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -SO₃H, -SO₂NR^aR^b, -C(O)-гетероарил, -C(O)-C_1-5алкилен-O-C_1-5алкиленфенил и метилен-С_1-5алкоксид;

где -C(O)-C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -NR^aR^b и -CO₂H; и где -C(O)-O-C_1-4алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-4алкил, -C(O)-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C(O)-C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, метилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-N(R^a)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)(O-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂), -метилен-O-C(O)C_{1- 5}алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂ или -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен- (O-P(O)(OH)₂)₂, -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-гетероарил, -C(O)-C_1-5алкилен-O-C_1-5алкилен-фенил и -C(O)-N(R^a) -гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂ необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CO₂H, -NR^aR^b и C_1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторами) и арила; и

[0080] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-4алкил; где -C(O)-C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из -NR^aR^b и -CO₂H.

[0081] В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из

[0082] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-O-C_1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из и .

[0083] В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C(O)-N (R^a)-C_1-4алкил, где -C(O)-N (R^a)-C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя группами -CO₂H. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой , , и .

[0084] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ выбирают из группы, состоящей из и .

[0085] В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C(O)-C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0086] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой-метилен-O-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0087] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из , , и .

[0088] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах реализации R¹ выбирают из группы, состоящей из , , и .

[0089] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-N(R^a)-C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах реализации R¹ выбирают из группы, состоящей из и .

[0090] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0091] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)₂ или -C(O)-C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)(O-C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂). В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из , , , и .

[0092] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -C(O)-N(R^a)-гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0093] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-гетероарил. В некоторых вариантах реализации R¹ выбирают из группы, состоящей из и .

[0094] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-C_1-5алкилен-O-C_1-5алкиленфенил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представлен как .

[0095] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метилен-C_1-5алкоксид. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[0096] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)-O-C_1-5алкилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂ или -метилен-O-C(O)C_1-5алкилен-фенилен-(O-P(O)(OH)₂)₂. В некоторых вариантах осуществления R¹ представлен как , , и .

[0097] В некоторых вариантах осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из -P(O)(OH)₂, -SO₃H и -SO₂NH₂.

[0098] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбирают из соединения, указанного в таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера.

Таблица 1. Иллюстративные соединения изобретения

Номер соединения	Структура	Номер соединения	Структура
100		101
102		103
104		105
106		107
108		109
110		111
112		113
114		115
116		117
118		119
120		121
122		123
124		125
126		127
128		129
130		131
132		133
134		135
136		137
138		139
140		141

Способы получения иллюстративных соединений

[0099] Соединения по настоящему раскрытию можно лучше понять благодаря следующим схемам и способам синтеза, которые иллюстрируют пути, с помощью которых могут быть получены соединения. Соединения по настоящему раскрытию можно получить множеством синтетических методик. Типичные методы синтеза показаны, но не ограничиваются ими, на Схемах 1-5. Переменные R¹, R^а и R^и определены как подробно описанные здесь, например, в Кратком изложении.

Схема 1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по раскрытию.

[00100] Как показано на схеме 1, соединения формулы (1-3), формулы (1-5) и формулы (1-7) могут быть получены из соединений формулы (1-1).

[00101] Соединения формулы (1-1) могут взаимодействовать с фосфорамидитом формулы (1-2), где PG¹ представляет собой защитную группу, такую как трет-бутил или необязательно замещенный бензил, в присутствии ацетонитрильного раствора 1H-тетразола в необязательно нагретом растворителе, например, но не ограничиваясь этим, N, N-диметилформамид, диметилацетамид или дихлорметан. Последующая обработка окислителем, таким как перекись водорода, окисляет фосфорный фрагмент. Затем защитные группы PG¹ могут быть удалены с использованием условий, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретной защитной группы. Например, бензильная защитная группа может быть удалена обработкой каталитическим гидрированием или обработкой кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (1-3). Для трет-бутильной защитной группы обработка трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, также дает соединение формулы (1-3). Соединение формулы (1-3) является представителем соединений формулы (I).

[00102] Соединения формулы (1-1) могут взаимодействовать с C_1-3алкилкарбонохлоридатом формулы (1-4) необязательно в нагретом пиридине с образованием соединений формулы (1-5). Соединения формулы (1-5) представляют собой соединения Формулы (I).

[00103] Соединения формулы (1-1) могут взаимодействовать с соединениями формулы (1-6), где R^1-a представляет собой ОН или NR^aR^b, в растворителях, таких как дихлорметан или N, N-диметилацетамид, соответственно, с получением соединений формулы (1 -7). Соединения формулы (1-7) представляют собой соединения Формулы (I).

Схема 2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по раскрытию.

[00104] Как изображено на Схеме 2, соединения формулы (2-2) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) можно сочетать с карбоновыми кислотами формулы (2-1) и впоследствии снимать защиту, если необходимо, для удаления защитных групп с получением соединений формулы (2-2). Примеры известных условий образования сложных эфиров из смеси карбоновой кислоты формулы (2-1) и спирта формулы (1-1) включают, но не ограничиваются этим, добавление связывающего реагента, такого как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид и бис(тетраметилен)фторформамидиния гексафторфосфат. Связывающие реагенты могут быть добавлены в виде твердого вещества, раствора или в качестве реагента, связанного с твердым полимерным носителем. В дополнение к связывающим реагентам, вспомогательные связывающие реагенты могут облегчать реакцию связывания. Вспомогательные связывающие реагенты, которые часто используются в реакциях сочетания, включают, но не ограничиваются ими (диметиламино)пиридин (DMAP). Реакцию необязательно можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин. Реакцию сочетания можно проводить в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид или дихлорметан. Реакцию сочетания можно проводить при температуре окружающей среды или при нагревании, и нагревание можно осуществлять обычным способом или с помощью микроволнового излучения. R^2a выбирают из группы, состоящей из -C_1-4алкила, -C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₄алкиленOC₁₄алкилен-C_1-4алкокси, -C₁₅алкилен-O-P(O)(OPG¹)₂, C₁₅алкиленP(O)(OPG¹)₂, -C₁₅алкилен-фенилен-O-P(O)(OPG¹)₂, и -гетероарила; где C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -NR^aPG² и -CO₂H; и где -C_1-4алкил, -C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₄алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₅алкилен-O-P(O)(OPG¹)₂, C₁₅алкиленP(O)(OPG¹)₂, -C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OPG¹)₂, и -гетероарил необязательно могут быть замещены, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CO₂H_, C_1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторами) и арила. Защитная группа PG¹ представляет собой группу, как указано на схеме 1. Защитная группа PG² представляет собой аминозащитную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксикарбонил. Защитные группы, PG¹ и PG², могут быть удалены с использованием условий, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретной защитной группы. Например, бензильная защитная группа (PG¹) может быть удалена обработкой каталитическим гидрированием или обработкой кислотой, такой как, без ограничения, трифторуксусная кислота, с получением соединений формулы (2-2). Для трет-бутильной защитной группы (PG¹) или трет-бутоксикарбонильной защитной группы (PG²) обработка трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, также дает соединения формулы (2-2). После сочетания или сочетания с последующим удалением защитной группы получают соединения формулы (2-2), где R^2-b представляет собой -C_1-4алкил, C₁₄алкилен-C_1-4алкокси, -C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₅алкиленOP(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, и -гетероарил; где C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -NHR^a и -CO₂H; и где -C_1-4алкил, C_1-4алкиленC_1-4алкокси, -C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₅алкиленOP(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, и -гетероарил необязательно могут быть замещены, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CO₂H_, C_1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторами) и арила. Соединения формулы (2-2) представляют собой соединения Формулы (I).

Схема 3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по раскрытию.

[00105] Как изображено на Схеме 3, соединения формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) можно связывать с хлорангидридами карбоновых кислот или хлорформиатами формулы (3-1) с последующим снятием защиты, если необходимо, для удаления защитных групп с получением соединений формулы (3-2). Хлориды карбоновых кислот можно получать из коммерческих источников или из соответствующих карбоновых кислот обработкой оксалилхлоридом и каталитическим количеством N, N-диметилформамида, тионилхлорида, цианурхлорида, PCl₃ или PCl₅. Примеры известных условий образования сложных эфиров или карбонатов из смеси хлорида карбоновой кислоты или хлорформиатов формулы (3-1) и спирта формулы (1-1) включают, но не ограничиваются ими, добавление основания, такого как триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин и необязательно вспомогательный связывающий реагент, такой как, но не ограничивются этим, (диметиламино)пиридин (DMAP). Реакцию сочетания можно проводить в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и дихлорметан. R^3a выбирают из группы, состоящей из -C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₄алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, C₁₅алкиленOP(O)(OPG¹)₂, -O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OPG¹)₂, -C_1-5алкилен-P(O)(OPG¹)₂, C₁₅алкилен-фенилен-O-P(O)(OPG¹)₂, и -гетероарила; где C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -NR^aPG² и CO₂H; и где -O-C_1-4алкил, -C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C₁₄алкиленOC₁₄алкиленC₁₄алкокси, -C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, C₁₅алкиленOP(O)(OPG¹)₂, -O-C_1-5алкилен-O-P(O)(OPG¹)₂, -C_1-5алкилен-P(O)(OPG¹)₂, C₁₅алкилен-фенилен-O-P(O)(OPG¹)₂, и -гетероарил необязательно могут быть замещены, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CO₂H_, -NR^aR^b, C_1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя фторами) и арила. Защитная группа PG¹ представляет собой группу, как указано на схеме 1, а защитная группа PG² указана на схеме 2. Защитные группы, PG¹ и PG², могут быть удалены с использованием условий, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретной защитной как описано в предыдущих схемах. После сочетания или сочетания с последующим удалением защитной группы получают соединения формулы (3-2), где R^3-b представляет собой -C_1-4алкил, -O-C_1-4алкил, -C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, C_1-4алкилен-O-C_1-4алкилен-C_1-4алкокси, -C_1-5алкилен-O-P(O)(OH)₂, OC₁₅алкиленOP(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-P(O)(OH)₂, -C_1-5алкилен-фенилен-O-P(O)(OH)₂, и-гетероарил; каждый необязательно замещен, как описано выше. В некоторых случаях сложные эфиры или карбонаты, образованные реакцией сочетания, можно дополнительно модифицировать с использованием способов, известных специалисту в данной области. Соединения формулы (3-2) представляют собой соединения Формулы (I).

Схема 4. Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по раскрытию.

[00106] Как изображено на Схеме 4, соединения формулы (4-2) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) могут взаимодействовать с трифосгеном или N, N’-дисукцинимидилкарбонатом, необязательно в пиридине или смеси пиридина и дихлорметана, с получением соединений формулы (4-1). Соединения формулы (4-1) могут вступать в реакцию с нуклеофилами, R^4-b-X¹-H (где X¹ представляет собой O или NR^a и R^4-b представляет собой -C_1-4алкил, C₁₅алкиленOP(O)(OPG¹)₂, -гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OPG¹)₂, где -C_1-4алкил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из брома и CO₂H), необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин или бикарбонат натрия, и необязательного вспомогательного связующего реагента такого как, но не ограничиваясь им (диметиламино)пиридин (DMAP) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или этилацетат. Защитные группы, PG¹, если присутствует, может быть удалена с использованием условий, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретной защитной группы, как описано в схеме 1. В некоторых случаях карбонаты или карбаматы, образованные реакцией сочетания, можно дополнительно модифицировать с использованием способов, известных специалисту в данной области. Например, когда R^4-b представляет собой алкилбромид, бром может быть замещен в реакции нуклеофильного замещения. Соединения формулы (4-2) представляют собой соединения формулы (I), где R^4-c представляет собой -C_1-4алкил, C₁₅алкилен-O-P(O)(OH)₂, -гетероарилен-C_1-2алкилен-O-P(O)(OH)₂, где -C_1-4алкил замещен одним или двумя CO₂H. Соединения формулы (4-2) представляют собой соединения Формулы (I).

Схема 5. Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по раскрытию.

[00107] Как изображено на схеме 5, соединения формулы (5-2) и формулы (5-3) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) могут вступать в реакцию с хлорметилметилсульфидом в присутствии йода и основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединений формулы (5-1). Соединения формулы (5-1) можно обработать сначала твердым H₃PO₄ и активированными молекулярными ситами 5Å, а затем N-йодсукцинимидом с получением соединения формулы (5-2). Альтернативно, соединения формулы (5-1) можно обработать сначала твердым H₃PO₄ и активированными молекулярными ситами 5Å, а затем N-йодсукцинимидом, с последующей обработкой С_1-5спиртом, чтобы получить соединения формулы (5-3). Соединения формулы (5-2) и формулы (5-3) представляют собой соединения формулы (I).

Фармацевтические композиции

[00108] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер обеспечиваются в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество.

[00109] Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. Как правило, такие подготовительные методы включают стадии введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера («активный ингредиент») в связь с носителем и/или одним или более другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если необходимо и/или желательно, формирование и/или упаковка продукта в желаемую одно- или многодозовую емкость. Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы оптом, в виде единицы дозы и/или в виде единичных унифицированных доз. Используемый здесь термин «единичная доза» представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащее заданное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, который вводится субъекту и/или удобной фракции такой дозы, такой как, например, -половина или одна -треть такой дозы.

[00110] Относительные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будут варьироваться в зависимости от идентичности, размера и/или состояния субъекта, принимающего лечение, и, кроме того, в зависимости от способа введения композиции. В качестве примера композиция может содержать от 0,1% до 100% (мас./мас.) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер.

[00111] Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к не-токсичному носителю, адъюванту, разбавителю или носителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он находится в готовой смеси. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, являются любыми из тех, которые хорошо известны в фармацевтической композиции и включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе-, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен--полиоксипропиленовые- блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00112] Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения или композиции вводят внутривенно и/или перорально.

[00113] Используемый здесь термин «парентеральный» включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутриглазную, интравитреальную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутригрудную, интратекальную, внутрипеченочную, внутрибрюшинную интралезию и внутричерепную инъекцию или методы инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, неподвижные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[00114] Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие вещества. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая пероральная композиция формулируется для немедленного высвобождения или длительного/замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления композиция пригодна для буккального или подъязычного введения, включая таблетки, таблетки для рассасывания и пастилки. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер также могут быть в микрокапсулированной форме.

[00115] Композиции настоящего изобретения могут быть доставлены трансдермально, посредством местного способа применения, составленного в виде аппликационных палочек, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, таблетки для рассасывания, облатки, гели, сиропы, суспензии, суспензии и т. д., пригодные для приема внутрь пациентом. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы воды или воды/пропиленгликоля. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать компоненты для обеспечения длительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США № 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162 и 4,861,760. Все содержание этих патентов включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции, содержащей в препарате микросфер, которые медленно высвобождают подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; как биоразлагаемые и инъекционные гелевые составы (смотри, например, Gao Pharm. Res,12:857-863, 1995); или в качестве микросфер для перорального введения (смотри, например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления изобретения, составы композиций настоящего изобретения могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или эндоцитируются, то есть с использованием рецепторных лигандов, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами белков поверхностной мембраны клетки, приводящей к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно там, где липосомная поверхность несет рецепторные лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направляется на конкретный орган, можно сосредоточить доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989.) Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде наночастиц.

[00116] Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также можно вводить местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легкодоступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего кишечного тракта. Подходящие местные составы легко готовят для каждой из этих областей или органов.

[00117] В некоторых вариантах осуществления, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

[00118] Хотя описания фармацевтических композиций, представленные здесь, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для изготовления композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может проектировать и/или выполнять такую модификацию с помощью обычных экспериментов.

[00119] Соединения, представленные в данном документе, например, соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, обычно составлены в виде единичной дозированной формы, например, единичной унифицированной дозированной формы, для удобства введения и однородности дозировки. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование композиций настоящего изобретения будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение заболевания и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного активного ингредиента; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного активного ингредиента; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным активным ингредиентом; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.

[00120] Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(ий), способа введения и тому подобное. Желаемую дозу можно доставлять три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких способов введения (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).

[00121] В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера для введения один или более раз в день может включать от около 0,0001 до около 5000 мг, например, от около 0,0001 мг до около 4000 мг, от около 0,0001 мг до около 2000 мг, от около 0,0001 мг до около 1000 мг, от около 0,001 мг до около 1000 мг, от около 0,01 мг до около 1000 мг, от около 0,1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до 1000 мг, от около 1 мг до около 100 мг, от около 10 мг до около 1000 мг или от около 100 мг до около 1000 мг соединения на единицу дозированной формы.

[00122] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут находиться в дозах, достаточных для доставки от около 0,001 до около 1000 мг/кг, например 0,001 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 0,01 до около 250 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 50 мг/кг, около 0,1 мг/кг до около 40 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 25 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или около 1 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.

[00123] Понятно, что диапазоны доз, как описано здесь, обеспечивают руководство для введения предоставленных фармацевтических композиций взрослым. Количество, которое должно вводиться, например, ребенку или подростку, может быть определено специалистом-практиком или специалистом в данной области и может быть ниже или идентично тому, которое вводится взрослым.

[00124] Следует также понимать, что соединение или композицию, например, соединение Формулы (I) его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, как описано в данном документе, можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами. Соединения или композиции можно вводить в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их биодоступность, уменьшают и/или изменяют их метаболизм, ингибируют их экскрецию и/или изменяют их распределение в организме. Также будет понятно, что применяемая терапия может достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства и/или может достигать различных эффектов.

[00125] Соединение или композицию можно вводить одновременно с, перед или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических агентов, которые могут быть полезны, например, в комплексных терапиях. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Каждый дополнительный фармацевтический агент можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанной здесь, в разовой дозе или вводиться отдельно в разных дозах. Конкретная комбинация для использования в режиме лечения будет учитывать совместимость соединения изобретения с дополнительными фармацевтическими агентами и/или желаемым терапевтическим и/или профилактическим эффектом, который должен быть достигнут. В общем, ожидается, что дополнительные фармацевтические агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровней, при которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем используемые индивидуально.

[00126] Примеры дополнительных фармацевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, антипролиферативные агенты, противораковые средства, антидиабетические средства, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты и обезболивающие агенты. Фармацевтические агенты включают небольшие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, как это предусмотрено в Кодексе федеральных правил (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, небольшие молекулы, связанные с белками, гликопротеинами, стероидами, нуклеиновыми кислотами, ДНК, РНК, нуклеотидами, нуклеозидами, олигонуклеотидами, антисмысловыми олигонуклеотидами, липидами, гормонами, витаминами и клетками.

[00127] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные здесь, включая варианты или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективном для достижения его предполагаемой цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного приложения, будет зависеть, в частности, от состояния, подлежащего лечению. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например, модулирования активности молекулы-мишени (например, eIF2B, eIF2 или компонента пути передачи сигнала eIF2α или компонента фосфорилированного eIF2α или пути ISR) и/или сокращения, устранения или замедления прогрессирования симптомов болезни (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или нарушения, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR). Определение терапевтически эффективного количества соединения изобретения хорошо соответствует возможностям специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания настоящего изобретения.

[00128] Дозировка и частота (одна или несколько доз), вводимая млекопитающему, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и его пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и диеты получателя; характера и степени симптомов заболевания, которое лечится (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR), вида одновременного лечения, осложнения от заболевания, которое лечится или других проблем, связанных со здоровьем. Другие терапевтические режимы или агенты могут использоваться в сочетании с методами и соединениями изобретения заявителей. Регулирование и манипулирование установленными дозировками (например, частотой и продолжительностью) хорошо доступно специалистам в данной области.

[00129] Для любого соединения, описанного здесь, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено из анализов клеточной культуры. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного соединения(ий), которые способны достигать описанных здесь способов, измеренных с использованием способов, описанных здесь или известных в данной области.

[00130] Как хорошо известно в данной области, терапевтически эффективные количества для использования у людей также могут быть определены на моделях животных. Например, дозу для человека можно сформулировать для достижения концентрации, которая была признана эффективной у животных. Дозировка у людей может быть откорректирована путем мониторинга эффективности соединений и доза корректируется в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов хорошо соответствует возможностям обычного квалифицированного специалиста.

[00131] Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы влиять на полезный терапевтический ответ у пациента с течением времени. Размер дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинается с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировка увеличивается небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при обстоятельствах. Размеры дозировки и интервалы можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективного для конкретного клинического показания, которое лечится. Это обеспечит терапевтический режим, который соизмерим с серьезностью состояния болезни человека.

[00132] Используя приведенные здесь учения, можно планировать эффективный профилактический или терапевтический режим лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективен для лечения клинических симптомов, проявляемых конкретным пациентом. Это планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как составная активность, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.

[00133] Также объектом изобретения являются наборы (например, фармацевтические пакеты). Наборы изобретения могут быть полезны для профилактики и/или лечения заболевания (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболеваний опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или других заболеваний или состояний, описанных здесь).

[00134] Представленные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение согласно изобретению и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или раздаточную упаковку или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтическое вспомогательное вещество для разбавления или суспензию фармацевтической композиции или соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в контейнере и втором контейнере, объединяются с образованием одной стандартной лекарственной формы.

[00135] Таким образом, в одном аспекте представлены комплекты, включающие в себя первый контейнер, содержащий соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер или его фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы полезны для предотвращения и/или лечения пролиферативного заболевания у субъекта. В некоторых вариантах осуществления наборы дополнительно включают в себя инструкции для введения соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или его стереоизомера или его фармацевтической композиции субъекту для предотвращения и/или лечения заболевания, которое здесь описано.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

[00136] В настоящем изобретении предложены соединения, композиции и способы, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы используются для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния. Типичные заболевания, расстройства или состояния включают, но не ограничиваются ими, нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофию, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, кожное заболевание, фиброзное заболевание, гемоглобинопатию, заболевание почек, состояние потери слуха, заболевание глаз, заболевание с мутациями, приводящими к индукции РНБ, малярийную инфекцию, скелетно-мышечную болезнь, нарушение обмена веществ или митохондриальное заболевание.

[00137] В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) модулированием (например, снижением) активности или уровня eIF2B, активности или уровня eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с модулированием сигнального пути, относящимся к компоненту пути eIF2 или пути ISR (например, фосфорилированию компонента пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) нейродегенерацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией нервных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией глиальных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) повышением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) снижением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.

[00138] В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызвано мутацией в гене или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, eIF2B, eIF2α или другой компонент). Примеры мутаций включают аминокислотную мутацию в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) в определенном белке может вызывать структурное изменение, например, конформационное или стерическое изменение, которое влияет на функцию белка. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислоты в и вокруг активного сайта или закрывающие сайт связывания (например, сайт фосфорилирования, низкомолекулярный сайт связывания или белоксвязывающий сайт) могут мутировать таким образом, что оказывают воздействие на активность белка. В некоторых случаях аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) может быть консервативной и может несущественно задевать структуру или функцию белка. Например, в некоторых случаях замещение серинового остатка треониновым остатком может незначительно воздействовать на функцию белка. В других случаях аминокислотная мутация может быть более драматичной, такой как замещение заряженной аминокислоты (например, аспарагиновой кислоты или лизина) большой, неполярной аминокислотой (например, фенилаланином или триптофаном) и вследствие этого значительно воздействовать на функцию белка. Природу мутаций, которые действуют на структуру или функцию гена или белка, можно легко идентифицировать, используя стандартные методы секвенирования, например, методы глубокого секвенирования, которые хорошо известны из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация в участнике пути eIF2 может действовать на связывание или активность соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера и вследствие этого модулировать лечение определенного заболевания, расстройства или состояния или их симптомов.

[00139] В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотное замещение, добавление или делецию) в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное замещение в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное добавление в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную делецию в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина.

[00140] В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотное замещение, добавление или делецию) в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное замещение в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное добавление в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную делецию в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Примеры мутаций включают V183F (субъединица eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) и R195H (eIF2B5).

[00141] В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) в участнике пути eIF2 (например, белковой субъединице eIF2B) может воздействовать на связывание или активность соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера и вследствие этого модулировать лечение определенного заболевания, расстройства или состояния или их симптомов.

Нейродегенеративное заболевание

[00142] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения нейродегенеративного заболевания. В контексте данного документа, термин «нейродегенеративное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция нервной системы пациента. Примеры нейродегенеративного заболевания, которое может лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, описанными в данном документе, включает болезнь Александра, болезнь Альпера, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена (также известную как болезнь Шпильмайера-Фогта-Сьегрена-Баттена), губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейцфельда-Якоба, дистонию, лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, ВИЧ-ассоциированную деменцию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, куру, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная дегенерация типа 3), множественную системную атрофию, множественную системную протеинопатию, нарколепсию, нейроборрелиоз, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионные инфекции, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга на фоне злокачественной анемии, шизофрению, спинально-церебеллярную атаксию (множественных типов с переменными характеристиками, например, спинально-церебеллярную атаксию типа 2 или спинально-церебеллярную атаксию типа 8), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, адренолейкодистрофию, Х-сцепленную адренолейкодистрофию, церебральную адренолейкодистрофию, болезнь Пелизея-Мерцбахера, болезнь Краббе, лейкодистрофию из-за мутации в гене DARS2 (иногда известную как лукоэнцефалопатия с вовлечением ствола головного мозга и спинного мозга и подъемом лактата). (LBSL), расстройства спектра, связанные с DARS2, или сухотку спинного мозга.

[00143] В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости (например, синдром ломкой X-хромосомы), болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона или прионную болезнь.

[00144] В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание или синдром умственной отсталости (например, синдром ломкой X-хромосомы).

[00145] В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает психиатрическое заболевание, такое как агорафобия, болезнь Альцгеймера, нервная анорексия, амнезия, тревожное расстройство, cиндром дефицита внимания, биполярное расстройство, телесное дисморфическое расстройство, нервная булимия, клаустрофобия, депрессия, бредовое представление, синдром Диогена, нарушение координации, бессонница, синдром Мюнхгаузена, нарколепсия, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз, фобическое расстройство, шизофрения, сезонное аффективное расстройство, шизоидное расстройство личности, лунатизм, социофобия, злоупотребление психоактивными веществами, поздняя дискинезия, синдром Туретта или трихотилломания.

[00146] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. Примеры способов лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга включают снижение или устранение симптома болезни исчезающего белого вещества головного мозга, снижение исчезновения белого вещества, снижение исчезновения миелина, увеличение количества миелина или увеличение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.

[00147] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. Примеры способов лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС включают снижение или устранение симптома детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС, повышение уровня миелина или снижение исчезновения миелина у субъекта, но не ограничиваются ими.

[00148] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения синдрома умственной отсталости (например, Х-синдром ЗПР). Примеры способов лечения синдрома умственной отсталости включают снижение или устранение симптома синдрома умственной отсталости, но не ограничиваются ими.

[00149] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используются для лечения нейродегенерации. Примеры способов лечения нейродегенерации включают улучшение умственного состояния, повышение ментальной функции, замедление снижения ментальной функции, снижение деменции, отсрочивание наступления деменции, улучшение когнитивных навыков, снижение потери когнитивных навыков, улучшение памяти, снижение деградации памяти или продление продолжительности существования, но не ограничиваются ими.

[00150] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания. Примеры лейкоэнцефалопатии включают прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, токсическую лейкоэнцефалопатию, лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, лейкоэнцефалопатию с нейроаксональными сфероидами, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, гипертензивную лейкоэнцефалопатию, макроцефалическую лейкоэнцефалопатию с субкортикальными цистами, амиотрофия Шарко-Мари-Тута и болезнь Девика, но не ограничиваются ими. Лейкоэнцефалопатия может включать демиелинизирующее заболевание, унаследованное или приобретенное. В некоторых вариантах осуществления изобретения приобретенное демиелинизирующее заболевание может быть воспалительным демиелинизирующим заболеванием (например, инфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием или неинфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием), токсическим демиелинизирующим заболеванием, метаболическим демиелинизирующим заболеванием, гипоксическим демиелинизирующим заболеванием, травматическим демиелинизирующим заболеванием или ишемическим демиелинизирующим заболеванием (например, болезнь Бинсвангера). Примеры способов лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания включают снижение или устраниение симптома лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания, снижение потери миелина, повышение количества миелина, снижение потери белого вещества у субъекта или повышение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.

[00151] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используется для лечения травматического повреждения или повреждения, или повреждения нервной системы, вызванной токсинами (например, головного мозга). Примеры травматического поражения мозга включают абсцесс головного мозга, сотрясение мозга, ишемию, кровоизлияние в головной мозг, перелом черепа, диффузную аксональную травму, бодрствующую кому или поражение, относящееся к травматическому повреждению нервной системы, которое вызывает повреждение в органах или ткани, но не ограничиваются ими. Примеры вызванных токсинами поражений головного мозга включают токсическую энцефалопатию, менингиты (например, бактериальные менингиты или вирусные менингиты), менингоэнцефалит, энцефалит (например, японский энцефалит, восточный лошадиный энцефалит, энцефалит Западного Нила), синдром Гийена-Барре, хорею Сиденгама, гидрофобию, проказу, нейросифилис, прионную инфекцию или воздействие химических веществ (например, арсена, олова, толуола, этанола, марганца, фторида, дихлорбифенилтрихлорэтана (DDT), дихлордифенилдихлорэтилена (DDE), тетрахлорэтилена, полибромированный дифениловый эфир, пестициды, ингибитор натриевых каналов, ингибитор калиевых каналов, ингибитор хлорных каналов, ингибитор кальциевых каналов или ингибитор гематоэнцефалического барьера), но не ограничиваются ими.

[00152] В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для улучшения памяти у субъекта. Было доказано, что стимулирование памяти облегчается при помощи ослабленного и сниженного путем фосфорилирования повышенного eIF2α. Регуляторы трансляции, такие как соединения, описанные в данном документе (например, соединение Формулы (I)), выполняют роль терапевтических агентов, которые улучшают память при заболеваниях человека, связанных с потерей памяти, таких как болезнь Альцгеймера и другие неврологические состояния, которые активируют РНБ или ISR в нейронах и тем самым оказывают негативное воздействие на укрепление памяти, такие как Болезнь Паркинсона, шизофрения, боковой амиотрофический склероз (БАС) и прионные инфекции. Кроме того, мутация в eIF2γ, которая разрывает целостность комплекса, связывает интеллектуальное нарушение (синдром умственной отсталости или ID) с ослабленной инициацией передачи у человека. Таким образом, два заболевания с ослабленной функцией eIF2 - ID и VWM - представляют разные фенотипы, но оба главным образом поражают головной мозг и отрицательно влияют на способность к обучению. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или состояние представляют собой неудовлетворительную память (например, рабочую память, долговременную память, кратковременную память или укрепление памяти).

[00153] В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют в способе улучшения памяти у субъекта (например, рабочая память, долговременная память, кратковременная память или консолидация памяти). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является не принадлежащее человеческому роду млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является одомашненное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является птица. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является лошадь. В вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель крупного рогатого скота. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат.

Рак

[00154] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения рака. Используемый здесь термин «рак» относится к ракам и карциномам человека, саркомам, аденокарциномам (например, папиллярным аденокарциномам), лимфомам, лейкозам, меланомам и т.д., включая солидный рак и рак лимфатической системы, почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиомы, пищевода, рака печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая B-острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточную и крупноклеточну лимфомы) лимфома Ходжкина, лейкемию (включая AML, ALL и CML) и/или множественную миелому. В некоторых дополнительных случаях «рак» относится к раку легких, раку груди, раку яичников, эпителиальному раку яичников, лейкозу, лимфоме, меланоме, раку поджелудочной железы, саркоме, раку мочевого пузыря, раку костей, раку желчных путей, раку надпочечников, раку слюнной железе, раку бронхов, раку ротовой полости, раку полости рта или глотки, раку гортани, раку почек, гинекологическому раку, раку головного мозга, раку центральной нервной системы, раку периферической нервной системы, раку гематологических тканей, раку тонкой кишки или аппендикса, раку шейки матки, раку толстой кишки, раку пищевода, раку желудка, раку печени, рак головы и шеи, раку почки, миеломе, раку щитовидной железы, раку простаты, метастатическому раку или карциноме.

[00155] Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразованию или злокачественным опухолям, обнаруженных у млекопитающих, включая лейкемию, лимфому, карциному и саркому. Иллюстративные виды рака, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают лимфому, B-клеточную лимфому, болезнь тяжелых цепей, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей, макроглобулинемию Вальденстрема, доброкачественную моноклональную гаммопатию, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоль головного мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, лейкемию, рак предстательной железы, рак молочной железы (например, ER положительный, отрицательный ER, устойчивость к химиотерапии, резистентность к герцептину, HER2 положительный, устойчивый к доксорубицину, устойчивый к тамоксифену, протоковая карцинома, долевая карцинома, первичный, метастатический), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легких, плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформную глиобластому, акустическую неврому, ретинобластому, астроцитому, краниофарингиому, гемангиобластому, пинеалому, эпендимому, олигодендроглиому, менингиому, глиому или меланому. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, груди, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легких, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиомы, яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому, Болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, иммуноцитарный амилоидоз, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной поджелудочной железы, рак щитовидной железы медуллярного типа, медуллярная карцинома щитовидной железы, меланому, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак соска молочной железы, листовидную цистосаркому, лобулярную карциному, протоковую карциному, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак жиронакапливающих клеток или рак предстательной железы.

[00156] Термин «лейкемия» относится в целом к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям органов кроветворения и обычно характеризуется искаженной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкемия обычно клинически классифицируется на основе (1) продолжительности и характера болезни - острой или хронической; (2) типа задействованной ячейки; миелоидная (миелогенная), лимфоидная (лимфогенная) или моноцитарная; и (3) увеличение или не увеличение числа аномальных клеток в крови-лейкемических или алейкемических (сублейкемических). Иллюстративные примеры лейкозов, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, предложенных в данном документе, включают, например, хронический лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, B-клеточный хронический лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, бластно-клеточный лейкоз, бычий лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, кожный лейкоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, эритролейкоз, лейкоз Гросса, волосисто-клеточный лейкоз, лимфобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, стволовый лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфолейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркомно-клеточный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мегакариоцит лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелобластный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, лейкоз плазматических клеток, множественную миелому, плазмоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз из клеток Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз стволовых клеток, сублейкемический лейкоз или недифференцированный клеточный лейкоз.

[00157] Термин «саркома» обычно относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, встроенных в фибриллярное или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают в себя хондросаркому, фибросаркому, лейомиосаркому, лимфосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, меланосаркому, злокачественную миксому, остеосаркому, саркому Абемети, злокачественную липому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластную саркому, гроздевидную саркому, хлорому, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому опухоли Вильмса, саркому эндометрия, эндотелиосаркому, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, В-клеточную иммунобластную саркому, лимфому, Т-клеточную иммунобластную саркому, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимомиальную саркому, остеогенную саркому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, сероцистную саркому, синовиальную саркому или телеангиэктальтическую саркому.

[00158] Под термином «меланома» понимают опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, эпителиоидный невус, меланому Клодмана, меланому S91, меланому Harding-Passey, ювенильную меланому, ограниченный предраковый меланоз, злокачественную меланому, узловатую меланому, подногтевую меланому или поверхностную распространяющуюся меланому.

[00159] Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, склонных проникать в окружающие ткани и вызывать метастазы. Иллюстративные карциномы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную аденокарциному, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденоидо-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечника, авеолярную карценому, аденоматоз легких, базальноклеточную карцином, базалоидную карциному, базоспиноцеллюлярную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярный рак, хориокарциному, перстневидно-клеточный рак, комедонную карциному, карциному тела, решетчатую карценому, распространенную карциному плевры, рак кожи, цилиндрическую карциному, карциному цилиндрической клетки, протоковую карциному, карциному из эпителия протоков, карциному твердую, эмбриональный рак, карценому подобную мозговому веществу, эпидермоидную карциному, карциному эпителия аденоидов, экзофитную карценому, рак из язвы, фиброзную карценому, слизеподобную карценому, слизеобразующий рак, гигантоклеточную карциному, карциному гигантской клетки, аденокарциному, гранулезоклеточную опухоль, базально-клеточный рак, гематоидную карценому, злокачественную карценому, аденому из клеток Гюртле, гиалоидную карценому, карценому, напоминающую надпочечник, детскую тератокарциному, внутриэпителиальный рак, внутриэпидермальную карциному, внутриэпителиальный рак, карциному Кромпечера, карценому клетки Кульчицкого, крупноклеточный рак, чечевицеобразную карциному, хрусталиковую карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, костномозговую карциному, меланотическую карциному, карциному неба, слизеобразующий рак, слизеобразующую карциному, карциному слизистой, слизеобразующий плоскоклеточный рак, карциному слизистой, карценому слизистой, миксоматозную карциному, носоглоточную карцинома, овсяно-клеточный рак, карциному оссификата, остеоидную карциному, карциному яичника, протоковую карциному поджелудочной железы , папиллярную карциному, околопортальную карциному, преинвазивный рак, карциному щипцовой клетки, флегмонозную карциному, светлоклеточный рак почки, карциному резервной клетки, саркомоподобный рак, карциному слизистой носа, фиброкарциному, карциному мошонки, слизистый рак, недифференцированный рак, мелкоклеточный рак, соленоидную карциному, рак из сферических клеток, псевдосаркому, губчатый рак, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточный рак, шовную карциному, карциному гемангиомы, карценому из гладких мышечных волокон и сосудистой ткани, переходно-клеточный рак, бугристую карциному, тубулярный рак, туберозною карциному, недифференцированную карциному, бородавчатый рак или ворсинчатую карциному.

[00160] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используется для лечения рака поджелудочной железы, рака молочной железы, множественной миеломы, рака секреторных клеток. Например, некоторые способы лечения рака включают уменьшение или снижение или предотвращение возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть использованы для лечения рака путем уменьшения или устранения симптомов рака. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использоваться в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другой агент в композиции для лечения рака, описанного в данном документе (например, рака поджелудочной железы, рака груди, множественной миеломы, рака секреторных клеток).

[00161] В некоторых вариантах осуществления соединения (соединения, описанные в данном документе, например, соединение формулы (I) и композиции (например, композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I))) используются с иммунотерапией рака (например, антителом, блокирующим контрольную точку) для лечения субъекта (например, человека), например, страдающего от заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе (например, аномального роста клеток, например рака (например, рака, описанного в данном документе)). Способы, описанные в данном документе, включают введение соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I) и иммунотерапию субъекту, имеющему аномальный рост клеток, такой как рак. Примеры иммунотерапий включают, но не ограничиваются ими, следующие:

[00162] В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение (например, лиганд, антитело), которое ингибирует путь блокады иммунной контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение, которое ингибирует путь индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение, которое агонизирует путь STING. Иммунотерапия рака относится к использованию иммунной системы для лечения рака. Три группы иммунотерапии, применяемые для лечения рака, включают клеточную терапию, терапию антителами и цитокиновую терапию. Все группы используют присутствие на поверхности раковых клеток слегка различных структуры (например, молекулярных структур; антигенов, белков, молекул, углеводов) которые могут быть обнаружены иммунной системой. Иммунотерапия рака (т.е. противоопухолевая иммунотерапия или противоопухолевое иммунотерапевтические вмешательство) включает, но не ограничивается ими, иммунные контрольные антитела (например, антитела PD-1, антитела PD-L1, антитела PD-L2, антитела CTLA-4, антитела TIM3, антитела LAG3, антитела TIGIT); и противораковые вакцины (т.е. противоопухолевые вакцины или вакцины на основе неоантигенов, таких как пептидная вакцина или РНК-вакцина).

[00163] Клеточная терапия (например, противораковые вакцины) обычно включает извлечение иммунных клеток у субъекта, страдающего от рака, либо из крови, либо из опухоли. Иммунные клетки, специфичные к опухоли, будут активированы, выращены и возвращены субъекту, страдающему от рака, где иммунные клетки обеспечивают иммунный ответ против рака. Типы клеток, которые могут быть использованы таким образом, представляют собой, например, природные клетки-киллеры, лимфокин-активированные клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки, дендритные клетки, CAR-T-терапии (т.е. Т-клетки рецептора химерного антигена, которые представляют собой Т-клетки, сконструированные для нацеливания на специфический антиген), терапия TIL (т. е. введение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов), генная терапия TCR, белковые вакцины и вакцины на основе нуклеиновых кислот. Примером клеточной терапии является терапия Provenge. В некоторых вариантах осуществления клеточная терапия представляет собой терапию CAR-T.

[00164] Интерлейкин-2 и интерферон-альфа являются примерами цитокинов, белков, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы.

Вакцины от рака с неоантигенами

[00165] Неоантигены представляют собой антигены, кодируемые опухолеспецифическими мутированными генами. Технологические инновации позволили проанализировать иммунный ответ на специфичные для пациента неоантигены, которые возникают в результате опухолеспецифических мутаций, и появляющиеся данные свидетельствуют о том, что распознавание таких неоантигенов является основным фактором в основе действия клинических иммунотерапий. Такие наблюдения показывают, что неоантигенная нагрузка может образовывать биомаркер при иммунотерапии рака. Разрабатывается много новых терапевтических подходов, которые избирательно повышают реактивность Т-клеток в отношении этого класса антигенов. Один из подходов к получению неоантигенов заключается в использовании противораковой вакцины. Эти вакцины могут быть разработаны с использованием пептидов или РНК, например синтетических пептидов или синтетической РНК.

[00166] Терапия антителами представляет собой белки антител, вырабатываемые иммунной системой и связывающиеся с целевым антигеном на поверхности клетки. Антитела обычно кодируются геном или генами иммуноглобулина или их фрагментами. В нормальной физиологии антитела используются иммунной системой для борьбы с патогенами. Каждое антитело специфично для одного или нескольких белков, и те, которые связываются с антигенами рака, используются, например, для лечения рака. Антитела способны специфически связывать антиген или эпитоп. (Fundamental Immunology, 3^rd edition, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993). Специфическое связывание происходит с соответствующим антигеном или эпитопом даже в присутствии гетерогенной популяции белков и других биопрепаратов. Специфическое связывание антитела указывает на то, что оно связывается с его антигеном-мишенью или эпитопом с аффинностью, которая существенно превышает аффинность связывания с нерелевантными антигенами. Относительная разница в аффинности часто по меньшей мере на 25% больше, чаще по меньшей мере на 50% больше, чаще всего по меньшей мере на 100% больше. Относительная разница может быть, например, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 5, по меньшей мере в 10, по меньшей мере в 25, по меньшей мере в 50, по меньшей мере в 100 или по меньшей мере в 1000 раз.

[00167] Типичные типы антител включают, без ограничения, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, одноцепочечные, связывающие фрагменты антител и диатела. Связавшись с раковым антигеном, антитела могут индуцировать антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, активировать систему комплемента, предотвращать взаимодействие рецептора с его лигандом или доставлять полезную нагрузку химиотерапии или облучения, что может привести к гибели клетки. Примеры антител для лечения рака включают, но не ограничиваются ими, алемтузумаб, бевацизумаб, бретуксимаб, ведотин, цетуксимаб, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб и пидилизумаб.

Антитела, блокирующие контрольные точки

[00168] Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления лечение человека, страдающего от заболевания или расстройства, описанного в данном документе, причем способ включает введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтическое средство). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение (например, ингибитор или антитело), которое ингибирует пути блокады иммунной контрольной точки. Иммунные контрольные белки в нормальных физиологических условиях поддерживают самостоятельную переносимость (например, предотвращают аутоиммунный ответ) и защищают ткани от повреждения, когда иммунная система реагирует, например, на патогенную инфекцию. Одним из важных механизмов иммунной резистентности является нарушение опухолями регуляции белков иммунной контрольной точки. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Агонисты костимулирующих рецепторов или антагонисты ингибирующих сигналов (например, иммунные контрольные точки) обеспечивают усиление антиген-специфических Т-клеточных ответов. Антитела, которые блокируют иммунные контрольные точки, не нацеливаются непосредственно на опухолевые клетки, но обычно нацеливаются на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для усиления эндогенной противоопухолевой активности.

[00169] Типичные антитела, блокирующие контрольные точки, включают, но не ограничиваются ими, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-LAG3 (то есть, антитела к гену активации лимфоцитов 3) и анти-TIM3 (то есть антитела к белку мембраны Т-клеток 3). Типичные антитела к CTLA-4 включают, но не ограничиваются ими, ипилимумаб и тремелимумаб. Типичные лиганды анти-PD-1 включают, но не ограничиваются ими, PD-L1 (то есть, B7-H1 и CD274) и PD-L2 (то есть, B7-DC и CD273). Типичные антитела к PD-1 включают, но не ограничиваются ими, ниволумаб (т.е. MDX-1106, BMS-936558 или ONO-4538)), CT-011, AMP-224, пембролизумаб (торговое название «Кейтруда») и МК -3475. Типичные PD-L1-специфические антитела включают, но не ограничиваются ими, BMS936559 (т.е. MDX-1105), MEDI4736 и MPDL-3280A. Типичные антитела, блокирующие контрольные точки, также включают, но не ограничиваются ими, IMP321 и MGA271.

[00170] Т-регуляторные клетки (например, CD4+, CD25+ или T-reg) также участвуют в определении различий между собственными и несобственными (например, чужеродными) антигенами и могут представлять собой важный механизм подавления иммунного ответа при многих раковых заболеваниях. Клетки T-reg могут либо вырабатываться в тимусе (то есть «естественный T-reg»), либо могут дифференцироваться из зрелых T-клеток в условиях индукции периферической толерантности (то есть «индуцированный T-reg»). Поэтому следует ожидать, что стратегии, которые минимизируют действие клеток T-reg, будут способствовать иммунному ответу на опухоли. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).

Ингибиторы пути IDO

[00171] Путь IDO регулирует иммунный ответ путем подавления функции Т-клеток и обеспечения локального ускользания опухоли от иммунного ответа. Экспрессия IDO антигенпрезентирующими клетками (APC) может привести к истощению триптофана и, как следствие, к антигенспецифической энергии Т-клеток и регуляции рекрутирования Т-клеток. Некоторые опухоли даже экспрессируют IDO, чтобы защитить себя от иммунной системы. Соединение, которое ингибирует IDO или путь IDO, тем самым активируя иммунную систему для атаки рака (например, опухоли у субъекта). Типичные ингибиторы пути IDO включают индоксимод, эпакадостат и EOS200271.

Агонисты пути STING

[00172] Стимулятор генов интерферона (STING) является адаптерным белком, который играет важную роль в активации интерферонов типа I в ответ на цитозольные лиганды нуклеиновых кислот. Данные указывают на участие пути STING в индукции противоопухолевого иммунного ответа. Было показано, что активация STING-зависимого пути в раковых клетках может привести к инфильтрации опухоли иммунными клетками и модуляции противоопухолевого иммунного ответа. Агонисты STING разрабатываются как класс терапии рака. Типичные агонисты STING включают MK-1454 и ADU-S100.

Костимулирующие антитела

[00173] Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления лечение человека, страдающего от заболевания или расстройства, описанного в данном документе, причем способ включает введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтическое средство). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой костимулирующий ингибитор или антитело. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, включают истощение или активацию анти-4-1BB, анти-OX40, анти-GITR, анти-CD27 и анти-CD40 и их вариантов.

[00174] Способы изобретения по настоящему изобретению предусматривают однократное, а также многократное введение терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном документе. Соединения, например соединение в соответствии с описанием в данном документе, могут вводиться через регулярные интервалы, в зависимости от природы, серьезности и степени состояния субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в однократной дозе. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в нескольких дозах.

Воспалительное заболевание

[00175] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения воспалительного заболевания. Используемый здесь термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, характеризующимся аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий от заболевания). Примеры воспалительное заболеваний включают послеоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, юношеский диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит и атопический дерматит. Белки, связанные с воспалением и воспалительными заболеваниями (например, аберрантная экспрессия, являющаяся симптомом или причиной или маркером заболевания) включают интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), TNF-a (фактор некроза опухоли-альфа) и C-реактивный белок (CRP).

[00176] В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз или атопический дерматит.

[00177] В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает в себя послеоперационную когнитивную дисфункцию, которая относится к снижению когнитивной функции (например, памяти или способности к целенаправленной деятельности (например, рабочей памяти, рассуждений, гибкости задачи, скорости обработки или решения проблем)) после операции.

[00178] В других вариантах осуществления способ лечения является методом профилактики. Например, способ лечения послеоперационной когнитивной дисфункции может включать предотвращение послеоперационной когнитивной дисфункции или симптома послеоперационной когнитивной дисфункции или снижение тяжести симптома послеоперационной когнитивной дисфункции путем введения описанного здесь соединения до операции.

[00179] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения воспалительного заболевания (например, воспалительного заболевания, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома болезни. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения воспалительного заболевания (например, воспалительного заболевания, описанного в данном документе).

Заболевания опорно-двигательного аппарата

[00180] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В контексте данного документа, термин «заболевание опорно-двигательного аппарата» относится к заболеванию или состоянию, при котором опорно-двигательная система (например, мышцы, связки, сухожилия, хрящ или кости) подвергается расшатыванию. Иллюстративные заболевания опорно-двигательного аппарата, которые можно лечить соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают мышечную дистрофию (например, мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, дистальную мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса, лицевую капилло-плечевую мышечную дистрофию, миотоническую мышечную дистрофию типа 1 или миотоническую мышечную дистрофию типа 2), мышечную дистрофию конечностей, мультисистемную протеинопатию, пунктуальную ризомеличную хондродисплазию, Х-сцепленную рецессивную хондродисплазию пунктата, синдром Конради-Хюнермана, точечную эпифизарную дисплазию, связанную с аутосомной доминантой, вызванные стрессом скелетные расстройства (например, стресс-индуцированный остеопороз), рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS), первичный латеральный склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, мышечную атрофию позвоночника, прогрессирующую мышечную атрофию позвоночника, спастичность спинного мозга, мышечную атрофию позвоночника, миастению, невралгию, фибромиалгию, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Педжета, синдром судороги пучков, атаксию Фрейдриха, истощение мышечной ткани (например, мышечную атрофию, саркопению, кахексию), миопатию с включением внутриклеточных телец, заболевание двигательных нейронов или паралич.

[00181] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата (например, описанное в данном документе заболевание опорно-двигательного аппарата) путем уменьшения или устранения симптома болезни. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает лечение мышечной боли или мышечной жесткости, связанной с заболевания опорно-двигательного аппарата. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного в данном документе).

Метаболические заболевания

[00182] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения метаболического заболевания. Используемый здесь термин «метаболическое заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на метаболический процесс у субъекта. Иллюстративные метаболические заболевания, которые могут лечиться соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают безалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольный стеатоз печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, сердечные заболевания, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например, диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет), фенилкетонурия, пролиферативная ретинопатия или болезнь Кернса-Сайре.

[00183] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения метаболического заболевания (например, описанное в данном документе метаболическое заболевание) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает уменьшение или устранение симптома, включающего повышенное кровяное давление, повышенный уровень сахара в крови, увеличение веса, усталость, помутнение зрения, боль в животе, метеоризм, запор, диарею, желтуху и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер может применяться в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения метаболического заболевания (например, описанное в данном документе заболевание опорно-двигательного аппарата).

Митохондриальные заболевания

[00184] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения митохондриального заболевания. Используемый в данном документе термин «митохондриальное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на митохондрии субъекта. В некоторых вариантах осуществления митохондриальное заболевание связано с или является результатом или вызвано дисфункцией митохондрий, одной или несколькими мутациями митохондриального белка или одной или несколькими мутациями митохондриальной ДНК. В некоторых вариантах реализации митохондриальное заболевание представляет собой митохондриальную миопатию. В некоторых вариантах осуществления митохондриальные заболевания, например митохондриальная миопатия, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером включают, например, синдром Барта, хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию (cPEO), синдром Кернса-Сайре (KSS), синдром Ли (например, MILS или наследственный по материнской линии синдром Ли), синдромы истощения митохондриальной ДНК (MDDS, например, синдром Альперс), митохондриальную энцефаломиопатию (например, митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS)), митохондриальную нейрогастроинтестинальную энцефаломиопатию (MNGIE), миоклонус-эпилепсию с рваными красными волокнами (MERRF), невропатию, атаксию, пигментный ретинит (NARP), наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON) и синдром Пирсона.

[00185] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения митохондриального заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе митохондриального заболевания.

Потеря слуха

[00186] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения потери слуха. Используемый в данном документе термин «потеря слуха» или «состояние потери слуха» может в широком смысле охватывать любое повреждение слуховых систем, органов и клеток или любое нарушение способности субъекта-животного слышать звук, измеряемое стандартными методами и оценками, известными в данной области техники, например, тестирование отоакустической эмиссии, тестирование чистого тона и тестирование слухового ствола мозга. Типичные условия потери слуха, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают, но не ограничиваются ими, митохондриальную несиндромальную потерю слуха и глухоту, гибель волосковых клеток, связанную с возрастом потерю слуха, потерю слуха, вызванную шумом, генетическую или наследственную потерю слуха, потерю слуха в результате ототоксического воздействия, потерю слуха в результате от болезни и потери слуха в результате травмы. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота представляют собой связанную с MT-RNR1 потерю слуха. В некоторых вариантах осуществления связанная с MT-RNR1 потеря слуха является результатом ототоксичности аминогликозида. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота представляют собой связанную с MT-TS1 потерю слуха. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота характеризуется нейросенсорной потерей слуха.

[00187] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения описанной в данном документе потери слуха путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе заболевания потери слуха.

Заболевание глаз

[00188] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания глаз. В контексте данного документа, термин «заболевание глаз» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция глаз пациента. Типичные заболевания глаз и патологические состояния, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя катаракту, глаукому, стресс эндоплазматического ретикулюма (ER), дефицит аутофагии, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) или диабетическую ретинопатию.

[00189] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания глаз или состояния, описанного в настоящем документе, путем уменьшения или устранения симптом болезни. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе глазного заболевания.

Заболевания почек

[00190] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используется для лечения заболевания почек. В контексте данного документа, термин «заболевание почек» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция почек пациента. Примеры заболеваний почек, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают синдром Абдерхальдена-Кауфмана-Линьяка (нефропатический цистиноз), синдром брюшного отдела, нефротоксичность, вызванная ацетаминофеном, острая почечная недостаточность/острое поражение почек, острая долевая нефрония, острая фосфатная нефропатия, острый тубулярный некроз, аденинфосфорибозилтрансферазная недостаточность, аденовирусный нефрит, синдром Алажиля, наследственный геморрагический нефрит, амилоидоз, АНЦА, васкулит, связанный с эндокардитом и другие инфекции, ангиомиолипома, анальгетическая нефропатия, нервная анорексия и заболевание почек, антитела к ангиотензину и очаговый сегментарный гломерулосклероз, антифосфолипидный синдром, синдром гломерулонефрита, связанный с терапией анти-TNF-α, мутации гломерулонефрита APOL1, мутации APOL1 Нефропатия, Балканская эндемическая нефропатия, Артериовенозные пороки развития и свищи урологического тракта, аутосомно-доминантная гипокальциемия, синдром Бардета-Бидля, синдром Барттера, соли для ванн и острая травма почек, пивная потомания, бетурия, β-талассемия, заболевание почек, нефропатия, вызванная желчным литьем, нефропатия BK Почка, разрыв мочевого пузыря, диссинергия сфинктера мочевого пузыря, тампонада мочевого пузыря, нефропатия пограничных переходов, вирус Бурбона и острая почечная недостаточность, ожог сахарного тростника и острая почечная дисфункция, глютеновая и почечная недостаточность, глютеновая глютенопатия, глютенопатия с глютенолом-3, гломопатия C1q, гломерулопатия C4, нефротоксичность ингибитора кальциневрина, отравление Callilepsis Laureola, каннабиноидный гиперемезис, острая почечная недостаточность, кардиоренальный синдром, почечная недостаточность, вызванная карфилзомибом, нефропатия CFHR5, Зубная болезнь с гломерулопатией Шарко-Мари, китайские травяные лекарства и нефротоксичность, вишневый концентрат и острая травма почек, холестериновые эмболы, синдром Черга - Стросса, хилурия, цилиопатия, кокаин и почка, холодный диурез, нефротоксичность колистина, коллагенофибротическая гломерулопатия, коллапсирующая гломерулопатия, коллапсирующая гломерулопатия, связанная с ЦМВ, комбинированная антиретровирусная (КАРТ) нефропатия, врожденные аномалии почек, врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, застойная почечная недостаточность, коноренальный синдром (синдром Майнцера-Салдино или болезнь Салдино-Майнцера), контрастная нефропатия, интоксикация сульфатом меди, кортикальный некроз, острая почечная недостаточность, связанная с криокристаллом, криокристалглобулинемия, криоглобуинемия, индуцированная кристаллоглобулинемия, индуцированная кристаллоглобулинемия, гистиоцитоз с накоплением кристаллов, кистозная болезнь почек, приобретенная, цистинурия, индуцированная дазатинибом протеинурия нефротического диапазона, болезнь плотных отложений (тип 2 MPGN), болезнь вмятин (X-связанный рецессивный нефролитиаз), кристаллическая нефропатия DHA, диализный синдром и диабетическая болезнь почек, несахарный диабет, диетические добавки почечная недостаточность, диффузный мезангиальный склероз, диурез, отравление фасолью Дженкол (дженколизм), синдром Дауна и заболевание почек, злоупотребления наркотиками и заболевание почек, дублирование мочеточника, синдром EAST, лихорадка Эбола и почки, внематочная почка, эктопическая моча Набухание, болезнь Эрдхейма-Честера, болезнь Фабри, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, синдром Фанкони, синдром Фрейзера, фибронектиновая гломерулопатия, фибриллярный гломерулонефрит и иммунотактоидная гломерулопатия, фрейлейный гломерулонефрит, синдром флюидно-галлоурозной перегрузки, фокальный синдром, фокальный гломерулопатия, гигантоклеточный (височный) артериит с поражением почек, гестационная гипертензия, синдром Гительмана, гломерулярные заболевания, клубочковый тубулярный рефлюкс, гликозурия, синдром Гудпасчера, нефропатия с зеленым смузи, очищающая волосы, синдром HANAC, Харвони (ледипасвир с софосбувиром) - индуцированное повреждение почек, проглатывание краски для волос и острая травма почек, хантавирусная инфекционная подоцитопатия, тепловая стрессовая нефропатия, гематурия (кровь в моче), гемолитико-уремический синдром (HUS), атипичный уремический гемолиз, гемофагоцитарный синдром, геморрагический цистит, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, почечный геморрагический синдром (HFRS) Эпидемическая геморрагическая лихорадка, эпидемический нефропатис), гемосидеринурия, гемосидероз, связанный с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и гемолитической анемией, печеночная гломерулопатия, веноокклюзионное заболевание печени, синдром синусоидальной обструкции, заболевание почек, связанное с гепатитом С, заболевание почек, связанное с ядерным фактором гепатоцитов 1β, гепаторенальный синдром, травяные добавки и заболевание почек, высокогорный почечный синдром, высокое кровяное давление и заболевание почек, ВИЧ-ассоциированное заболевание, иммунное комплексное заболевание почек (HIVICK), ВИЧ-ассоциированная нефропатия (HIVAN), аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, связанное с HNF1B, подковообразная почка (почечное сращение), язва Ханнера, вызванная гидроксихлорохином почечная фосфолипидоз, гипералцеидемия, гипералцеидоз, гипералцеидоз, гипероксалурия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гипокомплементемический крапивный васкулитный синдром, гипокалиемия, индуцированная гипокалиемией почечная дисфункция, гипокалиемический периодический паралич, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофоседосфатемия, нефотемия при чайной монотерапии, нефотемия Нефропа Thy, IgG4 нефропатия, иммерсионный диурез, Интерстициальный нефрит, связанный с терапией иммунными контрольными точками, связанное с инфликсимабом заболевание почек, интерстициальный цистит, синдром болезненного мочевого пузыря (опросник), интерстициальный нефрит, интерстициальный нефрит, кариомегалия, синдром Ивемарка, JC вирусная нефропатия, синдром Жубера, ассоциированная с вирусом Деберта Камни, нефролитиаз, токсичность чая из чайного гриба, свинцовая нефропатия и нефротоксичность, связанная со свинцом, дефицит лецитина и холестерина ацилтрансферазы (дефицит ЛХАТ), лептоспироз почек, болезнь отложения легких цепей, синдром моноклональной иммуноглобулиновой цепи-альдеглобулина, иммуноглобулин световой цепи, отложение световых субстанций L-D Синдром, липопротеиновая гломерулопатия, литиевая нефротоксичность, мутации LMX1B вызывают наследственный ФСГС, боль в пояснице, гематурия, волчанка, системная красная волчанка, волчаночная болезнь почек, волчаночный нефрит, волчаночный нефрит, ассоциированный с лимфоцитопозитивным лимфоцитом, лимфоцитоз-ассоциированный лимфоцитоз, лимфоцитозный лимфоцитопозитивный лимфоцит tis, непереносимость лизинурического белка, лизоцимная нефропатия, малярийная нефропатия, почечная недостаточность, связанная со злокачественными новообразованиями, злокачественная гипертензия, малакоплакия, синдром Мак-Киттрика-Уилока, MDMA (Молли; Экстаз; 3,4-Метилендиоксиметамфетамин) и почечная недостаточность, мясной стеноз, медуллярная кистозная болезнь почек, нефропатия, ассоциированная с уролодулином, ювенильная гиперурикемическая нефропатия 1 типа, медуллярная губчатая почка, мегауретер, токсичность меламина и почки, глютеновая мембранозная мембрана, нейрофритная мембрана, нейрофритная мембрана, мембранозная гломерулопатия с замаскированными отложениями каппа IgG, мезоамериканская нефропатия, метаболический ацидоз, метаболический алкалоз, почечная недостаточность, связанная с метотрексатом, микроскопический полиангиит, молочно-щелочной синдром, болезнь минимальных изменений, моноклональная гамма-токсическая токсическая патология, почечная патология , мультикистозная диспластическая почка, множественная миелома, миелопролиферативные новообразования и гломерулопатия, синдром ногтя-надколенника, синдром NARP, нефрокальциноз, нефрогенный системный фиброз, нефроптоз (плавающая почка, почечный птоз), нефротический синдром, нейрогенный мочевой пузырь, нутритивно-мышечная недостаточность, глютенозносклеродистрофия мочевыводящих путей, глютенозносклеродистрофия мочевыводящих путей и мочекаменная болезнь синдром, олигомеганефрония, орофациально-пигментный синдром, оротическая ацидурия, ортостатическая гипотензия, ортостатическая протеинурия, осмотический диурез, осмотический нефроз, синдром гиперстимуляции яичников, оксалатная нефропатия, почка почек, папиллярный некроз (почечно-почечный синдром), синдром папиллореналоплазии и заболевание почек, парвовирус B19 и почки, перитонеально-почечный синдром, синдром POEMS, задний уретральный клапан, гломерулопатия, инфицирующая подоциты, постинфекционный гломерулонефрит, постстрептококковый гломерулонефрит, постстрептококковый гломерулонефрит, постинфекционный постинфекционный гломерулонефрит, постинфекционный гломерулонефрит gA-Доминантный, имитирующая IgA нe фропатия, узелковый полиартериит, поликистоз почек, клапаны заднего уретры, постобструктивный диурез, преэклампсия, синдром инфузии пропофола, пролиферативный гломерулонефрит с отложениями моноклональных IgG (болезнь Насра), протеин, связанный с прополисом (смола пчелы), протеин в почках, псевдогиперальдостеронизм, псевдогипобикарбонатемия, псевдогипопаратиреоз, легочно-почечный синдром, пиелонефрит (почечная инфекция), пионефроз, пиридий и почечная недостаточность, лучевая нефропатия, ранолазин и абсцессирование почек, синдром быстрого вскармливания почек, рефлюксный нефрит, синдром быстрого вскармливания Агенезия, острая почечная недостаточность, связанная с микротромбами почечной дугообразной вены, аневризма почечной артерии, расслоение почечной артерии, спонтанный, стеноз почечной артерии, почечно-клеточный рак, киста почек, почечная гипоурикемия с вызванной физической нагрузкой острая почечная недостаточность, почечный инфаркт, почечный инфаркт, тубулярный ацидоз, мутации ренина и аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, ренин-секретирующие опухоли (юкстагломерулярная клеточная опухоль), сброс осмостата, ретрокавальный мочеточник, ретроперитонеальный фиброз, рабдомиолиз, рабдомиолиз, связанный с бариатрической хирургией, ревматоидный артрит, почечная болезнь, саркоидоз, почечная болезнь, шлаковидный дерматоз, шрамовидный дерматоз иммуно-костная дисплазия, склеродермия, почечный кризис, синдром серпентин-фибулы и поликистозной почки, синдром Экснера, серповидноклеточная нефропатия, воздействие кремнезема и хроническая болезнь почек, болезнь почек у фермеров Шри-Ланки, почечный синдром Шегрена и синтезы почек, а также синдром почечной недостаточности, Заболевание почек после трансплантации гемопоэтических клеток, Заболевание почек, связанное с трансплантацией стволовых клеток, Синдром TAFRO, Гипонатриемия чая и тостов, Тенофовир-индуцированная нефротоксичность, Болезнь тонкой базальной мембраны, Доброкачественная семейная гематурия, тромботическая микроангиопатия, тромбоангиопатия, тромбоангиопатия, туберкулез G мочеполовой, туберозный склероз, тубулярная дисгенезия, иммунный комплексный тубулоинтерстициальный нефрит, обусловленный аутоантителами к краю щетки проксимальных канальцев, синдром лизиса опухоли, уремия, уремическая невропатия зрительного нерва, цистиковый уретрит, инерция мочеиспускательного канала, уретероцелеральный тракт, обструкция мочевыводящих путей, мочеполовая фистула, уромодулин-ассоциированная болезнь почек, ванкомицин-ассоциированная нефропатия гипсовой повязки, вазомоторная нефропатия, пузырно-кишечная фистула, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, ингибирование VGEF и почечная тромботическая микроангиопатия, летучие анестетики, вызывающие вальмонеллез и острую почечную анестезию Гломерулонефрит, нефропатия, связанная с варфарином, укусы ос и острая травма почек, гранулематоз Вегенера, гранулематоз с полиангиитом, вирус Западного Нила и хроническая болезнь почек, синдром Вундерлиха, синдром Зеллвегера или цереброгепаторенальный синдром.

Инфекционные заболевания

[00191] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I) применяют для лечения инфекционного заболевания. Иллюстративные примеры инфекционных заболеваний, которые можно лечить с помощью соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы включают бактериальные инфекции, вирусные инфекции (например, герпес, опоясывающий лишай, грипп, простуда, энцефалит) и паразитарные инфекции.

[00192] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I) применяют для лечения инфекционного заболевания (например, инфекционного заболевания, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I) можно применять в качестве одиночного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения инфекционного заболевания.

Паразитарные инфекции

[00193] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I) применяют для лечения паразитарных инфекций.

[00194] В некоторых вариантах осуществления описанное в данном документе соединение, например, соединение формулы (I), применяют для лечения паразитарной инфекции путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления описанное в данном документе соединение, например, соединение формулы (I), можно применять в качестве одиночного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения паразитарной инфекции.

Иммуносупрессивные заболевания

[00195] В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I) применяют для лечения иммуносупрессивного заболевания.

[00196] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), применяют для лечения иммуносупрессивного заболевания путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), можно применять в качестве одиночного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения иммуносупрессивного заболевания.

[00197] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания почек, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе заболевания почек.

Заболевания кожи

[00198] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания кожи. Используемый в данном документе термин «заболевание кожи» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на кожу. Типичные кожные заболевания, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают угревую сыпь, очаговую алопецию, базальноклеточный рак, болезнь Боуэна, врожденную эритропоэтическую порфирию, контактный дерматит, болезнь Дарье, диссеминированный поверхностный актиновый порокератоз, дистрофический буллез эпидермолиза, экзема (атопическая экзема), болезнь Педжета вне молочной железы, буллезный эпидермолиз, эритропоэтическую протопорфирию, грибковые инфекции ногтей, болезнь Хейли-Хейли, простой герпес, гидраденит гнойный, гирсутизм, гипергидроз, ихтиоз, импетиго, келоиды, кератоз пиларис, плоский лишай, склеротический лишай, меланому, меланодермию, пузырчатку слизистых оболочек, вульгарную пузырчатку, лихеноидный парапсориаз, красный волосяной лишай, подошвенные бородавки, бородавки, полиморфный фотодерматоз, псориаз, бляшковидный псориаз, гангренозная приодермия, розацеа, чесотка, склеродермия, опоясывающий лишай, плоскоклеточная карцинома, синдром Свита, крапивница, отек Квинке и витилиго.

[00199] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания кожи, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе заболевания кожи.

Фиброзные заболевания

[00200] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания кожи. Используемый в данном документе термин «фиброзное заболевание» может относиться к заболеванию или состоянию, которое определяется накоплением избыточных компонентов внеклеточного матрикса. Типичные фиброзные заболевания, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают адгезивный капсулит, жесткость артерий, артрофиброз, фиброз предсердий, сердечной фиброз, цирроз, врожденный фиброз печени, болезнь Крона, муковисцидоз, контрактуры Дюпюитрена, эндомиокардиальный фиброз, глиальные рубцы, гепатит С, гипертрофическую кардиомиопатию, аллергический пневмонит, идиопатический фиброз легких, идиопатическую интерстициальную пневмонию, интерстициальную болезнь легких, келоиды, средостенный фиброз, миелофиброз, нефрогенный системный фиброз, неалкогольную жировую болезнь печени, старый инфаркт миокарда, болезнь Пейрони , пневмокониоз, пневмонит, прогрессирующий массивный фиброз, легочный фиброз, вызванное радиацией повреждение легких, ретроперитонеальный фиброз, склеродермию/системную склеродермию и ремоделирование желудочков.

[00201] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения фиброзного заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения фиброзного заболевания, описанного в данном документе.

Гемоглобинопатии

[00202] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения гемоглобинопатии. Используемый в данном документе термин «гемоглобинопатия» может относиться к заболеванию или состоянию, характеризующемуся аномальной выработкой или структурой белка гемоглобина. Типичные гемоглобинопатии, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают «доминантную» β-таласс, приобретенную (токсическую) метгемоглобинемию, карбоксигемоглобинемию, врожденную гемолитическую анемию тела Хайнца, Н-гемоглобинопатию, β-талассемию, связанную с гемоглобином S, β-талассемию, связанную с гемоглобином E, гемоглобинопатию при серповидноклеточной анемии, α⁺-талассемию гомозиготного типа (фенотип α⁰-талассемии), водянку плода, связанную с гемоглобином Барта, серповидноклеточную анемию, серповидноклеточную аномалию, серповидноклеточную β-талассемию, α⁺-талассемию, α⁰-талассемию, α-талассемию, связанную с миелодиспластическими синдромами, α-талассемию, связанную с синдромом умственной отсталости (ATR), β⁰-талассемию, β⁺-талассемию, δ-талассемию, γ-талассемию, большую β-талассемию, среднюю β-талассемию, δβ-талассемию и εγδβ-талассемию.

[00203] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения гемоглобинопатии, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанной в данном документе болезни гемоглобина.

Аутоиммунные заболевания

[00204] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер пррименяют для лечения аутоиммунного заболевания. При использовании в данном документе термин «аутоиммунное заболевание» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором иммунная система субъекта атакует и повреждает ткани данного субъекта. Типичные аутоиммунные заболевания, которые можно лечить соединением фрмулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают следующие:ахалазия, Аддисонова болезнь, болезнь Стилла у взрослых, агаммаглобулонемия, очаговая алопеция, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, нефрит, связанный с аутоиммунным повреждением клубочковой/канальцевой базальной мембраны, антифосфолипидный синдром, ангионевротический отек, вызванный аутоиммунными причинами, вегетативная дистония, вызванная аутоиммунными причинами, энцефаломиелит, вызванный аутоиммунными причинами, гепатит, вызванный аутоиммунными причинами, болезнь внутреннего уха, вызванная аутоиммунными причинами (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунный пакреатит, аутоиммунная ретинопатия, аутоиммунная крапивница, аксонная и нейронная невропатия (AMAN), болезнь Бало, болезнь Бехчета, рубцующийся пемфигоид, буллезный пемфигоид, болезнь Каслмана (CD), целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO), синдром Чарга-Стросса (CSS) или эозинофильный гранулематоз (EGPA), рубцовый пемфигоид, синдром Когана, холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная блокада сердца, миокардит Коксаки, синдром CREST, болезнь Крона, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (нейромиелит зрительного нерва), дискоидная волчанка, синдром Дресслера, Endometriosis, эозинофильный эзофагит (EoE), эозинофильный фасциит, узелковая эритрема, первичная криоглобулинемия смешанного типа, синдром Эванса, фибромиалгия, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с ангиопатией, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, пурпура Шенлейна-Геноха (HSP), герпес беременных или пемфигоид беременных (PG), гнойный гидраденит (HS) (инверсное акне), гипогаммаглобулонемия, нейропатия, связанная с IgA, связанное с IgG4 склерозирующее заболевание, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миозит с включенными тельцами (IBM), интерстициальный цистит (IC), болезнь Стилла, ювенильный диабет (диабет типа 1), ювенильный миозит (JM), болезнь Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, зависимый от IgA линейный дерматоз (LAD), волчанка, хроническая болезнь Лайма, синдром Меньера, микроскопический полиангиит (MPA), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язва Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, многофокальная моторная нейропатия (MMN) или MMNCB, рассеянный склероз, миастения гравис, миозит, нарколепсия, неотанальная волчанка, оптиконевромиелит, нейтропения, рубцующийся пемфигоид глаз, неврит зрительного нерва, мигрирующий артрит (PR), PANDAS, паранеопластическая мозжечковая дегенерация (PCD), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), синдром Перри - Ромберга, парспланит/периферический увеит, синдром Персонейджа-Тернера, пемфигоид, периферийная нейропатия, околовенозный энцефаломиелит, пернициозная анемия (PA), синдром POEMS, узелковый полиартериит, полиэндокринный синдром типа I, полиэндокринный синдром типа II, полиэндокринный синдром типа III, ревматическая полимиалгия, полимиозит, синдром пост-инфаркта миокарда, посткардиотомный синдром, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, дерматит, вызванный прогестероном, псориаз, псориатический артрит, истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА), молниеносная язвенная пиодермия, феномен Рейно, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, синдром Мейенбурга-Альтхерра-Юлингера, синдром беспокойных ног (RLS), ретроперитонеальный фиброз, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермия, синдром Шегрена, аутоиммунное заболевание спермы и яичек, синдром скованного человека (SPS), подострый септический эндокардит(SBE), синдром Сусака, метастатическая офтальмия (SO), синдром Такаясу, височный артреит/гигантоклеточный артреит, тромбоцитопеническая пурпура (TTP), синдром Толоса-Ханта (THS), поперечный миелит, диабет типа 1, К(UC), недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, витилиго, синдром Фогта-Коянаги-Харада и гранулематоз Вегенера (или гранулематоз с артропатией (GPA)).

[00205] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения аутоиммунного заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе аутоиммунного заболевания.

Вирусные инфекции

[00206] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения вирусной инфекции. Типичные вирусные инфекции, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают грипп, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и герпес.

[00207] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения вирусной инфекции, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанной в данном документе лечения вирусной инфекции.

Малярийная инфекция

[00208] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения малярии. Используемый в данном документе термин «малярия» может относиться к паразитарному заболеванию, вызванному простейшими из рода плазмодий, которое приводит к инфицированию красных кровяных телец (эритроцитов). Типичные формы малярийной инфекции, которые можно лечить соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают инфекцию, вызванную Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и Plasmodium falciparum. В некоторых вариантах осуществления малярийная инфекция, которую можно лечить с помощью соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера, является устойчивой/рецидивирующей малярией.

[00209] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения малярийной инфекции, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома. болезни. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанной в данном документе малярийной инфекции.

Заболевания с мутациями, приводящими к индуцированию реакции несвернутых белков (РНБ)

[00210] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания с мутациями, которые приводят к индуцированию РНБ. Типичные заболевания с мутациями, которые приводят к индукции РНБ, включают синдром Маринеско-Шегрена, невропатическую боль, диабетическую невропатическую боль, вызванную шумом потерю слуха, несиндромальную сенсоневральную потерю слуха, связанную с возрастом потерю слуха, синдром Вольфрама, болезнь Дарье Уайта, синдром Ашера, коллагенопатию, нефропатию тонкого основания, синдром Альпорта, скелетную хондродисплазию, метафизарную хондродисплазию типа Шмида и псевдохондродисплазию.

[00211] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер применяют для лечения заболевания с мутациями, которые приводят к индуцированию РНБ, описанному в данном документе за счет уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть использованы в качестве одного агента в композиции или в сочетании с другим агентом в композиции для лечения заболевания, связанного с мутациями, которые приводят к индукции РНБ, описанного в данном документе.

Способы модуляции синтеза белка

[00212] В другом аспекте в настоящем документе раскрыт способ модуляции экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, причем способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, таким образом модулируя экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера с клеткой повышает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера с клеткой понижает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке.

[00213] В другом аспекте в данном документе раскрыт способ предотвращения или лечения состояния, заболевания или расстройства, описанных в данном документе, у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где соединение формулы (I) или формула (II), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир N-оксид или стереоизомер модулирует экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение характеризуется аберрантной экспрессией eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер увеличивают экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента eIF2 путь, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер уменьшают экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента eIF2 путь, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство.

[00214] В другом аспекте в настоящем документе раскрыт способ модуляции активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, причем способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, таким образом модулируя активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера с клеткой повышает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера с клеткой понижает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке.

[00215] В другом аспекте в данном документе раскрыт способ предотвращения или лечения состояния, заболевания или расстройства, описанных в данном документе, у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир N-оксид или стереоизомер модулирует активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение характеризуется аберрантной активностью eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер повышают активность eIF2B, eIF2α, компонента eIF2 путь, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер уменьшают активность eIF2B, eIF2α, компонента eIF2 путь, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство.

[00216] В некоторых вариантах осуществления введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, эфира, N-оксида или стереоизомера, причем соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сокристалл, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер модулирует как экспрессию, так и активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любую их комбинацию в клетках пациента, что позволяет лечить патологическое состояние, заболевание или расстройство.

[00217] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) химически модифицируют до (ex vivo) или после (in vivo) контакта с клеткой с образованием биологически активного соединения, которое модулирует экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) метаболизируется пациентом с образованием биологически активного соединения, которое модулирует экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинация в клетках пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство, раскрытые в данном документе. В некоторых вариантах осуществления биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (II):

[00218] В одном аспекте в данном документе раскрыт способ лечения заболевания, связанного с модуляцией активности или уровней eIF2B, активности или уровней eIF2α или активности или уровней компонента пути eIF2 или пути ISR у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления модуляция включает увеличение активности или уровней eIF2B, увеличение активности или уровней eIF2α или увеличение активности или уровней компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызванным мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α).

Способы увеличения активности и выработки белка

[00219] В другом аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть полезны в применениях, где желательно увеличение выхода выработки eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации, например, в бесклеточных системах для выработки белка.

[00220] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой или системой экспрессии in vitro, причем способ включает контактирование клетки или системы экспрессии in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления этот способ представляет собой способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой, включающий контакт клетки с эффективным количеством описанного в данном документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера). В других вариантах осуществления данный способ представляет собой способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации посредством системы экспрессии белка in vitro, включающий контактирование системы экспрессии in vitro с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером). В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование клетки или системы экспрессии in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке или в системе экспрессии in vitro примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95% или примерно на 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование клетки или системы экспрессии in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке или в системе экспрессии in vitro примерно в 1 раз, примерно в 2 раза, примерно в 3 раза, примерно в 4 раза в 5 раз, примерно в 6 раз, примерно в 7 раз, примерно в 8 раз, примерно в 9 раз, примерно в 10 раз, примерно в 20 раз, примерно в 30 раз, примерно в 40 раз, примерно в 50 раз, примерно в 60 раз, примерно в 70 раз, примерно в 80 раз, примерно в 90 раз, примерно в 100 раз, примерно в 200 раз, примерно в 300 раз, примерно в 400 раз, примерно в 500 раз, примерно в 600 раз сгиб примерно в 700 раз, примерно в 800 раз, примерно в 900 раз, примерно в 1000 раз, примерно в 10 000 раз, примерно в 100 000 раз или примерно в 1 000 000 раз.

[00221] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где у пациента диагностировано заболевание, расстройство или состояние, раскрытые в настоящем документе, и где заболевание, расстройство или состояние характеризуются аберрантной экспрессией eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации (например, лейкодистрофия, лейкоэнцефалопатия, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, истощение мышц или саркопения). В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациентов примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно на 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95%, примерно на 100%, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояние. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинация клетками пациента примерно в 1 раз, примерно в 2 раза, примерно в 3 раза, примерно в 4 раза, примерно в 5 раз примерно в 6 раз, примерно в 7 раз, примерно в 8 раз, примерно в 9 раз, примерно в 10 раз, примерно в 20 раз, примерно в 30 раз, примерно в 40 раз, примерно в 50 раз, примерно в 60 раз примерно в 70 раз, примерно в 80 раз, примерно в 90 раз, примерно в 100 раз, примерно в 200 раз, примерно в 300 раз, примерно в 400 раз, примерно в 500 раз, примерно в 600 раз, примерно в 700 раз, примерно в 800 раз, примерно в 900 раз, примерно в 1000 раз, примерно в 10 000 раз, примерно в 100 000 раз или примерно в 1 000 000 раз, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояние.

[00222] В другом аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть полезны в применениях, где желательно увеличение активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.

[00223] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, причем способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50% примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95% или примерно на 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование клетки in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке примерно в 1 раз, примерно в 2 раза, примерно в 3 раза, примерно в 4 раза в 5 раз, примерно в 6 раз, примерно в 7 раз, примерно в 8 раз, примерно в 9 раз, примерно в 10 раз, примерно в 20 раз, примерно в 30 раз, примерно в 40 раз, примерно в 50 раз, примерно в 60 раз, примерно в 70 раз, примерно в 80 раз, примерно в 90 раз, примерно в 100 раз, примерно в 200 раз, примерно в 300 раз, примерно в 400 раз, примерно в 500 раз, примерно в 600 раз сгиб примерно в 700 раз, примерно в 800 раз, примерно в 900 раз, примерно в 1000 раз, примерно в 10 000 раз, примерно в 100 000 раз или примерно в 1 000 000 раз.

[00224] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента, нуждающегося в этом, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где у пациента диагностировано заболевание, расстройство или состояние, раскрытые в настоящем документе, и где заболевание, расстройство или состояние характеризуются сниженными уровнями активности белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациентов примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно на 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95%, примерно на 100%, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояния. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинация у пациента примерно в 1 раз, примерно в 2 раза, примерно в 3 раза, примерно в 4 раза, примерно в 5 раз примерно в 6 раз, примерно в 7 раз, примерно в 8 раз, примерно в 9 раз, примерно в 10 раз, примерно в 20 раз, примерно в 30 раз, примерно в 40 раз, примерно в 50 раз, примерно в 60 раз примерно в 70 раз, примерно в 80 раз, примерно в 90 раз, примерно в 100 раз, примерно в 200 раз, примерно в 300 раз, примерно в 400 раз, примерно в 500 раз, примерно в 600 раз, примерно в 700 раз, примерно в 800 раз, примерно в 900 раз, примерно в 1000 раз, примерно в 10 000 раз, примерно в 100 000 раз или примерно в 1 000 000 раз, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояние.

[00225] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) химически модифицируют до (ex vivo) или после (in vivo) контакта с клеткой или системой экспрессии in vitro с образованием биологически активного соединения, которое увеличивает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках и/или системе экспрессии in vitro. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) метаболизируется пациентом с образованием биологически активного соединения, которое увеличивает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента ISR путь или любой их комбинации в клетках пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство, раскрытые в данном документе. В некоторых вариантах осуществления биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (II):

Методы снижения активности и выработки белков

[00226] В другом аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть полезны в применениях, где желательно уменьшение выхода выработки eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.

[00227] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, причем способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения контактирование клеток с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера снижает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50% примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95% или примерно на 100%.

[00228] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента, нуждающегося в этом, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где у пациента диагностировано заболевание, расстройство или состояние, описанные в настоящем документе, и где заболевание, расстройство или состояние характеризуются повышенными уровнями выработки белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациентов примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно на 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95%, примерно на 100%, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояния.

[00229] В другом аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть полезны в применениях, где желательно уменьшение активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.

[00230] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, причем способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления контакт клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера снижает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно на 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95%, примерно на 100%, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояния.

[00231] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента, нуждающегося в этом, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, где у пациента диагностировано заболевание, расстройство или состояние, описанные в настоящем документе, и где заболевание, расстройство или состояние характеризуются повышенными уровнями активности белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациентов примерно на 1%, примерно на 2%, примерно на 3%, примерно на 4%, примерно на 5%, примерно на 6%, примерно на 7%, примерно на 8%, примерно на 9%, примерно на 10%, примерно на 15%, примерно на 20%, примерно на 25%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 45%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90%, примерно на 95%, примерно на 100%, что позволяет лечить заболевание, расстройство или состояния.

[00232] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) химически модифицируют до (ex vivo) или после (in vivo) контакта с клеткой с образованием биологически активного соединения, которое уменьшает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) метаболизируется пациентом с образованием биологически активного соединения, которое уменьшает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента ISR путь или любой их комбинации в клетках пациента, и тем самым лечит состояние, заболевание или расстройство, раскрытые в данном документе. В некоторых вариантах осуществления биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (I):

Комбинированная терапия

[00233] В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В одном объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой агент для лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.

[00234] Соединения, описанные здесь, могут быть использованы в комбинации друг с другом, известными другими активными агентами, которые, как известно, полезны при лечении рака, нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективными в одиночку, но могут способствовать эффективности активного агента.

[00235] В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть осуществлено путем совместного приготовления, то есть путем приготовления единственной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут быть приготовлены отдельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут быть объединены со способами лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR.

[00236] В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противораковое средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой химиотерапевтический препарат. В вариантах осуществления второй агент является агентом для улучшения памяти. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения нейродегенеративного заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения лейкодистрофии. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой агент для лечения синдрома умственной отсталости (например, синдрома ломкой Х-хромосомы). В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака поджелудочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака молочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения множественной миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака секреторной клетки. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для снижения фосфорилирования eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активированного фосфорилированием eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активируемого eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования интрегрированной стрессовой реакции. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противовоспалительное средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения послеоперационной когнитивной дисфункции. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения травматического повреждения мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения метаболического заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой антидиабетический агент.

Противораковые агенты

[00237] «Противораковый агент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающей антинеопластическими свойствами или способностью угнетать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, идентифицированным в данном документе, полезным для применения в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, утвержденным FDA USA или подобным органом государственного регулирования и контроля другой страны, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2 или MEK1 и MEK2), (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY -162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, механоретамин, механоретамин азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметлимеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломуситн, трибазенин, семустин), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин), цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, топоизомеразы, топоизомеразы, например, иротеинотекан) этопозид (VP 16), этопозид фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и др.), соединения на основе платины (например, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенная мочевина (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессивное средство надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, антибиотики) даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсифол, геназенол, полифенофен, полипофен вся транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL), 5-аза-2’-дезоксицитидин, все транс-ретиноевой кислоты, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (глицитабин, иматиниб. RTM.), Гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-1, 25 дигидро-витамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; Антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсальный морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминаза; триоксид мышьяка; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бета-амицин B; бетулиновая кислота; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор хрящевого происхождения; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин B; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбецидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемене; emitefur; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозид фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтородауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фострицин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен-бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуане; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомохаликондрин B; итазетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор ингибирования лейкемии; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербароне; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающая двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид А+sk клеточной стенки микобактерий; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапия на основе множественного опухолевого супрессора 1; противоопухолевое средство иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; оральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритреким; плацетин А; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платино-триаминовый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросль; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриновой нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтила; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы трансферазы фарнезил-протеина ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметилированный; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон Bl; рубоксил; сафингол; сентопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; Миметики СДИ 1; семустин; ингибитор 1 старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы передачи сигналов; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; связывающий соматомедин белок; сонермин; спарфоновая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивных кишечных пептидов; сурадиста; сурамин; свейнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тавромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; Ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста мочеполового синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторная система, генная терапия эритроцитов; веларезол; верамин; вердены; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; стималамер циностатина, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; кристнатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; цитрат дролоксифена; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; enpromate; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL.sub,2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-нл; интерферон альфа-н3; интерферон бета-la; интерферон гамма-lb; iproplatin; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; meturedepa; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазоие; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаз; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; трестолона ацетат; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловая горчица; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезин сульфат; сульфат винепидина; винглицинат сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидин сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; гидрохлорид зорубицина, агенты, которые задерживают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек (например, таксол (т.е. паклитаксел), таксотер, соединения, составляющие таксановый скелет, эрбулозол (т.е. R-55104), доластатин 10 (т.е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулинизетионат (т.е. как CI-980), винкристин, NSC-639829, Дискодермолид (например, NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, т.е. E-7010), альторхиртины (например, альторхиртин A и альторхиртин C), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, Спонгистатин 5, Спонгистатин 6, Спонгистатин 7, Спонгистатин 8 и Спонгистатин 9), гидрохлорид семадотина (например, LU-103793 и SC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (т.е. дезоксиэпотилон A) или дЭпо-А, Эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксипотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилон B N-оксид, эпотилон A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (например, BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (т.е. NSC-654663), Соблидотин (т.е. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т.е. LS-4577), LS -4578 (Pharmacia, т.е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), сульфат винкристина, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т.е. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda) , KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, т.е. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Cryptophycin 52 (т.е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т.е. AVE-8063A и CS -39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т.е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденсол, центауреидин (например, NSC-106969), T-138067 (Тularik, т.е. T-67, TL-138067 и TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, т.е. DDE-261 и WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Онкоцидин A 1 (т.е. BTO-956 и DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Фиджианолид B, Лаулималид, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, т.е. SPIKET- P), 3-IAABU (Цитоскелет/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-191), TMPN (Arizona State University), ванадоцена ацетилацетонат, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (то есть NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, то есть T-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), тассалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (то есть NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, то есть D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (то есть SPA-110, трифторацетатная соль) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатинфосфат натрия, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) и SSR-25041 1 (Sanofi), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH), такие как гозерелин или леупролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестроала ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилестрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.), радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с ^mln, ⁹⁰Y или ¹³¹I и т.п.), триптолид, гомогаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, серивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефинитиб, ингибиторы EGFR, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)-направленная терапия или терапевтическое средство (например, гефинитиб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/ дезметила эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобное, но не ограничиваются ими.

[00238] «Химиотерапевтическое средство» или «химиотерапевтический агент» используются в соответствии с их обычным значением и относятся к химической композиции или соединению, обладающему антионеопластическими свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.

[00239] Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными иммунотерапевтическими агентами, включая иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.) и радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с ^mIn, ⁹⁰Y или ¹³¹I и т.п.), но не ограничиваясь ими.

[00240] В другом варианте осуществления изобретения соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными радиотерапевтическими агентами, включая радионуклиды, такие как ⁴⁷Sc, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁸⁹Sr, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁹⁰Y, ¹⁰⁵Rh, ^mAg, ^mIn, ^117mSn, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At, и ²¹²Bi, необязательно конъюгированные с антителами, направленными против опухолевых антигенов, но не ограничиваясь ими.

Дополнительные агенты

[00241] В некоторых вариантах осуществления второй агент для использования в комбинации с соединением (например, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или его стереоизомером), или его композиции, описанные в данном документе, представляет собой средство для применения в лечении нейродегенеративных заболеваний, а лейкодистрофия, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, или нарушения обмена веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторым агентом для использования в комбинации с соединением (например, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером) или его композиция, описанная в данном документе, является агент, одобренный FDA или подобным органом государственного регулирования и контроля страны, отличной от США, для лечения заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе.

[00242] В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент, используемый в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания, включает анти-психотическое лекарственное средство, антидепрессант, противотревожное лекарственное средство, болеутоляющее средство, стимулянт, седативное средство, обезболивающее средство, противовоспалительный агент, бензодиазепин, ингибиторы холинэстеразы, нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), кортикостероид, ингибитор MAO, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, антацид или другой агент, но не ограничивается ими. Примеры вторых агентов могут включать донепезил, галантамин, ривастигмин, мемантин, леводопу, допамин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, доксапрам, оксазепам, кветиапин, селегилин, разагилин, энтакапон, бензатропин, тригексифенидил, рилузол, диазепам, хлородиазепоксид, лоразепам, алпразолам, буспирон, гепирон, испапирон, гидроксизин, пропроналол, гидроксизин, мидазолам, трифтазин, метилфенидат, атомоксетин, метилфенидат, пемолин, перфеназин, дивальпроекс, вальпроевую кислоту, сертралин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам; пароксетин, флувоксамин, тразодон, десвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, мапротилин, бупропион, нефазодон, вортиоксетин, литий, клозапин, флуфеназин, галоперидол, палиперидон, локсапин, тиотиксен, пимозид, тиоридазин, рисперидон, аспирин, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, азатиоприн, метотрексат, микофеноловую кислоту, лефлуномид, дибензоилметан, цилостазол, пентоксифиллин, дулоксетин, каннабиноид (например, набилон), симетикон, магалдрат, соли аллюминия, соли кальция, соли натрия, соли магния, альгиновую кислоту, акарабозу, албиглутид, алоглиптин, метформин, инсулин, лизиноприл, атенолол, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, симвастатин, розувостатин и тому подобное, но не ограничиваются ими.

[00243] Агенты или добавки природного происхождения также могут использоваться в сочетании с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, сокристаллом, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером или их композицией для лечения нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания. Примеры агентов природного происхождения или дополнительных средств включают омега-3 жирные кислоты, карнитин, ситиколин, куркумин, гинко, витамин E, витамин B (например, витамин B5, витамин B6 или витамин B12), гуперзин А, фосфатидилсерин, розмарин, кофеин, мелатонин, ромашку аптечную, зверобой продырявленный, триптофан и тому подобное.

ПРИМЕРЫ

[00244] Для того чтобы описанное здесь изобретение могло быть более понятным, излагаются следующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных здесь, и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие их объем.

Протоколы синтеза

[00245] Предлагаемые здесь соединения могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием модификаций конкретных протоколов синтеза, изложенных ниже, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакции, время, мольные отношения реагентов, растворителей, давлений и т.д.), могут быть использованы и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области с помощью рутинных процедур оптимизации. Общая схема, относящаяся к способам получения иллюстративных соединений изобретения, дополнительно описана в разделе «Способы получения соединений».

[00246] Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и ссылках, цитируемых в нем.

Аббревиатуры

[00247] APCI для химической ионизации при атмосферном давлении; Boc для трет-бутоксикарбонила; t-Bu для трет-бутила; DCI для десорбционной химической ионизации; ДМСО для диметилсульфоксида; ESI для ионизации электрораспылением; HATU для 1- [бис (диметиламино) метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфата; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; ЖХ для жидкостной хроматографии; ЖХ/МС для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии; МС для масс-спектра; ЯМР для ядерного магнитного резонанса; psi для фунтов на квадратный дюйм; SFC для сверхкритической жидкостной хроматографии; и УФ для ультрафиолета.

Пример 1. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат (Соединение 100)

Пример 1A. этил 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат

[00248] Смесь этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (11,70 мл, 73,4 ммоль), этан-1,2-диола (12,29 мл, 220 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (1,397 г, 7,34 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивают при 120 °С с помощью аппарата с насадкой Дина-Старка в течение 180 минут. Реакционную смесь нейтрализовали N-этил-N-изопропилпропан-2-амином и затем при пониженном давлении концентрируют. Остаток очищали на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 12,77 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ ч./млн 4,01 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,81 (с, 4H), 2,32 (тт, J=10,4, 3,8 Гц, 1H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,66-1,57 (м, 1H), 1,62-1,38 (м, 5H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 1B. этил 8-ацетил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат

[00249] К раствору диизопропиламина (5,19 мл, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0 °С медленно добавляли н-бутиллитий с поддержанием внутренней температуры ниже 5 °C. После перемешивания в течение 30 минут раствор охлаждали до -78 °C в атмосфере азота и медленно добавляли раствор Примера 1A (6,0 г, 28,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Затем медленно добавляли ацетилхлорид (2,59 мл, 36,4 ммоль) для поддержания температуры ниже -60 °С и смесь перемешивали при -70 °С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением 6,78 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d ₆) δ ч./млн 4,19-4,11 (м, 2H), 3,85 (с, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,10-2,01 (м, 2H), 1,90 (ддд, J=13,9, 9,6, 4,6 Гц, 2H), 1,54 (тг, J=13,6, 4,7 Гц, 4H), 1,18 (дд, J=7,6, 6,5 Гц, 3H).

Пример 1C. этил 1-ацетил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат

[00250] Смесь Примера 1B (6,5 г, 25,4 ммоль) и HCl (21,13 мл, 127 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 5,46 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d ₆) δ м.д. 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,35 2,07 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 1D. этил 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

[00251] Смесь Примера 1C (9,7 г, 45,7 ммоль), бензиламина (14,98 мл, 137 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,087 г, 0,457 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток перемешивали со смесью этилацетата (50 мл) и 3 N HCl (100 мл) в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетат а/гептана и сушили на воздухе, получая 11,3 г указанного в заголовке соединения в виде соли HCl. Фильтрат нейтрализуют 6 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением еще 0,77 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ ч./млн 9,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 7,87-7,12 (м, 5H), 4,09 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,08 (дт, J=20,7, 13,4 Гц, 6H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 302,1 (M+H)⁺.

Пример 1E. этил 4-амино-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

[00252] К смеси Примера 1D (11,2 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) в сосуде под давлением 50 мл добавляли 20% Pd(OH)₂/C, мокрый (2,2 г, 1,6 ммоль) и реакцию встряхивают при 50 °С под давлением 50 psi водорода в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали метанолом (1 л). Фильтрат промывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7,9 г указанного в заголовке соединения в виде хлористоводородной соли. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ ч./млн 8,46 (с, 3H), 4,07 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 2,04-1,78 (м, 6H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 1F. этил 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоксилат

[00253] К суспензии Примера 1Е (7,8 г, 31,5 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,00 мл, 126 ммоль) и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (7,41 г, 36,2 ммоль) в N, N-диметилформамиде (200 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфата (V) (14,97 г, 39,4 ммоль) и полученный коричневый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе, получая 12,1 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ ч./млн 7,87 (с, 1H), 7,45 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,06 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,07 (м, 1H), 2,01-1,84 (м, 6H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 398,0 (M+H)⁺.

Пример 1G. 4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-2-оксобицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота

[00254] Суспензию Примера 1F (11,37 г, 28,6 ммоль) и гидроксида натрия (7,15 мл, 57,2 ммоль, 8 М раствор) в метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли 1 N раствором HCl. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением 9,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83-6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01-1,81 (m, 7H); МС (ИЭР^-) m/z 368,1 (M-H)^-.

Пример 1H. N-(4-амино-3-оксобицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид

[00255] Смесь Примера 1G (3,24 г, 8,76 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,84 мл, 13,14 ммоль) и триэтиламина (3,66 мл, 26,3 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали при 110 °С в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 150 мл 3 н. раствора HCl. Смесь перемешивали в течение 16 часов, получая суспензию. Осадок фильтровали, промывали этилацетатом и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (1,63 г) в виде соли HCl в виде белого твердого вещества. Затем фильтрат подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении очищали на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г) в виде свободного основания. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,49 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,12-1,79 (m, 8H).

Пример 1I. N-(4-амино-3-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид гидрохлорид

[00256] Смесь Примера 1H (2,5 г, 6,63 ммоль) и боргидрида натрия (1,254 г, 33,1 ммоль) в смеси метанол/дихлорметан (50 мл) в соотношении 1:1 перемешивали в течение 24 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фракцию отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Затем остаток обрабатывали 4 н. HCl в диоксане. Суспензию обрабатывали ультразвуком и концентрировали. Остаток сушили в вакууме, получая 2,82 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ ч./млн 7,97 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,40 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,74 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,83 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,24 (тд, J=10,8, 9,9, 5,3 Гц, 1H), 1,96-1,51 (м, 9H); МС (ИЭР⁺) m/z 343,0 (M+H)⁺.

Пример 1J: N, N'-(2-оксобицикло[2,2,2]октан-1,4-диил)бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00257] Смесь Примера 1H (0,5 г, 1,325 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (0,339 г, 1,657 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,157 мл, 6,63 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-гексафторфосфата тетраметилизоуронием (V) (0,756 г, 1,988 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, чтобы увидеть полное превращение. Добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 50 °С в течение 2 часов, получая 0,64 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 2,4 Гц, 2H), 7,03 (ddd, J=15,0, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,80 (dddd, J=10,3, 8,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 4H), 1,81 (td, J=11,6, 6,3 Гц, 2H); МС (ИЭР⁺) m/z 527,0 (M+H)⁺.

Пример 1K: N, N'-[2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00258] К раствору Примера 1J (0,63 г, 1,195 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (0,226 г, 5,97 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли и остаток растирали с дихлорметаном/метанолом, получая 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на силикагеле (10-100% этилацетата в гептане) с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ ч./млн 7,49-7,39 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,00 (ддд, J=12,4, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,78 (тдд, J=9,1, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,04 (с, 1H), 4,41 (д, J=13,3 Гц, 4H), 4,00 (дд, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 2,23 (ддд, J=12,1, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 529,1 (M+H)⁺.

Пример 1L. N,N'-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00259] Указанное в заголовке соединение выделяли хиральным препаративным SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) Примера 1K в качестве второго пика, элюированного из колонки. Подготовительный SFC был выполнен в системе THAR/Waters SFC 80 под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оснащена 8-контактным подготовительным колонковым переключателем, насосом CO₂, насосом-модификатором, автоматическим регулятором обратного давления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракции. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, поставляемого Дьюаром из несертифицированного сухим коагуляционным CO₂ под давлением до 350 psi с модификатором метанола со скоростью потока 70 г/мин. Колонна находилась при температуре окружающей среды, и регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1) в концентрации 10 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора в 1 мл (10 мг) инъекциях. Мобильную фазу проводили изократически при 30% метаноле:CO₂. Сбор фракций был вызван временем. Прибор был оснащен колонкой Chiralpak® AD-H с размерами 21 мм, в.д. × 250 мм длины с 5 мкм частиц. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,49-7,39 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (ddd, J=12,4, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,78 (dddd, J=9,0, 8,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,41 (d, J=13,5 Гц, 4H), 4,00 (dd, J=9,4, 3,0 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=12,3, 9,4, 2,3 Гц, 1H), 2,03 (ddd, J=12,3, 10,5, 4,7 Гц, 1H), 1,89 (d, J=10,7 Гц, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,74 (ddd, J=12,6, 6,7, 2,4 Гц, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 529,1 (M+H)⁺.

Пример 1M. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат.

[00260] К суспензии продукта примера 1K (7,80 г, 14,73 ммоль), N, N-диметилпиридин-4-амина (1,88 г, 15,4 ммоль) и триэтиламина (2,70 мл, 19,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) при 0 °С добавляли ацетилхлорид (1,35 мл, 19,0 ммоль). Баню с ледяной водой удаляли, смесь перемешивали в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали 1 N HCl (40 мл), водой (25 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (25 мл) и рассолом (25 мл). Органическую фракцию сушили над безводным Na₂SO₄, адсорбировали на силикагеле и очищали на силикагеле (25-30% этилацетат/дихлорметан) с получением 7,78 г рацемического материала в виде белого твердого вещества. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной препаративной СЖХ (сверхкритической жидкостной хроматографии). Подготовительный SFC был выполнен в системе THAR/Waters SFC 80 под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оснащена 8-контактным подготовительным колонковым переключателем, насосом CO₂, насосом-модификатором, автоматическим регулятором обратного давления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракции. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, поставляемого Дьюаром из несертифицированного сухим коагуляционным CO₂ под давлением до 350 psi с модификатором метанола со скоростью потока 80 мл/мин. Колонна находилась при температуре окружающей среды, и регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1) в концентрации 10 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора в 1 мл (10 мг) инъекциях. Мобильную фазу проводили изократически при 40% метаноле:CO₂. Сбор фракций был вызван временем. Прибор был оснащен колонкой Chiralpak® AD-H с размерами 21 мм, в.д. × 250 мм длины с 5 мкм частиц.

[00261] Вторым элюирующим соединением из этого хирального разделения было указанное в заголовке соединение (2,97 г, 5,19 ммоль, выход 35%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 2,0 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=16,6, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=8,6, 7,1, 2,9, 1,1 Гц, 2H), 5,28 (dd, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 4,48-4,39 (m, 4H), 2,39 (ddd, J=14,1, 9,4, 2,9 Гц, 1H), 2,21 (dd, J=11,6, 7,6 Гц, 1H), 2,02 (td, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (dd, J=9,1, 6,9 Гц, 2H), 1,89-1,76 (m, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 570,7 (M+H)⁺.

Пример 2. (2S) -1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил дигидрофосфат (Соединение 101)

Пример 2A. (S)-1,4-бис(2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамидо)бицикло [2,2,2]октан-2-ил ди-трет-бутилфосфат

[00262] К раствору продукта Примера 1L (0,200 г, 0,378 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,1 мл) добавляли 0,45 M раствора 1H-тетразола (2,1 мл, 0,945 ммоль) в ацетонитриле с последующим добавлением ди-трет- бутилдиэтилфосфорамидит (0,21 мл, 0,76 ммоль), и смесь перемешивали при 50 °C в течение 1 часа, а затем давали остыть до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли пероксид водорода (0,39 мл, 3,82 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 2,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным NaHCO₃ и рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (3% этанол/дихлорметан). Все еще неочищенный материал повторно очищали на силикагеле (40% этилацетат/дихлорметан), с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, 0,172 ммоль, выход 46%), что проводили без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ХИАД⁺) m/z 721 [M+H]⁺.

Пример 2B. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил дигидрофосфат.

[00263] Раствор Примера 2A (0,1244 г, 0,172 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,60 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоте (0,20 мл, 2,61 ммоль) перемешивали в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка Phenomenex® Luna® 250×30 мм 10 μм C18, 60 мл/мин, градиент 15-95%ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте) с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 0,058 ммоль, выход 34%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 4,2 Гц, 2H), 7,07 (ddd, J=33,3, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,85 (dddd, J=31,0, 9,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,59 (t, J=9,0 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,41 (dd, J=3,3 Гц, 2H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,18 (td, J=12,8, 12,3, 5,7 Гц, 1H), 2,11-1,97 (m, 2H), 1,79 (dt, J=14,5, 9,6 Гц, 5H); МС (ИЭР^-) m/z 607 (M-H)^-.

Пример 3. (2S)-2-амино-4 - ({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)-4-оксобутановая кислота (Соединение 102)

[00264] Суспензию продукта Примера 1L (30 мг, 0,057 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,025 мл, 0,142 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом (24 мг, 0,062 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)янтарной кислотой (20 мг 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли трифторуксусной кислотой (0,2 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0-60% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (24 мг, 0,03 ммоль, выход 53%). ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,32 (d, J=22,4 Гц, 3H), 7,66 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,84-6,74 (m, 2H), 5,55-5,34 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 4H), 4,38-4,21 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,27 (d, J=12,5 Гц, 1H), 2,13-1,68 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 645 (M+H)⁺.

Пример 4. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (2-метоксиэтокси)ацетат (Соединение 103)

[00265] Суспензию продукта Примера 1L (30 мг, 0,057 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,025 мл, 0,142 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфатом (24 мг, 0,062 ммоль) и 2-2-метоксиэтокси)уксусной кислотой (11 мг, 0,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18 (2), колонка 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 10-80% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,027 ммоль, выход 49%). ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,8, 2,2 Гц, 2H), 7,01 (ddd, J=11,0, 7,8, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (td, J=9,4, 3,0 Гц, 2H), 5,43-5,36 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 4H), 4,09 (d, J=3,2 Гц, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,44 (t, J=4,7 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,43 (dt, J=12,8, 5,7 Гц, 1H), 2,23 (d, J=12,5 Гц, 1H), 2,00 (dd, J=13,1, 5,9 Гц, 1H), 1,97-1,84 (m, 6H), 1,88-1,79 (m, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 646 (M+H)⁺.

Пример 5. (2S)-1,4-бис[2- (4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2] октан-2-илметоксиацетат (Соединение 104)

[00266] Суспензию продукта Примера 1L (30 мг, 0,057 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,025 мл, 0,142 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метиленом]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом (24 мг, 0,062 ммоль) и 2-метоксиуксусной кислотой (8 мг, 0,089 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2), колонка 5 мкм 100 Å AXIA ™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 10-80% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,028 ммоль, выход 50%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 3,8 Гц, 2H), 7,01 (td, J=11,2, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (tdd, J=10,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,40 (dd, J=9,6, 2,2 Гц, 1H), 4,48-4,37 (m, 4H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,23 (d, J=13,3 Гц, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,85 (ddd, J=24,9, 11,7, 5,7 Гц, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 602 (M+H)⁺.

Пример 6. (2S)-1,4-бис[2- (4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил этоксиацетат (Соединение 105)

[00267] Суспензию продукта Примера 1L (30 мг, 0,057 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,025 мл, 0,142 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфатом (24 мг, 0,062 ммоль) и 2-этоксиуксусной кислотой (9 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 20 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2), колонка 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 10-80% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,026 ммоль, выход 46%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 3,0 Гц, 2H), 7,01 (ddd, J=11,5, 8,7, 2,8 Гц, 2H), 6,83-6,75 (m, 2H), 5,39 (dd, J=9,7, 2,1 Гц, 1H), 4,48-4,37 (m, 4H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=14,1, 9,4, 3,0 Гц, 1H), 2,22 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 5H), 1,11 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 616 (M+H)⁺.

Пример 7. 4-({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)-4-оксобутановая кислота (Соединение 106)

[00268] Суспензию продукта Примера 1L (14 мг, 0,026 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амина (3,23 мг, 0,026 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) охлаждали до 0 °C и обрабатывали дигидрофуран-2,5-дионом (5,29 мг, 0,053 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, затем температуру повышали до 40 °C, и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 10-80% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,021 ммоль, выход 78%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 12,21 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,00 (ddd, J=14,7, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (tdd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,43 (d, J=2,9 Гц, 4H), 2,51-2,37 (m, 3H), 2,24 (t, J=10,3 Гц, 1H), 1,99-1,73 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 630 (M+H)⁺.

Пример 8. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил этилкарбонат (Соединение 107)

[00269] К суспензии продукта Примера 1л (0,0500 г, 0,094 ммоль) в пиридине (0,10 мл, 1,24 ммоль) при комнатной температуре добавляли этилкарбонохлоридат (10 мкл, 0,105 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем нагревали до 50 °C в течение 8 часов. Добавляли еще одну аликвоту этилкарбонохлоридата (10 мкл, 0,105 ммоль). Смесь перемешивали при 50 °C в течение 5 часов и снова добавляли дополнительное количество этилкарбонохлоридата (10 мкл, 0,105 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (10% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г, 0,044 ммоль, выход 46%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 8,8 Гц, 2H), 6,99 (ddd, J=17,9, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,84-6,75 (m, 2H), 5,26 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 4,51-4,37 (m, 4H), 4,16-3,99 (m, 2H), 2,40 (ddd, J=14,3, 9,3, 2,7 Гц, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,00 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,97-1,70 (m, 7H), 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР^-) m/z 598 (M-H)^-.

Пример 9. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил диэтилкарбамат (Соединение 108)

Пример 9A. N, N’-(2S)-2-({[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси]карбонил}окси)бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил] бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00270] Смесь продукта Примера 1L (0,40 г, 0,756 ммоль) и N, N'-дисукцинимидилкарбоната (0,58 г, 2,27 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревали до 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат обрабатывали рассолом и водным NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 40 г силикагеля, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюировали гептанами/этилацетатом (от 4:6 до 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (0,292 г, 58%). МС (ИЭР⁺) m/z 670,2 (M+H)⁺.

Пример 9B. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил диэтилкарбамат.

[00271] Раствор продукта примера 9A (0,061 г, 0,091 ммоль) и диэтиламина (38 мкл, 0,367 ммоль) в тетрагидрофуране (0,30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 N NaOH и рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (20-25% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,024 г, 0,038 ммоль, выход 42%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (q, J=8,9 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=13,1, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (tdd, J=8,6, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,42 (m, 4H), 3,19 (p, J=7,4 Гц, 4H), 2,36 (ddd, J=14,2, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 2,17-1,69 (m, 9H), 1,04 (d, J=8,6 Гц, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 628,0 (M+H)⁺.

Пример 10. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (фосфоноокси)ацетат (Соединение 109)

Пример 10A. бензил[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]ацетат

[00272] К раствору бензил-2-гидроксиацетата (0,276 мл, 1,942 ммоль) и 0,45 М раствора 1H-тетразола (12,5 мл, 5,63 ммоль) в ацетонитриле добавляли ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,80 мл, 2,87 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем охлаждали до 0 °C. Добавляли перекись водорода (1,0 мл, 9,79 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали насыщенным Na₂SO₃ (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (10% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,718 г, 2,0 ммоль, количественно). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,42-7,31 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 4,54 (d, J=9,7 Гц, 2H), 1,39 (s, 18H).

Пример 10B. [(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]уксусная кислота

[00273] Раствор продукта примера 10A (0,2376 г, 0,663 ммоль) и 1 М гидроксида натрия (0,73 мл, 0,730 ммоль) в метаноле (0,75 мл) и тетрагидрофуране (0,75 мл) перемешивали в течение 10 минут, разбавляли водой (8 мл) и экстрагировали этилацетатом (8 мл). Водную фракцию нейтрализовали 1 N HCl (0,8 мл), экстрагировали CH₂Cl₂ (3×6 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,145 г, 0,54 ммоль, выход 81%) в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 4,36 (d, J=9,0 Гц, 2H), 1,41 (d, J=0,5 Гц, 18H).

Пример 10C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил [(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]ацетат

[00274] Раствор продукта примера 10B (0,0277 г, 0,103 ммоль), HATU (1- [бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний 3-оксид гексафторфосфат) (0,0473 г, 0,124 ммоль) и триэтиламин (0,020 мл, 0,143 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,30 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 15 минут, а затем добавляли продукт примера 1L (0,050 г, 0,095 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой, 1 N NaOH и рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (25-50% этилацетат/дихлорметан) с получением ~1:1 смеси продукта примера 1L и указанного в заголовке соединения (39,2 мг смеси, выход продукта ~ 31%). Эту смесь использовали без очистки. ЖХ/МС (ИЭР⁺) m/z 667 (M-2(t- Bu+H)⁺.

Пример 10D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (фосфоноокси)ацетат

[00275] Раствор смеси из примера 10C (~ 0,025 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (40 мкл, 0,523 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,20 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® 250×30 мм 10 мкм C18, 60 мл/мин, градиент 15-95% ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте) с получением продукта, содержащего остаточный диметилсульфоксид. Этот материал разбавляли этилацетатом, промывали водой, концентрировали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 0,021 ммоль, выход 41,7%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (td, J=8,9, 6,3 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=14,0, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (ddd, J=12,8, 9,0, 2,9 Гц, 2H), 5,36 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,46-4,35 (m, 6H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 8H); МС (ИЭР^-) m/z 664,8 (M-H)^-.

Пример 11 (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил(фосфоноокси)метилкарбонат (соединение 110)

Пример 11A. О-(хлорметил) S-пропилкарбонотиоат

[00276] N, N-диизопропилэтиламин (33,1 мл, 189 ммоль) и пропан-1-тиол (16 мл, 172 ммоль) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (345 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л, и колбу охлаждали до <5 °C перед добавлением по каплям с помощью шприца хлорметилкарбонохлоридата (16,08 мл, 181 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Полученную белую суспензию обрабатывали 100 мл 1 М HCl (водной) и слои разделяли. Органический слой промывали 1 М HCl (2×50 мл) и солевым раствором (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 29 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 5,77 (s, 2H), 2,90 (dd, J=7,6, 6,9 Гц, 2H), 1,71 (dt, J=14,5, 7,3 Гц, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 11B. О- (йодметил) S-пропил карбонотиоат

[00277] Пример 11A (29,5 г, 175 ммоль) растворяли в ацетоне (200 мл) и добавляли йодид натрия (52,4 г, 350 ммоль). После обертывания колбы в фольгу реакционную смесь нагревали до 40 °C. Через 90 минут колбу охлаждали до комнатной температуры, и твердый материал удаляли путем фильтрации через воронку из фриттованного стекла. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 30 мл. Раствор разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (300 мл) и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным водным тиосульфатом натрия (2×25 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое использовали без дополнительной очистки (44,8 г). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 5,99 (s, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 1,70 (h, J=7,3 Гц, 2H), 1,01 (t, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 11C. дибензилфосфат серебра (1+)

[00278] Дибензилгидрофосфат (26,7 г, 96 ммоль) суспендировали в 300 мл деионизированной воды и добавляли раствор гидроксида натрия (1 М водный, 96 мл, 96 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, в результате чего после полного растворения достигали pH ~ 6-7. Отдельный раствор нитрата серебра (I) (17,12 г, 101 ммоль) в 150 мл воды добавляли по каплям через капельную воронку при интенсивном перемешивании. Полученное белое твердое вещество выделяли фильтрованием через воронку из фриттованного стекла емкостью 600 мл. Выделенное твердое вещество промывали ацетоном (2 × 200 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл), а затем сушили до постоянного веса в вакуумном шкафу при 70 °C с получением 34,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки или характеризации.

Пример 11D. O-({[бис(бензилокси)фосфорил]окси}метил) S-пропилкарбонотиоат

[00279] Пример 11B (44,8 г, 172 ммоль) растворяли в ацетонитриле (344 мл) и добавляли соединение-пример 11C (66,3 г, 172 ммоль) одной порцией. Полученную светло-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере N₂. Твердый материал удаляли фильтрованием через воронку из фриттованного стекла, фильтрат разбавляли 100 мл этилацетата и затем снова фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки (63,8 г). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,34 (d, J=2,3 Гц, 10H), 5,65 (d, J=13,9 Гц, 2H), 5,07 (d, J=7,9 Гц, 4H), 2,92-2,69 (m, 2H), 1,66 (hept, J=7,5 Гц, 2H), 0,97 (t, J=7,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) m/z 411,1 (M+H)⁺.

Пример 11E. {[бис(бензилокси)фосфорил]окси}метилкарбонохлоридат

[00280] В круглодонную колбу на 25 мл загружали соединение примера 11D (25,5 г, 62,1 ммоль) и магнитный мешальник. После охлаждения до <5 °C на бане с ледяной водой по каплям добавляли сульфурилхлорид (6,06 мл, 74,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа, по завершении которого анализ ¹H ЯМР показал полное превращение. Летучие вещества удаляли в вакууме при 35 °C. Полученное неочищенное масло загружали в колонку с силикагелем 330 г и очищали с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат: гептаны от 0: 100 до 50:50 в течение 15 минут, а затем изократически 50:50 этилацетат: гептаны в течение 5 минут с получением 12,5 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. ¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,41-7,30 (m, 10H), 5,62 (d, J=14,5 Гц, 2H), 5,08 (d, J=8,4 Гц, 4H).

Пример 11F. {[бис(бензилокси)фосфорил]окси}метил (2S)-1,4-бис[2- (4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2] октан-2-ил карбонат

[00281] Суспензию примера 11E (2,0670 г, 5,58 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амина (0,69 г, 5,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) перемешивали в течение 2 минут, и продукт примера 1L (1,5 г , 2,83 ммоль), а затем добавляли триэтиламин (1,0 мл, 7,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, а затем промывали 1 N HCl (водной), водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (50-90% этилацетат/гептан, 40 г Teledyne Isco RediSep Rf Gold®) с получением белого твердого вещества, которое кристаллизовали из этилацетата (~ 0,5 объема) и трет-бутилметилового эфира (~ 4 объема) с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 1,64 ммоль, выход 58%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,39-7,30 (m, 10H), 7,02 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,65 (dd, J=14,3, 5,7 Гц, 1H), 5,58 (dd, J=12,9, 5,7 Гц, 1H), 5,39 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 4H), 4,50-4,33 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,29 (m, 8,1 Гц, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 6H); LC/MS (APCI⁺) m/z 863 (M+H)⁺.

Пример 11G. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил (фосфоноокси)метилкарбонат

[00282] К раствору Примера 11F (0,030 г, 0,035 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и 4 N HCl в диоксане (0,019 мл, 0,077 ммоль) добавляли 5% Pd/C (влажный JM # 9) (5,91 мг, 0,025 ммоль) в реакторе Barnstead Hast C. емкостью 20 мл. Реактор продували аргоном, и смесь перемешивали со скоростью 1200 об/мин при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм при 25 °C. Смесь выпускали через 1 час и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученный материал суспендировали в смеси 1:1 метил-трет-бутиловый эфир:гептан, и твердые вещества отделяли фильтрованием. Твердые вещества растворяли в ацетоне и концентрировали для удаления предыдущих растворителей. Затем материал растворяли в ацетонитриле (5 мл) и воде (1 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 1,49 ммоль, выход 92%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,66 (d, J=6,6 Гц, 2H), 7,47 (td, J=8,9, 5,9 Гц, 2H), 7,01 (ddd, J=15,7, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (td, J=9,5, 2,8 Гц, 2H), 5,47 (ddd, J=24,8, 13,2, 5,5 Гц, 2H), 5,35 (dd, J=9,3, 2,2 Гц, 1H), 4,51-4,37 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,06-1,69 (m, 8H); МС (ИЭР^-) m/z 680,6 (M-H)^-.

Пример 12. [4-({(2S) -1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)-4-оксобутил]фосфоновая кислота ( Соединение 111)

[00283] К суспензии 4-фосфонобутановой кислоты (0,0509 г, 0,303 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,60 мл) и каталитическом N, N-диметилформамиде (1 капля) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (0,030 мл, 0,344 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (0,60 мл). Добавляли продукт примера 1L (0,158 г, 0,30 ммоль), затем N, N-диметилпиридин-4-амин (0,037 г, 0,30 ммоль) и триэтиламин (0,060 мл, 0,430 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем нагревали до 70 °C и оставляли перемешиваться в течение 4 дней. Смесь распределяли между этилацетатом и 1 N HCl (1 мл, водный). Органическую фракцию промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ЖХ (колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, 140 мл/мин, градиент 3-100% ацетонитрила в 25 мМ бикарбонат-аммониевом буфере, отрегулированном до pH 10 концентрированным водным NH₄OH) с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 0,037 ммоль, выход 12%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (dt, J=13,6, 8,9 Гц, 2H), 6,99 (ddd, J=14,6, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (ddd, J=9,1, 6,1, 2,8 Гц, 2H), 5,32 (dd, J=9,3, 2,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=2,6 Гц, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,48-2,18 (m, 5H), 2,05-1,64 (m, 9H), 1,44 (m, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 677,0 (M-H)^-.

Пример 13. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (бензилокси)ацетат (соединение 112)

[00284] К суспензии продукта примера 1L (0,3 г, 0,567 ммоль), 2-(бензилокси)уксусной кислоты (0,141 г, 0,850 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,70 ммоль) в N, N-диметилформамиде. (5 мл) добавляли 1- [бис(диметиламино) метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридин-3-оксид гексафторфосфат (0,648 г, 1,71 ммоль), и смесь перемешивали. при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли воду, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/мин) с получением 380 мг указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,66 (d, J=19,7 Гц, 1H), 7,52-7,33 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 6,99 (ddd, J=17,3, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=18,7, 8,9, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,46 (dd, J=9,6, 2,1 Гц, 1H), 4,59-4,50 (m, 2H), 4,52-4,34 (m, 4H), 4,14 (d, J=1,4 Гц, 2H), 2,44 (td, J=10,6, 9,1, 5,4 Гц, 1H), 2,26 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2,02 (t, J=9,2 Гц, 1H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,84 (d, J=11,9 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 694,0 (M+H)⁺.

Пример 14. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2] октан-2-ил [3-(фосфоноокси)фенил]ацетат (Соединение 113)

Пример 14A. метил {3-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]фенил}ацетат

[00285] К раствору метил 2-(3-гидроксифенил) ацетата (2,5 г, 15 ммоль) и 1H-тетразола (67 мл, 30 ммоль, 0,45 M в ацетонитриле) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) при 0 °C добавляли ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (7,1 мл, 23 ммоль). Полученный раствор оставляли для нагревания до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C и добавляли трет-бутилгидропероксид (70% водный раствор, 6,2 мл, 45 ммоль). Полученную смесь оставляли для нагревания до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа, а затем промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (50 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0-50% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4,77 г, 13,3 ммоль, выход 89%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,32 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,44 (d, J=0,7 Гц, 18H).

Пример 14B. {3-[(Ди-трет-бутоксифосфорил)окси]уксусная кислота

[00286] К охлажденному (0 °C ледяная баня) раствору продукта примера 14A (4,77 г, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид лития (0,96 г, 40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, а затем добавляли 1,0 М HCl для подкисления реакционной смеси до pH 3,0. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фракцию промывали водой (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного продукта в виде желтого масла (3 г, 8,7 ммоль, выход 65%), который использовали без очищения. ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 9,32 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,11 (dq, J=4,0, 2,6, 1,9 Гц, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,46-1,43 (m, 18H).

Пример 14C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил {3-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]фенил}ацетат.

[00287] К смеси продукта примера 1L (1 г, 2 ммоль) и продукта примера 14B (0,68 г, 2,0 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,73 мл) добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,6 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридин-3-оксид гексафторфосфат (HATU, 0,79 г, 2,1 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, а затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоте)], с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,49 г, 0,58 ммоль, выход 31%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (dt, J=18,7, 8,9 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,96 (ddd, J=26,8, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,77 (ddd, J=8,8, 2,8, 1,1 Гц, 1H), 6,71 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,32 (dd, J=9,6, 2,3 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,37 (d, J=15,0 Гц, 1H), 4,29 (d, J=14,6 Гц, 1H), 3,64 (d, J=3,0 Гц, 2H), 2,40 (ddd, J=13,9, 9,0, 2,6 Гц, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,89-1,69 (m, 8H), 1,40 (d, J=2,5 Гц, 18H).

Пример 14D. (2S) -1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил[3-(фосфоноокси)фенил]ацетат

[00288] К раствору продукта примера 14C (0,49 г, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (9,6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества сушили в вакууме в течение 2 дней с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 0,58 ммоль, количественный выход). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,61 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (dt, J=15,4, 8,9 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,76 (ddt, J=35,0, 9,1, 1,8 Гц, 3H), 5,38 (dd, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (d, J=14,5 Гц, 1H), 4,24 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,41 (dd, J=14,1, 9,5 Гц, 1H), 2,29 (td, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,96-1,72 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 744 (M+H)⁺.

Пример 15. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-[2,4-диметил-6-(фосфоноокси)фенил]-3-метилбутаноат (Соединение 114)

Пример 15A. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-(2-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}-4,6-диметилфенил)-3-метилбутаноат

[00289] К раствору продукта примера 1L (0,150 г, 0,283 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,042 г, 0,340 ммоль) и 3-(2-((бис (бензилокси) фосфорил)окси) -4,6-диметилфенил)-3-метилбутановой кислоты (0,178 г, 0,368 ммоль, CAS # 153910-62-4, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3 (8), 1761-1766) в N, N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимида гидролорид (0,087 г, 0,45 ммoль), и смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили рассолом и насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 40 г силикагеля, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (от 4:6 до 3:7) с получением 0,101 г соединения, указанного в заголовке (36%). МС (ИЭР⁺) m/z 993,4 (M+H)⁺.

Пример 15B. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-[2,4-диметил-6-(фосфоноокси)фенил]-3-метилбутаноат

[00290] Смесь примера 15A (97,0 мг, 0,098 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,15 мл, 1,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,4 мл) перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C18 (250×30 мм, размер частиц 10 мкм), используя градиент от 20% до 100% ацетонитрила: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты в течение 26 минут при скорости потока 50 мл/минуту с получением указанного в заголовке соединения (57,5 мг, 58%). ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ ppm 7,35 (dt, J=19,5, 8,7 Гц, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 1H), 6,87-6,77 (m, 2H), 6,72 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 5,33 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,32 (a of ab, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (b of ab, J=14,8 Гц, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,26 (td, J=11,5, 11,0, 5,8 Гц, 1H), 2,05-1,69 (m, 8H), 1,63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 813,1 (M+H)⁺.

Пример 16. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2] октан-2-ил [2-(фосфоноокси)фенил]ацетат (Соединение 115)

Пример 16A. метил(2-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}фенил)ацетат

[00291] Дибензилдиизопропилфосфорамидит (1,35 мл, 3,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил 2-(2-гидроксифенил)ацетата (0,48 г, 2,89 ммоль; Advanced ChemBlocks) и 1H-тетразола (0,45 M в ацетонитриле, 16,05 мл) в диметилацетаме. (5,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, а затем охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли раствор пероксида водорода (30 мас.%, 0,738 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 минут и перемешивали еще 2 часа перед тем, как снова охладить до 0 °C. Одной порцией добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и полученную смесь распределяли между этилацетатом (2×50 мл) и водным раствором тиосульфата натрия (1,0 М, 30 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ[YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 2,63 ммоль, выход 91%). МС (ИЭР⁺) m/z 427 (M+H)⁺.

Пример 16B. (2-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}фенил)уксусная кислота

[00292] Продукт примера 16A (1,12 г, 2,63 ммоль) перемешивали в смеси растворителей из воды (10,4 мл) и тетрагидрофурана (26,1 мл) при 0 °C. По каплям в течение 2 минут добавляли водный раствор LiOH (0,3 М, 26,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 1 часа и оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли водный раствор HCl (1,0 М), чтобы довести pH до 3,0. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сначала промывали водой, а затем рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 2,79 ммоль, количественный выход). МС (ИЭР⁺) m/z 413 (M+H)⁺.

Пример 16C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил(2 {[бис(бензилокси)фосфорил]окси}фенил)ацетат

[00293] Бис(тетраметилен)фторформамидиния гексафторфосфат (BTFFH, 564 мг, 1,78 ммоль) и продукт примера 16B (490 мг, 1,19 ммоль) загружали в 20-мл сосуд. Одной порцией добавляли смесь растворителей дихлорметана (4,75 мл) и N, N-диизопропилэтиламина (0,93 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Продукт примера 1L (755 мг, 1,43 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амин (36,3 мг, 0,30 ммоль) добавляли последовательно, и флакон герметично закрывали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь распределяли между водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очищали препаративной ВЭЖХ[YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 0,24 ммоль, выход 20%). МС (ХИАД⁺) m/z 923 [M+H]⁺.

Пример 16D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил[2-(фосфоноокси)фенил]ацетат

[00294] Палладий на угле (43 мг, 0,19 ммоль; загрузка 5 мас.% (по сухому веществу)) добавляли к раствору продукта примера 16C (212 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) в реакторе Barnstead Hast C емкостью 20 мл с последующим добавлением раствора HCl (4,0 М в диоксане, 0,126 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 8,5 минут при 25 °C в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм). Затем полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в метанол (3 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, 0-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 M водный бикарбонат аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,14 ммоль, выход 56%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 9,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,10 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=11,6, 2,9 Гц, 1H), 6,89 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,74-6,66 (m, 1H), 5,37 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,83-3,45 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,08-1,58 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 743 (M+H)⁺.

Пример 17. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-илметил{3-[(фосфоноокси)метил]пиридин-2-ил}карбамат (соединение 116)

Пример 17A. проп-2-ен-1-ил [3- (гидроксиметил) пиридин-2-ил] метилкарбамат

[00295] Аллилхлорформиат (2,90 мл, 27,1 ммоль) добавляли к суспензии (2-(метиламино)пиридин-3-ил) метанола (3,0 г, 21,7 ммоль) в смеси этилацетата (15 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (15 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 18 ммоль, 83%). МС (ХИАД⁺) m/z 223 [M+H]⁺.

Пример 17B. проп-2-ен-1-ил (3-{[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]метил}пиридин-2-ил)метилкарбамат

[00296] Условия реакции и очистки, описанные в примере 16A, при замене ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидита на дибензилдиизопропилфосфорамидит, а продукта примера 17A на метил 2-(2-гидроксифенил)ацетат привели к получению указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД⁺) m/z 415 [M+H]⁺.

Пример 17C. ди-трет-бутил [2-(метиламино)пиридин-3-ил]метилфосфат

[00297] Продукт примера 17B (750 мг, 1,81 ммоль) растворяли в смеси растворителей дихлорметана (5 мл) и этилацетата (5 мл). Последовательно добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (367 мг, 2,35 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладий(0) (42 мг, 0,036 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, концентрировали и затем непосредственно очищали флеш-хроматографией (силикагель, 20-100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,91 ммоль, выход 50%. ). МС (ХИАД⁺) m/z 331 [M+H]⁺.

Пример 17D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил карбонохлоридат

[00298] Пиридин (0,087 мл, 1,07 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси продукта примера 1L (515 мг, 0,97 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при температуре окружающей среды. По каплям в течение 3 минут добавляли раствор трифосгена (101 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем очищали непосредственно с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, от 20% до 80% ацетон в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 0,68 ммоль, выход 70%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,50 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,03 (dd, J=11,5, 2,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83-6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (dd, J=9,6, 3,2 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,5, 9,4, 2,5 Гц, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,98-1,68 (m, 8H).

Пример 17E. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-илметил{3-[(фосфоноокси)метил]пиридин-2-ил}карбамат

[00299] Продукт примера 17C (27,9 мг, 0,084 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,135 ммоль), с последующим добавлением продукта примера 17D (50 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводили до рН 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,036 ммоль, выход 43%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,31 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 7,02-6,90 (m, 2H), 6,84-6,75 (m, 2H), 5,37-4,94 (m, 2H), 4,70-4,59 (m, 2H), 4,58-4,49 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 2H), 1,94-1,16 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 773 (M+H)⁺.

Пример 18. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил [2-(фосфоноокси)этил]карбамат (Соединение 117)

Пример 18A. трет-бутил (2-{[бис (бензилокси)фосфорил]окси}этил)карбамат

[00300] К раствору трет-бутил (2-гидроксиэтил) карбамата (2,4 мл, 16 ммоль) и 1H-тетразола (69 мл, 31 ммоль, 0,45 M в ацетонитриле) в безводном CH₂Cl₂ (31 мл) при 0 °C добавляли дибензилдиизопропилфосфорамидит (7,8 мл, 23 ммоль), и полученный раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем раствор охлаждали до 0 °C и добавляли трет-бутилгидропероксид (70% водный раствор, 6,4 мл, 47 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и затем промывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (50 мл), а затем водой (50 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (5 г, 12 ммоль, выход 76%), которое использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,43-7,33 (m, 10H), 5,06 (dd, J=13,4, 8,6 Гц, 4H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,21 (q, J=5,9 Гц, 2H), 1,37 (d, J=3,8 Гц, 9H); МС (ИЭР⁺) m/z 322 (M-Boc+H)⁺.

Пример 18B. 2-аминоэтилдибензилфосфат

[00301] К охлажденному (ледяная баня 0 °C) раствору продукта примера 18A (0,1 г, 0,24 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл). Убирали ледяную баню и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного фосфата со снятой защитой (0,058 г, 0,18 ммоль, выход 75%), который использовали на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР⁺) m/z 322 (M+H)⁺.

Пример 18C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил(2{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}этил)карбамат

[00302] К раствору продукта примера 9A (0,08 г, 0,12 ммоль) и продукта примера 18B (0,15 г, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) добавляли триэтиламин (0,03 мл, 0,24 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли дополнительный триэтиламин (0,1 мл), и реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разводили N, N-диметилформамидом (1 мл). Материал фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,057 г, 0,064 ммоль, выход 54%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,60 (d, J=14,2 Гц, 2H), 7,51-7,36 (m, 4H), 7,35 (q, J=4,4, 3,1 Гц, 8H), 7,30-7,18 (m, 1H), 7,01 (ddd, J=11,9, 9,1, 2,9 Гц, 2H), 6,84-6,74 (m, 2H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,01 (dd, J=8,0, 2,7 Гц, 4H), 4,41 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,36 (d, J=14,5 Гц, 2H), 3,97 (q, J=6,4 Гц, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 2,32 (d, J=11,6 Гц, 1H), 2,05 (d, J=21,4 Гц, 4H), 1,83 (dt, J=43,6, 12,6 Гц, 4H); МС (ИЭР⁺) m/z 876 (M+H)⁺.

Пример 18D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил[2-(фосфоноокси)этил]карбамат

[00303] Смесь продукта примера 18C (0,117 г, 0,133 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,205 мл, 2,66 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,55 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка OBD Waters XBridge™ C18 5 мкм, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоте)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,056 г, 0,080 ммоль, выход 60%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,62 (d, J=15,0 Гц, 2H), 7,47 (td, J=8,8, 4,5 Гц, 2H), 7,26 (t, J=5,7 Гц, 1H), 7,02 (dt, J=11,3, 3,5 Гц, 2H), 6,81 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 2H), 5,11 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,5 Гц, 4H), 3,82 (d, J=6,7 Гц, 2H), 3,20 (dq, J=12,8, 6,8 Гц, 2H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 4H), 1,84 (dd, J=37,8, 12,9 Гц, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 696 (M+H)⁺.

Пример 19. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил[3-(фосфоноокси)пропил]карбамат (Соединение 118)

Пример 19A. проп-2-ен-1-ил (3-гидроксипропил)карбамат

[00304] Аллилхлорформиат (1,19 мл, 11,2 ммоль) добавляли к суспензии 3-аминопропан-1-ола (0,67 г, 8,92 ммоль) в смеси растворителей этилацетата (10 мл) и насыщенного водного бикарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Добавляли воду (30 мл) и слои разделяли. Водный слой снова промывали смесью хлороформа (30 мл) и 2-пропанола (10 мл). Все органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 7,22 ммоль, выход 81%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,12 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,90 (ddt, J=17,2, 10,6, 5,3 Гц, 1H), 5,26 (dq, J=17,3, 1,8 Гц, 1H), 5,16 (dq, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 4,49-4,42 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,03 (q, J=6,6 Гц, 2H), 1,55 (p, J=6,6 Гц, 2H); MS (APCI⁺) m/z 160 (M+H)⁺.

Пример 19B. проп-2-ен-1-ил(3-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}пропил)карбамат

[00305] Условия реакции и очистки, описанные в примере 16A, при замене продукта из примера 19A на метил 2-(2-гидроксифенил)ацетат, привели к получению указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР⁺) m/z 420 (M+H)⁺.

Пример 19C. 3-аминопропилдибензилфосфат

[00306] Продукт примера 19B (0,37 г, 0,88 ммоль) перемешивали в смеси растворителей дихлорметана (2,0 мл) и этилацетата (2,0 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,18 г, 1,14 ммоль), с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг, 0,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл), фильтровали через стекловолокнистую фритту и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 5 -100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доводили до pH10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 0,78 ммоль, выход 89%). МС (ИЭР⁺) m/z 336 (M+H)⁺.

Пример 19D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил(3{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}пропил)карбамат

[00307] К перемешиваемой суспензии продукта примера 19C (167 мг, 0,50 ммоль) в этилацетате (15 мл) и насыщенном водном бикарбонате натрия (15 мл) одной порцией добавляли продукт примера 17D (200 мг, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, а затем слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 0,30 ммоль, выход 90%). МС (ИЭР⁺) m/z 890 (M+H)⁺.

Пример 19E. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил[3-(фосфоноокси)пропил]карбамат

[00308] Трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль) объединяли с продуктом примера 19D (260 мг, 0,29 ммоль), и смесь перемешивали при 50 °C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл) и фильтровали через стеклянную микроволокнистую фритту и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [индивидуальная набивка YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм пластиковая колонка 25×70 мм, скорость потока 70 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 0,22 ммоль, выход 75%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,21 (t, J=5,7 Гц, 1H), 7,08-6,94 (m, 2H), 6,86-6,74 (m, 2H), 5,17-5,04 (m, 1H), 4,50-4,34 (m, 4H), 3,83 (q, J=6,7 Гц, 2H), 3,13-2,96 (m, J=6,9 Гц, 2H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,19-1,61 (m, 11H); MS (APCI⁺) m/z 710 (M+H)⁺.

Пример 20. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил[3-(фосфоноокси)пропил]карбамат (Соединение 119)

Пример 20A. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-бромпропилкарбонат

[00309] Смесь Примера 9A (0,120 г, 0,179 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,022 г, 0,179 ммоль), 3-бром-1-пропанола (0,033 мл, 0,358 ммоль) и триэтиламина (0,027 мл, 0,197 ммоль) в тетрагидрофуране. (2 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с диоксидом кремния 12 г, используя флэш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (от 9: 1 до 7: 3), с получением указанного в заголовке соединения (61,0 мг, 49%). МС (ИЭР⁺) m/z 695,1 (M+H)⁺.

Пример 20B. (2S) -1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]пропилкарбонат

[00310] Смесь примера 20A (44,5 мг, 0,064 ммоль) и тетра-N-бутиламмоний ди-трет-бутилфосфат (30,4 мг, 0,067 ммоль) в диметоксиэтане (2 мл) перемешивали при 80 °C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя гептанами/этилацетатом (2:8 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (35,0 mg, 66%). МС (ИЭР⁺) m/z 823,3 (M+H)⁺.

Пример 20C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил[3-(фосфоноокси)пропил]карбамат

[00311] Смесь примера 20B (41,0 мг, 0,050 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,077 мл, 0,996 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и концентрат очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, на индивидуально набитой пластиковой колонке YMC TriArt™ C18 Hybrid (20 мкм, 25×70 мм), используя градиент 5-100% ацетонитрила:0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты при скорости потока 70 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (27,8 мг, 78%). ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ ppm 7,36 (td, J=8,7, 2,0 Гц, 2H), 6,89 (dt, J=11,0, 3,1 Гц, 2H), 6,79 (ddt, J=8,9, 2,7, 1,3 Гц, 2H), 5,43 (dd, J=9,7, 2,0 Гц, 1H), 4,50-4,36 (m, 4H), 4,23 (ddt, J=10,8, 6,1, 4,6 Гц, 2H), 4,03 (q, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (ddd, J=14,2, 9,3, 2,9 Гц, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,22-1,88 (m, 10H); МС (ИЭР⁺) m/z 711,1 (M+H)⁺.

Пример 21. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 4-(фосфоноокси)бутаноат (Соединение 120)

Пример 21A. метил-4-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}бутаноат

[00312] К раствору метил 4-гидроксибутаноата (0,565 г, 4,78 ммоль) в 0,45 М тетразоле (15,9 мл, 7,17 ммоль) в ацетонитриле при 0 °C по каплям добавляли дибензилдиэтилфосфорамидит (1,769 мл, 5,02 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждали до 0 °C и добавляли 30% перекись водорода в воде (1,44 мл, 14,35 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 0 °C реакционную смесь гасили насыщенным водным Na₂S₂O₃ и рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем 120 г, используя флэш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя смесью гептаны/этилацетат (от 5:5 до 4:6), с получением указанного в заголовке соединения (0,660 г, 37%). МС (ИЭР⁺) m/z 379,1 (M+H)⁺.

Пример 21B. 4-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}бутановая кислота

[00313] Смесь примера 21A (0,575 г, 1,520 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (5 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,109 г, 4,56 ммоль) в воде (3,5 мл). Смесь перемешивали в течение 3,5 часов, и большая часть растворителя выпарилась. Остаток разбавляли водой (2 мл), обрабатывали 5% лимонной кислотой до pH=4 и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 40 г колонке с силикагелем, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (от 2:8 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (36,5 мг, 6,6%). МС (ИЭР⁺) m/z 365,5 (M+H)⁺.

Пример 21C. (2S) -1,4-бис[2- (4-хлор-3-фторфенокси) ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 4-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}бутаноат

[00314] К раствору продукта примера 1L (0,045 г, 0,085 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,011 г, 0,094 ммоль) и соединения примера 21B (0,034 г, 0,094 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,2 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC, 0,024 г, 0,128 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли дополнительное количество EDC (15 мг). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 часов. Затем реакционную смесь гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем 12 г, используя флэш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя смесью гептаны/этилацетат (от 2: 8 до 1: 9), с получением указанного в заголовке соединения, смешанного с 30% соединения примера 1L (53,0 мг). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР⁺) m/z 875,3 (M+H)⁺.

Пример 21D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 4-(фосфоноокси)бутаноат

[00315] Смесь соединения из примера 21C (50,0 мг) и трифторуксусной кислоты (0,132 мл, 1,713 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а потом при 35 °C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и концентрат очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, на индивидуально набитой пластиковой колонке YMC TriArt™ C18 Hybrid (20 мкм, 25×70 мм), используя градиент 5-100% ацетонитрила:0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты при скорости потока 70 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (25,5 мг). ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ ppm 7,36 (t, J=8,7 Гц, 2H), 6,90 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=9,0, 4,1, 2,9, 1,3 Гц, 2H), 5,57-5,48 (m, 1H), 4,49-4,33 (m, 4H), 3,99 (q, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (ddd, J=14,1, 9,3, 3,0 Гц, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,26-1,82 (m, 10H); МС (ИЭР⁺) m/z 695,2 (M+H)⁺.

Пример 22. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 2-(фосфоноокси)этил]карбонат (Соединение 121)

Пример 22A. дибензил 2-гидроксиэтилфосфат

[00316] К раствору 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (0,60 г, 3,38 ммоль) в 0,5 М растворе 1H-тетразола (11,2 мл, 5,04 ммоль) в ацетонитриле при 0 °C медленно добавляли дибензилдиизопропилфосфорамидит (1,36 мл, 4,06 ммоль). Смесь оставляли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Материал охлаждали до 0 °C, гасили 30% водным раствором пероксида водорода (1,05 мл, 10,28 ммоль) и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 15 минут, разбавляли метанолом (10 мл), подкисляли концентрированной HCl (1,4 мл, 16,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Реакцию нейтрализовали концентрированным NH₄OH (2,2 мл, 17,5 ммоль), а затем концентрировали при пониженном давлении для удаления большинства летучих веществ. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (50-100% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,853 г, 2,65 ммоль, выход 78%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,48-7,25 (m, 10H), 5,04 (d, J=7,8 Гц, 4H), 4,92 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,97 (ddd, J=7,3, 5,4, 4,5 Гц, 2H), 3,56 (tdd, J=5,7, 4,4, 1,3 Гц, 2H); LC/MS (APCI⁺) m/z 323 (M+H)⁺.

Пример 22B. 2-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}метил (2S)-1,4-бис[2- (4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2] октан-2-ил карбонат

[00317] Раствор соединения из примера 22A (0,0414 г, 0,128 ммоль), примера 9A (0,0754 г, 0,112 ммоль), N, N-диметилпиридин-4-амина (0,016 г, 0,133 ммоль) и триэтиламина (0,017 мл, 0,122 ммоль) в тетрагидрофуране. (0,55 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1N. HCl, 1N. NaOH и рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (25% метил-трет-бутиловый эфир/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,056 г, 0,064 ммоль, выход 56,5%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,39-7,30 (m, 10H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,80 (ddd, J=9,0, 3,0, 1,1 Гц, 1H), 6,76 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,1 Гц, 1H), 5,29 (dd, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 5,03 (dd, J=8,1, 3,7 Гц, 4H), 4,45-4,38 (m, 4H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 3H), 2,43 (ddd, J=14,3, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 6H); LC/MS (APCI⁺) m/z 877 (M+H)⁺.

Пример 22C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 2-(фосфоноокси)этилкарбонат

[00318] Раствор соединения из примера 22B (0,056 г, 0,064 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,30 мл) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл, 0,064 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, затем нагревали до 35 °C и оставляли перемешиваться в течение 22 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ЖХ (колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, 140 мл/мин, градиент 0-70% ацетонитрила в 25 мМ водном NH₄HCO₃ более 10 минут) с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 0,040 ммоль, выход 63%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,39 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (dt, J=17,6, 8,9 Гц, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,02 (ddd, J=11,4, 5,0, 2,8 Гц, 2H), 6,81 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 2H), 5,22 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,99-3,77 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,02-1,72 (m, 8H); МС (ИЭР^-) m/z 694,8 (M-H)^-.

Пример 23. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3,3-диметил-4-(фосфоноокси)бутаноат (Соединение 122)

Пример 23A. трет-бутил (4-{[бис (бензилокси)фосфорил]окси}-3,3-диметилбутаноат

[00319] К раствору 3,3-диметилдигидрофуран-2,5-диона (2,0 г, 15,61 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) при 0 °C по каплям добавляли 1,0 М раствор 2-метилпропан-2-олата калия в тетрагидрофуране (16,4 мл, 16,4 ммоль). Затем суспензию нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, а затем подкисляли до pH 3 с помощью 3N. HCl. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 2,38 г неочищенного продукта в виде светло-желтого масла. К раствору этого вещества (1,0 г, 4,94 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0 °C по каплям добавляли 1,0 М раствора комплекса боран-тетрогидрофуран (9,89 мл, 9,89 ммоль) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и добавляли метанол. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметилбутаноат, который использовали без дополнительной очистки.

[00320] К раствору трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметилбутаноата (0,35 г, 1,859 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,974 мл, 5,58 ммоль) и тетрабензилдифосфата (2,403 г, 4,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл) добавляли тетра-трет-бутоксититан (0,127 г, 0,372 ммоль) при температуре окружающей среды и раствор перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали на силикагеле с использованием флеш-системы Biotage Isolera™ One, элюируя смесью этилацетат/гептаны (0 ~ 50%), с получением 0,25 г указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,44-7,27 (m, 10H), 5,04 (dd, J=8,2, 3,8 Гц, 4H), 3,76 (d, J=4,6 Гц, 2H), 2,10 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,92 (s, 6H).

Пример 23B. (4-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}-3,3-диметилбутановая кислота

[00321] К раствору соединения примера 23A (390 мг, 0,722 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,56 мл, 7,22 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (3,61 ммоль), и смесь перемешивали при 40 °C в течение 2 часов. Трифторуксусную кислоту и CH₂Cl₂ удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 мкм 100Å AXIA™ (250 мм × 50 мм). Градиент 20-90% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 250 мг указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,51-7,10 (m, 10H), 5,04 (d, J=8,3 Гц, 4H), 3,81 (d, J=4,6 Гц, 2H), 2,16 (s, 2H), 0,94 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 393,2 (M+H)⁺.

Пример 23C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2] октан-2-ил 4-{[бис (бензилокси)фосфорил]окси}-3,3-диметилбутаноат

[00322] К раствору продукта примера 1L (320 мг, 0,605 ммоль), примера 23B (226 мг, 0,576 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (91 мг, 0,749 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (199 мг, 1,04 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. N, N-диметилформамид удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 мкм 100Å AXIA™ (250 мм × 50 мм). Градиент 40-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 300 мг указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,64-7,21 (m, 14H), 7,10-6,91 (m, 2H), 6,77 (dtdd, J=11,8, 8,9, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,12-4,96 (m, 4H), 4,50-4,31 (m, 6H), 3,73 (d, J=4,7 Гц, 2H), 2,33-2,11 (m, 2H), 2,11-1,70 (m, 8H), 0,88 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 903,3 (M+H)⁺.

Пример 23D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2] октан-2-ил 3,3-диметил-4-(фосфоноокси)бутаноат

[00323] Смесь соединения примера 23C (120 мг, 0,133 ммоль), Pd/C (22,6 мг, 10,6 мкмоль) и 4N раствора HCl в диоксане (0,066 мл, 0,266 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) в сосуде Barnstead Hast C емкостью 20 мл перемешивали и гидрировали с помощью водорода под давлением 50 фунт/кв. дюйм при 25 °C в течение 0,5 часа. После завершения реакции смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [индивидуально набитая пластиковая колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid, 20 мкм, 25×70 мм, скорость потока 70 мл/мин, градиент 0-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением 49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,58 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,43 (td, J=8,9, 4,4 Гц, 2H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,76 (ddd, J=8,9, 5,5, 2,9 Гц, 2H), 5,30 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 4,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,38 (ddd, J=14,2, 9,4, 2,7 Гц, 1H), 2,25 (dd, J=13,2, 3,9 Гц, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,01-1,71 (m, 8H), 0,92 (s, 6H); МС (ИЭР+) m/z 723,2 (M+H)⁺.

Пример 24. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил метилкарбонат (Соединение 123)

[00324] Продукт примера 17D (20 мг, 0,034 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt ™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный бикарбонат аммония доводили до pH10 с помощью гидроксида аммония )] с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,026 ммоль, выход 76%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,05-6,93 (m, 2H), 6,84-6,73 (m, 2H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,08-1,73 (m, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 587 (M+H)⁺.

Пример 25. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил диэтилкарбамат (Соединение 124)

[00325] Продукт примера 17D (20 мг, 0,034 ммоль) добавляли к диметиламину (2,0 М в тетрагидрофуране, 0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ[YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50×100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,03 ммоль, выход 89%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,17-1,71 (m, 9H); МС (ИЭР⁺) m/z 600 (M+H)⁺.

Пример 26. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил гидросульфат (Соединение 125)

[00326] К суспензии Примера 1L (0,048 г, 0,090 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,50 мл) при температуре окружающей среды добавляли сульфурхлоридную кислоту (8 мкл, 0,120 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле (12% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 0,065 ммоль, выход 72%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 4,0 Гц, 2H), 7,10 (dd, J=11,3, 2,8 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,81 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40-4,32 (m, 3H), 2,72 (ddd, J=13,0, 11,0, 4,0 Гц, 1H), 2,39 (ddd, J=12,9, 9,6, 3,0 Гц, 2H), 2,05-1,73 (m, 5H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 607,1 (M-H)^-.

Пример 27. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил сульфамат (Соединение 126)

[00327] К раствору продукта примера 1L (0,075 г, 0,14 ммоль) в диметилацетамиде (1,5 мл) добавляли сульфамоилхлорид (0,094 г, 0,81 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов, а затем была очищена препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,056 г, 0,092 ммоль, выход 65%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,03 (ddd, J=11,3, 2,9, 1,9 Гц, 2H), 6,82 (dddd, J=8,9, 4,8, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,44 (d, J=7,0 Гц, 4H), 2,22 (dd, J=25,9, 11,6 Гц, 3H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,83 (t, J=10,5 Гц, 4H); МС (ИЭР⁺) m/z 608 (M+H)⁺.

Пример 28. (2 S )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 5-(фосфоноокси)пентаноат (Соединение 127)

Пример 28A. метил-5-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]пентаноат

[00328] Смесь метил-5-бромпентаноата (1,00 мл, 6,99 ммоль) и тетра-N-бутиламмоний ди-трет-бутилфосфата (3,31 г, 7,34 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл) перемешивали при 80 °C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем 80 г, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (от 3:7 до 2:8) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 74%). МС (ДХИ⁺) m/z 325,1 (M+H)⁺.

Пример 28B. 5-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]пентановая кислота

[00329] Раствор соединения примера 28A (1,40 г, 4,32 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (10 мл) обрабатывали раствором моногидрата гидроксида лития (0,453 г, 10,8 ммоль) в воде (8 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часа, а затем большинство растворителей выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 2 мл воды и подкисляли 5% лимонной кислотой до pH 5. Полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 84%). МС (ДХИ⁺) m/z 311,1 (M+H)⁺.

Пример 28C. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 5-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]пентаноат

[00330] К раствору продукта Примера 1L (0,300 г, 0,567 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,076 г, 0,623 ммоль) и соединение примера 28B (0,211 г, 0,680 ммоль) в N, N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC, 0,163 г, 0,850 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом (2 ×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 40 г колонке с силикагелем, используя флеш-систему Biotage Isolera™ One, элюируя смесью гептана/этилацетата (от 3:7 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, 77%). МС (ИЭР⁺) m/z 820,7 (M+H)⁺.

Пример 28D. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 5-(фосфоноокси)пентаноат

[00331] Смесь соединения примера 28C (0,355 г, 0,432 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 6,48 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и концентрат очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке YMC TriArt™ C18 Hybrid (5 мкм, 50×100 мм), используя градиент 3-100% ацетонитрил: 0,1% водный раствор. трифторуксусной кислоты при скорости потока 140 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (0,206 г, 67%). ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD) δ ppm 7,36 (td, J=8,7, 2,6 Гц, 2H), 6,90 (ddd, J=11,0, 2,9, 1,0 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=8,9, 4,0, 2,8, 1,2 Гц, 2H), 5,52 (dt, J=9,3, 1,8 Гц, 1H), 4,48-4,32 (m, 4H), 4,04-3,89 (m, 2H), 2,54 (ddd, J=14,2, 9,4, 3,1 Гц, 1H), 2,34 (qd, J=6,9, 2,6 Гц, 3H), 2,27-1,87 (m, 8H), 1,78-1,59 (m, 4H); МС (ИЭР⁺) m/z 709,1 (M+H)⁺.

Пример 29. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил пиридин-3-карбоксилат (Соединение 128)

[00332] К суспензии соединения примера 1L (0,100 г, 0,19 ммоль), триэтиламина (0,034 мл, 0,244 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амина (0,0234 г, 0,192 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли никотиноилхлорид (0,0299 г, 0,211 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли никотиноилхлорид (0,0299 г, 0,211 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,244 ммоль), и смесь перемешивали в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили 1N HCl (0,7 мл), промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (35% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,0910 г, 0,143 ммоль, выход 76%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 9,09 (dd, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,83 (dd, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (dt, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (ddd, J=7,9, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,21 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,65 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 5,58 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,52 (buried), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,20 (t, J=11,5 Гц, 1H), 2,10 (t, J=12,3 Гц, 1H), 2,03-1,74 (m, 6H); МС (ИЭР^-) m/z 632,1 (M-H)^-.

Пример 30. 3-[({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)карбонил]-1-метилпиридин-1-ий иодид (Соединение 129)

[00333] Раствор соединения примера 29 (0,075 г, 0,119 ммоль) и йодметана (37 мкл, 0,594 ммоль) в ацетоне (1,0 мл) перемешивали при 60 °C в течение ночи. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали с метил-трет-бутиловым эфиром (~ 1 мл). Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,090 г, 0,116 ммоль, выход 98%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 9,45 (s, 1H), 9,21 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,94 (dt, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=8,1, 6,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,6 Гц, 2H), 7,46 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,69 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,62 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,44 (t, J=3,5 Гц, 7H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,35 (dd, J=20,9, 11,1 Гц, 2H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,08 (m, с включением ацетона), 2,00-1,77 (m, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 648,3 (M)⁺.

Пример 31. (2R)-2-{[({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)карбонил] амино}пентандиовая кислота (соединение 130)

[00334] К раствору продукта примера 9A (0,08 г, 0,12 ммоль) и (R) -2-аминопентандиовой кислоты (0,070 г, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) добавляли триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли N, N-диметилформамидом (1 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, градиент 5 -100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 0,021 ммоль, выход 18%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,62 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,55 (t, J=10,7 Гц, 1H), 7,46 (dt, J=13,2, 9,1 Гц, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,15 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,43 (d, J=4,3 Гц, 3H), 4,36 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,05 (s, 5H), 1,92 (d, J=13,8 Гц, 3H), 1,82 (s, 4H); МС (ИЭР⁺) m/z 702 (M+H)⁺.

Пример 32. ({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)метил дигидрофосфат (соединение 131)

Пример 32A. N, N'-{(2S)-2-[(метилсульфанил)метокси]бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил}бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00335] Суспензию гидрида натрия (6,80 г, 170 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли йод (4,79 г, 18,89 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Добавляли продукт примера 1L (20,0 г, 37,8 ммоль), и смесь нагревали до 40-45 °C в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до <5 °C и добавляли хлорметилметилсульфид (6,24 мл, 76 ммоль), поддерживая температуру на уровне <5 °C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 6 часов, затем выливали в интенсивно перемешиваемую смесь этилацетата (200 мл) и насыщенного водного NH₄Cl (200 мл), предварительно охлажденную до 5 °C. После нагревания до температуры окружающей среды слои разделяли, и органический слой промывали рассолом (40 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Материал концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле (картридж 750 г Teledyne ISCO RediSep Gold®, 120 мл/мин, градиент 0-20% метил-трет-бутиловый эфир/дихлорметан в течение 60 минут) с получением указанного в заголовке соединение (14,5 г, 24,60 ммоль, выход 65,1%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,58 (s, 1H), 7,48 (td, J=8,9, 4,3 Гц, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (ddd, J=11,5, 7,6, 2,8 Гц, 2H), 6,81 (dddd, J=8,8, 4,2, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 4,64 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,60 (d, J=11,3 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 2,28 (ddd, J=13,6, 9,1, 2,6 Гц, 1H), 2,21 -2,12 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 7H); LC/MS (APCI⁺) m/z 591 (M+H)⁺.

Пример 32B. ({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси) метилдинатрийфосфат

[00336] Суспензию соединения примера 32A (16,9 г, 28,7 ммоль) и кристаллической H₃PO₄ (19,48 г, 199 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) перемешивали с активированными молекулярными ситами 5Å (85 г) при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Смесь охлаждали до 0 °C, и сразу же добавляли N-йодосукцинимид (9,69 г 43,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 35 минут, затем фильтровали через диатомовую землю с этилацетатом (200 мл) и гасили насыщенным водным NaHCO₃ (580 мл) и насыщенным водным Na₂S₂O₃ (75 мл). Слои разделяли, и органическую фракцию промывали насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (100 мл), содержащим толуол (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, с получением 30 г светло-желтого твердого вещества, которое растирали с метил-трет-бутиловым эфиром (3 объема). Твердое вещество собирали фильтрованием, и твердые вещества промывали метил-трет-бутиловым эфиром и этилацетатом. Твердые вещества частично сушили в вакууме с получением 23 г белого твердого вещества, которое растворяли в кипящем этаноле (60 мл) и фильтровали горячим способом. Остаточные твердые вещества промывали этанолом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 20 г твердого вещества, которое осаждали из воды (6 мл) и изопропилового спирта (60 мл). Осадок собирали фильтрованием, твердые вещества промывали изопропиловым спиртом, подвергали азеотропной перегонке с толуолом (50 мл) и сушили в вакууме с получением белого порошка. Данный материал суспендировали в воде (30 мл), твердые вещества собирали фильтрованием и собранные твердые вещества промывали водой (5 мл). Затем влажное твердое вещество растворяли в воде (65 мл) при 80°C и медленно охлаждали до 40 °C. Затем материал охлаждали до 10°C и осадок собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали холодной водой (15 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г, 16,4 ммоль, выход 57%, 4,56 мас.% воды по KF). ¹H ЯМР (400 MГц, methanol-d ₄) δ ppm 7,39-7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=11,2, 2,9 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ddd, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=9,0, 2,9, 1,3 Гц, 1H), 5,21 (dd, J=7,3, 5,7 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=15,8, 5,8 Гц, 1H), 4,63 (dd, J=2,6 Гц, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,30 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,75 (ddd, J=13,1, 11,1, 4,3 Гц, 1H), 2,53-2,37 (m, 2H), 2,13-1,85 (m, 6H), 1,62 (dddd, J=13,2, 10,8, 5,7, 2,5 Гц, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 636,9 (M-H)^-.

Пример 33. (2 R )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил ацетат (Соединение 132)

[00337] Первым элюируемым соединением из хирального разделения, описанного в примере 1M, было указанное в заголовке соединение (3,23 г, 5,65 ммоль, выход 38%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J=8,9, 2,0 Гц, 2H), 7,00 (ddd, J=16,6, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,79 (dddd, J=8,6, 7,1, 2,9, 1,1 Гц, 2H), 5,28 (dd, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 4,48-4,39 (m, 4H), 2,39 (ddd, J=14,1, 9,4, 2,9 Гц, 1H), 2,21 (dd, J=11,6, 7,6 Гц, 1H), 2,02 (td, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (dd, J=9,1, 6,9 Гц, 2H), 1,89-1,76 (m, 5H); МС (ИЭР⁺) m/z 570,8 (M+H)⁺.

Пример 34. (2R)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (метиламино)ацетат (соединение 133)

Пример 34A. N, N'-[(2R)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

[00338] Указанное в заголовке соединение выделяли с использованием хиральной препаративной SFC, описанной в примере 1L, как первый пик, элюированный из колонки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ ч./млн 7,53-7,43 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,04 (ддд, J=12,3, 11,5, 2,9 Гц, 2H), 6,82 (тдд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 2H), 5,10 (с, 1H), 4,45 (д, J=13,5 Гц, 4H), 4,04 (дд, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 2,27 (ддд, J=12,2, 9,4, 2,2 Гц, 1H), 2,07 (ддд, J=12,2, 10,4, 4,7 Гц, 1H), 1,96-1,72 (м, 8H); МС (ИЭР⁺) m/z 529,1 (M+H)⁺.

Пример 34B (2R)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (метиламино)ацетат

[00339] Суспензию продукта примера 34A (50 мг, 0,094 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,041 мл, 0,236 ммоль) обрабатывали 1- [бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло [4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом(40 мг, 0,104 ммоль) и 2-((трет-бутилоксикарбонил)(метил)амино)уксусной кислотой (27 мг, 0,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали. Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18 (2), колонка 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0-60% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 0,063 ммоль, выход 67%). ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 4,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 2H), 6,76 (ddt, J=8,9, 2,8, 1,4 Гц, 2H), 5,50 (dt, J=9,6, 2,1 Гц, 1H), 4,47-4,34 (m, 4H), 4,03-3,82 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,96 (td, J=13,4, 11,4, 5,4 Гц, 2H), 1,90-1,76 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 601 (M+H)⁺.

Пример 35. (2 R )-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил аминоацетат (соединение 134)

[00340] Суспензию продукта примера 34A (50 мг, 0,094 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,041 мл, 0,236 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом (40 мг, 0,104 ммоль) и 2-((трет-бутилоксикарбонил)амино) уксусной кислотой (25 мг, 0,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, очищенный с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 мкм, 100 Å, колонка AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0-60% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 0,03 ммоль, выход 42%). ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,18 (t, J=5,3 Гц, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,51-7,39 (m, 3H), 6,97 (dt, J=11,4, 2,6 Гц, 2H), 6,76 (dtd, J=9,1, 3,2, 1,1 Гц, 2H), 5,48 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 4,47-4,34 (m, 4H), 3,90-3,68 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 4H), 1,75 (dd, J=9,0, 5,7 Гц, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 587 (M+H)⁺.

Пример 36. (2R)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил (2S)-2-амино-3-метилбутаноат (соединение 135)

[00341] Суспензию продукта примера 34A (50 мг, 0,094 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,041 мл, 0,236 ммоль) обрабатывали 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатом(40 мг, 0,104 ммоль) и (S)-2-((трет-бутилоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислотой (31 мг, 0,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 20 часов, а затем концентрировали. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18 (2), колонка 5 мкм 100 Å AXIA™ 250 мм × 21,2 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0-60% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде)) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 0,034 ммоль, выход 36%). ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 8,91-8,82 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (dt, J=25,1, 8,9 Гц, 2H), 7,11 (dd, J=11,3, 2,8 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,88 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 5,34 (dd, J=9,6, 2,1 Гц, 1H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,21 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,00 (s, 5H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,79 (t, J=11,1 Гц, 1H), 1,72 (dt, J=13,7, 2,5 Гц, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 629 (M+H)⁺.

Пример 37. N,N ’-[(2S)-2-(метоксиметокси)бицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис [2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид] (соединение 136)

[00342] Суспензию Примера 32A (0,0295 г, 0,050 ммоль) и кристаллического H₃PO₄ (0,035 г, 0,357 ммоль) в тетрагидрофуране (0,60 мл) перемешивали с активированными молекулярными ситами 5Å (150 мг) при 0 °C в течение 5 минут, и добавляли твердый N-иодосукцинимид (0,017 г, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и оставляли для нагревания до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, разбавляли смесью дихлорметан/метанол ~ 1:1, гасили насыщенным водным Na₂SO₃ (5 капель) и перемешивали до исчезновения красного цвета. Материал сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали через диатомовую землю с использованием смеси дихлорметан/метанол ~ 1:1 (всего ~5 мл) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ЖХ (колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм, 50×100 мм, 140 мл/мин, градиент 10-100% ацетонитрила в насыщенном водном буфере угольной кислоты в течение 11 мин) с получением указанного в заголовке соединения (0,0070 г, 0,012 ммоль, выход 24%). ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,56 (s, 1H), 7,48 (td, J=8,9, 3,0 Гц, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,04 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,01 (t, J=2,8 Гц, 1H), 6,82 (dt, J=2,7, 1,3 Гц, 1H), 6,80 (dt, J=2,9, 1,3 Гц, 1H), 4,60 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,52 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,23 (dd, J=9,6, 2,6 Гц, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,28 (dd, J=13,0, 10,2 Гц, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,03-1,70 (m, 8H).; МС (ИЭР⁺) m/z 573,0 (M+H)⁺.

Пример 38. {[({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил}окси)карбонил]окси}метил[4-(фосфоноокси)фенил]ацетат (Соединение 137)

Пример 38A. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил хлорметилкарбонат

[00343] К суспензии продукта Примера 1L (0,302 г, 0,570 ммоль) в пиридине (0,30 мл, 3,72 ммоль) добавляли хлорметилкарбонохлоридат (0,066 мл, 0,742 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, снова экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (15% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,215 г, 0,346 ммоль, выход 61%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,36-7,27 (m, 2H), 6,78-6,70 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,49 (d, J=3,1 Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,96-5,86 (m, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,45 (dt, J=9,5, 2,1 Гц, 1H), 4,40-4,27 (m, 4H), 2,70 (ddd, J=14,3, 9,5, 3,1 Гц, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 4H), 2,08-1,89 (m, 4H); LC/MS (APCI⁺) m/z 621 (M+H)⁺.

Пример 38B. (2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил иодметилкарбонат

[00344] Суспензию соединения примера 38A (0,136 г, 0,218 ммоль) и йодида натрия (0,098 г, 0,654 ммоль) в ацетоне (1,3 мл) нагревали до 55 °C в течение 60 минут. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, содержащим немного насыщенного Na₂S₂O₃ (~ 0,5 мл), и сушили над безводным Na₂SO₄. Материал концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,145 г, 0,203 ммоль, выход 93%), которое использовали как есть. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,31 (td, J=8,6, 3,2 Гц, 2H), 6,74 (td, J=10,1, 2,9 Гц, 2H), 6,65 (tdd, J=8,6, 2,9, 1,3 Гц, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,94 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,89 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,45 (dt, J=9,5, 2,0 Гц, 1H), 4,41-4,26 (m, 4H), 2,70 (ddd, J=14,4, 9,5, 3,1 Гц, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 4H), 2,07-1,88 (m, 4H); LC/MS (APCI⁺) m/z 713 (M+H)⁺.

Пример 38C. (4-{[бис(бензилокси)фосфорил]окси}фенил)уксусная кислота

[00345] Метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (25 г, 150 ммоль) растворяли в коммерческом растворе 1H-тетразола (0,45 M в ацетонитриле, 501 мл, 226 ммоль), и полученный раствор охлаждали до <5 °C. По каплям в течение 5 минут добавляли дибензилдиизопропилфосфорамидит (79 мл, 181 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 0 °C (баня со льдом) в течение дополнительных 60 минут. Затем через шприц по каплям в течение 10 минут добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (23,1 мл, 225 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20 °C. Колбу снимали с бани с ледяной водой и смесь перемешивали в течение еще 60 минут. Материал разбавляли 500 мл воды и одной порцией добавляли чистый гидрат гидроксида лития (18,94 г, 451 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, промывали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл, 2×300 мл) и водный слой подкисляли до pH=1 с помощью 6 M HCl. Затем материал экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на силикагеле (10-100% метил-трет-бутиловый эфир/гептаны в течение 30 минут на 2×330 г колонках с силикагелем) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (31,2 г, 75,7 ммоль, выход 50%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,45-7,30 (m, 10H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,17-7,04 (m, 2H), 5,15 (d, J=8,4 Гц, 4H), 3,56 (s, 2H).

Пример 38D. {[({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси) карбонил] окси}метил(4- {[бис(бензилокси)фосфорил]окси}фенил)ацетат

[00346] К суспензии соединения 38C (0,216 г, 0,525 ммоль) в воде (1,6 мл) при 0 °C добавляли 1 М гидроксида натрия (0,56 мл, 0,560 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли раствор (нитроокси) серебра (0,104 г, 0,612 ммоль) в воде (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 45 минут и добавляли диэтиловый эфир (0,75 мл). Затем смесь фильтровали с получением неочищенного (2-(4-((бис(бензилокси) фосфорил)окси)фенил)ацетокси)серебра (0,203 г, 0,390 ммоль, выход 74%) в виде серого твердого вещества, которое использовали как: есть, без охарактеризования.

[00347] Суспензию указанного выше материала (0,106 г, 0,203 ммоль) и соединения примера 38B (0,145 г, 0,203 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) перемешивали в течение 20 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (15-20% этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,108 г, 0,108 ммоль, выход 53%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (dt, J=9,6, 8,9 Гц, 2H), 7,41-7,32 (m, 10H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 7,00 (ddd, J=18,8, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,78 (dddd, J=14,4, 9,0, 2,9, 1,1 Гц, 2H), 5,72 (h, J=5,2 Гц, 2H), 5,37 (dd, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 5,14 (d, J=8,4 Гц, 4H), 4,48-4,40 (m, 4H), 3,76 (d, J=1,3 Гц, 2H), 2,44 (ddd, J=14,4, 9,4, 2,7 Гц, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,93-1,73 (m, 6H); LC/MS (APCI⁺) m/z 999 (M+H)⁺.

Пример 38E. {[({(2S)-1,4-бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)карбонил]окси}метил[4-(фосфоноокси)фенил]ацетат

[00348] К раствору соединения примера 38D (0,102 г, 0,102 ммоль) в этилацетате (4,0 мл) добавляли 5% Pd/C (влажный JM # 9) (26,3 мг, 0,110 ммоль) в реакторе RS10 Hast C емкостью 20 мл, который затем продували аргоном. Смесь перемешивали при 1200 об/мин при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм при 25 °C и удаляли газ через 6 минут. Смесь фильтровали через фильтровальную воронку с полиэтиленовой фриттой, набитой диатомовой землей, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг, 0,086 ммоль, 84%). ¹H ЯМР (501 MГц, DMSO-d ₆) δ ppm 7,73 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,9, 6,6 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,99 (ddd, J=20,7, 11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,79 (ddd, J=16,5, 8,9, 2,9 Гц, 2H), 5,71 (q, J=6,1 Гц, 2H), 5,36 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 4,49-4,38 (m, 4H), 3,71 (d, J=2,1 Гц, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,06-1,71 (m, 8H); МС (ИЭР^-) m/z 815,1 (M-H)^-.

Следующие ниже соединения получают с использованием принципов, описанных в предыдущих примерах.

Пример 39. (2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамидо]-1-[3-(4-хлор-3-фторфенил)пропанамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил 3-[2,4-диметил-3,6-бис(фосфоноокси)фенил]-3-метилбутаноат (соединение 138)

Пример 40. (3-{3-[4-({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-1-[3-(4-хлор-3-фторфенил)пропанамидо]бицикло[2,2,2]октан-2-ил}окси)-2-метил-4-оксобутан-2-ил] -2,6-диметил-4-(фосфоноокси)фенокси}пропил)фосфоновая кислота (соединение 139)

Пример 41. ({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси) ацетамидо]-1- [3-(4-хлор-3-фторфенил) пропанамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил}окси)метил 3-[2,4-диметил-6-(фосфоноокси)фенил]-3-метилбутаноат (соединение 140)

Пример 42. ({(2S)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-1-[3-(4-хлор-3-фторфенил)пропанамидо]бицикло [2,2,2]октан-2-ил}окси)метил 3-[2,4-диметил-3,6-бис(фосфоноокси)фенил]-3-метилбутаноат (соединение 141)

Анализы на присутствие веществ

Аббревиатуры

[00349] D5W для 5%-ной декстрозы в воде; ДМСО для диметилсульфоксида; ВЭЖХ-МС/МС для высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией; ГПМЦ для гидроксипропилметилцеллюлозы; ПЭГ для полиэтиленгликоля; об/мин для оборотов в минуту.

Пример 43. Анализ на растворимость

[00350] Измерения растворимости проводили с использованием высокопроизводительного анализа на 96-луночном планшете. Для этого взвешивали 0,2 мг соединения образца и помещали в трех экземплярах в планшет для образцов и добавляли 650 мкл фосфатного буфера с pH 7,4. Планшет для образцов закрывали, оставляли встряхиваться на шейкере для планшетов в течение двух дней при комнатной температуре, а затем центрифугировали (2000 об/мин, 10 минут) для осаждения нерастворенных твердых частиц. Приблизительно 600 мкл водной надосадочной суспензии из каждого планшета для образцов переносили на фильтровальный планшет, установленный сверху приемного планшета. Для сбора фильтрата применяли вакуум. Соответствующие разведения делали в смеси метанол/вода 50/50, и количественное определение концентрации выполняли в соответствии с известными стандартами с помощью УФ-ВЭЖХ. Растворимость некоторых соединений представлена в таблице 2. Некоторые предпочтительные соединения по изобретению имеют большую растворимость, чем у исходного соединения (P), N, N’-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид].

Таблица 2. Растворимость иллюстративных соединений по изобретению

Соединение №	Растворимость Фосфатный буфер с pH 7,4 (мкM)
100	<0,82
102	59
115	936
116	903
117	598
120	812
121	>1000
122	317
125	152
127	645
131	>1000
P¹	0,00005

1) P=N, N’-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

Пример 44. Фармакокинетический анализ

[00351] Самцам мышей CD1 в возрасте от шести до восьми недель перорально вводили соединения в дозированном объеме 10 мл/кг в носителе A ((5:2:20:73 (об/об) диметилсульфоксид: Твин 80 (Полисорбат 80): ПЭГ-400: D5W (5% декстрозы в воде)) или носитель B (0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза с 1 эквивалентом NaOH). Кровь забирали через хвостовую вену в капиллярные трубки, заряженные этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), в следующие моменты времени: 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 и 24 часа, N=3 измерения на каждый момент времени (у мышей брали кровь в каждый момент времени). Кровь центрифугировали при 3000 об/мин и собирали плазму. Терминальную ткань мозга собирали, мгновенно замораживали и анализировали на концентрацию лекарственного средства.

[00352] Образцы плазмы или ткани и стандарты экстрагировали осаждением белка смесью метанол: ацетонитрил в соотношении 50:50, содержащей внутренние стандарты. Супернатант разбавляли водой (для пролекарств, которые потенциально нестабильны в кислоте) или 0,1% муравьиной кислоты в воде перед введением в систему ВЭЖХ-МС/МС для разделения и количественной оценки. Аналиты отделяли от компонентов матрицы с помощью обращенно-фазовой хроматографии на колонке Fortis PACE C18 30 × 2,1 мм 5 мкм с использованием следующего градиента (подвижная фаза A=25 мМ бикарбонат аммония и 25 мМ гидроксид аммония в воде; подвижная фаза B=ацетонитрил) при скорости потока 1,5 мл/мин.

Шаг	Общее время (минуты)	Скорость потока(мкл/минута)	A (%) B (%)
0	0,00	1500	95,0→5,0
1	0,20	1500	95,0→5,0
2	0,80	1500	5,0→95,0
3	1,00	1500	5,0→95,0
4	1,02	1500	95,0→5,0

[00353] Тандемный масс-спектрометрический анализ проводили на трехквадрупольном масс-спектрометре SCIEX™ с интерфейсом ионизации электрораспылением в режиме положительных (или отрицательных) ионов. Сбор и оценка данных выполнялись с использованием программного обеспечения Analyst® (SCIEX™). Значения фармакокинетических параметров выбранных соединений представлены в таблице 3. Все указанные фармакокинетические параметры относятся к исходному соединению, N,N’-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид], после преобразования после дозирования пролекарства. Дозы указаны для эквивалента исходного лекарственного средства (P). Предпочтительные соединения по изобретению имеют значения Cmax и AUC выше, чем у исходного соединения.

Таблица 3. Значения фармакокинетических параметров иллюстративных соединений по изобретению после преобразования в исходное соединение после дозирования пролекарства

Соединение №	Доза (мг/кг) эквивалент	C _макс (нг/мл)	AUC *(нгч/мл)**	ФК носитель
100	3	82	422	A¹
101	3	394	1500	A
	30	2620	13500	A
102	3	88	672	A
	30	171	1310	A
103	3	260	1020	A
	30	3200	14700	A
104	3	216	928	A
	30	2270	9810	A
105	3	163	642	A
	30	2710	9860	A
106	3	15	114	A
109	3	47	358	A
	30	461	2430	A
110	3	163	499	B²
	30	1410	6440	B
111	30	31	105	B
113	30	32	335	B
114	3	128	851	B
	30	504	2550	B
115	3	19	145	B
	30	79	962	B
116	3	4,3	10	B
	30	723	2700	B
117	30	146	502	B
118	3	4,1	9,5	B
	30	163	361	B
119	3	45	219	B
	30	445	2650	B
120	3	90	544	B
	30	148	916	B
121	3	37	242	B
	30	1210	3849	B
122	30	14	26	B
125	30	5,3	36	B
126	30	0	0	B
127	3	35	166	B
	30	1100	4530	B
131	3	101	515	B
	30	661	5540	B
137	3	112	379	B
	30	908	6050	B
P ⁴	3	28	188	C³
	30	113	656	C

1) Носитель А=5:2:20:73 (об/об) ДМСО: Твин 80 (Полисорбат 80): ПЭГ-400:D5W (5% декстроза в воде). 2) Носитель B=0,5% ГПМЦ с 1 эквивалентом NaOH. 3) Носитель C=0,5% ГПМЦ . 4) P=N, N’-[(2S)-2-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1,4-диил]бис[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид]

Эквиваленты и объем

[00354] В формуле изобретения артикли, такие как «a», «an» и «the», могут означать один или более чем один, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают «или» между одним или более членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, применяются или имеют отношение к определенному продукту или способу, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых ровно один член группы присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых более чем один из группы членов присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу.

[00355] Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых один или несколько ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы вводятся в другой пункт. Например, любой пункт, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или нескольких ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент (элементы) можно удалить из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда изобретение или объекты изобретения обозначаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или объекты изобретения состоят или состоят в основном из таких элементов и/или признаков. Для простоты данные варианты осуществления изобретения не были конкретно изложены in haec verba в данном документе. Также отмечается, что термины «включающий» и «содержащий» предназначены для того, чтобы быть открытыми и допускать включение дополнительных элементов или шагов. Когда указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, которые выражаются как диапазоны, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в разных вариантах осуществления изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно следует иное.

[00356] Эта заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, все из которых включены сюда путем ссылки. Если есть конфликт между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, описание должно быть главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение явно здесь не указано. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любой заявки по любого пункта, независимо от того, связано ли это с существованием предшествующего уровня техники.

[00357] Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенным в прилагаемой формуле изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

Claims

1. Соединение, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой

.