RU2824118C1

RU2824118C1 - ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-АМИНА, ЕГО КОМПОЗИЦИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Info

Publication number: RU2824118C1
Application number: RU2023121829A
Authority: RU
Inventors: Чжимин ЧЖАО; Шэнхуа ВУ; Моджиа ХУА; Шэнлеи ХАО; Лулу ВАН; Ян Лиу
Original assignee: Шанхай Хайян Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд.; Янцзы Ривер Фармасьютикал Гроуп Ко., Лтд.
Priority date: 2021-01-22
Filing date: 2022-01-21
Publication date: 2024-08-06

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической технологии, а именно к производному пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, представленному формулой (III-a) или (III-б), его фармацевтически приемлемой солью или его стереоизомером, где R_1a представляет собой водород, C_1-6 алкил или дейтерированный C_1-6 алкил; n равно 1, 2, 3 или 4; t равно 1, 2 или 3; каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой водород; R₂ представляет собой водород, C_1-6 алкил или галоген; R₃ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 алкокси или галоген, где C_1-6 алкил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C_1-3 алкокси; R₄ представляет собой водород, -C(O)(C_1-3 алкил), -(C=N)-C_1-3 алкил или -(C=N)-NR_a0R_b0; R₅ представляет собой водород; R_a представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, циано или галоген, где C_1-6 алкил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; R_b представляет собой водород; (R₀)_m означает, что атомы водорода в кольце замещены m группами R₀, где m равно 0; каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород. Также изобретение относится к применению соединения формулы (III-a) или (III-б), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в получении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, связанного с активностью CDK9. Технический результат - получение соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении CDK9 для лечения заболеваний, опосредованных CDK9. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 96 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и, в частности, к замещенному производному пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, стереоизомеру, пролекарству, фармацевтической композиции и фармацевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Семейство белков циклинзависимых киназ (CDK) состоит из представителей (CDK клеточного цикла), участвующих в регуляции транскрипции генов (транскрипционные CDK), ключевых регуляторов цикла клеточного деления и представителей с другими функциями. CDK активируют связывание с регуляторными субъединицами циклина. CDK1/циклин B, CDK2/циклин A, CDK2/циклин E, CDK4/циклин D и CDK6/циклин D CDK клеточного цикла последовательно активировали для запуска клеток в цикл клеточного деления и через него. CDK9/циклин T и CDK7/циклин H транскрипционных CDK регулируют активность РНК-полимеразы II посредством фосфорилирования карбоксиконцевого домена (CTD).

[0003] CDK9 был каталитической субъединицей в комплексе положительного фактора элонгации транскрипции b (P-TEFb) для регуляции элонгации транскрипции генов путем фосфорилирования углерод-концевой области комплекса РНК II, и он картирован регуляторной киназой элонгации транскрипции РНК на хромосоме 9q34.1. CDK9 широко экспрессировался во многих эукариотических клетках и тканях человека. Киназа CDK9 была высоко экспрессирована в кардиомиоцитах, гепатоцитах, кроветворных тканях, адипоцитах, нейронах и мышечных клетках, а также обычно высоко экспрессировалась в опухолевых клетках. CDK9 также был важным фактором в прогрессии и поддержания опухолевых клеток. Ингибиторы CDK9 подавляют экспрессию родственного онкопротеина (MYC) и экспрессию белка-ингибитора апоптоза Mcl-1 путем ингибирования генов элонгации транскрипции, тем самым способствуя апоптозу раковых клеток. Регулируя эпигенетический фактор BRG1, ингибиторы CDK9 реактивируют молчащие гены, включая активацию ERV в опухолевых клетках, и способствуют экспрессии интерферона, делая опухолевые клетки более чувствительными к иммунотерапии.

[0004] В настоящее время несколько предприятий разработали ингибиторы CDK9, в том числе селективный ингибитор CDK9 BAY1251152, разработанный Bayer, селективный ингибитор CDK9 AZD4573, разработанный AstraZeneca, неселективный ингибитор CDK9 TP-1287, разработанный Tolero, и неселективный ингибитор CDK9 QHRD107, разработанный Qianhong Bio-pharma (Чанчжоу). Однако в настоящее время большинство селективных ингибиторов CDK9 все еще находятся на ранней стадии клинической разработки, и их селективная ингибирующая активность в отношении CDK9 и фармакокинетические параметры in vivo нуждаются в дальнейшем улучшении. Поэтому разработка новых ингибиторов CDK9 с высокой активностью и селективностью, а также сниженной токсичностью in vivo имела важное клиническое значение.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Целью настоящего изобретения было предоставить замещенные производные пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, обладающие высокой ингибирующей активностью в отношении CDK9, хорошей селективностью и лучшими фармакокинеическими параметрами.

[0006] В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, или его сольват, или его пролекарство:

(I),

где:

R₁ представлял собой С_3-8-циклоалкил (предпочтительно С_3-6-циклоалкил), С_2-8-алкенил (предпочтительно С_2-6-алкенил, более предпочтительно С_2-4-алкенил) или С_2-8-алкинил (предпочтительно С_2-6-алкинил, более предпочтительно С_2-4-алкинил); C_3-8 циклоалкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)C_1-3 алкила, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила и фенила, где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S;

каждый из R₂ и R₃ независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), -C(O)NR_a0R_b0, -C(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)C_1-3 алкил, -C(O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил) или -OC(O)C1-8 алкил (предпочтительно -OC(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкил), где C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси и C_3-8 циклоалкил были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3-алкила, C_3-6-циклоалкила, C_3-6-циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S;

каждый из R₄ и R₅ независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), -C(O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил), -C(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)(C_1-3 алкил), -(C= N)-C_1-8 алкил (предпочтительно -(C=N)-C_1-6 алкил, более предпочтительно -(C=N)-C_1-3 алкил) или -(C=N)-NR_a0R_b0; или R₄, R₅ вместе со связанным с ними атомом азота образуют трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, где трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, - SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси и трех-шестичленного гетероциклоалкила;

Z представлял собой N или CR_Z, где R_Z представлял собой водород, циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), -C(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)(C_1-3 алкил), -C (O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил), -C(O)NR_a0R_b0, пяти-шестичленный гетероарил или восьми-десятичленный гетероарил, где C_1-8 алкил и C_1-8 алкокси были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S;

каждый из R_a и R_b независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), -C(O)NR_a0R_b0, -C(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)C_1-3 алкил), -C(O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил), -OC(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -OC(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкил), -SO₂C_1-8 алкил (предпочтительно -SO₂C_1-6 алкил, более предпочтительно -SO₂C_1-3 алкил или -SO₂NR_a0R_b0; или R_a и R_b были соединены с образованием конденсированного трех-семичленного насыщенного или частично ненасыщенного моногетероциклического кольца или конденсированного трех-семичленного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического кольца, где C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо и трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, - SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S;

кольцо А представляло собой трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо или трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо;

(R₀)_m означает, что атомы водорода в кольце A были замещены m группами R₀, где m равно 0, 1, 2 или 3, где каждый R₀ был идентичным или различным и независимо циано, гидроксилом, карбоксилом, галогеном (предпочтительно фтором или хлором), C_1-8 алкилом (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), -C(O)C_1-8 алкилом (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкилом, более предпочтительно -C(O)C_1-3 алкилом), -C(O)OC_1-8 алкилом (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкилом, более предпочтительно -C(O) OC_1-3алкилом), -OC(O)C_1-8алкилом (предпочтительно -OC(O)C_1-6 алкилом, более предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкилом) или -C(O)NR_a0R_b0; или где любые две группы R₀, связанные с одним и тем же атомом кольца или разными атомами кольца, были соединены с образованием трех-семичленного насыщенного или частично ненасыщенного моногетероциклического кольца или трех-семичленного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического кольца, где C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо и трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S;

группа заместителей S состоит из галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила;

каждый из R_a0 и R_b0 независимо представлял собой водород, C_1-3 алкил или ацетил; или R_a0 и R_b0 вместе с атомом азота, связанным с ним, образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, где четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы состоящий из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-3 алкила), -C(O)N(C_1-3 алкила)₂, -C(O)OC_1-3-алкила, -OC(O)C_1-3-алкила, C_3-6-циклоалкила, C_3-6-циклоалкокси и трех-шестичленного гетероциклоалкила; и

каждый из R_a1 и R_b1 независимо представлял собой водород, C_1-3 алкил или ацетил; или R_a1 и R_b1 вместе со связанным с ними атомом азота образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, где четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы состоящий из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-3 алкила), -C(O)N(C_1-3 алкила)₂, -C(O)OC_1-3-алкила, -OC(O)C_1-3-алкила, C_3-6-циклоалкила, C_3-6-циклоалкокси и трех-шестичленного гетероциклоалкила.

[0007] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), имеет структуру, представленную формулой (II):

(II),

где соответствующие группы были такими, как определено выше.

[0008] В некоторых вариантах осуществления R₁ представлял собой C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил) или C_2-8 алкенил (предпочтительно C_2-6 алкенил, более предпочтительно C_2-4 алкенил); и каждый из R₂ и R₃ независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), галогенированный C_1-8 алкил (предпочтительно галогенированный C_{1- 6}-алкил, более предпочтительно галогенированный C_1-3-алкил) или дейтерированный C_1-8-алкил (предпочтительно дейтерированный C_1-6-алкил, более предпочтительно дейтерированный C_1-3-алкил), где C_3-8-циклоалкил и C_2-8-алкенил были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)C_1-3 алкила и -C(O)OC_1-3 алкила.

[0009] В некоторых вариантах осуществления R₁ представлял собой С_3-8-циклоалкил (предпочтительно С_3-6-циклоалкил) или С_2-8-алкенил (предпочтительно С_2-6-алкенил, более предпочтительно С_2-4-алкенил); R₂ представлял собой водород или C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил); и R₃ представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), галогенированный C_1-8 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-6 алкил, более предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил) или дейтерированный C_1-8 алкил (предпочтительно дейтерированный C_1-6 алкил, более предпочтительно дейтерированный C_1-3 алкил), где C_3-8 циклоалкил и C_2-8 алкенил были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси и NR_a1R_b1.

[0010] В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил, этенил, пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил или гексенил; и каждый из R₂ и R₃ независимо представлял собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, монодейтерометил, монодейтероэтил, дидейтерометил, дидейтероэтил, тридейтерометил или тридейтерэтил.

[0011] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CH.

[0012] В некоторых вариантах осуществления трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо для кольца А было выбрано из: азетидинового кольца, оксетанового кольца, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидротиофенового кольца, тетрагидропиррольного кольца, пиперидинового кольца, пирролинового кольца, оксазолидинового кольца, пиперазинового кольца, диоксоланового кольца, диоксанового кольца, морфолинового кольца, тиоморфолинового кольца, тиоморфолин-1,1-диоксидного кольца, тетрагидропиранового кольца, азетидин-2-онового кольца, оксетан-2-онового кольца, пирролидин-2-онового кольца, пирролидин-2,5-дионового кольца, пиперидин-2-онового кольца, дигидрофуран-2(3H)-онового кольца, дигидрофуран-2,5-дионового кольца, тетрагидро-2H-пиран-2-онового кольца, пиперазин-2-онового кольца, морфолин-3-онового кольца, 1,2-дигидроазетидиниевого кольца, 1,2-дигидрооксациклобутадиенового кольца, 2,5-дигидро-1H-пиррольного кольца, 2,5-дигидрофуранового кольца, 2,3-дигидрофуранового кольца, 2,3-дигидро-1H-пиррольного кольца, 3,4-дигидро-2H-пиранового кольца, 1,2,3,4-тетрагидропиридинового кольца, 3,6-дигидро-2H-пиранового кольца, 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца, 4,5-дигидро-1H-имидазольное кольцо, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинового кольца, 3,4,7,8-тетрагидро-2H-1,4,6-оксадиазоксазинового кольца, 1,6-дигидропиримидинового кольца, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-1,3-диазепинового кольца или 2,5,6,7-тетрагидро-1,3,5-оксадиазепинового кольца.

[0013] В некоторых вариантах осуществления трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо для кольца А было выбрано из: циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца, циклопентенильного кольца, циклогексильного кольца, циклогексенильного кольца, циклогексадиенильного кольца, циклогептильного кольца, циклогептатриенильного кольца, циклопентанонового кольца или циклопентан-1,3-дионового кольца.

[0014] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), имеет структуру, представленную формулой (III-a) или формулой (III-б):

(III-а) (III-б),

где R_1a представлял собой водород, C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-3 алкил) или дейтерированный C_1-6 алкил (более предпочтительно дейтерированный C_1-3 алкил); n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо представлял собой водород, C_1-3 алкил или галоген, а остальные группы были такими, как определено выше.

[0015] В некоторых вариантах осуществления каждый из R₂ и R₃ независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), галогенированный C_1-8 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-6 алкил, более предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил) или дейтерированный C_1-8 алкил (предпочтительно дейтерированный C_1-6 алкил, более предпочтительно дейтерированный C_1-3 алкил), где C_3-8 циклоалкил был не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_{1- 3} алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)C_1-3 алкила и -C(O)OC_1-3 алкила.

[0016] В некоторых вариантах осуществления R₂ представлял собой водород или C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил); R₃ представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-8 циклоалкил (предпочтительно C_3-6 циклоалкил), галогенированный C_1-8 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-6 алкил, более предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил) или дейтерированный C_1-8 алкил (предпочтительно дейтерированный C_1-6 алкил, более предпочтительно дейтерированный C_1-3 алкил), где C_3-8 циклоалкил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси и NR_a1R_b1.

[0017] В некоторых вариантах осуществления каждый из R₂ и R₃ независимо представлял собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, монодейтерометил, монодейтероэтил, дидейтерометил, дидейтероэтил, тридейтерометил или тридейтерэтил.

[0018] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (III-а), имеет структуру, представленную формулой (III-а-1) или формулой (III-а-2):

(III-a-1) (III-a-2),

где R₃' представлял собой C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), -C(O)NR_a0R_b0, -C(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)C_1-3 алкил), -C(O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил) или -OC(O)C_1-8 алкил (предпочтительно -OC(O)C_{1- 6} алкил, более предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкил), где C_1-8 алкил и C_1-8 алкокси были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S; другие группы определены, как указано выше.

[0019] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (III-a), имеет структуру, представленную формулой (III-a-3):

(III-a-3),

где группы были такими, как определено выше.

[0020] В некоторых вариантах осуществления R₃' представлял собой C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), галогенированный C_1-8 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-6 алкил, более предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил) или дейтерированный C_1-8 алкил (предпочтительно дейтерированный C_1-6 алкил, более предпочтительно дейтерированный C_1-3 алкил).

[0021] В некоторых вариантах осуществления R₃ представлял собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, монодейтерометил, монодейтероэтил, дидейтерометил, дидейтероэтил или тридейтерометил, тридейтерэтил.

[0022] В некоторых вариантах осуществления в структуре, представленной формулой (III-a), формулой (III-a-1) или формулой (III-a-2), t равнялось 1 или 2, m равнялось 0, R₄ представляет собой H и R₅ представляет собой H, -C(O)C_1-3 алкил, -C(O)OC_1-3 алкил, -(C=N)-C_1-3 алкил или -(C=N)-NH₂.

[0023] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_a и R_b независимо представлял собой водород, C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-3 алкил), C_3-6 циклоалкил, C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-3 алкокси), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил), циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), -C(O)NR_a0R_b0, -C(O)C_1-6 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-3 алкил), -C (O)OC1-6 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил), -OC(O)C_1-6 алкил (предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкил), -SO2C_1-6 алкил (предпочтительно - SO2C_1-3 алкил) или -SO2NR_a0R_b0, где C_1-6 алкил и C_1-6 алкокси были не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO2C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила, где фенил и пяти-шестичленный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей S.

[0024] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_a и R_b независимо представлял собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, монодейтерометил, монодейтероэтил, дидейтерометил, дидейтероэтил, тридейтерометил, тридейтероэтил, циано, гидроксил, карбоксил, галоген (предпочтительно фтор или хлор), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-3 алкил), -C(O)N(C_1-3 алкил)₂, -C (O)C_1-6 алкил (предпочтительно -C(O)C_1-3 алкил), -C(O)OC_1-6 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил), -OC(O)C_1-6 алкил (предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкил), -SO₂C_1-6 алкил (предпочтительно -SO₂C_1-3 алкил, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-3 алкил) или -SO₂N(C_1-3 алкил)₂.

[0025] В некоторых вариантах осуществления каждый из R₄ и R₅ независимо представлял собой водород, C_1-8 алкил (предпочтительно C_1-6 алкил, более предпочтительно C_1-3 алкил), -C(O)OC_1-8 алкил (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкил, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкил); или R₄ и R₅ вместе со связанным с ними атомом азота образуют трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, причем трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси и трех-шестичленного гетероциклоалкила.

[0026] В некоторых вариантах осуществления трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, которое образовано R₄ и R₅ вместе со связанным с ними атомом азота, представляло собой четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, выбранное из: азетидина, тетрагидропиррольного кольца, пиперидинового кольца, пиперазинового кольца, морфолинового кольца, тиоморфолинового кольца, тиоморфолин-1,1-диоксида, 1,2-дигидроазетидинового кольца, 2,5-дигидро-1H-пиррольного кольца, 2,3-дигидро-1H-пиррольного кольца, 1,2,3,4-тетрагидропиридинового кольца или 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца.

[0027] В некоторых вариантах осуществления конденсированного трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, образованное путем соединения R_a и R_b, представляло собой конденсированное четырех-шестичленного насыщенное моногетероциклическое кольцо, выбранное из: конденсированного азетидина, конденсированного оксетана, конденсированного тетрагидрофуранового кольца, конденсированного тетрагидротиофенового кольца, конденсированного тетрагидропиррольного кольца, конденсированного пиперидинового кольца, конденсированного пиперазинового кольца, конденсированного морфолинового кольца, конденсированного тиоморфолинового кольца, конденсированного тиоморфолин-1,1-диоксида, конденсированного тетрагидропиранового кольца, конденсированного 1,2 -дигидроазетидинового кольца, конденсированного 1,2-дигидрооксобутадиенового кольца, конденсированного 2,5-дигидро-1H-пиррольного кольца, конденсированного 2,5-дигидрофуранового кольца, конденсированного 2,3-дигидрофуранового кольца, конденсированного 2,3-дигидро-1H-пиррольного кольца, конденсированного 3,4-дигидро-2H-пиранового кольца, конденсированного 1,2,3,4-тетрагидропиридинового кольца, конденсированного 3,6-дигидро-2H-пиранового кольца или конденсированного 1,2,3,6-тетрагидропиридинового кольца.

[0028] В некоторых вариантах осуществления конденсированное трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, образованное соединением R_a и R_b, представляет собой конденсированное трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, выбранное из: конденсированного циклопропильного кольца, конденсированного циклобутильного кольца, конденсированного циклопентильного кольца, конденсированного циклопентенильного кольца, конденсированного циклогексильного кольца, конденсированного циклогексенильного кольца или конденсированного циклогексадиенильного кольца.

[0029] В некоторых вариантах осуществления трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, которое было образовано путем присоединения любых двух групп R₀, связанных с одним и тем же атомом кольца или разными атомами кольца, представляло собой четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, выбранное из: азетидина, оксетана, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидротиофенового кольца, тетрагидропиррольного кольца, пиперидинового кольца, пиперазинового кольца, морфолинового кольца, тиоморфолинового кольца, тиоморфолин-1,1-диоксида или тетрагидропиранового кольца.

[0030] В некоторых вариантах осуществления трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, которое было образовано путем присоединения любых двух групп R₀, связанных с одним и тем же атомом кольца или разными атомами кольца, представляло собой трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, выбранное из: циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца или циклогексильного кольца.

[0031] В некоторых вариантах осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, которое образовано R_a0 и R_b0 вместе с присоединенным к ним атомом азота, было выбрано из: азетидина, оксетана, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидротиофенового кольца, тетрагидропиррольного кольца, пиперидинового кольца, пиперазинового кольца, морфолинового кольца, тиоморфолинового кольца, тиоморфолин-1,1-диоксида или тетрагидропиранового кольца.

[0032] В некоторых вариантах осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, которое образовано R_a1 и R_b1 вместе с присоединенным к ним атомом азота, было выбрано из: азетидина, оксетана, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидротиофенового кольца, тетрагидропиррольного кольца, пиперидинового кольца, пиперазинового кольца, морфолинового кольца, тиоморфолинового кольца, тиоморфолин-1,1-диоксида или тетрагидропиранового кольца.

[0033] В некоторых вариантах осуществления в соответствующих формулах пяти-шестичленный гетероарил среди соответствующих групп был независимо выбран из: тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, оксазолила, пирролила, пиразолила, триазолила, 1,2,3- триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила или тетразинила.

[0034] В некоторых вариантах осуществления пяти-шестичленный гетероарил был выбран из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[0035] Вышеупомянутый пяти-шестичленный гетероарил был не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, карбоксила, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогенированного C_1-3 алкила, галогенированного C_1-3 алкокси, NR_a1R_b1, -SO₂C_1-3 алкила, -S(O)C_1-3 алкила, -C(O)NR_a1R_b1, -C(O)OC_1-3 алкила, -OC(O)C_1-3 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_3-6 циклоалкокси, трех-шестичленного гетероциклоалкила, фенила и пяти-шестичленного гетероарила; где R_a1 и R_b1 были такими, как определено выше.

[0036] В некоторых вариантах осуществления, в соответствующих формулах восьми-десятичленный гетероарил, описанный среди соответствующих групп, был выбран из индолила, изоиндолила, индазолила, бензотриазолила, бензотиенила, изобензотиенила, бензофуранила, бензизофуранила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензоксадиазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотиадиазолила, инданила, пуринила, пиридо[3,2-d]пиримидинила, пиридо[2,3-d]пиримидинила, пиридо[3,4-d]пиримидинила, пиридо[4,3-d]пиримидинила, 1,8-нафтиридинила, 1,-нафтиридинила, 1,6-нафтиридинила, 1,5-нафтиридинила, птеридинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, хиноксалинила, фталазинила или хиназолинила.

[0037] В некоторых вариантах осуществления в соответствующих формулах трех-шестичленная гетероциклоалкильная группа среди соответствующих групп представляла собой четырех-шестичленный гетероциклоалкил, каждый из которых независимо выбран из: азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, тетрагидропирролила, оксазолидинила, диоксоланила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, диоксанила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропиранила, группы пирролидин-2-она, группы дигидрофуран-2(3Н)-она, группы морфолин-3-она, группы пиперазин-2-она или группы пиперидин-2-она.

[0038] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), представляет собой любое из следующих соединений:



























	.

[0039] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), представляет собой любое из соединений по вариантам осуществления.

[0040] Второй аспект изобретения относится к фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция включает соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер, или его сольват, или его пролекарство в соответствии с первым аспектом изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0041] В третьем аспекте изобретения предложено применение соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или его сольвата, или его пролекарства в соответствии с первым аспектом изобретения, и фармацевтическая композиция в соответствии со вторым аспектом изобретения в получении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью CDK9 или опосредованного им. Заболевание предпочтительно представляло собой гиперпролиферативное заболевание, вирус-индуцированное инфекционное заболевание и/или сердечно-сосудистое заболевание и более предпочтительно гиперпролиферативное заболевание.

[0042] В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, связанного с активностью CDK9 или опосредованного им. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или его сольвата, или его пролекарства в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, или эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления заболевание, связанное с активностью CDK9, представляло собой гиперпролиферативное заболевание, в частности рак, такой как солидные опухоли и гематологические опухоли.

[0043] В настоящем изобретении заболевания, связанные с активностью CDK9 или опосредованные им, включают заболевания, связанные с активностью CDK9 или связанные с ней (например, сверхактивность CDK9), а также состояния, сопровождающие эти заболевания. Сверхактивность CDK9 относится к повышенной ферментативной активности CDK9 по сравнению с нормальными и здоровыми клетками; или повышенной активности CDK9, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, или сниженной или недостаточной запрограммированной гибели клеток (апоптозу); или мутации, ведущей к конститутивной активации CDK9. К гиперпролиферативным заболеваниям относятся заболевания, сопровождающиеся нежелательной или неконтролируемой пролиферацией клеток, в том числе заболеваниям, сопровождающимся сниженной или недостаточной запрограммированной гибелью клеток (апоптозом). Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для предотвращения, ингибирования, блокирования, уменьшения, понижения, контроля и т.д. клеточной пролиферации и/или клеточного деления и/или вызывания апоптоза. Способ включает введение субъекту (включая млекопитающее, включая человека), нуждающемуся в этом, определенного количества, эффективного для лечения или профилактики заболеваний, соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в соответствии с настоящим изобретением.

[0044] Например, гиперпролиферативные заболевания в контексте настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, ангиогенез или ангиопролиферативные нарушения, мезангиально-клеточные пролиферативные заболевания и солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, органов пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидных желез и их отдаленных метастазов. К этим заболеваниям также относятся лимфомы, саркомы и лейкозы. В некоторых вариантах осуществления рак был выбран из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака шейки матки или лейкоза.

[0045] Следует понимать, что в рамках настоящего изобретения каждый из описанных выше признаков по изобретению и каждый из признаков, подробно описанных ниже (например, в вариантах осуществления), могут быть объединены друг с другом для формирования новых или предпочтительных вариантов осуществления, которые не будут подробно описаны в данном документе из-за ограниченного места.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0046] Фиг. 1 представляет собой график, изображающий изменение объема опухоли после перорального введения один раз в сутки соединения Г и соединения АА-11-Т1.

[0047] Фиг.2 представляет собой график изменения массы тела у мышей после перорального введения один раз в сутки соединения Г и соединения AA-11-Т1.

[0048] Фиг. 3 представляет собой график, изображающий изменение объема опухоли после перорального введения один раз в сутки соединения Г и соединения AA-5-2.

[0049] Фиг.4 представляет собой график изменения массы тела у мышей после перорального введения один раз в сутки соединения Г и соединения AA-5-2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0050] В ходе обширных и интенсивных исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили замещенные производные пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, обладающие значительной избирательной ингибирующей активностью в отношении CDK9 и превосходной фармакокинетической активностью in vivo. Поэтому ожидалось, что ряд соединений будет разработан в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с активностью CDK9 или опосредованных им. Настоящее изобретение было основано на таких фактах.

Значение терминов

[0051] Для более ясного понимания технического содержания настоящего изобретения термины по настоящему изобретению были дополнительно описаны ниже.

[0052] «Алкил» относится к линейным или разветвленным и насыщенным алифатическим углеводородным группам. «C_1-8 алкил» относится к алкильным группам, имеющим от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно к C_1-6 алкилу и более предпочтительно к C_1-3 алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и различные разветвленные их изомеры и т.д.

[0053] «Алкенил» относится к линейным или разветвленным ненасыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим одну или более углерод-углеродных двойных связей (С=С). «С_2-8 алкенил» относится к алкенильным группам, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно к С_2-6 алкенилу и более предпочтительно к С_2-4 алкенилу, имеющим аналогичное определение. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил и т.д.

[0054] «Алкинил» относится к линейным и разветвленным ненасыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим одну или более тройных углерод-углеродных связей. «С_2-8 алкинил» относится к алкинильным группам, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно к С_2-6 алкинилу и более предпочтительно к С_2-4 алкинилу, имеющим аналогичное определение. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и т.д.

[0055] «Циклоалкил» и «циклоалкильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к насыщенным моноциклическим, бициклическим или полициклическим циклическим углеводородным группам или группам, конденсированным с арильной или гетероарильной группой, или их необязательно замещенной формой. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильное кольцо содержит одну или более карбонильных, например, оксозамещенных групп. «C_3-8 циклоалкил» относится к моноциклическим циклоалкильным группам, имеющим от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутанон, циклопентанон, циклопентан-1,3-дион и т.д. Предпочтительными были C_3-6 циклоалкильные группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. "C_8-10 циклоалкил" относится к конденсированным бициклическим углеводородным группам, имеющим от 8 до 10 атомов в кольце. Примеры C_8-10 циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими .

[0056] «Спироциклил» и «спироцикл» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к полициклическим циклическим углеводородным группам, имеющим один атом углерода (называемый спироатомом), общий для одиночных колец. «Семи-одиннадцатичленный спироциклил» относится к спироциклу, имеющему от 7 до 11 атомов в кольце. Спироциклические кольца можно разделить на двойные или множественные спирокольца, предпочтительно двойные спирокольца, в зависимости от количества колец. Более предпочтительными были четырехчленные/пятичленные двойные спирокольца, пятичленные/пятичленные двойные спирокольца или пятичленные/шестичленные двойные спирокольца. Например, .

[0057] «Циклоалкенил» и «циклоалкенильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к моноциклическим, бициклическим или полициклическим циклическим углеводородным группам, содержащим одну или более углерод-углеродных двойных связей внутри кольца. Эти группы могут быть конденсированы с арильной или гетероарильной группой. Циклоалкенильное кольцо может быть необязательно замещено. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенильное кольцо содержит одну или более карбонильных, например, оксозамещенных групп. «C_3-8-циклоалкенил» относится к моноциклическим циклоалкенильным группам, имеющим от 3 до 8 атомов углерода. Предпочтительными были C_3-6 циклоалкенил. Примеры циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, циклопентил-2-ен-1-он, циклогексил-2,5-диен-1-он, циклогексил-2-ен-1-он и циклогекс-2-ен-1,4-дион и т.д.

[0058] «Гетероциклоалкил» и «гетероциклоалкильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к циклоалкильным группам, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород и сера, у кольцевого атома. Эта группа может быть конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Гетероциклоалкильное кольцо может быть необязательно замещено. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильное кольцо содержит одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как оксо- и тиоксосодержащие группы. «Трех-восьмичленный гетероциклоалкил» относится к моноциклической циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 8 атомов в кольце, один, два или три из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Предпочтительными были четырех-восьмичленные гетероциклоалкильные группы. Более предпочтительными являются трех-шестичленные гетероциклоалкильные группы, имеющие от 3 до 6 атомов в кольце, один или два атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Более предпочтительными являются четырех-шестичленные гетероциклоалкильные группы, имеющие от 4 до 6 колец, один или два из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропирролил, оксазолидинил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиранил, азетидин-2-оновую группу, оксетан-2-оновую группу, дигидрофуран-2(3H)-оновую группу, пирролидин-2-оновую группу, пирролидин-2,5-дионильную группу, дигидрофуран-2,5-дионильную группу, пиперидин-2-оновую группу, тетрагидро-2H-пиран-2-оновую группу, пиперазин-2-оновую группу и морфолин-3-оновую группу и т.д. «Шести-двенадцатичленный гетероциклоалкил» и «шести-двенадцатичленный конденсированный гетероциклоалкил», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, оба относятся к конденсированным бициклическим углеводородным группам, имеющим от 6 до 12 атомов в кольце, один, два или три атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. «Восьми-десятичленный гетероциклоалкил» и «восьми-десятичленный конденсированный гетероциклоалкил», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к конденсированной бициклической углеводородной группе, имеющей от 8 до 10 атомов в кольце, один, два или три атома в кольце которых являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают гексагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол, октагидро-1H-циклопента[c]пиридин, гексагидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин, октагидропирроло[1,2-а]пиразин, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-4(1Н)-он и октагидроциклопента[Н]пиррол и др. В конденсированных бициклических гетероциклоалкильных группах, содержащих один или более атомов азота, сайт связывания может быть у атома углерода или азота, в зависимости от валентности. Бициклические гетероциклоалкильные системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах.

[0059] «Кольцевая группа гетероспиро» и «гетероспирокольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к одновалентной неароматической кольцевой системе с двумя одиночными кольцами, имеющими общий атом углерода, состоящей из атомов углерода и гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, не содержащий ненасыщенности и связанный с исходным ядром одинарной связью. Гетероспирокольцо может быть необязательно замещено. В некоторых вариантах осуществления гетероспирокольцо содержит одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как оксо- и тиоксосодержащие группы. «Семи-одиннадцатичленный гетероспироциклил» относится к гетероспироциклильной группе, имеющей от 7 до 11 атомов в кольце, один, два или три атома в кольце которых являются гетероатомами. Неограничивающие примеры гетероспироциклильных групп включают группу 2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-она, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, 6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ила, 7-метил-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ила, 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ила и 9-метил-9-фосфаспиро[5.5]ундекан-3-ила и т.д.

[0060] «Гетероцикленил» и «гетероциклоалкенильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к гетероциклоалкильным группам, содержащим одну или более углерод-углеродных двойных связей или углерод-азотных двойных связей в основной цепи, но не предназначены для включения гетероарильных фрагментов, как определено в настоящем документе. Группа может быть конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Гетероциклоалкенильное кольцо может быть необязательно замещено. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкенильное кольцо содержит одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как оксо- и тиоксосодержащие группы. «Пяти-восьмичленное гетероциклоалкенильное кольцо» относится к гетероциклоалкенильному кольцу, имеющему от 5 до 8 атомов в кольце, в котором 1, 2 или 3 атома в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Предпочтительными были пяти-шестичленные гетероциклоалкенильные кольца. Неограничивающие примеры гетероциклоалкенильных колец включают 4,5-дигидро-1Н-имидазольное кольцо, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое кольцо, 3,4,7,8-тетрагидро-2Н-1,4,6-оксадиазоксазиновое кольцо, 1,6-дигидропиримидиновое кольцо, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-1,3-диазепиновое кольцо и 2,5,6,7-тетрагидро-1,3,5-оксадиазепиновое кольцо.

[0061] «Арил» и «арильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т.е. кольцам, имеющим общую пару соседних атомов углерода) группе, имеющей сопряженную π-электронную систему, которая может быть конденсирована с циклоалкильным, гетероциклоалкильным, циклоалкенильным, гетероциклоалкенильным или гетероарильным кольцом. «C_6-10 арил» относится к моноциклическим или бициклическим арильным группам, имеющим от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и т.д.

[0062] «Гетероарил» и «гетероарильное кольцо», которые могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к моноциклической, бициклической или полициклической 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, имеющей 6 или 10 π общих и расположенных в циклическом расположении), имеющей атомы углерода в кольце и гетероатомы в кольце, где каждый гетероатом был независимо выбран из азота, кислорода и серы. В настоящем изобретении гетероарил также включает кольцевые системы, в которых вышеупомянутые гетероарильные кольца были конденсированы с одним или более циклоалкильными, гетероциклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклоалкенильными или арильными кольцами. Гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено. «Пяти-десятичленный гетероарил» относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, имеющему от 5 до 10 атомов в кольце, один, два, три или четыре атома в кольце которых являются гетероатомами. «Пяти-шестичленный гетероарил» относится к моноциклическому гетероарилу, имеющему от 5 до 6 атомов в кольце, один, два, три или четыре атома в кольце которого представляют собой гетероатом, и его неограничивающие примеры включают тиенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1, 2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и тетразинил. «Восьми-десятичленный гетероарил» относится к бициклической гетероарильной группе, имеющей от 8 до 10 атомов в кольце, один, два, три или четыре атома в кольце которых являются гетероатомами, и ее неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, бензизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, индоксазинил, пуринил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, 1,8-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. «Гетероатом» означает азот, кислород или серу. В гетероарильных группах, содержащих один или более атомов азота, сайт связывания может представлять собой атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах.

[0063] «Слитый» относится к структуре, в которой два или более колец имеют одну или более общих связей.

[0064] «Фенилгетероциклоалкил» относится к бициклической, трициклической или полициклической системе колец, образованной слиянием бензольного кольца с гетероциклоалкильным кольцом, где гетероциклоалкильное кольцо было таким, как определено выше. «Семи-одиннадцатичленный фенил-гетероциклоалкил» относится к бициклической группе, имеющей от 7 до 11 атомов в кольце, один, два, три или четыре атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Предпочтительными являются восьми-десятичленные фенилгетероциклоалкильные группы, имеющие от 8 до 10 атомов в кольце, один, два или три атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают индолин, бензо[d][1,3]диоксазол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин и т.д.

[0065] «Гетероарилгетероциклоалкил» относится к бициклической, трициклической или полициклической системе колец, образованной слиянием гетероарильного кольца с гетероциклоалкильным кольцом, где гетероциклоалкильное кольцо было таким, как определено выше. «Семи-одиннадцатичленный гетероарилгетероциклоалкил» относится к бициклической группе, имеющей от 7 до 11 атомов в кольце, один, два, три или четыре атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Предпочтительными являются восьми-десятичленные гетероарилгетероциклоалкильные группы, имеющие от 8 до 10 атомов в кольце, один, два или три атома в кольце которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры включают 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин, 2,3-дигидро-1H-пиридо[3, 4-b][1,4]оксазин, 2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин или 2,4,5,6-тетрагидропирано[2,3-c]пиразол, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин и т.д.

[0066] «Алкокси» означает -O-алкильную группу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Предпочтителен C_1-8 алкокси, более предпочтителен C_1-6алкокси и наиболее предпочтителен C_1-3 алкокси. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси и пентокси и т.д.

[0067] «Циклоалкокси» означает -О-циклоалкильную группу, в которой циклоалкильная группа является такой, как описано выше. Предпочтителен C_3-8-циклоалкокси, и более предпочтителен C_3-6-циклоалкокси. Неограничивающие примеры циклоалкокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси и т.д.

[0068] «Связь» относится к двум группам, соединенным ковалентной связью.

[0069] «Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[0070] «Галогенированный» относится к группе, в которой один или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов водорода замещены галогеном.

[0071] Например, «галогенированный алкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) галогенами, где алкил был таким, как определено выше. Предпочтителен галогенированный C_1-8 алкил, более предпочтителен галогенированный C_1-6 алкил и наиболее предпочтителен галогенированный C_1-3 алкил. Примеры галогенированного алкила включают, но не ограничиваются ими, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил и трифторэтил и т.д.

[0072] В качестве другого примера, «галогенированный алкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) галогенами, где алкокси был таким, как определено выше. Предпочтителен галогенированный C_1-8 алкокси, более предпочтителен галогенированный C_1-6 алкокси и наиболее предпочтителен галогенированный C_1-3 алкокси. Примеры галогенированных алкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси и дифторэтокси и т.д.

[0073] В качестве другого примера, «галогенированный циклоалкил» относится к циклоалкилу, замещенному одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) галогенами, где циклоалкил имеет значение, определенное выше. Предпочтителен галогенированный C_1-8 циклоалкил, более предпочтителен галогенированный C_1-6 циклоалкил и наиболее предпочтителен галогенированный C_1-3 циклоалкил. Примеры галогенированных циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторциклопропил, монофторциклопропил, монофторциклогексил, дифторциклопропил и дифторциклогексил и т.д.

[0074] «Дейтероалкил» относится к алкильным группам, замещенным одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами дейтерия, где алкил был таким, как определено выше. Предпочтителен дейтерированный C_1-8 алкил, более предпочтителен дейтерированный C_1-6 алкил и наиболее предпочтителен дейтерированный C_1-3 алкил. Примеры дейтерированных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, монодейтерометил, монодейтероэтил, дидейтерометил, дидейтероэтил, тридейтерометил и тридейтероэтил и т.д.

[0075] «Амино» относится к NH₂, «циано» относится к CN, «нитро» относится к NO₂, «бензил» относится к -CH₂-фенилу, «оксо» относится к =O, «карбоксил» относится к -C(O)OH, «ацетил» относится к -C(O)CH₃, «гидроксиметил» относится к -CH₂OH, «гидроксиэтил» относится к -CH₂CH₂OH или -CHOHCH₃, «гидрокси» относится к -OH, «тиол» относится к SH и «циклопропилиден» относится к структуре

[0076] «Насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический» относится к полностью углеродной моноциклической кольцевой системе, которая была насыщенной или частично ненасыщенной, где «частично ненасыщенный» относится к тому, что кольцевой фрагмент включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь, а под «частично ненасыщенный» предполагался охват колец, имеющих несколько участков ненасыщенности, но не предполагалось, что они включают арильные или гетероарильные фрагменты, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо содержит одну или более карбонильных, например, оксозамещенных групп. «Трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо», имеет от 3 до 7 атомов углерода в кольце, предпочтительно насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода в кольце, более предпочтительно насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Неограничивающие примеры насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических колец включают циклопропильные кольца, циклобутильные кольца, циклопентильные кольца, циклопентенильные кольца, циклогексильные кольца, циклогексенильные кольца, циклогексадиенильные кольца, циклогептильные кольца, циклогептатриенильные кольца, циклопентаноновые кольца, циклопентан-1,3-дионовые кольца и т.д.

[0077] «Насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому кольцу, в котором 1, 2 или 3 атомов в кольце углерода заменены гетероатомом, выбранным из азота, кислорода или S(O)_t (где t представляет собой целое число от 0 до 2), за исключением кольцевой части -O-O-, -O-S- или -S-S-, остальные атомы в кольце представляют собой углерод. «Трех-семичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо» имеет от 3 до 7 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 являются гетероатомами, как описано выше. Предпочтительным было трех-шестичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 колец, один или два из которых были вышеупомянутыми гетероатомами, и более предпочтительным было пяти-шестичленное насыщенное или частично ненасыщенное моногетероциклическое кольцо, имеющее пяти-шестичленное кольцо, один или два из которых представляют собой вышеупомянутые гетероатомы, и наиболее предпочтительным является пяти- или шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо. Неограничивающие примеры насыщенных моногетероциклических колец включают пропиленоксидное кольцо, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, тетрагидропирроловое кольцо, пиперидиновое кольцо, пирролиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, диоксолановое кольцо, диоксан, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропирановое кольцо, азетидин-2-оновое кольцо, оксетан-2-оновое кольцо, пирролидин-2-оновое кольцо, пирролидин-2,5-дионовое кольцо, пиперидин-2-оновое кольцо, дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо, дигидрофуран-2,5-дикетоновое кольцо, тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо, пиперазин-2-оновое кольцо и морфолин-3-оновое кольцо. Неограничивающие примеры частично ненасыщенных моногетероциклических колец включают 1,2-дигидроазетидиниевое кольцо, 1,2-дигидроксидиоксациклобутадиеновое кольцо, 2,5-дигидро-1H-пиррольное кольцо, 2,5-дигидрофурановое кольцо, 2,3-дигидрофурановое кольцо, 2,3-дигидро-1H-пиррольное кольцо, 3,4-дигидро-2H-пирановое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидропиридиновое кольцо, 3,6-дигидро-2H-пирановое кольцо, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо, 4,5-дигидро-1Н-имидазольное кольцо, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое кольцо, 3,4,7,8-тетрагидро-2Н-1,4,6-оксадиазоксазиновое кольцо, 1,6-дигидропиримидиновое кольцо и 4,5,6,7-тетрагидро-1H-1,3-диазепиновое кольцо, 2,5,6,7-тетрагидро-1,3,5-оксадиазепиновое кольцо.

[0078] «Замещенный» относится к группам, в которых один или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 5 атомов водорода и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, замещены независимо друг от друга соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители находились только в их возможных химических положениях, специалист в данной области техники мог определить (экспериментально или теоретически) возможные или невозможные замены без чрезмерных усилий. Например, амино- или гидроксильная группа, содержащая свободный водород, может быть нестабильной, когда она связана с атомом углерода, имеющим ненасыщенную (например, олефиновую) связь.

[0079] Если не указано иное, «заместители, каждый из которых независимо выбран из…», как используется в данном документе, означает, что, когда один или более атомов водорода в группе были заменены заместителями, причем виды заместителей могут быть одинаковыми или разными, и заместители были выбраны независимо.

[0080] Если не указано иное, фраза «…одинаковые или разные, и каждая независимо…», используемая в данном документе, означает, что, когда в формуле присутствуют одна или более одинаковых групп-заместителей, группы могут быть одинаковыми или разными, и каждая может быть независимой друг от друга. Например, L представляла собой CR₀₁R₀₂)_s, а когда s был равен 2, т.е. L представляла собой (CR₀₁R₀₂)-(CR₀₁R₀₂), как R₀₁, так и R₀₂ могут быть одинаковыми или разными и быть независимыми друг от друга. Например, L может представлять собой C(CH₃)(CN)- C(CH₂CH₃)(OH), C(CH₃)(CN)-C(CH₃)(OH) или C(CN)(CH₂CH₃)-C(OH)(CH₂CH₃).

[0081] Если не указано иное, любая группа в данном документе может быть замещенной или не замещенной. Когда вышеупомянутые группы были замещены, заместители предпочтительно представляли собой от 1 до 5 групп, независимо выбранных из следующих групп: циано, галогена (предпочтительно фтора или хлора), C_1-8 алкила (предпочтительно C_1-6 алкила, более предпочтительно C_1-3 алкила), C_1-8 алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси, более предпочтительно C_1-3 алкокси), галогенированного C_1-8 алкила (предпочтительно галогенированного C_1-6 алкила, более предпочтительно галогенированного C_1-3 алкила), C_3-8 циклоалкила (предпочтительно C_3-6 циклоалкила), галогенированного C_1-8 алкокси (предпочтительно галогенированного C_1-6 алкокси, более предпочтительно галогенированного C_1-3 алкокси), C_1-8 алкилзамещенного амино, галогенированного C_1-8 алкилзамещенного амино, ацетила, гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксила, нитро, C_6-10 арила (предпочтительно фенила), C_3-8 циклоалкокси (предпочтительно C_3-6 циклоалкокси), C_2-8 алкенила (предпочтительно C_2-6 алкенила, более предпочтительно C_2-4 алкенила), C_2-8 алкинила (предпочтительно C_2-6 алкинила, более предпочтительно C_2-4 алкинила), -CONR_a0R_b0, -C(O)OC_1-10 алкила (предпочтительно -C(O)OC_1-6 алкила, более предпочтительно -C(O)OC_1-3 алкила), -CHO, -OC(O)C_1-10 алкила (предпочтительно -OC(O)C_1-6 алкила, более предпочтительно -OC(O)C_1-3 алкила), -SO₂C_1-10 алкила (предпочтительно -SO₂C_1-6 алкила, более предпочтительно -SO₂C_1-3 алкила, -SO₂C_6-10 арила (предпочтительно -SO₂C₆ арила, такого как -SO₂-фенил), -СОС₆-₁₀ арила (предпочтительно -СОС₆ арила, такого как -СО-фенил), четырех-шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетеромоноциклического кольца, четырех-шестичленного насыщенного или ненасыщенного моноциклического кольца, пяти-шестичленного моноциклического гетероарильного кольца, восьми-десятичленного бициклического гетероарильного кольца, спироцикла, спирогетероцикла, кольца с мостиковой связью и гетероцикла с мостиковой связью, где каждый из R_a0 и R_b0 независимо представлял собой водород или C_1-3 алкил.

[0082] Соответствующие замещенные группы, описанные в данном документе выше, сами могут быть замещены группами, описанными в данном документе.

[0083] Если четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, описанное в данном документе, было замещено, положения заместителей могут находиться в их возможных химических положениях, и репрезентативные замещения иллюстративных моногетероциклических колец показаны ниже:

, , , , , ;

, , , , , , , , , , ;

, , , , , , , ,, , , , ,, , , , , , , ,, где «суб, представляет собой соответствующие заместители, описанные в данном документе, и «» представляет собой связь с другими атомами.

Фармацевтические композиции

[0084] Как правило, соединения или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты, или их стереоизомеры, или их пролекарства, согласно настоящему изобретению, можно вводить в подходящем составе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Эти составы подходили для перорально, ректального, местного, перорального и другого парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутривенного и т.д.) введения. Например, составы, подходящие для перорального введения, включают капсулы, таблетки, гранулы, сиропы и т.п. Соединения по настоящему изобретению, содержащиеся в этих составах, могут быть твердыми порошками или гранулами; растворами или суспензиями в водных или неводных жидкостях; или эмульсиями вода-в-масле или масло-в-воде и т.д. Вышеупомянутые составы могут быть получены из активного соединения и одного или более носителей или адъювантов с помощью обычных фармацевтических процедур. Желательно, чтобы указанные выше носители были совместимы с активным соединением или другими адъювантами. Для твердых составов обычно используемые нетоксичные носители включают, помимо прочего, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, целлюлозу, глюкозу, сахарозу и т.д. Носители для жидких препаратов включают воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, гликоли и полиэтиленгликоли и т.д. Активные соединения могут образовывать растворы или суспензии с вышеупомянутыми носителями.

[0085] «Фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество или адъювант любого типа, совместимый с субъектом, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком, которому вводили и который был пригоден для доставки активного агента в участок-мишень без прерывания активности агента.

[0086] «Активное вещество по настоящему изобретению» или «активное соединение по настоящему изобретению» означает соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер, или его пролекарство, обладающее относительно высокой селективной ингибирующей активностью в отношении CDK9.

[0087] Композиции по настоящему изобретению были получены, дозированы и введены в соответствии с медицинской практикой. «Терапевтически эффективное количество» вводимого соединения будет определяться такими факторами, как конкретное состояние, подлежащее лечению, субъект, подлежащий лечению, причина состояния, цель лекарственного средства и способ введения.

[0088] «Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера, или его пролекарства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д.

[0089] Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, или его стереоизомер, или его пролекарство содержалось в фармацевтической композиции или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве в диапазоне от от 0,1 мг/кг до 5 г/кг (массы тела).

[0090] «Субъект» означает животное, предпочтительно млекопитающее и более предпочтительно человека. Термин «млекопитающее» относится к теплокровным позвоночным млекопитающим, включая, например, кошек, собак, кроликов, медведей, лис, волков, обезьян, оленей, мышей, свиней и людей.

[0091] «Лечение» относится к облегчению, ослаблению, предотвращению или сохранению существующего заболевания или расстройства (например, рака). Лечение также включает излечение, предотвращение развития или облегчение до некоторой степени одного или более симптомов заболевания или расстройства.

[0092] «Фармацевтически приемлемая соль» включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот были образованы с неорганическими или органическими кислотами при сохранении биологической эффективности свободных оснований и не оказывали нежелательного действия. Эти соли могут быть получены способами, известными в данной области техники.

[0093] «Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, кальция и магния и т.д. Соли органических оснований включают, но не ограничиваются ими, соли аммония, соли триэтиламина, соли лизина и соли аргинина и т.д. Эти соли могут быть получены способами, известными в данной области техники.

[0094] Ссылка в данном документе на «сольват» относится к комплексу, образованному соединением по настоящему изобретению с растворителем, который реагирует в растворителе или выпадает в осадок или кристаллизуется из растворителя. Например, комплекс с водой называли «гидратом». Сольваты соединений формулы (I) входили в объем настоящего изобретения.

[0095] Если соединения формулы (I) по настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров, они могут существовать в различных оптически активных формах. Если соединение, представленное формулой (I), содержит один хиральный центр, тогда соединение включает пару энантиомеров. Оба энантиомера соединений, а также смеси пары энантиомеров, такие как рацемические смеси, также входят в объем настоящего изобретения. Энантиомеры можно разделить способами, известными в данной области техники, такими как кристаллизация и хиральная хроматография. Если соединение, представленное формулой (I), содержит более чем один хиральный центр, тогда соединение включает энантиомеры и диастереомеры. Все энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров, смеси диастереомеров и смеси энантиомеров и диастереомеров соединений также входят в объем настоящего изобретения. Энантиомеры и диастереомеры можно разделить способами, известными в данной области техники, такими как кристаллизация и препаративная хроматография.

[0096] Настоящее изобретение включает пролекарства описанных выше соединений. Пролекарства включают известные аминозащитные и карбоксизащитные группы, которые гидролизуются в физиологических условиях или высвобождаются ферментативными реакциями с образованием исходного соединения. Для конкретных способов получения пролекарств можно сделать ссылку (Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B. and Vysa, D.M. Bioorg. Med. Chem Lett.1994, 4, 1985-1990; и Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem. 2000, 43, 475).

Способ получения

[0097] В настоящем изобретении предложены способы получения соединений, представленных формулой (I), которые могут быть синтезированы с использованием стандартных способов синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с использованием способов, известных в данной области техники, в сочетании с описанными в данном документе способами. Растворители, температуры и другие условия реакции, приведенные в данном документе, могут варьироваться в зависимости от уровня техники. Реакции можно использовать последовательно для получения соединений по настоящему изобретению или их можно использовать для синтеза фрагментов, которые впоследствии добавляют способами, описанными в настоящем документе и/или известными в данной области техники.

[0098] Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы с использованием способов, аналогичных тем, которые описаны ниже, или приведенных в качестве примеров способов, описанных в вариантах осуществления, или родственных публикациях, известных специалистам в данной области техники, с использованием подходящих и альтернативных исходных материалов. Исходные материалы для синтеза соединений, описанных в данном документе, могут быть синтезированы или получены коммерческим путем. Описанные в данном документе соединения и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием методик и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники. Общие способы получения соединений, раскрытых в данном документе, могут быть получены из реакций, известных в данной области техники, и эти реакции могут быть модифицированы реагентами и условиями, которые специалисты в данной области сочтут подходящими для введения различных частей в молекулы, представленные в данном документе.

[0099] Основные преимущества настоящего изобретения по сравнению с известным уровнем техники заключались в следующем.

[00100] Был предложен ряд структурно новых замещенных производных пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, обладающих относительно высокой селективной ингибирующей активностью в отношении CDK9, а также превосходной фармакокинетической активностью in vivo со значениями IC₅₀ менее 100 нМ, предпочтительно менее 50 нМ, и более предпочтительно менее 10 нМ. Поэтому они могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с активностью CDK9 или опосредованных им.

[00101] Настоящее изобретение было дополнительно проиллюстрировано в сочетании со следующими конкретными примерами. Следует понимать, что эти примеры были только иллюстративными и не предназначались для ограничения объема изобретения. Экспериментальные процедуры без указания конкретных условий в следующих вариантах осуществления, как правило, проводились в соответствии с обычными условиями, такими как условия, описанные в Molecular Cloning: Laboratory Manual, Sambrook et al. (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), или в соответствии с рекомендациями производителя. Проценты и части представляли собой проценты по массе, если не указано иное. Если не указано иное, используемые в данном документе термины имеют те же значения, которые известны специалистам в данной области техники. Кроме того, в настоящем изобретении можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе.

[00102] Известные исходные материалы могут быть использованы или синтезированы в соответствии со способами, известными в данной области техники, или могут быть приобретены у таких компаний, как ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc и Darry Chemicals.

[00103] Если не указано иное, реакции в вариантах осуществления проводили в атмосфере азота или аргона.

[00104] ДМФА: диметилформамид, ДМСО: диметилсульфоксид, ТГФ: тетрагидрофуран, ДИЭА: N,N-диизопропилэтиламин, ЭА: этилацетат, ПЭ: петролейный эфир, BINAP: (2R,3S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, NBS: N-бромсукцинимид, NCS: N-хлорсукцинимид, CDI: N,N'-карбонилдиимидазол, Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий, Pd(dppf)Cl₂:[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, DPPA: дифенилфосфорилазид, DBU: 1,8-диазабициклоундек-7-ен, TBAF: фторид тетрабутиламмония, аскорбат Na: аскорбат натрия, t-BuXPhosPd-G3: (2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II)метансульфонат.

[00105] Используемая в данном документе комнатная температура относится к температуре от приблизительно 20°C до 30°C.

Промежуточные соединения

[00106] Получение промежуточного соединения Щ1

[00107] Шаг 1: 1,3-дитиан-2-ил(триметил)силан (4,23 г, 21,97 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), охлаждали до -78°С, добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 8,79 мл), подвергали реакции в течение 0,5 ч, затем добавляли по каплям раствор бициклопропилкетона (2,2 г, 19,97 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г, 100% петролейный эфир) с получением соединения Щ1-1 (3,0 г, светло-желтая жидкость) с выходом 70,7%. МС м/з (ИЭР): 213,0 [M+1].

[00108] Шаг 2: соединение Щ1-1 (3,0 г, 14,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (12,5 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (4,83 г, 42,38 ммоль) и 30% перекиси водорода (20,82 г, 183,64 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, охлаждали до 40°С, к раствору добавляли 2N раствор NaOH (40 мл), перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Соляную кислоту (40 мл) добавляли для нейтрализации раствора с последующей экстракцией этилацетатом (60 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г, 0-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением соединения Щ1-2 (1,5 г, бесцветное масло) с выходом 75,8%. МС м/з (ИЭР): 139,0[M-1]

[00109] Шаг 3: 1,50 г (10,70 ммоль) 2,2-дициклопропилуксусной кислоты растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) в реакционной колбе, добавляли 2,31 г (16,05 ммоль) CDI и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 ч (в виде раствора А). В другую реакционную колбу добавляли (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (2,73 г, 16,05 ммоль) и хлорид магния (1,02 г, 10,70 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 16 ч (как раствор B). Раствор А добавляли по каплям к раствору Б (около 5 минут) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли этилацетат (100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (80 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г, 0~30% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения Щ1 (800 мг, бесцветное масло) с выходом 33,6%. МС м/з (ИЭР): 211,1 [M+1]

[00110] Получение промежуточного соединения Щ2

[00111] Промежуточное соединение Щ2 (светло-желтое масло, с выходом: 88,2%) можно получить по схеме получения промежуточного соединения ЩI на шаге 3, отличающейся лишь тем, что 2,2-дициклопропилуксусную кислоту заменили на 2-циклопропилуксусную кислоту (CAS.NO:5239-82-7). МС м/з (ИЭР): 171,1 [M+1]

[00112] Получение промежуточного соединения Щ3

[00113] Промежуточное соединение Щ3 (светло-желтая жидкость, с выходом 47,50%) может быть получено по схеме получения промежуточного соединения Щ1, отличающейся лишь тем, что бициклопропилкетон заменен на 1-циклопропилэтанон. МС м/з (ИЭР): 185,1 [M+1].

[00114] Получение промежуточного соединения Щ4

[00115] Сульфурилхлорид (919,31 мг, 7,73 ммоль) добавляли к 2,2-диметил-3-бутиновой кислоте (588 мг, 5,15 ммоль) и подвергали реакции в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением желтого масла. N-бутиллитий (2,5 М, 6,42 мл) добавляли к раствору 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (1,14 г, 8,60 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) при -65°C в защитной атмосфере азота и подвергали реакции в течение 1 ч при -10°C. Добавляли указанный выше раствор А желтого масла в тетрагидрофуране (15 мл) и подвергали реакции при -65°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в раствор тетрагидрофурана/1N соляной кислоты (20/20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой отделяли, промывали насыщенным карбонатом натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=97,5%:2,5%), получая промежуточное соединение Щ4 (380 мг, 2,06 ммоль, выход 71,97%) в виде бесцветного масла, МС м/з (ИЭР): 185,2 [M+1].

[00116] Получение промежуточного соединения Щ5

[00117] Промежуточное соединение Щ5 может быть получено в соответствии со схемой получения промежуточного соединения Щ1 на шаге 3, отличающейся лишь тем, что 2,2-дициклопропилуксусная кислота была заменена на 2-циклобутилпропановую кислоту (CAS. №: 1082453-55-1).

[00118] Получение промежуточного соединения Щ6

[00119] Промежуточное соединение Щ6 может быть получено в соответствии со способом получения промежуточного соединения Щ1, отличающимся лишь тем, что бициклопропилкетон заменен на 1-циклопропилэтанон.

[00120] Получение промежуточного соединения Щ7

[00121] Промежуточное соединение Щ7 может быть получено в соответствии со способом получения промежуточного соединения Щ4, отличающимся лишь тем, что 2,2-диметил-3-бутиновая кислота была заменена на 2-циклопропил-2-метилпропановую кислоту.

[00122] Получение промежуточного соединения Щ8

[00123] Шаг 1: 2,2-дициклопропилуксусную кислоту (2,5 г, 17,83 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), а затем добавляли тионилхлорид (2,6 мл, 35,67 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (60 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-2,2-дициклопропилацетата (1,6 г, бесцветное масло) с выходом 51,2%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,60 (с, 3H), 1,17-1,08 (м, 1H), 1,02-0,88 (м, 2H), 0,53-0,43 (м, 2H), 0,41-0,31 (м, 2H), 0,26-0,20 (м, 2H), 0,14-0,06 (м, 2H).

[00124] Шаг 2: Метил-2,2-дициклопропилацетат (1,5 г, 9,73 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), охлаждали до -78°C и добавляли к нему диизопропиламид лития (2 М, 14,59 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, затем медленно нагревали до -20°С и перемешивали в течение 0,5 ч. После повторного охлаждения до -78°С по каплям добавляли йодметан (4,14 г, 29,18 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли диизопропиламид лития (2 М, 14,59 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, затем медленно нагревали до -20°С и перемешивали в течение 0,5 ч. После охлаждения до -78°С по каплям добавляли йодметан (4,14 г, 29,18 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Добавляли этилацетат (80 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (80 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали неочищенный продукт метил-2,2-дициклопропилпропионат (1,5 г, светло-желтое масло) с выходом 91,7%. Его использовали на следующем шаге без дополнительной очистки.

[00125] Шаг 3: Метил-2,2-дициклопропилпропионат (1,5 г, 8,92 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), затем растворяли гидроксид натрия (1,43 г, 35,66 ммоль) в воде (4 мл) и добавляли туда. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали, pH доводили приблизительно до 2 с помощью 2N соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,2-дициклопропилпропионовой кислоты (900 мг, светло-желтое масло) с выходом 65,5%. МС м/з (ИЭР): 155,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,01-0,89 (м, 2H), 0,66 (с, 3H), 0,33-0,20 (м, 8H).

[00126] Шаг 4: 2,2-дициклопропилпропионовую кислоту (900 мг, 5,84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) в реакционной колбе, к нему затем добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (1,26 г, 8,75 ммоль), и смесь реагировала при комнатной температуре в течение 16 ч (в виде раствора А). В другой реакционной колбе калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (2,48 г, 14,59 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляли хлорид магния (1,11 г, 11,67 ммоль), и смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч (как раствор Б). Раствор А добавляли по каплям к раствору Б (приблизительно в течение 5 минут) и смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакцию прекращали. Добавляли этилацетат (50 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 4,4-дициклопропил-3-карбонилпентаноата (600 мг, светло-желтое масло) с выходом 45,8%. МС м/з (ИЭР): 225,1 [M+1].

[00127] Получение промежуточного соединения Щ9

[00128] Шаг 1: 3-метил-3-бутен-1-ол (8,6 г, 99,85 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) при -20 °C, добавляли диэтилцинк (1 М, 299,54 мл) и дийодметан (79,98 г, 299,54 ммоль), и смесь подвергали реакции в течение 4 ч при -20°C. К реакционному раствору медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, дважды экстрагировали 200 мл дихлорметана, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=80%: 20%) с получением 2-(1-метилциклопропил)этанола (5,6 г, выход 56,0%) в виде светло-желтой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ4,27 (с, 1H), 3,46 (дд, J =6,8, 4,8 Гц, 2H), 1,40-1,32 (м, 2H), 0,97 (с, 3H), 0,23 (т, J = 4,8Гц, 2H), 0,15 (дд, J = 5,2, 4,0 Гц, 2H).

[00129] Шаг 2: 2-(1-метилциклопропил)этанол (4,6 г, 45,93 ммоль) растворяли в ацетоне на бане со льдом и добавляли реактив Джонса (2,2 М, 62,63 мл). После осуществления реакции в течение 16 ч при комнатной температуре к реакционному раствору добавляли воду (70 мл), дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана, дважды промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки при низкой температуре. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=70%: 30%) с получением 2-(1-метилциклопропил) уксусной кислоты (1,7 г, выход 32,43%) в виде светло-желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 113,1[M-1].

[00130] Шаг 3: N,N'-карбонилдиимидазол (1,92 г, 11,83 ммоль) добавляли к раствору 2-(1-метилциклопропил)уксусной кислоты (900 мг, 1,67 ммоль) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С в атмосфере азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (раствор 1). Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (2,01 г, 11,83 ммоль), хлорид магния (749,07 мг, 7,88 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл) нагревали до 50°C в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до 0°C в реакционный раствор по каплям добавляли раствор 1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде и экстрагировали этилацетатом (50 мл*3), органический слой концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=90%: 10%) с получением этил-4-(1-метилциклопропил)-3-оксобутаноата (1,2 г, выход 82,61%) в виде светло-желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 185,1 [M+1].

[00131] Получение промежуточного соединения Щ10

[00132] N,N'-карбонилдиимидазол (404,67 мг, 2,50 ммоль) добавляли к раствору 2-(3,3-дифторциклобутил)уксусной кислоты (250 мг, 1,67 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) при 0°С в атмосфере азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (раствор 1). Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (425,16 мг, 2,50 ммоль), хлорид магния (158,20 мг, 1,67 ммоль) и тетрагидрофуран (15 мл) нагревали до 50°C в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После охлаждения до 0°C в реакционный раствор по каплям добавляли раствор 1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде и экстрагировали этилацетатом (15 мл*3), органический слой концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=90%: 10%) с получением этил-4-(3,3-дифторциклобутил)-3-оксобутаноата (290 мг, 79,08% выход) в виде светло-желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 221,1 [M+1].

[00133] Получение промежуточного соединения Щ11

[00134] Шаг 1: 2-(1-метилциклопропил)уксусную кислоту (1,7 г, 14,89 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли карбонат калия (6,18 г, 44,68 ммоль) и бензилбромид (3,06 г, 17,87 ммоль). Реакции давали возможность протекать в течение ночи при 25°С. К реакционному раствору добавляли 50 мл воды, дважды экстрагировали 30 мл этилацетата, дважды промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=95%: 5%) с получением бензил-2-(l-метилциклопропил)-ацетата (2,1 г, выход: 69,03%) в виде светло-желтой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45-7,24 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 2,29 (с, 2H), 1,06 (с, 3H), 0,41 (т, J=4,8 Гц,2H), 0,30 (дд, J=5,6, 4,0 Гц, 2H).

[00135] Шаг 2: бензил-2-(1-метилциклопропил)ацетат (1,6 г, 7,83 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли йодметан (5,52 г, 39,17 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М, 15,67 мл). Температура медленно возвращалась к комнатной температуре и перемешивалась в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали насыщенным раствором поваренной соли, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=95%: 5%) с получением бензил-2-(l-метилциклопропил)пропаноата (1,6 г, выход 93,57%) в виде светло-желтой жидкости.

[00136] Шаг 3: бензил-2-(1-метилциклопропил)пропаноат (2,1 г, 9,62 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли к раствору гидроксида натрия (3,85 г, 96,20 ммоль) в воде (10 мл). Смесь подвергали реакции при 30°С в течение 16 ч. Реакционный раствор сушили с помощью роторной сушилки для удаления большей части метанола, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2×30 мл), доводили pH приблизительно до 4 с помощью соляной кислоты, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2×40 мл), дважды промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки с получением 2-(1-метилциклопропил)пропановой кислоты (1,1 г, выход: 89,21%) в виде светло-желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 127,1[M-1].

[00137] Шаг 4: получение проводили в соответствии с шагом 4 промежуточного соединения Щ8. МС м/з (ИЭР): 199,1 [M+1].

[00138] Получение промежуточного соединения Щ12

[00139] Шаг 1: 2-циклопропилуксусную кислоту (50 г, 499,42 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (500 мл), добавляли карбонат калия (207,07 г, 1,50 моль) и бензилбромид (111,04 г, 649,25 ммоль), и смесь подвергали реакции при 30°C в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 2 л воды и экстрагировали этилацетатом (3*500 мл). Органические фазы объединяли, трижды промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием петролейного эфира: этилацетата=10: 1, получали соединение Щ12-1 (89 г, выход: 93,68%) в виде светло-желтой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,42-7,25 (м, 5H), 5,08 (с, 2H), 2,27 (д, J=4 Гц, 2H), 1,01-0,90 (м, 1H), 0,51-0,38 (м, 2H), 0,19-0,05 (м, 2H).

[00140] Шаг 2: бис(триметилсилил)амид лития (1 М, 78,85 мл) добавляли в трехгорлую колбу и по каплям добавляли соединение Щ12-1 (5 г, 26,28 ммоль) и йодэтан (41,00 г, 262,83 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) в защитной атмосфере аргона при -78°C. Смесь подвергали реакции при -40°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором поваренной соли с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия, фильтрованием и сушкой с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием петролейного эфира: этилацетата=10: 1, получали соединение Щ12-2 (2,85 г, выход: 49,67%) в виде светло-желтой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 1,57-1,65 (м, 3H), 0,90-0,79 (м, 4H), 0,52-0,43 (м, 1H), 0,43-0,35 (м, 1H), 0,21-0,12 (м, 2H).

[00141] Шаг 3: соединение Щ12-2 (22 г, 100,78 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (32,25 г, 806,26 ммоль) в воде (100 мл) на ледяной бане. После завершения добавления смесь подвергали реакции при 30°С в течение 16 ч. Для удаления метанола из реакционного раствора проводили роторную сушку, к остатку добавляли 200 мл воды, экстрагировали 150 мл метил-трет-бутилового эфира 3 раза, рН водной фазы доводили до 4, экстракцию проводили со 150 мл метил-трет-бутилового эфира 3 раза. Органические фазы объединяли, дважды промывали насыщенной соленой водой, сушили над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и сушкой с помощью роторной сушилки при низкой температуре. Соединение Щ12-3 (12 г, выход: 902%) получали в виде светло-желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 127,2[M-1].

[00142] Шаг 4: карбонилдиимидазол (18,96 г, 117,03 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляли соединение Щ12-3 (10 г, 78,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (39,84 г, 234,07 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляли хлорид магния (22,24 г, 234,07 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Затем жидкость из первой колбы медленно по каплям добавляли во вторую колбу. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (3*150 мл). Органические фазы объединяли, дважды промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием петролейного эфира: этилацетата=10: 1, получали соединение Щ12 (14,8 г, выход: 95,68%) в виде желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 199 [M+1].

[00143] Получение промежуточного соединения Щ13

[00144] Шаг 1: оксалилхлорид (1,78 г, 14,02 ммоль, 1,20 мл) по каплям добавляли к раствору 2-циклопропил-2-оксоуксусной кислоты (1 г, 8,76 ммоль) и дихлорметана (15 мл) при 0°C в защитной атмосфере азота. После этого добавляли N,N-диметилформамид (6,41 мг, 87,64 мкмоль), смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора досуха, добавляли дихлорметан (15 мл), по каплям добавляли раствор бензилового спирта (1,33 г, 12,27 ммоль, 1,27 мл), триэтиламин (2,22 г, 21,91 ммоль, 3,06 мл) и дихлорметан (15 мл) при 0°C, и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном (15 мл*2). Органические слои объединяли и промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=90%: 10%) с получением соединения Щ13-1 (1,26 г, выход 67,56%) в виде бесцветной жидкости (нет потока ионов).

[00145] Шаг 2: трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (3,90 г, 17,63 ммоль) добавляли к соединению Щ13-1 (900 мг, 4,41 ммоль) и дихлорметану (30 мл) при комнатной температуре в защитной атмосфере азота, и смесь нагревали до 50°C и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный раствор выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном (50 мл*2). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=70%: 30%) с получением соединения Щ13-2 (555 мг, выход 55,67%) в виде бесцветной жидкости (нет потока ионов).

[00146] Шаг 3: соединение Щ13-2 (555 мг, 2,45 ммоль), гидроксид натрия (490,64 мг, 12,27 ммоль), метанол (5 мл) и воду (5 мл) смешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, водную фазу промывали метил-трет-бутиловым эфиром (15 мл*2). Собранную водную фазу охлаждали до 0°С, добавляли концентрированную соляную кислоту до рН=2 и экстрагировали дихлорметаном (15 мл*2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения Щ13-3 (320 мг, 2,35 ммоль, выход 95,84%) в виде желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 135,1[M-1].

[00147] Шаг 4: N,N'-карбонилдиимидазол (507,70 мг, 3,53 ммоль) добавляли к раствору соединения Щ13-3 (320 мг, 2,35 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C в защитной атмосфере азота, и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 ч. Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (1,00 г, 5,88 ммоль), хлорид магния (447,73 мг, 4,70 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл) нагревали до 50°C и подвергали реакции в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После охлаждения до 0°C в реакционный раствор по каплям добавляли раствор 1 и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл), органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=80%: 20%) с получением соединения Щ13 (100 мг, выход 20,63%) в виде желтого масла.

[00148] Получение промежуточного соединения Щ14

[00149] Получение проводили в соответствии со схемой промежуточного соединения Щ12 с получением соединения Щ14. МС м/з (ИЭР): 213,1 [M+1].

[00150] Получение промежуточного соединения Щ15

[00151] Шаг 1: триэтил-2-фтор-2-фосфорилацетат (1,90 г, 7,85 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, трижды заменяли азотом, затем охлаждали до -70 °C, при этом медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 3,42 мл) и перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч. Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 0,5 ч. Затем медленно по каплям добавляли циклобутанон (0,5 г, 7,13 ммоль) при -70 °C, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-20% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ15-1 (0,8 г, светло-желтой жидкости) с выходом 70,9%.

[00152] Шаг 2: соединение Щ15-1 (0,8 г, 5,06 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 10% влажный Pd/C (538,26 мг, 505,79 мкмоль), после чего трижды проводили замену водорода. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов на квадратный дюйм) при 25°C в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Щ15-2 (0,7 г, бесцветная жидкость) с выходом 86,40%, которое использовали на следующем шаге реакции без дополнительной очистки.

[00153] Шаг 3: соединение Щ15-2 (0,7 г, 4,37 ммоль) и гидроксид натрия (524,39 мг, 13,11 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и воде (2 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч. С помощью 2 М разбавленной соляной кислоты pH доводили до 5 и экстрагировали дихлорметаном (10 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили с помощью роторной сушилки. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-20% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ15-3 (400 мг, бесцветной жидкости) с выходом 69,27%. МС м/з (ИЭР): 131,1[M-1].

[00154] Шаг 4: соединение Щ15-3 (0,4 г, 3,03 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) в реакционной колбе, затем к нему добавляли DCI (736,30 мг, 4,54 ммоль) с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение 16 ч (в виде раствора А). Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (2,06 г, 12,11 ммоль) добавляли к безводному хлориду магния (864,68 мг, 9,08 ммоль) и тетрагидрофурану (20 мл) и нагревали до 50°C в защитной атмосфере аргона в течение 16 ч (в виде раствора Б). Раствор А медленно по каплям добавляли к раствору Б и смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ15 (230 мг, светло-желтого масла) с выходом 37,57%. МС м/з (ИЭР): 203,2 [M+1].

[00155] Получение промежуточного соединения Щ16

[00156] Получение проводили в соответствии со схемой промежуточного соединения Щ15, отличающейся лишь тем, что циклобутанон заменен на циклопентанон. МС м/з (ИЭР): 217,1 [M+1].

[00157] Получение промежуточного соединения Щ17

[00158] Получение проводили в соответствии со схемой промежуточного соединения Щ15, отличающейся лишь тем, что триэтил 2-фтор-2-фосфорилацетат заменен на этил 2-(диэтоксифосфорил)бутаноат. МС м/з (ИЭР): 213,1 [M+1].

[00159] Получение промежуточного соединения Щ18

[00160] Шаг 1: триэтиламин (6,06 г, 59,93 ммоль, 8,36 мл) по каплям добавляли к раствору 2-циклопропилуксусной кислоты (5 г, 49,94 ммоль) и тетрагидрофурана (100 мл) при -78°С в защитной атмосфере азота. После завершения добавления по каплям добавляли пивалоилхлорид (6,62 г, 54,94 ммоль, 6,76 мл) при -78°С, и реакционный раствор превращался из прозрачного желтого раствора в белую суспензию. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 0 °C и подвергали реакции в течение 1,5 ч (раствор 1). N-бутиллитий (1,6 М, 37,46 мл) по каплям добавляли к раствору (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (8,85 г, 49,94 ммоль) и тетрагидрофурана (50 мл) при -78°C в защитной атмосфере азота и реакционный раствор превращался из прозрачного бесцветного раствора в белую суспензию. После завершения добавления температура реакции повышается до 0°С и образуется желтая суспензия. Реакционный раствор подвергали реакции при 0°C в течение 0,5 ч. Этот раствор медленно добавляли по каплям к раствору 1 при 0°C, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-20% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ18-1 (8,5 г, бесцветного масла) с выходом 65,64%. МС м/з (ИЭР): 260,1 [M+1].

[00161] Шаг 2: соединение Щ18-1 (7,5 г, 28,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл), охлаждали до 0°C в защитной атмосфере аргона, затем медленно по каплям добавляли безводный тетрахлорид титана (6,03 г, 31,82 ммоль, 3,49 мл). После завершения добавления раствор окрашивался в желтый цвет при 0°С, его перемешивали в течение 5 мин, затем медленно по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,30 г, 33,26 ммоль, 5,79 мл), и в конце раствор становился черным, при этом перемешивание при поддерживаемой температуре продолжалось в течение 1 ч. Наконец, по каплям добавляли бензилхлорметиловый эфир (9,06 г, 57,85 ммоль, 8,05 мл) и перемешивали при 0°С в течение 6 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-15% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ18-2 (9 г, выход: 82%) в виде белого твердого вещества. МС м/з (ИЭР): 380,2 [M+1].

[00162] Шаг 3: соединение Щ18-2 (9 г, 23,72 ммоль) растворяли в метаноле (120 мл) и добавляли 10% влажный Pd/C (2,37 г, 4,74 мкмоль), после чего трижды проводили замену водорода. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов на квадратный дюйм) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Щ18-3 (6 г, белое твердое вещество) с выходом 87,43%. МС м/з (ИЭР): 290,1[M+H]⁺.

[00163] Шаг 4: соединение Щ18-3 (3 г, 10,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), охлаждали до 0°C в атмосфере аргона, затем медленно добавляли 1,8-бисдиметиламинонафталин (5,56 г, 25,92 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (3,07 г, 20,74 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали разбавленной соляной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-15% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ18-4 (2,6 г, белого твердого вещества) с выходом 66%. МС м/з (ИЭР): 304,2 [M+1].

[00164] Шаг 5: соединение Щ18-4 (2,6 г, 8,57 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (15 мл), охлаждали до 0°C, а затем по каплям добавляли 33% перекись водорода (3,89 г, 34,28 ммоль, 3,44 мл) и моногидрат гидроксида лития (720,47 мг, 17,14 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили, медленно добавляя водный раствор сульфита натрия на бане со льдом, и реакционный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл×2) для удаления примесей. Водную фазу доводили до pH приблизительно 5 разбавленной соляной кислотой и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили с помощью роторной сушилки с получением неочищенного соединения Щ18-5 (1,2 г, бесцветное масло) с выходом 97,12%. МС м/з (ИЭР): 143,1[M-1].

[00165] Шаг 6: соединение Щ18-5 (0,7 г, 4,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в реакционной колбе, затем к нему добавляли CDI (1,18 г, 7,28 ммоль) с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение 16 ч (в виде раствора А). Калий (3-этокси-3-оксопропаноил)окси (3,31 г, 19,42 ммоль) добавляли к безводному хлориду магния (1,39 г, 14,57 ммоль) и тетрагидрофурану (20 мл) и нагревали до 50 °C в защитной атмосфере аргона в течение 16 ч (в виде раствора Б). Раствор А по каплям добавляли к раствору Б (приблизительно через 10 минут) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Обедненные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-15% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ18 (0,9 г, светло-желтого масла) с выходом 86,51%. МС м/з (ИЭР): 215,2 [M+1].

[00166] Получение промежуточного соединения Щ19

[00167] Шаг 1: оксалилхлорид (3,56 г, 28,05 ммоль, 2,39 мл) по каплям добавляли к раствору 2-циклопропил-2-оксоуксусной кислоты (2 г, 17,53 ммоль) и дихлорметана (50 мл) при 0°C в защитной атмосфере азота. После завершения добавления добавляли N,N-диметилформамид (12,81 мг, 175,29 мкмоль, 13,57 мкл), смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали реакции в течение 1 ч. Реакционный раствор после концентрирования досуха и повторного растворения в дихлорметане (50 мл) по каплям при 0°С добавляли к раствору бензилового спирта (2,65 г, 24,54 ммоль, 2,54 мл), триэтиламина (4,43 г, 43,82 ммоль, 6,11 мл) и дихлорметана (50 мл). После завершения добавления смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном (30 мл*2). Органические слои объединяли и промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ19-1 (2,1 г, бесцветной жидкости) с выходом 58,66%. Желаемый продукт переносили на следующий шаг без обнаружения на пластинах МС, ТСХ.

[00168] Шаг 2: соединение Щ19-1 (1,9 г, 9,30 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и медленно добавляли боргидрид натрия (422,38 мг, 11,16 ммоль) при охлаждении до -10°C, и смесь перемешивали при - 10°C в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением воды. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл×3), промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-20% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ19-2 (1,5 г, бесцветного масла) с выходом 78,18%. МС м/з (ИЭР): 207,1 [M+1].

[00169] Шаг 3: соединение Щ19-2 (1,5 г, 7,27 ммоль), йодметан (5,16 г, 36,37 ммоль, 2,35 мл) и оксид серебра (3,37 г, 14,55 ммоль, 472,12 мкл) растворяли в ацетонитриле (15 мл) в запаянную пробирку, некоторое время барботировали аргоном, хорошо запаяли, нагрели до 70°C и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали для удаления твердого вещества и сушили с помощью роторной сушилки при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ19-3 (1,1 г, бесцветного масла) с выходом 68,66%. МС м/з (ИЭР): 221,1 [M+1].

[00170] Шаг 4: соединение Щ19-3 (1,1 г, 4,99 ммоль) и гидроксид натрия (599,24 мг, 14,98 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и воде (5 мл). Смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, рН доводили до 3 с помощью 2 М разбавленной соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом (15 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-20% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения Щ19-4 (0,6 г, бесцветного масла) с выходом 92,32%. МС м/з (ИЭР): 129,1[M-1].

[00171] Шаг 5: получение проводили в соответствии с шагом 6 промежуточного соединения Щ18 с получением соединения Щ19. МС м/з (ИЭР): 201,1 [M+1].

[00172] Получение промежуточного соединения Щ20

[00173] Получение проводили в соответствии со схемой промежуточного соединения Щ2 с получением соединения Щ20. МС м/з (ИЭР): 185,1 [M+1].

[00174] Получение промежуточного соединения Щ21

[00175] Шаг 1: этилглиоксилат (5 г, 24,49 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) в защитной атмосфере азота. Медленно добавляли бромид циклопропилмагния (1,78 г, 12,24 ммоль) при охлаждении до -78°С. Смесь подвергали реакции при -20°C в течение 3 ч. Реакцию гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Разделение проводили колоночной хроматографией (PE: ЭА=4:1) с получением соединения Щ21-1 (620 мг, бесцветной жидкости) с выходом 17,56%. МС м/з (ИЭР): 145,0 [M+1].

[00176] Шаг 2: соединение Щ21-1 (620 мг, 4,30 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана. Медленно добавляли DAST (1,39 г, 8,60 ммоль) при -70°C в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляли 20 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Щ21-2 (448 мг, коричневая жидкость) с выходом 78%. МС м/з (ИЭР): 147,2 [M+1].

[00177] Шаг 3: соединение Щ21-2 (448 мг, 3,07 ммоль) растворяли в воде (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидроксид лития (293,62 мг, 12,26 ммоль) с последующей защитой азотом и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, доводили pH до 1 с помощью соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Щ21-3 (380 мг, коричневая жидкость) с выходом 78%. МС м/з (ИЭР): 117,1[M-1].

[00178] Шаг 4: получение проводили в соответствии с шагом 6 промежуточного соединения Щ18 с получением соединения Щ21. МС м/з (ИЭР): 189,1 [M+1].

[00179] Получение промежуточного соединения Щ22

[00180] Получение проводили в соответствии со схемой промежуточного соединения Щ4 с получением соединения Щ22. МС м/з (ИЭР): 199,1[M+H⁺].

[00181] Получение промежуточного соединения 3-2

[00182] Шаг 1: соединение Щ2 (1,2 г, 7,05 ммоль) и 1H-пиразол-5-амин (585,8 мг, 7,05 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (15 мл) и твердое вещество осаждали, фильтровали и сушили с получением соединения 3-1 (800 мг, коричневого твердого вещества) с выходом 60,0%. МС м/з (ИЭР): 190,1 [M+1].

[00183] Шаг 2: соединение 3-1 (500 мг, 2,64 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (6 мл) и нагревали до 120°C с последующим перемешиванием в течение 3 ч. Реакцию останавливали, охлаждая до комнатной температуры. Реакционный раствор выливали ледяную воду (60 мл), экстрагировали дихлорметаном (80 мл), а органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г, 0%-40% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 3-2 (300 мг, светло-желтого масла) с выходом 54,7%. МС м/з (ИЭР): 208,1 [M+1].

Промежуточное соединение 4-2 - промежуточное соединение 23-2

[00184] Промежуточные соединения 4-2 - 23-2 получали с использованием этилоксобутаноата в качестве исходного материала в соответствии со схемами промежуточного соединения 3-2.

Структуры промежуточных соединений	МС м/з (ИЭР) [M+1]	Структуры промежуточных соединений	МС м/з (ИЭР) [M+1]
	273,1		222,0
	262,0		262,0
	236,1		236,1
	250,1		288,0
	276,1		222,1
	222,1		236,1
	258,0		236,1
	250,1		236,1

[00185] Получение промежуточного соединения 24-2

[00186] Промежуточное соединение 24-2 получали в соответствии со схемой соединения 2-1. МС м/з (ИЭР): 256,0 [M+1].

[00187] Получение промежуточного соединения 27-3

[00188] Шаг 1: к раствору 1Н-пиразол-5-амина (1 г, 12,03 ммоль) и воды (10 мл) при комнатной температуре добавляли перекись водорода (818,72 мг, 7,22 ммоль, чистота 30%) и йод (1,53 г, 6,02 ммоль), после чего смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора сульфита натрия. После перемешивания в течение 10 минут реакционный раствор фильтровали, осадок на фильтре промывали водой и сушили с получением 4-йод-1Н-пиразол-5-амина (1,3 г, выход 51,69%). Неочищенный продукт непосредственно использовали для следующего шага. МС м/з (ИЭР): 210,0 [M+1].

[00189] Шаг 2: соединение Щ1 (1 г, 4,76 ммоль), 4-йод-1H-пиразол-5-амин (993,91 мг, 4,76 ммоль) и уксусную кислоту (35 мл) смешивали и подвергали реакции при 70°C в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:дихлорметан/тетрагидрофуран/этилацетат (объемное соотношение 2/1/1) = 70%: 30%) с получением соединения 27-1 (300 мг, выход 17,76%) в виде желтого твердого вещества. МС м/з (ИЭР): 356,0 [M+1].

[00190] Шаг 3: в реакционную колбу добавляли йодид меди (257,38 мг, 1,35 ммоль) и фторид калия (78,51 мг, 1,35 ммоль) и проводили замену азота. Затем к нему добавляли соединение 27-1 (240 мг, 675,73 мкмоль), N,N-диметилформамид (12 мл) и триметил(трифторметил)силан (288,25 мг, 2,03 ммоль) с последующим взаимодействием при 90°C в течение 16 ч (трубка конденсатора + баллон с азотом). После охлаждения дополнительно добавляли йодид меди (257,38 мг, 1,35 ммоль), фторид калия (78,51 мг, 1,35 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (288,25 мг, 2,03 ммоль) и смесь снова нагревали до 90°С и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный сосуд заменяли на большую запаянную пробирку и далее проводили реакцию при 95°С в течение 6 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, фильтровали для удаления нерастворимого вещества и экстрагировали этилацетатом (20 мл*2). Органические слои объединяли, промывали водой (10 мл*3) и насыщенным соляным раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=70%: 30%) с получением соединения 27-2 (137 мг, 293,70 мкмоль, выход 43,46%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. МС м/з (ИЭР): 298,2 [M+1].

[00191] Шаг 4: соединение 27-2 (127 мг, 427,21 мкмоль) и оксихлорид фосфора (655,06 мг, 4,27 ммоль) нагревали до 110°C и подвергали реакции в течение 3 ч. Избыток оксихлорида фосфора в реакционном растворе выпаривали досуха, остаток добавляли в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном (20 мл*3), органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=70%: 30%) с получением соединения 27-3 (86 мг, выход 39,30%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС м/з (ИЭР): 316,1 [M+1].

Промежуточное соединение 25-2 - промежуточное соединение 50-2

[00192] Промежуточные соединения 25-2 - 50-2 получали с использованием этилоксобутаноата в качестве исходного материала в соответствии с указанными выше схемами.

Структуры промежуточных соединений	МС м/з (ИЭР) [M+1]	Структуры промежуточных соединений	МС м/з (ИЭР) [M+1]
	250,1		236,1
	250,2		270,0
	254,0		244,1
	250,1		250,1
	264,1		240,1
	254,1		250,1
	252,1		238,1
	222,1		236,1
	222,1		226,1
	226,1		242
	256		236,1
	240,1		300,0
	256,0		236,1

[00193] Пример 1: получение соединения AA-1

[00194] Шаг 1: соединение Щ1 (0,7 г, 3,33 ммоль) и 1H-пиразол-5-амин (276,6 мг, 3,33 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (6 мл) и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (15 мл) и твердое вещество осаждали, фильтровали и сушили с получением соединения 1-1 (500 мг, коричневого твердого вещества) с выходом 65,5%. МС м/з (ИЭР): 230,1 [M+1]

[00195] Шаг 2: соединение 1-1 (500,0 мг, 2,18 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (6 мл) и нагревали до 120°C с последующим перемешиванием в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду (60°С), экстрагировали дихлорметаном (80 мл) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г, 0%-40% ЭА/ДХМ) с получением соединения 1-2 (350 мг, светло-желтого масла) с выходом 64,8%. МС м/з (ИЭР): 248,0 [M+1].

[00196] Шаг 3: соединение 1-2 (150,0 мг, 605,5 мкмоль) и трет-бутил((1S,3S)-3-аминоциклопентил)карбамат (121,27 мг, 605,52 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и к нему добавляли карбонат калия (251,0 мг, 1,81 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (80 мл×3), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1-3 (180 мг, светло-желтого масла) с выходом 72,2%. МС м/з (ИЭР): 412,2 [M+1].

[00197] Шаг 4: соединение 1-3 (180 мг, 437,38 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), добавляли 4М раствор соляной кислоты (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К реакционному раствору добавляли воду (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Водную фазу доводили до pH=9-10 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (60 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение AA-1 (43,5 мг) отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 31,3%. МС м/з (ИЭР): 312,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,25-4,10 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 1H), 2,04-1,53 (м, 6H), 1,34-1,09 (м, 4H), 0,59-0,47 (м, 2H), 0,36-0,16 (м, 4H), 0,13-0,02 (м, 2H).

[00198] Пример 2: получение соединения AA-2

[00199] Шаг 1: соединение 1-2 (100 мг, 403,68 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (6 мл), добавляли NCS (53,9 мг, 403,7 мкмоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат (100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (80 мл×3) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г, 0~30% этилацетат/петролейный эфир) с получением соединения 2-1 (100 мг, светло-желтого масла) с выходом 87,8%. МС м/з (ИЭР): 282,0 [M+1]

[00200] Шаг 2: со ссылкой на схему шага 3 примера 1, за исключением того, что соединение 1-2 было заменено соединением 2-1, получали соединение 2-2 (120 мг, светло-желтого масла) с выходом 75,9%. МС м/з (ИЭР): 446,1 [M+1]

[00201] Шаг 2: со ссылкой на схему шага 4 варианта осуществления 1, за исключением того, что соединение 1-3 было заменено на соединение 2-2, получали соединение AA-2 (22,3 мг) с выходом 23,4%. МС м/з (ИЭР): 346,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1H), 7,68 (бс, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,28-4,15 (м, 1H), 3,45-3,30 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,13-1,78 (м, 4H), 1,77-1,70 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 1H), 1,37-1,13 (м, 4H), 0,58-0,49 (м, 2H), 0,40-0,18 (м, 4H), 0,12-0,02 (м, 2H).

[00202] Пример 3: получение соединения AA-3

[00203] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что вместо соединения Щ1 использовали соединение Щ2, получали соединение AA-3 (33,6 мг) с выходом 37,7%. МС м/з (ИЭР): 272,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,19-4,10 (м, 1H), 3,98-3,91 (м, 1H), 2,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,17-2,08 (м, 1H), 2,05-1,80 (м, 3H), 1,72-1,62 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,13-1,02 (м, 1H), 0,49-0,40 (м, 2H), 0,26-0,16 (м, 2H).

[00204] Пример 4: получение соединения AA-4

[00205] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрил, получали соединение AA-4 (9,4 мг) с выходом 15,2%. МС м/з (ИЭР): 337,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (с, 1H), 8,20(бс, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,45-3,35(м, 1H), 2,26-2,07 (м, 1H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,79-1,58 (м, 2H), 1,49-1,13 (м, 4H), 0,67-0,44 (м, 2H), 0,43-0,18 (м, 4H), 0,11-0,02 (м, 2H).

[00206] Пример 5: получение соединения AA-5 и его стереоизомеров соединения AA-5-1, соединения AA-5-2

[00207] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что соединение Щ3 было заменено на соединение Щ1, получали соединение AA-5 (с выходом 41,29%). МС м/з (ИЭР): 286,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,24-4,16 (м, 1H), 3,43-3,37 (м,1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,01-1,82 (м, 3H), 1,78-1,71 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 1H), 1,32-1,22 (м, 4H), 1,06-0,97 (м, 1H), 0,51-0,45 (м, 1H), 0,35-0,30 (м, 1H), 0,22-0,14 (м, 2H).

[00208] Соединение AA-5 (50 мг) подвергали хиральному разделению (прибор: СЖХ-150 (Уотерс); столбец: IC 20*250 мм, 10 мкм (Daicel); сорастворители: CO₂/IPA [0,5% NH₃(7M в MeOH)] = 60/40, длина волны: 214 Нм) с получением двух изделий одинарной конфигурации AA-5-1 (со временем выдержки: 2,704 мин) и AA-5-2 (со временем выдержки: 3,175 мин):

[00209] Соединение AA-5-1 (выход 21,93%), МС м/з (ИЭР): 286,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,49-3,40 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,05-1,87 (м, 3H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,72-1,63 (м, 1H), 1,37-1,23 (м, 4H), 1,11-1,00 (м, 1H), 0,56-0,48 (м, 1H), 0,40-0,31 (м, 1H), 0,27-0,15 (м, 2H);

[00210] Соединение AA-5-2 (выход 22,62%), МС м/з (ИЭР): 286,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,29-4,18 (м, 1H), 3,48-3,40 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,05-1,87 (м, 3H), 1,81-1,75 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 1H), 1,35-1,23 (м, 4H), 1,11-1,01 (м, 1H), 0,55-0,48 (м, 1H), 0,40-0,32 (м, 1H), 0,26- 0,17 (м, 2H).

[00211] Пример 6: получение соединения AA-6

[00212] Соединение AA-1 (60,0 мг, 192,66 мкмоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), затем к нему добавляли триэтиламин (195,0 мг, 1,93 ммоль, 0,27 мл) и метилхлорформиат (91,0 мг, 963,32 мкмоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (50 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (60 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения AA-6 (40,3 мг) с выходом 56,4%. МС м/з (ИЭР): 370,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,06-1,83 (м, 3H), 1,69-1,64 (м, 1H), 1,52-1,36 (м, 1H), 1,29-1,10 (м, 3H), 0,58-0,45 (м, 2H), 0,41-0,14 (м, 4H), 0,13 -0,02(м, 2H).

[00213] Пример 7: получение соединения AA-7

[00214] Шаг 1-2: со ссылкой на схему шага 1-2 примера 1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрил, получали соединение 7-1 (светло-желтое масло, выход: 46,6%), МС м/з (ИЭР): 273,1 [M+1].

[00215] Шаг 3: растворяли соединение 7-1 (31 мг, 0,11 ммоль), трет-бутил((1S,3S)-3-аминоциклопентил)карбамат (22,76 мг, 0,11 ммоль) и карбонат калия (22,76 мг, 0,11 ммоль) в 3 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли 20 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7-2 (30 мг, желтого масла) с выходом 60,46%. МС м/з (ИЭР): 437,2 [M+1].

[00216] Шаг 4: соединение 7-2 (30 мг, 0,068 ммоль) и 5М раствор гидроксида натрия (0,5 мл) растворяли в этаноле (1 мл) и диметилсульфоксиде (1 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование дихлорметаном (20 мл×2), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7-3 (30 мг, желтого масла) с выходом 91,23%. МС м/з (ИЭР): 455,2 [M+1].

[00217] Шаг 5: соединение 7-3 (30 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 3 мл раствора соляной кислоты/1,4-диоксана и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения AA-7 (4,57 мг) с выходом 19,46%. МС м/з (ИЭР): 355,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,35-4,22 (м, 1H), 3,55-3,43 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,89-1,65(м, 3H), 1,46-1,24 (м, 4H), 0,62-0,53 (м, 2H), 0,41-0,30 (м, 4H), 0,20-0,08 (м, 2H).

[00218] Пример 8: получение соединения AA-8

[00219] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 5-метил-1H-пиразол-3-амин, получали соединение AA-8 (выход: 33,4%). МС м/з (ИЭР): 326,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,23 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,24-4,08 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,99-1,80 (м, 3H), 1,80-1,55 (м, 3H), 1,35-1,12 (м, 4H), 0,56-0,48 (м, 2H), 0,39-0,19 (м, 4H), 0,15-0,02 (м, 2H).

[00220] Пример 9: получение соединения AA-9

[00221] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 4-метил-1H-пиразол-3-амин, получали соединение AA-9. МС м/з (ИЭР): 326,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,25-4,16 (м, 1H), 3,43-3,35 (м, 1H), 2,24-2,14 (м, 4H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,79- 1,57 (м, 4H), 1,33-1,16 (м, 4H), 0,57-0,48(м, 2H), 0,38-0,22 (м, 4H), 0,13-0,03 (м, 2H).

[00222] Пример 10: получение соединения AA-10

[00223] Шаг 1: соединение 1-3 (200 мг, 0,485 ммоль) и тиоцианат калия (141,68 мг, 1,46 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), а реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (15 мл×2), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Разделение проводили колоночной хроматографией (PE: ЭА=4:1) с получением соединения 10-1 (169 мг, желтого твердого вещества), выход: 74,21%. МС м/з (ИЭР): 469,2 [M+1].

[00224] Шаг 2: соединение 10-1 (169 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 8 мл тетрагидрофурана. Добавляли 3М раствор метилмагнийхлорида (0,2 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем добавляли уксусную кислоту (43,31 мг, 0,72 ммоль). Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 10-2 (105 мг, желтое твердое вещество) с выходом 63,62%, МС м/з (ИЭР): 458,2 [M+1].

[00225] Шаг 3: соединение 10-2 (105 мг, 0,229 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). При перемешивании добавляли М-хлорпероксибензойную кислоту (73,31 мг, 0,482 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл×3), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Разделение проводили колоночной хроматографией (ПЭ: ЭА=4:1) с получением соединения 10-3 (83 мг, светло-желтого твердого вещества) с выходом 79,44%. МС м/з (ИЭР): 490,2 [M+1].

[00226] Шаг 4: соединение 10-3 (83 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 3 мл раствора соляной кислоты/1,4-диоксана и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения AA-10 (24,27 мг) с выходом 33,45%. МС м/з (ИЭР): 390,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,05 (с, 2H), 4,31-4,21 (м, 1H), 4,00 -4,92 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 2,25-2,09 (м, 1H), 2,06-1,87 (м, 3H), 1,78-1,66 (м, 1H), 1,51-1,34 (м, 2H), 1,29-1,17 (м, 2H), 0,62-0,50 (м, 2H), 0,45-0,25 (м, 4H), 0,16-0,06 (м, 2H).

[00227] Пример 11: получение соединения AA-11

[00228] Со ссылкой на получение соединения AA-1, за исключением того, что промежуточное соединение Щ1 было заменено на промежуточное соединение Щ5, получали соединение AA-11. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,97 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,13-4,22 (м, 1H), 3,90-3,99 (м, 1H), 2,75-2,6,3 (м, 1H), 2,51-2,57 (м, 1H), 2,20-1,96 (м, 3H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 6H), 1,40-1,49 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[00229] Пример 11а: получение соединения AA-11-Т1

[00230] Соединение AA-11 (94,46 мг, 315,48 мкмоль) подвергали хиральному разделению (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворитель: IPA [1%NH₃(7M в MeOH)]; объем инъекции: 5,00 мкл; длина волны: 220,0 нм; время обработки: 6,0 минут; скорость потока: 3,0 мл/мин; давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-11-Т1 (9,70 мг, время выдержки 2,471 мин), выход: 9,89%, чистота: 96,34%. МС м/з (ИЭР): 300,2[M+H⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,21 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,42 (к, J=6,0 Гц, 1H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,03-2,09 (м, 1H), 1,83-1,95 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 7H), 1,35-1,25 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[00231] Пример 11б: получение соединения AA-11-Т2

[00232] Соединение AA-11 (94,46 мг, 315,48 мкмоль) подвергали хиральному разделению (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворитель: IPA [1%NH₃(7M в MeOH)]; объем инъекции: 5,00 мкл; длина волны: 220,0 нм; время обработки: 6,0 минут; скорость потока: 3,0 мл/мин; давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-11-Т2 (9,37 мг, время выдержки 2,012 мин), выход: 9,55%, чистота: 96,24%. МС м/з (ИЭР): 300,2[M+H⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,21 (к, J = 7,2 Гц, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,02-2,08 (м, 1H), 1,82-1,95 (м, 2H), 1,79-1,60 (м, 7H), 1,35-1,24 (м, 1H), 1,10 (д, J = 6,8 Гц, 3H).

[00233] Примеры 12: получение соединения AA-12

[00234] Со ссылкой на получение соединения AA-1, за исключением того, что промежуточное соединение Щ1 было заменено на промежуточное соединение Щ7, получали соединение AA-12. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,30-4,18 (м, 1H), 3,46-3,40 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 2H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,73-1,64 (м, 1H), 1,37-1,27 (м, 1H), 1,17 (с, 6H), 1,15-1,11 (м, 1H), 0,39-0,34 (м, 4H).

[00235] Примеры 13: получение соединения AA-13

[00236] Со ссылкой на получение соединения AA-1, за исключением того, что промежуточное соединение Щ1 было заменено на промежуточное соединение Щ6, получали соединение AA-13. МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=38,8 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,07-2,25 (м, 2H), 1,99-1,77 (м, 4H), 1,71-1,29 (м, 7H), 1,26-1,16 (м, 4H), 1,12-1,01 (м, 1H).

[00237] Примеры 14: получение соединения AA-14

[00238] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 4-циклопропил-1H-пиразол-3-амин, получали соединение AA-14. МС м/з (ИЭР): 352,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,74 (с, 1H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,24-4,12 (м, 1H), 3,45-3,36 (м, 1H), 2,27-1,79 (м, 6H), 1,76-1,70 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,35-1,14 (м, 4H), 0,89-0,71 (м, 4H), 0,57-0,48 (м, 2H), 0,39-0,20 (м, 4H), 0,15-0,06 (м, 2H).

[00239] Пример 15: получение соединения AA-15

[00240] Шаг 1: соединение 1-2 (145 мг, 0,585 ммоль) и уксусную кислоту (70,24 мг, 1,17 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и после добавления реагента Selectfluor (207,36 мг, 0,584 ммоль) при перемешивании смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл×2), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Разделение проводили колоночной хроматографией (ПЭ: ЭА=4:1) с получением соединения 15-1 (45 мг, желтой жидкости), выход: 28,93%. МС м/з (ИЭР): 266,0 [M+1].

[00241] Шаг 2-3: со ссылкой на схему получения соединения AA-1 на шаге 3 и шаге 4, за исключением того, что соединение 1-2 было заменено соединением 15-1, получали соединение AA-15. МС м/з (ИЭР): 330,3 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,16 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,30-4,15 (м, 1H), 3,48-3,42 (м, 1H), 2,26-2,15 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,82-1,76 (м, 1H), 1,72-1,60 (м, 1H), 1,36-1,16 (м, 4H), 0,61-0,50 (м, 2H), 0,39-0,25 (м, 4H), 0,15-0,05 (м, 2H).

[00242] Пример 16: получение соединения AA-16

[00243] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что 1H-пиразол-5-амин был заменен на 4-этил-1H-пиразол-3-амин, получали соединение AA-16. МС м/з (ИЭР): 340,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,86 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,37-3,45 (м, 1H), 2,63 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,14-2,23 (м, 1H), 1,98-1,81 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 2H), 1,69-1,56 (м, 1H), 1,35-1,17 (м, 6H), 0,47-0,56 (м, 2H), 0,23-0,34 (м, 4H), 0,15-0,03 (м, 2H).

[00244] Пример 17: получение соединения AA-17

[00245] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что соединение Щ1 было заменено на соединение Щ9, получали соединение AA-17. МС м/з (ИЭР): 286,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,90 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,07 (с, 2H), 4,15-4,12 (м, 1H),4,03-3,91 (м, 1H), 2,57 (с, 2H), 2,25-2,10 (с, 1H), 2,06-1,85 (м, 3H), 1,76-1,63 (м, 1H), 1,53-1,40 (м, 1H), 1,02 (с, 3H), 0,56 (с, 2H), 0,31 (с, 2H).

[00246] Пример 18: получение соединения AA-18

[00247] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что соединение Щ4 было заменено на соединение Щ1, получали соединение AA-18 (с выходом 25,40%). МС м/з (ИЭР): 286,1 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 и 6,89 (с, 1H), 6,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,17 (дд, J=17,2, 10,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,11 (дд, J=17,6, 1,2 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=10,6, 1,2 Гц, 1H), 4,22-4,14 (м, 1H), 4,00-3,93 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 2,03-1,86 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 1H), 1,53-1,41 (м, 1H), 1,41 (с, 6H).

[00248] Пример 19: получение соединения AA-19

[00249] Со ссылкой на схему получения соединения AA-1, за исключением того, что соединение Щ1 было заменено на соединение Щ4, а 1H-пиразол-5-амин был заменен на 4-метил-1H-пиразол-3-амин, получали соединение AA-19. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,86 (с, 1H), 7,46-7,34 (м, 1H), 6,17 (дд, J=17,6, 10,4 Гц, 1H), 5,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=21,0, 14,0 Гц, 2H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 2,92 (бс, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,21-1,96 (м, 1H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 1H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,49-1,24 (м, 7H).

Пример 20 - пример 25

[00250] Соединения от AA-20 до AA-25 получали в соответствии со схемой примера 1.

Пример №	Структура	¹H ЯМР и МС
20		МС м/з (ИЭР): 314,3 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,23-4,15 (м, 1H), 3,60-3,31 (м, 1H), 2,65 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,26-2,16 (м, 1H), 2,08-1,83 (м, 3H), 1,83-1,60 (м, 2H), 1,40-1,28(м, 4H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,57-0,46 (м, 1H), 0,42-0,32 (м, 1H), 0,26-0,16 (м, 2H).
21		МС м/з (ИЭР): 300,3 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 3,60-3,47 (м, 1H), 2,60-2,50 (с, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,93-1,85 (м, 2H), 1,83-1,73 (м, 2H), 1,60-1,44 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,25-1,11 (м, 2H), 1,10-1,00 (м, 1H), 0,53-0,46 (м, 1H), 0,36-0,28 (м, 1H), 0,24-0,13 (м, 2H).
22		МС м/з (ИЭР): 326,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (д, J=2,4Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,35-6,30 (м, 2H), 4,27-4,17 (м, 1H), 3,50-3,43 (м, 1H), 2,27-2,15 (м, 1H), 2,02-1,88 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 1H), 1,40-1,30 (м, 1H), 1,12-0,97 (м, 5H), 0,51-0,43 (м, 2H), 0,42-0,33 (м, 2H), 0,32-0,20 (м, 4H).
23		МС м/з (ИЭР): 322,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,06 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,26-4,10 (м, 1H), 3,46-3,36(м, 1H), 2,83 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,73-2,52 (м, 3H), 2,42-2,26 (м, 2H), 2,25-2,06 (м, 1H), 2,03-1,82 (м, 2H), 1,80-1,57(м, 2H), 1,35-1,22 (м, 1H).
24		МС м/з (ИЭР): 354,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,18-3,01 (м, 1H), 2,25-2,14 (м, 1H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 4H), 1,36-1,16 (м, 10H), 0,57-0,47 (м, 2H), 0,37-0,23 (м, 4H), 0,14-0,05 (м, 2H).
25		МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,23-4,10 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 2,57 (с, 2H), 2,26-2,10 (м, 4H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,81-1,54 (м, 2H), 1,34-1,22 (м, 1H), 1,03 (с, 3H), 0,54 (т, J=4,8 Гц, 2H), 0,30 (т, J=4,8 Гц, 2H).

[00251] Пример 26: получение соединения AA-26

[00252] Соединение AA-26 получали с использованием соединения 22-2 в качестве исходного материала в соответствии со схемами шага 3 и шага 4 примера 1. МС м/з (ИЭР): 314,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 1H), 7,28 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H), 4,26-4,12 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 5H), 1,97-1,86 (м, 2H), 1,83-1,72 (м, 1H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,34 (д, J=7,2Гц, 1H), 1,29 (д, J=7,2Гц, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,75-0,66 (м, 1H), 0,48-0,38 (м, 1H), 0,23-0,18 (м, 2H).

[00253] Пример 26a: получение соединения AA-26-Т1

[00254] Шаг 1: соединение AA-26-1 (650 мг) разделяли с помощью средств сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA/АЦН=1/1[0,1% ДЭА], скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки: 40°C) с получением 212 мг соединения AA-26-a (время выдержки: 2,468 минут).

[00255] Шаг 2: соединение AA-26-a (212 мг, 512,63 мкмоль) растворяли в смеси соляной кислоты/диоксана (4M) (10 мл), и смесь подвергали реакции в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор сушили с помощью роторной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм; градиент: 5%-95% замена ацетонитрила) с получением 60,12 мг соединения AA-26-Т1 с выходом 36,79%. МС м/з (ИЭР): 314,1 [M+1], 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,36 (с, 1H). 5,96 (с, 1H), 4,25-4,05(м, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,07 (м, 4H), 2,05-1,80 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,53-1,40 (м, 1H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,94 (с, 3H), 0,74-0,64 (м, 1H), 0,44-0,37 (м, 1H), 0,31-0,19 (м, 2H).

[00256] Пример 26б: получение соединения AA-26-Т2

[00257] Шаг 1: соединение AA-26-1 (650 мг) разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (способ: тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA/АЦН=1/1[0,1% ДЭА], скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки: 40°C) с получением 120 мг соединения AA-26-б (время выдержки: 2,976 минут).

[00258] Шаг 2: соединение AA-26-б (120 мг, 290,17 мкмоль) растворяли в смеси соляной кислоты/диоксана (4M) (10 мл). Реакции давали возможность протекать в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор сушили с помощью роторной сушилки, остаток растворяли в этилацетате (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм; градиент: 5%-95% замена ацетонитрила) с получением 34,2 мг соединения AA-26-Т2 с выходом 36,96%. МС м/з (ИЭР): 314,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,23-4,13 (м, 1H), 3,47-3,37 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 4H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,81 -1,72(м, 1H), 1,70-1,57 (м, 1H), 1,37-1,23 (м, 4H), 0,94 (с, 3H), 0,73-0,64 (м, 1H), 0,45-0,37(м, 1H), 0,34-0,19 (м, 2H).

Пример 27 - пример 30

[00259] Соединения от AA-27 до AA-30 получали в соответствии со схемой примера 1.

Пример №	Структура	¹H ЯМР и МС
27		МС м/з (ИЭР): 300,3 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,26-4,10 (м, 1H), 3,52-3,40 (м, 1H), 2,32-2,08 (м,3H), 2,03-1,81 (м, 3H), 1,80-1,55 (м, 2H), 1,36-1,23 (м, 4H), 0,91 (с, 3H), 0,74-0,66 (м, 1H), 0,43-0,37 (м, 1H), 0,32-0,20 (м, 2H).
28		МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,27- 4,13 (м, 1H), 3,55-3,40 (м, 1H), 2,27-2,06 (м, 1H), 2,06-1,79 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,52-1,38 (м, 1H), 1,36-1,24 (м, 1H), 1,09-0,96 (м, 1H), 0,80 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,58-0,48 (м, 1H), 0,33-0,17 (м, 2H), 0,15-0,06 (м, 1H).
29		МС м/з (ИЭР): 320,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,14 (д, J=3,6Гц, 1H), 4,24-4,07 (м, 1H), 3,55- 3,40 (м, 1H), 2,62 (с, 2H), 2,27-2,07 (м, 1H), 2,07-1,64 (м, 5H), 1,53-1,25 (м, 2H), 1,03 (с, 3H), 0,63- 0,55 (м, 2H), 0,38-0,27 (м, 2H).
30		МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 1H), 7,36 (д, J =7,2 Гц, 1H), 5,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23-4,20 (м, 1H), 3,55-3,40 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 4H), 2,08-1,55 (м, 7H), 1,40-1,25 (м, 1H), 1,12-0,98 (м, 1H), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,60-0,50 (м, 1H), 0,35-0,19 (м, 2H), 0,16-0,07 (м, 1H).

[00260] Пример 27a: получение соединения AA-27-Т1

[00261] Шаг 1: соединение AA-27-1 получали с использованием соединения 51-2 в качестве исходного материала в соответствии со схемой шага 3 примера 1. МС м/з (ИЭР): 400,2 [M+1].

[00262] Шаг 2: 410 мг соединения AA-27-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IG 4,6*100 мм 5 мкм, сорастворитель: MeOH [0,2%NH₃(7M в MeOH)], объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 4,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 160 мг соединения AA-27-a (время выдержки 1,954 минут).

[00263] Шаг 3: соединение AA-27-Т1 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,28-4,15 (м, 1H), 3,49-3,38 (м, 1H), 2,38-2,10 (м, 2H), 2,05-1,88 (м, 2H), 1,87-1,61 (м, 2H), 1,55-1,22 (м, 4H), 0,94 (с, 3H), 0,75-0,64 (м, 1H), 0,47-0,38 (м, 1H), 0,34-0,13 (м, 2H).

[00264] Пример 27б: получение соединения AA-27-Т2

[00265] Шаг 1: 410 мг соединения AA-27-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IG 4,6*100 мм 5 мкм, сорастворитель: MeOH [0,2%NH₃(7M в MeOH)], объем инъекции: 1,00 мкл; время обработки: 4,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 120 мг соединения AA-27-б (время выдержки 2,336 минут).

[00266] Шаг 2: соединение AA-27-Т2 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,27-4,15(м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,37-2,11 (м, 2H), 2,05-1,87 (м, 2H), 1,84-1,55 (м, 2H), 1,54-1,19 (м, 4H), 0,94 (с, 3H), 0,77-0,59 (м, 1H), 0,47-0,39 (м, 1H), 0,35-0,22 (м, 2H).

[00267] Пример 28a: получение соединения AA-28-Т1

[00268] Шаг 1: соединение 23-2 (5 г, 21,21 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и трет-бутил((1S, 3S)-3-аминоциклопентил)карбамате (5,10 г, 25,45 ммоль) и добавляли карбонат калия (8,80 г, 63,64 ммоль). Смесь подвергали реакции при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием петролейного эфира: этилацетата= 3: 1 с получением соединения AA-28-1 (7 г, выход: 82,6%) в виде желтой жидкости. МС м/з (ИЭР): 400,2 [M+1].

[00269] Шаг 2: соединение AA-28-1 (6,0 г) разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (способ: тип колонки: IG 4,6*100 мм 5 мкм, сорастворитель: IPA/АЦН=1/1[0,1% ДЭА], скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки: 40°C) с получением 2,2 г соединения AA-28-a (время выдержки: 1,931 минут).

[00270] Шаг 3: соединение AA-28-a (2,2 г, 5,51 ммоль) растворяли в смеси соляной кислоты/диоксана (10 мл), и смесь подвергали реакции при 30°С в течение 2 ч. Реакционный раствор сушили с помощью роторной сушилки, остаток растворяли в 50 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Водную фазу доводили до рН=8 водным раствором аммиака, дважды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционный раствор фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Получали соединение AA-28-Т1 (1,3 г, выход: 79,1%). МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1],1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,6Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,28-4,16 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,27-2,17 (м, 1H), 2,00-1,57 (м, 7H), 1,35-1,24 (м, 1H), 1,11-0,97 (м, 1H), 0,80 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,60-0,51 (м, 1H), 0,35-0,20 (м, 2H), 0,18-0,08 (м, 1H).

[00271] Пример 28б: получение соединения AA-28-Т2

[00272] Шаг 1: соединение AA-28-1 (6,0 г) разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (способ: тип колонки: IG 4,6*100 мм 5 мкм, сорастворитель: IPA/АЦН=1/1[0,1% ДЭА], скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки: 40°C) с получением 2,3 г соединения AA-28-б (время выдержки: 2,566 минут).

[00273] Шаг 2: соединение AA-28-б (220 мг, 550,6 мкмоль) растворяли в смеси соляной кислоты/диоксана (10 мл) и подвергали реакции в течение 2 ч при 30°C. Реакционный раствор сушили с помощью роторной сушилки, остаток растворяли в этилацетате и дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, после сушки над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм; градиент: 5%-95% замена ацетонитрила) с получением соединения AA-28-Т2 (99,58 мг, выход: 60,10%). МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=6,0Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,00-1,57 (м, 7H), 1,34-1,24 (м, 1H), 1,10- 0,97 (м, 1H), 0,80 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,58-0,48 (м, 1H), 0,32-0,17 (м, 2H), 0,16-0,06(м, 1H).

[00274] Пример 30a: получение соединения AA-30-Т1

[00275] Шаг 1: соединение AA-30-1 получали с использованием соединения 25-2 в качестве исходного материала в соответствии со схемой шага 3 примера 1. МС м/з (ИЭР): 414,2 [M+1].

[00276] Шаг 2: 1,1 г соединения AA-30-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA [1% NH3(7M в MeOH)], объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 6,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 370 мг соединения AA-30-a (время выдержки: 2,135 минут).

[00277] Шаг 3: соединение AA-30-Т1 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,25 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,45-3,36 (м, 1H), 2,26-2,13 (м, 4H), 2,02-1,54 (м, 7H), 1,33-1,22 (м, 1H), 1,10-0,99 (м, 1H), 0,85-0,78 (м, 3H), 0,59-0,49 (м, 1H), 0,32-0,17 (м, 2H), 0,14-0,08 (м, 1H).

[00278] Пример 30б: получение соединения AA-30-Т2

[00279] Шаг 1: 1,1 г соединения AA-30-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA [1% NH3(7M в MeOH)], объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 6,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 380 мг соединения AA-30-б (время выдержки: 2,416 минут).

[00280] Шаг 2: соединение AA-30-Т2 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,25 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,48-3,35 (м, 1H), 2,24-2,09 (м, 4H), 2,01-1,70 (м, 6H), 1,68-1,56 (м, 1H), 1,35-1,25 (м, 1H), 1,10-1,00 (м, 1H), 0,86-0,79 (м,3H), 0,57-0,47 (м, 1H), 0,35-0,19 (м, 2H), 0,15-0,08 (м, 1H).

[00281] Пример 31: получение соединения AA-31

[00282] Шаг 1: соединение 5-2 (400 мг, 1,80 ммоль) и уксусную кислоту (216,70 мг, 3,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). После добавления 1-хлорметил-4-фтор-1 добавляли 4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) (639,2 мг, 1,80 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 4 ч. Реакцию останавливали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 31-1 (200 мг, выход: 46,3%) в виде светло-желтого масла. МС м/з (ИЭР): 240,1 [M+1].

[00283] Шаг 2: соединение 31-1 (100 мг, 417,23 мкмоль) и трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (116,6 мг, 625,84 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и к нему добавляли карбонат калия (173,00 мг, 1,25 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали, растворяли в этилацетате (50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 31-2 (120 мг, выход: 73,85%) в виде светло-желтого масла. МС м/з (ИЭР): 389,6 [M+1].

[00284] Шаг 3: соединение 31-2 (120 мг, 308,11 мкмоль) растворяли в 4М растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (4М, 7,70 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли очищенную воду (30 мл) и примеси экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водную фазу доводили до pH=9-10 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 31-3 (89 мг, выход: 99,83%) в виде светло-желтого масла. МС м/з (ИЭР): 290 [M+1].

[00285] Шаг 4: соединение 31-3 (90 мг, 311,04 мкмоль) растворяли в воде (2 мл) и уксусной кислоте (2 мл) и медленно по каплям добавляют раствор нитрита натрия (31,73 мг, 466,56 мкмоль) в воде (2 мл) на бане со льдом. После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч рН реакционного раствора доводили до 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки. Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии с использованием петролейного эфира: этилацетата= 1: 1 с получением соединения 31-4 (55 мг, выход: 55,54%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС м/з (ИЭР): 319 [M+1].

[00286] Шаг 5: соединение 31-4 (55 мг, 172,77 мкмоль) растворяли в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) и добавляли цинк (225,94 мг, 3,46 ммоль), и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли аммиачную воду для доведения pH до 9 и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органические фазы объединяли, дважды промывали насыщенной соленой водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Остаток сушили с помощью роторной сушилки, а полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм; градиент: 5%-95% замена ацетонитрила) с получением соединения AA-31 (4,98 мг, выход: 9,07%). МС м/з (ИЭР): 304,6 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,28-4,16 (м, 1H), 3,01-2,91 (м, 1H), 2,91-2,68 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 1H), 2,33-2,18 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,93-1,81 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-0,98 (м, 1H), 0,55-0,47 (м, 1H), 0,39-0,30 (м, 1H), 0,27-0,15 (м, 2H).

[00287] Пример 32: получение соединения AA-32

[00288] Соединение AA-32 получали с использованием соединения 26-2 в качестве исходного материала в соответствии со схемами шага 3 и шага 4 примера 1. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,25-4,13 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 2,24-1,81 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 1,79-1,72(м, 1H), 1,67-1,58(м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-1,01 (м, 1H), 0,54-0,46 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 1H), 0,23-0,16 (м, 2H).

[00289] Пример 32a: получение соединения AA-32-Т1

[00290] Шаг 1: 590 мг соединения AA-32-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: AD-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: EtOH [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 2,00 мкл; время обработки: 4,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-32-a (218 мг, 545,64 мкмоль, выход 36,95%, время выдержки: 2,592 минут) в виде желтого масла. МС м/з (ИЭР): 400,3 [M+1]. ee%=100%.

[00291] Шаг 2: соединение AA-32-Т1 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ7,83 (с, 1H), 7,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,44-3,36 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,05-1,82 (м, 3H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,67-1,58 (м, 1H), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,29-1,23 (м, 1H), 1,11-1,01 (м, 1H), 0,53-0,48 (м, 1H), 0,38-0,31 (м, 1H), 0,24-0,16 (м, 2H).

[00292] Пример 32б: получение соединения AA-32-Т2

[00293] Шаг 1: 590 мг соединения AA-32-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: AD-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: EtOH [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 2,00 мкл; время обработки: 4,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-32-б (241 мг, 603,21 мкмоль, выход 40,85%, время выдержки: 3,167 минут) в виде желтого масла. МС м/з (ИЭР): 400,3 [M+1]. ee%=99.6%.

[00294] Шаг 2: соединение AA-32-Т2 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,26-4,15 (м, 1H), 3,44- 3,38 (м, 1H), 2,25-2,18 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,04-1,82 (м, 4H), 1,79-1,71 (м, 1H), 1,68-1,59 (м, 1H), 1,31-1,30 (д, J=6,8 Гц, 4H), 1,28- 1,24(м, 1H),1,10-1,01 (м, 1H), 0,53-0,47 (м, 1H), 0,37-0,32 (м, 1H), 0,24-0,16 (м, 2H).

Пример 33 - пример 44

[00295] Соединения от AA-33 до AA-44 получали в соответствии со схемой примера 1.

Пример №	Структура	¹H ЯМР и МС
33		МС м/з (ИЭР): 380,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 3,44-3,38 (м, 1H), 2,24-2,16(м, 1H), 1,99-1,59 (м, 6H), 1,39-1,35 (м, 1H), 1,32-1,17 (м, 3H), 0,57-0,50 (м, 2H), 0,38-0,24 (м, 4H), 0,12-0,07 (м, 2H).
34		МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,25-4,16 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,95-1,89 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), 1,79-1,73 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,34-1,25(м, 1H), 1,16 (с, 6H), 1,14-1,09 (м, 1H), 0,40-0,30 (м, 4H).
35		МС м/з (ИЭР): 334,1 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,44-3,38 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 1,9-1,85 (м, 2H), 1,7-1,73 (м, 1H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,34-1,25 (м, 1H), 1,16 (с, 6H), 1,14-1,11 (м, 1H), 0,42-0,30 (м, 4H).
36		МС м/з (ИЭР): 318,1 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,27-4,19 (м, 1H), 3,43-3,78 (м, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,79-1,72(м, 1H), 1,70-1,62 (м, 1H), 1,3-1,25 (м, 1H), 1,15 (с, 6H), 1,14-1,09 (м, 1H), 0,40-0,31 (м, 4H).
37		МС м/з (ИЭР): 308,1 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,33-4,25 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 2,18-2,09 (м, 1H), 2,04-1,79 (м, 4H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,49-1,41 (м, 1H), 0,70-0,62 (м, 4H).
38		МС (ИЭР) м/з 314,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (с, 1H), 7,22-7,38 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,12-4,24 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 2,69 (дк, J=10,2, 6,8 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 2,20 (д, J=5.2 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,80-1,95 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 7H), 1,24-1,34 (м, 1H), 1,11 (д, J=6.8 Гц, 3H).
39		МС (ИЭР) м/з 314,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,23 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,46-3,40 (м, 1H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,15-2,24 (м, 1H), 2,00-1,53 (м, 11H), 1,28-1,40 (м, 1H), 1,22 (с, 6H).
40		МС (ИЭР) м/з 328,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,14-4,26 (м, 1H), 3,36-3,46 (м, 1H) 2,69 (к, J=8,8 Гц, 1H), 2,19-2,24 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,00-1,52 (м, 12H), 1,49-1,27 (м, 1H), 1,23 (с, 6H).
41		МС м/з (ИЭР): 304,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78-6,88 (м, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=48,8, 6,0 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,11-1,75 (м, 9H), 1,73-1,59 (м, 1H), 1,25-1,50 (м, 1H).
42		МС (ИЭР) м/з 318,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,19 (дд, J=48,4, 7,2 Гц, 1H), 4,22-4,30 (м, 1H), 3,38-3,45 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 1,88-1,99 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,63-1,70 (м, 2H), 1,59-1,46 (м, 6H), 1,25-1,38 (м, 2H).
43		МС (ИЭР) м/з 314,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57-7,38 (м, 1H), 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,26-4,12 (м, 1H), 3,45-3,37 (м, 1H), 2,58-2,49 (м, 1H), 2,23-2,13 (м, 1H), 2,09-2,04 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,81-1,39 (м, 10H), 1,35-1,25 (м, 1H), 0,70 (т, J=7,2 Гц, 3H).
44		МС м/з (ИЭР): 316,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,87-6,80 (м, 1H), 6,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,83 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=9,2, 5,2 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,20-2,11 (м, 2H), 2,05-1,81 (м, 3H), 1,73-1,62 (м, 1H), 1,49-1,38 (м, 1H), 1,04-0,95 (м, 1H), 0,55-0,46 (м, 1H), 0,34-0,22 (м, 2H), 0,20-0,13 (м, 1H).

[00296] Пример 38a: получение соединения AA-38-Т1

[00297] Шаг 1: соединение AA-38-1 получали с использованием соединения 35-2 в качестве исходного материала в соответствии со схемой шага 3 примера 1. МС м/з (ИЭР): 414,2 [M+1].

[00298] Шаг 2: 850 мг соединения AA-38-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 2,00 мкл; время обработки: 6,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 230 мг соединения AA-38-a (время выдержки 3,138 минут).

[00299] Шаг 3: соединение AA-38-Т1 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,84 (с, 1H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 3,45-3,38 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,81-1,56 (м, 7H), 1,35-1,25 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[00300] Пример 38б: получение соединения AA-38-Т2

[00301] Шаг 1: 850 мг соединения AA-38-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: IPA [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 2,00 мкл; время обработки: 6,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 230 мг соединения AA-38-б (время выдержки: 3,507 минут).

[00302] Шаг 2: соединение AA-38-Т2 получали в соответствии с шагом 2 примера 26a. МС м/з (ИЭР): 314,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,84 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 3,46-3,39 (м, 1H), 2,76-2,66 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,81-1,58 (м, 7H), 1,36-1,26 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H).

[00303] Пример 41a: получение соединения AA-41-Т1

[00304] Соединение AA-41 (76 мг, 250,51 мкмоль) подвергали хиральному разделению (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворители: IPA [1% NH3 (7M в MeOH)]; объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 6,0 минут; скорость потока: 3,0 мл/мин; давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-41-Т1 (9,76 мг, время выдержки: 2,153 минут), выход: 12,84%, чистота: 100%. МС м/з (ИЭР): 304,2[M+H⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,34 (дд, J=48,8, 6,0 Гц, 1H), 4,22-4,32 (м, 1H), 3,40-3,47 (м, 1H), 2,86-2,99 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,12-1,60 (м, 12H), 1,27-1,36 (м, 1H).

[00305] Пример 41б: получение соединения AA-41-Т2

[00306] Соединение AA-41 (76 мг, 250,51 мкмоль) подвергали хиральному разделению (тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворители: IPA [1% NH3 (7M в MeOH)]; объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 6,0 минут; скорость потока: 3,0 мл/мин; давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-41-Т2 (11.42 мг, время выдержки 1,448 минут), выход: 14,98%, чистота: 99,72%. МС м/з (ИЭР): 304,2[M+H⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,34 (дд, J=48,8, 6,0 Гц, 1H), 4,21-4,31 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 1H), 3,05-2,86 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,13-1,59 (м, 12H), 1,27-1,37 (м, 1H).

[00307] Пример 45: получение соединения AA-45

[00308] Шаг 1: соединение 5-2 (200 мг, 902,18 мкмоль), трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (201,64 мг, 1,08 ммоль) и карбонат калия (374,06 мг, 2,71 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), и смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом 0-40% этилацетата в петролейном эфире с получением соединения 45-1 (0,28 г, светло-желтого масла) с выходом 83,55%. МС м/з (ИЭР): 372,2 [M+1].

[00309] Шаг 2: соединение 45-1 (0,28 г, 753,75 мкмоль) растворяли в смеси соляная кислота-диоксан (4 М) (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 45-2 (230 мг, светло-желтого твердого гидрохлорида), выход: 99,13%. МС м/з (ИЭР): 308,2 [M+1].

[00310] Шаг 3: соединение 45-2 (150 мг, 487,30 мкмоль, HCl) растворяли в воде (1 мл) и уксусной кислоте (2 мл) и охлаждали до 0°C в защитной атмосфере аргона. К раствору медленно по каплям добавляли растворенный в воде (1 мл) нитрит натрия (67,25 мг, 974,59 мкмоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью роторной сушилки с получением неочищенного соединения 45-3 (140 мг, коричневое масло), выход: 95,65%. МС м/з (ИЭР): 301,1 [M+1].

[00311] Шаг 4: соединение 45-3 (140 мг, 466,11 мкмоль) растворяли в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) и добавляли цинковую пыль (609,58 мг, 9,32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Порошок цинка отфильтровывали, а растворитель сушили с помощью роторной сушилки, растворяли в этилацетате (5 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Соединение AA-45 (36,59 мг) получали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 23,78%, чистота: 86,74%. МС м/з (ИЭР): 287,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,99 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,84-2,77 (м, 1H), 2,76-2,77 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 1H), 2,31-2,19 (м, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-0,99 (м, 1H), 0,54-0,44 (м, 1H), 0,37-0,30 (м, 1H), 0,25-0,14 (м, 2H).

Пример 46 - пример 59 и пример 64

[00312] Соединения от AA-46 до AA-59 и AA-64 получали в соответствии со схемой примера 1.

Пример №	Структура	¹H ЯМР и МС
46		МС (ИЭР) м/з 348,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,32-4,18 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 2,76-2,64 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 2,01-1,54 (м, 10H), 1,38-1,29 (м, 1H), 1,23 (с, 6H).
48		МС (ИЭР) м/з 321,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1H), 7,80-7,55 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,29-4,12 (м, 1H), 2,99-2,91 (м, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,75-2,69 (м, 1H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,31-2,17 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,11-0,99 (м, 1H), 0,54-0,47 (м, 1H), 0,39-0,30 (м, 1H), 0,25-0,15 (м, 2H).
49		МС (ИЭР) м/з 302,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,03 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,80-7,60 (м, 1H), 6,36 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,17-6,08 (м, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 4,01-3,92 (м, 1H), 3,51 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,25-2,06 (м, 1H), 2,06-1,59 (м, 4H), 1,1,50-1,25 (м, 1H), 1,19-1,09 (м, 1H), 0,55-0,49 (м, 1H), 0,46-0,40 (м, 1H), 0,39-0,27 (м, 2H).
50		МС м/з (ИЭР): 286,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,28 (д, J = 2,0Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,17-3,97 (м, 1H), 3,66 -3,30(м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,08 (м, 1H), 1,99 - 1,66 (м, 7H), 1,58-1,46 (м, 1H).
51		МС м/з (ИЭР): 300,3 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 4,05-3,96 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,06- 1,31 (м, 13H).
52		МС м/з (ИЭР): 286,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,55 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 2,23-2,15 (м, 4H), 1,93-1,81 (м, 3H), 1,68 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 1,47-1,34 (м, 1H), 1,12 (с, 1H), 0,49 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 0,25 (д, J = 4,4 Гц, 2H).
53		МС м/з (ИЭР): 290,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,52-4,50 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,32-4,24 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,10 (с, 1H), 1,94 (с, 2H), 1,84 (с, 2H), 1,67 (с, 1H), 1,34-1,26 (м, 2H), 1,02 (с, 1H).
54		МС м/з (ИЭР): 290,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,33-4,12 (м, 1H), 3,44 (с, 1H), 2,56 (д, J = 4,0 Гц, 2H), 2,29-2,08 (м, 1H), 2,07-1,85 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,39-1,25 (м, 1H), 1,16-1,13 (м, 1H), 0,59-0,41 (м, 2H), 0,34-0,16 (м, 2H).
55		МС м/з (ИЭР): 306,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,19 (с, 1H), 8,03 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,50-4,45 (м, 1H), 3,76-3,63 (м, 1H), 2,57 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 2,24-2,08 (м, 4H), 1,85-1,61 (м, 2H), 1,18-1,12 (м, 1H), 0,55-0,44 (м, 2H), 0,27-0,26 (м, 2H).
56		МС м/з (ИЭР): 320,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,19 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,19 (дд, J = 8,0, 12,0 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,20-4,99 (м, 2H), 4,34-4,09 (м, 1H), 3,50-3,40(м, 1H), 2,26-2,11 (м, 1H), 1,95-1,89 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,43 (с, 6H), 1,35-1,30 (м, 1H).
57		МС м/з (ИЭР): 300,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,77-5,49 (м, 1H), 5,01-4,93 (м, 2H), 4,35-4,25 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,46 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 3H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 1H), 1,29-1,23 (м, 6H).
58		МС м/з (ИЭР): 304,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,17 (дд, J = 8,0, 12,0 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,14-5,06 (м, 2H), 4,31-4,08 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,20-2,14 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,35-1,28 (м, 1H).
59		МС м/з (ИЭР): 313,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (с, 1H), 7,61-7,30 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,05-2,91 (м, 1H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,74-2,71 (м, 1H), 2,65-2,56 (м, 1H), 2,30-2,05 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,30-1,21 (м, 3H), 0,55-0,45 (м, 2H), 0,29-0,27 (м, 4H), 0,11-0,01 (м, 2H).
64		МС м/з (ИЭР): 361,2 [M+1].

[00313] Пример 60: получение соединения AA-60

[00314] Шаг 1: N-бромсукцинимид (562,01 мг, 3,16 ммоль), растворенный в ацетонитриле (5 мл), добавляли по каплям к раствору соединения 5-2 (700 мг, 3,16 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°Св защитной атмосфере азота. После завершения добавления смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (5 мл*2), при этом органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=90%:10%) с получением соединения 49-2 (946 мг, выход 96,57%) в виде желтого масла. МС м/з (ИЭР): 300,0 [M+1].

[00315] Шаг 2: соединение 49-2 (300 мг, 998,06 мкмоль), карбонат калия (344,84 мг, 2,50 ммоль), трет-бутил-((1S, 3S)-3-аминоциклопентил)карбамат (239,87 мг, 1,20 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) смешивали в защитной атмосфере азота, смесь нагревали до 90°C и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 770%:30%~65%:35%) с получением соединения AA-60-1 (433 мг, выход 93,42%) в виде бесцветного масла. МС м/з (ИЭР): 464,2 [M+1].

[00316] Шаг 3: соединение AA-60-1 (383 мг, 824,72 мкмоль), винилтрифторборат калия (331,41 мг, 2,47 ммоль), дихлорид 1,1'-бис-дифенилфосфиноферроценпалладия (120,69 мг, 164,94 мкмоль), карбонат калия (455,93 мг, 3,30 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2,5 мл) смешивали в защитной атмосфере азота. После этого смесь подвергали реакции в микроволновой печи при 120°C в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл*2). Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат=90%: 10% - 70%: 30%) с получением соединения AA-60-2 (320 мг, выход 94,28%) в виде светло-желтого масла. МС м/з (ИЭР): 412,2 [M+1].

[00317] Шаг 4: бромид цинка (1,05 г, 4,67 ммоль) добавляли к раствору соединения AA-60-2 (320 мг, 777,57 мкмоль) в дихлорметане (18 мл) в защитной атмосфере азота, и после завершения добавления смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем дополнительно добавляли бромид цинка (1,05 г, 4,67 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду и небольшое количество метанола, а затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл*2). Органические слои объединяли и промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм) с получением соединения AA-60 (24.73 мг, 9.82% выход). МС м/з (ИЭР): 312,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,76 (дд, J = 18,0, 11,6 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,93 (дд, J = 17,6, 2,0 Гц, 1H), 5,07 (дд, J = 11,2, 2,4 Гц, 1H), 4,25-4,18 (м, 1H), 4,03-3,92 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,09-1,90 (м, 4H), 1,75-1,64 (м, 1H), 1,51-1,45 (м, 1H), 1,34 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,13-1,04 (м, 1H), 0,56-0,50 (м, 1H), 0,42-0,35 (м, 1H), 0,28-0,19 (м, 2H).

[00318] Пример 61: получение соединения AA-61

[00319] Соединение AA-9 (150 мг, 352,47 мкмоль) и гидрохлорид этилацетамида (262,0 мг, 2,12 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и к нему добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,68 мл, 3,91 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 5 мл 7N метанольного раствора аммиака и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×3), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения AA-61 (33,58 мг, светло-желтое масло) с выходом 25,11% с помощью препаративной ВЭЖХ. МС м/з (ИЭР): 367,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,86 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,24-4,10 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 2,29-2,12 (м, 4H), 2,11-1,93 (м, 2H), 1,90-1,72 (м, 4H), 1,68-1,59 (м, 1H), 1,48-1,40 (м, 1H), 1,37-1,12 (м, 3H), 0,58-0,51(м, 2H), 0,38-0,24 (м, 4H), 0,15-0,05 (м, 2H).

[00320] Пример 62: получение соединения AA-62

[00321] Шаг 1: соединения 5-2 (100 мг, 451,1 мкмоль) и трет-бутил ((1R, 3R)-3-аминоциклобутил)карбамат (84,0 мг, 451,1 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и к нему добавляли карбонат калия (187,0 мг, 1,35 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли этилацетат (80 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (80 мл×3), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения AA-62-1 (120 мг, светло-желтое масло) с выходом 71,6%. МС м/з (ИЭР): 372,2 [M+1].

[00322] Шаг 2: соединение AA-62-1 (120 мг, 323,04 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и затем добавляли 4М раствор соли хлороводорода/1,4-диоксана (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Водную фазу доводили до pH=9-10 насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (60 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение AA-62 (47,9 мг) получали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 54,3%. МС м/з (ИЭР): 272,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,30 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,56-3,47 (с, 1H), 2,45-2,26 (м, 3H), 2,15-1,96 (м, 2H), 1,28 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,05-0,96 (м, 1H), 0,55-0,46 (м, 1H), 0,37-0,27 (м, 1H), 0,24-0,15(м, 2H).

[00323] Пример 62a: получение соединения AA-62-Т1

[00324] Соединение AA-62 (45 мг, 165,83 мкмоль) подвергали хиральному разделению (условия разделения: тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворители: IPA (0,5% ДЭА); длина волны: 220,0 нм; скорость потока: 3,0 мл/мин; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-62-Т1 (7,47 мг, время выдержки 3,394 мин) с выходом 15,4%. МС м/з (ИЭР): 272,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,30 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,24-4,16 (м, 1H), 3,56-3,50 (м, 1H), 2,49-2,5 (м, 2H), 2,15-1,92 (м, 3H), 1,35-1,18 (м, 3H), 1,07-0,95 (м, 1H), 0,54-0,45 (м, 1H), 0,37-0,28 (м, 1H), 0,22-0,15 (м, 2H).

[00325] Пример 62б: получение соединения AA-62-Т2

[00326] Соединение AA-62 (45 мг, 165,83 мкмоль) подвергали хиральному разделению (условия разделения: тип колонки: IC-3 4,6*100 мм 3 мкм; сорастворители: IPA (0,5% ДЭА); длина волны: 220,0 нм; скорость потока: 3,0 мл/мин; температура колонки: 40°C) с получением соединения AA-62-Т2 (7,74 мг, время выдержки 2,850 минут), выход 16,3%. МС м/з (ИЭР): 272,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,30 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,26-4,18 (м, 1H), 3,56-3,47 (м, 1H), 2,45-2,29 (м, 2H), 2,15-1,89 (м, 3H), 1,32-1,20 (м, 3H), 1,06-0,96 (м, 1H), 0,55-0,45 (м, 1H), 0,37-0,29 (м, 1H), 0,22-0,14 (м, 2H).

[00327] Пример 63: получение соединения AA-63

[00328] Шаг 1: соединение 49-2 (550 мг, 2,15 ммоль) и трет-бутил ((1S,3S)-3-аминоциклопентил) карбамат (645,10 мг, 3,22 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и к нему добавляли карбонат калия (890,32 мг, 6,44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали, разбавляли этилацетатом (60 мл), органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта AA-63-1 (850 мг, светло-желтого масла) с выходом 94,3%. МС м/з (ИЭР): 420,2 [M+1].

[00329] Шаг 2: соединение AA-63-1 (550 мг, 1,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), а затем добавляли к 4М раствору хлороводорода в 1,4-диоксане (4М, 9,82 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, добавляли очищенную воду (50 мл) и примеси экстрагировали этилацетатом (50 мл). pH доводили до 9-10 с помощью водного раствора аммиака и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения AA-63-2 (410 мг, светло-желтое масло) с выходом 97,9%. МС м/з (ИЭР): 320,2 [M+1].

[00330] Шаг 3: соединение AA-63-2 (60 мг, 187,60 мкмоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), затем добавляли ацетилхлорид (73,63 мг, 937,99 мкмоль), с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,33 мл, 1,88 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакцию останавливали и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения AA-63 (47,0 мг) с выходом 67,9%. МС м/з (ИЭР): 362,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1H), 7,90-7,83 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 4,25-4,14 (м, 2H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 3H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,72 (с, 3H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,47-1,36 (м, 1H), 1,31 (д, J =6,8 Гц, 3H), 1,11-1,02 (м, 1H), 0,55-0,47 (м, 1H), 0,39-0,31 (м, 1H), 0,25-0,17(м, 2H).

[00331] Пример 64a: получение соединения AA-64-Т1

[00332] Шаг 1: 1,2 г соединения AA-63-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: AD-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: EtOH [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 1,00 мкл; время обработки: 4,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 440 мг соединения AA-63-a (время выдержки 1,329 минут).

[00333] Шаг 2: соединение AA-63-a (170,00 мг, 404,81 мкмоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), затем добавляли раствор хлороводорода/1,4-диоксан (4 М, 6,07 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения AA-63-Т1 (120 мг, светло-желтого твердого гидрохлорида) с выходом 92,68%. МС м/з (ИЭР): 320,2 [M+1].

[00334] Шаг 3: соединение AA-63-Т1 (120 мг, 375,20 мкмоль) и этилацетимидат (163,44 мг, 1,88 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и к нему добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,65 мл, 3,75 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 мл 7N метанольного раствора аммиака и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка 21,2×250 мм C18; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длина волны: 254/214 нм; градиент: 5%-95% замена ацетонитрила) с получением соединения AA-64-Т1 (63,5 мг, с выходом 46,2%. МС м/з (ИЭР): 361,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,17 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,30-4,15 (м, 1H), 3,99-3,89 (м, 1H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,12-1,93 (м, 3H), 1,89-1,70 (м, 4H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,33 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,10-1,02 (м, 1H), 0,57-0,48 (м, 1H), 0,42-0,31 (м, 1H), 0,28-0,17 (м, 2H).

[00335] Пример 64б: получение соединения AA-64-Т2

[00336] Шаг 1: 1,2 г соединения AA-63-1 разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (тип колонки: AD-3 4,6*100 мм 3 мкм, сорастворитель: EtOH [1% NH₃ (7M в MeOH)], объем инъекции: 5,00 мкл; время обработки: 6,0 минуты, скорость потока: 3,0 мл/мин, давление: 2000 фунтов на квадратный дюйм, температура колонки: 40°C) с получением 440 мг соединения AA-63-б (время выдержки: 1,512 минут).

[00337] Шаг 2: соединение AA-64-Т2 получали в соответствии с шагом 2 и шагом 3 примера 64a. МС м/з (ИЭР): 361,2 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 8,17 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,24-4,12 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,12-1,92 (м, 3H), 1,86-1,71 (м, 4H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,33 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,12-1,02 (м, 1H), 0,56-0,48 (м, 1H), 0,41-0,30 (м, 1H), 0,28-0,18 (м, 2H).

[00338] Пример 65. Получение соединения AA-65

[00339] Соединение AA-63-2 (60 мг, 187,60 мкмоль) и гидрохлорид 1H-пиразол-1-карбоксамидина (620 мг, 4,23 ммоль) растворяли в ацетонитриле (12 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,31 мл, 7,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали, добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт соединения AA-65 (26,21 мг) получали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 36,68%. МС м/з (ИЭР): 362,1 [M+1]. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 5,99 (д, J = 2,8Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 2,09-1,77 (м, 4H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,55-1,46 (м, 1H), 1,36-1,25 (м, 1H), 1,07 (д, J = 6,8Гц, 3H), 0,92-0,75(м, 1H), 0,33-0,25 (м, 1H), 0,17-0,08 (м, 1H), 0,05-0,01(м, 2H).

Пример 66 - пример 74

[00340] Соединения AA-66, AA-68, AA-69, AA-72 и AA-73 получали в соответствии со схемой примера 64a. Соединения от AA-67 до AA-71 получали в соответствии со схемой примера 65. Соединения от AA-70 до AA-74 получали в соответствии со схемой примера 1.

Пример №	Структура	¹H ЯМР и МС
66		МС м/з (ИЭР): 387,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (с, 1H), 7,90 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,14 (с, 1H), 4,15-4,27 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,83-1,62 (м, 4H), 1,49-1,30 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H), 0,62-0,47 (м, 2H), 0,41-0,25(м, 4H), 0,18-0,05 (м, 2H).
67		МС м/з (ИЭР): 342 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,63 (с, 3H), 6,33 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,05 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 4,01 (с, 1H), 2,32-2,20 (м, 3H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,81-1,76 (м, 2H), 1,70 (с, 1H), 1,52 (с, 1H), 1,06 (с, 1H), 0,81 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 0,63-0,48 (м, 1H), 0,29-0,21 (м, 2H), 0,18-0,03 (м, 1H).
68		МС м/з (ИЭР): 421,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,26-4,17(м, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,79 (с, 3H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,47-1,35 (м, 2H), 1,21 (с, 2H), 0,57-0,50(м, 2H), 0,40-0,22 (м, 4H), 0,12-0,06(м, 2H).
69		МС м/з (ИЭР): 341 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,30 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,98-3,95 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 1H), 2,09-2,07 (м, 2H), 1,87 (с, 4H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,67-1,62 (м, 1H), 1,49-1,44 (м, 1H), 1,21 (с, 1H), 1,03-1,02 (м, 1H), 0,79 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 0,58-0,47 (м, 1H), 0,32-0,16 (м, 2H), 0,11 (с, 1H).
70		МС м/з (ИЭР): 304,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78-6,88 (м, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=48,8, 6,0 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,11-1,75 (м, 9H), 1,73-1,59 (м, 1H), 1,25-1,50 (м, 1H).
71		МС м/з (ИЭР): 346,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,28-4,17 (м, 1H), 4,05-3,95 (с, 1H), 2,35-1,95 (м, 4H), 1,96-1,82 (м, 1H), 1,73-1,62 (м, 1H), 1,56-1,45 (м, 1H), 1,30 (д, J = 7,2Гц, 3H), 1,09-1,01 (м, 1H), 0,55-0,45 (м, 1H), 0,39-0,30(м, 1H), 0,27-0,15 (м, 2H).
72		МС м/з (ИЭР): 345,1 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,9 (с, 1H), 4,28-4,13 (м, 1H), 3,99-3,87 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 3H), 1,94-1,73 (м, 4H), 1,73-1,57 (м, 1H), 1,56-1,38 (м, 1H), 1,29 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,12-0,99 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 1H), 0,41-0,30 (м, 1H), 0,27-0,16 (м, 2H).
73		МС м/з (ИЭР): 371,2 [M+1] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,27-4,10 (м, 1H), 3,94 (с, 1H), 2,20-2,17 (м, 1H), 2,07-2,02 (м, 2H), 1,80 (с, 4H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,47-1,37 (м, 1H), 1,34-1,28 (м, 1H), 1,25-1,17 (м, 2H), 0,56-0,50 (м, 2H), 0,31-0,26 (м, 4H), 0,13-0,05 (м, 2H).
74		МС м/з (ИЭР): 272,2 [M+1] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,32 (д, J =2,4 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,00-3,70 (м, 2H), 2,79-2,64 (м, 2H), 2,18-1,77 (м, 3H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,10-0,93 (м, 1H), 0,62-0,42 (м, 1H), 0,42-0,29 (м, 1H), 0,29-0,12 (м, 2H).

[00341] Получение сравнительного соединения Г и соединения Д

[00342] Соединение Г и соединение Е были получены со ссылкой на опубликованную патентную литературу.

[00343] Исследуемый пример 1: анализ ингибирования активности киназ семейства CDK

[00344] В следующих способах исследования LANCE Ultra киназные реагенты были приобретены у Carna Bioscience, реакционные субстраты и реагенты для обнаружения были приобретены у PerkinElmer, а остальные реагенты были приобретены у Thermo Scientific.

[000345] Ингибирующее действие на киназную активность CDK1/CycB (Carna bioscience, №04-102), CDK2/CycA (Carna bioscience, №04-103) и CDK9/CycT (Carna bioscience, №04-110) определяли с использованием способа LANCE Ultra.

[00346] Исследование на активность киназ проводили с использованием системы (10 мкл), содержащей следующие компоненты: разбавитель субстрата, полученный путем смешивания разбавителя киназы CDK, основного белка Ulight-Myelic (Perkin Elmer, № TRF-0109, далее U-MBP) и АТФ (Thermo Scientific, № PV3227); соединений (т.е. аналита), полученных в примерах по настоящему изобретению. Анализ для каждой киназы включает три исследуемые группы, т.е. фоновую группу (контрольную), группу без ингибирования (PC) и группу тестирования (тест). Компоненты, включенные в каждую исследуемую группу, были следующими.

	Киназа	Субстрат	Соединение
Контрольная	1,33×реакционный буфер	Разбавитель субстрата	2% только ДМСО
PC	Разбавитель киназы	Разбавление субстрата	2% только ДМСО
Исследуемая	Разбавитель киназы	Разбавление субстрата	Разбавитель соединения

[00347] Рабочие концентрации соответствующих компонентов исследуемых групп в различных киназных реакциях были следующими.

[00348] Соединения: 10 мМ исследуемого соединения растворяли при комнатной температуре и разбавляли ДМСО до градиента концентрации с последующим разбавлением деионизированной водой для получения 4-кратного рабочего раствора соединения, содержание ДМСО составляло 2%. Самая высокая концентрация соединения, используемая в анализах CDK1 и CDK2, составляла 10 мкМ, а в анализе CDK9 - 1 мкМ.

[00349] 1,33×реакционный буфер: компоненты включают 26,7 мМ MOPS, 6,67 мМ MgCl₂ и 0,0133% Твин-20, которые после получения хранили в холодильнике при 4°C и защищали от света. Перед использованием добавляли свежеприготовленный ДТТ до конечной концентрации 5,33 мМ.

Компонент	Киназа	U-MBP	АТФ	4x соединение
Растворитель	1,33×реакционный буфер	1,33×реакционный буфер		2% ДМСО
Объем	2,5 мкл	5 мкл		2,5 мкл
CDK1	0,1 нг/мкл	12,5 нМ	4 мклМ	Градиентное разбавление
CDK2	0,25 нг/мкл	12,5 нМ	10 мклМ	Градиентное разбавление
CDK9	1,25 нг/мкл	12,5 нМ	10 мклМ	Градиентное разбавление

[00350] Рабочая концентрация ДМСО в реакции составляла 0,5%.

[00351] Вышеуказанные компоненты после смешивания помещали на шейкер и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Затем добавляли по 10 мкл исследуемого раствора во все исследуемые группы (включая контрольные, PC и исследуемые группы).

[00352] 10 мкл исследуемого раствора содержат следующие компоненты: 16 мМ ЭДТА (Thermo Scientific, № 15575), 1 нМ фосфорилированного антитела к белку U-MBP (Perkin Elmer, № TRF-0201) и 1x демпфирующая жидкость для обнаружения (Perkin Elmer, № CR97-100).

[00353] После добавления исследуемого раствора раствор помещали на шейкер и непрерывно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч в темноте. В конце инкубации для считывания сигнала использовали флуоресцентный считыватель микропланшетов Victor X5 Perkin Elmer; длина волны возбуждающего света 320 нм, длина волны испускаемого света 615 нм и 665 нм. Скорость ингибирования рассчитывали, как показано ниже.

[00354] 1. Для всех групп рассчитывали значение 665 нм/615 нм (далее соотношение), и скорость ингибирования рассчитывали на основе соотношения каждой группы;

[00355] 2. Скорость ингибирования = (PC_{соотношение-}Исследуемое _{соотношение})/(PC_{соотношение-}Контрольное_{соотношение})*100%; и

[00356] 3. Программное обеспечение XLFIT 5.0 (IDBS, Великобритания) использовалось для подбора графика с использованием логарифмического значения концентрации соединения в качестве оси X и коэффициента ингибирования в качестве оси Y, а четырехпараметрическая модель использовалась для расчета половины ингибирующей концентрации IC₅₀ соединения.

[00357] Таблица 1. Ингибирующая активность соединений в отношении CDK9

Соединение №	CDK9 (IC₅₀/мкМ)	Соединение №	CDK9 (IC₅₀/мкМ)	Соединение №	CDK9 (IC₅₀/мкМ)
AA-1	0,018	AA-30-Т2	0,022	AA-62-Т1	0,010
AA-2	0,006	AA-31	0,104	AA-62-Т2	0,024
AA-3	0,073	AA-32	0,009	AA-63	0,014
AA-4	0,014	AA-32-Т1	0,099	AA-64	0,015
AA-5	0,017	AA-32-Т2	0,056	AA-64-Т1	0,064
AA-5-1	0,023	АА-33	0,006	АА-64-Т2	0,011
AA-5-2	0,007	АА-34	0,036	АА-65	0,019
AA-9	0,008	АА-35	0,018	AA-66	0,018
АА-11	0,022	АА-36	0,006	AA-67	0,044
AA-11-Т1	0,012	AA-37	0,027	АА-68	0,025
AA-11-Т2	0,030	AA-38	0,017	AA-69	0,058
AA-12	0,020	AA-38-Т1	0,040	AA-70	0,023
AA-13	0,018	AA-38-Т2	0,016	AA-71	0,028
AA-14	0,042	AA-39	0,034	AA-72	0,020
АА-15	0,005	АА-40	0,048	АА-73	0,018
AA-16	0,022	AA-41-Т1	0,047	АА-74	0,417
AA-17	0,060	АА-41-Т2	0,013
АА-18	0,033	AA-42	0,022
AA-19	0,092	AA-43	0,056
AA-20	0,034	AA-44	0,082
AA-21	0,029	AA-46	0,010
AA-22	0,013	AA-47	0,035
AA-24	0,084	AA-48	0,068
AA-25	0,021	AA-49	0,062
AA-26	0,026	AA-50	0,064
AA-26-Т1	0,005	AA-51	0,065
AA-26-Т2	0,078	AA-52	0,032
AA-27	0,009	AA-53	0,047
AA-27-Т1	0,047	AA-54	0,016
АА-27-Т2	0,008	AA-55	0,015
AA-28	0,011	AA-56	0,013
AA-28-Т1	0,006	AA-57	0,058
AA-28-Т2	0,012	AA-58	0,020
AA-29	0,011	AA-60	0,024
AA-30	0,010	AA-61	0,034
AA-30-Т1	0,010	AA-62	0,017

[00358] Таблица 2. Ингибирующая активность соединений в отношении CDK1 и CDK2

Соединение №	CDK1 (IC₅₀/мкМ)	CDK2 (IC₅₀/мкМ)	Соединение №	CDK1 (IC₅₀/мкМ)	CDK2 (IC₅₀/мкМ)
AA-1	1,962	5,645	AA-37	7,178	>10
AA-2	0,161	0,191	AA-38	1,465	2,914
AA-3	>10	>10	AA-38-Т1	4,206	9,074
AA-4	0,716	0,828	AA-38-Т2	1,763	2,479
AA-5	2,195	3,987	AA-39	2,476	>10
AA-5-1	1,427	9,126	AA-40	>10	>10
AA-5-2	0,838	0,887	AA-41-Т1	4,591	>10
AA-9	1,039	1,553	AA-41-Т2	2,966	3,766
AA-11	1,836	9,41	AA-42	3,301	8,5
AA-11-Т1	1,887	3,577	AA-43	7,103	>10
AA-11-Т2	0,973	>10	AA-44	>10	>10
AA-12	2,717	>10	AA-46	1,147	1,805
AA-13	1,335	7,617	AA-47	1,042	1,905
AA-14	1,606	2,549	AA-48	1,469	2,218
AA-15	0,293	0,367	AA-49	>10	>10
AA-16	1,275	1,272	AA-50	6,572	>10
AA-17	8,449	>10	AA-51	7,761	7,747
AA-18	4,202	>10	АА-52	7,153	6,15
AA-19	>10	>10	AA-53	4,855	>10
AA-20	2,422	4,39	AA-54	2,16	2,649
AA-21	4,367	3,291	AA-55	1,941	1,905
AA-22	1,767	8,641	AA-56	2,483	3,776
AA-24	2,533	2,923	AA-57	4,968	>10
AA-25	9,874	8,706	AA-58	5,306	>10
AA-26	3,916	7,058	AA-59	8,823	>10
AA-26-Т1	1,622	1,801	AA-60	2,49	3,195
AA-26-Т2	>10	>10	AA-61	>10	>10
AA-27	0,772	2,816	AA-62	1,545	4,722
AA-27-Т1	1,21	>10	AA-62-Т1	1,71	1,973
AA-27-Т2	2,084	2,782	AA-62-Т2	1,817	>10
AA-28	1,861	3,074	AA-63	0,84	0,278
AA-28-Т1	2,048	4,511	AA-64	2,305	3,456
AA-28-Т2	2,393	>10	AA-64-Т1	8,85	8,687
AA-29	1,891	2,056	AA-64-Т2	2,092	1,229
AA-30	1,362	1,547	AA-65	1,238	2,302
AA-30-Т1	1,122	0,968	AA-66	0,995	0,332
AA-30-Т2	3,536	4,905	AA-67	4,589	>10
AA-31	3,215	6,392	AA-68	3,467	4,676
АА-32	0,996	0,967	АА-69	>10	>10
АА-32-Т1	>10	>10	АА-70	2,259	3,879
АА-32-Т2	8,217	6,819	АА-71	1,884	4,532
АА-33	0,347	0,355	АА-72	4,889	6,571
АА-34	8,089	>10	АА-73	2,566	3,678
АА-35	1,504	1,56	АА-74	>10	>10
АА-36	0,924	2,112

[00359] В таблице 1 и таблице 2 показано, что соединения в соответствии с примерами настоящего изобретения обладают относительно более высокой ингибирующей активностью в отношении CDK9 и относительно более высокой ингибирующей селективностью в отношении CDK9.

[00360] Исследуемый пример 2: фармакокинетика in vivo на мышах

[00361] Для исследования фармакокинетического поведения соединений по настоящему изобретению у мышей и оценки их фармакокинетических характеристик определяли концентрации соединений по настоящему изобретению в плазме у мышей в разные моменты времени после внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения соединений с помощью ЖХ/МС/МС.

[00362] Экспериментальный протокол:

[00363] Экспериментальные животные: здоровые взрослые самцы мышей ICR (12 мышей с массой тела 30-40 г, группа со свободным доступом к воде и пище для внутривенной инъекции и голоданием в течение ночи, для группы внутрижелудочного введения, свободный доступ к воде и пище через 4 часа после введения) были предоставлены Vital River Laboratory Animal Co. LTD;

[00364] Способ введения и дозировка: мышам ICR вводили внутривенно через хвостовую вену (2 мг/кг, 5% ДМСО, pH 4,5 20% каптизол) и внутрижелудочно (10 мг/кг, 5% ДМСО, pH 4,5 20% каптизол).

[00365] Сбор образцов крови: перед введением отбирали, взвешивали и маркировали животных, удовлетворяющих требованиям эксперимента. Перед сбором образцов крови мышей связывали вместе, и кровь каждой мыши подвергнутой введению собирали в соответствующие запланированные моменты времени (для внутривенного введения кровь собирали через 0,083 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч. ч, 4 ч, 6 ч, 7,5 ч и 24 ч после введения, соответственно, всего 9 моментов времени, при внутрижелудочном введении кровь собирали через 0,083 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 7,5 ч и 24 ч после введения, соответственно, всего 9 моментов времени) с орбиты глаза было собрано около 100 мкл крови. Кровь переносили в пробирку объемом 1,5 мл, предварительно заполненную К₂ЭДТА, центрифугировали 4 минуты (8000 об/мин, 4°C), а плазму удаляли в течение 15 минут, все этапы которой завершали через 15 минут после забора образцов крови. Все образцы перед анализом хранились в холодильнике при температуре -20°C. Концентрации лекарственных средств определяли с использованием метода ЖХ/МС/МС, фармакокинетические параметры соединений некоторых примеров настоящего изобретения у мышей при тех же дозах и способах введения приведены в Таблице 3:

[00366] Таблица 3. Фармакокинетические параметры добавок у мышей

[00367] Исследуемый пример 3: фармакодинамический анализ in vivo

[00368] Фармакодинамические анализы in vivo проводили на голых мышах (CDX)BALB/c, которым подкожно имплантировали ксенотрансплантаты MV4-11, полученные от пациентов с острым миелоидным лейкозом и полученные из линий опухолевых клеток человека.

[00369] Экспериментальный протокол. Голые мыши BALB/c, самки, в возрасте 6-10 недель, весом около 20-23 граммов содержались в специальной свободной от патогенов среде, по 5 мышей в каждой клетке и 2 клетки по 10 мышей в одной группе. Все клетки, подстилку и воду перед использованием дезинфицировали. Все животные имели свободный доступ к стандартной сертифицированной коммерческой лабораторной пище. Всего для исследования в отделе управления лабораторными животными Шанхайского института планирования семьи (№ 3577 Jinke Road, Pudong, Shanghai) было приобретено 80 мышей. Каждой мыши имплантировали подкожно опухолевые клетки (1×10⁷ 0,1 мл + Matrigel 0,1 мл) в правый бок для роста опухоли. Когда средний объем опухоли достиг приблизительно 165 мм³, опухоли были случайным образом сгруппированы в соответствии с массой тела и объемом опухоли, и началось введение добавок. Исследуемые соединения вводили через желудочный зонд ежедневно. Противоопухолевую эффективность определяли путем деления среднего увеличения объема опухоли у животных, получавших соединение, на среднее увеличение объема опухоли у необработанных животных.

[00370] Объемы опухолей измеряли два раза в неделю с помощью двумерных штангенциркулей и измеряли объемы в кубических миллиметрах. Объем опухоли TV=0,5a×b², где a представляет собой большой диаметр опухоли, а b представляет собой короткий диаметр опухоли.

[00371] Относительная скорость пролиферации опухоли T/C (%), т.е. процентное значение относительного объема опухоли в группе с обработкой к относительному объему опухоли в контрольной группе в определенный момент времени, может быть рассчитано на основе уравнения T/C%=T_RTV /C_RTV×100% (T_RTV: среднее значение RTV в группе с обработкой; C_RTV: среднее значение RTV в контрольной группе с растворителем; RTV=V_t/V₀, где V₀ - объем опухоли животного во время группирования, V_t - объем опухоли в животного после обработки).

[00372] Изменение массы тела (%) животных с опухолями рассчитывали следующим образом: (вес при измерении-вес при группировке)/вес при группировке×100.

[00373] Таблица 4. Результаты ингибирования опухоли соединениями in vivo у мышей

Соединение №	Дозировка и способ введения	Средний вес опухоли (г)	SEM	T/C (%)
Носитель в контрольной группе	Перорально, один раз в сутки	0,79	0,13	-
Соединение Г	12,5 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,35	0,09	45,04
АА-11-Т1	12,5 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,17	0,06	21,50
Соединение Г	25 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,02	0,08	2,04
АА-11-Т1	25 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,01	0,00	1,40

[00374] Таблица 5. Результаты ингибирования опухоли соединениями in vivo у мышей

Соединение №	Дозировка и способ введения	Средний вес опухоли (г)	SEM	T/C (%)
Носитель в контрольной группе	Перорально, один раз в сутки	1,21	0,19	-
Соединение Г	12,5 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,43	0,11	35,91
АА-5-2	5 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,72	0,20	59,25
Соединение Г	25 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,04	0,20	2,90
АА-5-2	10 мг на кг, перорально, один раз в сутки	0,04	0,04	3,45

[00375] Все документы, упомянутые здесь, были включены сюда посредством ссылки, как если бы каждый документ был отдельно включен посредством ссылки. Кроме того, можно понять, что специалисты в данной области техники после ознакомления с описанием могут вносить различные изменения и модификации в настоящее изобретение, и такие эквиваленты подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims

1. Соединение, представленное формулой (III-a) или формулой (III-б), или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер:

где:

R_1a представляет собой водород, C_1-6 алкил или дейтерированный C_1-6 алкил;

n равно 1, 2, 3 или 4;

t равно 1, 2 или 3;

каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород, C_1-6 алкил или галоген;

R₃ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 алкокси или галоген, где C_1-6 алкил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C_1-3 алкокси;

R₄ представляет собой водород, -C(O)(C_1-3 алкил), -(C=N)-C_1-3 алкил или -(C=N)-NR_a0R_b0;

R₅ представляет собой водород;

R_a представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, циано или галоген, где C_1-6 алкил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена;

R_b представляет собой водород;

(R₀)_m означает, что атомы водорода в кольце замещены m группами R₀, где m равно 0;

каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, причем соединение имеет структуру, представленную формулой (III-a):

где:

R_1a представляет собой водород или C_1-3алкил;

n равно 1, 2 или 3;

t равно 1 или 2;

R₂ представляет собой водород, C_1-3 алкил или галоген;

R₃ представляет собой водород, C_1-3 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-3 алкокси или галоген, где C_1-3 алкил не замещен или замещен 1 заместителем, выбранным из C_1-3 алкокси;

R₄ представляет собой водород, -(C=N)-C_1-3 алкил или -(C=N)-NR_a0R_b0;

R_a представляет собой водород, C_1-3 алкил, C_3-6 циклоалкил, циано или галоген, где C_1-3 алкил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 2, где:

R₂ представляет собой водород или C_1-3 алкил;

R₃ представляет собой водород, C_1-3 алкил или C_3-6 циклоалкил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, где t равно 1 или 2.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 2, где n равно 1 или 2.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, где

R_1a представляет собой водород;

n равно 1 или 2;

t равно 1 или 2;

R₃ представляет собой C_1-3 алкил или C_3-6 циклоалкил;

R₄ представляет собой водород;

R_а представляет собой водород, C_1-3 алкил или галоген.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 2, где:

R_1a представляет собой водород;

n равно 1 или 2;

R₂ представляет собой водород;

R₄ представляет собой водород;

R_а представляет собой водород или C_1-3 алкил.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, причем соединение, представленное формулой (III-a), имеет структуру, представленную формулой (III-a-1) или формулой (III-a-2):

где:

R₃' представляет собой C_1-3 алкил;

R_1a представляет собой водород или C_1-3алкил;

n равно 1, 2 или 3;

t равно 1 или 2;

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 8, где R₃’ представляет собой метил.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, где каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой водород.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, причем соединение, представленное формулой (III-a) или формулой (III-б), представляет собой любое из следующих соединений:

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер по п. 1, причем соединение, представленное формулой (III-a) или формулой (III-б), представляет собой любое из следующих соединений:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера по любому из пп. 1-13 в получении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, связанного с активностью CDK9 или опосредованного им, в котором заболевание, связанное с активностью CDK9 или опосредованное им, представляет собой рак, и рак представляет собой одну из солидных опухолей и гематологических опухолей.

15. Применение по п. 14, в котором рак представляет собой лейкоз.