RU2823982C1 - Pharmaceutical composition based on indomethacin menthyl ester in form of solid self-emulsifying system - Google Patents
Pharmaceutical composition based on indomethacin menthyl ester in form of solid self-emulsifying system Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823982C1 RU2823982C1 RU2023124725A RU2023124725A RU2823982C1 RU 2823982 C1 RU2823982 C1 RU 2823982C1 RU 2023124725 A RU2023124725 A RU 2023124725A RU 2023124725 A RU2023124725 A RU 2023124725A RU 2823982 C1 RU2823982 C1 RU 2823982C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- capsule
- amount
- tocopherol
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 63
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 39
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 36
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 19
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 11
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 11
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 6
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 claims description 6
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 208000035051 Malignant migrating focal seizures of infancy Diseases 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000012054 malignant migrating partial seizures of infancy Diseases 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительных средств, в частности фармацевтических композиций на основе ментилового эфира индометацина в виде твердой самоэмульгирующейся системы.The invention relates to the field of medicine and concerns anti-inflammatory agents, in particular pharmaceutical compositions based on indomethacin menthyl ether in the form of a solid self-emulsifying system.
Предшествующий уровень техникиPrior art
Ментиловый эфир индометацина (МЭИ) является пролекарством, которое в организме под действием ферментов эстераз превращается в индометацин – нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), которое оказывает мощное противовоспалительное, обезболивающие и жаропонижающее действие. Сам МЭИ практически не биодоступен, поэтому для его медицинского применения нужно использовать специальные системы доставки, обеспечивающие его биодоступность. Ранее, в патенте US8,097,646 [1] была описана фармацевтическая офтальмологическая композиция, содержащая МЭИ, которая может использоваться в качестве лекарства для местного применения при лечении воспалительных заболеваний глаз. В работе Sawraj и соавт. [2] описан синтез ряда производных индометацина, включая МЭИ, и их использование в качестве НПВС. В патенте RU2685257 описаны фармацевтические композиции, содержащие МЭИ, которые могут использоваться в качестве лекарств для системного (перорального или парентерального) применения при лечении различных воспалительных заболеваний. Indomethacin menthyl ether (MEI) is a prodrug that is converted in the body by esterase enzymes into indomethacin, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that has powerful anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. MEI itself is practically not bioavailable, so its medical use requires the use of special delivery systems that ensure its bioavailability. Previously, patent US8,097,646 [1] described a pharmaceutical ophthalmological composition containing MEI, which can be used as a drug for topical application in the treatment of inflammatory eye diseases. The work of Sawraj et al. [2] described the synthesis of a number of indomethacin derivatives, including MEI, and their use as NSAIDs. Patent RU2685257 describes pharmaceutical compositions containing MEI, which can be used as drugs for systemic (oral or parenteral) use in the treatment of various inflammatory diseases.
Наиболее близким к заявляемому средству прототипом являются фармацевтические композиции на основе МЭИ, описанные в патенте RU2685257 [3]. Описанные там фармацевтические композиции при пероральном введении сочетали хорошую биодоступность и противовоспалительную активность с низкой желудочно-кишечной токсичностью (не оказывали ульцергенного действия). Описанные в прототипе фармацевтические композиции для перорального введения представляют собой или липосомы, или жидкие самоэмульгирующиеся системы на основе неполярных растворителей, таких как моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, и других фармацевтически приемлемых неполярных и полярных растворителей, эмульгаторов и поверхностно-активных веществ. Описанные композиции имеют свои преимущества и недостатки. Так, фармацевтические композиции на основе липосом пригодны для изготовления твердых желатиновых капсул или таблеток – наиболее популярных, простых в изготовлении и недорогих лекарственных форм, в которых как правило производят НПВС. С другой стороны, липосомы очень сложны и дороги в изготовлении, имеют проблемы со стабильностью при хранении. Поэтому препаратов на основе липосом очень мало, их используют там, где цена не имеет большого значения и/или невозможны иные решения, например, в онкологии. Описанные в прототипе фармацевтические композиции на основе жидких самоэмульгирующихся систем несложны в изготовлении (на этапе перемешивания компонентов), однако их нужно разливать в специальные лекарственные формы, такие как мягкие желатиновые капсулы или твердые желатиновые капсулы с защитным ободком. Такие лекарственные формы более сложные в изготовлении, чем таблетки или обычные твердые желатиновые капсулы, в форме которых чаще всего производят НПВС. Кроме этого, лекарственные формы на основе жидких дисперсных систем более чувствительны к действию внешних факторов (кислород, температура, свет), которые приводят к нарушению стабильности (образованию примесей) при хранении. Для обеспечения требуемой стабильности используют антиоксиданты, но их содержание лимитируется требованиями Фармакопеи из-за угрозы здоровью. Другой путь обеспечения стабильности – хранение препарата при низких температурах, что неудобно для аптек и потребителей. Благодаря перечисленным выше причинам фармацевтические композиции в виде липосом и жидких самоэмульгирующихся систем имеют ограниченное применение в медицине. The closest prototype to the claimed agent are pharmaceutical compositions based on MEI, described in patent RU2685257 [3]. The pharmaceutical compositions described there, when administered orally, combined good bioavailability and anti-inflammatory activity with low gastrointestinal toxicity (did not have an ulcerogenic effect). The pharmaceutical compositions for oral administration described in the prototype are either liposomes or liquid self-emulsifying systems based on non-polar solvents, such as mono-, di- and triglycerides of fatty acids, and other pharmaceutically acceptable non-polar and polar solvents, emulsifiers and surfactants. The described compositions have their advantages and disadvantages. Thus, pharmaceutical compositions based on liposomes are suitable for the manufacture of hard gelatin capsules or tablets - the most popular, easy to manufacture and inexpensive dosage forms in which NSAIDs are usually produced. On the other hand, liposomes are very complex and expensive to manufacture, and have problems with stability during storage. Therefore, there are very few liposome-based drugs; they are used where price is not of great importance and/or other solutions are impossible, for example, in oncology. The pharmaceutical compositions described in the prototype based on liquid self-emulsifying systems are easy to manufacture (at the stage of mixing the components), but they must be poured into special dosage forms, such as soft gelatin capsules or hard gelatin capsules with a protective rim. Such dosage forms are more difficult to manufacture than tablets or conventional hard gelatin capsules, in the form of which NSAIDs are most often produced. In addition, dosage forms based on liquid dispersed systems are more sensitive to the action of external factors (oxygen, temperature, light), which lead to a violation of stability (the formation of impurities) during storage. To ensure the required stability, antioxidants are used, but their content is limited by the requirements of the Pharmacopoeia due to health risks. Another way to ensure stability is to store the drug at low temperatures, which is inconvenient for pharmacies and consumers. Due to the above reasons, pharmaceutical compositions in the form of liposomes and liquid self-emulsifying systems have limited use in medicine.
Поэтому, сохраняется потребность в разработке фармацевтических композиций, содержащих МЭИ, которые лишены указанных выше недостатков.Therefore, there remains a need to develop pharmaceutical compositions containing MEI that are free from the above-mentioned disadvantages.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании фармацевтической композиции, содержащей МЭИ, в виде твердой самоэмульгирующейся системы. The problem that the invention is aimed at solving is the creation of a pharmaceutical composition containing MEI in the form of a solid self-emulsifying system.
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка и создание фармацевтической композиции, содержащей МЭИ, в виде твердой самоэмульгирующейся системы, которая характеризуется высокой стабильностью при хранении, биодоступностью и противовоспалительной активностью и не вызывает выраженного побочного ульцерогенного действия в терапевтических дозах. Более конкретно, фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами – более высокая биодоступность и пролонгированный профиль (в частности, по сравнению с прототипом), что обеспечивает быстрое наступление эффекта и одновременно длительное противовоспалительное действие при однократном приеме. Более того, фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для изготовления простых лекарственных форм – твердых и мягких желатиновых капсул. При этом фармацевтическая композиция стабильна при хранении, в том числе при комнатной температуре, не требует хранения при пониженных температурах.The technical result of the present invention is the development and creation of a pharmaceutical composition containing MEI in the form of a solid self-emulsifying system, which is characterized by high stability during storage, bioavailability and anti-inflammatory activity and does not cause pronounced ulcerogenic side effects in therapeutic doses. More specifically, the pharmaceutical composition according to the invention is characterized by improved pharmacokinetic properties - higher bioavailability and a prolonged profile (in particular, compared to the prototype), which ensures a rapid onset of effect and at the same time a long-term anti-inflammatory effect with a single dose. Moreover, the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the manufacture of simple dosage forms - hard and soft gelatin capsules. At the same time, the pharmaceutical composition is stable during storage, including at room temperature, does not require storage at low temperatures.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания фармацевтической композиции, характеризующейся противовоспалительным действием, включающей:The specified technical result is achieved through the development and creation of a pharmaceutical composition characterized by anti-inflammatory action, including:
- ментиловый эфир индометацина в количестве 5-25 мас.%, - indomethacin menthyl ester in an amount of 5-25 wt.%,
- по меньшей мере один токоферол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5-2 мас.%, - at least one tocopherol or its pharmaceutically acceptable salt in an amount of 0.5-2 wt.%,
- по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид в количестве 10-50 мас.%,- at least one medium chain triglyceride in an amount of 10-50 wt.%,
- по меньшей мере один сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления 46-50 °С в количестве 23-75 мас.%, - at least one polyethyleneglycol ester of fatty acids with a melting point of 46-50 °C in an amount of 23-75 wt.%,
причем соотношение среднецепочечного триглицерида и сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот в диапазоне 1:2 – 1:3.wherein the ratio of medium chain triglyceride and polyethylene glycol fatty acid ester is in the range of 1:2 – 1:3.
В частных вариантах воплощения изобретения количество по меньшей мере одного среднецепочечного триглицерида составляет 20-30 мас.%. In particular embodiments of the invention, the amount of at least one medium chain triglyceride is 20-30 wt.%.
В частных вариантах воплощения изобретения количество по меньшей мере одного сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот составляет 50-70 мас.%.In particular embodiments of the invention, the amount of at least one polyethylene glycol fatty acid ester is 50-70 wt.%.
В частных вариантах воплощения изобретения в качестве среднецепочечных триглицеридов используется глицерил каприлокапрат в количестве 20-30 мас.%.In particular embodiments of the invention, glyceryl caprylocaprate is used as medium-chain triglycerides in an amount of 20-30 wt.%.
В частных вариантах воплощения изобретения в качестве сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот используется ПЭГ-32 эфир пальмитиновой и стеариновой кислоты в количестве 50-70 мас.%.In particular embodiments of the invention, PEG-32 ester of palmitic and stearic acid is used as a complex ester of polyethylene glycol and fatty acids in an amount of 50-70 wt.%.
В частных вариантах воплощения изобретения токоферол представляет собой альфа токоферол, бета токоферол, гамма токоферол или дельта токоферол.In particular embodiments of the invention, the tocopherol is alpha tocopherol, beta tocopherol, gamma tocopherol or delta tocopherol.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемая соль токоферола представляет собой ацетат. В некоторых вариантах воплощения изобретения токоферол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой D-альфа токоферол ацетат.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of tocopherol is acetate. In some embodiments of the invention, the tocopherol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is D-alpha tocopherol acetate.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению включает:In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention includes:
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой твердую самоэмульгирующуюся систему.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention is a solid self-emulsifying system.
Технический результат также достигается посредством применения фармацевтической композиции по изобретению для изготовления пероральной лекарственной формы.The technical result is also achieved by using the pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of an oral dosage form.
В частных вариантах воплощения изобретения пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу. В более конкретных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую или мягкую желатиновую капсулу.In particular embodiments of the invention, the oral dosage form is a capsule. In more specific embodiments of the invention, the capsule is a hard or soft gelatin capsule.
Предметом настоящего изобретения также является капсула, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая композицию по изобретению, предназначенную для перорального введения.The subject of the present invention is also a capsule characterized by an anti-inflammatory effect, comprising a composition according to the invention, intended for oral administration.
В частных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую желатиновую или мягкую желатиновую капсулу.In particular embodiments of the invention, the capsule is a hard gelatin or soft gelatin capsule.
В частных вариантах воплощения изобретения капсула покрыта кишечнорастворимой оболочкой.In particular embodiments of the invention, the capsule is coated with an enteric coating.
В частных вариантах воплощения изобретения количество композиции по изобретению в капсуле составляет 100-600 мг. In particular embodiments of the invention, the amount of the composition according to the invention in a capsule is 100-600 mg.
Настоящее изобретение также включает в себя получение фармацевтической композиции и/или капсулы по изобретению.The present invention also includes the preparation of a pharmaceutical composition and/or capsule according to the invention.
Определения (термины)Definitions (terms)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. For a better understanding of the present invention, some terms used in the present description of the invention are provided below. The following definitions apply herein unless otherwise explicitly stated.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, например такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых. Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».In the present description and in the following claims, unless the context otherwise requires, the words "have," "include," and "comprise," or variations thereof, such as "has," "having," "includes," "including," "contains," or "comprising," are to be understood as including the stated whole or group of wholes, but not excluding any other whole or group of wholes. These terms are not intended to be construed as "consists only of."
Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.The term "and/or" means one, more, or all of the listed elements.
Также здесь перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает все числа, входящие в этот диапазон.Also here, listing numeric ranges by endpoints includes all numbers within that range.
Термин «необязательный» или «необязательно» или «опциональный» или «опционально», используемый в данном документе, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. The term "optional" or "optional" or "optionally" as used herein means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur and that the description includes instances in which the event or circumstance occurs and instances in which it does not occur.
Термин «самоэмульгирующаяся система» в данном документе означает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств (self-emulsifying drug delivery system), представляющую собой смесь масел (липидных растворителей), поверхностно-активных веществ (сурфактантов) и, иногда, сорастворителей и косурфактантов, которая в водной среде спонтанно эмульгируется до микро- и нано-размерных частиц. Самоэмульгирующиеся системы используются для улучшения пероральной биодоступности (всасывания в желудочно-кишечном тракте) липофильных, плохо растворимых в воде лекарственных веществ. В зависимости от консистенции самоэмульгирующиеся системы бывают жидкими или твердыми. The term "self-emulsifying system" in this document means a self-emulsifying drug delivery system, which is a mixture of oils (lipid solvents), surface-active substances (surfactants) and, sometimes, co-solvents and co-surfactants, which spontaneously emulsifies in an aqueous medium to micro- and nano-sized particles. Self-emulsifying systems are used to improve the oral bioavailability (absorption in the gastrointestinal tract) of lipophilic, poorly water-soluble drugs. Depending on the consistency, self-emulsifying systems are liquid or solid.
Термин «среднецепочечные триглицериды» в данном документе, означает триглицериды с двумя или тремя жирными кислотами, имеющими алифатический хвост из 6–12 атомов углерода, то есть жирные кислоты со средней длиной цепи от С6 до С12 (в частности, жирные кислоты независимо выбираются и представляют собой капроновую, каприловую, каприновую или лауриновую кислоту). В частных вариантах воплощения изобретения среднецепочечные триглицериды представляют собой глицерил каприлокапрат (глицерил каприлат/капрат), выпускаемый, в частности, под торговыми наименованиями Miglyol® 812N, Kollisolv® MCT 70 и другими. Среднецепочечные триглицериды используются в качестве масел (липидных растворителей) для получения самоэмульгирующихся систем.The term "medium chain triglycerides" in this document means triglycerides with two or three fatty acids having an aliphatic tail of 6-12 carbon atoms, i.e. fatty acids with an average chain length from C6 to C12 (in particular, the fatty acids are independently selected and are caproic, caprylic, capric or lauric acid). In particular embodiments of the invention, medium chain triglycerides are glyceryl caprylocaprate (glyceryl caprylate/caprate), sold, in particular, under the trade names Miglyol ® 812N, Kollisolv ® MCT 70 and others. Medium chain triglycerides are used as oils (lipid solvents) for obtaining self-emulsifying systems.
Термин «сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот» в данном документе означает водорастворимое или вододиспергируемое поверхностно-активное вещество на основе эфиров полиэтиленгликоля (например, ПЭГ-32 или другого) и жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой, лауриновой или других) или смесь эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот с моно-, ди- и триглицеридами жирных кислот. Сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот снижают поверхностное натяжение между липидной и водной фазой в самоэмульгирующейся дисперсной системе и способствуют образованию эмульсии. В частных вариантах воплощения изобретения используются сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полученные из полиэтиленгликоля с 32 мономерами и молекулярным весом 1500 (ПЭГ-32) и пальмитиновой (С16) и стеариновой (С18) жирными кислотами, известные в частности, как Gelucire® 48/16. Сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот используются в качестве поверхностно-активных веществ для получения самоэмульгирующихся систем.The term "polyethylene glycol fatty acid esters" as used herein means a water-soluble or water-dispersible surfactant based on esters of polyethylene glycol (e.g., PEG-32 or other) and fatty acids (stearic, palmitic, lauric or other) or a mixture of polyethylene glycol fatty acid esters with mono-, di- and triglycerides of fatty acids. Polyethylene glycol fatty acid esters reduce the surface tension between the lipid and aqueous phases in a self-emulsifying dispersion system and promote emulsion formation. Particular embodiments of the invention employ polyethylene glycol fatty acid esters obtained from polyethylene glycol with 32 monomers and a molecular weight of 1500 (PEG-32) and palmitic (C16) and stearic (C18) fatty acids, known in particular as Gelucire® 48/16. Polyethylene glycol fatty acid esters are used as surfactants to produce self-emulsifying systems.
Термин «токоферол» (витамин Е) в настоящем документе означает класс химических соединений, метилированные фенолы, включая стереоизомеры. В соответствии с количеством и местом присоединения метильных групп различают α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол и δ-токоферол, структура которых следующая:The term "tocopherol" (vitamin E) in this document refers to a class of chemical compounds, methylated phenols, including stereoisomers. According to the number and site of attachment of methyl groups, a distinction is made between α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol and δ-tocopherol, the structure of which is as follows:
. .
Токоферол в рамках настоящего изобретения может существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли в виде солей неорганических и органических кислот, аминокислот и других типов соединений хорошо известны в медицине. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить ацетат, карбонат, лактат, гликолят, сукцинат, глутамат, аскорбат, хлорид, сульфат, фосфат. В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемая соль токоферола представляет собой D-α-токоферола ацетат.Tocopherol in the context of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to those salts that, within the framework of medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable benefit-risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts in the form of salts of inorganic and organic acids, amino acids and other types of compounds are well known in medicine. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts include acetate, carbonate, lactate, glycolate, succinate, glutamate, ascorbate, chloride, sulfate, phosphate. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of tocopherol is D-α-tocopherol acetate.
Некоторые варианты изобретения включают лекарственную форму для пероральной доставки, в частности лекарственную форму в виде капсулы. Дальнейшие варианты изобретения включают капсулу, содержащую композицию по изобретению, и в различных вариантах капсулой является твердая или мягкая желатиновая капсула, и в целом капсула опционально может быть покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Some embodiments of the invention include a dosage form for oral delivery, in particular a dosage form in the form of a capsule. Further embodiments of the invention include a capsule containing a composition of the invention, and in various embodiments, the capsule is a hard or soft gelatin capsule, and in general, the capsule can optionally be coated with an enteric coating.
Термин «капсулы» в данном документе означает дозированную лекарственную форму, состоящую из твердой или мягкой желатиновой оболочки. В частных вариантах воплощения изобретения капсулы представляют собой твердые или мягкие желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы имеют цилиндрическую форму и состоят из двух частей, которые входят одна в другую, не образуя зазоров. Могут использоваться твердые желатиновые капсулы различного размера, предпочтительно от 3 (объем капсулы до 0,27 мл) до 00 (объем капсулы до 0,95 мл), в зависимости от массы и объема содержимого капсулы. Мягкие желатиновые капсулы – это цельные герметично закрытые капсулы различной формы (шарообразной, продолговатой и др.) и различного размера в зависимости от массы и объема содержимого капсулы.The term "capsules" in this document means a dosage form consisting of a hard or soft gelatin shell. In particular embodiments of the invention, the capsules are hard or soft gelatin capsules. Hard gelatin capsules have a cylindrical shape and consist of two parts that fit into each other without forming gaps. Hard gelatin capsules of various sizes can be used, preferably from 3 (capsule volume up to 0.27 ml) to 00 (capsule volume up to 0.95 ml), depending on the weight and volume of the capsule contents. Soft gelatin capsules are whole hermetically sealed capsules of various shapes (spherical, oblong, etc.) and various sizes depending on the weight and volume of the capsule contents.
В настоящем документе ментиловый эфир индометацина (МЭИ), также имеющий химическое наименование – 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-(1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетат, характеризуется следующей структурной формулой:In this document, indomethacin menthyl ether (MEI), also known by the chemical name 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetate, is characterized by the following structural formula:
. .
По внешнему виду это мелкокристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, который хорошо растворим в хлороформе, растворим в спирте, умеренно растворим в диметилформамиде, практически нерастворим в воде, имеет температуру плавления от 73 до 75°С, не имеет каких-либо посторонних примесей.In appearance, it is a finely crystalline powder of white or almost white color, odorless, which is well soluble in chloroform, soluble in alcohol, moderately soluble in dimethylformamide, practically insoluble in water, has a melting point of 73 to 75 ° C, and does not have any foreign impurities.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed disclosure of the invention
Как отмечено выше, для решения поставленной задачи авторы настоящего изобретения разработали композицию на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы, которая сочетает в себе технологичность, стабильность при хранении, высокую биодоступность и противовоспалительную активность при пероральном применении. Из уровня техники известны различные подходы к получению таких композиций с использованием комбинаций различных липидных растворителей, гидрофильных поверхностно-активных веществ [4] и/или желатина и других вспомогательных веществ [5]. Однако, необходимо учитывать, что нет универсального подхода к созданию таких композиций и результат во многом определяется индивидуальными особенностями действующего вещества – его физико-химическими свойствами, его способностью вступать во взаимодействие с другими компонентами композиции, а также влиянием биологической среды (содержимого желудка) на действующее вещество и частицы дисперсии. Таким образом, поставленная задача не является тривиальной.As noted above, to solve the problem, the authors of the present invention developed a composition based on MEI in the form of a solid self-emulsifying system that combines manufacturability, storage stability, high bioavailability and anti-inflammatory activity when administered orally. Various approaches to obtaining such compositions using combinations of various lipid solvents, hydrophilic surfactants [4] and/or gelatin and other excipients [5] are known from the prior art. However, it should be taken into account that there is no universal approach to creating such compositions and the result is largely determined by the individual characteristics of the active substance - its physicochemical properties, its ability to interact with other components of the composition, as well as the influence of the biological environment (stomach contents) on the active substance and dispersion particles. Thus, the problem is not trivial.
Поставленная задача решается путем создания фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества МЭИ, а в качестве вспомогательных
веществ – среднецепочечные триглицериды, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, и токоферол или его фармацевтически приемлемую соль, которые обеспечивают высокую биодоступность и противовоспалительную активность МЭИ при отсутствии побочного ульцерогенного действия. The task is solved by creating a pharmaceutical composition containing MEI as an active substance and, as auxiliary substances,
substances - medium-chain triglycerides, polyethylene glycol esters of fatty acids, and tocopherol or its pharmaceutically acceptable salt, which provide high bioavailability and anti-inflammatory activity of MEI in the absence of ulcerogenic side effects.
Для определения растворимости МЭИ избыточное количество МЭИ смешивали с фиксированными количествами вспомогательных веществ (в том числе среднецепочечных триглицеридов и поверхностно-активных веществ) или их смесей и встряхивали в течение 48 часов при 25 ° C для достижения равновесия. Затем образцы центрифугировали для удаления нерастворенного МЭИ, фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и надосадочную жидкость использовали для спектрофотометрического определения количества МЭИ, растворенного в каждом поверхностно-активном веществе и/или липидном растворителе.To determine the solubility of MEI, excess MEI was mixed with fixed amounts of excipients (including medium-chain triglycerides and surfactants) or their mixtures and shaken for 48 hours at 25 °C to achieve equilibrium. The samples were then centrifuged to remove undissolved MEI, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and the supernatant was used for spectrophotometric determination of the amount of MEI dissolved in each surfactant and/or lipid solvent.
Эмульгирующую способность поверхностно-активных веществ оценивали путем смешивания поверхностно-активного вещества с выбранной липидной фазой в весовом соотношении 1:1. Смеси перемешивали на мешалке типа «вортекс» и разбавляли до
200-кратного разбавления. Легкость образования эмульсии оценивали, наблюдая количество переворачиваний мерной колбы, необходимое для получения однородной эмульсии.The emulsifying capacity of surfactants was assessed by mixing the surfactant with the selected lipid phase in a 1:1 weight ratio. The mixtures were vortexed and diluted to
200-fold dilution. The ease of emulsion formation was assessed by observing the number of inversions of the volumetric flask required to obtain a homogeneous emulsion.
Разработку композиции начали с оценки липидных растворителей с учетом их стабильности, совместимости с МЭИ, содержания жирных кислот, значения гидрофильно-липофильного баланса и усвояемости. Неожиданным образом обнаружили, что наилучшую растворимость МЭИ обеспечивали среднецепочечные триглицериды, такие как глицерил каприлокапрат, в частности – Miglyol® 812N (глицерил каприлокапрат). Проведенные исследования показали, что максимальная растворимость МЭИ в Miglyol® 812N составляет 100 мг/1000 мг при температуре +20 ⁰С. Однако, при понижении температуры до +2 ⁰С происходит снижение растворимости и выпадение кристаллов МЭИ.The development of the composition began with the evaluation of lipid solvents taking into account their stability, compatibility with MEI, fatty acid content, hydrophilic-lipophilic balance value and digestibility. It was unexpectedly discovered that the best solubility of MEI was provided by medium-chain triglycerides, such as glyceryl caprylocaprate, in particular – Miglyol ® 812N (glyceryl caprylocaprate). The conducted studies showed that the maximum solubility of MEI in Miglyol ® 812N is 100 mg/1000 mg at a temperature of +20 ⁰С. However, when the temperature decreases to +2 ⁰С, the solubility decreases and MEI crystals precipitate.
Хорошую способность к растворению МЭИ продемонстрировали некоторые сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот – водорастворимые или вододиспергируемые поверхностно-активные вещества на основе эфиров полиэтиленгликоля (например, ПЭГ-32 или другого) и жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой или других). В качестве примера сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот можно привести Gelucire® 44/14 (лауроил полилоксил-32 глицериды, содержащие моно, ди и триглицериды, и ПЭГ-32 моно- и диэфиры лауриновой кислоты), Gelucire® 50/13 (стеароил полиоксил-32 глицериды, содержащие моно, ди и триглицериды, и ПЭГ-32 моно- и диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты), Gelucire® 48/16 (полиоксил-32 стеарат, содержащий ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты), которые отличаются различной температурой плавления и показателем гидрофильно-липофильного баланса. Some polyethylene glycol fatty acid esters, water-soluble or water-dispersible surfactants based on polyethylene glycol esters (e.g., PEG-32 or other) and fatty acids (stearic, palmitic or others), have demonstrated good ability to dissolve MEI. Examples of polyethyleneglycol fatty acid esters include Gelucire® 44/14 (lauroyl polyoxyl-32 glycerides containing mono, di and triglycerides and PEG-32 mono- and diesters of lauric acid), Gelucire® 50/13 (stearoyl polyoxyl-32 glycerides containing mono, di and triglycerides and PEG-32 mono- and diesters of palmitic and stearic acids), Gelucire® 48/16 (polyoxyl-32 stearate containing PEG-32 esters of palmitic and stearic acids), which differ in melting point and hydrophilic-lipophilic balance index.
Однако необходимый уровень растворимости МЭИ получали только при использовании сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления в диапазоне от 46 до 50 °С и гидрофильно-липофильным балансом 12 (Gelucire® 48/16). Благодаря использованию таких гидрофильно-липофильного баланса удается сочетать простоту технологии (МЭИ легко растворяется в расплаве сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот и других вспомогательных веществ при температуре 45-55 оС) с возможностью получения твердой самоэмульгирующейся системы. However, the required level of solubility of MEI was achieved only by using polyethyleneglycol esters of fatty acids with a melting point in the range from 46 to 50 °C and a hydrophilic-lipophilic balance of 12 (Gelucire ® 48/16). Due to the use of such a hydrophilic-lipophilic balance, it is possible to combine the simplicity of the technology (MEI easily dissolves in a melt of polyethyleneglycol esters of fatty acids and other auxiliary substances at a temperature of 45-55 o C) with the possibility of obtaining a solid self-emulsifying system.
Как показали проведенные исследования, для получения стабильной композиции на основе МЭИ важное значение имеет соотношение среднецепочечных триглицеридов (Miglyol® 812N) и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот (Gelucire® 48/16). Оптимальным является соотношение в диапазоне 1:2 – 1:3. Исследования неожиданно показали, что при соотношении этих компонентов менее 1:2 происходит расслаивание композиций. При соотношении выше 1:3 происходит слишком быстрое застывание композиций, что затрудняет заполнение капсул.As the conducted studies have shown, the ratio of medium-chain triglycerides (Miglyol ® 812N) and polyethyleneglycol esters of fatty acids (Gelucire ® 48/16) is of great importance for obtaining a stable composition based on MEI. The optimal ratio is in the range of 1:2 – 1:3. The studies have unexpectedly shown that when the ratio of these components is less than 1:2, the compositions delaminate. When the ratio is higher than 1:3, the compositions harden too quickly, which makes it difficult to fill the capsules.
Полученная по изобретению фармацевтическая композиция при комнатной температуре приобретает твердую консистенцию и сохраняет ее при температурах до
32-35 °С. Такую фармацевтическую композицию можно использовать для изготовления различных лекарственных форм, включая как мягкие, так и твердые желатиновые капсулы, и таблетки, которые являются общепринятыми для НПВС.The pharmaceutical composition obtained according to the invention acquires a solid consistency at room temperature and retains it at temperatures up to
32-35 °C. Such a pharmaceutical composition can be used to manufacture various dosage forms, including both soft and hard gelatin capsules and tablets, which are generally accepted for NSAIDs.
Как показали проведенные исследования, полученная по изобретению фармацевтическая композиция обладает высокой биодоступностью и противовоспалительной активностью; она не вызывает ульцерогенного действия. Причем, неожиданно выяснилось, что фармацевтические композиции на основе МЭИ и включающие в качестве поверхностно-активных веществ сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, обеспечивают лучшие параметры фармакокинетики – более высокую биодоступность и пролонгированный профиль, что обеспечивает быстрое наступление эффекта и одновременно длительное противовоспалительное действие при однократном приеме. При этом, несмотря на более высокую биодоступность, заявленные фармацевтические композиции не вызывают побочного ульцерогенного действия при однократном и многократном введении.As shown by the conducted studies, the pharmaceutical composition obtained according to the invention has high bioavailability and anti-inflammatory activity; it does not cause ulcerogenic action. Moreover, it was unexpectedly found that pharmaceutical compositions based on MEI and including polyethyleneglycol and fatty acid esters as surfactants provide better pharmacokinetic parameters - higher bioavailability and prolonged profile, which ensures rapid onset of effect and at the same time long-term anti-inflammatory action with a single dose. At the same time, despite the higher bioavailability, the claimed pharmaceutical compositions do not cause side ulcerogenic action with single and multiple administration.
Фармацевтические композиции на основе МЭИ и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот стабильны при минимальном использовании антиоксидантов (всего 0,5-2 мас.%), таких как токоферол или его фармацевтически приемлемые соли, в частности α-токоферола ацетат. Pharmaceutical compositions based on MEI and polyethylene glycol esters of fatty acids are stable with minimal use of antioxidants (only 0.5-2 wt.%), such as tocopherol or its pharmaceutically acceptable salts, in particular α-tocopherol acetate.
Пример 1 Фармацевтические композиции на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы для приготовления пероральных лекарственных форм Example 1 Pharmaceutical compositions based on MEI in the form of a solid self-emulsifying system for the preparation of oral dosage forms
Для получения фармацевтических композиций использовали в качестве активного вещества субстанцию МЭИ в количестве 5-25 мас.% и вспомогательные вещества, включая:To obtain pharmaceutical compositions, the active substance used was MEI in an amount of 5-25 wt.% and auxiliary substances, including:
− среднецепочечные триглицериды, такие как глицерил каприлокапрат (Miglyol® 812N) в количестве 10-50 мас.%;- medium chain triglycerides such as glyceryl caprylocaprate (Miglyol ® 812N) in an amount of 10-50 wt.%;
− поверхностно-активные вещества, в том числе:- surfactants, including:
− сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты (Gelucire® 48/16) в количестве 23-75 мас.%;- polyethylene glycol esters of fatty acids, such as PEG-32 esters of palmitic and stearic acid (Gelucire ® 48/16) in an amount of 23-75 wt.%;
− оксистеарат полиэтиленгликоля глицерина (Kolliphor® RH40) в количестве до 20 мас.%;- polyethyleneglycol glycerol oxystearate (Kolliphor ® RH40) in an amount of up to 20 wt.%;
− α-токоферола полиэтиленгликоля сукцинат (TPGS) в количестве 3-8 мас.%, который сочетает свойства поверхностно-активного вещества и антиоксиданта;- α-tocopherol polyethyleneglycol succinate (TPGS) in an amount of 3-8 wt.%, which combines the properties of a surfactant and an antioxidant;
− антиоксидант D-α-токоферола ацетат в количестве 0,5-2 мас.%.- antioxidant D-α-tocopherol acetate in an amount of 0.5-2 wt.%.
Получение композиций.Receiving compositions.
Предварительно отвешенные среднецепочечный триглицерид (в частности, Miglyol® 812N), сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот (в частности, Gelucire® 48/16) и производное α-токоферола (в частности, D-α-токоферола ацетат или TPGS) загружали в стакан вместимостью 100 мл и нагревали при перемешивании на ультразвуковой бане до 45-55 °С до получения однородного расплава. Затем понижали температуру до
38-43 °С и вносили предварительно отвешенную субстанцию МЭИ при тщательном перемешивании до полного растворения. Полученная масса представляла маслянистую жидкость желтого цвета, без посторонних включений, при охлаждении до комнатной температуры приобретала пастообразную консистенцию. При тестировании на способность к самоэмульгированию около 100 мг фармацевтической композиции добавляли к 100 мл дистиллированной воды комнатной температуры. В результате получали устойчивую в течение не менее 24 часов эмульсию белого цвета с голубым оттенком. Для получения пероральной лекарственной формы фармацевтическую композицию, подогретую до 40-45 °С, с помощью автоматического дозатора вносили в капсулы, в том числе – твердые желатиновые капсулы или мягкие желатиновые капсулы, размер которых подбирали в соответствии с массой содержимого капсулы. При охлаждении до комнатной температуры содержимое капсул приобретало плотную пастообразную консистенцию.Pre-weighed medium chain triglyceride (in particular Miglyol ® 812N), polyethylene glycol fatty acid ester (in particular Gelucire ® 48/16) and α-tocopherol derivative (in particular D-α-tocopherol acetate or TPGS) were loaded into a 100 ml beaker and heated with stirring in an ultrasonic bath to 45-55 °C until a homogeneous melt was obtained. The temperature was then lowered to
38-43 °C and add pre-weighed MEI substance with thorough mixing until completely dissolved. The resulting mass was a yellow oily liquid, without foreign inclusions, acquired a pasty consistency when cooled to room temperature. When testing for self-emulsification ability, about 100 mg of the pharmaceutical composition was added to 100 ml of distilled water at room temperature. As a result, a white emulsion with a blue tint stable for at least 24 hours was obtained. To obtain an oral dosage form, the pharmaceutical composition, heated to 40-45 °C, was added to capsules using an automatic dispenser, including hard gelatin capsules or soft gelatin capsules, the size of which was selected in accordance with the weight of the capsule contents. When cooled to room temperature, the capsule contents acquired a dense pasty consistency.
В таблице 1 приведена часть исследованных образцов фармацевтических композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы.Table 1 shows some of the studied samples of pharmaceutical compositions based on MEI in the form of a solid self-emulsifying system.
Таблица 1 – Составы образцов композиций на основе МЭИTable 1 – Compositions of samples of compositions based on MPEI
(по изобретению)Composition No.6
(by invention)
Композиция №1 включала сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот (Gelucire® 48/16) и α-токоферола полиэтиленгликоля сукцинат (TPGS). В отсутствие липидного растворителя (Miglyol® 812N), МЭИ растворяется в Gelucire® 48/16 при соотношении не менее 1:10, что приводит к большому содержанию вспомогательных веществ. Но основной недостаток такой композиции – она быстро застывает (в течение
5-10 минут при комнатной температуре), что создает проблемы при фасовке (розливе) в капсулы.Composition No. 1 included polyethylene glycol fatty acid ester (Gelucire ® 48/16) and α-tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS). In the absence of a lipid solvent (Miglyol ® 812N), MEI dissolves in Gelucire ® 48/16 at a ratio of at least 1:10, which leads to a high content of excipients. But the main disadvantage of such a composition is that it quickly solidifies (within
5-10 minutes at room temperature), which creates problems when filling (pouring) into capsules.
Добавление липидного растворителя (Miglyol® 812N) обеспечивает лучшую растворимость МЭИ и позволяет снизить абсолютное и относительное содержание Gelucire® 48/16 и вспомогательных веществ в целом (композиции №2-6). The addition of a lipid solvent (Miglyol ® 812N) provides better solubility of MEI and allows to reduce the absolute and relative content of Gelucire ® 48/16 and excipients in general (compositions No. 2-6).
В композициях с небольшим содержанием Гелюцир 48/16, где соотношение Miglyol® 812N и Gelucire® 48/16 достигает 2:1 (композиции №3, 4 и 5) происходит частичное расслаивание при хранении в течение 2-х суток при комнатной температуре, особенно для композиций № 4 и 5. Кроме этого в этих композициях нарушалось высвобождение МЭИ в тесте растворения (высвобождалось менее 75 % в течение 45 мин). Добавление других поверхностно-активных веществ (включая Kolliphor® RH40 и TPGS) не устраняло проблему низкого высвобождения. In compositions with a low Gelucire 48/16 content, where the ratio of Miglyol ® 812N and Gelucire ® 48/16 reaches 2:1 (compositions No. 3, 4 and 5), partial delamination occurs during storage for 2 days at room temperature, especially for compositions No. 4 and 5. In addition, in these compositions, the release of MEI was impaired in the dissolution test (less than 75% was released within 45 min). The addition of other surfactants (including Kolliphor ® RH40 and TPGS) did not eliminate the problem of low release.
Хотя производное α-токоферола TPGS часто используют для получения стабильных самоэмульгирующихся систем, по результатам проведенных исследований пришли к выводу, что TPGS не оказывает существенного положительного влияния на растворимость, стабильность и другие характеристики композиций с МЭИ. Для обеспечения стабильности самоэмульгирующихся систем с МЭИ по изобретению при хранении используется α-токоферола ацетат в минимальном количестве – в диапазоне от 0,5 до 2 мас.%, в частности 0,73 мас.% (композиция №6).Although the α-tocopherol derivative TPGS is often used to obtain stable self-emulsifying systems, the results of the studies showed that TPGS does not have a significant positive effect on the solubility, stability and other characteristics of compositions with MEI. To ensure the stability of self-emulsifying systems with MEI according to the invention during storage, α-tocopherol acetate is used in a minimum amount - in the range from 0.5 to 2 wt.%, in particular 0.73 wt.% (composition No. 6).
Пример 2 Изучение стабильности фармацевтических композиций при хранении Example 2 Study of the stability of pharmaceutical compositions during storage
Образцы фармацевтических композиций №3 (композиция сравнения) и №6 (композиция по изобретению), составы указаны в таблице 1 выше, расфасованные в твердые желатиновые капсулы, были помещены в климатические камеры для изучения стабильности двумя методами:Samples of pharmaceutical compositions No. 3 (comparative composition) and No. 6 (composition according to the invention), the compositions are indicated in Table 1 above, packaged in hard gelatin capsules, were placed in climatic chambers to study stability using two methods:
− ускоренного исследования при повышенных температуре (40±2)°С и влажности (70±5) %;- accelerated research at elevated temperature (40±2)°С and humidity (70±5)%;
− долгосрочного исследования при температуре (25±2)°С и влажности
(60±5) %.- long-term study at temperature (25±2)°C and humidity
(60±5)%.
В процессе хранения контролировали следующие показатели:During storage, the following parameters were monitored:
− Описание или внешний вид – исследуемые образцы представляли собой капсулы, наполненные вязким пастообразным содержимым светло-желтого цвета, почти без запаха.- Description or appearance - the samples studied were capsules filled with a viscous, pasty, light yellow, almost odorless substance.
− Родственные примеси. Определение родственных примесей в композициях с МЭИ проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %); сумма площадей пиков всех посторонних примесей не должна превышать 1,0 %. − Related impurities. Determination of related impurities in compositions with MEI was carried out by high-performance liquid chromatography (HPLC). The peak area of any foreign impurity on the chromatogram of the test solution should be no more than the peak area on the chromatogram of the comparison solution (no more than
0.2%); the sum of the peak areas of all foreign impurities should not exceed 1.0%.
Содержание суммы примесей в субстанции в процентах (А) рассчитывали по формуле:The content of impurities in the substance in percent (A) was calculated using the formula:
где Sn − сумма площадей пиков всех посторонних примесей на хроматограмме испытуемого раствора.where S n is the sum of the peak areas of all foreign impurities in the chromatogram of the test solution.
S − площадь пика МЭИ на хроматограмме испытуемого раствора;S is the area of the MEI peak on the chromatogram of the test solution;
Не учитывали пики, площадь которых составляла менее 0,1 % от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %).Peaks whose area was less than 0.1% of the peak area on the chromatogram of the comparison solution (0.05%) were not taken into account.
Количественное определение содержания МЭИ в капсулах проводили методом ВЭЖХ.Quantitative determination of the MEI content in capsules was carried out using the HPLC method.
Содержание МЭИ в процентах (Х) вычисляли по формуле:The content of MEI in percent (X) was calculated using the formula:
где S – площадь пика МЭИ на хроматограмме испытуемого раствора;where S is the area of the MEI peak on the chromatogram of the test solution;
Sn – сумма площадей пиков всех родственных примесей на хроматограмме испытуемого.S n is the sum of the peak areas of all related impurities on the chromatogram of the test substance.
Содержание МЭИ в капсуле должно быть не менее 99 % от суммы площадей пиков на хроматограмме испытуемого раствора.The MEI content in the capsule must be at least 99% of the sum of the peak areas on the chromatogram of the test solution.
Результаты изучения стабильности образцов композиций №3 и №6 методом ускоренного исследования при повышенных температуре (40±2)°С и влажности (70±5)% представлены в таблице 2.The results of the study of the stability of samples of compositions No. 3 and No. 6 using the accelerated research method at elevated temperature (40±2)°C and humidity (70±5)% are presented in Table 2.
Таблица 2 — Результаты испытания стабильности композиций методом ускоренного исследования Table 2 - Results of stability testing of compositions using the accelerated study method
хранения, мес.Term
storage, months
Результаты изучения стабильности образцов композиций №3 и №6 методом долгосрочного исследования при температуре (25±2)°С и влажности (60±5)% представлены в таблице 3.The results of the study of the stability of samples of compositions No. 3 and No. 6 using the long-term study method at a temperature of (25±2)°C and humidity of (60±5)% are presented in Table 3.
Таблица 3 — Результаты испытания стабильности композиций методом долгосрочного исследования Table 3 - Results of the stability test of the compositions using the long-term study method
хранения, мес.Term
storage, months
Как показывают представленные в таблицах 2 и 3 данные, композиция №3 нестабильна в условиях ускоренного и долгосрочного исследования – отмечается рост содержания родственных примесей, сумма которых через 6 месяцев хранения превышает установленный лимит 1,0%. Композиция №6 стабильна по всем показателям, включая родственные примеси, на протяжении всего исследования.As shown by the data presented in Tables 2 and 3, composition No. 3 is unstable under accelerated and long-term study conditions – an increase in the content of related impurities is noted, the sum of which after 6 months of storage exceeds the established limit of 1.0%. Composition No. 6 is stable in all respects, including related impurities, throughout the study.
Пример 3 Исследование фармакокинетики фармацевтических композиций Example 3 Study of the pharmacokinetics of pharmaceutical compositions
Оценивали фармакокинетические характеристики композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6, см. таблицу 1). Для сравнения использовали композицию на основе МЭИ в виде жидкой самоэмульгирующейся системы согласно прототипу (RU2685257) – композиция №0, содержащую следующие вспомогательные вещества: липидные растворители Miglyol® 812N и Lipoid S 80, поверхностно-активные вещества Kolliphor® RH40 и TPGS, а также антиоксидант D- α-токоферола ацетат. Все композиции при растворении в воде давали устойчивую в течение не менее 24 часов эмульсию белого цвета с голубым оттенком, состоящую преимущественно из наноразмерных частиц диаметром менее 100 нм. The pharmacokinetic characteristics of the compositions based on MEI in the form of a solid self-emulsifying system (composition No. 6, see Table 1) were evaluated. For comparison, a composition based on MEI in the form of a liquid self-emulsifying system according to the prototype (RU2685257) was used - composition No. 0, containing the following excipients: lipid solvents Miglyol ® 812N and Lipoid S 80, surfactants Kolliphor ® RH40 and TPGS, as well as the antioxidant D- α-tocopherol acetate. All compositions, when dissolved in water, yielded a white emulsion with a blue tint that was stable for at least 24 hours, consisting mainly of nanosized particles with a diameter of less than 100 nm.
Для исследования были использованы крысы стока Sprague Dawley. Все фармацевтические композиции вводили крысам перорально в дозе 10 мг/кг. В определенные временные точки (0; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 8, 16 и 24 часа) у животных отбирали кровь для анализа. Забор крови у крыс осуществляли из полости сердца. Собранную кровь центрифугировали при 374 g для осаждения форменных элементов. Центрифугированную плазму собирали в пробирки типа «Эппендорф» в объеме не менее 1,0 мл. Для анализа содержания активного метаболита МЭИ – индометацина (который обеспечивает противовоспалительную активность композиции на основе МЭИ) в плазме крови животных использовали метод ВЭЖХ с детектированием на фотометрическом детекторе при длине волны поглощения 320 нм, соответствующей максимуму поглощения МЭИ. Sprague Dawley rats were used for the study. All pharmaceutical compositions were administered to rats orally at a dose of 10 mg/kg. At certain time points (0; 0.25; 0.5; 1, 2, 4, 8, 16 and 24 hours) blood was collected from the animals for analysis. Blood was collected from the rats from the heart cavity. The collected blood was centrifuged at 374 g to precipitate formed elements. The centrifuged plasma was collected in Eppendorf tubes in a volume of at least 1.0 ml. To analyze the content of the active metabolite of MEI - indomethacin (which provides anti-inflammatory activity of the composition based on MEI) in the blood plasma of animals, the HPLC method with detection on a photometric detector at an absorption wavelength of 320 nm, corresponding to the maximum absorption of MEI.
Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры:The following pharmacokinetic parameters were calculated:
Cmax — максимальное измеренное значение концентрации индометацина в плазме крови животного;C max is the maximum measured value of the concentration of indomethacin in the animal's blood plasma;
Tmax — время до достижения максимальной измеренной концентрации индометацина в плазме крови животного;T max is the time until the maximum measured concentration of indomethacin in the animal's blood plasma is reached;
AUC0-t — площадь под кривой «концентрация – время» в интервале от 0 до момента t отбора последнего образца крови, вычисленная линейным методом трапеций:AUC 0-t is the area under the concentration-time curve in the interval from 0 to the moment t of collection of the last blood sample, calculated by the linear trapezoidal method:
kel — константа скорости первого порядка, связанная с терминальной частью кривой. Данный параметр вычисляли путем анализа регрессии наименьших линейных квадратов с использованием не менее трех последних и более значений концентрации плазмы крови крыс, не равных нулю; k el is the first-order rate constant associated with the terminal portion of the curve. This parameter was calculated by least-squares linear regression analysis using at least the last three or more non-zero values of rat blood plasma concentration;
Т1/2 — период полувыведения активного вещества: T 1/2 is the half-life of the active substance:
T1/2 = ln(2)/kel.T 1/2 = ln(2)/k el .
Фармакокинетические параметры и профили индометацина в плазме крови после введения исследуемых образцов представлены в таблице 4.The pharmacokinetic parameters and plasma profiles of indomethacin after administration of the studied samples are presented in Table 4.
Таблица 4 – Фармакокинетические параметры индометацина в плазме крови крыс после внутрижелудочного введения композиций в дозе 10 мг/кг Table 4 – Pharmacokinetic parameters of indomethacin in rat blood plasma after intragastric administration of compositions at a dose of 10 mg/kg
Учитывая, что сравниваемые образцы твердой и жидкой самоэмульгирующихся систем обеспечивали получение однотипной стабильной наноразмерной эмульсии, то соответственно ожидали увидеть близкие фармакокинетические характеристики. Однако, неожиданно оказалось, что заявленные в изобретении композиции в виде твердых самоэмульгирующихся систем обеспечивают существенно более высокую биодоступность МЭИ в сравнении с прототипом – величина AUC0-t для композиции №6 на 43% превышала величину AUC0-t для композиций №0 (р < 0,05). Также стоить отметить более пролонгированный фармакокинетической профиль у композиции №6 в сравнении с прототипом, о чем свидетельствуют более низкие значения константы элиминации (Kel) и более высокие значения периода полувыведения (T1/2). Неожиданным оказалось и более быстрое достижение максимальной концентрации – величина Tmax для композиции №6 составляла всего 1,6 ч в сравнении с 4,4 ч у композиции №0 (р < 0,05). Таким образом, несмотря на известные риски нарушения эмульгирования и непредсказуемости фармакокинетического профиля при использовании твердых самоэмульгирующихся систем, композиция по изобретению обеспечивает более быстрое всасывание и более высокую биодоступность, что должно приводить к более выраженному противовоспалительному эффекту. Considering that the compared samples of solid and liquid self-emulsifying systems provided the same type of stable nanosized emulsion, it was expected to see similar pharmacokinetic characteristics. However, it unexpectedly turned out that the compositions declared in the invention in the form of solid self-emulsifying systems provide significantly higher bioavailability of MEI compared to the prototype - the AUC 0-t value for composition No. 6 was 43% higher than the AUC 0-t value for compositions No. 0 (p < 0.05). It is also worth noting the more prolonged pharmacokinetic profile of composition No. 6 compared to the prototype, as evidenced by lower values of the elimination constant (K el ) and higher values of the half-life (T 1/2 ). The faster achievement of the maximum concentration was also unexpected – the T max value for composition No. 6 was only 1.6 hours compared to 4.4 hours for composition No. 0 (p < 0.05). Thus, despite the known risks of emulsification disruption and unpredictability of the pharmacokinetic profile when using solid self-emulsifying systems, the composition according to the invention ensures faster absorption and higher bioavailability, which should lead to a more pronounced anti-inflammatory effect.
Пример 4 Противовоспалительная активность фармацевтических композиций Example 4 Anti-inflammatory activity of pharmaceutical compositions
Противовоспалительную активность фармацевтических композиций в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6) и жидкой самоэмульгирующейся системы (композиция №0, описанная в примере 3) оценивали при их пероральном введении в дозе 10 мг/кг на модели острого воспаления – каррагинанового отека лапы у крыс. В качестве препарата сравнения использовали индометацин в дозе 5 мг/кг, соответствующей диапазону доз с максимальной противовоспалительной активностью индометацина на модели каррагинанового отека [6]. Были использованы крысы самцы стока Sprague Dawley. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно за 2 ч до ведения индуктора воспаления – каррагинана. Через 2 ч после введения веществ делали инъекцию 1 % водного раствора каррагинана под плантарный апоневроз задней правой лапы крысы. Оценку величины воспаления проводили через 4 ч после введения индуктора воспаления при помощи плетизмометра UGO BASIL (Италия). Величину воспалительной реакции (отека) оценивали как разницу между массой контрольной и опытной лап в мл. Величину отека в контрольной группе принимали за 100%. Противовоспалительную активность исследуемых веществ оценивали, как величину отека, выраженную в % по отношению к среднему значению отека в контрольной группе. Результаты исследования представлены в таблице 5.The anti-inflammatory activity of pharmaceutical compositions in the form of a solid self-emulsifying system (composition No. 6) and a liquid self-emulsifying system (composition No. 0, described in Example 3) was assessed upon their oral administration at a dose of 10 mg/kg in a model of acute inflammation - carrageenan paw edema in rats. Indomethacin at a dose of 5 mg/kg, corresponding to the range of doses with the maximum anti-inflammatory activity of indomethacin in the carrageenan edema model [6], was used as a comparison drug. Male Sprague Dawley rats were used. The test substances were administered intragastrically 2 hours before the administration of the inflammation inducer - carrageenan. 2 hours after the administration of the substances, an injection of 1% aqueous solution of carrageenan was made under the plantar aponeurosis of the right hind paw of the rat. The inflammation value was assessed 4 hours after the introduction of the inflammation inducer using a UGO BASIL plethysmometer (Italy). The inflammatory reaction (edema) value was assessed as the difference between the weight of the control and experimental paws in ml. The edema value in the control group was taken as 100%. The anti-inflammatory activity of the studied substances was assessed as the edema value expressed as a % relative to the average edema value in the control group. The results of the study are presented in Table 5.
Таблица 5 – Противовоспалительная активность фармацевтических композиций на основе МЭИ и индометацина на модели каррагенинового отека у крыс.Table 5 – Anti-inflammatory activity of pharmaceutical compositions based on MEI and indomethacin in the carrageenan edema model in rats.
(n=5)Control
(n=5)
(n=5)Composition No. 0, MEI 10 mg/kg
(n=5)
(n=5)Composition No. 6, MEI 10 mg/kg
(n=5)
(n=5)Indomethacin 5 mg/kg
(n=5)
с контролем (p < 0,05). Note – the sign “*” indicates reliable differences
with control (p < 0.05).
Полученные данные показывают, что заявленные в изобретении фармацевтические композиции в виде твердых самоэмульгирующихся систем (композиция №6), как минимум, не уступают прототипу (композиция №0) по противовоспалительной активности на модели острого воспаления, приближаясь по выраженности эффекта к индометацину – одному из наиболее сильных НПВС.The obtained data show that the pharmaceutical compositions declared in the invention in the form of solid self-emulsifying systems (composition No. 6) are, at a minimum, not inferior to the prototype (composition No. 0) in anti-inflammatory activity in the acute inflammation model, approaching in the severity of the effect to indomethacin, one of the most powerful NSAIDs.
Для наиболее эффективной фармацевтической композиции (№6) провели оценку зависимости доза-эффект. Результаты представлены в таблице 6.For the most effective pharmaceutical composition (No. 6), the dose-effect relationship was assessed. The results are presented in Table 6.
Таблица 6 – Противовоспалительная активность фармацевтической композиции №6 и индометацина на модели каррагенинового отека у крысTable 6 – Anti-inflammatory activity of pharmaceutical composition No. 6 and indomethacin in the carrageenan edema model in rats
(n=6)Control
(n=6)
(n=6)Indomethacin 10 mg/kg
(n=6)
(n=6)5
(n=6)
(n=6)10
(n=6)
(n=6)20
(n=6)
(n=6)40
(n=6)
Представленные данные показывают, что фармацевтическая композиция, содержащая МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы, обладает высокой противовоспалительной активностью при пероральном введении. В частности, композиция №6, содержащая МЭИ в дозе 40 мг/кг, не уступает по противовоспалительной активности индометацину, использованному в максимально возможной дозе – 10 мг/кг, близкой к величине полулетальной дозы (ЛД50), составляющей для крыс 11,5 – 15 мг/кг.The presented data show that the pharmaceutical composition containing MEI in the form of a solid self-emulsifying system has high anti-inflammatory activity when administered orally. In particular, composition No. 6, containing MEI at a dose of 40 mg/kg, is not inferior in anti-inflammatory activity to indomethacin used at the maximum possible dose of 10 mg/kg, close to the half-lethal dose (LD50), which is 11.5 – 15 mg/kg for rats.
Пример 5 Острая токсичность фармацевтических композицийExample 5 Acute toxicity of pharmaceutical compositions
Оценивали острую токсичность композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6, описанная в примере 1) и жидкой самоэмульгирующейся системы согласно прототипу (композиция №0, описанная в примере 3 выше).The acute toxicity of compositions based on MEI in the form of a solid self-emulsifying system (composition No. 6, described in Example 1) and a liquid self-emulsifying system according to the prototype (composition No. 0, described in Example 3 above) was assessed.
Оценку острой токсичности проводили с использованием аутбредных свободных от патогенной микрофлоры мышей самок стока CD-1. Животных распределяли по группам (по 6 голов каждой). Исследуемые композиции вводили мышам внутрижелудочно однократно в виде раствора в воде в объеме не более 1 мл в дозе (по МЭИ) 2000, 1000, 500, 250, 125 и 0 мг/кг.Acute toxicity was assessed using outbred pathogen-free female mice of the CD-1 stock. The animals were divided into groups (6 animals each). The studied compositions were administered to mice intragastrically once as a solution in water in a volume of no more than 1 ml at a dose (according to MPEI) of 2000, 1000, 500, 250, 125 and 0 mg/kg.
Клиническое наблюдение за животными осуществляли непрерывно в первые часы после введения, затем дважды в день в течение 14 дней после введения. Фиксировали смертность, оценивали токсические проявления и общее состояние животных. Через 14 дней провели эвтаназию выживших животных с последующей плановой некропсией. Clinical observation of animals was carried out continuously in the first hours after administration, then twice a day for 14 days after administration. Mortality was recorded, toxic manifestations and general condition of animals were assessed. After 14 days, euthanasia of surviving animals was performed with subsequent planned necropsy.
В таблице 7 приведены значения полулетальной дозы (ЛД50), мыши самки.Table 7 shows the values of the half-lethal dose (LD50) for a female mouse.
Таблица 7 – Средние значения ЛД50 после однократного внутрижелудочного введения композиций на основе МЭИ мышам (Х ± SE, мг/кг)Table 7 – Average LD50 values after a single intragastric administration of MEI-based compositions to mice (X ± SE, mg/kg)
Полученные данные показывают, что образцы фармацевтических композиций на основе МЭИ по заявленному изобретению и прототипу имеют близкие параметры острой токсичности (между различными образцами отсутствуют статистически значимые отличия). Тенденция к более низким значениям ЛД50 для композиций в виде твердых самоэмульгирующихся систем (композиция №6), возможно, связана с их более высокой биодоступностью, как показано в примере 3. В любом случае, значения ЛД50 фармацевтических композиций на основе МЭИ по заявленному изобретению находятся в диапазоне 500-1000 мг/кг, т.е. в 20-40 раз превышают ЛД50 индометацина, что демонстрирует высокую безопасность применения таких композиций.The obtained data show that the samples of pharmaceutical compositions based on MEI according to the claimed invention and the prototype have similar parameters of acute toxicity (there are no statistically significant differences between different samples). The tendency towards lower LD50 values for compositions in the form of solid self-emulsifying systems (composition No. 6) is possibly associated with their higher bioavailability, as shown in Example 3. In any case, the LD50 values of pharmaceutical compositions based on MEI according to the claimed invention are in the range of 500-1000 mg/kg, i.e. 20-40 times higher than the LD50 of indomethacin, which demonstrates the high safety of using such compositions.
Приведенные примеры убедительно показывают, что заявленные в изобретении фармацевтические композиции на основе МЭИ в виде твердых самоэмульгирующихся систем просты в изготовлении, в отличие от прототипа пригодны для изготовления простых лекарственных форм для перорального применения (такие, как твердые желатиновые капсулы) и отличаются высокой стабильностью при хранении. Заявленные композиции обладают высокой биодоступностью, оказывают выраженное противовоспалительное действие и при этом отличаются низкой токсичностью.The examples provided convincingly demonstrate that the pharmaceutical compositions based on MEI in the form of solid self-emulsifying systems declared in the invention are easy to manufacture, unlike the prototype, are suitable for the manufacture of simple oral dosage forms (such as hard gelatin capsules) and are highly stable during storage. The declared compositions have high bioavailability, have a pronounced anti-inflammatory effect and are characterized by low toxicity.
Список литературы, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылок:List of references, which are included in this description of the invention as references:
1. US 8,097,646.1. US 8,097,646.
2. Sawraj Sh., Bhardawaj T.R., Sharma P.D Design, synthesis, and evaluation of novel indomethacin–antioxidant codrugs as gastrosparing NSAIDs. Med Chem Res (2012) 21:834–843. 2. Sawraj Sh., Bhardawaj T.R., Sharma P.D Design, synthesis, and evaluation of novel indomethacin–antioxidant codrugs as gastrosparing NSAIDs. Med Chem Res (2012) 21:834–843.
3. RU2685257.3. RU2685257.
4. RU2321404.4. RU2321404.
5. WO2015078936.5. WO2015078936.
6. Nezić L et al. Simvastatin and indomethacin have similar anti-inflammatory activity in a rat model of acute local inflammation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Mar;104(3):185-91.6. Nezić L et al. Simvastatin and indomethacin have similar anti-inflammatory activity in a rat model of acute local inflammation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Mar;104(3):185-91.
Claims (23)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/000304 WO2025071429A1 (en) | 2023-09-26 | 2023-10-11 | Pharmaceutical composition based on menthyl ester of indomethacin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2823982C1 true RU2823982C1 (en) | 2024-07-31 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2685257C1 (en) * | 2017-12-28 | 2019-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Форбос" | Pharmaceutical compositions based on indomethacin menthyl ether and their application as anti-inflammatory agents |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2685257C1 (en) * | 2017-12-28 | 2019-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Форбос" | Pharmaceutical compositions based on indomethacin menthyl ether and their application as anti-inflammatory agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Коденцова В.М. и др. Токоферолы: функциональная роль, критерии обеспеченности, потребность и рекомендуемое потребление. Вопросы диетологии, 2018, 2, с.22-31. Дайсон Г., Мей П. "Химия синтетических лекарственных веществ", пер. с англ.яз. М: "Мир", 1964, стр. 12-19. В.Г.Беликов "Фармацевтическая химия", учебное пособие, 2007, Москва, "МЕДпресс-информ", стр.27-29. ТЕНЦОВА А.И. и др. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ. Фармация, N7, 2012, стр.2,9. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019205119B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation comprising cannabinoids and poloxamer | |
| Panigrahi et al. | Gelucire: A versatile polymer for modified release drug delivery system | |
| KR100509130B1 (en) | Self-Emulsifying Formulation for Lipophilic Compounds | |
| KR100509131B1 (en) | Pharmaceutical Composition for Acidic Lipophilic Compounds In a Form of a Self-Emulsifying Formulation | |
| CA2423170A1 (en) | Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin | |
| FR2737121A1 (en) | NEW GALENIC FORMULATIONS OF FENOFIBRATE AND THEIR APPLICATIONS | |
| AU2019363244B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2982162A1 (en) | Self-emulsifying formulations of dim-related indoles | |
| CZ83498A3 (en) | Preparation containing cyclosporin and process for preparing thereof | |
| EP1330244A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| CA2425338C (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| RU2823982C1 (en) | Pharmaceutical composition based on indomethacin menthyl ester in form of solid self-emulsifying system | |
| KR20060130072A (en) | Microemulsion Preconcentrate Containing a Renin Inhibitor | |
| US10603277B2 (en) | Nanoparticulate formulation comprising a TRPA1 antagonist | |
| WO2025071429A1 (en) | Pharmaceutical composition based on menthyl ester of indomethacin | |
| EP1691808B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazol-3-carboxamide derivative | |
| KR100524700B1 (en) | Pharmaceutical compositions for Hyperlipidemia treatment using of Self Emulsifying drug delivery system | |
| KR100580577B1 (en) | Pharmaceutical composition having anti-inflammatory analgesic activity using self-emulsifying drug delivery system | |
| US20250064813A1 (en) | Stable liquid pharmaceutical formulation | |
| JP2008518931A (en) | Spontaneous dispersible pharmaceutical composition | |
| AU2002211677B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| CA2283901A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2002211677A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| MXPA06005247A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazol-3-carboxamide derivative |