RU2823035C1 - Method of producing (2s)-6-hydroxy-8-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5h)-one - Google Patents
Method of producing (2s)-6-hydroxy-8-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5h)-one Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823035C1 RU2823035C1 RU2023125757A RU2023125757A RU2823035C1 RU 2823035 C1 RU2823035 C1 RU 2823035C1 RU 2023125757 A RU2023125757 A RU 2023125757A RU 2023125757 A RU2023125757 A RU 2023125757A RU 2823035 C1 RU2823035 C1 RU 2823035C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydro
- methoxy
- hydroxy
- phenyl
- oxime
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Бензоксазепины являются хорошо известными фармакофорами в фармацевтической химии и представляют интерес для создания на их основе препаратов с широким спектром фармакологической активности.Benzoxazepines are well-known pharmacophores in pharmaceutical chemistry and are of interest for the creation of drugs based on them with a wide range of pharmacological activity.
Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения (2S)-6-гидрокси-8-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4(5Н)-она (1) на основе (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.The present invention relates to organic chemistry, specifically, to a method for producing (2S)-6-hydroxy-8-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-one (1) on based on (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime.
Разнообразие структур на основе азепиновых каркасов позволяет вводить в систему гетероатомы, например, кислород, серу или другой атом азота. Многие производные 1,5-бензоксазепина, 1,5-бензотиазепина и 1,5-бензодиазепина уже нашли применение в медицине, например, такие как, амоксапин, клозапин и клотиапин.A variety of structures based on azepine frameworks allows the introduction of heteroatoms, for example, oxygen, sulfur or another nitrogen atom, into the system. Many derivatives of 1,5-benzoxazepine, 1,5-benzothiazepine and 1,5-benzodiazepine have already found use in medicine, for example, amoxapine, clozapine and clothiapine.
Производные 1,5-бензоксазепина представляют собой уникальные каркасы, которые можно использовать в составе активных соединений. Известно, что производные, содержащие 1,5-бензоксазепиновую систему, обладают широким разнообразием фармакологической активности, включая противораковую, антибактериальную или противогрибковую активность. Следует отметить, что во многих случаях полученные производные, содержащие 1,5-бензоксазепиновую систему, обладали более высокой фармакологической активностью в тестах на раковых клеточных линиях, чем применявшиеся до сих пор противоопухолевые препараты. Показано, что производные 1,5-бензоксазепина воздействуют на серотониновые 5НТ2А и гистаминовые H1 рецепторы. Принимая во внимание увеличение числа людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, то есть болезнями Альцгеймера и Паркинсона, интересным подходом может стать исследование производных 1,5-бензоксазепина в качестве потенциальных антагонистов ацетилхолинэстеразы или моноаминоксидазы A [Stefaniak, М., OlszewskaB. / 1,5-Benzoxazepines as a unique and potent scaffold for activity drugs: A review Arch. Pharm. (Weinheim)., 354 (2021)].1,5-Benzoxazepine derivatives are unique scaffolds that can be used in active compounds. Derivatives containing the 1,5-benzoxazepine system are known to have a wide variety of pharmacological activities, including anticancer, antibacterial or antifungal activity. It should be noted that in many cases the resulting derivatives containing the 1,5-benzoxazepine system had higher pharmacological activity in tests on cancer cell lines than previously used anticancer drugs. It has been shown that 1,5-benzoxazepine derivatives act on serotonin 5HT2A and histamine H1 receptors. Taking into account the increasing number of people suffering from neurodegenerative diseases, that is, Alzheimer's and Parkinson's diseases, an interesting approach could be the study of 1,5-benzoxazepine derivatives as potential antagonists of acetylcholinesterase or monoamine oxidase A [Stefaniak, M., OlszewskaB. / 1,5-Benzoxazepines as a unique and potent scaffold for activity drugs: A review Arch. Pharm. (Weinheim)., 354 (2021)].
В литературе описан синтез кренигацестата, содержащего бензоксазепиновый фрагмент, обладающий высокой противоопухолевой активностью в отношении Т-клеточного острого лимф областного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, эритролейкоза, рака молочной железы, рака яичников, меланомы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени, рака ротовой полости, карциномы, рака кожи, медуллобластомы, рака ободочной и прямой кишки [ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ WO 2013/016081 А1, международная заявка (РСТ); Odame, F., Neglo, D., ⋅Sedohia, D., ⋅Richmond, A. Archives of Microbiology, 2023, 205:39].The literature describes the synthesis of crenigacestat containing a benzoxazepine fragment, which has high antitumor activity against T-cell acute lymphatic regional leukemia, acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, erythroleukemia, breast cancer, ovarian cancer, melanoma, pancreatic cancer, glioblastoma, cancer head and neck, cervical cancer, prostate cancer, liver cancer, oral cancer, carcinoma, skin cancer, medulloblastoma, colorectal cancer [ELLY LILLY AND COMPANY WO 2013/016081 A1, international application (PCT); Odame, F., Neglo, D., Sedohia, D., Richmond, A. Archives of Microbiology, 2023, 205:39].
Органические соединения с бензоксазепиновым фрагментом могут быть антагонистами кальция и обладать противосудорожным, противомикробным, антипсихотическим и нейропротекторным действием [Sangshetti, J.N., А. AnsariAltamashShakeel, F.A. KalarnKhan, Z. Zaheer, Mini-Rev. Org. Chem. 2015, 12, 345].Organic compounds with a benzoxazepine fragment can be calcium antagonists and have anticonvulsant, antimicrobial, antipsychotic and neuroprotective effects [Sangshetti, J.N., A. AnsariAltamashShakeel, F.A. KalarnKhan, Z. Zaheer, Mini-Rev. Org. Chem. 2015, 12, 345].
Известен способ синтеза бензоксазепина восстановлением оксимов хроманона алюмогидридом лития в сухом диэтиловом эфире [А. , G. Toth, J. Halasz, Т. Timar, L. Frank, S. Hosztafi, Heterocycles 1994, 38, 305]. Известный способ не позволяет получить соединение (1) из (2S,4E)-5-гадрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.There is a known method for the synthesis of benzoxazepine by reduction of chromanone oximes with lithium aluminum hydride in dry diethyl ether [A. , G. Toth, J. Halasz, T. Timar, L. Frank, S. Hosztafi, Heterocycles 1994, 38, 305]. The known method does not allow the preparation of compound (1) from (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime.
Известен способ синтеза бензоксазепина восстановлением оксимов хроманонагидридом диизобутилалюминия в дихлорметане при комнатной температуре [Н. Cho, Y. Iwama, K. Sugimoto, S. Mori, H. Tokuyama, J. Org. Chem. 2010, 75, 627]. Известный способ не позволяет получить соединение (1) из (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.There is a known method for the synthesis of benzoxazepine by reduction of oximes with diisobutylaluminum diisobutylahydride in dichloromethane at room temperature [N. Cho, Y. Iwama, K. Sugimoto, S. Mori, H. Tokuyama, J. Org. Chem. 2010, 75, 627]. The known method does not allow the preparation of compound (1) from (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime.
Известен способ синтеза бензоксазепина из оксима хроманола, катализируемый трибромидом индия и 3-х кратным избытком трифлата серебра. Реакция протекает в растворе ацетонитрила при температуре 90°С. [Tandon V.K., Awasthi А.K., Maurya Н.K., Mishra P.J. Heterocycl. Chem. 2012, 49(2), 424-427]. Известный способ не позволяет получить соединение (1) из (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.There is a known method for the synthesis of benzoxazepine from chromanol oxime, catalyzed by indium tribromide and a 3-fold excess of silver triflate. The reaction takes place in acetonitrile solution at a temperature of 90°C. [Tandon V.K., Awasthi A.K., Maurya N.K., Mishra P.J. Heterocycl. Chem. 2012, 49(2), 424-427]. The known method does not allow the preparation of compound (1) from (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime.
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о синтезе соединения (1) и способе его получения, в том числе из (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.Thus, there is no information in the literature about the synthesis of compound (1) and the method of its preparation, including from (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromene- 4-one oxime.
Предлагается способ получения соединения (1) из (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима.A method is proposed for preparing compound (1) from (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime.
Сущность способа заключается во взаимодействии (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-Дигидро-4Н-хромен-4-он оксима в сухом 1,4-диоксане с пятикратным избытком тионил хлорида при комнатной температуре. Выход соединения (1) составляет 42%. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта или реакция не протекает. Реакцию проводили при температуре 20°С.При температуре выше 20°С (например, 50°С) происходит осмоление реакционной массы, увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) существенно снижается скорость реакции. Оптимальное время реакции составляет 30 минут. При времени проведения реакции менее 30 минут (например, 10 минут) снижается выход продукта реакции, при времени проведения реакции более 30 минут (например, 50 минут) снижается выход продукта реакции и наблюдается осмоление реакционной массы.The essence of the method is the interaction of (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-Dihydro-4H-chromen-4-one oxime in dry 1,4-dioxane with a fivefold excess of thionyl chloride at room temperature. The yield of compound (1) is 42%. With a different ratio of the starting reagents, the yield of the target product decreases or the reaction does not proceed. The reaction was carried out at a temperature of 20°C. At temperatures above 20°C (for example, 50°C), the reaction mass becomes resinous, energy consumption increases, and at temperatures below 20°C (for example, at 0°C), the reaction rate significantly decreases. The optimal reaction time is 30 minutes. When the reaction time is less than 30 minutes (for example, 10 minutes), the yield of the reaction product decreases; when the reaction time is more than 30 minutes (for example, 50 minutes), the yield of the reaction product decreases and tarring of the reaction mass is observed.
Существенные отличия предлагаемого способа:Significant differences of the proposed method:
Предлагаемый способ позволяет получать индивидуальное соединение (1), синтез которого в литературе ранее не описан. В предлагаемом способе получения применяется тионил хлорид в пятикратном избытке с целью получения максимального выхода соединения (1).The proposed method makes it possible to obtain an individual compound (1), the synthesis of which has not previously been described in the literature. In the proposed production method, thionyl chloride is used in a fivefold excess in order to obtain the maximum yield of compound (1).
Краткое описание графических чертежей:Brief description of graphic drawings:
На фиг. 1 приведен спектр ЯМР1Н (500.17 МГц, CDCl3).In fig. Figure 1 shows the 1 H NMR spectrum (500.17 MHz, CDCl 3 ).
На фиг. 2 приведен спектр ЯМР 13С (125.78 МГц, CDCl3).In fig. Figure 2 shows the 13 C NMR spectrum (125.78 MHz, CDCl 3 ).
На фиг. 3 приведен спектр НМВС.In fig. Figure 3 shows the spectrum of NMBC.
На фиг. 4 приведен спектр HSQC.In fig. Figure 4 shows the HSQC spectrum.
На фиг. 5 приведен масс-спектр положительных ионов химической ионизации.In fig. Figure 5 shows the mass spectrum of positive ions of chemical ionization.
Способ поясняется следующими примерами:The method is illustrated by the following examples:
ПРИМЕР 1. К раствору 1 ммоль (0,45 г) соединения (2S,4Е)-5-гидрокси-7-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он оксима в 40 мл 1,4-диоксана добавляли 5 ммоль (0.4 мл) тионил хлорида при температуре реакционной смеси 20°С. Смесь перемешивали 30 минут, выливали в 100 мл дистиллированной воды, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя последовательно хлороформом и смесью хлороформ-метанол (50:1). Выход 0,15 г (42%).EXAMPLE 1. To a solution of 1 mmol (0.45 g) of the compound (2S,4E)-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one oxime in 40 ml 1 ,4-dioxane, 5 mmol (0.4 ml) of thionyl chloride was added at a reaction mixture temperature of 20°C. The mixture was stirred for 30 minutes, poured into 100 ml of distilled water, the precipitate was filtered off, washed with water, dried and chromatographed on a silica gel column, eluting sequentially with chloroform and a chloroform-methanol mixture (50:1). Yield 0.15 g (42%).
Примеры 2-11, подтверждающие способ, выполнены аналогично пр. 1 в 1,4-диоксане и приведены в таблице 1.Examples 2-11, confirming the method, were performed similarly to example 1 in 1,4-dioxane and are shown in Table 1.
Спектральные характеристики соединения (1)Spectral characteristics of the connection (1)
Спектр ЯМР1H (500.17 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 3.34 дд (1H, СН2, Hax-3; J=17.0 Гц, 11.3 Гц), 3.43 дд (1H, СН2, Heq-3; J=17.0 Гц, 3.6 Гц), 3.85 уш.с (3Н, OCH3), 5.34 дд (1H, СН, Н-2; J=11.2 Гц, 3.5 Гц), 6.36 уш.с (1H, СН, Н-9), 6.58 уш.с (1H, СН, Н-7), 7.38-7.47 м (3Н, СН, Н-3',4', 5'), 7.52 д (2Н, СН, Н-2',6'; J=7.2 Гц). 1H NMR spectrum (500.17 MHz, CDCl 3 ), δ, ppm: 3.34 dd (1H, CH 2 , H ax -3; J=17.0 Hz, 11.3 Hz), 3.43 dd (1H, CH 2 , H eq -3; J=17.0 Hz, 3.6 Hz), 3.85 br.s (3H, OCH 3 ), 5.34 dd (1H, CH, H-2; J=11.2 Hz, 3.5 Hz), 6.36 br.s (1H , CH, N-9), 6.58 us.s (1H, CH, N-7), 7.38-7.47 m (3H, CH, N-3',4', 5'), 7.52 d (2H, CH, H-2',6'; J=7.2 Hz).
Спектр ЯМР 13С (125.78 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 31.0 (С-3), 56.2 (ОСН3), 81.8 (С-2), 87.3 (С-7), 96.7 (С-9), 107.1 (С-5а), 126.5 (С-2',6'), 128.9 (С-3',5'), 129.0 (С-4'), 138.4 (С-1'), 152.7 (С-9а), 152.8 (С-6), 162.9 (С-4), 166.2 (С-8). 13 C NMR spectrum (125.78 MHz, CDCl 3 ), δ, ppm: 31.0 (C-3), 56.2 (OSN 3 ), 81.8 (C-2), 87.3 (C-7), 96.7 (C- 9), 107.1 (С-5а), 126.5 (С-2',6'), 128.9 (С-3',5'), 129.0 (С-4'), 138.4 (С-1'), 152.7 ( S-9a), 152.8 (S-6), 162.9 (S-4), 166.2 (S-8).
Спектр НМВС: Присутствуют кросс-пики углеродного атома в положении С-4 с аксиальным протоном в положении Н-3 и протоном в положении Н-7, что однозначно свидетельствует в пользу образования 1,5-бензоксазепина.NMBC spectrum: There are cross peaks of the carbon atom at the C-4 position with the axial proton at the H-3 position and the proton at the H-7 position, which clearly indicates the formation of 1,5-benzoxazepine.
Спектр HSQC: Два сигнала в области 31.0 и 81.8 м.д. принадлежат углеродным атомам в положениях С-3 и С-2 соответственно. Другой сигнал в области 152.7 м.д. отвечает углеродному атому в положении С-9а. Вероятно, вследствие расширения цикла углеродный сигнал в положении С-5а смещается в более слабое поле (по сравнению с сигналом аналогичного углерода в оксиме) и резонирует в области 107.1 м.д.HSQC spectrum: Two signals in the region of 31.0 and 81.8 ppm. belong to carbon atoms at positions C-3 and C-2, respectively. Another signal in the area of 152.7 ppm. corresponds to the carbon atom at position C-9a. Probably, due to the expansion of the cycle, the carbon signal at position C-5a shifts to a weaker field (compared to the signal of a similar carbon in the oxime) and resonates in the region of 107.1 ppm.
Масс-спектр положительных ионов химической ионизации, m/z:Mass spectrum of positive ions of chemical ionization, m/z:
268.1 [M+H-H2O]+ (100), 286.1[М+Н]+ (80), 309.1 (80), 327.1 [M+H+CH3CN]+ (40).268.1 [M+HH 2 O] + (100), 286.1 [M+H] + (80), 309.1 (80), 327.1 [M+H+CH 3 CN] + (40).
Масс-спектр отрицательных ионов химической ионизации, m/z:Mass spectrum of negative ions of chemical ionization, m/z:
266.3 [М-Н-Н2О]- (100), 284.7[М-Н]- (20), 302.1 [М-Н+H2O]- (40).266.3 [M-N-H 2 O] - (100), 284.7 [M-H] - (20), 302.1 [M-H + H 2 O] - (40).
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2823035C1 true RU2823035C1 (en) | 2024-07-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1005660A3 (en) * | 1978-11-27 | 1983-03-15 | Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма) | Process for preparing 4,1-benzoxazepine or their thia-analogs |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1005660A3 (en) * | 1978-11-27 | 1983-03-15 | Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма) | Process for preparing 4,1-benzoxazepine or their thia-analogs |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TANDON, V.K. et al. InBr3- and AgOTf-Catalyzed Beckmann Rearrangement of (E)-Benzoheterocyclic Oximes. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2012, 49(2), p.424-427. STEFANIAK, M. et al. 1,5-Benzoxazepines as a unique and potent scaffold for activity drugs: A review. Arch Pharm, 2021, p.1-18. LĔVAI, A. et al. SYNTHESIS OF 2,2-DIMETHYLBENZOXAZEPINONES BY THE BEWN REARRANGEMENT OF 2.2-DIMETHYL-4-CHROMANONE OXIMES. Heterocycles, 1994, 38(2), p.305-318. CHO, H. et al. Regioselective Synthesis of Heterocycles Containing Nitrogen Neighboring an Aromatic Ring by Reductive Ring Expansion Using Diisobutylaluminum Hydride and Studies on the Reaction Mechanism. The Journal of Organic Chemistry, 2010, 75(3), p.627-636. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Antitumor agents. 113. New 4. beta.-arylamino derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin and related compounds as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
| Zhou et al. | Antitumor agents. 120. New 4-substituted benzylamine and benzyl ether derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
| HU224841B1 (en) | Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on and aminomethyl-2,3,9,10-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-f]quinolin-8-on derivatives, pharmaceutical composition thereof and their use | |
| JP2007246545A (en) | Huperzine A derivatives, their preparation and their use | |
| CN102459275A (en) | Processes for preparation of morphinane and morphinone compounds | |
| Singh et al. | 2-(N-Methylanilino)-3-formylchromone—a versatile synthon for incorporation of chromone moiety in a variety of heterocyclic systems and macrocycles through reactions with bifunctional nucleophiles | |
| Nagamura et al. | Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2 | |
| EP3872081A1 (en) | Preparation method for deuterated macrocyclic compound | |
| JP5762624B2 (en) | Camptothecin compounds containing stable 7-membered lactones, methods for their production and use | |
| Sugiyama et al. | Short synthesis of both enantiomers of cytoxazone using the Petasis reaction | |
| Siitonen et al. | Total Synthesis of Stemoamide, 9a-epi-Stemoamide, and 9a, 10-epi-Stemoamide: Divergent Stereochemistry of the Final Methylation Steps | |
| RU2823035C1 (en) | Method of producing (2s)-6-hydroxy-8-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5h)-one | |
| Asakawa et al. | Preparation of a new chiral building block containing a benzylic quaternary stereogenic center and a formal total synthesis of (−)-physostigmine | |
| JP3499246B2 (en) | Method for producing camptothecin derivatives | |
| Shinkre et al. | Ephedrine derived reusable chiral auxiliary for the synthesis of optically pure 3-hydroxy-4-aryl-β-lactams | |
| Pin et al. | Intramolecular N-aza-amidoalkylation in association with Witkop–Winterfeldt oxidation as the key step to synthesize Luotonin-A analogues | |
| Vazquez et al. | Synthesis of novel 2, 3-dihydro-1, 4-dioxino [2, 3-g] quinoline derivatives as potential antitumor agents | |
| Alcaide et al. | Stereoselective NaN 3-catalyzed halonitroaldol-type reaction of azetidine-2, 3-diones in aqueous media | |
| Xu et al. | Total synthesis, structure revision and cytotoxic activity of Sch 53825 and its derivatives | |
| KR100921036B1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| CN112300184A (en) | A kind of preparation method of three-membered ring compound | |
| Risgaard et al. | Synthesis and SAR study of a novel series of dopamine receptor agonists | |
| Liaskopoulos et al. | Novel synthesis of naphthopyranoisoxazoles and versatile access to naphthopyranoisoxazolines | |
| CN102351870A (en) | Method for preparing benzacridine derivative and application of benzacridine derivative as anti-cancer medicine | |
| KR20230087479A (en) | Novel intermediates, their preparation methods and uses |