RU2821766C1

RU2821766C1 - Method for reproductive function recovery in patients with infertility caused by ovum implantation defect and chronic endometritis

Info

Publication number: RU2821766C1
Application number: RU2024107305A
Authority: RU
Inventors: Антон Александрович Суханов; Галина Борисовна Дикке; Ирина Ивановна Кукарская
Filing date: 2024-03-20
Publication date: 2024-06-26

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, particularly to gynecology, and can be used to restore reproductive function in patients with infertility caused by an ovum implantation defect and chronic endometritis. From the first day of the menstrual cycle, the patient takes an antibiotic – doxycycline monohydrate dispersible tablets in dose of 100 mg 2 times day for 10 days. In the same menstrual cycle, from 5–9^th day, an immunomodulatory therapy is used with the help of a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines Superlymph, suppositories in dose of 25 units 1 time a day rectally in the evening daily for 20 days and daily pelotherapy is carried out using a gel made on the basis of Dead Sea mud, 60 ml intravaginally for 30–35 minutes in amount of 12 procedures. Starting from the second phase of the same menstrual cycle, from 14th day, gestagens therapy with preparation dydrogesterone 1 tablet 10 mg once a day orally for 12 days and further until pregnancy, but not more than 6 cycles.

EFFECT: invention provides restoration of reproductive function in patients with infertility caused by defect of ovum implantation and chronic endometritis.

1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может применяться для восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, обусловленным дефектом имплантации яйцеклетки и хроническим эндометритом (ХЭ) на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО).The invention relates to medicine, in particular to gynecology, and can be used to restore reproductive function in patients with infertility caused by defective egg implantation and chronic endometritis (CE) at the stage of preparation for in vitro fertilization (IVF).

Частота ХЭ варьирует в широком диапазоне, и по данным разных авторов у бесплодных женщин составляет от 2,8 до 56,8%, у пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации – от 7,7 до 67,5%. Известно, что ХЭ отрицательно влияет на частоту наступления беременности, выкидышей и рождений. Так, Hirata K. et al. (2021) установлено наступление беременности у 30,8% пациенток с ХЭ против 63,0% – без ХЭ, частота выкидышей у 75 против 17,7% и живорождений у 7,7 против 51,9% соответственно. Для лечения ХЭ предлагаются различные подходы, но сведения об эффективности используемых методов противоречивы.The frequency of CE varies widely, and according to different authors, in infertile women it ranges from 2.8 to 56.8%, in patients with recurrent implantation failure – from 7.7 to 67.5%. It is known that CE negatively affects the incidence of pregnancy, miscarriages and births. Thus, Hirata K. et al. (2021) established pregnancy in 30.8% of patients with CE versus 63.0% without CE, the rate of miscarriages in 75 versus 17.7% and live births in 7.7 versus 51.9%, respectively. Various approaches have been proposed for the treatment of CE, but information about the effectiveness of the methods used is contradictory.

Основным этиологическим фактором ХЭ является персистенция условно-патогенных микроорганизмов и вирусов в ткани эндометрия. По мнению Cicinelli E. et al. (2018) антибактериальная терапия приводит к разрешению ХЭ у большинства пациенток и среди них по сравнению с женщинами без лечения существенно выше частота беременностей (76,3 против 20%) и живорождений (65,8 против 6,6%) соответственно. В программах ВРТ у пациенток, прошедших курс АБ-терапии, наблюдается увеличение частоты живорождений в 5 раз. Продолжительность бесплодного периода в восстановлении репродуктивной функции является значимым фактором, поскольку, как было показано в работе Ищенко А.И. с соавт., при продолжительности ХЭ более 5,5 лет наступает истощение компенсаторного механизма имплантационной способности эндометрия, что приводит к развитию фиброза в строме эндометрия, присоединению атрофического компонента и критичному нарушению его рецептивности.The main etiological factor of CE is the persistence of opportunistic microorganisms and viruses in endometrial tissue. According to Cicinelli E. et al. (2018) antibacterial therapy leads to resolution of cholecystectomy in most patients and among them, compared with women without treatment, the frequency of pregnancies (76.3 versus 20%) and live births (65.8 versus 6.6%), respectively, is significantly higher. In ART programs, patients who have undergone AB therapy have seen a 5-fold increase in the frequency of live births. The duration of the infertile period in the restoration of reproductive function is a significant factor, since, as was shown in the work of Ishchenko A.I. et al., with a duration of CE of more than 5.5 years, the compensatory mechanism of the implantation ability of the endometrium is depleted, which leads to the development of fibrosis in the endometrial stroma, the addition of an atrophic component and a critical impairment of its receptivity.

Подавление фиброзообразования – одна из первоочередных задач терапии при хроническом воспалительном процессе в эндометрии. Коррекция иммунитета и микроциркуляции, усиление антиоксидантной защиты, в свою очередь, также оказывают непрямой антифиброзирующий эффект. Отечественными авторами с успехом применяются методы физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения – орошения кавитированными растворами, электроимпульсная терапия, интерференционные токи, переменное магнитное поле, ток надтональной частоты, лечебные грязи (пелоиды). Клиническая эффективность пелоидов показана многочисленными исследованиями прошлых лет, а публикации за последние 5 лет свидетельствуют о высоком интересе исследователей к внекурортному лечению женщин с нарушениями репродуктивной функции, в т. ч. при ХЭ, с помощью лечебных грязей Мертвого моря (ЛГММ).Suppression of fibrosis formation is one of the primary goals of therapy for chronic inflammatory process in the endometrium. Correction of immunity and microcirculation, strengthening of antioxidant protection, in turn, also have an indirect anti-fibrosing effect. Domestic authors successfully use methods of physiotherapeutic and sanatorium-resort treatment - irrigation with cavitated solutions, electric pulse therapy, interference currents, alternating magnetic field, supratonal frequency current, therapeutic mud (peloids). The clinical effectiveness of peloids has been shown by numerous studies of past years, and publications over the past 5 years indicate a high interest of researchers in the out-of-resort treatment of women with reproductive disorders, including those with CE, using therapeutic mud of the Dead Sea (DSMM).

В последние годы широко обсуждается необходимость восстановления иммунной защиты при ХЭ. Из доступных в РФ иммуномодуляторов средством с доказанной эффективностью является комплекс экзогенных природных цитокинов и хемокинов, использование которого в комбинации с АБ позволяет добиться элиминации возбудителей у 86% пациенток с ХЭ вирусно-бактериальной этиологии (против 56% при лечении только АБ) и достичь наступления беременностей, завершившихся родами, в 60% наблюдений (против 29% соответственно). In recent years, the need to restore immune defense in CE has been widely discussed. Of the immunomodulators available in the Russian Federation, a drug with proven effectiveness is a complex of exogenous natural cytokines and chemokines, the use of which in combination with AB makes it possible to eliminate pathogens in 86% of patients with CE of viral-bacterial etiology (versus 56% when treated with AB alone) and achieve pregnancy. resulting in childbirth in 60% of observations (versus 29%, respectively).

Комплексный подход может способствовать повышению устойчивости к инфекциям, более быстрому выздоровлению и улучшению репродуктивной функции.An integrated approach can help increase resistance to infections, faster recovery and improved reproductive function.

Таким образом, необходимость поиска новых методов и схем лечения ХЭ для пациенток с нарушением рецептивности эндометрия, является актуальным вопросом современной репродуктивной медицины.Thus, the need to find new methods and treatment regimens for CE for patients with impaired endometrial receptivity is a pressing issue in modern reproductive medicine.

АНАЛОГИ ИЗОБРЕТЕНИЯANALOGUES OF THE INVENTION

В исследовании Т.Е. Белокриницкой с соавт. [1] у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, ХЭ и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла в различных сочетаниях проведено лечение с помощью ЛГММ. Отмечено улучшение состояния эндометрия у 57% женщин, частота морфологических признаков ХЭ после лечения снизилась в 2,5 раза: с 52 до 21% (p=0,014). В течение первого года после проведенного лечения наступление беременности констатировано у 39% женщин, из них беременность наступила спонтанно у 21%, у остальных – после ЭКО.In a study by T.E. Belokrinitskaya et al. [1] patients with tubo-peritoneal infertility, cholecystectomy and insufficiency of the luteal phase of the menstrual cycle in various combinations were treated with LHMM. An improvement in the condition of the endometrium was noted in 57% of women; the frequency of morphological signs of CE after treatment decreased by 2.5 times: from 52 to 21% (p = 0.014). During the first year after treatment, pregnancy occurred in 39% of women, of whom pregnancy occurred spontaneously in 21%, and in the rest - after IVF.

Василенко Г.И. с соавт. применяли ЛГММ в комплексном лечении трубно-перитонеального бесплодия (в т. ч. среди женщин с ХЭ) со средней продолжительностью бесплодия 4,7 лет, что способствовало улучшению клинической картины у 92% пациенток, состояния эндометрия – у 68%, увеличению содержания в сыворотке крови прогестерона – с 8,5±3,1 до 26,6±8,5 нмоль/л (р<0,001), восстановлению проходимости маточных труб и увеличивало шансы забеременеть в 4 раза – у 52,5% против 12,5% в контроле (р <0,05) [2].Vasilenko G.I. et al. LHMM was used in the complex treatment of tubal-peritoneal infertility (including among women with CE) with an average duration of infertility of 4.7 years, which contributed to the improvement of the clinical picture in 92% of patients, the condition of the endometrium - in 68%, and an increase in serum content blood progesterone – from 8.5±3.1 to 26.6±8.5 nmol/l (p<0.001), restoration of patency of the fallopian tubes and increased the chances of becoming pregnant by 4 times – in 52.5% versus 12.5% in control (p <0.05) [2].

Артымук Н.В. с соавт. для лечения бесплодия с субпроходимостью маточных труб и нормогонадотропной гипофункцией яичников показали, что гормональный ответ на воздействие интравагинальной пелоидотерапии ЛГММ после 12-дневного курса лечения заключался в значимом увеличении содержания в сыворотке крови прогестерона и эстрадиола, и у всех больных констатировано восстановление овуляторных циклов, при этом уже через 60 дней желанная беременность наступила у 20% пациенток, а через 12 мес. после однократного курса лечения ЛГММ наступила беременность у 60% пациенток (в группе сравнения – у 20%, p <0,001) [3].Artymuk N.V. et al. for the treatment of infertility with subpatency of the fallopian tubes and normogonadotropic hypofunction of the ovaries showed that the hormonal response to the effects of intravaginal peloid therapy of LGMM after a 12-day course of treatment was a significant increase in the content of progesterone and estradiol in the blood serum, and in all patients the restoration of ovulatory cycles was stated, while within 60 days, the desired pregnancy occurred in 20% of patients, and after 12 months. after a single course of treatment for LHMM, pregnancy occurred in 60% of patients (in the comparison group – in 20%, p <0.001) [3].

В исследовании Дикке Г.Б., Суханова А.А. и др. «Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»)» (2023) выявлена роль вирусно-бактериальных инфекций, сопровождающихся нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов у пациенток с ХЭ, что является основанием к назначению не только антибактериальной терапии, но и препарата локального иммуномодулирующего действия. Общая частота наступления беременности в течение 6 месяцев после комплексного лечения, включавшего антибиотик, Суперлимф и гестаген, составила 44,9%, в течение 12 месяцев – 83,3%. Использование препарата Суперлимф и антибиотика способствовало увеличению шансов наступления беременности в 1,5 раза по сравнению с терапией антибиотиком вне зависимости от приема гестагена [4]. In the study by Dicke G.B., Sukhanov A.A. and others. “The course and outcomes of pregnancy in patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction who received complex treatment using the drug “Superlymph” (randomized controlled trial in parallel groups “TULPAN”)” (2023) revealed the role of viral and bacterial infections accompanied by an imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines in patients with CE, which is the basis for prescribing not only antibacterial therapy, but also a drug with a local immunomodulatory effect. The overall pregnancy rate within 6 months after complex treatment, which included an antibiotic, Superlymph and gestagen, was 44.9%, and within 12 months - 83.3%. The use of the drug Superlymph and an antibiotic increased the chances of pregnancy by 1.5 times compared with antibiotic therapy, regardless of the use of gestagen [4].

За прототип взято исследование Артымук Н.В., Носковой И.Н., Тачковой О.А. «Эффективность преконцепционной подготовки у женщин с потерей беременности в ранние сроки» [5]. Терапия ЛГММ была применена в качестве преконцепционной подготовки женщин с ХЭ и потерей беременности в ранние сроки в анамнезе: 20 пациенток получали лечение ЛГММ и при наступлении беременности – дидрогестерон во вторую фазу до 20-й недели беременности, 20 пациенток служили контролем и получали физиотерапевтическое лечение и витамины. Через 3 мес. после выкидыша нормализация менструального цикла наблюдалась на фоне реабилитации пелоидами в третьем цикле у 72,2% пациенток (против 27,8% в группе не получавших лечения ЛГММ; р=0,018). По данным гистологического исследования разрешение ХЭ отмечено у 83,3% (против 44,5% соответственно, р=0,035), НЛФ также встречалась в 2 раза реже (38,9 против 61,1% соответственно, р=0,035). В течение года после завершения реабилитации беременность наступила у 85% женщин, применявших ЛГММ, и у 40% – в контроле (р=0,008). Беременность завершилась срочными родами у 65% пациенток, применявших пелоиды, и у 30% женщин в контроле (р=0,058). The prototype was taken from the study of Artymuk N.V., Noskova I.N., Tachkova O.A. “The effectiveness of preconception preparation in women with early pregnancy loss” [5]. LHMM therapy was used as preconception preparation for women with CE and a history of early pregnancy loss: 20 patients received LHMM treatment and, upon pregnancy, dydrogesterone in the second phase until the 20th week of pregnancy, 20 patients served as controls and received physiotherapeutic treatment and vitamins. After 3 months after a miscarriage, normalization of the menstrual cycle was observed during rehabilitation with peloids in the third cycle in 72.2% of patients (versus 27.8% in the group who did not receive treatment for LGMM; R=0.018). According to histological examination, resolution of CE was noted in 83.3% (versus 44.5%, respectively, R=0.035), NLF was also 2 times less common (38.9 vs. 61.1%, respectively, R=0.035). Within a year after completion of rehabilitation, pregnancy occurred in 85% of women who used LHMM, and in 40% of those in control (R=0.008). Pregnancy ended in term birth in 65% of patients using peloids and in 30% of women in the control group (R=0.058).

К недостаткам прототипа можно отнести то, что данный способ предназначен для реабилитации пациенток со спорадической необъяснимой потерей беременности, процедура пелоидотерапии выполняются в течение 60 мин, проводится без гестагенной поддержки в прегравидарном периоде и не учитывает необходимости коррекции иммунологического статуса, что обусловливает недостаточно высокие показатели живорождения с повторной потерей беременности в 35% наблюдений.The disadvantages of the prototype include the fact that this method is intended for the rehabilitation of patients with sporadic unexplained pregnancy loss, the peloidotherapy procedure is performed within 60 minutes, is carried out without gestagenic support in the pregravid period and does not take into account the need to correct the immunological status, which causes insufficiently high rates of live births with repeated pregnancy loss in 35% of cases.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, обусловленным дефектом имплантации и хроническим эндометритом, на этапе подготовки к ЭКО.The technical objective of the proposed invention is to develop a method for restoring reproductive function in patients with infertility caused by defective implantation and chronic endometritis, at the stage of preparation for IVF.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Технический результат – восстановление репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, обусловленным дефектом имплантации и хроническим эндометритом.The technical result is the restoration of reproductive function in patients with infertility caused by implantation defects and chronic endometritis.

Способ осуществляется следующим образом:The method is carried out as follows:

у женщин, страдающих хроническим эндометритом и бесплодием в результате нарушений имплантации яйцеклетки, с первого дня менструального цикла принимается внутрь антибиотик – таблетки диспергируемые доксициклина моногидрат (Юнидокс Солютаб^®, ЗиО-Здоровье, Россия) по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня применяется иммуномодулирующая терапия, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (МНН: белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней – Суперлимф^®, ООО «Альтфарм», Россия) суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводится пелоидотерапия с применением геля, изготовленного на основе грязи Мертвого моря (производитель: БиЛайфМед, Россия) по 60 мл (1 инъектор) интравагинально продолжительностью по 30-35 минут, на курс 12 процедур. Во время курса лечения, изложенного выше, проводится терапия гестагенами – препарат дидрогестерон (Дюфастон, Abbott Biologicals B.V., Нидерланды) по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни и далее на протяжении 1-6 циклов (до наступления беременности).in women suffering from chronic endometritis and infertility as a result of impaired egg implantation, an antibiotic is taken orally from the first day of the menstrual cycle - dispersible tablets doxycycline monohydrate (Unidox Solutab ^® , ZiO-Zdorovye, Russia) 100 mg 2 times a day for 10 days; from the 5-9th day, immunomodulatory therapy is used, which is carried out with a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines (INN: protein-peptide complex from pig blood leukocytes - Superlymph ^® , Altfarm LLC, Russia) suppositories 25 units 1 time per day rectally in the evening every day for 20 days; in the same menstrual cycle, from the 5-9th day, peloidotherapy is carried out using a gel made from Dead Sea mud (manufacturer: BiLifeMed, Russia) 60 ml (1 injector) intravaginally for 30-35 minutes, for a course of 12 procedures . During the course of treatment outlined above, gestagen therapy is carried out - the drug dydrogesterone (Duphaston, Abbott Biologicals BV, the Netherlands) 1 tablet. 10 mg 1 time per day orally for 12 days in the second phase of the menstrual cycle from days 14 to 25 and then for 1-6 cycles (until pregnancy).

Положительный эффект от применения предлагаемого способа заключается в следующем:The positive effect of using the proposed method is as follows:

способ применяется при любом варианте ХЭ, занимает меньше времени на выполнение процедуры пелоидотерапии, позволяет добиться разрешения ХЭ у большинства пациенток, улучшить рецептивность эндометрия и восстановить репродуктивную функцию по показателям наступления спонтанной беременности и живорождения.The method is used for any type of cholecystectomy, takes less time to complete the peloidotherapy procedure, allows for resolution of cholecystectomy in most patients, improves endometrial receptivity and restores reproductive function in terms of spontaneous pregnancy and live birth.

Благодаря такому подходу возможно не только повышение результативности лечения ХЭ, характеризующейся увеличением вероятности наступления беременности и ее исходов, но и улучшить репродуктивное здоровье женщины, уменьшить частоту осложнений беременности, связанных с ХЭ, снизить частоту психо-эмоциональных нарушений в паре, обусловленных бесплодием, уменьшить финансовые расходы, связанные с проведением неоднократных курсов лечения бесплодия и/или снизить необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий. Thanks to this approach, it is possible not only to increase the effectiveness of treatment for CE, characterized by an increase in the likelihood of pregnancy and its outcomes, but also to improve a woman’s reproductive health, reduce the frequency of pregnancy complications associated with CE, reduce the frequency of psycho-emotional disorders in a couple caused by infertility, and reduce financial costs associated with repeated courses of infertility treatment and/or reduce the need to use assisted reproductive technologies.

Эффективность предлагаемого способа лечения ХЭ и восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием, обусловленным дефектом имплантации яйцеклетки, обоснована результатами клинического исследования, в котором приняли участие 79 пациенток с указанным диагнозом и получивших описанное комплексное лечение. Среди них разрешение ХЭ наступило в 87,2% наблюдений, наступление спонтанной беременности в течение 6 месяцев было достигнуто у 51,9% пациенток и частота живорождений составила 46,8% (от числа наступивших беременностей – 90,2%). У женщин, прошедших процедуру ЭКО, беременность наступила у 56,3% и частота живорождений составила 43,7% (от числа наступивших беременностей – 77,8%).The effectiveness of the proposed method of treating CE and restoring reproductive function in patients with infertility caused by a defect in egg implantation is substantiated by the results of a clinical study in which 79 patients with the specified diagnosis and who received the described complex treatment took part. Among them, resolution of CE occurred in 87.2% of cases, the onset of spontaneous pregnancy within 6 months was achieved in 51.9% of patients and the rate of live births was 46.8% (of the number of pregnancies that occurred - 90.2%). In women who underwent IVF, pregnancy occurred in 56.3% and the rate of live births was 43.7% (of the number of pregnancies that occurred - 77.8%).

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБАEXAMPLES OF IMPLEMENTATION OF THE METHOD

Пример 1. Пациентка Л., 38 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 7 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.Example 1. Patient L., 38 years old, consulted a doctor with complaints about the lack of pregnancy with regular sexual activity without contraception for 7 years. Male factor infertility is excluded.

Из анамнеза: менструации с 12 лет, по 4-5 дней, через 27-28 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей – 2, родов – 0, аборт в сроке 7 недель (вакуум аспирация полости матки), выкидыш – 1 (в сроке 7 недель). Ранее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хронический эндометрит, подтвержденный гистологически, с 2019 года. Причины бесплодия, связанные с отсутствием овуляции, трубным и эндокринным факторами были исключены. From the anamnesis: menstruation from the age of 12, every 4-5 days, every 27-28 days, regular, moderate. Married. Koitarche from the age of 18. Pregnancies – 2, births – 0, abortion at 7 weeks (vacuum aspiration of the uterine cavity), miscarriage – 1 (at 7 weeks). Previous gynecological diseases: vaginal infections of nonspecific etiology, chronic endometritis, confirmed histologically, since 2019. Causes of infertility associated with lack of ovulation, tubal and endocrine factors were excluded.

Данные объективного осмотра: выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка нормальных размеров, шаровидной формы, туго-эластической консистенции, подвижна, безболезненна, придатки с обеих сторон мягкие, безболезненные. Уровень рН вагинального содержимого 4,3 (норма). Objective examination data: the absence of inflammatory changes in the vulva, vaginal walls and cervix was revealed, the uterus was of normal size, spherical in shape, tight-elastic consistency, mobile, painless, appendages on both sides were soft and painless. The pH level of vaginal contents is 4.3 (normal).

Данные лабораторного и инструментального исследования: при микроскопии мазков влагалищного секрета – лейкоциты единичные, эпителиальные клетки в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Enterobacteriaceae) – 9 %, облигатно-анаэробных бактерий – более 70% (в том числе Porphyromonos spp – 70%, Prevotella spp – 21 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 8 мм, IR – 0,84 (при норме 0,60-0,76), PI – 1,05 (при норме 1,42-4,44). Laboratory and instrumental examination data: microscopy of vaginal secretion smears revealed single leukocytes, moderate amounts of epithelial cells, scanty flora, represented by rods, no gonococci and trichomonas were detected. Analysis of the microflora of the uterine cavity by real-time PCR (Femoflor screen) revealed the content of lactobacilli less than 0.1%, facultative anaerobic microorganisms ( Enterobacteriaceae ) - 9%, obligate anaerobic bacteria - more than 70% (including Porphyromonos spp - 70% , Prevotella spp – 21%), herpes simplex virus (HSV) type 1, human papillomavirus (HPV). According to ultrasound with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 8 mm, IR - 0.84 (with a norm of 0.60-0.76), PI - 1.05 (with a norm of 1. 42-4.44).

Клинический диагноз: Бесплодие вторичное. Маточный фактор (дефект имплантации яйцеклетки). Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных микроорганизмов). Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция. Clinical diagnosis: Secondary infertility. Uterine factor (defect in egg implantation). Chronic endometritis, remission (verified by a combination of facultative anaerobic and obligate anaerobic microorganisms). Combined herpes viral and human papillomavirus infection.

Лечение. С первого дня менструального цикла пациентка принимала внутрь антибиотик – доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-го дня – комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф^®, суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле ежедневно с 5-го дня проводилась пелоидотерапия с применением геля, изготовленного на основе грязи Мертвого моря по 60 мл (1 инъектор) интравагинально продолжительностью по 30 минут, на курс 12 процедур. Во время курса лечения, изложенного выше, проводилась терапия препаратом дидрогестерон по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни и далее до наступления беременности в течение 2 циклов.Treatment. From the first day of the menstrual cycle, the patient took an oral antibiotic - doxycycline monohydrate 100 mg 2 times a day for 10 days; from the 5th day – a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines Superlymph ^® , suppositories 25 IU 1 time per day rectally in the evening every day for 20 days; in the same menstrual cycle, daily from the 5th day, peloid therapy was carried out using a gel made on the basis of Dead Sea mud, 60 ml (1 injector) intravaginally for 30 minutes, for a course of 12 procedures. During the course of treatment outlined above, therapy was carried out with the drug dydrogesterone, 1 tablet. 10 mg 1 time per day orally for 12 days in the second phase of the menstrual cycle from days 14 to 25 and then until pregnancy for 2 cycles.

Результаты исследования после лечения.Results of the study after treatment.

Отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 9,3 мм, IR – 0,7 (при норме 0,60-0,76), PI – 2,3 (при норме 1,42-4,44). There was a positive dynamics of the disease, characterized by a subjective improvement in the patient’s condition; upon repeated examination of the microbiota of the uterine cavity, a decrease in its composition of facultative anaerobic and obligate anaerobic microorganisms and an increase in the number of lactobacilli were noted. According to ultrasound with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 9.3 mm, IR - 0.7 (with a normal value of 0.60-0.76), PI - 2.3 (with a normal value 1.42-4.44).

Результат. Через 2 месяца от окончания лечения при гестагенной поддержке наступила спонтанная беременность, подтвержденная УЗИ. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка мужского пола, ростом 50 см, весом 3 400 г. Ребенок здоров, развивается нормально.Result. After 2 months from the end of treatment with gestagenic support, spontaneous pregnancy occurred, confirmed by ultrasound. The patient was monitored for 9 months. The pregnancy proceeded favorably and ended with the full-term birth of a live male child, 50 cm tall and weighing 3,400 g. The child is healthy and developing normally.

Пример 2. Пациентка М., 32 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 2 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.Example 2. Patient M., 32 years old, consulted a doctor with complaints about the lack of pregnancy with regular sexual activity without contraception for 2 years. Male factor infertility is excluded.

Из анамнеза: менструации с 12 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей – 1, закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 8 недель. Была выполнена вакуум аспирация полости матки. Ранее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хронический эндометрит установлен в 2022 году, подтвержден гистологическим исследованием аспирата из полости матки. Эндокринные причины бесплодия, а также отсутствие овуляции и трубно-перитонеальный фактор были исключены при дополнительном обследовании. From the anamnesis: menstruation from the age of 12, every 5 days, every 28-30 days, regular, moderate. Married. Koitarche from the age of 18. Pregnancies – 1, ended with a non-developing pregnancy at 8 weeks. Vacuum aspiration of the uterine cavity was performed. Previous gynecological diseases: vaginal infections of nonspecific etiology, chronic endometritis diagnosed in 2022, confirmed by histological examination of aspirate from the uterine cavity. Endocrine causes of infertility, as well as lack of ovulation and tubo-peritoneal factor were excluded during additional examination.

Данные объективного осмотра: отмечено отсутствие воспалительных изменений вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка несколько меньше нормальных размеров (нерожавшая), туго-эластической консистенции, грушевидной формы, подвижна, безболезненна. Показатель рН вагинального содержимого 4,0 (норма). Objective examination data: the absence of inflammatory changes in the vulva, vaginal walls and cervix was noted, the uterus was somewhat smaller than normal size (nulliparous), tightly elastic consistency, pear-shaped, mobile, painless. The pH of the vaginal contents is 4.0 (normal).

Данные лабораторного и инструментального исследования: результат микроскопии мазка влагалищного содержимого – лейкоциты до 5 в поле зрения, клетки эпителия в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 1%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.) – 1 %, облигатно – анаэробных бактерий – более 80% (в том числе Prevotella spp. – 60 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 2 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). Данные УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 8,2 мм, IR – 0,8 (при норме 0,60-0,76), PI – 1,04 (при норме 1,42-4,44).Laboratory and instrumental examination data: the result of microscopy of a smear of vaginal contents - up to 5 leukocytes in the field of view, epithelial cells in moderate quantities, scanty flora, represented by rods, gonococci and trichomonas were not detected. Analysis of the microflora of the uterine cavity by real-time PCR (Femoflor screen) revealed the content of lactobacilli less than 1%, facultative anaerobic microorganisms ( Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp. ) - 1%, obligate anaerobic bacteria - more than 80% (including Prevotella spp. – 60%), herpes simplex virus (HSV) type 2, human papillomavirus (HPV). Ultrasound data with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 8.2 mm, IR – 0.8 (with a norm of 0.60-0.76), PI – 1.04 (with a norm of 1 ,42-4,44).

Клинический диагноз: Бесплодие первичное. Маточный фактор (дефект имплантации яйцеклетки). Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием облигатно-анаэробных микроорганизмами). Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция. Clinical diagnosis: Primary infertility. Uterine factor (defect in egg implantation). Chronic endometritis, remission (verified by a combination of obligate anaerobic microorganisms). Combined herpes viral and human papillomavirus infection.

Лечение. Treatment.

С первого дня менструального цикла пациентка принимала внутрь антибиотик – доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня – комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 9-го дня проводилась пелоидотерапия с применением геля, изготовленного на основе грязи Мертвого моря по 60 мл (1 инъектор) интравагинально продолжительностью по 35 минут, на курс 12 процедур. Во время курса лечения, изложенного выше, проводилась терапия препаратом дидрогестерон по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни и далее до наступления беременности в течение 1 курса.From the first day of the menstrual cycle, the patient took an oral antibiotic - doxycycline monohydrate 100 mg 2 times a day for 10 days; from days 5-9 - a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines Superlymph suppositories, 25 units 1 time per day rectally in the evening every day for 20 days; in the same menstrual cycle, from the 9th day, peloid therapy was carried out using a gel made on the basis of Dead Sea mud, 60 ml (1 injector) intravaginally for 35 minutes, for a course of 12 procedures. During the course of treatment outlined above, therapy was carried out with the drug dydrogesterone, 1 tablet. 10 mg 1 time per day orally for 12 days in the second phase of the menstrual cycle from days 14 to 25 and then until pregnancy for 1 course.

Отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 9,5 мм, IR – 0,67 (при норме 0,60-0,76), PI – 2,56 (при норме 1,42-4,44). There was a positive dynamics of the disease, characterized by a subjective improvement in the patient’s condition; upon repeated examination of the microbiota of the uterine cavity, a decrease in its composition of obligate anaerobic microorganisms and an increase in the number of lactobacilli were noted. According to ultrasound with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 9.5 mm, IR - 0.67 (with a normal value of 0.60-0.76), PI - 2.56 (with a normal value 1.42-4.44).

Результат. Через 1 месяц после проведенного лечения при гестагенной поддержке наступила спонтанная беременность, подтвержденная УЗИ. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка женского пола, ростом 51 см, весом 3 500 г. Ребенок здоров, развивается нормально.Result. 1 month after treatment with gestagen support, spontaneous pregnancy occurred, confirmed by ultrasound. The patient was monitored for 9 months. The pregnancy proceeded favorably and ended with the full-term birth of a live female child, 51 cm tall and weighing 3,500 g. The child is healthy and developing normally.

Пример 3. Пациентка П., 34 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 4 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.Example 3. Patient P., 34 years old, consulted a doctor with complaints about the lack of pregnancy with regular sexual activity without contraception for 4 years. Male factor infertility is excluded.

Из анамнеза: менструации с 12 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей – 1, закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 7 недель (2017). Была выполнена вакуум аспирация полости матки. Ранее перенесенные гинекологические заболевания: в 2021 году лапароскопия в объеме двусторонней тубэктомии (гидросальпингс с двух сторон, по гистологии – подострый сальпингит), хронический эндометрит установлен в 2022 году, подтвержден гистологическим исследованием аспирата из полости матки. Эндокринные причины бесплодия, а также отсутствие овуляции и трубно-перитонеальный фактор были исключены при дополнительном обследовании. From the anamnesis: menstruation from the age of 12, every 5 days, every 28-30 days, regular, moderate. Married. Koitarche from the age of 18. Pregnancies – 1, ended with a non-developing pregnancy at 7 weeks (2017). Vacuum aspiration of the uterine cavity was performed. Previously suffered gynecological diseases: in 2021, laparoscopy in the scope of bilateral tubectomy (hydrosalpings on both sides, according to histology - subacute salpingitis), chronic endometritis was diagnosed in 2022, confirmed by histological examination of aspirate from the uterine cavity. Endocrine causes of infertility, as well as lack of ovulation and tubo-peritoneal factor were excluded during additional examination.

Данные объективного осмотра: отмечено отсутствие воспалительных изменений вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка несколько меньше нормальных размеров (нерожавшая), туго-эластической консистенции, грушевидной формы, подвижна, безболезненна. Показатель рН вагинального содержимого 4,2 (норма). Objective examination data: the absence of inflammatory changes in the vulva, vaginal walls and cervix was noted, the uterus was somewhat smaller than normal size (nulliparous), tightly elastic consistency, pear-shaped, mobile, painless. The pH value of vaginal contents is 4.2 (normal).

Данные лабораторного и инструментального исследования: результат микроскопии мазка влагалищного содержимого – лейкоциты до 10 в поле зрения, клетки эпителия в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 5%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Staphylococcus spp.) – 20 %, облигатно – анаэробных бактерий – более 50% (в том числе Prevotella spp. – 40 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа. Данные УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 8,0 мм, IR – 0,8 (при норме 0,60-0,76), PI – 1,4 (при норме 1,42-4,44).Laboratory and instrumental examination data: the result of microscopy of a smear of vaginal contents - up to 10 leukocytes in the field of view, moderate amounts of epithelial cells, scanty flora, represented by rods, gonococci and trichomonas were not detected. Analysis of the microflora of the uterine cavity using real-time PCR (Femoflor screen) revealed the content of lactobacilli less than 5%, facultative anaerobic microorganisms ( Staphylococcus spp. ) - 20%, obligate anaerobic bacteria - more than 50% (including Prevotella spp. - 40 %), herpes simplex virus (HSV) type 1. Ultrasound data with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 8.0 mm, IR – 0.8 (with a norm of 0.60-0.76), PI – 1.4 (with a norm of 1 ,42-4,44).

Клинический диагноз: Бесплодие вторичное. Маточный фактор (дефект имплантации яйцеклетки). Трубный фактор. Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием облигатно-анаэробных микроорганизмами). Герпес вирусная инфекция. Clinical diagnosis: Secondary infertility. Uterine factor (defect in egg implantation). Pipe factor. Chronic endometritis, remission (verified by a combination of obligate anaerobic microorganisms). Herpes viral infection.

Учитывая отсутствие маточных труб, поставлено в очередь на программу ВРТ в рамках ОМС в 2022 году. Given the absence of fallopian tubes, she has been put on a waiting list for the ART program as part of compulsory medical insurance in 2022.

Лечение. Treatment.

С первого дня менструального цикла пациентка принимала внутрь антибиотик – доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 6-го дня – комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 9-го дня проводилась пелоидотерапия с применением геля, изготовленного на основе грязи Мертвого моря по 60 мл (1 инъектор) интравагинально продолжительностью по 35 минут, на курс 12 процедур. Во время курса лечения, изложенного выше, проводилась терапия препаратом дидрогестерон по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни и далее до наступления беременности в течение 4 курсов.From the first day of the menstrual cycle, the patient took an oral antibiotic - doxycycline monohydrate 100 mg 2 times a day for 10 days; from the 6th day - a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines suppositories 25 units 1 time per day rectally in the evening every day for 20 days; in the same menstrual cycle, from the 9th day, peloid therapy was carried out using a gel made on the basis of Dead Sea mud, 60 ml (1 injector) intravaginally for 35 minutes, for a course of 12 procedures. During the course of treatment outlined above, therapy was carried out with the drug dydrogesterone, 1 tablet. 10 mg 1 time per day orally for 12 days in the second phase of the menstrual cycle from days 14 to 25 and then until pregnancy for 4 courses.

Отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 9,0 мм, IR – 0,68 (при норме 0,60-0,76), PI – 3,4 (при норме 1,42-4,44). There was a positive dynamics of the disease, characterized by a subjective improvement in the patient’s condition; upon repeated examination of the microbiota of the uterine cavity, a decrease in its composition of obligate anaerobic microorganisms and an increase in the number of lactobacilli were noted. According to ultrasound with Doppler (measurement of blood flow velocity in the radial arteries) on the 9th day of the menstrual cycle: endometrium 9.0 mm, IR - 0.68 (with a norm of 0.60-0.76), PI - 3.4 (with a norm of 1.42-4.44).

Результат. Через 4 месяца после проведенного лечения при гестагенной поддержке была направлена на полный цикл программы ВРТ, после оплодотворения получено 8 эмбрионов, хорошего качества (5АА). Выполнен перенос в полость матки, наступила беременность, подтвержденная УЗИ. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка женского пола, ростом 53 см, весом 3 600 г. Ребенок здоров, развивается нормально.Result. 4 months after the treatment with gestagen support, she was sent to the full cycle of the ART program, after fertilization, 8 embryos were obtained, of good quality (5AA). Transfer into the uterine cavity was performed, pregnancy occurred, confirmed by ultrasound. The patient was monitored for 9 months. The pregnancy proceeded favorably and ended with the full-term birth of a live female child, 53 cm tall and weighing 3,600 g. The child is healthy and developing normally.

ЛитератураLiterature

1. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Глотова Е.Ю., Герасимович Н.Б., Мальцева Т.В., Чеузова А.Н., Белозерцева Е.П., Ананьина Д.А. Эффективность интравагинальной пелоидотерапии грязями Мертвого моря у женщин с бесплодием. Акушерство и гинекология. 2014; 7: 68-731. Belokrinitskaya T.E., Frolova N.I., Glotova E.Yu., Gerasimovich N.B., Maltseva T.V., Cheuzova A.N., Belozertseva E.P., Ananyina D.A. The effectiveness of intravaginal peloid therapy with Dead Sea mud in women with infertility. Obstetrics and gynecology. 2014; 7:68-73

2. Василенко Г.И., Дикке Г.Б. Курорт Мёртвого моря на дому. Возможности повышения эффективности лечения трубно-перитонеального бесплодия у женщин. Фарматека. 2013; 12: 74–792. Vasilenko G.I., Dicke G.B. Dead Sea resort at home. Possibilities for increasing the effectiveness of treatment of tubo-peritoneal infertility in women. Pharmateka. 2013; 12:74–79

3. Артымук Н.В. и др. Эффективность и безопасность интравагинального применения геля, изготовленного на основе грязи Мёртвого моря, у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы. Журнал акушерства и женских болезней. 2010; LIX (4): 24–293. Artymuk N.V. etc. Efficiency and safety of intravaginal use of a gel made from Dead Sea mud in women with luteal phase deficiency. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2010; LIX(4):24–29

4. Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И. Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2023; 4: 132–144 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.744. Dicke G.B., Sukhanov A.A., Ostromensky V.V., Kukarskaya I.I. The course and outcomes of pregnancy in patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction who received complex treatment using the drug “Superlymph” (randomized controlled trial in parallel groups “TULPAN”). Obstetrics and gynecology. 2023; 4: 132–144 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.74

5. Артымук Н.В., Носкова И.Н., Тачкова О.А. Эффективность преконцепционной подготовки у женщин с потерей беременности в ранние сроки.
Акушерство и гинекология. 2020; 1: 83-92
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.1.83-925. Artymuk N.V., Noskova I.N., Tachkova O.A. The effectiveness of preconception preparation in women with early pregnancy loss.
Obstetrics and gynecology. 2020; 1:83-92
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.1.83-92

Claims

A method for restoring reproductive function in patients with infertility caused by a defect in egg implantation and chronic endometritis, characterized by the fact that patients with infertility caused by a defect in egg implantation and chronic endometritis

from the first day of the menstrual cycle, an antibiotic is taken orally - dispersible tablets doxycycline monohydrate 100 mg 2 times a day for 10 days;

in the same menstrual cycle, from the 5-9th day, immunomodulatory therapy is used using a complex of exogenous natural antimicrobial peptides and cytokines Superlymph, suppositories 25 IU 1 time per day rectally in the evening every day for 20 days;

in the same menstrual cycle, from the 5th-9th day, peloid therapy is carried out daily using a gel made from Dead Sea mud, 60 ml intravaginally for 30-35 minutes in a number of 12 procedures;

starting from the second phase of the same menstrual cycle, each cycle from the 14th day is treated with gestagens with the drug dydrogesterone, 1 tablet. 10 mg 1 time per day orally for 12 days and then until pregnancy, but not more than 6 cycles.