RU2820555C2 - Ингибитор fak и комбинации лекарственных средств с ним - Google Patents
Ингибитор fak и комбинации лекарственных средств с ним Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820555C2 RU2820555C2 RU2021118733A RU2021118733A RU2820555C2 RU 2820555 C2 RU2820555 C2 RU 2820555C2 RU 2021118733 A RU2021118733 A RU 2021118733A RU 2021118733 A RU2021118733 A RU 2021118733A RU 2820555 C2 RU2820555 C2 RU 2820555C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- fak
- tumors
- drugs
- Prior art date
Links
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 title description 14
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 101000611935 Mus musculus Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023437 ependymal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000027671 high grade ependymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 27
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229950008937 defactinib Drugs 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[4-[[3-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrazin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CN=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 R 21 Chemical compound 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WJXISSUHFHNULL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 WJXISSUHFHNULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHNHTTIUNATJKL-FIBGUPNXSA-N N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C(NS(=O)(=O)C)([2H])[2H] UHNHTTIUNATJKL-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical class [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 4
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- BGVJHAYXHSRENE-FIBGUPNXSA-N N-(3-cyanopyrazin-2-yl)-N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=NC=CN=C1C#N)S(C)(=O)=O BGVJHAYXHSRENE-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- BQVFDPGMLGWKDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(methylcarbamoyl)phenyl]carbamate Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BQVFDPGMLGWKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJEBTSOYCUVHFB-MICDWDOJSA-N 4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-N-(deuteriomethyl)benzamide Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1C(F)(F)F)NC1=CC=C(C(=O)NC[2H])C=C1 IJEBTSOYCUVHFB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- IJEBTSOYCUVHFB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 IJEBTSOYCUVHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFZUVBFWZFXSD-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 RPFZUVBFWZFXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFZUVBFWZFXSD-RWQOXAPSSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC1=CC=C(C(=O)NC[2H])C=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC1=CC=C(C(=O)NC[2H])C=C1 RPFZUVBFWZFXSD-RWQOXAPSSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGVJHAYXHSRENE-MICDWDOJSA-N N-(3-cyanopyrazin-2-yl)-N-(deuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CN=1)N(S(=O)(=O)C)C[2H] BGVJHAYXHSRENE-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- IETKYMZYQKEXLW-FIBGUPNXSA-N N-[3-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]-N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=NC=CN=C1CN)S(C)(=O)=O IETKYMZYQKEXLW-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- IETKYMZYQKEXLW-WQPYEJCJSA-N N-[3-[amino(deuterio)methyl]pyrazin-2-yl]-N-(deuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound NC(C=1C(=NC=CN=1)N(S(=O)(=O)C)C[2H])[2H] IETKYMZYQKEXLW-WQPYEJCJSA-N 0.000 description 2
- IETKYMZYQKEXLW-UMPXIDFVSA-N N-[3-[amino(dideuterio)methyl]pyrazin-2-yl]-N-(deuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]CN(C1=NC=CN=C1C([2H])([2H])N)S(C)(=O)=O IETKYMZYQKEXLW-UMPXIDFVSA-N 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- YKLVHERADAJQQV-NGQKKBAQSA-N (8R,9S,13S,14S,17R)-4-fluoro-17-hydroxy-13-methyl-17-[(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)methyl]-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-carbonitrile Chemical compound C([C@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(C(F)=C4CC3)C#N)CC[C@@]21C)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 YKLVHERADAJQQV-NGQKKBAQSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1Cl UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CN=C1C#N SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKPJFTYJCXESR-OAQYLSRUSA-N 4-[(5r)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-oxo-2-sulfanylidene-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1[C@]2(COCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S QKKPJFTYJCXESR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KRBMOYIWQCZVHA-INIZCTEOSA-N 4-[3-[4-[(2s)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl]-4,4-dimethyl-5-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C=2C=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=2)C(=S)N1C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 KRBMOYIWQCZVHA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-RHQRLBAQSA-N 4-amino-2,3,5,6-tetradeuteriobenzoic acid Chemical compound [2H]C1=C([2H])C(C(O)=O)=C([2H])C([2H])=C1N ALYNCZNDIQEVRV-RHQRLBAQSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-QDNHWIQGSA-N 4-amino-2,6-dideuteriobenzoic acid Chemical compound [2H]C1=CC(N)=CC([2H])=C1C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-QDNHWIQGSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-NMQOAUCRSA-N 4-amino-3,5-dideuteriobenzoic acid Chemical compound [2H]C1=CC(C(O)=O)=CC([2H])=C1N ALYNCZNDIQEVRV-NMQOAUCRSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- IETKYMZYQKEXLW-MICDWDOJSA-N N-[3-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]-N-(deuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound NCC=1C(=NC=CN=1)N(S(=O)(=O)C)C[2H] IETKYMZYQKEXLW-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- FWLMVFUGMHIOAA-BMSJAHLVSA-N N-methyl-4-[[4-[[3-[methylsulfonyl(trideuteriomethyl)amino]pyrazin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=NC=CN=C1CNC1=C(C=NC(NC2=CC=C(C=C2)C(=O)NC)=N1)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O FWLMVFUGMHIOAA-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- HDTYUHNZRYZEEB-UHFFFAOYSA-N bisphenol A (3-chloro-2-hydroxypropyl) (2,3-dihydroxypropyl) ether Chemical compound C=1C=C(OCC(O)CCl)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)CO)C=C1 HDTYUHNZRYZEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940073452 rezvilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- BQVFDPGMLGWKDF-QYKNYGDISA-N tert-butyl N-[4-(deuteriomethylcarbamoyl)phenyl]carbamate Chemical compound [2H]CNC(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O BQVFDPGMLGWKDF-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005051 zero-point vibrational energy Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к комбинации лекарственных средств для лечения опухолей, опосредованных FAK. Комбинация характеризуется тем, что содержит соединение, выбранное из соединений формулы 25, 41, 44, 45, 46, или его фармацевтически приемлемую соль, и иммунотерапевтическое лекарственное средство в тех же или разных специфицированных препаративных формах для одновременного или раздельного введения, и фармацевтически приемлемый носитель. Иммунотерапевтическое лекарственное средство представляет собой ингибитор PD-1. Технический результат изобретения заключается в создании новых комбинаций, содержащих соединение, обладающее ингибирующей активностью по отношению к FAK, и иммунотерапевтическое средство, представляющее собой ингибитор PD-1, которые могут найти применение в медицине для лечения FAK-опосредованных опухолей. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.
Description
Техническая область
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, к ингибитору FAK и комбинациям лекарственных средств с ним.
Уровень техники
Киназа фокальной адгезии (FAK) представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, содержащуюся в клетках, которая была впервые обнаружена в трансфицированных фибробластах эмбрионов кур линии V-Src. FAK имеет более высокую степень экспрессии в большинстве тканей, и ее белковая последовательность имеет более высокую гомологию у многих видов (у мышей, жаб, людей и др.). FAK представляет собой место пересечения нескольких путей передачи сигналов в клетке, участвующее в образовании, пролиферации, метастазировании и апоптозе опухолей, сердечно-сосудистых заболеваниях и других биологических процессах. В настоящее время она является одной из противоопухолевых мишеней, которой стали уделять большое внимание.
В ходе недавних исследований было установлено, что FAK может быть активирована целым рядом различных факторов, включая интегрины, рецепторы, связанные с G-белком и др. В то же время FAK регулирует внутриклеточные пути передачи сигналов Р53 и PI3K-AKT-mTOR с помощью зависимых и независимых от киназ путей, а также участвует в биологических процессах жизнеобеспечения, пролиферации и метастазирования опухолевых клеток. Первоначальная попытка заключалась в подавлении роста опухоли путем подавления экспрессии FAK в опухолевых клетках. Трансфекция FAK с инактивированным карбоксильным концом (FAK-CD) вызывает подавление экспрессии FAK, снижение клеточной адгезии и пролиферации, а в экспериментах in vivo достигается подавляющее действие на рост клеток рака молочной железы. Трансфекция плазмиды, содержащей PFIK с подавленной экспрессией FAK (FAK-siRNA), вызывает подавление роста раковой опухоли в условиях in vivo. Одновременное подавление экспрессии FAK и сигнальных молекул, расположенных после FAK по пути сигнала (таких как Src), может усиливать противоопухолевый эффект.
Ввиду важности функций FAK в опухолевых клетках, надежности трансфекции генов и безопасности вирусных векторов начали появляться низкомолекулярные ингибиторы, действующие на основе сигнального пути FAK, и в последние годы были достигнуты хорошие результаты. В настоящее время существует множество ингибиторов FAK, действующих как противоопухолевые лекарственные средства, которые находятся на стадии доклинических исследований или клинических испытаний. Согласно данным из литературы (новая противоопухолевая мишень - киназа фокальной адгезии FAK и результаты исследования ее ингибиторов, Chen Ying и др.), ТАЕ226, также известный как NVP-226, может блокировать сайт соединения FAK и АТФ, а также сайты фосформирования Y397 и Y861 в FAK, и участвовать в подавлении активности FAK. Однако в данной области техники по-прежнему существует потребность в разработке ингибиторов FAK с лучшей ингибирующей активностью или лучшими фармакодинамическими свойствами.
Термин «дейтерированные лекарственные средства» означает, что часть атомов водорода в молекулах этих лекарственных средств замещена дейтерием. Дейтерий (D) является стабильным изотопом водорода. Так как форма и объем дейтерия в лекарственном средстве в основном такие же, как у водорода, некоторые атомы водорода в молекуле лекарственного средства замещены дейтерием, однако активность молекулы данного лекарственного средства в основном остается неизменной. Кроме того, поскольку масса атомов дейтерия вдвое больше, чем у водорода, вибрационная энергия нулевой точки углерод-дейтериевых связей (CD) меньше, чем у углерод-водородных связей (СН), и, таким образом, углерод-дейтериевая связь является более стабильной. Замещение части атомов водорода в молекулах лекарственного средства дейтерием может замедлить процесс разложения лекарственного средства, продлить действие дейтерированного лекарственного средства в организме и достичь цели по изменению скорости метаболизма или метаболического пути лекарственного средства, тем самым улучшая фармакокинетику и снижая метаболическую токсичность лекарственного средства. Ввиду важности применения ингибиторов FAK в области лечения опухолей и связанных с ними ограничений, объединение их с технологией получения дейтерированных лекарственных средств, открытием новых химических соединений, снижением их воздействия на работу печени и почек, а также повышение безопасности и эффективности лекарственного средства является направлением исследований, способствующим дальнейшему развитию данного вида лекарственных средств и имеющим большие прикладное значение.
Совместное применение лекарственных средств является эффективным способом улучшения терапевтических эффектов лекарственных средств. Данные о совместном применении дейтерированных ингибиторов FAK с другими противораковыми препаратами или противораковыми методами отсутствуют.
Описание изобретения
Для решения вышеупомянутых задач в настоящем изобретении предложено дейтерированное соединение и его применение в качестве ингибитора FAK, а также схема применения указанного дейтерированного соединения в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его оптический изомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат или сольват:
в котором кольцо S выбрано из ароматического кольца или пятичленного гетероциклического кольца; каждый А, В, X, Y и Z независимо выбран из С или N; Е отсутствует или представляет собой метилен;
и/или R6 выбран из Н или отсутствует; R7 выбран из Н, N или отсутствует; R8 выбран из галогеналкила или галогена, или R7 и R8 связаны друг с другом с образованием кольца; и/или R9 выбран из -NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, амида, водорода или отсутствует; R10 выбран из Н или отсутствует; R11 выбран из -NHSO2Me, галогена, замещенного пиперазина или водорода, и заместитель в пиперазине представляет собой этанольную группу; R12 выбран из -SO2Me или Н; R13 выбран из -CONHMe, -CONHOMe, N-алкилсульфонамида, Н или отсутствует, или R11 и R13 связаны друг с другом с образованием кольца:
Dx в формуле (I) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-A):
где каждый А, В, X, Y и Z независимо выбран из С или N; Е отсутствует или представляет собой метилен:
R1 и R5 выбраны из Н или метокси-группы; R2 и R4 выбраны из Н или метокси-группы; R3 выбран из Н, -CONHMe, алкоксиамида, морфолина, метокси-группы, этиламина или сульфонамида, или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца, или R3 и R4 связаны друг с другом с образованием кольца;
и/или R6 выбран из Н или отсутствует; R7 выбран из Н, N или отсутствует; R8 выбран из галогеналкила или галогена, или R7 и R8 связаны друг с другом с образованием кольца; и/или R9 выбран из NMeSO2Me, -CONHOMe, -CONHMe, амида, водорода или отсутствует; R10 выбран из Н или отсутствует; R11 выбран из -NHSO2Me, галогена, замещенного пиперазина или водорода, и заместитель в пиперазине представляет собой этанольную группу; R12 выбран из -SO2Me или Н; R13 выбран из -CONHMe, N-алкилсульфонамида, Н или отсутствует, или R11 и R13 связаны друг с другом с образованием кольца, или R13, R3 и R4 связаны друг с другом с образованием кольца;
Dx в формуле (I-A) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-B):
где А, X и Y выбраны из С или N; Е отсутствует;
каждый R14, R15 и R16 независимо выбран из Н, алкила C1-6, циклоалкила С3-6, метила, этила или изопропила;
и/или R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой галоген; R9 и R13 выбраны из -CONHOMe, -CONHMe или Н; R10 и R12 представляют собой Н;
R11 выбран из галогена, Н или замещенного пиперазина, и заместитель в пиперазине представляет собой этанольную группу;
Dx в формуле (I-B) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥ 1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-C):
где А, X и Y выбраны из С или N; Е представляет собой метилен или отсутствует;
R9 и R13 выбраны из Н, -NMeSO2Me, -CONHOMe или -CONHMe; R10 и R12 представляют собой Н;
R11 выбран из Н, замещенного пиперазина или галогена, и заместитель в пиперазине представляет собой этанольную группу;
и/или R6 выбран из Н; R7 выбран из Н; R8 выбран из галогеналкила или галогена; или R7 и R8 связаны друг с другом с образованием кольца;
и/или R1, R4 и R5 выбраны из Н или метокси-группы; R2 выбран из Н или метокси-группы; R3 выбран из Н, -CONHMe, алкоксиамида, морфолина, метокси-группы, этиламина или сульфонамида; или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца;
Dx в формуле (I-C) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥ 1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-D):
где R9 и R13 выбраны из -CONHOMe, -CONHMe или Н; R10 и R12 представляют собой Н; R11 выбран из галогена, Н или замещенного пиперазина, и заместитель в пиперазине представляет собой этанольную группу;
А, X и Y выбраны из С или N; Е отсутствует;
и/или, R6 выбран из Н; R7 выбран из Н; R8 представляет собой галоген;
и/или, R14 выбран из метила, этила или изопропила; R15 выбран из метила или Н; R16 представляет собой Н;
Dx в формуле (I-D) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-Е):
где В и Z выбраны из С или N; Е представляет собой метилен; Y представляет собой N; X и А представляют собой С:
и/или, R6 отсутствует; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой галогеналкил:
и/или, R1 и R2 представляют собой Н; R3 представляет собой -CONHMe; R4 представляет собой Н; или R3 и R4 связаны друг с другом с образованием кольца;
Dx в формуле (1-Е) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-F):
Где Dx в формуле (I-F) указывает на то, что водород по меньшей мере на одном атоме углерода соединения, заключенного в скобки, замещен дейтерием, а х представляет собой целое число ≥1.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-G):
где один или более из R1, R5, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 замещены дейтерием. В предпочтительном варианте реализации указанное соединение выбрано из одного из следующих соединений, замещенных дейтерием, но не ограничивается ими:
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение выбрано из одного из следующих соединений или из одного из следующих соединений, замещенных дейтерием, но не ограничивается ими:
Настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения или его оптического изомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата для получения ингибитора FAK; предпочтительно ингибитор FAK представляет собой лекарственное средство для лечения рака.
При этом указанный рак представляет собой солидные опухоли;
Солидные опухоли включают мезотелиому, рак поджелудочной железы, опухоли мягких тканей, метастазы, не являющиеся солидными раковые заболевания, саркомы, аденокарциному, рак легких, рак молочной железы, лимфому, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочеполовой системы, рак предстательной железы и рак яичников; рак желудочно-кишечного тракта включает рак толстой кишки; рак мочеполовой системы включает опухоли почек, уротелия или яичек; и рак яичников включает распространенный рак яичников:
Мезотелиома включает нейрофибромы, рак почек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легких, рак печени, рак щитовидной железы, рак молочной железы, опухоли нервной системы, шванному, менингиому, неврому, аденоидную кистозную карциному, эпендимому, опухоли эпендимы, злокачественный плеврит, злокачественную мезотелиому плевры, тройной негативный рак молочной железы, негематологические злокачественные новообразования, меланому, колоректальную карциному, лейкоз, аденокарциному, солидные опухоли;
Меланома включает местно-распространенную меланому, меланому, вызванную мутантным NRAS, метастатическую злокачественную меланому кожи; колоректальный рак включает метастатический колоректальный рак; и лейкоз включает острый миелогенный лейкоз; аденокарцинома включает аденокарциному; и солидные опухоли включают местно-распространенные солидные опухоли, метастатические солидные опухоли и гепатоцеллюлярную карциному.
В настоящем изобретении дополнительно предложена комбинация лекарственных средств для лечения опухолей, которая содержит вышеуказанное соединение и противораковое лекарственное средство в тех же или других специфицированных препаративных формах для одновременного или раздельного введения, и фармацевтически приемлемый носитель. Противораковое лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для иммунотерапии, лекарственное средство для химиотерапии или лекарственное средство для лучевой терапии.
Иммунотерапевтические лекарственные средства выбраны из ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, антител, ингибирующих CTLA-4, антител, ингибирующих TIM3, антител, ингибирующих LAG3, антител, ингибирующих TIGIT, антител, блокирующих мишени контрольных точек, костимулирующих антител или клеток для CAR-T-клеточной терапии. Указанный ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1 включает, но не ограничивается ими: ниволумаб, СТ-011; АМР-224, пембролизумаб, пидилизумаб, MK-3475, BMS936559, MEDI4736, MSB001071 8С, MPDL-3280A, SHR-1210, ГВ1308, BGB-A317, JS001, GLS-010, GB226 гептанолимаб, HLX10, AK103, AK104, AK105, AK112, SSI-361, JY034, KN035, SHR1316, TQB2450, KL-A167, CS1001, STI-A1014, JS003, AK106, HLX-09, антитело mPD-1;
Антитела, блокирующие мишени контрольных точек, включают IMP321 и MGA271; Костимулирующее антитело включает антитело к 4-1ВВ, антитело к ОХ40, антитело к GITR, антитело к CD27 и антитело к CD40.
Указанные химиотерапевтические лекарственные средства представляют собой токсические препараты, алкилирующие препараты, антиметаболические препараты, антибиотики, препараты гормональной терапии, противораковые препараты из натурального продукта, препараты, ингибирующие топоизомеразу, иммунные препараты, комплексные препараты платины, ингибиторы киназ, антипролиферативные препараты, антитела, интерфероны, или препараты, регулирующие сигнальные пути андрогенов. Указанные токсические препараты включают, но не ограничиваются ими: гемцитабин, паклитаксел и доцетаксел;
Указанные ингибиторы киназ включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы MEK (митоген-активируемых протеинкиназ), ингибиторы c-Met, ингибиторы VEGFR2 и ингибиторы EGFR;
Указанные лекарственные средства, регулирующие сигнальные пути андрогенов, включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы CYP17A, ингибиторы рецепторов андрогенов, ингибиторы BET, ингибиторы BRD4, ингибиторы RORγ, ингибиторы СВР/Р300, ингибиторы ВМХ, ингибиторы PARP; в предпочтительном варианте реализации, ингибиторы рецепторов андрогенов включают, но не ограничиваются ими: энзалутамид, апалутамид, бикалутамид, абиратерон, ODM-201, EPI-001, ONC1-13B, ЕМ-5854, JNJ-63576, TAS-3681, НС-1119, прокрутамид, SHR3680. В настоящем изобретении дополнительно предложено применение вышеуказанной комбинации лекарственных средств для получения лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
При этом указанные онкологические заболевания представляет собой солидные опухоли; Солидные опухоли включают мезотелиому, рак поджелудочной железы, опухоли мягких тканей, метастазы, не являющиеся солидными раковые заболевания, саркомы, аденокарциному, рак легких, рак молочной железы, лимфому, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочеполовой системы, рак предстательной железы и рак яичников; рак желудочно-кишечного тракта, включая рак толстой кишки; рак мочеполовой системы, включая опухоли почек, уротелия или яичек; а также рак яичников, включая распространенный рак яичников;
Мезотелиома включает нейрофибромы, рак почек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легких, рак печени, рак щитовидной железы, рак молочной железы, опухоли нервной системы, шванному, менингиому, неврому, аденоидную кистозную карциному, эпендимому, опухоли эпендимы, злокачественный плеврит, злокачественную мезотелиому плевры, тройной негативный рак молочной железы, негематологические злокачественные новообразования, меланому, колоректальную карциному, лейкоз, аденокарциному, солидные опухоли;
Меланома включает местно-распространенную меланому, меланому, вызванную мутантным NRAS, метастатическую злокачественную меланому кожи; колоректальный рак включает метастатический колоректальный рак; и лейкоз включает острый миелогенный лейкоз; аденокарцинома включает аденокарциному; и солидные опухоли включают местно-распространенные солидные опухоли, метастатические солидные опухоли и гепатоцеллюлярную карциному.
В настоящем изобретении понятие «алкил» включает в себя линейный или разветвленный алкил.
В настоящем изобретении термин «соединение по настоящему изобретению» означает соединение формулы (I). Данный термин также включает различные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, оптические изомеры, таутомеры и пролекарства соединения формулы (I).
В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, пригодную для применения в качестве лекарственного средства, которая образована соединением по настоящему изобретению и кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые соли включают неорганические соли и органические соли. Предпочтительным классом солей является соль соединения по настоящему изобретению с щелочным металлом. Щелочные металлы, пригодные для солеобразования, включают, но не ограничиваются ими: литий, натрий, калий, кальций, магний и т.п.
Способ введения соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению не ограничивается каким-либо определенным образом, и стандартные способы введения включают (но не ограничиваются ими): пероральное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное введение. В настоящем изобретении предложено дейтерированное соединение, которое в сравнении с данным соединением до дейтерирования, демонстрирует лучшую фармакокинетику, более высокую максимальную концентрацию в плазме крови, более высокую степень экспозиции и более длительный период полувыведения, а также имеет еще более высокие метаболические характеристики. Более того, дейтерированное соединение по настоящему изобретению может эффективно ингибировать активность FAK и имеет очень хорошие перспективы применения для получения ингибиторов FAK и/или лекарственных средств для лечения рака. В то же время применение дейтерированного соединения по настоящему изобретению в комбинации с противораковыми лекарственными средствами (такими как ингибиторы PD-1) может вызывать синергетический эффект, значительно улучшить подавляющее действие на опухоли и обеспечить лучший выбор для клинического лечения рака.
Естественно, на основании вышеприведенного содержания настоящего изобретения, в соответствии с общеизвестными техническими знаниями и общепринятыми способами в данной области, могут быть дополнительно произведены иные всевозможные модификации, замены или изменения без отступления от технической сущности настоящего изобретения. Содержание настоящего изобретения дополнительно проиллюстрировано конкретными примерами указанных вариантов реализации. Однако это не означает, что объем вышеуказанного объекта настоящего изобретения ограничивается нижеследующими примерами. Все способы, осуществленные на основе вышеизложенного содержания настоящего изобретения, входят в объем настоящего изобретения.
Описание чертежей
Фиг. 1. Фармакодинамический эксперимент по изучению действия дейтерированного соединения по настоящему изобретению на животной модели с опухолью МС38.
Фиг. 2. Фармакодинамический эксперимент по изучению действия дейтерированного соединения по настоящему изобретению на животной модели с опухолью PAN02.
Примеры
Исходные материалы и оборудование, используемые в настоящем изобретении, могут быть приобретены посредством покупки имеющихся в продаже продуктов.
Пример 1. Синтез N-тридейтерометил-4-((4-(((3-(N-метансульфонамидо)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 25)
Этап 1: Синтез соединения 25-2
25-1 (200 мг, 0,39 ммоль) и ДМАП (1,29 г, 10,57 ммоль) добавляли к 10 мл дихлорметана, к которому затем по каплям добавляли (Вос)2О (1,71 г, 7,83 ммоль). Систему нагревали с обратным холодильником на масляной бане в течение 24 часов. На следующий день реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили в нее дихлорметан и 0,1Н раствор HCl. Смесь экстрагировали, а затем отстаивали для разделения слоев. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали отсасыванием и упаривали для удаления растворителя. Первичный продукт отделяли методом колоночной хроматографии с получением твердого вещества белесого цвета 25-2 (136 мг, выход: 42,8%). МС (М+1): 811.2.
Этап 2: Синтез соединения 25-3
25-2 (136 мг, 0,17 ммоль) и дейтерированный гидрохлорид метиламина (189 мг, 2,68 ммоль) добавили к 5 мл ацетонитрила и данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем добавили DBU (диазабициклоундецен) (613 мг, 4,03 ммоль) и постепенно растворяли до осветления реакционного раствора. После этого систему на ночь поместили на масляную баню для нагревания с обратным холодильником и протекания реакции. На следующий день реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упаривали на ротационном испарителе для удаления растворителя. В систему добавили дихлорметан и 0,1Н раствор HCl, реакционную смесь активно перемешивали и отстаивали для разделения слоев.
Органическую фазу промывали сначала очищенной водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на ротационном испарителе для удаления растворителя. Остаток разделяли и очищали методом предварительной ТСХ (РЕ/ЕА (петролейный эфир/этилацетат)=2:1) с получением белого твердого вещества 25-3 (42 мг, выход 35,3%). МС (М-Вос+1): 614.2.
Этап 3: Синтез соединения 25
25-3 (42 мг, 0,06 ммоль) добавили к 2 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре (до полного растворения и осветления раствора), затем добавили 0,1 мл трифторметансульфоновой кислоты. Реакционный раствор постепенно становился прозрачным и чистым, и смесь оставили на ночь при комнатной температуре для перемешивания и протекания реакции. На следующий день растворитель удалили ротационным упариванием, затем в систему добавили этилацетат и насыщенный раствор NaHCO3. Полученную смесь активно перемешивали и затем отстаивали для разделения слоев. Было зафиксировано, что значение рН водной фазы составляет примерно от 7 до 8. Органический слой дважды промывали сначала водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия.
Растворитель удаляли ротационным упариванием до получения белого твердого соединения 25 (24 мг, выход: 80,0%).
1Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6(диметилсульфоксид-D6): δ 9,863 (1H, s), 8,688 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,581 (1H, d, J=2,8 Гц), 8,316 (1Н, s), 8 8,180 (1H, s), 7,665-7,594 (4Н, dd, J1=19,6 Гц, J2=8,8 Гц), 7,476-7,450 (1Н, t, J=5,2 Гц), 5,001 (2Н, d, J=4,8 Гц), 3,221 (3Н, s), 3,199 (3Н, s). ЖХ-МС(М+Н+): 514.2.
Соединения 26-40 получали, используя исходные материалы, соответствующие соединению, и способ получения, аналогичный синтезу соединения 25.
Пример 2. Синтез N-метил-4-((4-(((3-(N-тридейтерметилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 41)
Этап 1: Синтез N-тридейтерометилметансульфонамида (соединение 41-1) Дейтерированный гидрохлорид метиламина (7,75 г, 109,99 ммоль) поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл с одновременным добавлением дихлорметана (120 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем систему поместили на водяную баню со льдом для охлаждения и перемешивали. Через 15 мин добавляли последовательно триэтиламин (21,73 г, 214,75 ммоль) и ДМАП (128 мг, 1,05 ммоль). Затем смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин на водяной бане со льдом. После этого в систему добавили метансульфонилхлорид (12,0 г, 104,76 ммоль) и затем сняли с ледяной бани. Систему оставили на ночь при комнатной температуре для перемешивания и протекания реакции. На следующий день реакцию завершили детектированием методом ТСХ и систему отфильтровали. Осадок с фильтра несколько раз промыли этилацетатом, фильтрат объединили и растворитель удалили ротационным упариванием. Затем к системе добавили этилацетат (90 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. После этого систему снова отфильтровали отсасыванием и осадок с фильтра несколько раз промыли этилацетатом в небольших количествах. Фильтрат объединили и концентрировали в вакууме до получения N-тридейтерометилметансульфонамида (11,16 г) в виде бесцветной прозрачной маслянистой жидкости, который сразу же использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Выход: 94,9%. ЖХ/МС (ИЭР+): масса/заряд 113,3 [М+Н]+ (рассчитано для C2H4D3NO2S, 113,1).
Этап 2: Синтез N-(3-цианопиразин-2-ил)-N-тридейтерометилметансульфонамида (соединение 41-2)
N-тридейтерометилметансульфонамид (6,0 г, 53,54 ммоль) и 2-хлор-3-цианопиразин (6,23 г, 44,62 ммоль) поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с одновременным добавлением ацетонитрила (300 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Далее в систему добавили карбонат цезия (24,71 г, 75,85 ммоль). Затем систему поместили на масляную баню при 80°С и далее реакционную смесь нагревали и перемешивали. Через 1,5 часа взяли образец и подвергли его ТСХ. ТСХ показала полное отсутствие исходных веществ. Нагревание прекратили и оставили систему охлаждаться естественным путем до комнатной температуры с последующей фильтрацией. Осадок с фильтра несколько раз промыли ацетонитрилом в небольших количествах и затем фильтрат объединили. Растворитель удалили ротационным упариванием. После этого в систему добавили этилацетат (150 мл) и воду (150 мл). Полученную смесь энергично перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (50 мл⋅3). Органические фазы объединили, промывали последовательно очищенной водой (30 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения первичного продукта, который разделяли и очищали методом колоночной хроматографии с получением N-(3-цианопиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамида (5,29 г) в виде бледно-коричнево-красной маслянистой жидкости. Выход: 55,1%. ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 233,1 [М+H2O] (рассчитано для C7H5D3N4O2S [М+Н]+, 216,1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ 8,65-8,63 (dd, J=6,0, 2,4 Гц, 2Н), 3,26 (s, 3Н).
Этап 3: Синтез N-(3-(аминометил)пиразин-2-ил)-N-тридейтерометилметансульфонамида (соединение 41-3)
N-(3-цианопиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамид (2,0 г, 9,30 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, в которую добавили метанол (270 мл), и затем данную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Далее в систему добавили влажный палладированный уголь (1 г) и аммиачную воду (20 мл). После этого из системы откачали воздух и произвели 5-кратную продувку газообразным аргоном для создания в системе среды из инертного газа. В системе снова произвели замену на водород, и после этого систему продолжали перемешивать и выдерживать при комнатной температуре для протекания реакции. Через 5 часов взяли образец и подвергли его ТСХ. ТСХ показала, что исходные вещества израсходованы. Реакцию остановили и отсоединили устройство гидрогенизации. Систему отфильтровали отсасыванием и осадок с фильтра несколько раз элюировали метанолом. Фильтрат объединили и ротационным упариванием удалили растворитель. Оставшуюся в системе воду удалили ротационным упариванием в несколько приемов с получением N-(3-(аминометил)пиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамида в виде светло-желто-коричневой прозрачной маслянистой жидкости, который сразу же использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 220,1 [М+Н]+ (рассчитано для C7H9D3N4O2S, 220,1).
Этап 4: Синтез сложного трет-бутилового эфира (4-(метилкарбамил)фенил)карбаминовой кислоты
4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензойную кислоту (3,0 г, 12,65 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, в которую добавили 50 мл ДМФА, и перемешивали данную смесь при комнатной температуре. Далее в систему добавили последовательно EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (4,8 г, 25,29 ммоль), TEA (триэтаноламин) (4,5 г, 44,28 ммоль), гидрохлорид метиламина (1,3 г, 18,98 ммоль) и ДМАП (16,0 мг, 0,13 ммоль). После этого систему перемешивали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день, определив, что исходные вещества израсходованы, в систему добавили этилацетат (70 мл) и воду (50 мл), и реакционную смесь энергично перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (20 мл ⋅ 3). Органические слои объединили, промыли сначала водой (20 мл ⋅ 3), затем насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили ротационным упариванием для получения первичного продукта, который затем разделили методом колоночной хроматографии с получением трет-бутилового эфира (4-(метилкарбамил)фенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белесого цвета (2,1 г, выход: 66,5%). МС (ИЭР): м/з 251,2 [М+Н]+.
Этап 5: Синтез соединения трифторацетат 4-амино-N-метилбензамида Отвесили 500,0 мг (2,00 ммоль) трет-бутилового эфира (4-(метилкарбамоил)фенил)карбаминовой кислоты и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 50 мл, в которую добавили 10 мл дихлорметана и перемешивали данную смесь при комнатной температуре. После этого в систему добавили трифторуксусную кислоту (1 мл), и затем систему перемешивали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя и излишков трифторуксусной кислоты, а остатки трифторуксусной кислоты в системе удаляли ротационным упариванием с дихлорметаном в несколько приемов до полного превращения системы в твердое вещество с получением трифторацетата 4-амино-№метилбензамида в виде твердого вещества белесого цвета (510,0 мг), который сразу же использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 6: Синтез соединения 4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамид
Отвесили 499,0 мг (2,30 ммоль) 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 50 мл, в которую добавили 1,2-дихлорэтан (5 мл) и трет-бутанол (5 мл), и затем данную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. После этого систему поместили на водяную баню со льдом для продолжения охлаждения и перемешивания. Через 15 минут в систему добавили бромистый цинк (1,4 г, 6,00 ммоль). Затем систему дополнительно перемешивали в течение 30 минут на водяной бане со льдом. Затем в систему добавили трифторацетат 4-амино-N-метилбензамида, синтезированный на предыдущем этапе, и триэтиламин (648,0 мг, 6,40 ммоль). После их добавления систему сняли с ледяной бани, перемешали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день после завершения реакции детектированием растворитель удалили ротационным упариванием. В систему добавили этилацетат (30 мл) и воду (20 мл), и затем реакционную смесь энергично перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (10 мл ⋅ 3). Органические слои объединили, промывали последовательно водой (15 мл ⋅ 3) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения первичного продукта, который затем разделяли методом колоночной хроматографии с получением 4-((4-хлор-5-(трифторметил)гшримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамида в виде твердого вещества белесого цвета (280,0 мг, выход: 42,3%). МС (ИЭР): м/з 331,0 [М+Н]+.
Этап 7: Синтез соединения N-метил-4-((4-(((3-(N-дейтерометансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамид
В одногорлую круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую N-(3-(аминометил)пиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамид (соединение 41-3, 65,8 мг, 0,30 ммоль), добавили 5 мл 1,2-дихлорэтана и 5 мл трет-бутанола и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Далее в систему добавили 4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамид (100,0 мг, 0,30 ммоль) и диизопропилэтиламин (116,3 мг, 0,90 ммоль). После их добавления систему поместили на масляную баню при 80°С и нагревали с обратным холодильником для протекания реакции. Через 8 часов с помощью ТСХ зафиксировали полный расход исходных веществ. Нагревание прекратили и затем систему охладили до комнатной температуры, растворитель удалили ротационным упариванием для получения первичного продукта, который затем отделяли и очищали методом предварительной ТСХ с получением N-метил-4-((4-(((3-(N-тридейтерометилметансульфонамидо)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида в виде твердого вещества белесого цвета (соединение 41, 12 мг). Выход: 7,8%. МС (ИЭР) m/z 514,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1Н), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,68-7,61 (dd, J=14,4, 8,4 Гц, 4ГГ), 7,41-7,39 (t, J=4,4 Гц, 1H), 5,01 (d, J=3,6 Гц, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,76 (d, J=4,0 Гц, 3Н).
Соединения 42 и 43 получали, используя исходные вещества, соответствующие соединению, и способ получения, аналогичный синтезу соединения 41.
Пример 3. Синтез N-тридейтерметил-4-((4-(((3-(N-тридейтерметилметансульфонамидо)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 44) и его гидрохлорида
Этап 1: Синтез трет-бутилового эфира (4-(тридейтерометилкарбамоил)фенил)карбаминовой кислоты (соединение 44-1)
N-Boc-4-аминобензойную кислоту (6,0 г, 25,29 ммоль) и EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (7,27 г, 37,93 ммоль) соответственно отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл с одновременным добавлением ДМФА (50 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавили триэтиламин (6,40 г, 63,22 ммоль) и дейтерированный гидрохлорид метиламина (1,96 г, 27,82 ммоль). После их добавления систему перемешивали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день взяли образец и подвергли его ТСХ, и когда ТСХ показала, что реакция завершена, в систему добавили этилацетат (50 мл) и воду (50 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (50 мл⋅3). Органические слои объединили, промыли сначала водой (30 мл⋅3), затем насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для получения первичного продукта, который затем разделяли и очищали методом колоночной хроматографии с получением трет-бутилового эфира (4-(дейтерометилкарбамоил)фенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белесого цвета (4,92 г, выход: 76,8%). ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 254,2 [М+Н]+ (рассчитано для C13H15D3N2O3, 254,2).
Этап 2: Синтез трифторацетата 4-амино-N-тридейтерометилбензамида (соединение 44-2) Трет-бутиловый эфир (4-(дейтерометижарбамоил)фенил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 11,84 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл с одновременным добавлением дихлорметана (15 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре. После этого в систему добавили трифторуксусную кислоту (7 мл) и затем систему перемешивали и выдерживали при комнатной температуре для протекания реакции. Через 5 часов взяли образец и подвергли его ТСХ. ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривали на ротационном испарителе для удаления растворителя и излишков трифторуксусной кислоты, и остатки трифторуксусной кислоты в системе удаляли ротационным упариванием с дихлорметаном в несколько приемов с получением трифторацетата 4-амино-N-дейтерометилбензамида в виде твердого вещества белесого цвета, который сразу же использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: Синтез 4-((4-хлор-5-(трифторметил)гшримидин-2-ил)амино)-N-тридейтерометилбензамида (соединение 44-3)
2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин (2,83 г, 13,02 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, в которую добавили 1,2-дихлорэтан (30 мл) и трет-бутанол (30 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. После этого систему поместили на водяную баню со льдом для продолжения охлаждения и перемешивания. Когда температура внутри системы снизилась примерно до 0°С, в систему добавили бромид цинка (8,0 г, 35,52 ммоль). Затем систему дополнительно выдерживали на водяной бане со льдом в течение 30 минут для протекания реакции. Затем в систему добавили трифторацетат 4-амино-N-дейтерометилбензамида, синтезированный на предыдущем этапе, и триэтиламин (3,83 г, 37,89 ммоль). После их добавления систему сняли с ледяной бани, перемешивали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день взяли образец и подвергали его ТСХ. ТСХ показала, что исходные вещества полностью израсходованы, и реакция была прекращена. Растворитель удалили ротационным упариванием. В систему добавили этилацетат (50 мл) и воду (30 мл), и реакционную смесь интенсивно перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (30 мл⋅3). Органические слои объединили, промывали последовательно водой (30 мл*3) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для получения первичного продукта, который разделяли и очищали методом колоночной хроматографии с получением 4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-N-дейтерометилбензамида в виде твердого вещества белесого цвета (3,23 г). Выход двухэтапной реакции со 2-го на 3-й этап: 81,8%. ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 334,0 [М+Н]+ (рассчитано для C13H7D3ClF3N4O, 334,0).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (s, 1Н), 8,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 4H).
Этап 4: Синтез N-тридейтерометил-4-((4-(((3-(N-тридейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 44)
4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-N-дейтерометилбензамид (3,1 г, 9,29 ммоль) и N-(3-цианопиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамид (2,0 г, 9,29 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, в которую затем добавили 1,2-дихлорэтан (80 мл) и трет-бутанол (80 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Затем в систему добавили диизопропилэтиламин (3,6 г, 27,87 ммоль). После этого систему поставили на масляную баню при 80°С, нагревали с обратным холодильником, перемешивали и оставили на ночь для протекания реакции. На следующий день взяли образец и подвергли его ТСХ. Как только ТСХ показала, что реакция завершена, растворитель удалили ротационным упариванием. В систему добавили этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), и реакционную смесь интенсивно перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (50 мл⋅3). Органические слои объединили, промывали последовательно водой (30 мл⋅3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для получения первичного продукта, который разделяли и очищали методом колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде твердого вещества белесого цвета (2,36 г). Затем указанное твердое вещество поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, в которую добавили этилацетат (75 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования суспензии. Через 3 часа ее отфильтровали отсасыванием. Осадок с фильтра несколько раз промыли этилацетатом (45 мл) в небольшом количестве и затем поместили в вакуумную сушильную печь для сушки при низкой температуре до получения N-[-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (2,11 г) в виде белого твердого вещества. Выход: 44,0%. ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 517,2 [М+Н]+ (рассчитано для C20H15D6F3N8O3S, 517,2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,8 Гц 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67-7,61 (dd, J=15,4, 8,6 Гц, 4H), 7,41 (t, J=5,0 Гц 1H), 5,00 (d, J=4,8 Гц 2H), 3,20 (s, 3H).
Этап 5: Синтез гидрохлорида N-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида
Соединение 44 (500 мг, 0,97 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, в которую добавили метанол (25 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему медленно по каплям добавляли раствор HCl в этаноле (2,25 мл, 2,0 М). После этого систему продолжали перемешивать и выдерживать при комнатной температуре для протекания реакции. Через 1,5 часа систему отфильтровали отсасыванием и осадок с фильтра несколько раз промыли метанолом (15 мл) в небольших количествах, а затем поместили в вакуумную сушильную печь для сушки при низкой температуре до получения гидрохлорида N-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензоила (517 мг) в виде твердого вещества белесого цвета. Выход: 96,6%. ЖХ/МС (ИЭР+): м/з 517,2 [М+Н]+ (рассчитано для C20H16D6ClF3N8O3S, 517,2).
1Н ЯМР (400 МГц ДМСО) δ 10,02 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,67-7,57 (m, 5Н), 5,26 (br, 6Н), 5,00 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н).
Пример 4. Синтез N-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометансульфонамид)пиразин-2-ил)дейтерометил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 45)
Этап 1: Синтез соединения N-(3-(аминодидейтерометил)пиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамид (45-1)
Соединение 41-2 (100,0 мг, 0,46 ммоль) отвесили и поместили в одногорлую круглодонную колбу объемом 25 мл, в которую затем добавили 5 мл дейтерированного метанола (188,2 мг, 1,86 ммоль) и затем данную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Затем в систему добавили последовательно 20,0 мг влажного палладированного угля (обработанного тяжелой водой) и триэтиламин (188,2 мг, 1,86 ммоль). Над системой произвели действия по замене дейтерия и повторяли эти действия десять раз. После этого систему перемешивали и выдерживали при комнатной температуре для протекания реакции. Через 72 часа реакцию завершали детектированием. Затем систему отфильтровали отсасыванием. Осадок с фильтра несколько раз промыли дейтерированным метанолом (10 мл) в небольших количествах. Фильтрат объединили и растворитель удалили ротационным упариванием с получением N-(3-(аминодейтерометил)пиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамида в виде светло-желто-коричневой маслянистой жидкости, который сразу же использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР): м/з 222,2 [М+Н]+.
Этап 2: Синтез соединения N-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометансульфонамид)пиразин-2-ил)дейтерометил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамид (45)
В одногорлую круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую N-(3-(аминодейтерометил)пиразин-2-ил)-N-дейтерометилметансульфонамид (22,1 мг, 0,10 ммоль), добавили 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл трет-бутанола и затем смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Затем в систему добавили соединение 44-3 (33,4 мг, 0,10 ммоль) и диизопропилэтиламин (30,6 мг, 0,30 ммоль). После их добавления систему поместили на масляную баню при 80°С и нагревали с обратным холодильником для протекания реакции. Через 8 часов с помощью ТСХ зафиксировали полный расход исходных веществ. Нагревание прекратили и после охлаждения системы до комнатной температуры растворитель удалили ротационным упариванием для получения первичного продукта, который затем разделяли и очищали методом предварительной ТСХ с получением N-дейтерометил-4-((4-(((3-(N-дейтерометансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида в виде твердого вещества белесого цвета (8,1 мг) с выходом 15,6%. МС (ИЭР): м/з 519,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1Н), 7,67-7,61 (dd, J=15,2, 8,8 Гц, 4Н), 7,39 (s, 1Н), 3,20 (s, 3Н).
Пример 5. Синтез 4-((4-(((3-N-тридейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (соединение 52)
Этап 1: Синтез соединения 4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамид (52-2)
2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидин (434 мг, 2,00 ммоль) отвесили и растворили в одногорлой круглодонной колбе объемом 25 мл, в которую добавили 1,2-дихлорэтан (5 мл) и трет-бутанол (5 мл) и затем данную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. После этого систему поместили на водяную баню со льдом для продолжения охлаждения и перемешивания. Через 15 минут в систему добавили бромид цинка (1,2 г, 5,22 ммоль). Затем систему дополнительно перемешивали в течение 30 минут на водяной бане со льдом. Затем в систему добавили 4-аминобензамид (237 мг, 1,74 ммоль), синтезированный на предыдущем этапе, и триэтиламин (564 мг, 5,57 ммоль). После их добавления систему сняли с ледяной бани, перемешивали и оставили на ночь при комнатной температуре для протекания реакции. На следующий день после завершения реакции детектированием растворитель удалили ротационным упариванием. В систему добавили этилацетат (30 мл) и воду (20 мл), и реакционную смесь энергично перемешивали и отстаивали для разделения слоев. Водную фазу обратно экстрагировали этилацетатом (10 мл⋅3). Органическую фазу объединили, промывали последовательно водой (15 мл⋅3) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения первичного продукта, который затем разделяли методом колоночной хроматографии с получением 4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида в виде твердого вещества белесого цвета (294 мг, выход: 53,4%). МС (ИЭР): м/з 317,0 [М+Н]+.
Этап 2: Синтез соединения 4-((4-(((3-(N-тридейтерометилметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамид (52)
В одногорлую круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую соединение 52-2, полученное на предыдущем этапе, добавили 5 мл 1,2-дихлорэтана и 5 мл трет-бутанола и затем данную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения реагентов и осветления раствора. Затем в систему добавили соединение 44-3 (63,0 мг, 0,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (78 мг, 0,60 ммоль). После их добавления систему поместили на масляную баню при 80°С и нагревали с обратным холодильником для протекания реакции.
На следующий с помощью ТСХ зафиксировали полный расход исходных веществ. Нагревание прекратили и после охлаждения системы до комнатной температуры растворитель удалили ротационным выпариванием для получения первичного продукта, который затем разделяли и очищали методом предварительной ТСХ с получением 4-((4-(((3-(N-дейтеромешлметансульфонамид)пиразин-2-ил)метил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (22 мг) в виде твердого вещества белесого цвета с выходом 22,0%. МС (ИЭР) м/з 500,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1Н), 8,69 (s, 2Н), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1Н), 8,20 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,68-7,60 (dd, J=15,4, 8,4 Гц, 4Н), 7,41-7,39 (t, J=4,4 Гц, 1H), 5,03 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 3,20 (s, 3Н).
В качестве исходных веществ использовали известные соединения 4-амино-3,5-дидейтеробензойной кислоты и 4-амино-2,6-дидейтеробензойной кислоты (Journal of Tabel Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 668-673; 2010), а соединения 48-50 и 53-55 получали способами, описанными в вышеприведенных примерах.
Соединения 59-61 получали способом, описанным в вышеприведенных примерах, используя известное соединение 4-амино-2,3,5,6-тетрадейтеробензойнаякислота (Journal of Natural Products, 79(6), 1532-1537; 2016) в качестве исходного вещества. Положительный эффект настоящего изобретения продемонстрирован в нижеследующих экспериментальных примерах.
Экспериментальный пример 1. Ингибирующая активность дейтерированного соединения по настоящему изобретению в отношении FAK
(1) Методика проведения эксперимента
Согласно методике, описанной в литературе (Cancer Res. 2008, 68, 1935), был проведен эксперимент по изучению ингибирующей активности в отношении фермента FAK. Подробнее: изучаемое соединение разбавляли до 1000 нМ а затем подвергали серийному разведению 1:3 ДМСО (диметилсульфоксидом). 0,1 л раствора поместили на 384-луночный планшет и для каждой концентрации отвели по 2 лунки с одинаковыми вариантами. Добавили 5 л раствора фермента FAK 2, затем центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 минуты и инкубировали при 25°С в течение 15 минут. Добавили 5 л раствора субстрата 2х и инкубировали при 25°С в течение 60 минут. Затем добавили 5 л раствора Sa-XL665 и 5 мкл ТК (тимидинкиназного) антитела Eu3+ и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 минуты, затем инкубировали при 25°С в течение 60 минут. В завершение, использовали планшетный ридер Envision 2104 для считывания сигнала флуоресценции и вычисления концентрации полумаксимального ингибирования IC50 каждого соединения в отношении фермента FAK. В качестве контроля использовали известный ингибитор FAK дефактиниб.
(2) Результаты эксперимента
Ингибирующая активность каждого соединения в отношении FAK представлена в Таблице 1. Видно, что соединение, полученное согласно настоящему изобретению, может эффективно ингибировать активность фермента FAK, и по сравнению с недейтерированным соединением «дефактиниб», дейтерированные соединения 41 и 45 по настоящему изобретению обладают более высокой ингибирующей активностью в отношении фермента FAK.
Экспериментальный пример 2. Фармакокинетический тест дейтерированного соединения по настоящему изобретению на крысах
(1) Методика проведения эксперимента
С точностью отвесили соответствующее количество исследуемого препарата (10 мг) и сначала добавили 0,25 мл N,N-диметилацетамида (ДМА) для его растворения, затем медленно добавляли 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na) к 5 мл. Данную смесь обрабатывали ультразвуком, перемешивали на вортексе и дополнительно хорошо перемешивали. 0,2 мл полученного раствора извлекли и хранили при -20°С для определения концентрации. После голодания в течение ночи (питьевая вода была доступна без ограничений) трем здоровым взрослым самцам крыс линии SD (180-250 г, приобретены у Chengdu Dossy Experimental Animal Co., Ltd.) вводили исследуемые препараты в количестве 5 мл/кг веса через желудочный зонд; перед введением, а также через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения производили забор 0,1 мл крови из ретроорбитального венозного сплетения, центрифугировали при 4°С в течение 5 минут для отделения плазмы и хранили при -20°С для тестирования. Затем методом ЖХ/МС/МС определяли концентрацию тестируемого соединения в плазме. В качестве контроля использовали известный ингибитор FAK дефактиниб.
(2) Результаты эксперимента
Таблица 2. Фармакокинетические параметры соединений по настоящему изобретению
Как показано в Таблице 2, дейтерированные соединения 25 и 44, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрировали лучшую фармакокинетику по сравнению с дефактинибом. Соединение по настоящему изобретению имеет более высокую максимальную концентрацию Cmax в плазме крови, большую площадь под фармакокинетической кривой экспозиции и более длительный период полу выведения. Следовательно, дейтерированное соединение, полученное согласно настоящему изобретению, будет иметь лучшие перспективы применения в качестве ингибиторов FAK или лекарственных средств для лечения рака.
Экспериментальный пример 3. Фармакодинамический эксперимент по изучению действия дейтерированного соединения по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором PD-1 на модели опухоли животного
1. Модель опухоли МС38:
(1) Методика проведения эксперимента
Клеточная культура: Клетки МС-38 культивировали на среде DMEM, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Производили забор клеток МС-38 в логарифмической фазе роста и ресуспендировали их в HBSS до концентрации, пригодной для подкожной инокуляции опухоли у мышей линии C57BL/6.
Подопытные животные: 96 самок мышей линии C57BL/6 в возрасте 6-8 недель, весом около 18-20 г, приобретенные у Beijing Vital River Experimental Animal Technology Co., Ltd. Инокуляция опухолевых клеток: Производили забор опухолевых клеток в логарифмической фазе роста и при помощи HBSS доводили концентрацию клеток до 5×106/мл, затем 0,1 мл инокулировали подкожно в правый бок каждой мыши возле спины, то есть 5×105/мышь. Затем наблюдали за ростом и измеряли объем опухоли. Когда средний объем опухоли у мышей вырос до 50-100 мм3, мышей с опухолью случайным образом разбили на группы в соответствии с объемом опухоли и вводили им препарат. Подробная информация представлена в Таблице 3, а день разбиения на группы и введения препарата обозначен как день 0.
Вычисление объема опухоли: На 18-е суши мышей умертвили, извлекли опухоли измерили объем опухолей и вычислили степень подавления опухоли у каждой группы.
Примечание: N: количество использованных животных; в/б: внутрибрюшинная инъекция; ж: внутрижелудочное введение; 2С: два раза в сутки; 1С: один раз в сутки; 2Н: два раза в неделю.
(2) Результаты эксперимента
Фармакодинамика животных после 18 дней введения показана на Фиг. 1, а вычисленная степень подавления опухоли показана в Таблице 3. Видно, что эффективность соединения 44, вводимого в отдельности, была выше, чем эффективность антитела mPD-1 в отдельности, что указывает на то, что соединение по настоящему изобретению оказывало терапевтический эффект на модель опухоли МС38 у мышей. Кроме того, по сравнению с введением соединения 44 в отдельности (группа 4) или антитела mPD-1 в отдельности (группа 2), введением соединения 44 в комбинации с антителом mPD-1 (группа 5) достигалось значительно лучшее подавляющее действие на опухоли, и проявлялся синергетический эффект.
Вдобавок, по сравнению с введением дефактиниба (50 мг/кг, два раза в сутки) в комбинации с антителом mPD-1 (группа 3), после введения соединения 44 по настоящему изобретению (50 мг/кг, один раз в сутки) в комбинации с антителом mPD-1 (группа 5) подавляющее действие на опухоль было лучше, а также был достигнут еще более высокий уровень подавляющего действия на опухоль. То есть, при использовании в комбинации с ингибиторами PD-1, соединение по настоящему изобретению в дозе, составляющей половину дозы дефактиниба, может достичь лучшего подавляющего действия на опухоль, что указывает на то, что комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибиторов PD-1 имеет значительно лучший противоопухолевый эффект на модели опухоли МС38, чем комбинация дефактиниба и ингибиторов PD-1.
2. Модель опухоли PAN02
(1) Методика проведения эксперимента
Произвели забор клеток PAN-02 в логарифмической фазе роста, дважды промыли их PBS (фосфатно-солевым буфером) и затем ресуспендировали в предварительно охлажденном PBS для инокуляции. Подопытными животными были самки мышей линии C57BL/6, приобретенные у Beijing Vital Paver Experimental Animal Technology Co., Ltd. Мыши C57BL/6 адаптировались к лабораторной среде в течение 3 дней. Клетки PAN-02 инокулировали подкожно в ребра правого бока, и количество инокулированных клеток составило 1×106/мышь. Когда опухоль выросла примерно до 100 мм3, мыши были подвергнуты скринингу и случайным образом разбиты на группы. Каждая группа включала в себя 8 мышей. Мышей разбили на группы и вводили им препараты согласно схеме дозировки в соответствии с Таблицей 4. День разбиения на группы и введения препаратов был обозначен как день 1, а период введения составлял 33 дня.
Примечание: N: количество использованных животных; в/б: внутрибрюшинное введение; ж: внутрижелудочное введение; 2С: два раза в сутки; 2Н: два раза в неделю.
(2) Результаты эксперимента
Фармакодинамика животных после 33 дней введения препаратов показана на Фиг. 2, а вычисленная степень подавления опухоли показана в Таблице 4. Видно, что по сравнению с введением соединения 44 в отдельности (группа 4) или антитела mPD-1 в отдельности (группа 2), введением соединения 44 в комбинации с антителом mPD-1 (группа 5) достигалось значительно лучшее подавляющее действие на опухоль.
Кроме того, по сравнению с подавляющим действием на опухоль после введения дефактиниба (50 мг/кг, два раза в сутки) в комбинации с антителом mPD-1 (группа 3), подавляющее действие на опухоль после введения соединения 44 по настоящему изобретению (25 мг/кг, два раза в сутки) в комбинации с антителом mPD-1 (группа 5) было значительно лучше. То есть, при использовании в комбинации с ингибиторами PD-1, соединение по настоящему изобретению в дозе ниже, чем у дефактиниба, может достичь более эффективного подавления опухоли, что указывает на то, что введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с ингибиторами PD-1 оказывает значительно лучшее противоопухолевое действие на модель опухоли PAN-02, чем введение дефактиниба в комбинации с ингибиторами PD-1.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено дейтерированное соединение, которое продемонстрировало лучшую фармакокинетику, более высокую максимальную концентрацию в плазме крови, более высокую степень экспозиции и более длительный период полувыведения, а также еще более высокие метаболические характеристики по сравнению с данным соединением до дейтерирования. Более того, дейтерированное соединение по настоящему изобретению может эффективно ингибировать активность FAK и имеет очень хорошие перспективы применения для получения ингибиторов FAK и/или лекарственных средств для лечения рака. В то же время применение дейтерированного соединения по настоящему изобретению в комбинации с противораковыми лекарственными средствами (такими как ингибиторы PD-1) может вызвать синергетический эффект, значительно улучшить подавляющее действие на опухоли и обеспечить лучший выбор для клинического лечения рака.
Claims (11)
1. Комбинация лекарственных средств для лечения опухолей, опосредованных FAK, характеризующаяся тем, что она содержит соединение, выбранное из
или его фармацевтически приемлемую соль,
и иммунотерапевтическое лекарственное средство в тех же или разных специфицированных препаративных формах для одновременного или раздельного введения, и фармацевтически приемлемый носитель, где иммунотерапевтическое лекарственное средство представляет собой ингибитор PD-1.
2. Комбинация лекарственных средств по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор PD-1 представляет собой антитело mPD-1.
3. Применение комбинации лекарственных средств по п. 1 или 2 для получения лекарственных средств для лечения рака, опосредованного FAK.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой солидные опухоли;
при этом солидные опухоли включают мезотелиому, рак поджелудочной железы, опухоли мягких тканей, метастазы, не являющиеся солидными раковые заболевания, саркомы, аденокарциному, рак легких, рак молочной железы, лимфому, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочеполовой системы, рак предстательной железы и рак яичников; рак желудочно-кишечного тракта включает рак толстой кишки; рак мочеполовой системы включает опухоли почек, уротелия или яичек; и рак яичников включает распространенный рак яичников;
мезотелиома включает нейрофибромы, рак почек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легких, рак печени, рак щитовидной железы, рак молочной железы, опухоли нервной системы, шванному, менингиому, неврому, аденоидную кистозную карциному, эпендимому, опухоли эпендимы, злокачественный плеврит, злокачественную мезотелиому плевры, тройной негативный рак молочной железы, негематологические злокачественные новообразования, меланому, колоректальную карциному, лейкоз, аденокарциному, солидные опухоли;
меланома включает местно-распространенную меланому, меланому, вызванную мутантным NRAS, метастатическую злокачественную меланому кожи; колоректальный рак включает метастатический колоректальный рак; и лейкоз включает острый миелогенный лейкоз; аденокарцинома включает аденокарциному; и солидная опухоль включает местно-распространенную солидную опухоль, метастатическую солидную опухоль и гепатоцеллюлярную карциному.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811614990.2 | 2018-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021118733A RU2021118733A (ru) | 2023-01-27 |
| RU2820555C2 true RU2820555C2 (ru) | 2024-06-05 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008129380A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| WO2010144499A2 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Medolution Limited | Urea derivatives as kinase inhibitors |
| US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
| WO2017143842A1 (zh) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
| WO2017201043A1 (en) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008129380A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| WO2010144499A2 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Medolution Limited | Urea derivatives as kinase inhibitors |
| US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
| WO2017143842A1 (zh) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
| WO2017201043A1 (en) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102709127B1 (ko) | Fak 억제제 및 그 약물 조합물 | |
| JP7026196B2 (ja) | Ｒｅｔの阻害剤 | |
| EP2990405B1 (en) | Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DK2880035T3 (en) | Hitherto UNKNOWN PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN CHINAS INHIBITORS | |
| JP6616411B2 (ja) | 新規な、ｎｉｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
| BR112013006594B1 (pt) | Composto ciclopropano antagonista de receptor da orexina e composição farmacêutica | |
| BR112021007982A2 (pt) | compostos heterocíclicos como inibidores de bet | |
| JP2016515997A (ja) | 重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
| JP2021522265A (ja) | ｃ−ＭＥＴ阻害剤の結晶形、及びその塩形、並びに調製方法 | |
| CN112851557B (zh) | 磺基取代的联芳基类化合物或其盐及其制备方法和用途 | |
| EP3181554B1 (en) | Quinazoline derivative | |
| JP2023532151A (ja) | アリールリン酸化物化合物およびその使用 | |
| CN117069696B (zh) | 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
| WO2019043706A1 (en) | NOVEL BARBITURIC ACID DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND THEIR USE AS INHIBITORS OF LEUKOCYTE TRANSMIGRATION, THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES, AUTOIMMUNE DISEASES AND CANCER | |
| CA2790707A1 (en) | Fluorouracil derivatives | |
| CN109053841B (zh) | 6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2820555C2 (ru) | Ингибитор fak и комбинации лекарственных средств с ним | |
| US9499552B2 (en) | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof | |
| WO2022262699A1 (zh) | 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| WO2023186881A1 (en) | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer | |
| CN120457116A (zh) | Shp2抑制剂、组合物及其制备方法 | |
| HK40051806A (en) | Sulfo-substituted biaryl compounds or salts thereof, process for preparing the same and uses thereof | |
| HK40051806B (en) | Sulfo-substituted biaryl compounds or salts thereof, process for preparing the same and uses thereof |