RU2820235C2 - Reduced dosage of antibiotic in antibiotic/anti-inflammatory agent compositions combined for ophthalmic use - Google Patents
Reduced dosage of antibiotic in antibiotic/anti-inflammatory agent compositions combined for ophthalmic use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820235C2 RU2820235C2 RU2021127957A RU2021127957A RU2820235C2 RU 2820235 C2 RU2820235 C2 RU 2820235C2 RU 2021127957 A RU2021127957 A RU 2021127957A RU 2021127957 A RU2021127957 A RU 2021127957A RU 2820235 C2 RU2820235 C2 RU 2820235C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- antibiotic
- dexamethasone
- levofloxacin
- eye
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 129
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 22
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 11
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 54
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 53
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 50
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 9
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 64
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 abstract description 30
- 229940035274 tobradex Drugs 0.000 abstract description 17
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 28
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 19
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 4
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 description 4
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 4
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229940087412 maxidex Drugs 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N levofloxacin hemihydrate Chemical compound O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940084954 dexamethasone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 210000001232 limbus corneae Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей смесь, содержащую антибиотик и кортикостероид, и возможно одну или более чем одну добавку или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты или, альтернативно, состоящую из них; указанная композиция предназначена для применения в способе профилактики послеоперационных инфекций и лечения воспалительных событий у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предпочтительно операцию по поводу катаракты. Настоящее изобретение относится к способу снижения дозировки антибиотика в композициях антибиотик/противовоспалительное средство, комбинированных для применения в офтальмологии. Настоящее изобретение относится к способу введения указанной композиции для применения.The present invention relates to an ophthalmic composition containing a mixture containing an antibiotic and a corticosteroid, and optionally one or more additives or one or more excipients of pharmaceutical grade or, alternatively, consisting of them; Said composition is intended for use in a method for preventing post-operative infections and treating inflammatory events in a patient who has previously undergone eye surgery, preferably cataract surgery. The present invention relates to a method for reducing the dosage of an antibiotic in antibiotic/anti-inflammatory compositions combined for use in ophthalmology. The present invention relates to a method of administering said composition for use.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
При глазных расстройствах часто имеет место комбинация воспалительного и инфекционного аспектов, сопутствующих друг другу.In ocular disorders there is often a combination of inflammatory and infectious aspects that accompany each other.
Начиная от самой внутренней области глаза к самой наружной выделяют следующие хорошо ограниченные физические области: сетчатка, стекловидное тело, роговица, хрусталик, глазодвигательные мышцы, конъюнктива, слезные протоки.Starting from the innermost region of the eye to the outermost, the following well-defined physical regions are distinguished: retina, vitreous body, cornea, lens, extraocular muscles, conjunctiva, tear ducts.
Некоторые заболевания затрагивают первые из перечисленных выше областей глаза, и эти заболевания в основном лечат путем операций (за исключением глаукомы, состояния, вызванного повышенным внутриглазным давлением, которую также лечат подходящими лекарственными средствами).Some diseases affect the first of the above areas of the eye, and these diseases are mainly treated through surgery (with the exception of glaucoma, a condition caused by increased intraocular pressure, which is also treated with suitable medications).
Однако операции на глазах часто требуют терапии для предупреждения инфекций в до- и послеоперационной фазе, осуществляемой при помощи антибиотиков и противовоспалительных средств, способных также контролировать боль с использованием глазных капель.However, eye surgeries often require therapy to prevent infections in the pre- and post-operative phase, carried out with antibiotics and anti-inflammatory drugs, which can also control pain with the use of eye drops.
Конъюнктивальные заболевания слезных путей удобно лечить с использованием лекарственных средств, доставляемых по большей части в виде глазных капель и мазей, иногда даже с использованием глазных вкладышей. Заболевания, которые чаще всего лечат глазными каплями, для которых существуют конкретные показания, выбраны из группы, включающей: (1) глаукому, (2) конъюнктивит, (3) аллергический конъюнктивит, (4) инфекции наружного глаза бактериального происхождения, (5) конъюнктивит вирусного происхождения, (6) сухость глаз и (7) слезящиеся глаза.Conjunctival diseases of the lacrimal duct are conveniently treated using medications, mostly delivered in the form of eye drops and ointments, sometimes even using eye patches. The diseases most commonly treated with eye drops, for which there are specific indications, are selected from the group including: (1) glaucoma, (2) conjunctivitis, (3) allergic conjunctivitis, (4) infections of the outer eye of bacterial origin, (5) conjunctivitis viral origin, (6) dry eyes and (7) watery eyes.
Формы введения с использованием глазных капель часто являются единственными формами лечения и излечения при некоторых заболеваниях. Однако, к сожалению, участь лекарств, поступающих при введении капель, очень разнообразна. В действительности случается, что из-за защитных механизмов глаза - моргания и слезотечения, направленных на постоянное удаление инородных тел, таких как пыль и волокна, большая часть введенной капли удаляется из области введения и теряется. По оценкам, часть, которая удаляется и теряется, может составлять в среднем приблизительно 70% от внесенного количества (в каплях). Иногда она может достигать 90% от введенного количества. Как правило, количество, которое можно ввести посредством глазных капель, содержит от 20 до 50 микролитров на каплю.Administration forms using eye drops are often the only forms of treatment and cure for some diseases. However, unfortunately, the fate of drugs supplied by drops is very varied. In reality, it happens that due to the protective mechanisms of the eye - blinking and lacrimation, aimed at constantly removing foreign bodies such as dust and fibers, most of the injected drop is removed from the injection area and is lost. It is estimated that the portion that is removed and lost may average approximately 70% of the amount applied (in drops). Sometimes it can reach 90% of the administered amount. Typically, the amount that can be administered via eye drops is between 20 and 50 microliters per drop.
Чаще глазные капли имеют объем, составляющий от 30 до 35 микролитров, и их вводят многократно в течение суток. Для каждого разового введения наиболее типичная дозировка составляет одну или две капли на глаз, но в некоторых случаях требуется несколько капель на разовое введение несколько раз в сутки. Чтобы скомпенсировать вымывание со слезами, часто осуществляют многократные введения на протяжении суток, количество которых может достигать даже 8-10 в сутки.More often, eye drops have a volume of 30 to 35 microliters, and they are administered multiple times throughout the day. For each single administration, the most typical dosage is one or two drops per eye, but in some cases several drops are required per single administration several times a day. To compensate for washout with tears, multiple injections are often carried out throughout the day, the number of which can even reach 8-10 per day.
Другим важным моментом является место введения (область введения) капли, которым может быть просто роговица глаза или конъюнктивальный мешок, если желателен более устойчивый или продолжительный контакт.Another important point is the injection site (injection area) of the drop, which can simply be the cornea of the eye or the conjunctival sac if more stable or prolonged contact is desired.
Бактериальные инфекции могут быть поверхностными (конъюнктивит) или глубокими (кератит) и требуют периодического применения антибиотиков, противовоспалительных средств и даже обезболивающих средств.Bacterial infections can be superficial (conjunctivitis) or deep (keratitis) and require periodic use of antibiotics, anti-inflammatory drugs and even pain relievers.
Как упоминалось, операции на глазах часто требуют терапии для предупреждения инфекций в до- и послеоперационной фазе, осуществляемой при помощи антибиотиков и противовоспалительных средств с использованием глазных капель.As mentioned, eye surgeries often require therapy to prevent infections in the pre- and post-operative phase, carried out with antibiotics and anti-inflammatory drugs using eye drops.
В дополнение к лечению, направленному на ограничение и сокращение инфекций в дооперационной фазе, противоинфекционные средства также используют в лечении инфекций после операций (послеоперационная фаза), одной из наиболее частых на сегодняшний день является операция по поводу катаракты.In addition to treatment aimed at limiting and reducing infections in the preoperative phase, anti-infectives are also used in the treatment of infections after surgery (postoperative phase), one of the most common today is cataract surgery.
Обычно в послеоперационном лечении при операции по поводу катаракты назначают 2 лекарственных средства, которые следует принимать одновременно, одно из которых полезно для сокращения явлений раздражения вследствие рубцевания ткани, а другое в качестве антибиотика, направленного на предупреждение бактериальных инфекций.Typically, post-operative treatment for cataract surgery involves two medications that should be taken at the same time, one of which is useful in reducing the effects of irritation due to scarring of the tissue, and the other as an antibiotic to prevent bacterial infections.
В контексте настоящего изобретения термин «профилактика» используется для обозначения любой медицинской процедуры, задачей которой является избежание или предупреждение распространения инфекций и заболеваний (превентивное лечение).In the context of the present invention, the term "prevention" is used to refer to any medical procedure whose objective is to avoid or prevent the spread of infections and diseases (preventive treatment).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Лекарственное средство под названием тобрадекс®, где комбинированы противовоспалительный стероид дексаметазон с антибиотиком тобрамицином в виде единых глазных капель, уже доступен на рынке. Тобрадекс® рекомендуют для лечения в до- и послеоперационной фазах операции по поводу катаракты.A drug called Tobradex®, which combines the anti-inflammatory steroid dexamethasone with the antibiotic tobramycin in a single eye drop, is already available on the market. Tobradex® is recommended for treatment in the pre- and postoperative phases of cataract surgery.
1 мл объема глазных капель-суспензии тобрадекс® содержит: тобрамицин 3 мг, дексаметазон 1 мг. Другие эксципиенты представляют собой: хлорид бензалкония, динатрия эдетат, хлорид натрия, сульфат натрия, тилоксапол, гидроксиэтилцеллюлозу, очищенную воду. Флакон обычно представляет собой 5 мл флакон. Рекомендуют вводить 1 или 2 капли 4-5 раз в сутки. Фиксированные комбинации, такие как тобрадекс®, представляют собой формы для одновременного введения 2 активных ингредиентов в заданной дозировке, которые по отношению к сумме двух отдельных активных ингредиентов приводят к терапевтическому эффекту и также обеспечивают несомненный комфорт в применении.1 ml volume of Tobradex® eye drop suspension contains: tobramycin 3 mg, dexamethasone 1 mg. Other excipients are: benzalkonium chloride, disodium edetate, sodium chloride, sodium sulfate, tyloxapol, hydroxyethylcellulose, purified water. The bottle is usually a 5 ml bottle. It is recommended to administer 1 or 2 drops 4-5 times a day. Fixed combinations, such as Tobradex®, are forms for the simultaneous administration of 2 active ingredients in a given dosage, which, relative to the sum of the two individual active ingredients, lead to a therapeutic effect and also provide undoubted comfort in use.
Однако недостатком введения фиксированных комбинаций (ассоциаций/комбинаций двух активных фармацевтических ингредиентов (а) и (б)) является продление введения одного из двух компонентов (например, активного ингредиента (а)) с течением времени, даже если потенциально он больше не является полезным или необходимым, только чтобы соответствовать требуемой предлагаемой дозировке другого компонента (например, активного ингредиента (б)), чтобы введение последнего было завершено и, таким образом, оказалось эффективным.However, a disadvantage of administering fixed combinations (associations/combinations of two active pharmaceutical ingredients (a) and (b)) is the prolongation of administration of one of the two components (eg active ingredient (a)) over time, even if it is potentially no longer useful or necessary only to match the required proposed dosage of the other component (eg active ingredient (b)) so that the administration of the latter is completed and thus effective.
Глазные капли тобрадекс® на основе тобрамицина и дексаметазона назначают для введения в течение 14 суток для введения антибиотика тобрамицина в течение 14 суток. Все эти сутки антибиотикотерапии не являются необходимыми. Более того, помимо чрезмерной стимуляции тканей такая длительная антибиотикотерапия вызывает потенциальную устойчивость к антибиотикам и значительное не являющееся строго необходимым распространение в окружающей среде.Tobradex® eye drops based on tobramycin and dexamethasone are prescribed for administration for 14 days to administer the antibiotic tobramycin for 14 days. All these days of antibiotic therapy are not necessary. Moreover, in addition to excessive tissue stimulation, such long-term antibiotic therapy causes potential antibiotic resistance and significant non-essential dissemination in the environment.
В документе уровня техники ЕР 3216451 А1 описана водная офтальмологическая композиция, содержащая левофлоксацин (или его соль или его сольват), дексаметазон (или его сложный эфир или его соль) и один или более чем один изотонический агент для лечения воспалительного заболевания наружной области глаз, например послеоперационного воспаления. Эту композицию не назначают в связи с послеоперационными инфекциями, и в документе объяснено, что введение конкретно не ограничено во времени, а осуществляется до достижения желаемой эффективности.The prior art document EP 3216451 A1 describes an aqueous ophthalmic composition containing levofloxacin (or a salt or solvate thereof), dexamethasone (or an ester or a salt thereof) and one or more isotonic agents for the treatment of an inflammatory disease of the outer eye region, e.g. postoperative inflammation. This composition is not prescribed in connection with post-operative infections, and the document explains that administration is not specifically limited in time, but is carried out until the desired effectiveness is achieved.
В документе уровня техники О YILDIRIM ЕТ AL.: "The efficacy of intravitreal levofloxacin and intravitreal dexamethasone in experimental Staphylococcus epidermis endophthalmitis" (реферат) проиллюстрировано исследование, задачей которого является изучение того, имеет ли интравитреальная инъекция левофлоксацина в комбинации с дексаметазоном большую эффективность в отношении послеоперационных осложнений, таких как эндофтальмит, вызванный Staphylococcus epidermidis, по сравнению с интравитреальной инъекцией левофлоксацина в отдельности. В указанном документе не рассматривается возможное применение вышеупомянутой комбинации левофлоксацина с дексаметазоном для введения, отличного от интравитреальной инъекции. Более того, комбинация левофлоксацина и дексаметазона, обсуждаемая в указанном документе, не подходит для применения в терапевтическом способе лечения, поскольку в указанном документе утверждается, что для достижения эффективного терапевтического лечения будут необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.The prior art document O YILDIRIM ET AL.: "The efficacy of intravitreal levofloxacin and intravitreal dexamethasone in experimental Staphylococcus epidermis endophthalmitis" (abstract) illustrates a study examining whether intravitreal injection of levofloxacin in combination with dexamethasone is more effective against postoperative complications such as endophthalmitis caused by Staphylococcus epidermidis compared with intravitreal injection of levofloxacin alone. This document does not discuss the possible use of the above-mentioned combination of levofloxacin with dexamethasone for administration other than intravitreal injection. Moreover, the combination of levofloxacin and dexamethasone discussed in this document is not suitable for use in a therapeutic treatment, since this document states that further experimental studies will be necessary to achieve an effective therapeutic treatment.
Таким образом, возникает проблема, относящаяся к устойчивости бактериальных штаммов (приводящая к появлению устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов), которая в долгосрочной перспективе также приводит к тому, что антибиотики становятся неэффективными из-за неправильного и длительного применения, а также распространения в окружающей среде. Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует снижать количество вводимых антибиотиков при всех терапиях.Thus, a problem arises related to the resistance of bacterial strains (resulting in the emergence of antibiotic-resistant bacterial strains), which in the long run also leads to antibiotics becoming ineffective due to improper and prolonged use, as well as dissemination in the environment. The World Health Organization recommends reducing the amount of antibiotics administered in all therapies.
Таким образом, существует потребность в терапии для предупреждения инфекций в дооперационной и послеоперационной фазе, обеспечивающей введение уменьшенного количества антибиотиков как в отношении (абсолютного) количества, вводимого пациенту, перенесшему операцию на глазах, так и в отношении количества суток введения антибиотика.Thus, there is a need for a therapy to prevent infections in the preoperative and postoperative phases that provides for the administration of a reduced amount of antibiotics, both in terms of the (absolute) amount administered to a patient undergoing eye surgery and in terms of the number of days the antibiotic is administered.
Более того, также существует потребность в неинвазивном лечении и способе лечения (терапии), которые полезны и эффективны при применении, предпочтительно в дооперационных фазах, для предупреждения бактериальных инфекций, но также в послеоперационных фазах после операции на глазах, например по поводу катаракты, для предупреждения и лечения бактериальных инфекций, у которых отсутствуют ограничения, недостатки и проблемы, все еще наблюдающиеся при известных видах лечения.Moreover, there is also a need for a non-invasive treatment and method of treatment (therapy) that is useful and effective when applied, preferably in pre-operative phases, to prevent bacterial infections, but also in post-operative phases after eye surgery, for example for cataracts, to prevent and the treatment of bacterial infections that do not have the limitations, disadvantages and problems still observed with known treatments.
После длительных и интенсивных исследований и разработок авторы настоящего изобретения разработали офтальмологическую композицию, предпочтительно офтальмологический раствор, лечение, способ лечения и способ введения указанной офтальмологической композиции (терапия и схема введения), способные надлежащим образом преодолеть существующие ограничения, недостатки и проблемы.After long and intensive research and development, the inventors of the present invention have developed an ophthalmic composition, preferably an ophthalmic solution, a treatment, a method of treatment and a method of administration of said ophthalmic composition (therapy and administration schedule) capable of adequately overcoming the existing limitations, disadvantages and problems.
Предметом настоящего изобретения является офтальмологическая композиция, обладающая характеристиками, определенными в прилагаемой формуле изобретения.The subject of the present invention is an ophthalmic composition having the characteristics defined in the accompanying claims.
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения будут изложены ниже в подробном описании в качестве примера и, следовательно, не будут ограничивать объем правовой защиты настоящего изобретения.Preferred embodiments of the present invention will be set forth below in the detailed description by way of example and, therefore, will not limit the scope of the present invention.
На Фиг. 1 показана структурная формула левофлоксацина.In FIG. Figure 1 shows the structural formula of levofloxacin.
На Фиг. 2 показана структурная формула дексаметазона динатрия фосфата.In FIG. Figure 2 shows the structural formula of dexamethasone disodium phosphate.
На Фиг. 3 показан протокол исследования, использованный в настоящем изобретении.In FIG. 3 shows the study protocol used in the present invention.
На Фиг. 4 показаны признаки, выявленные в качестве основной конечной точки исследования: отсутствие клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы. При наблюдении с использованием щелевой лампы клетки отсутствуют.In FIG. Figure 4 shows the findings identified as the primary endpoint of the study: absence of cells at slit-lamp observation. When observed using a slit lamp, there are no cells.
На Фиг. 5 показаны признаки, выявленные в качестве основной конечной точки исследования: отсутствие вещества при наблюдении с использованием щелевой лампы (ОПАЛЕСЦЕНЦИЯ ВОДЯНИСТОЙ ВЛАГИ).In FIG. Figure 5 shows the findings identified as the primary endpoint of the study: absence of substance at slit lamp observation (AQUEOUS HUMOR OPALESCENCE).
На Фиг. 6 показаны признаки, выявленные в качестве второстепенных конечных точек: процент пациентов, страдающих от гиперемии, на различных стадиях исследования.In FIG. Figure 6 shows the features identified as secondary endpoints: the percentage of patients suffering from hyperemia at various stages of the study.
На Фиг. 7 показаны симптомы, выявленные в качестве второстепенных конечных точек: процент пациентов, страдающих от дискомфорта/раздражения, на различных стадиях исследования.In FIG. Figure 7 shows the symptoms identified as secondary endpoints: the percentage of patients suffering from discomfort/irritation at various stages of the study.
Ниже приведены значения выражений, использованных на Фиг. 3-7. Лево/декса используется для обозначения композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, например, такой как композиция из Примера 1.Below are the meanings of the expressions used in Fig. 3-7. Levo/dexa is used to refer to a composition of the present invention, such as the composition of Example 1.
Композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, предназначена для применения в профилактике или превентивной терапии или превентивном лечении (в дооперационной или послеоперационной фазе), проводимых у пациента, перенесшего операцию на глазах, например для удаления катаракты.The composition of the present invention is intended for use in the prophylaxis or preventive therapy or preventive treatment (in the preoperative or postoperative phase) carried out in a patient who has undergone eye surgery, for example for cataract removal.
Лечение и способ лечения по настоящему изобретению предусматривают введение (способ введения) композиции, предпочтительно офтальмологической композиции. Композиция по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию. Композиция по настоящему изобретению представляет собой лекарственную форму в виде глазных капель в однодозовой или многодозовой упаковке, стерильного раствора, или раствора для спрея, или мази, содержащих смесь, содержащую антибиотик, ассоциированный или комбинированный с противовоспалительным средством или, альтернативно, состоящую из них.The treatment and method of treatment of the present invention involves administering (method of administration) a composition, preferably an ophthalmic composition. The composition of the present invention is a pharmaceutical composition. The composition of the present invention is a dosage form in the form of eye drops in single-dose or multi-dose packaging, a sterile solution or spray solution or ointment containing a mixture containing an antibiotic associated or combined with an anti-inflammatory agent or, alternatively, consisting of them.
Композиция, лечение и способ лечения, предусматривающие введение указанной композиции по настоящему изобретению, эффективны в предупреждении, сокращении или устранении инфекций и/или воспалений у пациентов, перенесших операцию на глазах, как, например, в случае пациента, перенесшего операцию по поводу катаракты, несмотря на применение в схеме со сниженной дозировкой по сравнению с аналогичными видами лечения, осуществляемыми с использованием глазных капель тобрадекс®.The composition, treatment and method of treatment comprising the administration of said composition of the present invention are effective in preventing, reducing or eliminating infections and/or inflammation in patients undergoing eye surgery, such as in the case of a patient undergoing cataract surgery, despite for use in a regimen with a reduced dosage compared to similar treatments using Tobradex® eye drops.
Предпочтительно, лечение и способ лечения, предусматривающие введение композиции по настоящему изобретению (например, композиции согласно Примерам 1-4, см. далее), позволяют сократить введение антибиотиков пациентам, перенесшим операцию на глазах, как, например, в случае вмешательства у пациента, перенесшего операцию по поводу катаракты, по меньшей мере на 30% или 40% или 50%.Preferably, the treatment and method of treatment involving the administration of the composition of the present invention (for example, the composition according to Examples 1-4, see below) reduces the administration of antibiotics to patients who have undergone eye surgery, such as in the case of surgery in a patient who has undergone cataract surgery by at least 30% or 40% or 50%.
Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) способны предупредить инфекционное состояние всего за 7 суток лечения; где в дальнейшем за указанным лечением следует или предпочтительно не следует лечение на основе только одного противовоспалительного средства дексаметазона еще в течение 7 суток, что позволяет лечить воспалительные события у пациента, перенесшего операцию на глазах.Preferably, the treatment and method of treatment of the present invention (which is carried out by administering the composition of the present invention) is capable of preventing the infectious condition in as little as 7 days of treatment; wherein further said treatment is followed or preferably not followed by treatment based on the anti-inflammatory drug dexamethasone alone for an additional 7 days, which allows the treatment of inflammatory events in a patient undergoing eye surgery.
Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) осуществляют путем, отличным от интравитреального.Preferably, the treatment and treatment method of the present invention (which is carried out by administering the composition of the present invention) is carried out by a route other than intravitreal.
В настоящем описании выражение «отличный от интравитреального» использовано для обозначения введения, не предусматривающего ни инъекцию, ни установку импланта композиции по настоящему изобретению в глаз пациента. Более конкретно, это выражение использовано для обозначения введения, при котором отсутствует прохождение через роговицу, хрусталик, склеру или лимб роговицы посредством механического действия для помещения композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, в стекловидное тело.In the present description, the expression "other than intravitreal" is used to mean administration that does not involve either injection or implantation of the composition of the present invention into the eye of the patient. More specifically, this expression is used to denote administration in which there is no passage through the cornea, lens, sclera or corneal limbus by mechanical action to place the composition of the present invention into the vitreous.
Предпочтительно, лечение и способ лечения по настоящему изобретению (которые осуществляют посредством введения композиции по настоящему изобретению) осуществляют посредством глазного местного пути. Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению представляет собой лекарственную форму в виде глазных капель в однодозовой или многодозовой упаковке, стерильного раствора, или раствора для спрея, или мази, содержащих смесь, содержащую антибиотик, ассоциированный или комбинированный с противовоспалительным средством или, альтернативно, состоящую из них.Preferably, the treatment and method of treatment of the present invention (which is carried out by administering the composition of the present invention) is carried out through the ocular local route. Preferably, the composition of the present invention is a dosage form in the form of eye drops in single-dose or multi-dose packaging, a sterile solution or spray solution or ointment containing a mixture containing an antibiotic associated or combined with an anti-inflammatory agent or alternatively consisting of them .
Дозировка и схема введения в одном воплощении приведены ниже. В случае послеоперационной профилактики предусматривается введение пациенту композиции по настоящему изобретению на основе левофлоксацина и дексаметазона от 1 до 7 суток, предпочтительно 7 суток, в количестве раз или ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 раз или введений в сутки, предпочтительно 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 4 раза или введения в сутки 1 или 2 капель (предпочтительно 1 капли) с последующими 7 сутками введения дексаметазона в отдельности (без последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности), или где предпочтительно не предусмотрено последующее введение только одного противовоспалительного лекарственного средства дексаметазона в отдельности, и не предусмотрено последующее введение только одного антибиотика левофлоксацина. Таким образом, в воплощении, указанном последним, после 1-7 суток, предпочтительно 7 суток введения пациенту композиции по настоящему изобретению на основе левофлоксацина и дексаметазона дозировка и схема введения не предусматривают дальнейшего отдельного введения левофлоксацина или дексаметазона.The dosage and schedule of administration in one embodiment are given below. In the case of postoperative prophylaxis, the composition of the present invention based on levofloxacin and dexamethasone is administered to the patient for 1 to 7 days, preferably 7 days, in a number of times or daily administrations ranging from 1 to 4 times or administrations per day, preferably 3 or 4 times per day. day, preferably 4 times or administration of 1 or 2 drops per day (preferably 1 drop) followed by 7 days of administration of dexamethasone alone (without subsequent administration of the antibiotic levofloxacin alone), or where preferably there is no subsequent administration of only one anti-inflammatory drug dexamethasone in separately, and there is no provision for subsequent administration of only one antibiotic, levofloxacin. Thus, in the embodiment indicated last, after 1-7 days, preferably 7 days of administration to the patient of the composition of the present invention based on levofloxacin and dexamethasone, the dosage and administration schedule do not provide for further separate administration of levofloxacin or dexamethasone.
Предметом настоящего изобретения является (1) офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая (2) смесь и возможно (3) одну или более чем одну добавку и/или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты. Смесь (2) содержит (2а) антибиотик, характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, комбинированный или ассоциированный с противовоспалительным средством (2b), выбранным из кортикостероидов, или, альтернативно, состоит из них. Композиция (1) предназначена для применения в способе дооперационного и послеоперационного лечения бактериальных инфекций у пациента, подвергаемому операции на глазах. Операция на глазах может быть предназначена для удаления катаракты. Композицию (1) вводят в глаз указанного пациента до и/или после операции. При введении композиции (1) после операции способ лечения предусматривает ежедневный режим в течение периода времени, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах.The subject of the present invention is (1) an ophthalmic composition in the form of a solution containing (2) a mixture and optionally (3) one or more additives and/or one or more pharmaceutical grade excipients. The mixture (2) contains (2a) an antibiotic characterized by reduced bacterial resistance, combined or associated with an anti-inflammatory agent (2b) selected from, or alternatively consisting of, corticosteroids. Composition (1) is intended for use in a method for the preoperative and postoperative treatment of bacterial infections in a patient undergoing eye surgery. Eye surgery may be intended to remove cataracts. Composition (1) is administered to the eye of said patient before and/or after surgery. When administering composition (1) after surgery, the treatment method involves a daily regimen for a period of time ranging from 1 to 7 days after eye surgery.
Кроме того, предметом настоящего изобретения является (1) офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая (2) смесь и возможно (3) одну или более чем одну добавку и/или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты и воду. Смесь (2) содержит (2а) антибиотик, характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, комбинированный или ассоциированный с противовоспалительным средством (2b), выбранным из кортикостероидов, или, альтернативно, состоит из них. Композиция (1) предназначена для применения в способе дооперационного и послеоперационного лечения бактериальных инфекций у пациента, подвергаемого операции на глазах. Операция на глазах может быть предназначена для удаления катаракты. Композицию (1) вводят в глаз указанного пациента до и/или после операции. При введении композиции (1) после операции способ лечения предусматривает введение указанной композиции в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального.The present invention further provides (1) an ophthalmic composition in the form of a solution containing (2) a mixture and optionally (3) one or more additives and/or one or more pharmaceutical grade excipients and water. The mixture (2) contains (2a) an antibiotic characterized by reduced bacterial resistance, combined or associated with an anti-inflammatory agent (2b) selected from, or alternatively consisting of, corticosteroids. Composition (1) is intended for use in a method for the preoperative and postoperative treatment of bacterial infections in a patient undergoing eye surgery. Eye surgery may be intended to remove cataracts. Composition (1) is administered to the eye of said patient before and/or after surgery. When administering composition (1) after surgery, the treatment method involves administering said composition to the eye of said patient by a route other than intravitreal.
Антибиотик (2а), характеризующийся пониженной устойчивостью бактерий, выбран из антибиотиков, относящихся к семейству хинолоновых антибиотиков, в частности, таким фторхинолонам, как левофлоксацин.The antibiotic (2a), characterized by reduced bacterial resistance, is selected from antibiotics belonging to the family of quinolone antibiotics, in particular fluoroquinolones such as levofloxacin.
Противовоспалительное средство (2b) выбрано из соединений, относящихся к семейству кортикостероидов. Указанное семейство включает соединения, относящиеся к дексаметазоновой группе соединений.The anti-inflammatory agent (2b) is selected from compounds belonging to the corticosteroid family. This family includes compounds belonging to the dexamethasone group of compounds.
Авторы настоящего изобретения сочли целесообразным разработать композицию в форме глазных капель, в которой объединены два активных компонента, в области лечения для применения в предупреждении, сокращении или устранении дооперационных и/или послеоперационных бактериальных инфекций. В смеси, входящей в состав композиции, один из двух активных компонентов представляет собой антибиотик, такой как левофлоксацин, который в последние годы имел более низкое распространение в окружающей среде (пониженное индуцирование бактериальной устойчивости).The inventors of the present invention have found it appropriate to develop a composition in the form of eye drops in which two active components are combined in the field of treatment for use in the prevention, reduction or elimination of pre-operative and/or post-operative bacterial infections. In the mixture included in the composition, one of the two active components is an antibiotic such as levofloxacin, which in recent years has had a lower prevalence in the environment (reduced induction of bacterial resistance).
В Таблице 1 ниже показаны изменения бактериальной устойчивости к основным антибиотикам, в виде чувствительности бактерий, зарегистрированные за последние двадцать лет (чем больше значение, тем меньше устойчивость к антибиотику; отраслевой журнал под названием "L'Oculista italiano", специальный выпуск по нетилмицину, XLVIII год - сентябрь 2016).Table 1 below shows changes in bacterial resistance to major antibiotics, in the form of bacterial susceptibility, recorded over the last twenty years (the higher the value, the lower the resistance to the antibiotic; trade journal entitled "L'Oculista italiano", special issue on netilmicin, XLVIII year - September 2016).
Согласно данным, опубликованным в Таблице 1, левофлоксацин следует считать одним из антибиотиков с более низкой устойчивостью бактерий. Молекула левофлоксацина характеризуется одним из самых низких уровней устойчивости к антибиотикам.According to the data published in Table 1, levofloxacin should be considered one of the antibiotics with lower bacterial resistance. The levofloxacin molecule is characterized by one of the lowest levels of antibiotic resistance.
Левофлоксацин (CAS No: 100986-85-4) представляет собой синтетический фторхинолоновый антибактериальный агент третьего поколения, ингибирующий суперспирализующую активность бактериальной ДНК-гиразы, блокирующий репликацию ДНК. Это (L) изомер офлоксацина. Левофлоксацин имеет вид светлых бело-желтовато-желто-белых кристаллов или кристаллического порошка. Он плохо растворим в воде и имеет молекулярную массу 361,4 г/моль.Levofloxacin (CAS No: 100986-85-4) is a third-generation synthetic fluoroquinolone antibacterial agent that inhibits the supercoiling activity of bacterial DNA gyrase, blocking DNA replication. It is the (L) isomer of ofloxacin. Levofloxacin appears as light white-yellowish-yellowish-white crystals or crystalline powder. It is poorly soluble in water and has a molecular weight of 361.4 g/mol.
Левофлоксацин, формула которого показана на Фиг. 1, лучше растворим в воде по сравнению с офлоксацином, норфлоксацином или ципрофлоксацином при нейтральных значениях рН (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). Растворимость в воде составляла 1,85% через 13 недель смешивания (Robertson et al., 2005). Он достаточно липофильный для проникновения в глаза (Keating, 2009).Levofloxacin, the formula of which is shown in Fig. 1 is more soluble in water compared to ofloxacin, norfloxacin or ciprofloxacin at neutral pH values (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). Water solubility was 1.85% after 13 weeks of mixing (Robertson et al., 2005). It is lipophilic enough to penetrate the eye (Keating, 2009).
Дексаметазон представляет собой молекулу, относящуюся к категории стероидных противовоспалительных средств, которые могут существовать в нерастворимой или растворимой липофильной форме, такой как фосфатный сложный эфир, пролекарство дексаметазона. В данной композиции, например в глазных каплях, дексаметазон использован в виде фосфатного сложного эфира, такого как натриевая соль или динатриевая соль фосфатного сложного эфира, представляющего собой [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-ди-гидрокси-10,13,16-триметил-3-oκco-6,7,8,11,12,14,15,16-октагидроциклопента[а]фенантрен-17-ил]-2-оксо-этил]фосфат. Структурная формула дексаметазона натрия фосфата показана на Фиг. 2.Dexamethasone is a molecule belonging to the category of steroidal anti-inflammatory drugs, which can exist in an insoluble or soluble lipophilic form, such as a phosphate ester, a prodrug of dexamethasone. In this composition, for example in eye drops, dexamethasone is used in the form of a phosphate ester, such as sodium salt or disodium salt of phosphate ester, which is [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R )-9-fluoro-11,17-di-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oκco-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17- yl]-2-oxo-ethyl]phosphate. The structural formula of dexamethasone sodium phosphate is shown in Fig. 2.
В Таблице 2 представлены примеры дозировок на продукт в общепринятой клинической практике с количеством капель в сутки на каждые сутки лечения для суток лечения.Table 2 provides examples of dosages per product in common clinical practice with the number of drops per day for each day of treatment for the day of treatment.
Π продукт; С сутки.Π product; About a day.
П1 - максидекс (дексаметазон), состав которого опубликован следующим образом:P1 - maxidex (dexamethasone), the composition of which is published as follows:
Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).Dexamethasone 0.1% (1 mg/ml).
Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).Benzalkonium chloride 0.01% (0.2 mg/ml).
Гидроксипропилметилцеллюлоза, вода.Hydroxypropyl methylcellulose, water.
Дозировка:Dosage:
1 капля каждые 4 часа. В случае серьезных воспалений 1 или 2 капли каждые 30 или 60 минут до разрешения симптомов. Дозировку следует снижать постепенно.1 drop every 4 hours. In case of severe inflammation, 1 or 2 drops every 30 or 60 minutes until symptoms resolve. The dosage should be reduced gradually.
П2 - композиция из Примера 1 - Лево/декса.P2 - composition from Example 1 - Levo/dexa.
П3 - тобрадекс®, состав которого опубликован следующим образом:P3 - Tobradex®, the composition of which is published as follows:
Тобрамицин 0,3% (3 мг/мл).Tobramycin 0.3% (3 mg/ml).
Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).Dexamethasone 0.1% (1 mg/ml).
Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).Benzalkonium chloride 0.01% (0.2 mg/ml).
Эксципиенты: тилоксапол, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), натрия хлорид, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия сульфат, серная кислота и/или натрия гидроксид, вода.Excipients: tyloxapol, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), sodium chloride, hydroxyethylcellulose, sodium sulfate, sulfuric acid and/or sodium hydroxide, water.
Дозировка:Dosage:
1 или 2 капли 4-5 раз в сутки в течение времени, предписанного врачом.1 or 2 drops 4-5 times a day for the time prescribed by the doctor.
Впервые применение левофлоксацина рекомендовано для профилактики бактериальных инфекций до и после операции на глазах у пациентов, перенесших операцию, такую как операция по поводу катаракты. Кроме того, дозировка левофлоксацина снижена с 8 капель в сутки в первые двое суток до 4 капель в сутки в первые двое суток, как в оставшиеся пять суток лечения. По сравнению с лечением с использованием П4 (тобрадекс®) в течение 14 суток, ПЗ (композиция из Примера 1 - леводекса) позволяет избежать длительного применения антибиотика в течение более 7 суток.For the first time, the use of levofloxacin is recommended for the prevention of bacterial infections before and after eye surgery in patients undergoing surgery, such as cataract surgery. In addition, the dosage of levofloxacin was reduced from 8 drops per day in the first two days to 4 drops per day in the first two days, as in the remaining five days of treatment. Compared to treatment using P4 (Tobradex®) for 14 days, PZ (composition from Example 1 - levodex) allows one to avoid prolonged use of the antibiotic for more than 7 days.
Кроме левофлокацина и дексаметазона композиция по настоящему изобретению также содержит консервант, выбранный из обычных классов или используемых, в частности четвертичных солей аммония, среди которых предпочтительными и наиболее широко используемыми являются хлорид бензалкония и буферная система, такая как фосфатные буферы, цитрат, борат или их комбинация, способные стабилизировать значение рН композиции на уровне около нейтрального рН 7, составляющем от 6 до 8, например 6,2; 6,4; 6,6; 6,8; 7; 7,2; 7,4; 7,6; 7,8; 8.In addition to levoflocacin and dexamethasone, the composition of the present invention also contains a preservative selected from the usual classes or used, in particular quaternary ammonium salts, among which the preferred and most widely used are benzalkonium chloride and a buffer system such as phosphate buffers, citrate, borate or a combination thereof those capable of stabilizing the pH value of the composition at a level around neutral pH 7, ranging from 6 to 8, for example 6.2; 6.4; 6.6; 6.8; 7; 7.2; 7.4; 7.6; 7.8; 8.
Дексаметазон в форме фосфатного сложного эфира представляет собой молекулу, растворимую при определенных значениях рН. С другой стороны, левофлоксацин (показан на Фиг. 1) находится в форме цвиттериона, то есть представляет собой внутреннюю соль, содержащую анионную часть и катионную часть, с pKa1: 5,6; pKa2: 7,9, что означает, что анионная, катионная, цвиттерионная формы молекулы сосуществуют в растворенной форме. Равновесие между различными формами левофлоксацина изменяется в зависимости от значения рН раствора, которое предпочтительно должно поддерживаться между 7 и 8, чтобы стабилизировать солюбилизацию обоих действующих веществ.Dexamethasone, in its phosphate ester form, is a molecule that is soluble at certain pH values. On the other hand, levofloxacin (shown in Fig. 1) is in the zwitterionic form, that is, it is an internal salt containing an anionic part and a cationic part, with pKa1: 5.6; pKa2: 7.9, which means that anionic, cationic, zwitterionic forms of the molecule coexist in dissolved form. The equilibrium between the different forms of levofloxacin varies depending on the pH of the solution, which should preferably be maintained between 7 and 8 in order to stabilize the solubilization of both active substances.
Воплощение относится к лечению и способу лечения, в котором предусмотрено введение офтальмологической композиции, содержащей смесь, содержащую левофлоксацин, или его соль, или его гидрат или полугидрат, такой как полугидрат левофлоксацина, и дексаметазон или его соль, такую как дексаметазона натрия фосфат или динатрия фосфат, или, альтернативно, состоящую из них. Концентрация левофлоксацина, например полугидрата левофлоксацина, составляет от 1 мг/мл до 10 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно она составляет от 3 мг/мл до 7 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно она составляет от 4 мг/мл до 6 мг/мл жидкой композиции, например 4,5 мг/мл, или 5 мг/мл, или 5,5 мг/мл.An embodiment relates to a treatment and method of treatment, which involves administering an ophthalmic composition containing a mixture containing levofloxacin, or a salt thereof, or a hydrate or hemihydrate thereof, such as levofloxacin hemihydrate, and dexamethasone or a salt thereof, such as dexamethasone sodium phosphate or disodium phosphate , or, alternatively, consisting of them. The concentration of levofloxacin, for example levofloxacin hemihydrate, is from 1 mg/ml to 10 mg/ml liquid composition, preferably it is from 3 mg/ml to 7 mg/ml liquid composition, even more preferably it is from 4 mg/ml to 6 mg /ml of liquid composition, for example 4.5 mg/ml, or 5 mg/ml, or 5.5 mg/ml.
Концентрация дексаметазона, или его соли, или его полугидрата, или его гидрата, например дексаметазона натрия фосфата (Фиг. 2) составляет от 0,25 мг/мл до 2,5 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно она составляет от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно она составляет от 1 мг/мл до 1,5 мг/мл жидкой композиции, например 1,2 мг/мл, или 1,3 мг/мл, или 1,4 мг/мл.The concentration of dexamethasone, or a salt thereof, or a hemihydrate thereof, or a hydrate thereof, for example dexamethasone sodium phosphate (Fig. 2) is from 0.25 mg/ml to 2.5 mg/ml of the liquid composition, preferably it is from 0.5 mg /ml to 2 mg/ml liquid composition, even more preferably it is from 1 mg/ml to 1.5 mg/ml liquid composition, for example 1.2 mg/ml, or 1.3 mg/ml, or 1.4 mg/ml.
Кроме того, офтальмологическая композиция содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, содержащей фосфат натрия, моногидрат одноосновного натрия фосфата, двухосновный фосфат натрия, додекагидрат двухосновного натрия фосфата, цитрат натрия, хлорид натрия, борную кислоту и/или бораты, хлорид бензалкония, гиалуронат натрия или гиалуроновую кислоту, 1 н. NaOH для доведения рН до значения, составляющего от 6,5 до 7,5, предпочтительно 7, предпочтительно 7,2 и дистиллированную воду или, альтернативно, состоящей из них.In addition, the ophthalmic composition contains one or more substances selected from the group consisting of sodium phosphate, sodium phosphate monohydrate, sodium phosphate dibasic, sodium phosphate dibasic dodecahydrate, sodium citrate, sodium chloride, boric acid and/or borates, benzalkonium chloride , sodium hyaluronate or hyaluronic acid, 1 N. NaOH to adjust the pH to a value of 6.5 to 7.5, preferably 7, preferably 7.2 and distilled water or, alternatively, consisting of these.
Предпочтительное воплощение относится к лечению и способу лечения, который предусматривает введение композиции, как указано в Примере 1, показанной в Таблице 3.A preferred embodiment relates to a treatment and method of treatment which involves administering a composition as set out in Example 1 shown in Table 3.
Предметом настоящего изобретения является способ введения указанной композиции для применения в следующей схеме введения:The subject of the present invention is a method of administering said composition for use in the following administration regimen:
- введение указанной композиции в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, для применения на ежедневной основе в течение периода, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах, предпочтительно 7 суток, в количестве раз или ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 раз или введений в сутки, предпочтительно 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 4 раза или введения в сутки, по 1 или 2 капли (предпочтительно 1 капли);- administering said composition to the eye of said patient by a route other than intravitreal, for use on a daily basis for a period of 1 to 7 days after eye surgery, preferably 7 days, in a number of times or daily administrations of 1 to 4 times or administrations per day, preferably 3 or 4 times per day, preferably 4 times or administrations per day, 1 or 2 drops (preferably 1 drop);
- предпочтительно последующее введение только одного противовоспалительного лекарственного средства дексаметазона в течение периода, составляющего от 3 до 7 суток, позволяющее лечить воспалительные явления у пациента, перенесшего операцию на глазах, даже более предпочтительно без последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности.- preferably the subsequent administration of only one anti-inflammatory drug dexamethasone for a period of 3 to 7 days, allowing the treatment of inflammatory phenomena in a patient who has undergone eye surgery, even more preferably without the subsequent administration of the antibiotic levofloxacin alone.
Предпочтительные воплощения В(п) по настоящему изобретению перечислены ниже:Preferred embodiments of B(n) according to the present invention are listed below:
В1. Офтальмологическая композиция в форме раствора, содержащая смесь, содержащую антибиотик левофлоксацин или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и кортикостероид дексаметазон, или его соль, или его гидрат, или его полугидрат и возможно одну или более чем одну добавку или один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты и воду, или, альтернативно, состоящую из них; где указанная композиция предназначена для применения в способе лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах;IN 1. An ophthalmic composition in the form of a solution containing a mixture containing the antibiotic levofloxacin or a salt thereof, or a hydrate thereof, or a hemihydrate thereof, and the corticosteroid dexamethasone, or a salt thereof, or a hydrate thereof, or a hemihydrate thereof, and optionally one or more than one additive or one or more than one pharmaceutical grade excipient and water, or alternatively consisting of them; wherein said composition is for use in a method for treating post-operative infections in a patient who has previously undergone eye surgery;
где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода, составляющего от 1 до 7 суток после операции на глазах.wherein said composition is administered to the eye of said patient by a route other than intravitreal on a daily basis for a period ranging from 1 to 7 days after eye surgery.
82. Композиция для применения согласно В1, где указанная операция на глазах представляет собой операцию по поводу катаракты.82. Composition for use according to B1, wherein said eye surgery is cataract surgery.
83. Композиция для применения по В1 или В2, где указанный способ лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, предусматривает введение указанной композиции глазным местным путем.83. Composition for use according to B1 or B2, wherein said method of treating postoperative infections in a patient who has previously undergone eye surgery involves administering said composition via the ocular local route.
84. Композиция для применения согласно любому из В1-В3, где указанный левофлоксацин, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 1 мг/мл до 10 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 3 мг/мл до 7 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 4 мг/мл до 6 мг/мл жидкой композиции, например 4,5 мг/мл, или 5 мг/мл, или 5,5 мг/мл.84. A composition for use according to any one of B1 to B3, wherein said levofloxacin, or a salt thereof, or a hemihydrate thereof, or a hydrate thereof is present in said composition in dissolved form at a concentration of from 1 mg/ml to 10 mg/ml of the liquid composition , preferably comprising from 3 mg/ml to 7 mg/ml liquid composition, even more preferably comprising from 4 mg/ml to 6 mg/ml liquid composition, for example 4.5 mg/ml, or 5 mg/ml, or 5, 5 mg/ml.
85. Композиция для применения согласно любому из В1-В4, где указанный дексаметазон, или его соль, или его полугидрат, или его гидрат присутствует в указанной композиции в растворенной форме в концентрации, составляющей от 0,25 мг/мл до 2,5 мг/мл жидкой композиции, предпочтительно составляющей от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл жидкой композиции, еще более предпочтительно составляющей от 1 мг/мл до 1,5 мг/мл жидкой композиции, например 1,2 мг/мл, или 1,3 мг/мл, или 1,4 мг/мл.85. A composition for use according to any one of B1 to B4, wherein said dexamethasone, or a salt thereof, or a hemihydrate thereof, or a hydrate thereof is present in said composition in dissolved form at a concentration ranging from 0.25 mg/ml to 2.5 mg /ml liquid composition, preferably comprising from 0.5 mg/ml to 2 mg/ml liquid composition, even more preferably comprising from 1 mg/ml to 1.5 mg/ml liquid composition, for example 1.2 mg/ml, or 1.3 mg/ml, or 1.4 mg/ml.
86. Композиция для применения по любому из В1-В5, где указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит одну или более чем одну добавку и один или более чем один эксципиент фармацевтической степени чистоты, выбранные из группы, содержащей фосфат натрия, моногидрат одноосновного натрия фосфата, двухосновный фосфат натрия, додекагидрат двухосновного натрия фосфата, цитрат натрия, хлорид натрия, борную кислоту и/или бораты, хлорид бензалкония, гиалуронат натрия или гиалуроновую кислоту, 1 н. NaOH для доведения рН до значения, составляющего от 6,5 до 7,5, предпочтительно 7 или 7,2, и дистиллированную воду, или, альтернативно, состоящей из них.86. A composition for use according to any one of B1-B5, wherein said ophthalmic composition further contains one or more than one additive and one or more than one pharmaceutical grade excipient selected from the group consisting of sodium phosphate, monobasic sodium phosphate monohydrate, dibasic phosphate sodium, dibasic sodium phosphate dodecahydrate, sodium citrate, sodium chloride, boric acid and/or borates, benzalkonium chloride, sodium hyaluronate or hyaluronic acid, 1 N. NaOH to adjust the pH to a value of 6.5 to 7.5, preferably 7 or 7.2, and distilled water, or alternatively a mixture thereof.
87. Композиция для применения по любому из В1-В6, где указанную композицию вводят в глаз указанного пациента путем, отличным от интравитреального, на ежедневной основе в течение периода, составляющего 7 суток после операции на глазах, в количестве ежедневных введений, составляющем от 1 до 4 введений в сутки 1 или 2 капель указанной композиции, предпочтительно 4 введения в сутки 1 капли указанной композиции.87. A composition for use according to any one of B1 to B6, wherein said composition is administered to the eye of said patient by a route other than intravitreal on a daily basis for a period of 7 days after eye surgery, in a number of daily administrations ranging from 1 to 4 administrations per day of 1 or 2 drops of the specified composition, preferably 4 administrations per day of 1 drop of the specified composition.
В8. Композиция для применения по любому из В1-В7, где указанный способ превентивного или куративного лечения послеоперационных инфекций у пациента, ранее перенесшего операцию на глазах, не предусматривает последующего введения антибиотика левофлоксацина в отдельности, но предусматривает последующее введение противовоспалительного средства дексаметазона в отдельности.AT 8. A composition for use according to any one of B1-B7, where the specified method of preventive or curative treatment of postoperative infections in a patient who has previously undergone eye surgery does not provide for the subsequent administration of the antibiotic levofloxacin separately, but provides for the subsequent administration of the anti-inflammatory drug dexamethasone separately.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Композиция по Примеру 1 из Таблицы 3 представляет собой прозрачный зеленоватый раствор с рН 7,2, основные физические свойства которого приведены в Таблице 4.The composition according to Example 1 from Table 3 is a transparent greenish solution with a pH of 7.2, the main physical properties of which are given in Table 4.
Предметом настоящего изобретения является способ получения композиции (1). предпочтительно в форме глазных капель, посредством способов, оборудования и инструментов, известных специалистам в области стерильных офтальмологических растворов.The subject of the present invention is a method for producing composition (1). preferably in the form of eye drops, by methods, equipment and instruments known to those skilled in the art of sterile ophthalmic solutions.
Офтальмологическая композиция (1), являющаяся предметом настоящего изобретения, представляет собой стерильную композицию.The ophthalmic composition (1) of the present invention is a sterile composition.
Способ получения композиции (1) по настоящему изобретению включает добавление и растворение компонентов по Примеру 1 в воде для инъекций в зоне пониженного и контролируемого загрязнения.The method for preparing composition (1) of the present invention involves adding and dissolving the components of Example 1 in water for injection in an area of reduced and controlled contamination.
За вышеупомянутой стадией растворения следует стадия асептического фильтрования с использованием стерилизующего фильтра, имеющего поры размером приблизительно 0,2 мкм, способные задерживать все микроорганизмы.The above-mentioned dissolution step is followed by an aseptic filtration step using a sterilizing filter having a pore size of approximately 0.2 microns capable of retaining all microorganisms.
За вышеупомянутой стадией фильтрования следует стадия наполнения/укупоривания композиции в форме стерильного раствора в предварительно простерилизованных офтальмологических контейнерах; указанные контейнеры снабжены устройством-капельницей и устройством для закрывания крышки. Стадию наполнения/укупоривания осуществляют в условиях по существу полного отсутствия загрязнения в так называемой зоне класса А.The above-mentioned filtration step is followed by the step of filling/sealing the composition in the form of a sterile solution in pre-sterilized ophthalmic containers; These containers are equipped with a dropper device and a device for closing the lid. The filling/sealing step is carried out under conditions of substantially no contamination in the so-called Class A zone.
Композицию в форме раствора фильтруют в стерильных условиях и упаковывают в пластиковый (первичный) контейнер, изготовленный из непрозрачного полиэтилена, поскольку левофлоксацин является чувствительным к свету. Указанный контейнер снабжен капельницей, дозирующей по 30 микролитров (0,03 мл) на каплю.The composition in solution form is filtered under sterile conditions and packaged in a plastic (primary) container made of opaque polyethylene, since levofloxacin is light sensitive. This container is equipped with a dropper dispensing 30 microliters (0.03 ml) per drop.
Первичный контейнер с раствором глазных капель представляет собой светонепроницаемый пластиковый флакон, удобно изготовленный из полиэтилена низкого давления (LDPE), содержащий 50 микролитов раствора, снабженного непрозрачной капельницей из LDPE и завинчивающейся крышкой из полиэтилена высокого давления (HDPE).The primary eye drop solution container is a light-proof plastic bottle conveniently made from low-density polyethylene (LDPE) containing 50 microlitres of solution, equipped with an opaque LDPE dropper and a high-density polyethylene (HDPE) screw cap.
Другие воплощения композиции по настоящему изобретению описаны в Примерах 2 (Таблица 5), 3 (Таблица 6) и 4 (Таблица 7) ниже.Other embodiments of the composition of the present invention are described in Examples 2 (Table 5), 3 (Table 6) and 4 (Table 7) below.
Пример 2. МНОГОДОЗОВАЯ ФОРМУЛА БЕЗ КОНСЕРВАНТАExample 2. MULTIDOSE FORMULA WITHOUT PRESERVATIVE
5 мл (от 3 до 10 мл) раствора, имеющего следующий состав.5 ml (from 3 to 10 ml) of a solution having the following composition.
Пример 3. ОДНОДОЗОВАЯ ФОРМУЛА БЕЗ КОНСЕРВАНТАExample 3. SINGLE-DOSE FORMULA WITHOUT PRESERVATIVE
Объем 0,4 мл (от 0,1 до 1 мл) раствора, имеющего следующий состав.The volume is 0.4 ml (from 0.1 to 1 ml) of a solution having the following composition.
Пример 4. ФОРМУЛА ПОВЫШЕННОЙ ВЯЗКОСТИ ДЛЯ ЛУЧШЕЙExample 4. HIGH VISCOSITY FORMULA FOR BETTER
БИОАДГЕЗИИBIOADHESIONS
Все растворы из Примеров 1-4 по настоящему изобретению были протестированы. Для простоты в настоящем документе сообщается только об одном клиническом исследовании раствора из Примера 1, проведенном in vivo на людях. Пациентов отбирали так, чтобы отразить репрезентативное исследование на конкретном примере субъектов, перенесших операцию по поводу катаракты. В клиническом исследовании раствор из Примера 1 сравнивали с раствором глазных капель тобрадекс® в лечении после операции по поводу катаракты.All solutions from Examples 1-4 of the present invention were tested. For simplicity, only one in vivo human clinical study of the solution of Example 1 is reported herein. Patients were selected to reflect a representative study of a sample of subjects undergoing cataract surgery. In a clinical study, the solution from Example 1 was compared with Tobradex® eye drop solution in the treatment after cataract surgery.
Лечение, которое обычно применяется и предназначено для пациентов, подвергаемых операции по поводу катаракты, предусматривает 15 суток терапии для предупреждения инфекций, ассоциированных с операцией по поводу катаракты, у взрослых (15 суток послеоперационной терапии).The treatment commonly used and intended for patients undergoing cataract surgery is 15 days of therapy to prevent infections associated with cataract surgery in adults (15 days of postoperative therapy).
Клиническое исследование проводили со следующими исходными условиями:The clinical study was conducted with the following initial conditions:
(а) Показаниями являются воспалительные состояния (послеоперационные и нехирургические) при наличии инфекции или с риском инфицирования.(a) Indications are inflammatory conditions (postoperative and non-surgical) in the presence of infection or at risk of infection.
(б) Оценка клинической эффективности в основном (почти исключительно) определяется противовоспалительной активностью на уровне передней камеры.(b) Evaluation of clinical effectiveness is mainly (almost exclusively) determined by anti-inflammatory activity at the level of the anterior chamber.
(в) Таким образом, в сравнительном клиническом исследовании ассоциации или комбинации левофлоксацина/дексаметазона и лекарственного средства сравнения (тобрадекс®) при послеоперационном воспалении основная конечная точка может быть только воспалительного типа; учитывая, что в двух сравниваемых лекарственных средствах присутствует один и тот же стероид (дексаметазон), можно предположить только одно исследование отсутствия меньшей эффективности.(c) Thus, in a comparative clinical study of the association or combination of levofloxacin/dexamethasone and the comparator drug (Tobradex®) for postoperative inflammation, the primary endpoint may only be of the inflammatory type; Given that the two drugs being compared contain the same steroid (dexamethasone), only one noninferiority study can be assumed.
Международное многоцентровое исследование in vivo, проведенное на 808 пациентах с 2 группами воздействия, предусматривает первую группу воздействия с использованием тобрадекса® и вторую группу воздействия с использованием композиции из Примера 1, являющейся предметом настоящего изобретения. Основная задача исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать, что лечение ассоциацией/комбинацией левофлоксацина и дексаметазона, осуществляемое в течение периода, составляющего 7 последовательных суток, за которым следует другое лечение дексаметазоном в отдельности еще в течение 7 последовательных суток, не уступает по сравнению с лечением глазными каплями тобрадекс®, комбинацией тобрамицина и дексаметазона, в отдельности в течение 14 последовательных суток. Протокол исследования следовал схеме лечения, показанной на Фиг. 3.An international multicenter in vivo study conducted on 808 patients with 2 treatment groups, providing a first treatment group using Tobradex® and a second treatment group using the composition of Example 1, which is the subject of the present invention. The primary objective of the study was to demonstrate that treatment with the association/combination of levofloxacin and dexamethasone, administered for a period of 7 consecutive days, followed by another treatment with dexamethasone alone for an additional 7 consecutive days, is noninferior to treatment with Tobradex® eye drops, a combination of tobramycin and dexamethasone, separately for 14 consecutive days. The study protocol followed the treatment regimen shown in FIG. 3.
Дозировка в группе левофлоксацина-дексаметазона: левофлоксацин-дексаметазон по 1 капле 4 раза в сутки в течение 7 суток с последующим введением максидекса (дексаметазон) по 1 капле 4 раза в сутки.Dosage in the levofloxacin-dexamethasone group: levofloxacin-dexamethasone 1 drop 4 times a day for 7 days, followed by the introduction of Maxidex (dexamethasone) 1 drop 4 times a day.
Дозировка в группе тобрадекса: 1 капля 4 раза в сутки в течение 15 суток.Dosage in the Tobradex group: 1 drop 4 times a day for 15 days.
Максидекс (дексаметазон), состав которого опубликован следующим образом:Maxidex (dexamethasone), the composition of which is published as follows:
Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл).Dexamethasone 0.1% (1 mg/ml).
Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).Benzalkonium chloride 0.01% (0.2 mg/ml).
Гидроксипропилметилцеллюлоза, вода.Hydroxypropyl methylcellulose, water.
Дозировка:Dosage:
1 капля каждые 4 часа. В случае серьезных воспалений 1 или 2 капли каждые 30 или 60 минут до разрешения симптомов. Дозировку следует снижать постепенно. Композиция левофлоксацина-дексаметазона как в Примере 2. Тобрадекс®, состав которого опубликован следующим образом: Тобрамицин 0,3% (3 мг/мл). Дексаметазон 0,1% (1 мг/мл). Хлорид бензалкония 0,01% (0,2 мг/мл).1 drop every 4 hours. In case of severe inflammation, 1 or 2 drops every 30 or 60 minutes until symptoms resolve. The dosage should be reduced gradually. The composition of levofloxacin-dexamethasone as in Example 2. Tobradex®, the composition of which is published as follows: Tobramycin 0.3% (3 mg/ml). Dexamethasone 0.1% (1 mg/ml). Benzalkonium chloride 0.01% (0.2 mg/ml).
Эксципиенты: тилоксапол (тилоксапол является неионным жидким полимером спиртового типа, представляющим собой арилалкилполиэфирный спирт, и его используют в качестве поверхностно-активного вещества), EDTA, хлорид натрия, гидроксиэтилцеллюлоза, сульфат натрия, серная кислота и/или гидроксид натрия, вода.Excipients: tyloxapol (tyloxapol is a non-ionic liquid polymer of the alcohol type, which is an arylalkyl polyether alcohol, and is used as a surfactant), EDTA, sodium chloride, hydroxyethylcellulose, sodium sulfate, sulfuric acid and/or sodium hydroxide, water.
Исследование провели и завершили успешно. Исследование продемонстрировало, что лечение с введением ассоциации/комбинации левофлоксацина и дексаметазона (по настоящему изобретению) не уступало лечению с введением ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона (тобрадекс®), оба указанных лечения проводили у пациентов после операции по поводу катаракты.The study was conducted and completed successfully. The study demonstrated that levofloxacin and dexamethasone association/combination treatment (of the present invention) was noninferior to tobramycin and dexamethasone association/combination treatment (Tobradex®), both of which were administered to patients following cataract surgery.
Исследование подтвердило, что доза антибиотика левофлоксацина, вводимая каждому пациенту в течение 7 суток, существенно ниже по сравнению с дозой тобрамицина, вводимой в течение 14 суток.The study confirmed that the dose of the antibiotic levofloxacin administered to each patient for 7 days is significantly lower compared to the dose of tobramycin administered for 14 days.
Лечение по настоящему изобретению снижает потребность в дозах антибиотика с введением меньшего суммарного количества капель в предполагаемые сутки лечения, приводя к меньшему распространению антибиотика в окружающей среде и, таким образом, к меньшей устойчивости/сенсибилизации к левофлоксацину.The treatment of the present invention reduces the need for doses of the antibiotic with the administration of fewer total drops per intended treatment day, resulting in less distribution of the antibiotic in the environment and thus less resistance/sensitization to levofloxacin.
Кроме того, наблюдали более быструю ремиссию воспаления, наблюдаемую по симптомам уже в третьи сутки, по сравнению с лечением с использованием ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона (тобрадекс®), с учетом одинакового количества введенных капель.In addition, a more rapid remission of inflammation was observed, observed in symptoms already on the third day, compared with treatment using the association/combination of tobramycin and dexamethasone (Tobradex®), taking into account the same number of drops administered.
Преимуществом лечения с применением ассоциации/комбинации тобрамицина и дексаметазона является снижение количества суток лечения антибиотиком с 14 до 7 с сохранением тех же результатов, которые получали при проведении лечения, с учетом одинаковых условий, ассоциацией/комбинацией тобрамицина/дексаметазона (тобрадекс®) с точки зрения ремиссии воспаления (основные конечные точки). Кроме того, однако, наблюдали, что в случае обоих продуктов были достигнуты существенные результаты в отношении ремиссии связанных воспалительных явлений уже через первые 3-4 суток. Неожиданно, в конце лечения композицией по настоящему изобретению отсутствовала необходимость продолжения терапии кортикостероидом дексаметазоном в отдельности в течение дополнительных 7 суток. Результаты приведены в Таблице 8 ниже.The advantage of treatment using the association/combination of tobramycin and dexamethasone is a reduction in the number of days of antibiotic treatment from 14 to 7 while maintaining the same results that were obtained during treatment, taking into account the same conditions, the association/combination of tobramycin/dexamethasone (Tobradex®) in terms of remission of inflammation (primary endpoints). In addition, however, it was observed that in the case of both products, significant results were achieved in terms of remission of associated inflammatory phenomena already after the first 3-4 days. Surprisingly, at the end of treatment with the composition of the present invention, there was no need to continue therapy with the corticosteroid dexamethasone alone for an additional 7 days. The results are shown in Table 8 below.
В таблице ниже обобщены сравнительные результаты в % конечных точек исследования только для левофлоксацина-дексаметазона (ЛД) и тобрамицина-дексаметазона (ТД).The table below summarizes the comparative results in % of study endpoints for levofloxacin-dexamethasone (LD) and tobramycin-dexamethasone (TD) only.
ОСНОВНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИPRIMARY ENDPOINTS
В случае воспалений, в глазу могут наблюдаться воспалительные клетки и вещество («опалесценция»). Исследование с использованием «щелевой лампы» позволяет подсчитать и количественно охарактеризовать воспалительные события.In cases of inflammation, inflammatory cells and substance (“opalescence”) may be observed in the eye. Slit lamp examination allows inflammatory events to be counted and quantified.
Признаки: обнаружение клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы. Отсутствие клеток при наблюдении с использованием щелевой лампы (Фиг. 4)Signs: Detection of cells by slit lamp observation. Absence of cells when observed using a slit lamp (Fig. 4)
Признаки: обнаружение вещества при наблюдении с использованием щелевой лампы (Фиг. 5)Signs: Substance detected by slit lamp observation (Figure 5)
ОПАЛЕСЦЕНЦИЯ ВОДЯНИСТОЙ ВЛАГИ: белки, присутствующие в водянистой влаге после воспалительного процесса.OPALESCENCE OF AQUEOUS HUMOR: proteins present in aqueous humor after an inflammatory process.
ВТОРОСТЕПЕННЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ Признаки: Процент пациентов с гиперемией на различных стадиях исследования (Фиг. 6).SECONDARY ENDPOINTS Features: Percentage of patients with hyperemia at various stages of the study (Figure 6).
Симптомы: Процент пациентов, страдающих от дискомфорта/раздражения на различных стадиях исследования (Фиг. 7).Symptoms: Percentage of patients suffering from discomfort/irritation at various stages of the study (Figure 7).
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000003529 | 2019-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021127957A RU2021127957A (en) | 2023-04-11 |
| RU2820235C2 true RU2820235C2 (en) | 2024-05-31 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989009057A1 (en) * | 1988-03-09 | 1989-10-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination of tobramycin and steroids for topical ophthalmic use |
| EP1588702A1 (en) * | 1999-03-31 | 2005-10-26 | Insite Vision Incorporated | Azalide antibiotics for the topical treatment or prevention of ocular infections |
| WO2014190248A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Icon Bioscience, Inc. | Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation |
| EA026805B1 (en) * | 2015-01-10 | 2017-05-31 | Галина Викторовна Ситник | Method for keratoconus surgical treatment |
| EP3216451A1 (en) * | 2014-11-07 | 2017-09-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous composition |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989009057A1 (en) * | 1988-03-09 | 1989-10-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination of tobramycin and steroids for topical ophthalmic use |
| EP1588702A1 (en) * | 1999-03-31 | 2005-10-26 | Insite Vision Incorporated | Azalide antibiotics for the topical treatment or prevention of ocular infections |
| WO2014190248A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Icon Bioscience, Inc. | Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation |
| EP3216451A1 (en) * | 2014-11-07 | 2017-09-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous composition |
| EA026805B1 (en) * | 2015-01-10 | 2017-05-31 | Галина Викторовна Ситник | Method for keratoconus surgical treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KISHORE K et al. Acute-onset postoperative endophthalmitis after cataract surgery and transzonular intravitreal triamcinolone-moxifloxacin. Journal of Cataract and Refractive Surgery, 2018, V. 44, I. 12, pp. 1436-1440. YILDIRIM O. et al. The efficacy of intravitreal levofloxacin and intravitreal dexamethasone in experimental Staphylococcus epidermidis endophthalmitis. Ophthalmic Res, 2002, V. 34(6), pp. 349-56, PMID: 12483022, doi: 10.1159/000067047. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7362870B2 (en) | Pharmaceutical composition for intraocular administration containing an antibacterial agent and an anti-inflammatory agent | |
| US11439590B2 (en) | Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| US11510916B2 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| CN106999543B (en) | Ophthalmic compositions comprising cyclosporine and trehalose | |
| US20160184323A1 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| US20160243031A1 (en) | Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof | |
| US20160101118A1 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| US20160175323A1 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| US20190105320A1 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| JP2025513090A (en) | Pharmaceutical Compositions of Mycophenolic Acid and/or Betamethasone for the Treatment of Eye Diseases - Patent application | |
| CN117979951A (en) | Use of chondroitin sulfate for relieving eye pain | |
| US20190111045A1 (en) | Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof | |
| RU2820235C2 (en) | Reduced dosage of antibiotic in antibiotic/anti-inflammatory agent compositions combined for ophthalmic use | |
| Zafar et al. | Role of prophylactic oral antibiotics in the prevention of post-cataract surgery acute infective endophthalmitis | |
| Lemes Freitas et al. | Efficacy and tolerability of a combined moxifloxacin/dexamethasone formulation for topical prophylaxis and reduction of inflammation in phacoemulsification: a comparative, double masked clinical trial | |
| Cruz et al. | Postoperative Safety Outcomes in Patients Undergoing Routine Phacoemulsification Cataract Surgery with Intraoperative Intracameral Injection of Preservative-Free Moxifloxacin versus Levofloxacin | |
| CA3131993A1 (en) | Reduction of antibiotic dosage in antibiotic/anti-inflammatory compositions combined together for ophthalmic use | |
| Ellakwa et al. | Evaluation of nepafenac eye drops in prevention of macular edema following cataract surgery | |
| US9814673B2 (en) | Intraocular lens comprising pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof | |
| Damarla et al. | Safety and efficacy of combined moxifloxacin and dexamethasone eye drops as prophylaxis in cataract surgery patients | |
| Champagne | Ocular pharmacology | |
| CA3119363A1 (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| AKANDA et al. | Efficacy of Perioperative Oral Antibiotics in the Prevention of Acute Infective Endophthalmitis after SICS | |
| CN116847826A (en) | Ophthalmic compositions containing levofloxacin and ketorolac, preparation methods and uses thereof | |
| HK1223824B (en) | Pharmaceutical compositions for intraocular administration comprising an antibacterial agent and an antiinflammatory agent |