RU2815635C2

RU2815635C2 - Enteric coated soft gelatin capsules

Info

Publication number: RU2815635C2
Application number: RU2020132977A
Authority: RU
Inventors: Хумера АХМАД; Джонатан ДО; Цзин ЛИНЬ
Original assignee: Р.П. Шерер Текнолоджиз, Ллк
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2024-03-19

Abstract

FIELD: medicinal products.

SUBSTANCE: application describes enteric coated soft gelatine capsules containing a filling material and an enteric coated shell composition, characterized by the following: the enteric characteristics of the capsules can be achieved without applying an enteric coating or the addition of conventional enteric polymers.

EFFECT: obtaining enteric coated soft gelatine capsules.

17 cl, 3 tbl, 1 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина, где композиции оболочек на основе желатина обладают энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильных покрытий или добавления обычных энтеросолюбильных полимеров.The present invention relates to enteric soft gelatin capsules, wherein the gelatin-based shell compositions have enteric characteristics without the need for enteric coatings or the addition of conventional enteric polymers.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Мягкие капсулы, в частности капсулы из мягкого желатина (или мягкие желатиновые капсулы), представляют собой дозированную форму, которую охотно принимают пациенты, поскольку капсулы легко проглатывать и них не нужно ароматизировать для маскирования неприятного вкуса активного ингредиента. Капсулирование лекарственных средств в мягкие капсулы дополнительно обеспечивает возможность улучшения биологической доступности фармацевтических средств. Так, например, активные ингредиенты могут легко высвобождаться в жидкой форме после разрушения желатиновой оболочки.Soft capsules, particularly soft gelatin capsules (or soft gelatin capsules), are a dosage form that is readily accepted by patients because the capsules are easy to swallow and do not need to be flavored to mask the unpleasant taste of the active ingredient. Encapsulating drugs into soft capsules further provides the opportunity to improve the bioavailability of pharmaceuticals. Thus, for example, the active ingredients can be easily released in liquid form after destruction of the gelatin shell.

Были предприняты попытки создания энтеросолюбильных дозированных форм. Энтеросолюбильные дозированные формы предназначены для обеспечения защиты содержимого дозированной формы от воздействия желудочного сока. Так, например, энтеросолюбильные дозированные формы можно изготовить путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на поверхность изготовленной дозированной формы, такой как таблетка или капсула. Такие покрытия можно нанести путем его распыления на дозированную форму и последующей сушки дозированной формы, обычно при повышенных температурах. Эта методика нанесения энтеросолюбильного покрытия на капсулу может привести к таким недостаткам, как ухудшение действия и внешнего вида. Так, например, капсула может выглядеть шершавой, покрытие может быть нанесено неравномерно и/или покрытие может быть склонно к растрескиванию или отшелушиванию от дозированной формы. Кроме того, методика нанесения энтеросолюбильного покрытия является чрезвычайно неэффективной.Attempts have been made to create enteric dosage forms. Enteric dosage forms are intended to provide protection to the contents of the dosage form from exposure to gastric acid. For example, enteric dosage forms can be manufactured by applying an enteric coating to the surface of a manufactured dosage form, such as a tablet or capsule. Such coatings can be applied by spraying it onto a dosage form and then drying the dosage form, typically at elevated temperatures. This technique of applying an enteric coating to the capsule may lead to disadvantages such as poor performance and appearance. For example, the capsule may appear rough, the coating may be unevenly applied, and/or the coating may be prone to cracking or peeling off the dosage form. In addition, the enteric coating technique is extremely inefficient.

Были разработаны другие энтеросолюбильные дозированные формы, в которых в оболочку капсулы добавляли обычные энтеросолюбильные полимеры (т.е. нерастворимые в кислоте полимеры). Однако добавление обычных энтеросолюбильных полимеров может привести к получению капсул, которые склонны к протеканию вследствие недостаточной герметичности.Other enteric dosage forms have been developed in which conventional enteric polymers (ie, acid-insoluble polymers) are added to the capsule shell. However, the addition of conventional enteric polymers can result in capsules that are prone to leakage due to insufficient sealing.

В соответствии с этим, в настоящее время необходима энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина, для которой не требуется ни нанесение энтеросолюбильного покрытия, ни добавление в оболочку обычных энтеросолюбильных полимеров.Accordingly, what is now needed is an enteric soft gelatin capsule that does not require either an enteric coating or the addition of conventional enteric polymers to the shell.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что композиции оболочек на основе желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают удовлетворительными энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или включения обычного энтеросолюбильного полимера.According to the invention, it has surprisingly been found that the gelatin-based coating compositions of the present invention have satisfactory enteric properties without the need for an enteric coating or the inclusion of a conventional enteric polymer.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина содержат (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не включают ни энтеросолюбильное покрытие, ни добавленный обычный энтеросолюбильный полимер. Соответственно, с помощью композиции энтеросолюбильной оболочки исключена необходимость нанесения энтеросолюбильного покрытия, что также уменьшает вероятность повреждения капсул во время процедуры нанесения покрытия. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина.The present invention relates to enteric soft gelatin capsules. Enteric soft gelatin capsules contain (a) a fill material and (b) an enteric shell composition. The enteric soft gelatin capsules of the present invention do not include either an enteric coating or added conventional enteric polymer. Accordingly, the enteric coating composition eliminates the need for enteric coating, which also reduces the likelihood of damage to the capsules during the coating procedure. The present invention also relates to a method for preparing enteric soft gelatin capsules.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит (а) желатин, (b) каррагенан, (с) пластификатор и (d) растворитель. В другом варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит (а) желатин, (b) каррагенан, (с) пластификатор, (d) растворитель и (е) буфер и/или подщелачивающий агент. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина.In one embodiment, the enteric coating composition contains (a) gelatin, (b) carrageenan, (c) a plasticizer, and (d) a solvent. In another embodiment, the enteric coating composition contains (a) gelatin, (b) carrageenan, (c) a plasticizer, (d) a solvent, and (e) a buffer and/or alkalizing agent. The present invention also relates to a method for preparing enteric soft gelatin capsules.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем изобретении улучшен предшествующий уровень техники путем разработки энтеросолюбильных дозированных форм для перорального введения, в частности, энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина, которые обладают преимуществами, характерными для обычных энтеросолюбильных дозированных форм, при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или добавления в оболочку капсулы обычного энтеросолюбильного полимера. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не растворяются в желудочном соке, а растворяются в кишечнике, такой механизм является благоприятным для доставки активных ингредиентов, которые могут вызвать раздражение желудка или являются чувствительными к кислой среде желудочного сока.The present invention improves upon the prior art by providing enteric oral dosage forms, particularly enteric soft gelatin capsules, which provide the benefits of conventional enteric dosage forms without the need for enteric coating or the addition of conventional enteric polymer to the capsule shell. . The enteric soft gelatin capsules of the present invention do not dissolve in gastric juice but dissolve in the intestine, a mechanism that is advantageous for the delivery of active ingredients that may cause gastric irritation or are sensitive to the acidic environment of gastric juice.

При использовании в настоящем изобретении термин "энтеросолюбильный" означает такую характеристику устойчивости соединения к растворению или распаду, что не происходит растворение или распад вещества в желудочном соке. Так, например, варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, включают композицию энтеросолюбильной оболочки, которая растворяется в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке, а не в биологическом, синтетическом или искусственном желудочном соке.As used herein, the term "enteric" means the characteristic of a compound being resistant to dissolution or degradation such that the substance does not dissolve or disintegrate in gastric juice. Thus, for example, embodiments described in the present invention include an enteric coating composition that is dissolved in biological, synthetic or artificial intestinal juice, rather than in biological, synthetic or artificial gastric juice.

При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически активный ингредиент" означает лекарственное средство или соединение, которое можно использовать для диагностики, излечивания, облегчения, лечения или предупреждения патологического состояния. Термин "патологическое состояние" или "патологические состояния" означает такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать путем введения субъекту активного средства в эффективном количестве. Типичные неограничивающие примеры патологических состояний, для которых можно использовать энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, могут включать, но не ограничиваются только ими, такие, при которых используют капсулы, содержащие молочно-кислые бактерии, рыбий жир, ингибиторы протонного насоса, аспирин, и аналогичные продукты.As used herein, "pharmaceutically active ingredient" means a drug or compound that can be used to diagnose, cure, alleviate, treat or prevent a pathological condition. The term “pathological condition” or “pathological conditions” means those pathological conditions that can be treated or prevented by administering an effective amount of an active agent to a subject. Typical non-limiting examples of medical conditions for which enteric soft gelatin capsules may be used may include, but are not limited to, those for which capsules containing lactic acid bacteria, fish oil, proton pump inhibitors, aspirin, and similar products are used. .

При использовании в настоящем изобретении термин "активный ингредиент" означает любое вещество, которое предназначено для обеспечения терапевтического, профилактического или другого искомого воздействия, независимо от того, утверждено ли оно правительственным органом для использования с этой целью. Этот термин при использовании в отношении конкретного средства включает фармацевтически активное средство и все его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и кристаллические формы, где соли, сольваты и кристаллические формы являются фармацевтически активными.As used herein, the term "active ingredient" means any substance that is intended to provide a therapeutic, prophylactic or other desired effect, whether or not it is approved by a government agency for use for that purpose. The term, when used in relation to a specific agent, includes the pharmaceutically active agent and all pharmaceutically acceptable salts, solvates and crystalline forms thereof, wherein the salts, solvates and crystalline forms are pharmaceutically active.

Для задач настоящего изобретения можно использовать любой фармацевтически активный ингредиент, включая такие, которые растворимы в воде, и такие, которые слабо растворимы в воде. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, но не ограничиваются только ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, бактерицидные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, средства против подагры, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства для борьбы с мигренью, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства антитиреоидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, успокаивающие средства, снотворные средства и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства, регулирующие содержание липидов, местные анестетики, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды, стимуляторы и их комбинации.Any pharmaceutically active ingredient can be used for the purposes of the present invention, including those that are water soluble and those that are slightly water soluble. Suitable pharmaceutically active ingredients include, but are not limited to, analgesics and anti-inflammatory agents, antacids, anthelmintics, antiarrhythmics, bactericidal agents, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antidiarrheals, antiepileptic agents, antifungals, antigout agents, antihypertensive agents , antimalarials, anti-migraine drugs, antimuscarinics, antineoplastic drugs and immunosuppressants, antiprotozoal drugs, antirheumatic drugs, antithyroid drugs, antivirals, tranquilizers, sedatives, hypnotics and antipsychotics, beta blockers, cardiac inotropes, corticosteroids, cough suppressants, cytotoxic agents, decongestants, diuretics, enzymes, antiparkinsonian agents, gastrointestinal agents, histamine receptor antagonists, lipid control agents, local anesthetics, neuromuscular agents, nitrates and antianginal agents, nutrients, opioid analgesics, oral vaccines, proteins, peptides and recombinant drugs, sex hormones and contraceptives, spermicides, stimulants and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент без наложения ограничений может быть выбран из группы, состоящей из следующих: дабигатран, дронедарон, тикагрелор, илоперидон, ивакафтор, мидостаурин, азимадолин, беклометазон, апремиласт, сапацитабин, линситиниб, абиратерон, аналоги витамина D (например, кальцифедиол, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб), такролимус, тестостерон, лубипростон, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.In some embodiments, the active pharmaceutical ingredient may be selected without limitation from the group consisting of the following: dabigatran, dronedarone, ticagrelor, iloperidone, ivacaftor, midostaurin, azimadoline, beclomethasone, apremilast, sapacitabine, linsitinib, abiraterone, vitamin D analogues (e.g., calcifediol, calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol), COX-2 inhibitors (eg, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib), tacrolimus, testosterone, lubiprostone, pharmaceutically acceptable salts thereof, and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления липиды, содержащиеся в дозированной форме, без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих: миндальное масло, аргановое масло, масло авокадо, масло семян бурачника, масло канолы, масло из ореха кешью, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, масло какао, кокосовое масло, сурепное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, гидроксилированный лецитин, лецитин, льняное масло, масло австралийского ореха, масло манго, масло из манильской пеньки, масло из ореха монгонго, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из ореха пекан, перилловое масло, масло из кедрового ореха, фисташковое масло, маковое масло, тыквенное масло, рисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, подсолнечное масло, гидрированное растительное масло, ореховое масло и арбузное масло. Другие масла и жиры могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбный жир (омега-3), масло криля, животные и растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, свободные жирные кислоты и моно-, ди-, и триглицериды жирных кислот С₈, С₁₀, C₁₂, С₁₄, C₁₆, С₁₆, С₂₀ и С₂₂, и их комбинации.In some embodiments, the lipids contained in the dosage form may be selected without limitation from the group consisting of: almond oil, argan oil, avocado oil, borage seed oil, canola oil, cashew nut oil, castor oil, hydrogenated castor oil butter, cocoa butter, coconut oil, rapeseed oil, corn oil, cottonseed oil, grape seed oil, hazelnut oil, hemp oil, hydroxylated lecithin, lecithin, flaxseed oil, aussie nut oil, mango butter, manila hemp oil, butter Mongongo nut oil, olive oil, palm kernel oil, palm oil, peanut oil, pecan oil, perilla oil, pine nut oil, pistachio oil, poppy oil, pumpkin oil, rice oil, safflower oil, sesame oil, shea butter, soybean oil, sunflower oil, hydrogenated vegetable oil, nut oil and watermelon oil. Other oils and fats may include, but are not limited to, fish oil (omega-3), krill oil, animal and vegetable fats, such as those in their hydrogenated form, free fatty acids and mono-, di-, and triglycerides of fatty acids. acids C ₈ , C ₁₀ , C ₁₂ , C ₁₄ , C ₁₆ , C ₁₆ , C ₂₀ and C ₂₂ , and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления активные средства могут включать средства, уменьшающие содержание липидов, включая, но не ограничиваясь только ими, статины (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин), фибраты (например, клофибрат, ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил), ниацин, средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства, смеси любых из перечисленных выше веществ и т.п.In some embodiments, the active agents may include lipid-lowering agents, including, but not limited to, statins (e.g., lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, and pitavastatin), fibrates (e.g., clofibrate, ciprofibrate, bezafibrate , fenofibrate and gemfibrozil), niacin, bile acid secretagogues, ezetimibe, lomitapide, phytosterols and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and prodrugs, mixtures of any of the above substances, etc.

Подходящие питательные активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, 5-гидрокситриптофан, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевую кислоту, альфа-кетоглутараты, продукты пчеловодства, бетаингидрохлорид, бычий хрящ, кофеин, цетилмиристолеат, древесный уголь, хитозан, холин, хондроитинсульфат, кофермент Q10, коллаген, колострум, креатин, цианокобаламин (витамин В12), диметиламиноэтанол, фумаровую кислоту, сесквиоксид германия, полученные из желез продукты, глюкозамин⋅HCI, глюкозаминсульфат, гидроксиметилбутират, иммуноглобулин, молочную кислоту, L-карнитин, полученные из печени продукты, яблочную кислоту, безводную мальтозу, маннозу (d-манноза), метилсульфонилметан, фитостеролы, пиколиновую кислоту, пируват, экстракт красных дрожжей, S-аденозилметионин, содержащие селен дрожжи, акулий хрящ, теобромин, ванадилсульфат и дрожжи.Suitable nutritional actives may include, but are not limited to, 5-hydroxytryptophan, acetyl-L-carnitine, alpha-lipoic acid, alpha-ketoglutarates, bee products, betaine hydrochloride, bovine cartilage, caffeine, cetyl myristoleate, charcoal, chitosan, choline , chondroitin sulfate, coenzyme Q10, collagen, colostrum, creatine, cyanocobalamin (vitamin B12), dimethylaminoethanol, fumaric acid, germanium sesquioxide, gland-derived products, glucosamine⋅HCI, glucosamine sulfate, hydroxymethylbutyrate, immunoglobulin, lactic acid, L-carnitine, derived from liver products, malic acid, anhydrous maltose, mannose (d-mannose), methylsulfonylmethane, phytosterols, picolinic acid, pyruvate, red yeast extract, S-adenosylmethionine, selenium yeast, shark cartilage, theobromine, vanadyl sulfate and yeast.

Подходящие являющиеся питательными добавками активные средства могут включать витамины, минералы, волокно, жирные кислоты, аминокислоты, фитопрепараты или их комбинацию.Suitable nutritional supplement actives may include vitamins, minerals, fiber, fatty acids, amino acids, herbal medicines, or a combination thereof.

Подходящие являющиеся витаминами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины В, биотин, растворимые в жирах витамины, фолиевая кислота, гидроксилимонная кислота, инозит, минеральные аскорбаты, смешанные токоферолы, ниацин (витамин В3), оротовая кислота, пара-аминобензойная кислота, пантотенаты, пантотеновая кислота (витамин В5), пиридоксингидрохлорид (витамин В6), рибофлавин (витамин В2), синтетические витамины, тиамин (витамин В1), токотриенолы, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин F, витамин K, содержащие витамин масла и растворимые в маслах витамины.Suitable vitamin actives may include, but are not limited to, the following: ascorbic acid (vitamin C), B vitamins, biotin, fat soluble vitamins, folic acid, hydroxycitric acid, inositol, mineral ascorbates, mixed tocopherols, niacin (vitamin B3), orotic acid, para-aminobenzoic acid, pantothenates, pantothenic acid (vitamin B5), pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), riboflavin (vitamin B2), synthetic vitamins, thiamine (vitamin B1), tocotrienols, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin F, vitamin K, vitamin-containing oils and oil-soluble vitamins.

Подходящие являющиеся фитопрепаратами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: арника, черника, клопогон кистевидный, кошачий коготь, ромашка, эхинацея, масло примулы вечерней, пажитник, льняное семя, пиретрум девичий, чеснок, корень имбиря, гинкго билоба, женьшень, золотарник, боярышник, кава-кава, лакричник, молочный чертополох, подорожник, раувольфия, сенна, соевые бобы, зверобой обыкновенный, пальма сереноа, куркума, валериана.Suitable herbal actives may include, but are not limited to, the following: arnica, blueberry, black cohosh, cat's claw, chamomile, echinacea, evening primrose oil, fenugreek, flaxseed, feverfew, garlic, ginger root, ginkgo biloba, ginseng, goldenrod, hawthorn, kava-kava, licorice, milk thistle, plantain, rauwolfia, senna, soybeans, St. John's wort, saw palmetto, turmeric, valerian.

Являющиеся минералами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: бор, кальций, хелатообразующие минералы, хлорид, хром, минералы с покрытием, кобальт, медь, доломит, йод, железо, магний, марганец, минеральные премиксы, продукты минерального происхождения, молибден, фосфор, калий, селен, натрий, ванадий, яблочная кислота, пируват, цинк и другие минералы.Mineral actives may include, but are not limited to, the following: boron, calcium, chelating minerals, chloride, chromium, coated minerals, cobalt, copper, dolomite, iodine, iron, magnesium, manganese, mineral premixes, mineral products , molybdenum, phosphorus, potassium, selenium, sodium, vanadium, malic acid, pyruvate, zinc and other minerals.

Примеры других возможных активных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигистамины (например, ранитидин, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенирамин малеат), нестероидные противовоспалительные средства (например, аспирин, целекоксиб, ингибиторы Сох-2, диклофенак, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, флупрофен, булоксиновая кислота, индометацин, сулиндак, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, ацеклофенак, алоксиприн, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, холин салицилат магния, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, мефенаминовая кислота, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толметин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метоклопрамид, метилналтрексон), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые средства и отхаркивающие средства (например, кодеинфосфат противоастматическое средство (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), противодиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), гипотензивные средства, (например, пропранолол, клонидин), гипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, снотворные средства, психотропные средства, противодиарейные средства, муколитические средства, успокаивающие средства, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая средства, подавляющие аппетит, такие как фенилпропаноламин) и каннабиноиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.Examples of other possible active agents include, but are not limited to, antihistamines (e.g., ranitidine, dimenhydrinate, diphenhydramine, chlorpheniramine, and dexchlorpheniramine maleate), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (e.g., aspirin, celecoxib, Cox-2 inhibitors, diclofenac, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, indoprofen, pyroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, fluprofen, buloxinic acid, indomethacin, sulindac, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mek lofenamic acid, flufenamic acid , niflumic acid, tolfenamic acid, diflunisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, aceclofenac, aloxyprin, azapropazone, benorylate, bromfenac, carprofen, magnesium choline salicylate, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamin, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen , indomethacin , ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, mefenamic acid, metamizole, methyl salicylate, magnesium salicylate, nabumetone, naproxen, nimesulide, oxyphenbutazone, parecoxib, phenylbutazone, salicyl salicylate, sulindac, sulfinpyrazone, tenoxicam, tiaprofenic acid, tol methine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof) and acetaminophen, antiemetics (eg, metoclopramide, methylnaltrexone), antiepileptics (eg, phenytoin, meprobamate, and nitrazepam), vasodilators (eg, nifedipine, papaverine, diltiazem, and nicardipine), antitussives, and expectorants (eg , codeine phosphate, antiasthmatic (eg, theophylline), antacids, antispasmodics (eg, atropine, scopolamine), antidiabetic (eg, insulin), diuretics (eg, ethacrynic acid, bendrofluthiazide), antihypertensives (eg, propranolol, clonidine) , hypertensives (eg, clonidine, methyldopa), bronchodilators (eg, albuterol), steroids (eg, hydrocortisone, triamcinolone, prednisone), antibiotics (eg, tetracycline), antihemorrhoids, hypnotics, psychotropics, antidiarrheals, mucolytics agents, sedatives, decongestants (eg, pseudoephedrine), laxatives, vitamins, stimulants (including appetite suppressants such as phenylpropanolamine) and cannabinoids, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and prodrugs.

Активным средством также может являться бензодиазепин, барбитурат, стимуляторы или их смеси. Термин "бензодиазепины" означает бензодиазепин и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина, которые обладают способностью подавлять функции центральной нервной системы. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The active agent may also be a benzodiazepine, barbiturate, stimulants, or mixtures thereof. The term "benzodiazepines" means benzodiazepines and drugs that are benzodiazepine derivatives that have the ability to suppress the functions of the central nervous system. Benzodiazepines include, but are not limited to, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, galazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, methylphenidate, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates, solvates, prodrugs and mixtures thereof. Benzodiazepine antagonists that can be used as the active agent include, but are not limited to, flumazenil, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Термин "барбитураты" означает успокаивающие-снотворные лекарственные средства, образованные из барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются только ими, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты барбитурата, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The term "barbiturates" means sedative-hypnotic drugs derived from barbituric acid (2,4,6-trioxohexahydropyrimidine). Barbiturates include, but are not limited to, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, methohexital, mephobarbital, metatarbital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, prodrugs and mixtures thereof. Barbiturate antagonists that can be used as the active agent include, but are not limited to, amphetamines, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Термин "стимуляторы" включает, но не ограничивается только ими, амфетамины, такие как комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, и их смеси. Антагонисты стимулятора, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, бензодиазепины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The term "stimulants" includes, but is not limited to, amphetamines such as dextroamphetamine resin complex, dextroamphetamine, methamphetamine, methylphenidate, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, and mixtures thereof. Stimulant antagonists that can be used as the active agent include, but are not limited to, benzodiazepines, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают различные активные средства и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.The dosage forms provided by the present invention include various active agents and pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and the like; salts derived from organic acids such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate and the like; sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like; salts derived from amino acids such as arginate, aspartate, glutamate and the like, and metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dichlorhexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt and the like.

При использовании в настоящем изобретении термины "терапевтически эффективное" и "эффективное количество" означают количество активного средства или скорость введения, которые необходимы для обеспечения необходимого терапевтического результата.As used in the present invention, the terms "therapeutically effective" and "effective amount" mean the amount of active agent or rate of administration that is necessary to provide the desired therapeutic result.

При использовании в настоящем изобретении "оболочка" или "композиция оболочки" означает оболочку капсулы из мягкого желатина, в которую капсулирован наполняющий материал.As used in the present invention, "shell" or "shell composition" means the shell of a soft gelatin capsule into which the filling material is encapsulated.

При использовании в настоящем изобретении термин "обычные энтеросолюбильные полимеры" означает, но не ограничиваются только ими, полимеры акриловой и метакриловой кислоты, которые выпускаются под торговым названием EUDRAGIT®, и другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры, например, сополимеры метилакрилата с метакриловой кислотой. Другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцинат гипромеллозы), поливинилацетатфталат (ПВАФ), соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия и альгинат калия, стеариновую кислоту и шеллак. В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит нерастворимый в воде полимер. Другими словами, композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина "не содержат или в основном не содержат обычные энтеросолюбильные полимеры".As used herein, the term “conventional enteric polymers” includes, but is not limited to, polymers of acrylic and methacrylic acid, which are sold under the trade name EUDRAGIT®, and other conventional acid-insoluble polymers, for example, copolymers of methyl acrylate with methacrylic acid. Other common acid-insoluble polymers include, but are not limited to, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hypromellose acetate succinate), polyvinylacetate phthalate (PVAF), algin salts acids such as sodium alginate and potassium alginate, stearic acid and shellac. In some embodiments, the enteric coating composition of the present invention does not contain a water-insoluble polymer. In other words, the enteric coating composition and the enteric soft gelatin capsule "contain no or substantially no conventional enteric polymers."

При использовании в настоящем изобретении "не содержит или в основном не содержит" означает, что композиция содержит менее примерно 1% мас./мас., менее примерно 0,5% мас./мас., менее примерно 0,25% мас./мас., менее примерно 0,1% мас./мас., менее примерно 0,05% мас./мас., менее примерно 0,01% мас./мас. или 0% мас./мас. указанного компонента.As used herein, “free or substantially free” means that the composition contains less than about 1% w/w, less than about 0.5% w/w, less than about 0.25% w/w wt., less than about 0.1% wt./wt., less than about 0.05% wt./wt., less than about 0.01% wt./wt. or 0% w/w the specified component.

При использовании в настоящем изобретении термин "наполняющий материал" или "материал для наполнения" означает композицию, которую капсулируют в оболочку энтеросолюбильной капсулы, и она содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.As used herein, the term "filling material" or "filling material" means a composition that is encapsulated in an enteric capsule shell and contains at least one pharmaceutically active ingredient.

При использовании в настоящем изобретении "энтеросолюбильные капсулы" или "энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина" означают капсулы, которые обладают энтеросолюбильными характеристиками после того, как наполняющий материал капсулируют в оболочку и капсулы сушат. Дополнительные стадии обработки не требуются.As used herein, “enteric capsules” or “enteric soft gelatin capsules” mean capsules that exhibit enteric characteristics after the filling material is encapsulated into the shell and the capsules are dried. No additional processing steps are required.

При использовании в настоящем изобретении термин "примерно", относящийся к измеренному значению, означает измеренное значение с обычным отклонением, как это может ожидать специалист с общей подготовкой в данной области техники, проводящий измерения и осуществляющий оценку в соответствии с целью измерения и точностью измерительного оборудования. В некоторых вариантах осуществления термин "примерно" включает указанное значение ±10%, таким образом, значение, равное "примерно 10", включает значения, равные от 9 до 11.As used in the present invention, the term "about" when referring to a measured value means a measured value with normal variation as would be expected by one of general skill in the art making measurements and making judgments in accordance with the purpose of the measurement and the accuracy of the measuring equipment. In some embodiments, the term "about" includes a specified value of ±10%, such that a value of "about 10" includes values of 9 to 11.

Термин "не менее примерно", относящийся к измеренному значению, означает измеренное значение с обычным отклонением, как это может ожидать специалист с общей подготовкой в данной области техники, проводящий измерения и осуществляющий оценку в соответствии с целью измерения и точностью измерительного оборудования, и любое значение, превышающее это значение. В некоторых вариантах осуществления термин "не менее примерно" включает указанное значение минус 10% и любое значение, которое является большим, таким образом, "не менее примерно 10" включает 9 и любое значение, равное более 9. Этот термин также можно выразить, как "примерно 10 или более". Аналогичным образом, термин "менее примерно" обычно включает указанное значение плюс 10% и любое значение, которое является меньшим, таким образом, "менее примерно 10" включает 11 и любое значение, равное менее 11. Этот термин также можно выразить, как "примерно 10 или менее".The term "not less than approximately" when referring to a measured value means a measured value with normal deviation as would be expected by a person of general training in the art making measurements and making an assessment consistent with the purpose of the measurement and the accuracy of the measuring equipment, and any value , exceeding this value. In some embodiments, the term "at least about" includes the specified value minus 10% and any value that is greater, thus, "at least about 10" includes 9 and any value greater than 9. This term can also be expressed as "about 10 or more." Likewise, the term "less than about" generally includes the specified value plus 10% and any value that is less, so "less than about 10" includes 11 and any value less than 11. This term can also be expressed as "about 10 or less."

При использовании в настоящем изобретении термины в единственном или во множественном числе означают один или большее количество, если не указано иное. Так, например, указание на "инертный наполнитель" включает указание на один наполнитель, а также на смесь двух или большего количества разных инертных наполнителей и т.п.When used in the present invention, the terms singular or plural mean one or more unless otherwise indicated. Thus, for example, reference to "excipient" includes reference to one excipient, as well as to a mixture of two or more different excipients, and the like.

Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется лишь для краткого указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне, если в настоящем изобретении не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.The indication of ranges of values in the present invention is used only to briefly indicate all individual values within that range, unless otherwise indicated in the present invention, and each individual value is included in the description as if it were specifically stated in the present invention. All techniques described in the present invention can be carried out in any suitable order, unless otherwise indicated in the present invention and unless clearly inconsistent with the context.

Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено лишь для описания определенных материалов и способов и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать, как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического применения раскрытых материалов и способов.The use of any and all examples or references to typical meanings (eg, "such as") in the present invention is intended to describe specific materials and methods only and does not limit the scope of the present invention. Nothing in the specification should be construed as indicating any unstated element that is important to the practical use of the disclosed materials and methods.

В первом варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, где композиция энтеросолюбильной оболочки содержит желатин, каррагенан, пластификатор и растворитель, где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит обычные энтеросолюбильные полимеры.In a first embodiment, an enteric soft gelatin capsule comprises (a) a fill material and (b) an enteric shell composition, wherein the fill material contains at least one pharmaceutically active ingredient, wherein the enteric shell composition contains gelatin, carrageenan, a plasticizer and a solvent, wherein the composition The enteric coating does not contain conventional enteric polymers.

Во втором варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, где композиция энтеросолюбильной оболочки содержит желатин, каррагенан, пластификатор, растворитель и необязательно, буфер и/или подщелачивающий агент, где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит обычные энтеросолюбильные полимеры.In a second embodiment, the enteric soft gelatin capsule contains (a) a fill material and (b) an enteric shell composition, wherein the fill material contains at least one pharmaceutically active ingredient, wherein the enteric shell composition contains gelatin, carrageenan, a plasticizer, a solvent, and optionally, a buffer and/or an alkalizing agent, wherein the enteric coating composition does not contain conventional enteric polymers.

Подходящие наполняющие материалы содержат по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и их можно получить по известным методикам. В дополнение по меньшей мере к одному фармацевтически активному ингредиенту подходящие наполняющие материалы могут содержать дополнительные наполняющие компоненты, такие как вкусовые агенты, подсластители, окрашивающие агенты и наполнители, или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко определить подходящие количества фармацевтически активного ингредиента и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Следует отметить, что установлено, что дозированные формы, включающие энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, описанные в настоящем изобретении, и наполняющую композицию, обладающую значением рН, равным от примерно 2,5 до примерно 6,5 или от примерно 3,0 до примерно 6,0, или примерно 3,5 до примерно 5,5, обладают подходящей стабильностью. В вариантах осуществления, наполняющей композицией может являться щелочное наполняющее вещество, например, эзомепразол.Suitable excipient materials contain at least one pharmaceutically active ingredient and can be prepared by known methods. In addition to at least one pharmaceutically active ingredient, suitable excipients may contain additional excipients such as flavoring agents, sweeteners, coloring agents and excipients, or other pharmaceutically acceptable excipients or additives such as synthetic dyes and inorganic oxides. One of ordinary skill in the art can readily determine appropriate amounts of the pharmaceutically active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients. It should be noted that dosage forms comprising the enteric soft gelatin capsules described in the present invention and a filling composition having a pH value of from about 2.5 to about 6.5 or from about 3.0 to about 6 .0, or about 3.5 to about 5.5, have suitable stability. In embodiments, the excipient composition may be an alkaline excipient, such as esomeprazole.

В одном варианте осуществления желатин, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать, но не ограничивается только ими, желатин типа А, желатин типа В, шкурный желатин, рыбный желатин, свиной желатин и/или костный желатин, использующиеся по отдельности или в комбинации. В одном варианте осуществления желатином является обладающий высокой прочностью по Блуму желатин типа А. В одном варианте осуществления желатином является обладающий высокой прочностью по Блуму желатин типа В. В одном варианте осуществления желатином является желатин, обладающий прочностью по Блуму, равной 250 градусов. В другом варианте осуществления содержится желатин только одного типа. В еще одном варианте осуществления желатин представляет собой комбинацию желатинов по меньшей мере двух типов. В одном варианте осуществления количество желатина, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 10 до примерно 30% мас./мас., более предпочтительно от примерно 15 до примерно 30% мас./мас. и наиболее предпочтительно от примерно 25 до примерно 30% мас./мас.In one embodiment, the gelatin contained in the enteric coating composition may include, but is not limited to, type A gelatin, type B gelatin, skin gelatin, fish gelatin, porcine gelatin and/or bone gelatin, used alone or in combination. In one embodiment, the gelatin is high Bloom strength gelatin type A. In one embodiment, the gelatin is high Bloom strength gelatin type B. In one embodiment, the gelatin is gelatin having a Bloom strength of 250 degrees. In another embodiment, only one type of gelatin is contained. In yet another embodiment, the gelatin is a combination of at least two types of gelatins. In one embodiment, the amount of gelatin contained in the enteric coating composition is from about 10 to about 30% w/w, more preferably from about 15 to about 30% w/w. and most preferably from about 25 to about 30% wt./wt.

В одном варианте осуществления каррагенаном, содержащимся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может являться каппа-каррагенан, йота-каррагенан, лямбда-каррагенан и их смеси. В одном варианте осуществления каррагенаном является каппа-каррагенан. В другом варианте осуществления каррагенаном является йота-каррагенан. В одном варианте осуществления количество каррагенана, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 2 до примерно 10% мас./мас., более предпочтительно от примерно 2 до примерно 8% мас./мас. и наиболее предпочтительно от примерно 2 до примерно 5% мас./мас.In one embodiment, the carrageenan contained in the enteric coating composition may be kappa carrageenan, iota carrageenan, lambda carrageenan, and mixtures thereof. In one embodiment, the carrageenan is kappa carrageenan. In another embodiment, the carrageenan is iota-carrageenan. In one embodiment, the amount of carrageenan contained in the enteric coating composition is from about 2 to about 10% w/w, more preferably from about 2 to about 8% w/w. and most preferably from about 2 to about 5% w/w.

В одном варианте осуществления пластификатор, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать глицерол, глицерин, сорбит или их смеси. Другие подходящие пластификаторы могут включать, но не ограничиваются только ими, пластификатор на основе гидроксисахара, такого как изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, адонит, дульцит, пентаэритрит или маннит; или пластификатор на основе полиола, такого как диглицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий ММ (молекулярная масса), равной вплоть до 10000, неопентилгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 2-метил-1,3-пропандиол, триметилолпропан, простой полиэфирполиол, этаноламины; и их смеси. Другие типичные пластификаторы также могут включать, но не ограничиваются только ими, обладающие низкой молекулярной массой полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, обладающие низкой молекулярной массой полиолы, содержащие алифатические гидроксигруппы, сложноэфирные пластификаторы, простые эфиры гликолей, поли(пропиленгликоль), полиблок-сополимеры, моноблочные полимеры, сложноэфирные пластификаторы - цитраты и триацетин. Такие пластификаторы могут включать 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат, полисорбат 80, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и аллилгликолят, и их смеси. В одном варианте осуществления количество пластификатора, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 10 до примерно 35% мас./мас., более предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% мас./мас. и наиболее предпочтительно от примерно 15 до примерно 28% мас./мас.In one embodiment, the plasticizer contained in the enteric coating composition may include glycerol, glycerol, sorbitol, or mixtures thereof. Other suitable plasticizers may include, but are not limited to, a hydroxysugar plasticizer such as isomalt, maltitol, xylitol, erythritol, adonite, dulcitol, pentaerythritol, or mannitol; or a polyol-based plasticizer such as diglycerin, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol having an MW (molecular weight) of up to 10,000, neopentyl glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1, 3-propanediol, trimethylolpropane, polyetherpolyol, ethanolamines; and mixtures thereof. Other typical plasticizers may also include, but are not limited to, low molecular weight polymers, oligomers, copolymers, oils, small organic molecules, low molecular weight polyols containing aliphatic hydroxy groups, ester plasticizers, glycol ethers, poly(propylene glycol) , polyblock copolymers, monoblock polymers, ester plasticizers - citrates and triacetin. Such plasticizers may include 1,2-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, styrene glycol, monopropylene glycol monoisopropyl ether, propylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, sorbitol lactate, ethyl lactate, butyl lactate, ethyl glycolate, dibutyl sebacate, acetyl tributyl. trat, triethyl citrate, glyceryl monostearate, polysorbate 80, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate and allyl glycolate, and mixtures thereof. In one embodiment, the amount of plasticizer contained in the enteric coating composition is from about 10 to about 35% w/w, more preferably from about 10 to about 30% w/w. and most preferably from about 15 to about 28% wt./wt.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать обычные энтеросолюбильные полимеры.In one embodiment, the enteric coating composition and soft gelatin enteric capsule may be free or substantially free of conventional enteric polymers.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать соли, образованные с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺ (например, CaCl₂) или Mg⁺⁺ (например, MgCl₂).In one embodiment, the enteric coating and enteric soft gelatin capsule composition may contain no or substantially no salts formed with divalent cations such as Ca ⁺⁺ (eg, _CaCl2 ) or Mg ⁺⁺ (eg, _MgCl2 ).

В одном варианте осуществления растворителем, содержащимся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может являться вода или он может включать воду. В одном варианте осуществления количество растворителя, содержащегося в оболочке капсулы, составляет от примерно 20 до примерно 50% мас./мас., более предпочтительно от примерно 30 до примерно 50% мас./мас. и наиболее предпочтительно от примерно 35 до примерно 50% мас./мас.In one embodiment, the solvent contained in the enteric coating composition may be or include water. In one embodiment, the amount of solvent contained in the capsule shell is from about 20 to about 50% w/w, more preferably from about 30 to about 50% w/w. and most preferably from about 35 to about 50% wt./wt.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки также включает буфер и/или подщелачивающий агент. Подходящий буфер и/или подщелачивающий агент включает, но не ограничивается только ими, гидроксид аммония, гидроксид натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, тринатрийфосфат и/или динатрийфосфат. В одном варианте осуществления буфером является динатрийфосфат. В одном варианте осуществления количество буфера, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас., более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1% мас./мас. и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 0,9% мас./мас.In one embodiment, the enteric coating composition also includes a buffer and/or an alkalizing agent. Suitable buffer and/or alkalizing agent include, but are not limited to, ammonium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium citrate, trisodium phosphate and/or disodium phosphate. In one embodiment, the buffer is disodium phosphate. In one embodiment, the amount of buffer contained in the enteric coating composition is from about 0.1 to about 3% w/w, more preferably from about 0.5 to about 1% w/w. and most preferably from about 0.5 to about 0.9% w/w.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки необязательно может содержать дополнительные агенты, такие как окрашивающие агенты, вкусовые агенты, подсластители, наполнители, антиоксиданты, разбавители или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды.In one embodiment, the enteric coating composition may optionally contain additional agents, such as coloring agents, flavoring agents, sweeteners, excipients, antioxidants, diluents, or other pharmaceutically acceptable excipients or additives, such as synthetic dyes and inorganic oxides.

Типичные подходящие окрашивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, обеспечивающие такие цвета, как например, белый, черный, желтый, синий, зеленый, розовый, красный, оранжевый, фиолетовый, темно-синий и коричневый. В предпочтительных вариантах осуществления цвет дозированной формы может указывать на содержащиеся в ней компоненты (например, один или большее количество активных ингредиентов).Typical suitable coloring agents may include, but are not limited to, providing colors such as, for example, white, black, yellow, blue, green, pink, red, orange, purple, dark blue and brown. In preferred embodiments, the color of the dosage form may indicate the components it contains (eg, one or more active ingredients).

Типичные подходящие вкусовые агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, "ароматический экстракт", полученный путем экстракции части исходного материала, например, материала животного или растительного происхождения, часто путем использования растворителя, такого как этанол или вода; натуральные эссенции, полученные путем экстракции эфирных масел из цветков, плодов, корней и т.п., или из цельных растений.Typical suitable flavoring agents may include, but are not limited to, a "flavor extract" obtained by extracting a portion of the starting material, eg, animal or plant material, often by using a solvent such as ethanol or water; natural essences obtained by extracting essential oils from flowers, fruits, roots, etc., or from whole plants.

Дополнительные типичные вкусовые агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, освежающие дыхание соединения, такие как ментол, мяту и корицу, кофейные зерна, другие вкусовые добавки или отдушки, такие как фруктовые вкусовые добавки (например, придающие вкус вишни, апельсина, винограда и т.п.), в особенности такие, которые используют для гигиена полости рта, а также активные вещества, использующиеся для чистки зубов и очистки полости рта, такие как четвертичные аммониевые основания. Эффект вкусовых добавок можно усилить с использованием усилителей вкуса, таких как винная кислота, лимонная кислота, ванилин и т.п.Additional typical flavoring agents that may be contained in the dosage form may include, but are not limited to, breath freshening compounds such as menthol, mint and cinnamon, coffee bean, other flavorings or aromatics such as fruit flavors (eg, cherry, orange, grape, etc. flavors), especially those used for oral hygiene, as well as active substances used for brushing teeth and cleaning the oral cavity, such as quaternary ammonium bases. The effect of flavoring additives can be enhanced by using flavor enhancers such as tartaric acid, citric acid, vanillin, etc.

Типичные подсластители могут включать, но не ограничиваются только ими, один или большее количество искусственных подсластителей, один или большее количество натуральных подсластителей, или их комбинацию. Искусственные подсластители включают, например, ацесульфам и его различные соли, такие как калиевая соль (продается под названием Sunett®), алитам, аспартам (продается под названием NutraSweet® и Equal®), соль аспартама-ацесульфама (продается под названием Twinsweet®), неогесперидиндигидрохалькон, нарингиндигидрохалькон, соединения дигидрохалькона, неотам, цикламат натрия, сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль (продается под названием Sweet'N Low®), стевию, хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза (продается под названием Kaltame® и Splenda®), и могрозиды. Натуральные подсластители включают, например, глюкозу, декстрозу, инвертный сахар, фруктозу, сахарозу, глицирризин; моноаммонийглициризинат (продается под торговым названием MagnaSweet®); стевию медовую (стевиозид), натуральные интенсивные подсластители, такие как архат, полиолы, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит и т.п.Exemplary sweeteners may include, but are not limited to, one or more artificial sweeteners, one or more natural sweeteners, or a combination thereof. Artificial sweeteners include, for example, acesulfame and its various salts, such as potassium salt (sold as Sunett®), alitame, aspartame (sold as NutraSweet® and Equal®), aspartame-acesulfame salt (sold as Twinsweet®), neohesperidin dihydrochalcone, naringin dihydrochalcone, dihydrochalcone compounds, neotame, sodium cyclamate, saccharin and its various salts such as sodium salt (sold as Sweet'N Low®), stevia, chlorinated sucrose derivatives such as sucralose (sold as Kaltame® and Splenda® ), and mogrosides. Natural sweeteners include, for example, glucose, dextrose, invert sugar, fructose, sucrose, glycyrrhizin; monoammonium glycyrrhizinate (sold under the trade name MagnaSweet®); stevia honey (stevioside), natural intense sweeteners such as monk fruit, polyols such as sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, etc.

В одном варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может оставаться неповрежденной в кислой среде в течение примерно 1 ч, примерно 2 ч, примерно 3 ч, примерно 4 ч, примерно 5 ч или в течение более примерно 1-5 ч, и может распадаться в кишечном соке в течение примерно 120 мин или менее, или примерно 100 мин или менее, или примерно 80 мин или менее, или примерно 60 мин или менее, или примерно 45 мин или менее, или примерно 30 мин или менее, или примерно 10 мин или менее, или примерно 5 мин или менее. Распадаемость можно определить по проводимой в реальном масштабе времени методике ФВ (Фармакопея Великобритании)/ФСША (фармакопея США). Так, например, с использованием испытания на распадаемость ФСША <701> распадаемость капсул из мягкого желатина можно исследовать с помощью системы корзинка - подставка. Система корзинка - подставка включает 6 прозрачных трубок с открытыми концами, каждая из которых обладает длиной, равной 77,5±2,5 мм, и обладает внутренним диаметром, равным от 20,7 до 23 мм, и толщиной стенки, равной от 1,0 до 2,8 мм; трубки удерживаются в вертикальном положении с помощью двух пластин, каждая из которых обладает диаметром, равным от 88 до 92 мм, и толщиной, равной от 5 до 8,5 мм, содержит 6 отверстий, каждое из которых обладает диаметром, равным от 22 до 26 мм, расположенных на одинаковых расстояниях от центра пластины и на одинаковых расстояниях друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплен изготовленный из нержавеющей стали тканый материал, обладающий отверстиями, равными от 1,8 до 2,2 мм, и диаметром проволоки, равным от 0,57 до 0,66 мм. Части прибора собраны и жестко скреплены с помощью трех болтов, проходящих через две пластины. Систему корзинка - подставка подвешивают на поднимающем и опускающем устройстве на его оси. Использование дисков разрешено, только если указано или разрешено в монографии. Кроме того, к поверхности верхней пластины системы корзинка - подставка присоединена съемная проволочная ткань, обладающая указанными выше переплетением и диаметром отверстий.In one embodiment, the enteric soft gelatin capsule may remain intact in an acidic environment for about 1 hour, about 2 hours, about 3 hours, about 4 hours, about 5 hours, or more than about 1-5 hours, and can disintegrate into intestinal juice for about 120 minutes or less, or about 100 minutes or less, or about 80 minutes or less, or about 60 minutes or less, or about 45 minutes or less, or about 30 minutes or less, or about 10 minutes or less, or about 5 minutes or less. Disintegration can be determined using the real-time PV (UK Pharmacopoeia)/USP (US Pharmacopoeia) method. For example, using the US$701 disintegration test, the disintegration of soft gelatin capsules can be examined using a basket-stand system. The basket-stand system includes 6 transparent tubes with open ends, each of which has a length of 77.5 ± 2.5 mm, an internal diameter of 20.7 to 23 mm, and a wall thickness of 1. 0 to 2.8 mm; the tubes are held in a vertical position by two plates, each of which has a diameter of 88 to 92 mm, a thickness of 5 to 8.5 mm, containing 6 holes, each of which has a diameter of 22 to 26 mm, located at equal distances from the center of the plate and at equal distances from each other. Attached to the lower surface of the lower plate is a woven material made of stainless steel having holes ranging from 1.8 to 2.2 mm and a wire diameter ranging from 0.57 to 0.66 mm. The parts of the device are assembled and rigidly fastened using three bolts passing through two plates. The basket-stand system is suspended on a lifting and lowering device on its axis. The use of discs is permitted only if indicated or authorized in the monograph. In addition, a removable wire fabric having the above-mentioned weave and hole diameter is attached to the surface of the upper plate of the basket-stand system.

Одну (1) дозированную форму помещают в каждую из находящихся в корзинке 6 трубок в системе корзинка - подставка, при необходимости в систему помещают диск. Каждую энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина помещают в 0,1 н. раствор HCl, температуру которого поддерживают равной 37°С±2°С. Через 120 мин или 100 мин, или 80 мин, или 60 мин, или 45 мин, или 30 мин, или 10 мин, или 5 мин корзинку извлекают из жидкости и проводят визуальный осмотр энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина с целью определения того, все ли они полностью распались. Если одна 1 или 2 энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина не распались полностью, испытание повторяют с использованием 12 дополнительных энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина. Капсулы считаются прошедшими испытание, если распадаются не менее 16 из всего 18 исследованных энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина.One (1) dosage form is placed in each of the 6 basket tubes in the basket-stand system, with a disc placed in the system if necessary. Each enteric soft gelatin capsule is placed in 0.1 N. HCl solution, the temperature of which is maintained at 37°C ± 2°C. After 120 minutes or 100 minutes or 80 minutes or 60 minutes or 45 minutes or 30 minutes or 10 minutes or 5 minutes, the basket is removed from the liquid and the enteric soft gelatin capsules are visually inspected to determine whether all they completely fell apart. If one or 2 enteric soft gelatin capsules do not disintegrate completely, repeat the test using 12 additional enteric soft gelatin capsules. Capsules are considered to have passed the test if at least 16 of the total 18 enteric soft gelatin capsules tested disintegrate.

Капсулирование наполняющего материала можно провести по любой обычной методике. Так, например, можно использовать капсулирование с помощью ротационного штампа. В вариантах осуществления в процедурах капсулирования можно использовать оборудование и методики, предназначенные для вегетарианских капсул, вследствие сравнительно высокой температуры плавления геля, содержащегося в энтеросолюбильной капсуле из мягкого желатина.Encapsulation of the filling material can be carried out using any conventional technique. For example, encapsulation using a rotary die can be used. In embodiments, encapsulation procedures may use equipment and techniques designed for vegetarian capsules due to the relatively high melting point of the gel contained in the enteric soft gelatin capsule.

В одном варианте осуществления энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина получают способом, включающим стадии: (а) получения наполняющего материала, указанный наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент; и (b) капсулирования наполняющего материала, полученного на стадии (а), с использованием композиции энтеросолюбильной оболочки. Процедура капсулирования, проводимая на стадии (b), может дополнительно включать подстадию получения композиции энтеросолюбильной оболочки путем, например, варки желатина, где температура равна от примерно 50 до примерно 65°С, с получением не содержащего пузырьков геля, повышения температуры желатина до равной от примерно 70 до примерно 90°С, предпочтительно от примерно 80°С до примерно 90°С, и проводимого при перемешивании диспергирования премикса, содержащего каррагенан и глицерол (глицерин), в желатине с получением прозрачного раствора геля.In one embodiment, an enteric soft gelatin capsule is prepared by a process comprising the steps of: (a) preparing a fill material, said fill material containing at least one pharmaceutically active ingredient; and (b) encapsulating the fill material obtained in step (a) using an enteric coating composition. The encapsulation procedure carried out in step (b) may further include the sub-step of preparing the enteric coating composition by, for example, cooking the gelatin, where the temperature is from about 50 to about 65°C to obtain a bubble-free gel, raising the temperature of the gelatin to equal to about 70 to about 90°C, preferably from about 80°C to about 90°C, and dispersing the premix containing carrageenan and glycerol (glycerin) in gelatin with stirring to obtain a clear gel solution.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит (а) каррагенан, (b) желатин, (с) пластификатор, (d) растворитель и необязательно (е) буфер и/или подщелачивающий агент.In one embodiment, the enteric coating composition contains (a) carrageenan, (b) gelatin, (c) a plasticizer, (d) a solvent, and optionally (e) a buffer and/or alkalizing agent.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки в основном состоит из (а) каррагенана, (b) желатина, (с) пластификатора, (d) растворителя и необязательно (е) буфера и/или подщелачивающего агента.In one embodiment, the enteric coating composition consists primarily of (a) carrageenan, (b) gelatin, (c) a plasticizer, (d) a solvent, and optionally (e) a buffer and/or alkalizing agent.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки состоит из (а) каррагенана, (b) желатина, (с) пластификатора, (d) растворителя и необязательно (е) буфера и/или подщелачивающего агента.In one embodiment, the enteric coating composition consists of (a) carrageenan, (b) gelatin, (c) a plasticizer, (d) a solvent, and optionally (e) a buffer and/or alkalizing agent.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной капсулы из мягкого желатина содержит (а) от примерно 1 до примерно 20% мас./мас. или от примерно 1,5 до примерно 15% мас./мас., или от примерно 2 до примерно 10% мас./мас. каррагенана, (b) от примерно 1 до примерно 50% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 40% мас./мас., или от примерно 10 до примерно 30% мас./мас. желатина, (с) от примерно 1 до примерно 55% мас./мас. или примерно 5 до примерно 45% мас./мас., от примерно 10 до примерно 35% мас./мас. пластификатора, (d) от примерно 5 до примерно 60% мас./мас. или от примерно 10 до примерно 55% мас./мас., или от примерно 20 до примерно 50% мас./мас. растворителя, и необязательно (е) от примерно 0,01 до примерно 10% мас./мас. или от примерно 0,05 до примерно 5% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. буфера и/или подщелачивающего агента.In one embodiment, the enteric soft gelatin capsule composition contains (a) from about 1 to about 20% wt./wt. or from about 1.5 to about 15% wt./wt., or from about 2 to about 10% wt./wt. carrageenan, (b) from about 1 to about 50% wt./wt. or from about 5 to about 40% wt./wt., or from about 10 to about 30% wt./wt. gelatin, (c) from about 1 to about 55% wt./wt. or about 5 to about 45% w/w, from about 10 to about 35% w/w. plasticizer, (d) from about 5 to about 60% wt./wt. or from about 10 to about 55% wt./wt., or from about 20 to about 50% wt./wt. solvent, and optionally (e) from about 0.01 to about 10% wt./wt. or from about 0.05 to about 5% wt./wt., or from about 0.1 to about 3% wt./wt. buffer and/or alkalizing agent.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной капсулы из мягкого желатина в основном состоит из (а) от примерно 1 до примерно 20% мас./мас. или от примерно 1,5 до примерно 15% мас./мас., или от примерно 2 до примерно 10% мас./мас. каррагенана, (b) от примерно 1 до примерно 50% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 40% мас./мас., или от примерно 10 до примерно 30% мас./мас. желатина, (с) от примерно 1 до примерно 55% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 45% мас./мас., от примерно 10 до примерно 35% мас./мас. пластификатора, (d) от примерно 5 до примерно 60% мас./мас. или от примерно 10 до примерно 55% мас./мас., или от примерно 20 до примерно 50% мас./мас. растворителя, и необязательно (е) от примерно 0,01 до примерно 10% мас./мас. или от примерно 0,05 до примерно 5% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. буфера и/или подщелачивающего агента.In one embodiment, the enteric soft gelatin capsule composition primarily consists of (a) from about 1 to about 20% w/w. or from about 1.5 to about 15% wt./wt., or from about 2 to about 10% wt./wt. carrageenan, (b) from about 1 to about 50% wt./wt. or from about 5 to about 40% wt./wt., or from about 10 to about 30% wt./wt. gelatin, (c) from about 1 to about 55% wt./wt. or from about 5 to about 45% w/w, from about 10 to about 35% w/w. plasticizer, (d) from about 5 to about 60% wt./wt. or from about 10 to about 55% wt./wt., or from about 20 to about 50% wt./wt. solvent, and optionally (e) from about 0.01 to about 10% wt./wt. or from about 0.05 to about 5% wt./wt., or from about 0.1 to about 3% wt./wt. buffer and/or alkalizing agent.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной капсулы из мягкого желатина состоит из (а) от примерно 1 до примерно 20% мас./мас. или от примерно 1,5 до примерно 15% мас./мас., или от примерно 2 до примерно 10% мас./мас. каррагенана, (b) от примерно 1 до примерно 50% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 40% мас./мас., или от примерно 10 до примерно 30% мас./мас. желатина, (с) от примерно 1 до примерно 55% мас./мас. или от примерно 5 до примерно 45% мас./мас., от примерно 10 до примерно 35% мас./мас. пластификатора, (d) от примерно 5 до примерно 60% мас./мас. или от примерно 10 до примерно 55% мас./мас., или от примерно 20 до примерно 50% мас./мас. растворителя, и необязательно (е) от примерно 0,01 до примерно 10% мас./мас. или от примерно 0,05 до примерно 5% мас./мас., или от примерно 0,1 до примерно 3% мас./мас. буфера и/или подщелачивающего агента.In one embodiment, the enteric soft gelatin capsule composition consists of (a) from about 1 to about 20% w/w. or from about 1.5 to about 15% wt./wt., or from about 2 to about 10% wt./wt. carrageenan, (b) from about 1 to about 50% wt./wt. or from about 5 to about 40% wt./wt., or from about 10 to about 30% wt./wt. gelatin, (c) from about 1 to about 55% wt./wt. or from about 5 to about 45% w/w, from about 10 to about 35% w/w. plasticizer, (d) from about 5 to about 60% wt./wt. or from about 10 to about 55% wt./wt., or from about 20 to about 50% wt./wt. solvent, and optionally (e) from about 0.01 to about 10% wt./wt. or from about 0.05 to about 5% wt./wt., or from about 0.1 to about 3% wt./wt. buffer and/or alkalizing agent.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на приведенные ниже примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения.Specific embodiments of the present invention will be described with reference to the following examples. It should be understood that these examples are provided solely to illustrate the present invention and should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.

Пример 1Example 1

Получали энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина, обладающую композицией, приведенной в представленной ниже таблице 1. В устройство для плавления геля помещали воду, глицерин и желатин. Смесь перемешивали и нагревали при 70-80°С в вакууме (стандартная методика для геля), затем перемешивали и нагревали при 82-85°С. Затем при комнатной температуре добавляли премикс, содержащий каррагенан и глицерин. Смесь повторно нагревали при 82-85°С в вакууме с целью удаления воздуха. Смесь выгружали из устройства для плавления и вмешивали окрашивающие вещества и вкусовые добавки. В заключение смесь капсулировали.An enteric soft gelatin capsule having the composition shown in Table 1 below was prepared. Water, glycerin and gelatin were placed in a gel melting apparatus. The mixture was stirred and heated at 70-80°C under vacuum (standard gel procedure), then stirred and heated at 82-85°C. A premix containing carrageenan and glycerin was then added at room temperature. The mixture was reheated at 82-85°C under vacuum to remove air. The mixture was discharged from the melting device and colorants and flavoring agents were added. Finally, the mixture was encapsulated.

Сразу после сушки капсул проводили испытание образцов на распадаемость в 0,1 н. растворе HCl. Время растворения капсул соответствовало требованиям испытания. Капсулы также помещали в бутыли из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) и исследовали их стабильность при 25°С/ОВ (относительная влажность)=60% и 30°С/ОВ=75%. Капсулы прошли тесты на РП (распадаемость), проводимые в течение 0, 2, 3 и 6 месяцев в 0,1 н. растворе HCl и фосфатном буфере при обеих температурах, соответствующих требованиям ФСША/ФВ/ЕФ (Европейская Фармакопея) (см., например, испытание на распадаемость ФСША, описанное выше).Immediately after drying the capsules, samples were tested for disintegration in 0.1 N. HCl solution. The dissolution time of the capsules met the test requirements. The capsules were also placed in HDPE (high density polyethylene) bottles and their stability was examined at 25°C/RH=60% and 30°C/RH=75%. The capsules passed RP (disintegration) tests carried out at 0, 2, 3 and 6 months at 0.1 n. HCl solution and phosphate buffer at both temperatures corresponding to USP/PV/EP (European Pharmacopoeia) requirements (see, for example, the USP disintegration test described above).

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫCOMPARATIVE EXAMPLES

По методике, описанной выше, получали энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, обладающие композицией, приведенной в представленной ниже таблице 3.Using the procedure described above, enteric soft gelatin capsules were prepared having the composition shown in Table 3 below.

Композиции сравнительного примера В и сравнительного примера D не являются композициями, которые можно успешно капсулировать. Композиции сравнительного примера А и сравнительного примера С удалось капсулировать. Сразу после сушки капсул проводили испытание образцов на распадаемость в 0,1 н. растворе HCl (см., например, испытание на распадаемость ФСША, описанное выше). Время распада для обеих групп капсул не соответствовало требованиям испытания. Некоторые капсулы помещали в сушильный шкаф при температуре, равной 35°С, для проведения отжига в течение 4 дней. После отжига все капсулы прошли испытание на РП. Это указывает на то, что для обеспечения связывающей прочности швов капсул (термическая герметизация) необходим промежуток времени для обеспечения дополнительного термического равновесия.The compositions of Comparative Example B and Comparative Example D are not compositions that can be successfully encapsulated. The compositions of Comparative Example A and Comparative Example C were able to be encapsulated. Immediately after drying the capsules, samples were tested for disintegration in 0.1 N. HCl solution (see, for example, the USP disintegration test described above). The disintegration time for both groups of capsules did not meet the test requirements. Some capsules were placed in an oven at a temperature of 35°C for annealing for 4 days. After annealing, all capsules passed the RP test. This indicates that to ensure bonding strength of capsule seams (thermal sealing), a period of time is required to provide additional thermal equilibrium.

Критически важным фактором в технологии энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина является способ изготовления. Устойчивость к воздействию кислоты основана на прочности шва капсулы, который, как известно, является наименее прочной частью капсулы из мягкого желатина. Прочный шов можно обеспечить только с помощью комбинации прочного геля, искусного дизайна штампа и регулирования параметров проведения методики во время капсулирования. Более прочный гель можно получить путем использования желатина, обладающего высокой прочностью по Блуму, и оптимизации состава геля. В примере 1 капсулирование энтеросолюбильного мягкого желатина проводят по методике с использованием ротационного штампа. Однако при получении ленты используют методику, сходную с методикой для геля Vegicap, т.е. расплавление проводят при необходимости, что отличается от методики для желатина.A critical factor in enteric soft gelatin capsule technology is the manufacturing method. Acid resistance is based on the strength of the capsule seam, which is known to be the least strong part of a soft gelatin capsule. A strong seal can only be achieved through a combination of a strong gel, clever die design and adjustment of the technique during encapsulation. A stronger gel can be obtained by using gelatin with high Bloom strength and optimizing the gel composition. In example 1, encapsulation of enteric soft gelatin is carried out according to the method using a rotary stamp. However, when obtaining the tape, a technique similar to that for Vegicap gel is used, i.e. melting is carried out if necessary, which differs from the procedure for gelatin.

Claims

1. Enteric soft gelatin capsule for oral administration of active ingredients that may cause stomach irritation or are sensitive to the acidic environment of gastric juice, containing:

(a) filling material and

(b) an enteric coating composition,

where the filling material contains at least one pharmaceutically active ingredient,

where the enteric coating composition is formed from a composition containing from 2 to 10% wt./wt. carrageenan, in which carrageenan is the only polysaccharide in the enteric coating composition, and in which the carrageenan consists of iota-carrageenan,

from 10 to 30% w/w gelatin, in which the gelatin contains high Bloom strength gelatin type A, high Bloom strength gelatin type B, or a mixture thereof,

from 10 to 35% w/w plasticizer and

from 20 to 50% w/w solvent, and

wherein the enteric soft gelatin capsule does not contain conventional enteric polymers selected from the group consisting of acrylic acid polymers, methacrylic acid polymers, methyl acrylate-methacrylic acid copolymers, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, alginic acid salts such as sodium alginate or potassium alginate, stearic acid and shellac.

2. Enteric soft gelatin capsule for oral administration of active ingredients that may cause stomach irritation or are sensitive to the acidic environment of gastric juice, containing:

(a) filling material; And

(b) an enteric coating composition,

from 10 to 35% w/w plasticizer,

from 20 to 50% w/w solvent and

from 0.1 to 3% w/w buffer and/or alkalizing agent, and wherein the enteric soft gelatin capsule does not contain conventional enteric polymers selected from the group consisting of acrylic acid polymers, methacrylic acid polymers, methyl acrylate-methacrylic acid copolymers, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, alginic acid salts such as sodium alginate or potassium alginate, stearic acid and shellac.

3. Enteric soft gelatin capsule according to claim 1 or 2, wherein the gelatin includes at least one of the following: fish gelatin, hide gelatin, bone gelatin, and mixtures thereof.

4. Enteric soft gelatin capsule according to claim 3, wherein the gelatin is high Bloom strength gelatin type B.

5. Enteric soft gelatin capsule according to claim 3, wherein the gelatin is high Bloom strength gelatin type A.

6. Enteric soft gelatin capsule according to claim 1 or 2, wherein the plasticizer includes at least one of the following: glycerol, glycerol, sorbitol, and mixtures thereof.

7. Enteric capsule made of soft gelatin according to claim 6, in which the plasticizer is glycerol.

8. Enteric capsule made of soft gelatin according to claim 1 or 2, in which the solvent is water.

9. Enteric soft gelatin capsule according to claim 2, in which the buffer is disodium phosphate.

10. Enteric soft gelatin capsule according to claim 1, additionally containing a buffer.

11. Enteric capsule made of soft gelatin according to any one of paragraphs. 1-10, where the capsule disintegrates in an acidic environment within 1 hour or more.

12. Enteric capsule made of soft gelatin according to any one of paragraphs. 1-11, in which the filling material has a pH value of from 2.5 to 6.5.

13. A method for manufacturing an enteric capsule from soft gelatin according to claim 1 or 2, including the steps:

(a) obtaining the filling material; And

(b) encapsulating the fill material using an enteric coating composition.

14. The method of claim 13, further comprising preparing the enteric coating composition by adding a solvent, glycerin and gelatin to a melting device to form a mixture.

15. The method according to claim 14, including stirring the mixture in a vacuum at a temperature of 70 to 80°C.

16. The method according to claim 15, further comprising heating the mixture to a temperature of from 82 to 85°C.

17. Method according to any one of paragraphs. 14-16, further comprising combining the mixture with a premix containing carrageenan and a plasticizer.