[go: up one dir, main page]

RU2815649C1 - Pyrrolopyridine derivative and its use - Google Patents

Pyrrolopyridine derivative and its use Download PDF

Info

Publication number
RU2815649C1
RU2815649C1 RU2023105729A RU2023105729A RU2815649C1 RU 2815649 C1 RU2815649 C1 RU 2815649C1 RU 2023105729 A RU2023105729 A RU 2023105729A RU 2023105729 A RU2023105729 A RU 2023105729A RU 2815649 C1 RU2815649 C1 RU 2815649C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
chlorophenyl
butoxy
trimethyl
Prior art date
Application number
RU2023105729A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Кёнджин КИМ
Ук-ил КИМ
Хён Тэ БАН
Сыл Ки ЛИ
Си Ён АН
Original Assignee
Ст Фарм Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ст Фарм Ко., Лтд. filed Critical Ст Фарм Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2815649C1 publication Critical patent/RU2815649C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention relates to a pyrrolopyridine derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof and use thereof.
EFFECT: compound according to the present invention has high selectivity and bioactivity against human immunodeficiency virus (HIV), as well as low toxicity and, therefore, is applicable as a therapeutic agent against viral infection caused by human immunodeficiency virus (HIV).
4 cl, 1 tbl, 18 ex

Description

Область техникиField of technology

[1] Настоящее изобретение относится к противовирусному соединению, в частности, к соединению, имеющему высокую селективность и биоактивность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и к его применению.[1] The present invention relates to an antiviral compound, in particular to a compound having high selectivity and bioactivity against the human immunodeficiency virus (HIV), and its use.

Уровень техникиState of the art

[2] Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) возникает в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Существует две формы ВИЧ, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем ВИЧ-1 является наиболее распространенным во всем мире. Для лечения СПИДа разработаны ингибиторы ферментов в соответствии с механизмом действия ВИЧ. В зависимости от места действия, ингибиторы ферментов подразделяют на нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторы протеазы (PI), ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы.[2] Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) results from infection with the human immunodeficiency virus (HIV). There are two forms of HIV, HIV-1 and HIV-2, with HIV-1 being the most common worldwide. Enzyme inhibitors have been developed to treat AIDS based on the mechanism of action of HIV. Based on their site of action, enzyme inhibitors are classified into nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), protease inhibitors (PIs), fusion inhibitors, and integrase inhibitors.

[3] По механизму действия различают ингибиторы интегразы с ингибирующей активностью в каталитическом центре и с ингибирующей активностью не в каталитическом центре. До настоящего времени проведены активные исследования ингибиторов каталитического центра интегразы, и были разработаны и представлены на рынке три типа таких препаратов-ингибиторов. Среди них иллюстративным препаратом является ралтегравир, разработанный в 2008 году. С другой стороны, представлен ингибирующий механизм действия не в каталитическом центре интегразы, описанный авторами Zeger Debyser et al., (Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, том 6, 442-448), и разработка ингибиторов с таким механизмом действия активно продолжается. [3] According to the mechanism of action, integrase inhibitors are distinguished with inhibitory activity in the catalytic center and with inhibitory activity not in the catalytic center. To date, active research has been carried out on inhibitors of the integrase catalytic center, and three types of such inhibitor drugs have been developed and marketed. Among them, an illustrative drug is raltegravir, developed in 2008. On the other hand, an inhibitory mechanism of action not in the catalytic center of integrase is presented, described by the authors of Zeger Debyser et al., (Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, volume 6, 442-448), and the development of inhibitors with This mechanism of action actively continues.

[4] Кроме того, проводятся различные исследования по разработке препаратов для эффективного лечения резистентных вирусов, причем такие терапевтические агенты демонстрируют значительное влияние на увеличение продолжительности жизни при проведении высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART), в которой вводят комбинацию от 2 до 4 типов препаратов, ингибирующих различные механизмы. Однако, несмотря на предпринятые усилия, СПИД не был излечен, и даже продолжают возникать проблемы токсичности лекарственных средств и развития резистентности к современным терапевтическим агентам. Соответственно, существует постоянная потребность в разработке новых терапевтических агентов.[4] In addition, various studies are being conducted to develop drugs to effectively treat resistant viruses, with such therapeutic agents demonstrating a significant effect on increasing life expectancy when administered with highly active antiretroviral therapy (HAART), which administers a combination of 2 to 4 types of drugs that inhibit various mechanisms. However, despite these efforts, AIDS has not been cured, and even problems of drug toxicity and the development of resistance to modern therapeutic agents continue to arise. Accordingly, there is a constant need to develop new therapeutic agents.

[5] В рамках работ по решению указанных проблем, авторы настоящего изобретения неоднократно проводили исследования по разработке новых терапевтических средств против СПИДа и в результате обнаружили, что производное пирролопиридина с новым скелетом обладает эффектом ингибирования пролиферации ВИЧ, и завершили настоящее изобретение.[5] In order to solve these problems, the inventors of the present invention have repeatedly carried out research on the development of new therapeutic agents against AIDS, and as a result, they discovered that the pyrrolopyridine derivative with a new skeleton has the effect of inhibiting the proliferation of HIV, and completed the present invention.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Техническая проблемаTechnical problem

[6] Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении пирролопиридинового производного, обладающего эффектом ингибирования пролиферации ВИЧ-1 посредством подавления активности фермента интегразы ВИЧ-1, его рацемата, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.[6] An object of the present invention is to provide a pyrrolopyridine derivative having the effect of inhibiting the proliferation of HIV-1 by inhibiting the activity of HIV-1 integrase enzyme, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[7] Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения нового пирролопиридинового производного, его рацемата, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.[7] Another object of the present invention is to provide a method for preparing a novel pyrrolopyridine derivative, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[8] Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении медицинского применения предложенного соединения.[8] Another object of the present invention is to provide medical use of the proposed compound.

Техническое решениеTechnical solution

[9] Для достижения поставленных задач авторами настоящего изобретения проведены исследования и приложены усилия, в результате чего было подтверждено, что пирролопиридиновое производное, представленное следующей формулой I, ингибирует пролиферацию ВИЧ, и было завершено настоящее изобретение.[9] In order to achieve the objectives, the inventors of the present invention have conducted research and exerted efforts, as a result of which it has been confirmed that the pyrrolopyridine derivative represented by the following formula I inhibits the proliferation of HIV, and the present invention has been completed.

[10] Пирролопиридиновое производное[10] Pyrrolopyridine derivative

[11] В настоящем изобретении предложено соединение, представленное следующей формулой I, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль: [11] The present invention provides a compound represented by the following formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[12] [Формула I][12] [Formula I]

[13] [13]

[14] на представленной выше формуле [14] based on the above formula

[15] A представляет собой -гидрокси, -амино, -азидо, -циано, -трифторметил, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 или –гетероарил;[15] A represents -hydroxy, -amino, -azido, -cyano, -trifluoromethyl, -COR 1 , -C=NOHR 2 , -B(OH) 2 , -SO 3 H, -P=O(OH) 2 or –heteroaryl;

[16] R1 и R2, каждый независимо, представляют собой -NR3R4, -NR3OR4 или -OR5;[16] R 1 and R 2 are each independently -NR 3 R 4 , -NR 3 OR 4 or -OR 5 ;

[17] R3 и R4, каждый независимо, представляют собой -водород, -C1-6 алкил или -гетероарил;[17] R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;

[18] R5 представляет собой -C5-20 алкил, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 циклоалкил или -(CH2)n-гетероарил;[18] R5 represents -C5-20alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 cycloalkyl or -(CH2)n-heteroaryl;

[19] B представляет собой -(CH2)n-R6;[19] B is -(CH 2 )nR 6 ;

[20] R6 представляет собой -гидрокси, -амино, -азидо, -циано, -трифторметил, -C2-6 алкенил, -C2-6 алкинил, -C1-6 алкокси, -CONH(C1-3 алкил), -CON(C1-3 алкил)2, -COOH, -S-(C1-6 алкил), -SO2-(C1-6 алкил), -карбамоил, -C3-6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, -арил или -гетероарил {где по меньшей мере один H в -C3-6 циклоалкиле, 4-6-членном гетероциклоалкиле, -ариле или -гетероариле может быть замещен -C1-6 алкилом, -C1-6 галогеналкилом, -C1-6 аминоалкилом, -C1-6 гидроксиалкилом, -C1-6 алкокси, -циано, -карбокси, -амино, -нитро, -азидо, -гидрокси, -карбамоилом, -тиолом или -галогеном}; и[20] R 6 is -hydroxy, -amino, -azido, -cyano, -trifluoromethyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkoxy, -CONH(C 1-3 alkyl), -CON(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH, -S-(C 1-6 alkyl), -SO 2 -(C 1-6 alkyl), -carbamoyl, -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl {wherein at least one H in -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl may be replaced by -C 1-6 alkyl, - C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkoxy, -cyano, -carboxy, -amino, -nitro, -azido, -hydroxy, -carbamoyl, -thiol or -halogen}; And

[21] n равен 1, 2, 3 или 4.[21] n is 1, 2, 3 or 4.

[22] В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения, соединение, представленное формулой I, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль могут быть такими, как описано далее.[22] According to one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as described below.

[23] A представляет собой -циано, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 или –гетероарил;[23] A represents -cyano, -COR 1 , -C=NOHR 2 , -B(OH) 2 , -SO 3 H, -P=O(OH) 2 or –heteroaryl;

[24] R1 и R2, каждый независимо, представляют собой -NR3R4, -NR3OR4 или -OR5;[24] R 1 and R 2 are each independently -NR 3 R 4 , -NR 3 OR 4 or -OR 5 ;

[25] R3 и R4, каждый независимо, представляют собой -водород, -C1-6 алкил или -гетероарил;[25] R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;

[26] R5 представляет собой -C5-20 алкил, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 циклоалкил или -(CH2)n-гетероарил;[26] R5 represents -C5-20alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 cycloalkyl or -(CH2)n-heteroaryl;

[27] B представляет собой -(CH2)n-R6;[27] B is -(CH 2 )nR 6 ;

[28] R6 представляет собой -C1-6 алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил, -C3-6 циклоалкил, -арил или -гетероарил {где по меньшей мере один H в -C3-6 циклоалкиле, 4-6-членном гетероциклоалкиле, -ариле или -гетероариле может быть замещен -C1-6 алкилом, -C1-6 галогеналкилом, -C1-6 аминоалкилом, -C1-6 гидроксиалкилом, -C1-6 алкокси, -циано, -карбокси, -амино, -нитро, -азидо, -гидрокси, -карбамоилом, -тиолом или -галогеном}; и[28] R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -aryl or -heteroaryl {where at least one H is in -C 3-6 cycloalkyl, 4- 6-membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl may be substituted with -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkoxy, -cyano , -carboxy, -amino, -nitro, -azido, -hydroxy, -carbamoyl, -thiol or -halogen}; And

[29] n равен 1, 2 или 3. [29] n is 1, 2 or 3.

[30] Дополнительно, в соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения, соединение, представленное формулой I, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль могут быть такими, как описано далее.[30] Additionally, according to one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as described below.

[31] A представляет собой -циано, -COR1, -C=NOHR2 или -гетероарил;[31] A is -cyano, -COR 1 , -C=NOHR 2 or -heteroaryl;

[32] R1 и R2, каждый независимо, представляют собой -NR3R4, -NR3OR4 или -OR5;[32] R 1 and R 2 are each independently -NR 3 R 4 , -NR 3 OR 4 or -OR 5 ;

[33] R3 и R4, каждый независимо, представляют собой -водород, -C1-6 алкил или -гетероарил;[33] R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;

[34] R5 представляет собой -C5-20 алкил, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 циклоалкил или -(CH2)n-гетероарил;[34] R5 represents -C5-20alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 cycloalkyl or -(CH2)n-heteroaryl;

[35] B представляет собой -(CH2)n-R6;[35] B is -(CH 2 )nR 6 ;

[36] R6 представляет собой -C1-6 алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил, -арил или -гетероарил {где по меньшей мере один H в 4-6-членном гетероциклоалкиле, -ариле или -гетероариле может быть замещен -C1-6 алкилом, -C1-6 галогеналкилом, -C1-6 аминоалкилом, -C1-6 гидроксиалкилом, -C1-6 алкокси, -циано, -карбокси, -амино, -нитро, -азидо, -гидрокси, -карбамоилом, -тиолом или -галогеном}; и[36] R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl {wherein at least one H in 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl may be substituted - C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkoxy, -cyano, -carboxy, -amino, -nitro, -azido, - hydroxy, -carbamoyl, -thiol or -halogen}; And

[37] n равен 1, 2 или 3. [37] n is 1, 2 or 3.

[38] Дополнительно, в соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения, соединение, представленное формулой I, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль могут быть такими, как описано далее. [38] Additionally, in accordance with one embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as described below.

[39] A представляет собой -циано, -COR1, -C=NOHR2 или -гетероарил;[39] A is -cyano, -COR 1 , -C=NOHR 2 or -heteroaryl;

[40] R1 представляет собой -NR3R4, -NR3OR4 или -OR5;[40] R 1 is -NR 3 R 4 , -NR 3 OR 4 or -OR 5 ;

[41] R2 представляет собой -NR3R4;[41] R 2 is -NR 3 R 4 ;

[42] R3 и R4, каждый независимо, представляют собой -водород, -C1-6 алкил или -гетероарил;[42] R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;

[43] R5 представляет собой -C5-20 алкил, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 циклоалкил или -(CH2)n-гетероарил;[43] R5 represents -C5-20alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 cycloalkyl or -(CH2)n-heteroaryl;

[44] B представляет собой -(CH2)n-R6;[44] B is -(CH 2 )nR 6 ;

[45] R6 представляет собой -C1-6 алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил, -арил или -гетероарил {где по меньшей мере один H в 4-6-членном гетероциклоалкиле, -ариле или -гетероариле может быть замещен -C1-6 алкилом или -галогеном}; и[45] R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl {wherein at least one H in 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl may be substituted - C 1-6 alkyl or -halogen}; And

[46] n равен 1 или 2. [46] n is 1 or 2.

[47] Дополнительно, соединение, представленное формулой I согласно настоящему изобретению, может быть выбрано из группы, состоящей из следующих соединений: [47] Additionally, the compound represented by Formula I according to the present invention may be selected from the group consisting of the following compounds:

[48] 1) тридецил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[48] 1) tridecyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol- 4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[49] 2) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[49] 2) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2 ,3,6-trimethyl-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[50] 3) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[50] 3) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1 -(2-methoxyethyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[51] 4) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[51] 4) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2 ,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[52] 5) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетамид;[52] 5) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetamide;

[53] 6) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетонитрил;[53] 6) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetonitrile;

[54] 7) (S)-5-(трет-бутокси(1H-тетразол-5-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;[54] 7) (S)-5-(tert-butoxy(1H-tetrazol-5-yl)methyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl -1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;

[55] 8) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метилацетамид;[55] 8) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methylacetamide;

[56] 9) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метоксиацетамид;[56] 9) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxyacetamide;

[57] 10) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метокси-N-метилацетамид;[57] 10) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxy-N-methylacetamide;

[58] 11) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-гидроксиацетамид;[58] 11) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-hydroxyacetamide;

[59] 12) (S,Z)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N'-гидроксиацетимидамид;[59] 12) (S,Z)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol- 4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N'-hydroxyacetimidamide;

[62] 13) (S)-3-(трет-бутокси(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол;[62] 13) (S)-3-(tert-butoxy(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole;

[61] 14) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2H-тетразол-5-ил)ацетамид;[61] 14) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)acetamide;

[62] 15) ((метоксикарбонил)окси)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[62] 15) ((methoxycarbonyl)oxy)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1- methyl 1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[63] 16) 2-(2-метоксиэтокси)этил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;[63] 16) 2-(2-methoxyethoxy)ethyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate;

[64] 17) 1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат; и[64] 17) 1-(((cyclohexyloxy)carbonyl)oxy)ethyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1 -((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; And

[65] 18) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат.[65] 18) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1 -(3,4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate.

[66] Соединения, представленные формулой I согласно настоящему изобретению, показанные выше, могут образовывать соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль. Подходящие фармацевтически приемлемые соли представляют соли, обычно используемые в данной области техники, такие как соли присоединения кислот, и они не имеют специального ограничения.[66] The compounds represented by Formula I according to the present invention shown above can form a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt. Suitable pharmaceutically acceptable salts are those commonly used in the art, such as acid addition salts, and are not particularly limited.

[67] Примеры предпочтительных фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот могут включать соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, ортофосфорная кислота или серная кислота; или соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота или ацетилсалициловая кислота.[67] Examples of preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts may include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, phosphoric acid or sulfuric acid; or salts with organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.

[68] Кроме того, обычным способом могут быть получены фармацевтически приемлемые соли металлов с использованием основания. Например, фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена посредством растворения соединения, представленного формулой I, в растворе избытка гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, отфильтровывания нерастворенной соли соединения с последующим выпариванием и сушкой фильтрата. Фармацевтически неприемлемая соль или сольват соединения, представленного формулой I, может быть использован в качестве промежуточного соединения для получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.[68] In addition, pharmaceutically acceptable metal salts can be prepared using a base in a conventional manner. For example, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared by dissolving the compound represented by Formula I in a solution of excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, filtering off the undissolved salt of the compound, and then evaporating and drying the filtrate. A pharmaceutically unacceptable salt or solvate of the compound represented by Formula I can be used as an intermediate for preparing the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[69] Соединение, представленной формулой I согласно настоящему изобретению, включает не только его фармацевтически приемлемую соль, но и все возможные сольваты и гидраты, которые могут быть получены из его фармацевтически приемлемой соли. Стереоизомеры соединения, представленного формулой I, и промежуточные соединения могут быть получены обычными способами.[69] The compound represented by Formula I according to the present invention includes not only its pharmaceutically acceptable salt, but also all possible solvates and hydrates that can be prepared from its pharmaceutically acceptable salt. Stereoisomers of the compound represented by Formula I and intermediates can be prepared by conventional methods.

[70] Кроме того, соединение, представленное формулой I согласно настоящему изобретению, может быть получено в кристаллической или аморфной форме, и если соединение, представленное формулой I, полученное в кристаллической форме, то указанное соединение может быть необязательно гидратированным или сольватированным. [70] In addition, the compound represented by Formula I according to the present invention may be obtained in crystalline or amorphous form, and if the compound represented by Formula I is obtained in crystalline form, the compound may optionally be hydrated or solvated.

[71] Применение пирролопиридинового производного[71] Use of pyrrolopyridine derivative

[72] В настоящем изобретении предложено медицинское применение соединения, представленного формулой I, его рацемата, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.[72] The present invention provides medical use of a compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[73] В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, в настоящем изобретении предложена противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой I, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В частности, противовирусная композиция может представлять собой композицию против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).[73] According to embodiments of the present invention, the present invention provides an antiviral pharmaceutical composition containing a compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. In particular, the antiviral composition may be a composition against the human immunodeficiency virus (HIV).

[74] В экспериментальном примере настоящего изобретения соединение, представленное формулой I, обладает превосходным ингибирующим эффектом против ВИЧ с низкой цитотоксичностью и имеет различные преимущества при разработке лекарственного средства, такие как улучшение физико-химических свойств в форме биоизостера или пролекарства, улучшение абсорбции лекарственного средства и регулирование стабильности и токсичности, и т.п.[74] In the experimental example of the present invention, the compound represented by formula I has an excellent inhibitory effect against HIV with low cytotoxicity and has various advantages in drug development, such as improving the physicochemical properties in the form of a bioisostere or prodrug, improving drug absorption and regulation of stability and toxicity, etc.

[75] Композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена в пероральной или инъекционной лекарственной форме. Лекарственная форма для перорального введения может включать, например, таблетки и капсулы, и т.п., и такие лекарственные формы содержат, помимо активных ингредиентов, разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) или смазывающие вещества (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевые и кальциевые соли, или пропиленгликоль). Таблетка может также содержать связующие вещества, такие как алюмосиликат магния, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или поливинилпирролидин, и необязательно может содержать разрыхлители, такие как крахмал, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или подобные смеси, и/или абсорбенты, окрашивающие вещества, ароматизаторы и подсластители. В качестве лекарственной формы для инъекций предпочтительным является изотонический водный раствор или суспензия.[75] The composition according to the present invention can be formulated in an oral or injectable dosage form. The oral dosage form may include, for example, tablets and capsules, etc., and such dosage forms contain, in addition to the active ingredients, diluents (for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine) or lubricants (eg, silicon dioxide, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, or propylene glycol). The tablet may also contain binders such as magnesium aluminosilicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidine, and optionally may contain disintegrants such as starch, agar, alginic acid or sodium salt thereof, or similar mixtures, and /or absorbents, coloring agents, flavorings and sweeteners. As an injection dosage form, an isotonic aqueous solution or suspension is preferred.

[76] Композиция может быть стерильной и/или может содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, гидратирующие агенты или ускорители эмульгирования, соли и/или буферы для регулирования осмотического давления и другие терапевтически пригодные вещества.[76] The composition may be sterile and/or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, hydrating agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers to regulate osmotic pressure and other therapeutically useful substances.

[77] Лекарственная форма может быть получена обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и может содержать активный ингредиент в количестве от примерно 0,1 до 75% мас., предпочтительно от примерно 1 до 50% мас. Единичная лекарственная форма для млекопитающего массой примерно 50-70 кг содержит от примерно 10 до 200 мг активного ингредиента.[77] The dosage form can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and may contain the active ingredient in an amount of from about 0.1 to 75% by weight, preferably from about 1 to 50% by weight. A unit dosage form for a mammal weighing about 50-70 kg contains from about 10 to 200 mg of active ingredient.

[78] Предпочтительная доза соединения согласно настоящему изобретению варьируется в зависимости от состояния и массы тела пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа и продолжительности введения, но может быть надлежащим образом выбрана специалистом в данной области техники. Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено пероральным или парентеральным способом один раз в сутки или в дробных дозах.[78] The preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and body weight of the patient, the severity of the disease, the type of drug, the route and duration of administration, but can be appropriately selected by one skilled in the art. The compound of the present invention can be administered orally or parenterally once daily or in divided doses.

[79] Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, включая крыс, мышей, домашних животных и людей, различными способами введения. Могут быть спрогнозированы все способы введения, например, композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально, ректально или посредством внутримышечной, подкожной, внутриматочной, дуральной или интрацеребровентрикулярной инъекции.[79] The composition of the present invention can be administered to mammals, including rats, mice, pets and humans, by various routes of administration. All modes of administration can be envisaged, for example, the composition of the present invention can be administered orally, rectally or by intramuscular, subcutaneous, intrauterine, dural or intracerebroventricular injection.

[80] Кроме того, в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, в настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения вирусной инфекции, в частности, инфекции ВИЧ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, описанной выше, его рацемата, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. [80] Moreover, in accordance with embodiments of the present invention, the present invention provides a method of preventing or treating a viral infection, in particular an HIV infection, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula I described above, a racemate thereof, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[81] Кроме того, в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, в настоящем изобретении предложено применение соединения, представленного формулой I, описанной выше, его рацемата, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения вирусной инфекции, в частности, инфекции ВИЧ. [81] Moreover, according to embodiments of the present invention, the present invention provides the use of a compound represented by Formula I described above, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a medicament for the treatment of a viral infection, in particular, HIV infections.

[82] Сведения, описанные в применении, композиции и способе лечения согласно настоящему изобретению, применимы в равной степени, если они не противоречат друг другу.[82] The information described in the use, composition and method of treatment according to the present invention applies equally, unless they contradict each other.

Полезные эффектыBeneficial effects

[83] Соединение согласно настоящему изобретению, его рацемат, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль может иметь высокую селективность и биоактивность против вирусов, в частности, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и низкую токсичность, и, следовательно, является особенно подходящим для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).[83] The compound of the present invention, its racemate, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have high selectivity and bioactivity against viruses, in particular human immunodeficiency virus (HIV), and low toxicity, and is therefore particularly suitable for the treatment infection caused by the human immunodeficiency virus (HIV).

Наилучший способ реализацииBest way to implement

[84] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Однако следующие примеры и экспериментальные примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничен только приведенными примерами.[84] Next, the present invention will be described in more detail using the following examples and experimental examples. However, the following examples and experimental examples are only intended to illustrate the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the examples given.

[85] Пример 1: Тридецил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[85] Example 1: Tridecyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[86] Карбонат цезия (112 мг, 0,81 ммоль), 1-бромтридекан (128 мг, 0,49 ммоль) и диметилацетамид (1,3 мл) добавляли к (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусной кислоте (200 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали при 55-60 °С в течение 12 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (255 мг) в виде желтого маслянистого вещества.[86] Cesium carbonate (112 mg, 0.81 mmol), 1-bromotridecane (128 mg, 0.49 mmol) and dimethylacetamide (1.3 ml) were added to (S)-2-(tert-butoxy)-2 -(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5 -yl)acetic acid (200 mg, 0.40 mmol) and stirred at 55-60 °C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (255 mg) as a yellow oil.

[87] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 677,2 (M+H+).[87] LC-MS (ESI, m/z) = 677.2 (M+H + ).

[88] Пример 2: (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[88] Example 2: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)- 2,3,6-trimethyl-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[89] (2S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (47 мг, 0,10 ммоль) и 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (22 мг, 0,15 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 1, с получением требуемого продукта (20 мг) в виде почти белого твердого вещества.[89] (2S)-2-(Tert-Butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (47 mg, 0.10 mmol) and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (22 mg, 0.15 mmol) reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (20 mg) as an off-white solid.

[90] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 583,2 (M+H+).[90] LC-MS (ESI, m/z) = 583.2 (M+H + ).

[91] Пример 3: (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[91] Example 3: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[92] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (342 мг, 0,75 ммоль) и 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (184 мг, 1,12 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 1, с получением требуемого продукта (272 мг) в виде почти белого твердого вещества.[92] (S)-2-(T-Butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)acetic acid (342 mg, 0.75 mmol) and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (184 mg, 1.12 mmol) were brought into react in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (272 mg) as an off-white solid.

[93] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 571,1 (M+H+).[93] LC-MS (ESI, m/z) = 571.1 (M+H + ).

[94] Пример 4: (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[94] Example 4: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)- 2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[95] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (70 мг, 0,14 ммоль) и 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (34 мг, 0,21 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 1, с получением требуемого продукта (55 мг) в виде почти белого твердого вещества.[95] (S)-2-(Tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (70 mg, 0.14 mmol) and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (34 mg, 0.21 mmol) was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (55 mg) as an off-white solid.

[96] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 607,2 (M+H+).[96] LC-MS (ESI, m/z) = 607.2 (M+H + ).

[97] Пример 5: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетамид[97] Example 5: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetamide

[98] Хлорид аммония (32 мг, 0,61 ммоль), диизопропилэтиламин (157 мг, 1,21 ммоль), PyBOP (315 мг, 0,61 ммоль) и диметилформамид (1,3 мл) добавляли к (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусной кислоте (200 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (100 мг) в виде почти белого вещества.[98] Ammonium chloride (32 mg, 0.61 mmol), diisopropylethylamine (157 mg, 1.21 mmol), PyBOP (315 mg, 0.61 mmol) and dimethylformamide (1.3 ml) were added to (S)- 2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[ 2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.40 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the desired product (100 mg) as an off-white solid.

[99] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 494,2 (M+H+).[99] LC-MS (ESI, m/z) = 494.2 (M+H + ).

[100] Пример 6: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетонитрил[100] Example 6: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetonitrile

[101] Соединение, полученное в примере 5 (100 мг, 0,20 ммоль), растворяли в ДХМ (0,7 мл), охлаждали до 0-5 °С и добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,61 ммоль) и ангидрид ТФК (31 мкл, 0,22 ммоль), затем перемешивали при 0-5 °С в течение 2 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали органический слой, и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (53 мг) в виде почти белого вещества.[101] The compound obtained in Example 5 (100 mg, 0.20 mmol) was dissolved in DCM (0.7 ml), cooled to 0-5 °C and triethylamine (31 μl, 0.61 mmol) and anhydride were added TFA (31 µl, 0.22 mmol), then stirred at 0-5 °C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, and the organic layer was extracted and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (53 mg) as an off-white solid.

[102] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 476,2 (M+H+).[102] LC-MS (ESI, m/z) = 476.2 (M+H + ).

[103] Пример 7: (S)-5-(трет-бутокси(1H-тетразол-5-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин[103] Example 7: (S)-5-(tert-butoxy(1H-tetrazol-5-yl)methyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

[104] Азид натрия (10 мг, 0,16 ммоль), гидрохлорид аммония (8 мг, 0,16 ммоль) и диметилформамид (0,4 мл) добавляли к соединению, полученному в примере 6 (50 мг, 0,11 ммоль), и перемешивали при 95-100 °С в течение 20 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (21 мг) в виде почти белого вещества.[104] Sodium azide (10 mg, 0.16 mmol), ammonium hydrochloride (8 mg, 0.16 mmol) and dimethylformamide (0.4 ml) were added to the compound obtained in Example 6 (50 mg, 0.11 mmol ), and stirred at 95-100 °C for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (21 mg) as an off-white solid.

[105] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 519,2 (M+H+).[105] LC-MS (ESI, m/z) = 519.2 (M+H + ).

[106] Пример 8: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метилацетамид[106] Example 8: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methylacetamide

[107] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (200 мг, 0,404 ммоль) и гидрохлорид метиламина (40,9 мг, 0,606 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 5, с получением требуемого продукта (158 мг) в виде почти белого твердого вещества.[107] (S)-2-(T-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.404 mmol) and methylamine hydrochloride (40.9 mg, 0.606 mmol) were reacted in the same manner as in Example 5 to obtain the desired product (158 mg) as an off-white solid.

[108] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 508,1 (M+H+).[108] LC-MS (ESI, m/z) = 508.1 (M+H + ).

[109] Пример 9: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метоксиацетамид[109] Example 9: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxyacetamide

[110] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (200 мг, 0,404 ммоль) и гидрохлорид O-метилгидроксиамина (50,6 мг, 0,606 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 5, с получением требуемого продукта (141,6 мг) в виде почти белого твердого вещества.[110] (S)-2-(Tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.404 mmol) and O-methylhydroxyamine hydrochloride (50.6 mg, 0.606 mmol) were reacted in the same manner as in Example 5 to obtain the desired product (141.6 mg) as an off-white solid.

[111] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 524,2 (M+H+).[111] LC-MS (ESI, m/z) = 524.2 (M+H + ).

[112] Пример 10: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метокси-N-метилацетамид[112] Example 10: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxy-N-methylacetamide

[113] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (200 мг, 0,404 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиамина (59,1 мг, 0,606 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 5, с получением требуемого продукта (71,2 мг) в виде почти белого твердого вещества. [113] (S)-2-(Tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.404 mmol) and N,O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (59.1 mg, 0.606 mmol) were reacted in the same manner as in Example 5 to obtain the desired product (71.2 mg) as an off-white solid.

[114] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 538,2 (M+H+).[114] LC-MS (ESI, m/z) = 538.2 (M+H + ).

[115] Пример 11: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-гидроксиацетамид[115] Example 11: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-hydroxyacetamide

[116] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (300 мг, 0,606 ммоль) и гидрохлорид гидроксиамина (473 мг, 0,909 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 5, с получением требуемого продукта (100 мг) в виде почти белого твердого вещества. [116] (S)-2-(T-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (300 mg, 0.606 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (473 mg, 0.909 mmol) were reacted in the same manner as in example 5, to obtain the desired product (100 mg) as an off-white solid.

[117] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 510,1 (M+H+).[117] LC-MS (ESI, m/z) = 510.1 (M+H + ).

[118] Пример 12: (S,Z)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N'-гидроксиацетимидамид[118] Example 12: (S,Z)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N'-hydroxyacetimidamide

[119] К соединению, полученному в примере 6 (413 мг, 0,87 ммоль), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (121 мг, 1,74 ммоль), гидрокарбонат натрия (146 мг, 1,74 ммоль) и этанол (4,3 мл) и перемешивали в течение 4 часов при 80 °С. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (390 мг) в виде почти белого вещества.[119] To the compound obtained in Example 6 (413 mg, 0.87 mmol), hydroxylamine hydrochloride (121 mg, 1.74 mmol), sodium hydrogen carbonate (146 mg, 1.74 mmol) and ethanol (4.3 ml) and stirred for 4 hours at 80 °C. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (390 mg) as an off-white solid.

[120] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 509,3 (M+H+).[120] LC-MS (ESI, m/z) = 509.3 (M+H + ).

[121] Пример 13: (S)-3-(трет-бутокси(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол[121] Example 13: (S)-3-(tert-butoxy(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole

[122] К соединению, полученному в примере 12 (325 мг, 0,64 ммоль), добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (36 мг, 0,19 ммоль), хлорид цинка (26 мг, 0,19 ммоль) и ацетонитрил (2,1 мл) и перемешивали в течение 3 часов при 80 °С. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (9 мг) в виде почти белого вещества.[122] To the compound obtained in Example 12 (325 mg, 0.64 mmol), p-toluenesulfonic acid hydrate (36 mg, 0.19 mmol), zinc chloride (26 mg, 0.19 mmol) and acetonitrile ( 2.1 ml) and stirred for 3 hours at 80 °C. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (9 mg) as an off-white solid.

[123] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 533,3 (M+H+).[123] LC-MS (ESI, m/z) = 533.3 (M+H + ).

[124] Пример 14: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2H-тетразол-5-ил)ацетамид[124] Example 14: (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)acetamide

[125] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (200 мг, 0,404 ммоль) и 5-амино-1H-тетразол (51,6 мг, 0,606 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 5, с получением требуемого продукта (83,5 мг) в виде почти белого твердого вещества. [125] (S)-2-(T-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.404 mmol) and 5-amino-1H-tetrazole (51.6 mg, 0.606 mmol) were reacted in the same way in the same manner as Example 5 to obtain the desired product (83.5 mg) as an off-white solid.

[126] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 562,1 (M+H+).[126] LC-MS (ESI, m/z) = 562.1 (M+H + ).

[127] Пример 15: ((Метоксикарбонил)окси)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[127] Example 15: ((Methoxycarbonyl)oxy)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[128] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (300 мг, 0,606 ммоль) разбавляли в ДМФА (1,21 мл), затем добавляли хлорметилметилкарбонат (113 мг, 0,909 ммоль) и карбонат цезия (592 мг, 1,818 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (316 мг) в виде почти белого вещества.[128] (S)-2-(Tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (300 mg, 0.606 mmol) was diluted in DMF (1.21 ml), then chloromethyl methyl carbonate (113 mg, 0.909 mmol) and carbonate were added cesium (592 mg, 1.818 mmol) and stirred the mixture at room temperature for 22 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to obtain the desired product (316 mg) as an off-white solid.

[129] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 583,1 (M+H+).[129] LC-MS (ESI, m/z) = 583.1 (M+H + ).

[130] Пример 16: 2-(2-Метоксиэтокси)этил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[130] Example 16: 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-(( 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[131] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (200 мг, 0,404 ммоль) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (123 мг, 0,606 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 15, с получением требуемого продукта (118,6 мг) в виде почти белого твердого вещества. [131] (S)-2-(Tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (200 mg, 0.404 mmol) and 1-bromo-2-(2-methoxyethoxy)ethane (123 mg, 0.606 mmol) were given in react in the same manner as Example 15 to obtain the desired product (118.6 mg) as an off-white solid.

[132] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 597,2 (M+H+).[132] LC-MS (ESI, m/z) = 597.2 (M+H + ).

[133] Пример 17: 1-(((Циклогексилокси)карбонил)окси)этил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[133] Example 17: 1-(((Cyclohexyloxy)carbonyl)oxy)ethyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl- 1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[134] (S)-2-(Трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусную кислоту (700 мг, 2,121 ммоль) и 1-хлорэтилциклогексилкарбонат (438 мг, 2,121 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 15, с получением требуемого продукта (912 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. [134] (S)-2-(T-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid (700 mg, 2.121 mmol) and 1-chloroethylcyclohexyl carbonate (438 mg, 2.121 mmol) were reacted in the same manner as in Example 15 , to obtain the desired product (912 mg) as a pale yellow solid.

[135] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 665,2 (M+H+).[135] LC-MS (ESI, m/z) = 665.2 (M+H + ).

[136] Пример 18: (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат[136] Example 18: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)- 1-(3,4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[137] [Стадия 1]. Получение метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетата[137] [Stage 1]. Preparation of methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-5-yl)acetate

[138] Метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат (150 мг, 0,362 ммоль), 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (374 мг, 1,808 ммоль), гидроксид калия (50,7 мг, 0,904 ммоль) и TBAB (11,65 мг, 0,036 ммоль) разбавляли в ДХМ (3,23 мл) и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (122 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.[138] Methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- yl)acetate (150 mg, 0.362 mmol), 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene (374 mg, 1.808 mmol), potassium hydroxide (50.7 mg, 0.904 mmol) and TBAB (11.65 mg, 0.036 mmol) was diluted in DCM (3.23 ml) and stirred for 5 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by column chromatography to give the desired product (122 mg) as a pale yellow solid.

[139] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 541,1 (M+H+).[139] LC-MS (ESI, m/z) = 541.1 (M+H + ).

[140] [Стадия 2]. Получение (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусной кислоты[140] [Stage 2]. Preparation of (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)acetic acid

[141] Соединение, полученное на стадии 1 (122 мг, 0,225 ммоль), растворяли в смеси ТГФ:MeOH (1:1), затем добавляли NaOH (27,1 мг, 0,676 моль) и перемешивали смесь при 40 °С в течение 13 часов. После завершения реакции разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали очищенной водой. Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (89,5 мг) в виде почти белого вещества.[141] The compound obtained in step 1 (122 mg, 0.225 mmol) was dissolved in THF:MeOH (1:1), then NaOH (27.1 mg, 0.676 mol) was added and the mixture was stirred at 40 °C for 13 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the desired product (89.5 mg) as an off-white solid.

[142] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 527,2 (M+H+).[142] LC-MS (ESI, m/z) = 527.2 (M+H + ).

[143] [Стадия 3]. Получение (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетата[143] [Stage 3]. Preparation of (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(3, 4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate

[144] Соединение, полученное на стадии 2 (20 мг, 0,038 ммоль), и 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (9 мг, 0,057 ммоль) приводили во взаимодействие таким же образом, как в примере 15, с получением требуемого продукта (3,1 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.[144] The compound obtained in step 2 (20 mg, 0.038 mmol) and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (9 mg, 0.057 mmol) were reacted in the same manner as in Example 15 to obtain the desired product (3.1 mg) as a pale yellow solid.

[145] ЖХ-МС (ИЭР, m/z) = 639,1 (M+H+).[145] LC-MS (ESI, m/z) = 639.1 (M+H + ).

[146] Экспериментальный пример 1: Исследование ингибирующего эффекта против ВИЧ-1 (дикого типа) и испытание цитотоксичности соединений согласно настоящему изобретению[146] Experimental Example 1: Study of the inhibitory effect against HIV-1 (wild type) and cytotoxicity test of the compounds of the present invention

[147] Для определения ингибирующего эффекта соединений согласно настоящему изобретению против ВИЧ-1 (дикого типа) проводили следующее испытание. Клетки-хозяева представляли собой клетки MT-4, а штамм вируса представлял собой штамм NL4-3 ВИЧ-1. Вирус и клетки смешивали в присутствии соединений согласно настоящему изобретению с последующей инкубацией в течение 6 дней. Противовирусный эффект измеряли как процентное уменьшение цитопатического действия вируса (CPE), а цитотоксичность соединений оценивали с помощью анализа восстановления красителя MTS (реагент CellTiter® 96, Promega, Мэдисон, штат Висконсин). Результаты исследований представлены в таблице 1.[147] To determine the inhibitory effect of the compounds of the present invention against HIV-1 (wild type), the following test was performed. The host cells were MT-4 cells and the virus strain was HIV-1 strain NL4-3. The virus and cells were mixed in the presence of the compounds of the present invention, followed by incubation for 6 days. The antiviral effect was measured as the percentage reduction in viral cytopathic effect (CPE), and the cytotoxicity of the compounds was assessed using the MTS dye reduction assay (CellTiter® 96 reagent, Promega, Madison, WI). The research results are presented in Table 1.

[148][148]

№ примераExample No. ВИЧ-1 (NL4-3) в клетках MT-4HIV-1 (NL4-3) in MT-4 cells ECE.C. 5050 (нМ) (nM) CCCC 5050 (мкМ) (µM) 11 >10,00>10.00 >10>10 22 120,05120.05 >10>10 33 22,722.7 >10>10 44 5,275.27 >10>10 55 >10,0>10.0 >10>10 66 >10,0>10.0 >10>10 77 361361 >10>10 88 Н/ОBUT 4,984.98 99 Н/ОBUT 8,898.89 1010 >10,00>10.00 >10>10 11eleven Н/ОBUT 3,163.16 1212 >10,00>10.00 >10>10 1313 >10,00>10.00 >10>10 1414 >10,00>10.00 >10>10 1515 31,631.6 >10>10 1616 >10,00>10.00 >10>10

[149] Подробно описаны конкретные части настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что изложенные конкретные описания представляют собой лишь предпочтительные варианты реализации, и объем настоящего изобретения не ограничен ими. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения следует определять прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.[149] Specific parts of the present invention are described in detail. Those skilled in the art will understand that the specific descriptions set forth represent preferred embodiments only, and the scope of the present invention is not limited thereto. Thus, the essential scope of the present invention is to be determined by the appended claims and their equivalents.

Claims (31)

1. Соединение, представленное следующей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:1. The compound represented by the following formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Формула I][Formula I] на представленной выше формуле based on the above formula A представляет собой -циано, -COR1, -C=NOHR2, 5-метил-1,2,4-оксадиазолил или -тетразолил;A is -cyano, -COR 1 , -C=NOHR 2 , 5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl or -tetrazolyl; R1 представляет собой -NR3OR4 или -OR5;R 1 is -NR 3 OR 4 or -OR 5 ; R2 представляет собой -NR3R4;R 2 represents -NR 3 R 4 ; R3 и R4, каждый независимо, представляют собой -водород, -C1-6 алкил или -тетразолил;R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -tetrazolyl; R5 представляет собой -C10-20 алкил, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3,-(CH)CH3-OCOO-C3-6циклоалкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-CH2;R 5 represents -C 10-20 alkyl, -(CH 2 )nO-(CH 2 )-O-CH 3 , -(CH 2 )n-OCOO-CH 3 , -(CH)CH 3 -OCOO-C 3-6 cycloalkyl or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-CH 2 ; B представляет собой -(CH2)n-R6;B is -(CH 2 )nR 6 ; R6 представляет собой -C1-6 алкокси, -оксетанил, -фенил или -пиразолил, где по меньшей мере один H в -оксетаниле, -фениле или –пиразолиле может быть замещен -C1-6 алкилом или -галогеном; иR 6 represents -C 1-6 alkoxy, -oxetanyl, -phenyl or -pyrazolyl, wherein at least one H in -oxetanyl, -phenyl or -pyrazolyl may be replaced by -C 1-6 alkyl or -halogen; And n равен 1 или 2.n is 1 or 2. 2. Соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих формул:2. The compound represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein said compound is selected from the group consisting of the following formulas: 1) тридецил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;1) tridecyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl )methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 2) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-(оксетан-2-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;2) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3, 6-trimethyl-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 3) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;3) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 4) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;4) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3, 6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 5) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетонитрил;5) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetonitrile; 6) (S)-5-(трет-бутокси(1H-тетразол-5-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;6) (S)-5-(tert-butoxy(1H-tetrazol-5-yl)methyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; 7) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метоксиацетамид;7) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxyacetamide; 8) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метокси-N-метилацетамид;8) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-methoxy-N-methylacetamide; 9) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-гидроксиацетамид;9) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-hydroxyacetamide; 10) (S,Z)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N'-гидроксиацетимидамид;10) (S,Z)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl )methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N'-hydroxyacetimidamide; 11) (S)-3-(трет-бутокси(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол;11) (S)-3-(tert-butoxy(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole; 12) (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2H-тетразол-5-ил)ацетамид;12) (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl )-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)acetamide; 13) ((метоксикарбонил)окси)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;13) ((methoxycarbonyl)oxy)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 14) 2-(2-метоксиэтокси)этил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат;14) 2-(2-methoxyethoxy)ethyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; 15) 1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил-(2S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат; и15) 1-(((cyclohexyloxy)carbonyl)oxy)ethyl-(2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-(( 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate; And 16) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат.16) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-1-(3 ,4-difluorobenzyl)-2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate. 3. Фармацевтическая композиция против ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), содержащая соединение, представленное формулой I по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.3. A pharmaceutical composition against HIV (human immunodeficiency virus) containing a compound represented by formula I according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 4. Применение соединения, представленного формулой I по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ (вируса иммунодефицита человека).4. Use of a compound represented by formula I according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of HIV (human immunodeficiency virus) infection.
RU2023105729A 2020-08-20 2021-08-20 Pyrrolopyridine derivative and its use RU2815649C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0104758 2020-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2815649C1 true RU2815649C1 (en) 2024-03-19

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
EP2781519A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-24 Korea Research Institute of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivative and a production method for same
WO2018174320A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 에스티팜 주식회사 Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
EP2781519A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-24 Korea Research Institute of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivative and a production method for same
WO2018174320A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 에스티팜 주식회사 Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101942151B1 (en) Novel antiviral agents against hbv infection
RU2734390C2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
JP4175113B2 (en) A therapeutic agent for depression containing an EP1 antagonist as an active ingredient
JP2024170639A (en) Pyrrolopyridine derivatives and their uses
JP2022514571A (en) Bicyclic derivative
SK282116B6 (en) Imidazopyridine derivative, its preparation method, use and pharmaceutical preparation containing it
EA037918B1 (en) Hepatitis b antiviral agents
JP2022514015A (en) Bicyclic derivative
HK1210177A1 (en) Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2023164050A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
EP2769722A1 (en) Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
US11447501B2 (en) Biphenyl-containing diarylpyrimido compounds, pharmaceutically-acceptable salts thereof, composition and preparation thereof
RU2005132632A (en) NUCLEOSIDE INHIBITORS OF I REVERSE TRANSCRIPTASE INTENDED FOR TREATMENT OF HIV DISEASES MEDIATED
JP2013542201A (en) Novel piperazine analogues with substituted heteroaryl groups as broad spectrum influenza antiviral agents
JP5902172B2 (en) Novel piperazine analogs as a broad spectrum of influenza antiviral drugs
JPH04217956A (en) New deoxynozirimycin derivative, process for producing same and use thereof as pharmaceuticals
RU2815649C1 (en) Pyrrolopyridine derivative and its use
WO2014060588A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin-4(1 h)-one derivatives for use in the treatment of viral infections
US12371408B2 (en) Aryl hydrocarbon receptor agonists and uses thereof
RU2794895C2 (en) Bicyclic derivatives
RU2794894C9 (en) Bicyclic derivatives
CN120483981A (en) Quinoline compounds, their preparation and their use as antimalarial agents
RU2794894C2 (en) Bicyclic derivatives
ES2894657T3 (en) Ethynyl compounds, their preparation and their therapeutic use for the treatment of malaria
CA2587499A1 (en) Methods of using pde v inhibitors for the treatment of congestive heart failure