RU2815061C2 - Glp-1 peptide spray drying method - Google Patents
Glp-1 peptide spray drying method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815061C2 RU2815061C2 RU2021128717A RU2021128717A RU2815061C2 RU 2815061 C2 RU2815061 C2 RU 2815061C2 RU 2021128717 A RU2021128717 A RU 2021128717A RU 2021128717 A RU2021128717 A RU 2021128717A RU 2815061 C2 RU2815061 C2 RU 2815061C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- semaglutide
- present
- pharmaceutical composition
- incoloy
- gas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 127
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 6
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims abstract description 54
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims abstract description 52
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 27
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 56
- 229910001293 incoloy Inorganic materials 0.000 description 39
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 25
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 6
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000599 Cr alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000640 Fe alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 101000736368 Homo sapiens PH and SEC7 domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036232 PH and SEC7 domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005839 oxidative dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1, такой как семаглутид. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, где достигается улучшенная чистота, семаглутиду, получаемому посредством указанного способа, и его применению в медицине.The present invention relates to the field of spray drying a stock solution containing a GLP-1 peptide, such as semaglutide. More particularly, the present invention relates to a method of spray-drying a stock solution containing semaglutide where improved purity is achieved, semaglutide obtained by the said method, and its use in medicine.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Стабильность белков и пептидов во время обработки и при хранении имеет наибольшее значение при изготовлении лекарственных веществ и продуктов, представляющих собой лекарственные средства. Во время высушивания распылением лекарственных веществ могут образовываться примеси из-за реакций между растворителями и лекарственным веществом. Крайне необходимо разработать способы высушивания распылением лекарственных веществ, где во время высушивания образуется как можно меньше примесей, и где достигаются максимально возможные стабильность и чистота лекарственного средства.The stability of proteins and peptides during processing and storage is of greatest importance in the manufacture of drug substances and drug products. During spray drying of drugs, impurities may form due to reactions between solvents and the drug. There is an urgent need to develop spray drying methods for drugs where as few impurities as possible are generated during drying and where the highest possible stability and purity of the drug is achieved.
Из предшествующего уровня техники известно, что аминогруппы и определенные аминокислоты могут использоваться для связывания ацетальдегидов, и что ацетальдегид способен реагировать с множеством белков с образованием как стабильных, так и нестабильных продуктов. Нестабильные продукты легко поддаются обратной реакции, тогда как стабильные продукты представляют собой продукты, которые по сути не поддаются обратной реакции, которые характеризуются своей устойчивостью к различным видам обработки. Кроме того, из предшествующего уровня техники известно, что существуют примеры неокислительного дегидрогенирования этанола до ацетальдегида, катализируемые молекулами металлов. It is known from the prior art that amino groups and certain amino acids can be used to bind acetaldehydes, and that acetaldehyde is capable of reacting with a variety of proteins to form both stable and unstable products. Unstable products are easily back-reacted, while stable products are essentially non-back-reacted products that are characterized by their resistance to various types of processing. In addition, it is known from the prior art that there are examples of non-oxidative dehydrogenation of ethanol to acetaldehyde catalyzed by metal molecules.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома.In some aspects, the present invention relates to a method of spray drying a stock solution containing semaglutide, the method comprising introducing a stock solution containing semaglutide into a solvent in a spray dryer and introducing a spray gas and a drying gas, wherein the method is characterized in that the spray dryer contains a gas heater for drying gas with an internal surface containing iron and less than 18.5% chromium.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к продукту, получаемому посредством способа по настоящему изобретению, а также к видам применения указанного продукта.In some aspects, the present invention relates to a product obtained by the method of the present invention, as well as uses of the specified product.
Авторы настоящего изобретения наблюдали повышенное количество образования примесей в случае прекращения осуществления способа высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, в первой установке и продолжения во второй установке. Замена установки была вызвана необходимостью увеличения производства, и обе установки являются стандартными установками для высушивания распылением. Примеси были охарактеризованы как имеющие увеличенную молярную массу, соответствующую продукту, который подвергали реакции с ацетальдегидом. Не было очевидно, что было причиной появления примесей, но после обширных исследований и обсуждений стало ясно, что существовала значимая корреляция между температурой газа на входе и уровнем свободного ацетальдегида в продукте, высушенном распылением, который затем может реагировать с продуктом. Кроме того, оказалось, что повышенное количество образованных примесей было обусловлено материалом газового нагревателя, поскольку прохождение этанола с добавлением азота над материалом, идентичным материалу газового нагревателя, приводило к дегидрогенированию этанола в зависимости от температуры газа. Авторы настоящего изобретения заметили, что при использовании газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением образуется меньшее количество примесей, чем при применении газового нагревателя из инколоя 800 в таких способах. Настоящее изобретение не зависит от масштаба производства. The present inventors observed an increased amount of impurity formation when the spray drying process of a semaglutide-containing feed solution was stopped in the first unit and continued in the second unit. The replacement unit was driven by the need to increase production and both units are standard spray drying units. The impurities were characterized as having an increased molar mass corresponding to the product that was reacted with acetaldehyde. It was not obvious what was causing the impurities, but after extensive research and discussion, it became clear that there was a significant correlation between the gas inlet temperature and the level of free acetaldehyde in the spray dried product, which could then react with the product. In addition, it appeared that the increased amount of impurities produced was due to the gas heater material, since passing nitrogen-added ethanol over a material identical to the gas heater material caused the ethanol to dehydrogenate depending on the gas temperature. The present inventors have observed that when using a 316 stainless steel gas heater in a spray drying process, fewer impurities are generated than when using an Incoloy 800 gas heater in such processes. The present invention is independent of production scale.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показано содержание ацетальдегида (ppm) при использовании газового нагревателя, изготовленного из инколоя 800 или нержавеющей стали 316, в способе высушивания распылением.In fig. 1 shows the acetaldehyde content (ppm) when using a gas heater made of Incoloy 800 or 316 stainless steel in the spray drying method.
На фиг. 2 показано количество примесей (%), образовавшихся во время высушивания распылением, в зависимости от содержания ацетальдегида (ppm) при использовании газового нагревателя, изготовленного из инколоя 800 или нержавеющей стали 316, в способе высушивания распылением.In fig. 2 shows the amount of impurities (%) generated during spray drying as a function of acetaldehyde content (ppm) when using a gas heater made of Incoloy 800 or 316 stainless steel in the spray drying method.
ОписаниеDescription
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома. In some embodiments, the present invention relates to a method of spray drying a stock solution containing semaglutide, the method comprising introducing a stock solution containing semaglutide into a solvent in a spray dryer and introducing a spray gas and a drying gas, wherein the method is characterized in that the spray The dryer contains a gas heater for drying gas with an internal surface containing iron and less than 18.5% chromium.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к продукту, получаемому посредством способа по настоящему изобретению, а также к видам применения указанного продукта. In some embodiments, the present invention relates to a product obtained by the method of the present invention, as well as uses of the product.
Высушивание распылением часто используется как стадия изготовления лекарственных веществ и продуктов, представляющих собой лекарственные средства. Чистота полученных продуктов важна для общей стоимости продукта, а также для безопасности субъектов, впоследствии получающих конечный продукт, представляющий собой лекарственное средство. Spray drying is often used as a step in the manufacture of drug substances and drug products. The purity of the resulting products is important to the overall cost of the product as well as the safety of the subjects subsequently receiving the final drug product.
Материал газового нагревателяGas heater material
Для газовых нагревателей можно использовать разные материалы. Разные материалы обладают разными свойствами и могут использоваться для разных целей.Various materials can be used for gas heaters. Different materials have different properties and can be used for different purposes.
Инколой 800 представляет собой сплав железа, никеля и хрома с умеренной прочностью и хорошей стойкостью к окислению, науглероживанию и сульфатации при повышенных температурах, например, выше 800°C. Он особенно полезен и широко используется для высокотемпературного оборудования, такого как оборудование для термообработки и теплообменники, в химических способах. Инколой 800 содержит железо, 30-35% никеля и 19-23% хрома, а также другие компоненты (Special Metals Corporation, 2004 (4 сентября), номер публикации SMC-046).Incoloy 800 is an iron, nickel and chromium alloy with moderate strength and good resistance to oxidation, carburization and sulfation at elevated temperatures, such as above 800°C. It is especially useful and widely used for high temperature equipment such as heat treatment equipment and heat exchangers in chemical processes. Incoloy 800 contains iron, 30-35% nickel and 19-23% chromium, as well as other components (Special Metals Corporation, 2004 (September 4), publication number SMC-046).
Нержавеющая сталь является термином, используемым для описания чрезвычайно универсального семейства материалов с хорошей коррозионной устойчивостью и термостойкостью. Обычно считается, что нержавеющая сталь содержит железо и не менее 10,5% хрома. Нержавеющая сталь 316 содержит железо, 16-18% хрома и 10-14% никеля, а также другие компоненты (технические условия: сплав 316/316L (UNS S31600, S31603) W. Nr. 1,4401, 1,4404, Sandmeyer Steel Company 06/2014). Stainless steel is a term used to describe an extremely versatile family of materials with good corrosion and heat resistance. Stainless steel is generally considered to contain iron and at least 10.5% chromium. 316 stainless steel contains iron, 16-18% chromium and 10-14% nickel, as well as other components (specifications: Alloy 316/316L (UNS S31600, S31603) W. Nr. 1.4401, 1.4404, Sandmeyer Steel Company 06/2014).
Способ высушивания распылениемSpray drying method
В настоящем изобретении описан способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1 семаглутид, при этом указанный способ предусматривает использование газового нагревателя для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома. Используемое в данном документе определение «внутренняя поверхность» относится к внутренней поверхности газового нагревателя, которая контактирует с сушильным газом. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность может иметь толщину 0,001-50 см, альтернативно 0,01-30 см, альтернативно 0,1-10 см. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность может иметь толщину 0,001-0,1 см, альтернативно 0,001-0,5 см, альтернативно 0,001-1 см, альтернативно 0,001-2 см, альтернативно 0,001-3 см, альтернативно 0,001-4 см, альтернативно 0,001-5 см, альтернативно 0,001-6 см, альтернативно 0,001-7 см, альтернативно 0,001-8 см, альтернативно 0,001-9 см, альтернативно 0,001-10 см. В некоторых вариантах осуществления весь газовый нагреватель для сушильного газа содержит железо и менее 18,5% хрома.The present invention describes a method of spray drying a stock solution containing GLP-1 peptide. In one embodiment, the present invention describes a method of spray drying a precursor solution containing the GLP-1 peptide semaglutide, which method involves the use of a gas drying gas heater with an internal surface containing iron and less than 18.5% chromium. As used herein, the definition of “inner surface” refers to the inner surface of the gas heater that is in contact with the drying gas. In some embodiments, the inner surface may have a thickness of 0.001-50 cm, alternatively 0.01-30 cm, alternatively 0.1-10 cm. In some embodiments, the inner surface may have a thickness of 0.001-0.1 cm, alternatively 0.001-0 .5 cm, alternatively 0.001-1 cm, alternatively 0.001-2 cm, alternatively 0.001-3 cm, alternatively 0.001-4 cm, alternatively 0.001-5 cm, alternatively 0.001-6 cm, alternatively 0.001-7 cm, alternatively 0.001-8 cm, alternatively 0.001-9 cm, alternatively 0.001-10 cm. In some embodiments, the entire drying gas heater contains iron and less than 18.5% chromium.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит 1-18,5% хрома, альтернативно 5-18,5% хрома, альтернативно 10-18,5% хрома, альтернативно 14-18,5% хрома, альтернативно 16-18% хрома. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит менее 29% никеля. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность содержит 1-29% никеля, альтернативно 5-20% никеля, альтернативно 6-18% никеля, альтернативно 8-16% никеля, альтернативно 10-14% никеля. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома и 10-14% никеля. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность не содержит алюминия. В некоторых вариантах реализации внутренняя поверхность не содержит титана.In some embodiments of the present invention, the inner surface contains 1-18.5% chromium, alternatively 5-18.5% chromium, alternatively 10-18.5% chromium, alternatively 14-18.5% chromium, alternatively 16-18% chromium . In some embodiments of the present invention, the inner surface contains less than 29% nickel. In some embodiments, the inner surface contains 1-29% nickel, alternatively 5-20% nickel, alternatively 6-18% nickel, alternatively 8-16% nickel, alternatively 10-14% nickel. In some embodiments of the present invention, the inner surface contains 16-18% chromium and 10-14% nickel. In some embodiments of the present invention, the inner surface does not contain aluminum. In some embodiments, the inner surface does not contain titanium.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор предусматривает раствор пептида GLP-1 в растворителе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор предусматривает раствор пептида GLP-1 семаглутида в растворителе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения растворитель представляет собой водно-спиртовой растворитель, такой как водный этанол, т.е. содержащий воду и этанол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор состоит практически из семаглутида в водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления водный концентрация этанола составляет 40-75% (вес./вес.), альтернативно 45-70% (вес./вес.), альтернативно 49-60% (вес./вес.). Концентрация водного этанола определяется из содержания этанола, т.е. 70% (вес./вес.) раствор водного этанола состоит практически из 70% этанола и 30% воды по массе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация семаглутида в исходном растворе составляет 0,1-10% (вес./вес.), альтернативно 0,2-5% (вес./вес.), альтернативно 0,3-3% (вес./вес.), альтернативно 0,5-2,5% (вес./вес.). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида в 40-75% (вес/вес.) водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор состоит практически из 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле. Используемый в данном документе термин «исходный раствор состоит практически из семаглутида» относится к тому, что могут присутствовать другие средства, используемые в способе изготовления, такие как соли или пептидные примеси; например, основным компонентом является семаглутид, и не добавлялись никакие вспомогательные вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор, вводимый в распылительную сушилку, поступает из конечной стадии изготовления с использованием хроматографии и будет содержать семаглутид в качестве основного твердого компонента (80-100%), а также соли и примеси, попавшие в раствор во время изготовления. In some embodiments of the present invention, the starting solution comprises a solution of the GLP-1 peptide in a solvent. In some embodiments of the present invention, the starting solution comprises a solution of the GLP-1 peptide semaglutide in a solvent. In some embodiments of the present invention, the solvent is a hydroalcoholic solvent, such as aqueous ethanol, i.e. containing water and ethanol. In some embodiments of the present invention, the starting solution consists substantially of semaglutide in aqueous ethanol. In some embodiments, the aqueous ethanol concentration is 40-75% (w/w), alternatively 45-70% (w/w), alternatively 49-60% (w/w). The concentration of aqueous ethanol is determined from the ethanol content, i.e. A 70% (w/w) aqueous ethanol solution consists of essentially 70% ethanol and 30% water by weight. In some embodiments of the present invention, the concentration of semaglutide in the stock solution is 0.1-10% (wt/wt), alternatively 0.2-5% (wt/wt), alternatively 0.3-3% (wt/wt). ./wt.), alternatively 0.5-2.5% (wt./wt.). In some embodiments of the present invention, the stock solution contains 0.1-10% (w/w) semaglutide in 40-75% (w/w) aqueous ethanol. In some embodiments of the present invention, the stock solution contains 0.5-2.5% (w/w) semaglutide in 49-60% (w/w) aqueous ethanol. In some embodiments of the present invention, the stock solution consists of substantially 0.5-2.5% (w/w) semaglutide in 49-60% (w/w) aqueous ethanol. As used herein, the term “the starting solution consists substantially of semaglutide” refers to the fact that other agents used in the manufacturing process, such as salts or peptide impurities, may be present; for example, the main component is semaglutide and no excipients have been added. In some embodiments of the present invention, the feed solution introduced into the spray dryer comes from the final stage of manufacture using chromatography and will contain semaglutide as the main solid component (80-100%), as well as salts and impurities introduced into the solution during manufacture .
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сушильный газ представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сушильный газ подвергают рециркуляции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения распыляющий газ представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока распыляющего газа составляет 18-77 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура на выходе составляет 57-79°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура на входе составляет 100-162°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока исходного вещества составляет 24-56 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура конденсатора составляет -5-5°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока сушильного газа составляет 1250-1550 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения форсунка имеет внутренний диаметр 1,0 мм и внешний диаметр 5-6,5 мм.In some embodiments of the present invention, the drying gas is nitrogen. In some embodiments of the present invention, the drying gas is recycled. In some embodiments of the present invention, the atomizing gas is nitrogen. In some embodiments of the present invention, the atomizing gas flow rate is 18-77 kg/h. In some embodiments of the present invention, the outlet temperature is 57-79°C. In some embodiments of the present invention, the inlet temperature is 100-162°C. In some embodiments of the present invention, the feed flow rate is 24-56 kg/hour. In some embodiments of the present invention, the condenser temperature is -5-5°C. In some embodiments of the present invention, the drying gas flow rate is 1250-1550 kg/h. In some embodiments of the present invention, the nozzle has an internal diameter of 1.0 mm and an external diameter of 5-6.5 mm.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию составления семаглутида, полученного посредством способа, в фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердую или жидкую фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.In some embodiments of the present invention, the method further includes the step of formulating the semaglutide obtained by the method into a pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a solid or liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet.
СемаглутидSemaglutide
Соединение семаглутид может быть получено, как описано в WO2006/097537, пример 4. Семаглутид также известен как N6,26-{18-[N-(17-карбоксигептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая-кислота),34-L-аргинин]глюкагоноподобный пептид 1(7-37) человека, см. WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010.The compound semaglutide can be prepared as described in WO2006/097537, example 4. Semaglutide is also known as N 6,26 -{18-[N-(17-carboxyheptadecanoyl)-L-γ-glutamyl]-10-oxo-3. Human 6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoyl}-[8-(2-amino-2-propanoic acid),34-L-arginine]glucagon-like peptide 1(7-37), see WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид может присутствовать в своей полностью или частично ионизированной форме; например, одна или более групп карбоновой кислоты (-COOH) могут быть депротонированы в карбоксилатную группу (-COO-), и/или одна или более аминогрупп (-NH2) могут быть протонированы в группы -NH3 +. В некоторых вариантах осуществления семаглутид находится в форме соли.In some embodiments, semaglutide may be present in its fully or partially ionized form; for example, one or more carboxylic acid groups (-COOH) may be deprotonated to a carboxylate group ( -COO- ), and/or one or more amino groups ( -NH2 ) may be protonated to -NH3 + groups. In some embodiments, semaglutide is in the form of a salt.
Фармацевтическая композицияPharmaceutical composition
Соединение семаглутид можно вводить в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать семаглутид в концентрации от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01-50 мг/мл или 0,01-20 мг/мл, или 0,01-10 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,1-20 мг/мл семаглутида. The compound semaglutide can be administered in the form of a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition may contain semaglutide at a concentration of from 0.01 mg/ml to 100 mg/ml. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.01-50 mg/ml or 0.01-20 mg/ml or 0.01-10 mg/ml semaglutide. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1-20 mg/ml semaglutide.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, например, выбранных из группы, состоящей из буферной системы, консерванта, средства регуляции тоничности, хелатообразующего средства, стабилизатора и поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как одно или более, выбранные из группы, состоящей из буфера, средства для обеспечения изотоничности и консерванта. Составление фармацевтически активных ингредиентов с различными вспомогательными веществами известно из уровня техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (например, 19-е издание (1995) и любое из более поздних изданий). Термин «вспомогательное вещество» в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного(-ых) терапевтического(-их) ингредиента(-ов), например к соединениям по настоящему изобретению. Вспомогательное вещество может представлять собой инертное вещество, неактивное вещество и/или вещество, неактивное с лечебной точки зрения. The pharmaceutical compositions described herein may further contain one or more pharmaceutically acceptable excipients, for example, selected from the group consisting of a buffer system, a preservative, a tonicity control agent, a chelating agent, a stabilizer and a surfactant. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as one or more selected from the group consisting of a buffer, an isotonicity agent, and a preservative. Formulation of pharmaceutically active ingredients with various excipients is known in the art, see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (eg, 19th edition (1995) and any later editions). The term "excipient" broadly refers to any component other than the active therapeutic ingredient(s), such as the compounds of the present invention. The excipient may be an inert substance, an inactive substance and/or a therapeutically inactive substance.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит фосфатный буфер, такой как натрий-фосфатный буфер, например динатрийфосфат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит средство для обеспечения изотоничности, такое как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит консервант, такой как фенол. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains a phosphate buffer, such as a sodium phosphate buffer, such as disodium phosphate. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains an isotonicity agent such as propylene glycol. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains a preservative, such as phenol.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблетки. Фармацевтическая композиция может содержать семаглутид в количестве от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01-50 мг, альтернативно 0,01-20 мг, альтернативно 0,01-10 мг семаглутида. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме раствора или суспензии. Фармацевтическая композиция может подходить для сублингвального и/или перорального введения. Фармацевтическая композиция может подходить для подкожного введения.The pharmaceutical composition may be presented in the form of a tablet. The pharmaceutical composition may contain semaglutide in an amount of from 0.01 mg to 100 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.01-50 mg, alternatively 0.01-20 mg, alternatively 0.01-10 mg semaglutide. The pharmaceutical composition may be in the form of a solution or suspension. The pharmaceutical composition may be suitable for sublingual and/or oral administration. The pharmaceutical composition may be suitable for subcutaneous administration.
Виды примененияApplications
Продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в фармацевтической композиции вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, характеризуется содержанием примесей, составляющим менее 0,5%, альтернативно 0,4%, альтернативно 0,3%, альтернативно 0,2%. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа, предназначен для сублингвального и/или перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки. The product obtained by the method of the present invention is intended for use in a pharmaceutical composition together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the product produced by the process of the present invention has an impurity content of less than 0.5%, alternatively 0.4%, alternatively 0.3%, alternatively 0.2%. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is intended for subcutaneous administration. In some embodiments, the product produced by the method is for sublingual and/or oral administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in tablet form.
В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в медицине. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для лечения ожирения. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для лечения диабета. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении NASH.In some embodiments, the product obtained by the method of the present invention is intended for medical use. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is for use in the prevention and/or treatment of obesity and/or diabetes. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is for the treatment of obesity. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is for the treatment of diabetes. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is for use in the prevention and/or treatment of overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or type 1 diabetes. In some embodiments, the product produced by the method of the present invention is for use in the prevention and/or treatment of NASH.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения ожирения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения и/или лечения NASH.In some embodiments, the pharmaceutical composition is for the prevention and/or treatment of obesity and/or diabetes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for the treatment of obesity and/or diabetes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for the treatment of obesity. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for treating diabetes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for use in the prevention and/or treatment of overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or type 1 diabetes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for the prevention and/or treatment of NASH.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides a method for preventing and/or treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of the present invention. In some embodiments, the present invention provides a method of treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of the present invention. In some embodiments, the present invention provides a method of treating obesity by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of the present invention. In some embodiments, the present invention provides a method of treating diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of the present invention. In some embodiments, the present invention provides a method of preventing and/or treating overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or type 1 diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by method according to the present invention. In some embodiments, the present invention provides a method of preventing and/or treating NASH by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of the present invention.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции.In some embodiments, the present invention provides a method for preventing and/or treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of treating obesity by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of treating diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of preventing and/or treating overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or type 1 diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition. In some embodiments, the present invention provides a method of preventing and/or treating NASH by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition.
Если не указано иное, диапазоны в данном документе включают их конечные точки. В некоторых вариантах осуществления термин в единственном числе означает «один или более». В некоторых вариантах осуществления, и если в описании не указано иное, термины, представленные в форме единственного числа, также включают случаи множественного числа. В данном документе термин «приблизительно» означает ± 10% от указанного значения и включает значение.Unless otherwise noted, ranges in this document include their endpoints. In some embodiments, the singular term means “one or more.” In some embodiments, and unless otherwise indicated in the specification, terms presented in the singular form also include plural occurrences. As used herein, the term “about” means ± 10% of the stated value and includes the value.
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретенияNon-limiting Embodiments of the Present Invention
Ниже приведены неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.The following are non-limiting embodiments of the present invention.
1. Способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома. 1. A method of spray drying a stock solution containing semaglutide, wherein said method involves introducing a stock solution containing semaglutide into a solvent in a spray dryer and introducing atomizing gas and a drying gas, wherein the method is characterized in that the spray dryer contains a gas heater for the drying gas with an inner surface containing iron and less than 18.5% chromium.
2. Способ по варианту осуществления 1, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 1-18,5% хрома. 2. The method according to embodiment 1, characterized in that the inner surface contains 1-18.5% chromium.
3. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 5-18,5% хрома. 3. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 5-18.5% chromium.
4. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 10-18,5% хрома. 4. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 10-18.5% chromium.
5. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 14-18,5% хрома. 5. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 14-18.5% chromium.
6. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома.6. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 16-18% chromium.
7. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит менее 29% никеля.7. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains less than 29% nickel.
8. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 1-29% никеля.8. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 1-29% nickel.
9. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 5-20% никеля. 9. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 5-20% nickel.
10. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 6-18% никеля. 10. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 6-18% nickel.
11. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 8-16% никеля.11. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 8-16% nickel.
12. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 10-14% никеля.12. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 10-14% nickel.
13. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома и 10-14% никеля.13. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface contains 16-18% chromium and 10-14% nickel.
14. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность не содержит алюминия.14. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface does not contain aluminum.
15. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность не содержит титана.15. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface does not contain titanium.
16. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность имеет толщину 0,001-10 см. 16. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inner surface has a thickness of 0.001-10 cm.
17. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что весь газовый нагреватель сушильного газа содержит железо и менее 18,5% хрома.17. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the entire drying gas heater contains iron and less than 18.5% chromium.
18. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор состоит практически из семаглутида в растворителе.18. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution consists essentially of semaglutide in a solvent.
19. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе предусматривает органический спиртовой растворитель.19. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the solvent in the starting solution is an organic alcohol solvent.
20. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе содержит этанол.20. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the solvent in the initial solution contains ethanol.
21. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит водный этанол. 21. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains aqueous ethanol.
22. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 40-75% (вес./вес.) водный этанол.22. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the solvent in the feed solution is 40-75% (w/w) aqueous ethanol.
23. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 45-70% (вес./вес.) водный этанол.23. The method of any of the preceding embodiments, characterized in that the solvent in the feed solution is 45-70% (w/w) aqueous ethanol.
24. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 49-60% (вес./вес.) водный этанол.24. The method of any of the preceding embodiments, characterized in that the solvent in the feed solution is 49-60% (w/w) aqueous ethanol.
25. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида.25. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.1-10% (w/w) semaglutide.
26. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,2-5% (вес./вес.) семаглутида.26. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.2-5% (w/w) semaglutide.
27. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,3-3% (вес./вес.) семаглутида.27. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.3-3% (w/w) semaglutide.
28. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида.28. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.5-2.5% (w/w) semaglutide.
29. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида в 40-75% (вес./вес.) водном этаноле.29. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.1-10% (w/w) semaglutide in 40-75% (w/w) aqueous ethanol.
30. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле.30. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the initial solution contains 0.5-2.5% (w/w) semaglutide in 49-60% (w/w) aqueous ethanol.
31. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор состоит практически из 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле.31. The method of any of the preceding embodiments, characterized in that the starting solution consists of substantially 0.5-2.5% (w/w) semaglutide in 49-60% (w/w) aqueous ethanol.
32. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что сушильный газ представляет собой азот.32. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the drying gas is nitrogen.
33. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что сушильный газ подвергают рециркуляции. 33. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the drying gas is recycled.
34. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что распыляющий газ представляет собой азот.34. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the atomizing gas is nitrogen.
35. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока распыляющего газа составляет 18-77 кг/ч. 35. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the flow rate of the atomizing gas is 18-77 kg/h.
36. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура на выходе составляет 57-79°C.36. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the outlet temperature is 57-79°C.
37. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура на входе составляет 100-162°C.37. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the inlet temperature is 100-162°C.
38. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока исходного вещества составляет 24-56 кг/ч.38. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the flow rate of the starting material is 24-56 kg/h.
39. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура конденсатора составляет от -5 - 5°C.39. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the temperature of the condenser is from -5 to 5°C.
40. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока сушильного газа составляет 1250-1550 кг/ч.40. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the flow rate of the drying gas is 1250-1550 kg/h.
41. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся наличием форсунки с внутренним диаметром 1,0 мм и внешним диаметром 5-6,5 мм.41. The method according to any of the previous embodiments, characterized by the presence of a nozzle with an internal diameter of 1.0 mm and an external diameter of 5-6.5 mm.
42. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающий стадию составления семаглутида, полученного посредством указанного способа, в фармацевтическую композицию. 42. The method according to any of the previous embodiments, further comprising the step of forming the semaglutide obtained by said method into a pharmaceutical composition.
43. Способ по варианту осуществления 42, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердую или жидкую фармацевтическую композицию.43. The method of embodiment 42, wherein said pharmaceutical composition is a solid or liquid pharmaceutical composition.
44. Способ по варианту осуществления 42, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. 44. The method of embodiment 42, wherein said pharmaceutical composition is a tablet.
45. Продукт, получаемый посредством способа по любому из предыдущих вариантов осуществления.45. A product obtained by the method of any of the previous embodiments.
46. Продукт по варианту осуществления 45, характеризующийся тем, что он содержит менее 0,5%, альтернативно 0,4%, альтернативно 0,3%, альтернативно 0,2% примесей. 46. The product of embodiment 45, characterized in that it contains less than 0.5%, alternatively 0.4%, alternatively 0.3%, alternatively 0.2% impurities.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество продукта по любому из вариантов осуществления 45-46.47. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the product according to any one of embodiments 45-46.
48. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 47, дополнительно содержащая одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.48. The pharmaceutical composition of embodiment 47, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients.
49. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-48, подходящая для сублингвального и/или перорального введения. 49. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 47-48, suitable for sublingual and/or oral administration.
50. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-49, подходящая для подкожного введения. 50. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 47-49, suitable for subcutaneous administration.
51. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-50 в форме таблетки.51. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 47-50 in the form of a tablet.
52. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в медицине. 52. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in medicine.
53. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении ожирения и/или диабета.53. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in the prevention and/or treatment of obesity and/or diabetes.
54. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении ожирения и/или диабета.54. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in the treatment of obesity and/or diabetes.
55. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении ожирения.55. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in the treatment of obesity.
56. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении диабета.56. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in the treatment of diabetes.
57. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или сахарного диабета 1 типа.57. The product according to any of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition according to any one of embodiments 47-51 for use in the prevention and/or treatment of overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or diabetes mellitus 1 type.
58. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении NASH.58. The product of any one of embodiments 45-46 or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 for use in the prevention and/or treatment of NASH.
59. Способ предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.59. A method of preventing and/or treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any one of embodiments 1-44, a product of any of embodiments 45-46, or a pharmaceutical composition according to any one of embodiments 47-51.
60. Способ лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.60. A method of treating obesity and/or diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any one of embodiments 1-44, a product of any of embodiments 45-46, or a pharmaceutical composition of any of embodiments implementation 47-51.
61. Способ лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.61. A method of treating obesity by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any of embodiments 1-44, a product of any of embodiments 45-46, or a pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 .
62. Способ лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.62. A method of treating diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any of embodiments 1-44, a product of any of embodiments 45-46, or a pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51 .
63. Способ предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.63. A method of preventing and/or treating overweight, obesity, hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and/or type 1 diabetes by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any of the embodiments 1-44, the product of any of embodiments 45-46, or the pharmaceutical composition of any of embodiments 47-51.
64. Способ предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47--51.64. A method of preventing and/or treating NASH by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a product obtained by the method of any one of embodiments 1-44, a product of any of embodiments 45-46, or a pharmaceutical composition of any of embodiments implementation 47--51.
ПримерыExamples
Общие способыGeneral methods
Эксперименты по высушиванию распылением проводили на распылительных сушилках PSD4 промышленного масштаба с использованием двухлоточной форсунки с внутренним диаметром 1 мм и внешним диаметром 5-6,5 мм. Распыляющий газ представлял собой азот и сушильный газ представлял собой азот. Сушильный газ рециркулировали через конденсационную установку при температуре от -5 - 5°C, а затем нагревали с помощью газовых нагревателей с внутренней поверхностью, сделанной либо из инколоя 800, либо из нержавеющей стали 316.Spray drying experiments were carried out on industrial scale PSD4 spray dryers using a two-tray nozzle with an internal diameter of 1 mm and an external diameter of 5-6.5 mm. The atomizing gas was nitrogen and the drying gas was nitrogen. The drying gas was recirculated through the condenser at a temperature of -5 to 5°C and then heated using gas heaters with internal surfaces made of either Incoloy 800 or 316 stainless steel.
Получение исходного раствораPreparation of the initial solution
Исходный раствор был либо 1) получен в виде семаглутида в растворе воды/этанола с предыдущей стадии изготовления, либо; 2) в виде порошка, высушенного распылением, содержащего семаглутид, повторно растворенный в соответствующей композиции вода-этанол перед обработкой. Тестируемая концентрация семаглутида находилась в диапазоне 7,8-24 г/л и весовой процент этанола в системе растворителей находился в диапазоне 49-60% при тестировании.The stock solution was either 1) obtained as semaglutide in a water/ethanol solution from a previous manufacturing step, or; 2) in the form of a spray-dried powder containing semaglutide re-dissolved in an appropriate water-ethanol composition before processing. The semaglutide concentration tested was in the range of 7.8-24 g/L and the weight percentage of ethanol in the solvent system was in the range of 49-60% when tested.
Способ высушивания распылениемSpray drying method
Растворитель, используемый для стабилизации, соответствовал композиции вода-этанол раствора, содержащего семаглутид (49-60% (вес./вес.) этанола).The solvent used for stabilization was a water-ethanol solution containing semaglutide (49-60% (w/w) ethanol).
Перед запуском партии распылительная сушилка была стабилизирована растворителем на требуемых установленных значениях (предварительно определенных в таблице 1 ниже) для потока сушильного газа, температуры на выходе, подачи потока, потока распыляющего газа и температуры конденсатора, а также температуры на входе, отрегулированной для получения требуемой температуры на выходе.Before starting the batch, the spray dryer was solvent stabilized at the required setpoints (pre-determined in Table 1 below) for drying gas flow, outlet temperature, supply flow, atomizing gas flow and condenser temperature, and inlet temperature adjusted to obtain the required temperature at the exit.
Таблица 1. Нижний и верхний пределы параметров тестировали в способе высушивания распылениемTable 1. Lower and upper limits of parameters tested in spray drying method
После достижения стабильных параметров был произведен переход со стабилизирующего растворителя на исходный раствор семаглутида, чтобы начать осуществление способа высушивания распылением. Продукт собирали используя втулки фильтровального мешка с обратной промывкой фильтровального мешка с заранее заданными интервалами или используя циклонное разделение в качестве основной методики разделения порошка. В конце цикла высушивания распылением, прежде чем установка была остановлена или стабилизирована для следующей партии, был произведен переход с исходного раствора семаглутида на стабилизирующий растворитель.Once stable parameters were achieved, a changeover was made from the stabilizing solvent to the semaglutide stock solution to begin the spray drying process. The product was collected using filter bag liners with backwashing of the filter bag at predetermined intervals or using cyclone separation as the primary powder separation technique. At the end of the spray drying cycle, before the unit was stopped or stabilized for the next batch, a changeover was made from the semaglutide stock solution to the stabilizing solvent.
Пример 1. Высушивание распылением семаглутида с использованием разных нагревательных материаловExample 1 Spray drying of semaglutide using different heating materials
Цель Target
Цель этого эксперимента состояла в том, чтобы определить причину образования примесей и способы предотвращения образования примесей. The purpose of this experiment was to determine the cause of impurity formation and ways to prevent impurity formation.
Анализ данныхData analysis
Данные, представленные в таблице 2, на фиг. 1 и фиг. 2, были проанализированы с использованием стандартного анализа методом наименьших квадратов с использованием программного обеспечения SAS JMP® версии 12.2. При моделировании уровней ацетальдегида в порошке, высушенном распылением, оказалось, что на него положительно повлияли материал газового нагревателя и температура на входе, и отрицательно повлияла скорость подачи. При моделировании увеличения количества примесей, оказалось, что на него положительно повлияли как уровень ацетальдегида в порошке, высушенном распылением, так и температура на входе, хотя взаимная корреляция между двумя параметрами не поддается деконволюции. The data presented in Table 2, Fig. 1 and fig. 2 were analyzed using standard least squares analysis using SAS JMP ® software version 12.2. When modeling acetaldehyde levels in spray-dried powder, it was found to be positively affected by gas heater material and inlet temperature and negatively affected by feed rate. When modeling the increase in impurities, it was found to be positively affected by both the level of acetaldehyde in the spray-dried powder and the inlet temperature, although the cross-correlation between the two parameters could not be deconvoluted.
Таблица 2. Уровни ацетальдегида и примесей в зависимости от материала газового нагревателяTable 2. Acetaldehyde and Impurity Levels by Gas Heater Material
Результаты в таблице 2 и на фиг. 1 показывают, что осуществление способа высушивания распылением в первой установке, включающей газовый нагреватель, изготовленный из нержавеющей стали 316, приводит к образованию низкого количества ацетальдегида. При осуществлении высушивания распылением во второй установке, включающей газовый нагреватель, изготовленный из инколоя 800, образуется повышенное количество ацетальдегида. В случае замены материала газового нагревателя инколоя 800 во второй установке на нержавеющую сталь 316 образуется небольшое количество ацетальдегида. Это показывает, что применение газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением приводит к уменьшению количества ацетальдегида по сравнению с применением газового нагревателя из инколоя 800.The results are in Table 2 and Fig. 1 show that performing the spray drying process in a first unit including a gas heater made of 316 stainless steel results in the formation of a low amount of acetaldehyde. When spray drying is carried out in a second unit comprising a gas heater made from Incoloy 800, an increased amount of acetaldehyde is generated. If the Incoloy 800 gas heater material in the second unit is changed to 316 stainless steel, a small amount of acetaldehyde will be generated. This shows that using a 316 stainless steel gas heater in the spray drying process results in a reduction in acetaldehyde compared to using an Incoloy 800 gas heater.
Результаты в таблице 2 и на фиг. 2 показывают, что уровни примесей не были измерены для первой установки, так как никаких проблем еще не было выявлено. При осуществлении высушивания распылением во второй установке, включающей газовый нагреватель из инколоя 800, образовывалось большое количество примесей. В случае замене материала газового нагревателя инколоя 800 во второй установке на нержавеющую сталь 316 образовывалось небольшое количество примесей. Это показывает, что применение газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением приводит к уменьшению количества примесей по сравнению с применением газового нагревателя из инколоя 800. На фиг. 2 также показана корреляция между образовавшимся ацетальдегидом и образовавшимися примесями. The results are in Table 2 and Fig. 2 show that impurity levels were not measured for the first installation as no problems had yet been identified. When spray drying was carried out in the second unit, which included an Incoloy 800 gas heater, a large amount of impurities was generated. When the Incoloy 800 gas heater material in the second unit was changed to 316 stainless steel, a small amount of impurities was generated. This shows that using a 316 stainless steel gas heater in the spray drying process results in less impurities compared to using an Incoloy 800 gas heater. FIG. Figure 2 also shows the correlation between the acetaldehyde formed and the impurities formed.
Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалистам средней квалификации в данной области техники будут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.Although certain features of the present invention have been illustrated and described herein, many modifications, substitutions, changes and equivalents will be apparent to those of ordinary skill in the art. Accordingly, it is to be understood that the appended claims are intended to cover all such modifications and changes that fall within the true spirit of the present invention.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19163103.5 | 2019-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021128717A RU2021128717A (en) | 2023-04-03 |
| RU2815061C2 true RU2815061C2 (en) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| WO2010072621A2 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a peptide powder form |
| RU2537139C2 (en) * | 2008-01-15 | 2014-12-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Protein powder compositions and methods for preparing them |
| WO2019038412A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| RU2537139C2 (en) * | 2008-01-15 | 2014-12-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Protein powder compositions and methods for preparing them |
| WO2010072621A2 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a peptide powder form |
| WO2019038412A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7410952B2 (en) | Process of spray drying of GLP-1 peptide | |
| US9035085B2 (en) | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents | |
| NZ526196A (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery comprising povidone or crospovidone and an acitve ingredient preferably the peptide calcitonin | |
| CN115279340A (en) | Treatment with powdered intranasal epinephrine | |
| EP2279732A2 (en) | Compounds and compositions for delivering active agents | |
| US12138349B2 (en) | Process for spray drying a GLP-1 peptide | |
| JP2022009026A (en) | Hyponatremia poroxamar 188 preparation and usage | |
| RU2815061C2 (en) | Glp-1 peptide spray drying method | |
| CA2492378C (en) | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation | |
| BR112021016694B1 (en) | PROCESS FOR SPRAY DRYING OF A FEED SOLUTION COMPRISING SEMAGLUTIDE | |
| US10945947B2 (en) | Formulations for intravenous administration | |
| KR102746418B1 (en) | Composition for inhibiting aggregation of protein comprising N-acetyl-L-arginine | |
| TWI424850B (en) | A new combination of active ingredients comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine quinone derivatives | |
| AU2014233800B2 (en) | Sterile S-adenosyl methionine with a high content of active isomer for injectable solutions, and procedure for obtaining it | |
| WO2023174090A1 (en) | Cocrystal of dabigatran etexilate and method for preparing same | |
| JP2002179589A (en) | Physiologically active peptide-containing powder | |
| CN117942390A (en) | Solid pharmaceutical composition for oral administration of semaglutin and application thereof | |
| AU2012202419B2 (en) | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents | |
| HK1150559A (en) | Compounds and compositions for delivering active agents |