RU2812928C2

RU2812928C2 - Твердая композиция для доставки

Info

Publication number: RU2812928C2
Application number: RU2020124114A
Authority: RU
Inventors: Луиджи Мария ЛОНГО; Кристина МАЧЕЛЛОНИ; Сильвия РОССИ; Франка ФЕРРАРИ
Original assignee: Космо Текнолоджиз Лтд.
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2024-02-05

Abstract

Настоящее изобретение относится к инновационной комбинации биоматериалов, многофункциональных полимеров, способных структурироваться в месте действия. Инновационную комбинацию биоматериалов по изобретению составляют в твердой композиции, и ее можно использовать в области фармацевтики в качестве универсального носителя для доставки. Настоящее изобретение относится к твердой композиции, содержащей комбинацию термочувствительного полимера и ионно-чувствительного полимера, для направленной доставки в медицинских целях у людей. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к инновационной комбинации биоматериалов, многофункциональных полимеров, способных структурировать самих себя в месте действия для достижения потенциальной биоадгезии in vivo и лучшего контроля высвобождения продукта. Инновационную комбинацию биоматериалов по изобретению составляют в твердой композиции, и ее можно использовать в области фармацевтики в качестве универсального носителя для доставки. Твердая композиция, содержащая комбинацию биоматериалов по изобретению, обеспечивает направленную доставку в медицинских целях у людей.

Композиции по изобретению могут содержать активные ингредиенты, такие как ингредиенты, принадлежащие к терапевтическим классам белков, пептидов, моноклональных антител, средств против ФНО, иммуномодуляторов, цитокинов, хемокинов, антинеопластических средств, анальгетиков, противовоспалительных средств, антибиотиков, антиадренергических лекарственных средств, местных анестетиков, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, стероидных противовоспалительных лекарственных средств, противодиарейных лекарственных средств, средств против воспаления в кишечнике, антагонистов периферических опиоидных рецепторов, слабительных средств, спазмолитиков, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA)-редуктазы, секвестрантов желчных кислот, и подходят для перорального направленного введения с учетом системной активности или для местного действия в некоторых частях организма человека, предпочтительно, желудочно-кишечном тракте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Направленная доставка лекарственных средств позволяет селективно направлять или доставлять активный ингредиент только в его место действия или абсорбции, а не в нецелевые органы, ткани или клетки. Она является способом доставки лекарственного средства пациенту таким образом, что концентрация лекарственного средства в некоторых частях организма повышается относительно других. Это модифицированное распределение активного ингредиента может улучшать эффективность лекарственного средства и снижать его побочные эффекты из-за накопления продукта в некотором органе или несбалансированного профиля PK.

Улучшение систем доставки лекарственных средств может способствовать решению таких проблем, как биологическая нестабильность, растворимость лекарственной формы, низкая абсорбция биофармацевтических средств, низкая специфичность, небольшой срок годности и низкий объем распределения.

Система доставки должна быть нетоксичной, биосовместимой, биодеградируемой и стабильной. Она должна иметь контролируемую и заданную скорость высвобождения активного ингредиента. Иногда рекомендуют минимальную утечку во время транзита.

Эффективная направленная доставка упрощает протоколы введения и снижает токсичность. Она позволяет вводить лекарственные средства в меньших дозах и может повышать абсорбцию низкомолекулярных соединений, биологических молекул, таких как пептиды, и твердых частиц при эффективной доставке в целевой орган.

Таргетинга доставки можно достигать с использованием носителя или системы носителя. Носитель предназначен для безопасного транспорта нагруженного активного ингредиента в заранее определенные места.

Предлагаемые системы носителей включают полимеры, микрокапсулы, микрочастицы, липопротеины, липосомы и мицеллы.

За последние годы увеличилось количество доступных стратегий для сайт-специфической доставки, в частности, в желудочно-кишечном тракте, для максимизации терапевтического ответа и снижения побочных эффектов очень эффективных лекарственных средств.

Для направленной доставки необходим междисциплинарный подход к исследованию, включающий участие специалистов в области полимеров и фармацевтики и экспертов в гастроэнтерологии и оценке продукции.

Сайт-специфическая доставка предназначена для доставки лекарственного средства пациенту таким образом, что концентрация лекарственного средства в некоторых частях организма повышается относительно других. Эти способы доставки, главным образом, основаны на опосредуемой биоматериалами доставке лекарственных средств для противодействия недостаткам общепринятой доставки лекарственных средств. Носители для основанной на биоматериалах доставки будут нагружать лекарственными средствами и направлять в конкретные части организма, таким образом, избегая взаимодействия со здоровой тканью. Целью системы направленной доставки лекарственных средств является пролонгирование, локализация, таргетинг и обеспечение защищенного взаимодействия лекарственного средства с целевой тканью или органом в организме. Преимуществами систем направленного высвобождения являются возможность достижения местного эффекта, ограниченного конкретным органом или областью организма, снижение частоты введения доз, вводимых пациенту, достижение более однородного эффекта лекарственного средства, снижение побочных эффектов лекарственных средств и уменьшение колебаний уровней циркулирующих лекарственных средств.

Разработаны системы для направленной доставки лекарственных средств через ЖКТ. Система доставки лекарственных средств должна быть высокоинтегрированной, и для нее необходим вклад специалистов в различных дисциплинах, таких как химики, биологи и инженеры, чтобы объединить усилия для ее оптимизации.

В EP 0 453 001 описывают форму, состоящую из множества частиц, со структурой-"резервуаром", встроенной в гидрофильную матрицу. В основной форме, состоящей из множества частиц, для снижения скорости высвобождения активного ингредиента используют две покрывающие мембраны, pH-зависимую мембрану для гастропротекции и pH-независимую метакриловую мембрану для замедления проникновения водной жидкости.

В WO 95/16451 описывают композицию, полученную только из гидрофильной матрицы, покрытой устойчивой к действию желудочного сока пленкой для контроля скорости растворения месалазина.

Низкомолекулярные активные ингредиенты и биологические активные ингредиенты, такие как белки, антитела или пептиды, легко деградируют под действием кислых условий и ферментов ЖКТ, и такие вещества, как правило, не приводят к желаемым эффектам, т.к. цепь реакций деградации непрерывно прерывается, что приводит к распаду вещества за очень короткий период. Таким образом, формы для инвазивного введения, такие как инъецируемые формы, обходящие ЖКТ, представляют собой предпочтительный путь введения для доставки определенного количества пептидного или белкового вещества в целевое место.

В WO2008031770 A2 описывают фармацевтические композиции для перорального или ректального введения пептидных и белковых веществ в составах с контролируемым и/или сайт-специфическим высвобождением. Описанные композиции предназначены для защиты белкового или пептидного вещества во время желудочно-кишечного транзита.

Хотя предложено множество систем доставки, сохраняется потребность в улучшенных системах, в частности, для контролируемой доставки активного ингредиента в целевое место.

Настоящее изобретение предназначено для улучшенной доставки лекарственных средств, посредством которой не только доставляют активный ингредиент в целевое место, но также и контролируют и пролонгируют высвобождение активного ингредиента в целевом месте для максимизации его эффективности.

Кроме того, существует потребность в системе доставки, которую можно адаптировать для доставки разных активных ингредиентов и в разные целевые места по всему ЖКТ после перорального введения.

Кроме того, существует потребность в системе доставки лекарственных средств для перорального введения пептидов, белков или антител, которая может направлять их высвобождение в ЖКТ и защищать их от воздействия среды и ферментативного гидролиза.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термины "один из вариантов осуществления", "вариант осуществления", "один из аспектов", "аспект" и подобные им означают, что описываемый вариант осуществления или аспект может включать конкретный аспект, признак, структуру или характеристику. Кроме того, такие фразы, необязательно, могут относиться к одному и тому же варианту осуществления или аспекту, приведенному в разных частях описания. Кроме того, если конкретный аспект, признак, структуру или характеристику описывают по отношению к варианту осуществления или аспекту, специалисту в этой области известно, как воздействовать на указанный аспект, признак, структуру или характеристику или связывать указанный аспект, признак, структуру или характеристику с другим вариантом осуществления или аспектом, описано ли это конкретно или нет.

Термины в единственном числе включают ссылку на множественное число, если контекст четко не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает множество таких соединений. Также следует отметить, что формулу изобретения можно составлять таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. В связи с этим, это заявление должно служить предшествующей основой для использования исключающей терминологии, такой как термины "исключительно", "только" и т.п., в отношении перечисления элементов пунктов формулы изобретения или использования "отрицательного" ограничения.

Термин "и/или" означает любой из элементов, любую комбинацию элементов или все элементы, с которыми этот термин ассоциирован.

Термины "содержащий", "имеющий" и "включающий" следует истолковывать как неограничивающие термины (т.е. означающие "включающий в качестве неограничивающих примеров"), а также рассматривать в качестве основы для таких терминов, как "состоит, по существу, из", "состоящий, по существу, из", "состоит из" или "состоящий из".

Термины "состоит, по существу, из" и "состоящий, по существу, из" следует истолковывать как полуограничивающие термины, что означает, что другие ингредиенты, которые существенно влияют на основные и новые характеристики (и, необязательно, физиологически приемлемые эксципиенты и/или вспомогательные вещества) изобретения, не включены.

Термины "состоит из" и "состоящий из" следует истолковывать как ограничивающие термины.

PEG: Полиэтиленгликоль.

TRIS: Трис(гидроксиметил)аминометан.

ЭДТА: Этилендиаминтетрауксусная кислота.

DTPA: Диэтилентриаминпентауксусная кислота.

Если в настоящем описании не указано иначе, термин "приблизительно" предназначен для включения значений, например массовых долей, близких к указанному диапазону, эквивалентных в терминах функциональности отдельного ингредиента, композиции или варианта осуществления.

Специалисту в этой области будет известно, что для любых и всех целей, в частности, в терминах предоставления письменного описания, все диапазоны, указанные в настоящем описании, также включают любые и все возможные их поддиапазоны и комбинации поддиапазонов, а также отдельные значения, составляющие диапазон, в частности, целые числа. Указанный диапазон включает каждое конкретное значение, целое число, десятичную дробь или элемент в диапазоне.

Специалисту в этой области будет известно, что, если члены группируют вместе в обычной манере, например, в группе Маркуша, настоящее изобретение относится не только ко всей группе, указанной в целом, но и к каждому члену группы отдельно и всем возможным подгруппам основной группы. Кроме того, для всех целей настоящее изобретение относится не только к основной группе, но также и к основной группе, в которой отсутствуют один или более членов группы. Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрено конкретное исключение любого одного или более из членов указанной группы. Таким образом, условие можно использовать по отношению к любой из описанных категорий или вариантов осуществления, при этом любой один или более из указанных элементов, типов или вариантов осуществления можно исключать из таких категорий или вариантов осуществления, например, как используют в конкретном отрицательном исключении.

Термин "облегчение" относится к ослаблению симптомов и/или проявлений воспалительных и/или дегенеративных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Термин "снижение" относится к снижению степени повреждения, вызванного воспалительными и/или дегенеративными заболеваниями желудочно-кишечного тракта или к уменьшению клинических признаков или симптомов, ассоциированных с таким повреждением.

Термин "температура тела" относится к уровню тепла, производимого и поддерживаемого посредством физиологических процессов. Тепло производится внутри организма при метаболизме питательных веществ и уходит с поверхности организма посредством излучения, конвекции и испарения при потоотделении. Производство и потеря тепла регулируются и контролируются гипоталамусом и стволом головного мозга. Нормальная температура тела взрослого человека, измеряемая перорально, составляет 37°C, хотя в норме регистрируют небольшие колебания на всем протяжении дня.

В рамках изобретения термин "амфифильный" относится к аффинности к липидам и аполярным соединениям и аффинности к воде.

В рамках изобретения термин "гидрофильный" относится к аффинности к воде и плохой аффинности к липидам и аполярным соединениям.

В рамках изобретения термин "липофильный" относится к аффинности к липидам и аполярным соединениям и плохой аффинности к водным жидкостям.

В рамках изобретения термин "матрица" относится к структуре микроскопически гомогенной, если ее умозрительно разрезать по всем ее осям или по всему объему.

В рамках изобретения термин "контролируемое высвобождение" или "модифицированное высвобождение" в отношении дозы относится к лекарственной форме, временные и/или пространственные характеристики высвобождения лекарственных средств которой выбирают для достижения терапевтических целей или удобства, необеспечиваемых общепринятыми лекарственными формами, такими как раствор или лекарственная форма с немедленным высвобождением. Твердые пероральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением (или модифицированным высвобождением) включают лекарственные продукты с отсроченным высвобождением, лекарственные продукты с длительным высвобождением и лекарственные продукты с отсроченным и длительным высвобождением.

В рамках изобретения термин "физиологически приемлемый эксципиент" относится к веществу, лишенному какого-либо собственного фармакологического эффекта и невызывающему нежелательные реакции при введении млекопитающему, предпочтительно, человеку. Физиологически приемлемые эксципиенты хорошо известны в этой области и описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6-ое издание, 2009 год, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

В рамках изобретения термин "устойчивое к действию желудочного сока покрытие" относится к покрытию, позволяющему композиции, такой как твердая пероральная лекарственная форма, такая как таблетка, проходить через желудок без повреждения или эрозии и начинающему затем подвергаться растворению или эрозии или подвергающемуся растворению или эрозии существенно или полностью с последующим высвобождением активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли, содержащейся в лекарственной форме, например, при изменении условий окружающей среды, например, при изменении pH желудочно-кишечного тракта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердой композиции для направленного и контролируемого высвобождения активного вещества, содержащей:

по меньшей мере одно активное вещество, подлежащее доставке;

по меньшей мере один термочувствительный полимер;

по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер; и

по меньшей мере одно липофильное соединение.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит:

по меньшей мере одно активное вещество, подлежащее доставке; и

гидрофильную матрицу, содержащую комбинацию по меньшей мере одного термочувствительного полимера и по меньшей мере одного ионно-чувствительного полимера, диспергированных по меньшей мере в одном липофильном соединении.

Композиция может дополнительно содержать смолу, в которой диспергирована гидрофильная матрица, связанная по меньшей мере с одним липофильным соединением.

Другие необязательные вспомогательные вещества могут включать биоадгезивные полимеры, амфифильное соединение и другие физиологически приемлемые эксципиенты, определенные далее в подробном описании.

Как правило, указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер можно выбирать из группы, включающей: блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (PEO-PPO-PEO), выбранные из группы, включающей полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и т.п., блок-сополимеры полиэтиленгликоль/поли(лактид-со-гликолид) (PEG-PLGA), полиэтиленгликоль-поли(молочная кислота)-полиэтиленгликоль (PEG-PLA-PEG), поли(N-изопропилакриламид) и термочувствительные производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза и т.п. и смеси указанных выше соединений.

Как правило, указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер можно выбирать из группы полисахаридов, содержащих, в качестве неограничивающих примеров, каррагенан, геллановую камедь, пектин, альгиновую кислоту и их соли и смеси указанных выше соединений.

Как правило, указанный по меньшей мере одно липофильное соединение можно выбирать из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, ненасыщенные или гидрогенизированные спирты жирных кислот, выбранные из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, стеариловый спирт, цетиловый спирт или цетиариловый спирт и т.п., их соли, сложные эфиры или амиды, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот, их полиэтоксилированные производные, воски, церамиды, производные холестерина, стеариновую кислоту и ее соли, пальмитиновую кислоту и ее соли, цетиловую кислоту и ее соли, арахидоновую кислоту и ее соли, бегеновую кислоту и ее соли и т.п. и их смеси.

Подходящие активные вещества для доставки принадлежат к терапевтическим классам низкомолекулярных соединений или биологического материала, таким как белки, пептиды, моноклональные антитела, средства против ФНО, иммуномодуляторы, цитокины, хемокины, антинеопластические средства, анальгетики, противовоспалительные средства, антибиотики, антиадренергические лекарственные средства, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные противовоспалительные лекарственные средства, противодиарейные лекарственные средства, средства против воспаления в кишечнике, антагонисты периферических опиоидных рецепторов, слабительные средства, спазмолитики, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA)-редуктазы, секвестранты желчных кислот, и подходят для направленного перорального введения с учетом системной активности или для местного действия в некоторых областях организма человека, предпочтительно, желудочно-кишечного тракта.

Активные вещества, которые можно соответствующим образом составлять по изобретению, включают:

- белки, пептиды, средства против ФНО, такие как средства и моноклональные антитела против ФНО альфа, такие как колострум, цертолизумаба пэгол, инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб;

- цитокины, такие как интерфероны альфа-1, альфа-2, бета-1 и гамма-1, интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-11 (ИЛ-11), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGFβ);

- антинеопластические средства, такие как алкилирующие средства, антиметаболиты, интерфероны, антинеопластические моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, ингибиторы EGRF, ингибиторы HER2, ингибиторы митоза, 5-FU, паклитаксел, этопозид, флутамид, энзалутамид или т.п.;

- анальгетики, такие как ацетаминофен, фенацетин, салицилат натрия;

- антибиотики, такие как аминогликозиды, карбапенемы, цефалоспорины, пенициллины, макролиды, ансамицины, тетрациклины, сульфонамиды, тетрациклины;

- антиадренергические лекарственные средства, такие как доксазосин, празосин, теразосин;

- местные анестетики, такие как бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, артикаин, их соли и т.п.;

- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как кетопрофен, ибупрофен, диклофенак, дифлунисал, пироксикам, флурбипрофен, напроксен, кеторолак, нимесулид, тиапрофеновая кислота, месалазин (5-аминосалициловая кислота);

- стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как преднизолон, будесонид, гидрокортизон, бетаметазон, триамцинолон, их соли или сложные эфиры и т.п.;

- противодиарейные лекарственные средства, такие как субгаллат висмута, лоперамид и их соли, Lactobacillus acidophilus;

- средства против воспаления в кишечнике, такие как лоперамид, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, сульфасалазин, будесонид;

- антагонисты периферических опиоидных рецепторов, такие как метилналтрексон, налоксегол и т.п.;

- слабительные средства, такие как магниевые соли (цитрат, сульфат, фосфат, бикарбонат и т.п.), сенна, бисакодил, лактулоза, полиэтиленгликоли (PEG), фосфатные соли, докузат и т.п.;

- спазмолитики, такие как бромид отилония, гиосциамин, метскополамин;

- ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA)-редуктазы, такие как ловастатин и симвастатин; и секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и колесевелам.

В одном из вариантов осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой пептид.

В одном из вариантов осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой белок.

В одном из вариантов осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой моноклональное антитело.

В одном из вариантов осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой иммуномодулятор.

Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, содержащим активный ингредиент, который может являться низкомолекулярным соединением или биологической молекулой. С помощью композиций по изобретению можно преодолевать различные физиологические изменения и колебания в ЖКТ, характеризующие повреждение, нарушение или изменение, например, хроническое и активное воспаление у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), включая pH, время транзита в ЖКТ и микробиом толстого кишечника.

Новая композиция позволяет закреплять активный ингредиент, подлежащий контролируемой доставке, в целевом месте в течение периода времени, подходящего для достижения максимизации фармакологического эффекта.

Фармацевтические композиции по изобретению могут обеспечивать контролируемое высвобождение по меньшей мере одного лекарственного средства, содержащегося в них, в частности, отсроченное, длительное или отсроченное и длительное высвобождение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно обнаружено, что комбинация по меньшей мере одного термочувствительного полимера, по меньшей мере одного ионно-чувствительного полимера и по меньшей мере одного липофильного соединения в одной композиции приводит к получению улучшенного твердого состава с контролируемым высвобождением, как правило, после перорального введения. Состав по изобретению может направлять высвобождение активного вещества в заранее определенном месте действия и обеспечивать высвобождение активного ингредиента в желаемой степени в течение длительного периода времени, предпочтительно, в желудочно-кишечном тракте.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, предпочтительно, пероральной фармацевтической композиции для перорального введения активных веществ, содержащей по меньшей мере одно активное вещество, по меньшей мере один термочувствительный полимер, по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер, по меньшей мере один липофильный эксципиент и, необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты.

Два полимера обладают разными физико-химическими характеристиками и вместе с указанным по меньшей мере одним липофильным соединением действуют синергически, обеспечивая контролируемое высвобождение указанного по меньшей мере одного активного вещества.

Указанный термочувствительный полимер и указанный ионно-чувствительный полимер могут представлять собой систему, стуктурирующуюся in situ после введения, т.е. преобразующую в гели композицию или часть композиции, контактирующие с органами тела, после контакта с биологической средой. Указанный термочувствительный полимер может становиться структурированной (или желироваться), когда температура достигает температуры тела, т.е. приблизительно 37°C; указанный ионно-чувствительный полимер может становиться структурированным (или желироваться), когда он контактирует с конкретными неорганическими ионами. Эти особые характеристики комбинируют в композициях по изобретению для получения пероральных фармацевтических композиций с особенными характеристиками мишени или высвобождения лекарственных средств. Преимущество такого изобретения, как правило, состоит в том, что этот указанный термочувствительный полимер структурируется, когда температура достигает температуры тела, т.е. приблизительно 37°C, позволяя составу прикрепляться к слизистой мембране или другим клеточным структурам для обеспечения максимизации эффективности доставляемого активного ингредиента. В то же время, указанный ионно-чувствительный полимер может представлять собой более структурированную систему, когда он контактирует с конкретными ионами, таким образом, усиливая гелевую систему, образованную термочувствительным полимером.

Комбинирование указанного термочувствительного полимера и указанного ионно-чувствительного полимера приводит к неожиданной синергии, повышая способность композиции взаимодействовать с организмом человека. Хотя известно, что оба полимера могут независимо желироваться после контакта с биологической средой или после повышения температуры до температуры тела (т.е. приблизительно 37°C), неожиданно обнаружили, что при комбинировании 2 полимеров они действуют синергически, при этом термочувствительный полимер усиливает взаимодействие ионно-чувствительного полимера с соответствующей биологической средой, и наоборот: в результате композиция повышает структурирующую активность больше, чем в случае пропорционального индивидуального вклада, и этот эффект можно более выгодно использовать для направленного и контролируемого высвобождения лекарственного средства.

Фактически, после контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта синергическое действие комбинированных чувствительных к стимулам полимеров, заключающих активное вещество внутри композиции, приводит к быстрому желированию внешнего слоя композиции. Желирование оказывает двойное действие на поверхности фармацевтической композиции: оно определяет образование высокогидратированного и вязкого слоя на внешней поверхности композиции, замедляющего проникновение дополнительной воды в композицию, и оно определяет образование и высвобождение мицелл на внешней поверхности слоя (т.е. слой незамедлительно подвергается воздействию биологической среды). В свою очередь, образованные мицеллы содержат по меньшей мере часть общего количества активного вещества, которое, таким образом, транспортируется и распространяется по стенкам желудочно-кишечного тракта.

Наличие указанного по меньшей мере одного липофильного соединения в составе продукта позволяет дополнительно контролировать проникновение воды внутри композиции. Фактически, благодаря своим гидрофобным характеристикам липофильное соединение замедляет проникновение воды во внутренний слой композиции, таким образом, усиливая действие длительного высвобождения композиции по изобретению.

Разные комбинации указанных выше соединений, а именно указанного по меньшей мере одного термочувствительного полимера, указанного по меньшей мере одного ионно-чувствительного полимера и указанного по меньшей мере одного липофильного соединения, в составах по изобретению позволяет модулировать высвобождение активного вещества с учетом целевого места действия, а именно характеристик и поверхности контакта с органом тела, и характеристик активного вещества.

Желудочно-кишечный тракт общепринято разделяют на: a) верхние отделы ЖКТ, включающие полость рта, глотку, пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку, и b) нижние отделы ЖКТ, включающие основную часть тонкого кишечника (тощую кишку и подвздошную кишку) и толстый кишечник, прямую кишку и анальное отверстие. В зависимости от желаемого места действия, целесообразными могут быть разные профили высвобождения.

Составы по изобретению, благодаря синергическому действию указанного по меньшей мере одного термочувствительного полимера и по меньшей мере одного ионно-чувствительного полимера в комбинации с действием указанного по меньшей мере одного липофильного соединения, можно оптимизировать для создания профиля высвобождения активного вещества, адаптированного к желаемому месту действия.

Настоящее изобретение относится к твердой композиции с контролируемым высвобождением активного вещества, содержащей:

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(b) гидрофильную матрицу, содержащую комбинацию по меньшей мере одного термочувствительного полимера и по меньшей мере одного ионно-чувствительного полимера;

(c) по меньшей мере одно липофильное соединение;

(d) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты.

Композицию по изобретению, предпочтительно, вводят перорально, после еды или натощак, в виде однократного или многократных введений в сутки, для диагностики, профилактики, облегчения, лечения, уменьшения и/или индуцирования или поддержания ремиссий патологий или нарушений, поражающих организм человека.

По одному из аспектов изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в диагностике, профилактике, облегчении, лечении, уменьшении и/или индуцировании или поддержании ремиссии патологий или нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженного кишечника (IBS), дивертикулез, болезнь Крона, язвенный колит, опухоли желудочно-кишечного тракта, целиакия, геморрой, запор, запор, индуцируемый опиоидами (OIC), идиопатический запор (IC), диарея, инфекционная диарея, хроническая диарея, коллагенозный колит, микроскопический колит, синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, холера, паучит, метеоризм, кишечные инфекции, семейный аденоматозный полипоз и т.п.

В другом аспекте изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в очищении толстого кишечника и/или прямой кишки перед эндоскопическим исследованием, таким как колоноскопия, или перед хирургическим вмешательством.

В другом аспекте изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в снижении уровней холестерина в плазме.

Того же результата можно достигать, если настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в диагностике, профилактике, облегчении, лечении, снижении и/или индуцировании или поддержании ремиссии патологий или нарушений, поражающих организм человека, где указанная композиция содержит:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(b) по меньшей мере один термочувствительный полимер;

(c) и по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер;

(d) по меньшей мере одно липофильное соединение;

(e) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением и той же композиции для применения в диагностике, профилактике, облегчении, лечении, снижений и/или индуцировании или поддержании ремиссии патологий или нарушений, поражающих организм человека, где указанная композиция содержит:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

В одном из вариантов осуществления композицию по изобретению составляют в форме таблеток.

В другом варианте осуществления композицию по изобретению составляют в форме микротаблеток.

В другом варианте осуществления композицию по изобретению составляют в форме капсул.

В другом варианте осуществления композицию по изобретению составляют в форме гранул или пеллетов.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению составляют в форме таблеток.

В рамках изобретения термочувствительный полимер можно выбирать из полимеров, которые могут проявлять зависимость переходов золь-гель от температуры после контакта с водой или соответствующей биологической средой. Такое термочувствительное макромолекулярное соединение активируется температурой тела (т.е. приблизительно 37°C). Этот стимул вызывает реакцию посредством изменения молекулярных взаимодействий между полимером и растворителем или между цепями полимеров. Варианты этих характеристик могут включать изменения растворимости, гидрофильный/липофильного баланса и конформации.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер можно выбирать из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (PEO-PPO-PEO), блок-сополимеры полиэтиленгликоль/поли(лактид-со-гликолид) (PEG-PLGA), полиэтиленгликоль-поли(молочная кислота)-полиэтиленгликоль (PEG-PLA-PEG), поли(N-изопропилакриламид) и термочувствительные производные целлюлозы.

Для получения соответствующей твердой композиции можно использовать любую смесь указанных выше термочувствительных полимеров. В некоторых вариантах осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (PEO-PPO-PEO), выбранные из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и т.п.

В варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой полоксамер 188.

В другом варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой полоксамер 407.

Кроме того, в другом варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой смесь полоксамера 188 и полоксамера 407. В предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой полоксамер 407.

В некоторых вариантах осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу и т.п.

В варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. В другом варианте осуществления вариант осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой метилцеллюлозу.

Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер представляет собой смесь полоксамера 407 и гидроксипропилметилцеллюлозы.

Для получения соответствующей твердой композиции можно использовать любую смесь указанных выше термочувствительных полимеров.

В рамках изобретения количество указанного по меньшей мере одного термочувствительного полимера находится в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% по массе относительно массы композиции, предпочтительно - от приблизительно 1% до приблизительно 50% по массе относительно массы композиции, предпочтительно - от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе относительно массы композиции, более предпочтительно - от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе относительно массы композиции, гораздо более предпочтительно - от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе относительно массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления указанный по меньшей мере один термочувствительный полимер содержится в количестве приблизительно 0,1%, или приблизительно 1%, или приблизительно 5%, или приблизительно 10%, или приблизительно 20%, или приблизительно 30% по массе относительно массы твердой композиции.

В рамках изобретения ионно-чувствительный полимер можно выбирать из полимеров, которые могут связываться с одно- и/или двухвалентными неорганическими ионами, такими как Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺,или органическими катионами с высокой аффинностью. Чувствительность к ионной силе является типичным свойством полимеров, содержащих ионизируемые группы.

Изменения ионной силы типичны для ЖКТ и могут вызывать изменения размера полимерных мицелл и растворимости полимера. Разные концентрации солей, определяющие ионную силу, могут вызывать фазовый переход в чувствительных к ионной силе полимерах.

Комбинирование указанных термочувствительных полимеров и ионно-чувствительного полимеров приводит к неожиданной синергии, повышающей их способность взаимодействовать с организмом человека, усиливая взаимодействие со средой, что приводит к повышению способности смеси к желированию. Таким образом, комбинирование указанных полимеров в композициях по изобретению позволяет модулировать высвобождение по меньшей мере одного активного вещества в желаемом месте, повышая биоадгезию композиции и, таким образом, время его удержания в этом месте.

Кроме того, обнаружено, что комбинация полимеров по изобретению может поддерживать постоянное значение pH внутри полимерной сети, внося вклад в повышение стабильности включенного лекарственного средства посредством ограничения его pH-зависимой деградации. Гидратированные ионно-чувствительные полимеры могут поддерживать значение pH в кишечнике приблизительно 7, защищая заключенные макромолекулярные лекарственные средства внутри набухшей матрицы от деградации в течение нескольких часов.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер можно выбирать из группы полисахаридов, включающей, в качестве неограничивающих примеров, каррагенан, геллановую камедь, пектин, альгиновую кислоту и их соли и смеси указанных выше соединений.

В варианте осуществления указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер представляет собой альгиновую кислоту или ее соль. В другом варианте осуществления указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер представляет собой альгинат натрия или его соль.

В предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер представляет собой геллановую камедь. Геллановая камедь является полисахаридом, устойчивым к желудочным ферментам, но метаболизируемым анаэробными бактериям в кишечнике, и в частности, в толстом кишечнике, и, таким образом, улучшающим свойства контролируемого высвобождения по изобретению.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер содержится в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе относительно массы твердой композиции, предпочтительно - от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе относительно массы твердой композиции, более предпочтительно - от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе относительно массы твердой композиции.

В предпочтительном аспекте указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер содержится в количестве приблизительно 0,1%, или приблизительно 5%, или приблизительно 20%, или приблизительно 30% по массе относительно массы твердой композиции.

В рамках изобретения указанное по меньшей мере одно липофильное соединение можно выбирать из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, ненасыщенные или гидрогенизированные спирты или жирные кислоты, их соли, сложные эфиры или амиды, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот, их полиэтоксилированные производные, воски, церамиды, производные холестерина или их смеси.

В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой жирный спирт, выбранный из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, стеариловый спирт, цетиловый спирт или цетиариловый спирт и т.п.

В других вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой жирную кислоту или ее соль, выбранные из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, стеариновую кислоту и ее соли, пальмитиновую кислоту и ее соли, цетиловую кислоту и ее соли, арахидоновую кислоту и ее соли, бегеновую кислоту и ее соли и т.п.

Для получения композиции по изобретению можно использовать любую физиологически приемлемую соль органической или неорганической природы указанной выше жирной кислоты.

В качестве примера, физиологически приемлемые соли включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли цинка и т.п. В других вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой сложный эфир жирной кислоты, выбранный из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, стеариловые сложные эфиры, пальмитиловые сложные эфиры, цетиловые сложные эфиры, арахидоиловые сложные эфиры, глицерилбегенат и т.п.

Для получения указанных выше сложных эфиров жирных кислот можно использовать любой физиологически приемлемый спирт; в качестве примера, физиологически приемлемые спирты включают этиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиловый спирт, спирты жирных кислот и т.п.

В других вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет сложный эфир жирного спирта с низкомолекулярной органической кислотой, выбранной из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, сложные эфиры жирный спирт-ацетат, сложные эфиры жирный спирт-пропионат, сложные эфиры жирный спирт-бутират, моносложные эфиры жирный спирт-цитрат и их соли, моносложные эфиры жирный спирт-малеат и их соли, моносложные эфиры жирный спирт-фумарат и их соли и т.п.

Для получения соответствующей композиции по изобретению можно использовать любую смесь указанных выше липофильных соединений.

В варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеариновую кислоту.

В другом варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеарат натрия.

В другом варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеарат магния.

В другом варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеарилфумарат натрия.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеариновую кислоту.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой стеарат магния

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение представляет собой глицерилбегенат.

В другом варианте осуществления высвобождение активного вещества можно модулировать посредством добавления смолы, в которой диспергируют гидрофильную матрицу, связанную по меньшей мере с одним липофильным соединением.

После контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта смола может перекрестно сшиваться с образованием гелей, являющихся чрезвычайно водоудерживающими. Затем, благодаря наличию водного растворителя, матрица набухает в результате макромолекулярной релаксации или растяжения полимерных цепей гидрогелей, образуя гидратированную переднюю часть с высокой вязкостью, предотвращающую дальнейшее проникновение самого растворителя, линейно замедляя растворение, независимо от pH.

Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(c) по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер;

(e) по меньшей мере одну смолу;

(f) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(d) по меньшей мере одну смолу;

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в диагностике, профилактике, облегчении, лечении, снижении и/или индуцировании или поддержании ремиссии патологий или нарушений, поражающих организм человека, где указанная композиция содержит:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(e) по меньшей мере одну смолу;

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(d) по меньшей мере одну смолу;

В рамках изобретения указанную по меньшей мере одну смолу выбирают, в качестве неограничивающих примеров, из неионных полимеров полиэтиленоксида, коммерчески известных как Polyox^TM; полакрилиновых смол, колестирамина, анионообменных смол и катионообменных смол.

В предпочтительном варианте осуществления указанную по меньшей мере одну смолу, в качестве неограничивающих примеров, выбирают из неионных полимеров полиэтиленоксида, коммерчески известных как Polyox^TM.

В рамках изобретения указанная по меньшей мере одна смола содержится в количестве в диапазоне от приблизительно от 0,1% до приблизительно 30% по массе относительно массы твердой композиции, предпочтительно - от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе относительно массы твердой композиции, более предпочтительно - от приблизительно 2% до приблизительно 20% по массе относительно массы твердой композиции.

Твердая композиция по изобретению, представленная в настоящем описании, может дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное биоадгезивное соединение.

Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(e) по меньшей мере одно биоадгезивное соединение;

(f) необязательно, по меньшей мере одну смолу;

(g) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты.

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

(d) по меньшей мере одно биоадгезивное соединение

(e) необязательно, по меньшей мере одну смолу;

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для применения в диагностике, профилактике, облегчении, лечении, снижении и/или индуцировании или поддержании ремиссии патологий или нарушений, поражающих организм человека, где указанная композиция содержит:

(a) по меньшей мере одно активное вещество;

В рамках изобретения указанное биоадгезивное соединение можно выбирать из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, хитозан, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п., поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поликарбофил, полиакриловая кислота, полиэтиленоксиды, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, гуаровую камедь, желатин, декстран, гиалуроновую кислоту и ее соли, глицерилмоноолеат, циклодекстрины и т.п.

Для получения подходящих фармацевтических твердых композиций по изобретению можно использовать любую смесь указанных выше биоадгезивных соединений.

В варианте осуществления указанное по меньшей мере одно биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь. В другом варианте осуществления указанное по меньшей мере одно биоадгезивное соединение представляет собой поликарбофил.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно биоадгезивное соединение представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно биоадгезивное соединение представляет собой гиалуроновую кислоту и/или ее соль.

В этих вариантах осуществления указанный по меньшей мере один биоадгезивный полимер обеспечивает дополнительную синергию с указанным по меньшей мере одним термочувствительным полимером, указанным по меньшей мере одним ионно-чувствительным полимером и указанным по меньшей мере одним липофильным соединением, что приводит к улучшенному уровню адгезии твердого носителя и улучшенному времени удержания в желаемом месте.

В этих вариантах осуществления можно максимизировать эффективность активного вещества, содержащегося в твердом носителе для доставки.

В рамках изобретения указанное по меньшей мере одно биоадгезивное соединение содержится в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% по массе относительно массы твердой композиции, предпочтительно - от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% по массе относительно массы твердой композиции, более предпочтительно - от приблизительно 1% до приблизительно 2% по массе относительно массы твердой композиции.

В предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер содержится в количестве приблизительно 0,5%, или приблизительно 1%, или приблизительно 2%, или приблизительно 10% по массе относительно массы твердой композиции.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой пептид.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой белок.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой моноклональное антитело

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой цитокин.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой фактор роста.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой средство против ФНО, предпочтительно - антитело против ФНО-альфа.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно активное вещество представляет собой иммуномодулятор.

В предпочтительном варианте осуществления активное вещество представляет собой смесь указанных выше биологических соединений.

Комбинация по изобретению, содержащая по меньшей мере один термочувствительный и по меньшей мере один ионно-чувствительный полимер, диспергированные в по меньшей мере одном липофильном соединении, может являться особенно полезной, если активное вещество в композиции является пептидом, белком, иммуномодулятором или моноклональным антителом, где "умные" сополимеры термодинамически стабилизируют самособирающиеся липофильные коллоиды для доставки белков и пептидов.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент может включать один или более ферментативных ингибиторов, подобных, в качестве неограничивающих примеров, ЭДТА и ее солям, DTPA, полиакриловой кислоте, тиомерам, альгинату натрия, хитозан-ЭДТА и их солям и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один ферментативный ингибитор представляет собой ЭДТА и ее соли. ЭДТА комплексирует двухвалентные ионы, ингибируя превращение трипсиногена в трипсин и снижая протеиназную активность трипсина. Это комплексообразование стабилизирует пептиды, белок, иммуномодулятор, моноклональное антитело, которые, как известно, очень чувствительны к гидролитическому действию трипсина.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент может включать один или более стабилизаторов белков, выбранных из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, полиолы (маннит, сорбит), сахара (сахарозу, глюкозу и трегалозу), аминокислоты, амины и соли или их комбинацию.

В предпочтительном варианте осуществления указанный стабилизатор белков представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, гистидин, аргинин и глицин, метионин, пролин, лизин, глутаминовую кислоту, аргинин и т.п. и их смеси.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент может включать один или более конкурентных ингибиторов протеолитических ферментов, выбранных из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, альбумин, коллаген, колострум, (гидролизованный) белок сои. В таком варианте осуществления один или более конкурентных ингибиторов приводят к достижению улучшенной стабилизации активного ингредиента, чувствительного к протеолитическому ферментативному гидролизу. Известно, что белки, пептиды и моноклональные антитела гидролизуются этими протеолитическими ферментами, и добавление одного или более конкурентных или неконкурентных ингибиторов в композиции по изобретению позволяет снижать гидролитическое действие этих ферментов на активный ингредиент, подлежащий доставке.

В рамках изобретения указанный по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент может включать одно или более буферных средств, выбранных из группы, включающей, в качестве неограничивающих примеров, Трис, гистидин, цитрат, фосфат.

Дополнительные эксципиенты, которые можно использовать в получении композиций по изобретению, хорошо известны в этой области и включают, например, глиданты, смазочные средства, наполнители, разрыхлители, антиоксиданты и т.п.

Твердые композиции по изобретению можно получать способами производства, хорошо известными в этой области. При составлении в виде капсулы физическое состояние композиции может представлять собой порошок или лиофилизированную порошковую смесь в желатиновой капсуле, при составлении в виде таблетки их можно производить стандартными способами смешивания и прямого прессования или влажной или сухой грануляции с последующим прессованием и необязательным нанесением пленочного покрытия.

Т.к. протеолитические ферменты распределены в организме человека в соответствии с отрицательным градиентом от желудка к прямой кишке, для защиты транзита композиции через верхние отделы ЖКТ (а именно желудок, двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) основную часть твердых композиций, получаемых по изобретению, особенно таблеток, необязательно, можно обрабатывать известными способами нанесения покрытий с использованием устойчивой к действию желудочного сока или устойчивой к кишечному содержимому пленке, состоящей, например, из полимеров метакриловой кислоты (Эудражит®) или производных целлюлозы, таких как ацетофталат целлюлозы, этилцеллюлоза.

Композицию пленочного покрытия можно варьировать в зависимости от целевого места действия и нарушения, подлежащего лечению, для лучшей регуляции начала высвобождения лекарственного средства.

В предпочтительном варианте осуществления для получения покрытия с оптимизированным высвобождением в кишечнике можно использовать полимеры метакриловой кислоты эудражит L, эудражит S, эудражит FS и эудражит E или их комбинацию в разных соотношениях.

В другом предпочтительном варианте осуществления для обеспечения устойчивости к действию желудочного сока и направленной доставки в толстый кишечник, преодоления колебаний pH на протяжении желудочно-кишечного тракта, которые могут возникать, в частности, у пациентов с IBD, можно использовать смесь полимеров метакриловой кислоты, эудражита L, эудражита S, эудражита FS и эудражита E или их комбинации и геллановой камеди.

Амфифильные соединения, которые можно использовать по изобретению, включают полярные липиды типа I или II (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), церамиды, алкиловые простые эфиры гликолей.

Гидрофильная матрица состоит из эксципиентов, известных как гидрогели, т.е. вещества, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное состояние, подвергаются так называемой "молекулярной релаксации", а именно значительному повышению массы после координирования большого количества молекул воды полярными группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.

Примерами гидрогелей, который можно использовать по изобретению, являются соединения, выбранные из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвиниловых полимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и их производных, природных или синтетических камедей, альгиновой кислоты.

Композиции по изобретению могут содержать несколько активных ингредиентов и, предпочтительно, находятся в форме таблеток, капсул или микротаблеток.

В типичном варианте настоящего изобретения фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением составляют в виде таблеток, она содержит белок, и ее покрывают защищающей от желудочного сока пленкой, с помощью которой вводимая таблетка может достигать среды, в которой pH является таким, что слой пленочного покрытия может растворяться. В это время таблетка начинает набухать контролируемым образом, высвобождая полимерные мицеллы, содержащие по меньшей мере часть общего количества активного ингредиента и распространяющиеся по люминальному слою слизистой оболочки кишечника, к которому мицеллы прикрепляются посредством биоадгезии. В таком случае контакт между композицией и слизистой оболочкой усиливается в течение периода времени, подходящего для того, чтобы позволить лекарственному средству, содержащемуся в мицеллах, абсорбироваться клетками, выстилающими слизистую оболочку кишечника, и интернализоваться в направлении системного кровотока или использоваться местно для местной фармакологической активности. Время контакта между клетками слизистой оболочки и композицией, подвергаемой биоадгезии, можно пролонгировать до достижения физиологического обновления клеток или до того, как растворение композиции, расположенной слоем на выстилающей слизистой оболочке, позволит произойти биоадгезии желированной композиции к клетке слизистой оболочки.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описано с помощью неограничивающих примеров составов.

Пример 1 :

Компоненты	Единица	Количество на таблетку
Композиция сердцевины таблетки
Колострум 60-20I⁽¹⁾	мг	25,08
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel K15M)	мг	33,00
Геллановая камедь	мг	22,00
Полоксамер 407	мг	49,94
Коллоидный диоксид кремния	мг	2,20
Лецитин	мг	2,20
Глицерилбегенат	мг	15,40
Трис	мг	5,50
Гидроортофосфат кальция	мг	26,18
Микрокристаллическая целлюлоза	мг	26,18
Стеарат магния	мг	2,20
Ксантановая камедь	мг	4,40
Композиция покрытия
Эудражит L100	мг	4,80
Эудражит S100	мг	4,80
Триэтилцитрат	мг	0,96
Тальк	мг	4,44
Этанол⁽²⁾		------

(1) Равно 5,0 мг IgG

(2) Этанол, по существу, удаляют во время производства.

Колострум и полоксамер смешивали в подходящем контейнере до достижения однородности дисперсии. Затем добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу, геллановую камедь, лецитин, глицерилбегенат, Трис, микрокристаллическую целлюлозу, гидроортофосфат кальция, ксантановую камедь и диоксид кремния и смесь снова перемешивали; наконец, добавляли стеарат магния и смешивали до достижения однородности, затем порошок прессовали в прессовали с помощью ротационной таблетировочной машины для получения сердцевин таблеток. Затем сердцевины покрывали спиртовой смесью сополимеров акриловой и метакриловой кислот, триэтилцитрата и талька в дражировочном котле.

Пример 2 :

Компоненты	Единицы	Количество на таблетку
Композиция сердцевины таблетки
Цертолизумаба пэгол	мг	5,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel K15M)	мг	33,0
Геллановая камедь	мг	22,0
Полоксамер 407	мг	50,0
Коллоидный диоксид кремния	мг	2,2
Лецитин	мг	2,2
Глицерилбегенат	мг	15,5
Трис	мг	5,5
Гидроортофосфат кальция	мг	39,0
Микрокристаллическая целлюлоза	мг	39,0
Стеарат магния	мг	2,2
Ксантановая камедь	мг	4,4
Композиция покрытия
Эудражит L100	мг	8,0
Эудражит S100	мг	8,0
Триэтилцитрат	мг	1,6
Тальк	мг	7,9
Диоксид титана	мг	4,5
Этанол⁽¹⁾		------

(1) Этанол, по существу, удаляют во время производства

12 мл имеющегося в продаже лекарственного средства (Cimzia®), содержащие 200 мг цертолизумаба пэгола на 1 мл, абсорбировали на смеси гидроортофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния. Влажную смесь подвергали сушке в низкотемпературной вентилируемой печи в течение 2 часов. Затем высушенные гранулы просеивали, а затем смешивали с полоксамером в подходящем контейнере до достижения однородности дисперсии. Затем добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу, геллановую камедь, лецитин, глицерилбегенат, Трис, ксантановую камедь и снова смешивали; наконец, добавляли стеарат магния и смешивали до достижения однородности, затем порошок прессовали с помощью ротационной таблетировочной машины для получения сердцевин таблеток. Затем сердцевины покрывали спиртовой смесью сополимеров акриловой и метакриловой кислот, триэтилцитрата, талька и диоксида титана в дражировочном котле.

Пример 3 :

Компоненты	Единицы	Количество на таблетку
Композиция сердцевины таблетки
Ремикейд® (равно 5,0 мг инфликсимаба)	мг	30,0
Альбумин	мг	10,0
Геллановая камедь	мг	225,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel K100 MP CR)	мг	135,0
Глицерилмоностеарат	мг	45,0
ЭДТА		10,0
Маннит	мг	125,0
Микрокристаллическая целлюлоза	мг	293,0
Стеарат магния	мг	9,0
Гидроксипропилцеллюлоза	мг	18,0
Композиция покрытия
Эудражит L100	мг	10,0
Эудражит S100	мг	10,0
Триэтилцитрат	мг	2,0
Тальк	мг	10,0
Геллановая камедь	мг	2,0
Диоксид титана	мг	5,8
Этанол⁽¹⁾		------

Количество лиофилизированного порошка, полученного из имеющегося на рынке лекарственного средства (Ремикейд®), содержащее 100 мг инфликсимаба, диспергированного в 0,500 г инертного носителя, смешивали с полоксамером в подходящем контейнере до достижения однородности дисперсии. Затем добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу, геллановую камедь, глицерилмоностеарат, ЭДТА, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, гидроксипропилцеллюлозу и альбумин и снова перемешивали; наконец, добавляли стеарат магния и смешивали до достижения однородности, затем порошок прессовали с помощью ротационной таблетировочной машины для получения сердцевин таблеток. Затем сердцевины покрывали спиртовой смесью сополимеров акриловой и метакриловой кислот, триэтилцитрата, геллановой камеди, талька и диоксида титана в дражировочном котле.

Пример 4 :

Компоненты	Единицы	Количество на таблетку
Композиция сердцевины таблетки
Колострум 60-20I⁽¹⁾	мг	80,0
Геллановая камедь	мг	140,0
Полоксамер 407	мг	140,0
Polyox	мг	70,0
Лецитин	мг	7,0
Глицерилбегенат	мг	21,0
Гидроортофосфат кальция	мг	118,0
Микрокристаллическая целлюлоза	мг	103,0
Стеарат магния	мг	7,0
Ксантановая камедь	мг	14,0
Композиция покрытия
Эудражит L100	мг	8,0
Эудражит S100	мг	8,0
Триэтилцитрат	мг	1,6
Тальк	мг	7,9
Диоксид титана	мг	4,5
Этанол ⁽²⁾		------

(1) равно 16,0 мг IgG

Колострум, полоксамер и Polyox смешивали в подходящем контейнере до достижения однородности дисперсии. Затем добавляли геллановую камедь, лецитин, глицерилбегенат, микрокристаллическую целлюлозу, гидроортофосфат кальция и ксантановую камедь и смесь снова перемешивали; наконец, добавляли стеарат магния и смешивали до достижения однородности, затем порошок прессовали с помощью ротационной таблетировочной машины для получения сердцевин таблеток. Затем сердцевины покрывали спиртовой смесью сополимеров акриловой и метакриловой кислот, триэтилцитрата, талька и диоксида титана в дражировочном котле.

Изобретение не ограничено вариантами осуществления, представленными в настоящем описании, но его можно корректировать или модифицировать без отклонения от объема настоящего изобретения.

Claims

1. Твердая композиция в форме таблеток, мини-таблеток, капсул, или гранул, для направленного и контролируемого высвобождения активного вещества, содержащая:

(а) активное вещество, подлежащее доставке, выбранное из группы, состоящей из колострума, лоперамида, колесевелама и энзалутамида;

(b) гидрофильную матрицу, содержащую комбинацию термочувствительного полимера и ионно-чувствительного полимера,

(с) липофильное соединение, и

(d) смолу;

где термочувствительный полимер выбирают из группы, содержащей полоксамер 407 и смесь полоксамера 407 с гилроксипропилметилцеллюлозой, при этом термочувствительный полимер присутствует в количестве от 10% до 35% по массе в расчете на массу композиции;

где ионно-чувствительный полимер выбирают из группы, содержащей геллановую камедь и альгинат натрия, при этом ионно-чувствительный полимер присутствует в количестве от 5% до 25% по массе в расчете на массу композиции;

где липофильное соединение представляет собой смесь стеарата магния и глицерилбегената; и

где смола содержит неионные полимеры полиэтиленоксида, при этом смола присутствует в количестве от 2% до 20% по массе в расчете на массу композиции;

при этом указанная твёрдая композиция подходит для перорального введения.

2. Твердая композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит одно или более необязательных вспомогательных веществ, включая любые или все из биоадгезивных полимеров, амфифильного соединения, устойчивого к действию желудочного сока покрытия и эксципиенты.

3. Твёрдая композиция по любому из предшествующих пунктов, где активное вещество для доставки подходит для перорального направленного введения с учетом системной активности или для местного действия в некоторых областях организма человека, предпочтительно, желудочно-кишечного тракта.