RU2812981C1 - Method of aetiological verification of cytomegalovirus encephalitis in patients with hiv infection - Google Patents
Method of aetiological verification of cytomegalovirus encephalitis in patients with hiv infection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812981C1 RU2812981C1 RU2023117160A RU2023117160A RU2812981C1 RU 2812981 C1 RU2812981 C1 RU 2812981C1 RU 2023117160 A RU2023117160 A RU 2023117160A RU 2023117160 A RU2023117160 A RU 2023117160A RU 2812981 C1 RU2812981 C1 RU 2812981C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cmv
- encephalitis
- dna
- copies
- patient
- Prior art date
Links
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000012795 verification Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 206010014586 Encephalitis cytomegalovirus Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims abstract 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 65
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 65
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 97
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 72
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 32
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 13
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 13
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 12
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 12
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 12
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 12
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 12
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 10
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 8
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 8
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 7
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 7
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 6
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 6
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 5
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 5
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 4
- 240000002355 Celtis tournefortii var. glabrata Species 0.000 description 3
- 206010057854 Cerebral Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 3
- 206010010297 Confabulation Diseases 0.000 description 3
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 3
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 3
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 3
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020023 cytomegalovirus pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 208000010555 moderate anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000829450 Betapolyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057315 Daydreaming Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015727 Extensor plantar response Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 208000028826 Kernig sign Diseases 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027259 Meningitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 208000022971 Tuberculous meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 208000030137 articulation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940083666 fluconazole 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000004914 glial activation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000030208 low-grade fever Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000001223 meningeal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008565 psychomotor impairment Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000026473 slurred speech Diseases 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000000211 third ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области диагностики инфекционных заболеваний и может быть использовано для уточнения этиологии патологии центральной нервной системы (ЦНС) у больных ВИЧ-инфекцией, в частности исключения или подтверждения энцефалита цитомегаловирусной природы (цитомегаловирусного энцефалита, ЦМВ-энцефалита).The invention relates to the field of diagnostics of infectious diseases and can be used to clarify the etiology of pathology of the central nervous system (CNS) in patients with HIV infection, in particular to exclude or confirm encephalitis of a cytomegalovirus nature (cytomegalovirus encephalitis, CMV encephalitis).
В настоящее время в Российской Федерации около трети впервые выявленных лиц с ВИЧ-инфекцией имеют поздние стадии болезни. Среди больных, состоящих на диспансерном наблюдении, сохраняется значительное число пациентов с глубокой иммуносупрессией и наличием вторичных заболеваний, несвоевременная этиологическая расшифровка которых зачастую приводит к позднему началу этиотропной терапии и неблагоприятному исходу.Currently, in the Russian Federation, about a third of newly diagnosed people with HIV infection have late stages of the disease. Among patients undergoing clinical observation, there remains a significant number of patients with deep immunosuppression and the presence of secondary diseases, untimely etiological deciphering of which often leads to a late start of etiotropic therapy and an unfavorable outcome.
Поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции является частым и наиболее сложным для этиологической расшифровки. По данным научной литературы, до 90% умерших больных имеют разной степени выраженности патологические изменения в головном мозге, при этом до 50% случаев этиология менингоэнцефалита/энцефалита остается неизвестной даже посмертно [Макаров А.Ю., Чикова Р.С., Улюкин И.М., Помников В.Г. Неврологические синдромы при ВИЧ-инфекции. Неврологический журнал, 2004, Т. 9, №5, С. 45-53; Tauber SC, Staszewski О, Prinz М, Weis J, Nolte K, Bunkowski S, Brück W, Nau R. HIV encephalopathy: glial activation and hippocampal neuronal apoptosis, but limited neural repair. HIV Med. 2016 Feb; 17(2): 143-51. doi: 10.1111/hiv. 12288; Masliah E, DeTeresa RM, Mallory ME, Hansen LA. Changes in pathological findings at autopsy in AIDS cases for the last 15 years. AIDS. 2000 Jan 7; 14(1): 69-74. doi: 10.1097/00002030-200001070-00008].Damage to the central nervous system during HIV infection is common and most difficult to decipher etiologically. According to the scientific literature, up to 90% of deceased patients have pathological changes in the brain of varying severity, while in up to 50% of cases the etiology of meningoencephalitis/encephalitis remains unknown even posthumously [Makarov A.Yu., Chikova R.S., Ulyukin I. M., Pomnikov V.G. Neurological syndromes in HIV infection. Neurological Journal, 2004, T. 9, No. 5, P. 45-53; Tauber SC, Staszewski O, Prinz M, Weis J, Nolte K, Bunkowski S, Brück W, Nau R. HIV encephalopathy: glial activation and hippocampal neuronal apoptosis, but limited neural repair. HIV Med. Feb 2016; 17(2): 143-51. doi: 10.1111/hiv. 12288; Masliah E, DeTeresa RM, Mallory ME, Hansen LA. Changes in pathological findings at autopsy in AIDS cases for the last 15 years. AIDS. 2000 Jan 7; 14(1): 69-74. doi:10.1097/00002030-200001070-00008].
Аналогично, у 68% из 331 больного с поражением ЦНС, наблюдавшихся в отделении интенсивной терапии Инфекционной клинической больницы №2 ДЗМ (ИКБ №2 ДЗМ), причина патологии прижизненно осталась неустановленной. Летальность пациентов с энцефалитом неясной этиологии составила 81%. В 14% случаев этиология поражения головного мозга не определена даже посмертно.Similarly, in 68% of 331 patients with central nervous system lesions observed in the intensive care unit of the Infectious Clinical Hospital No. 2 DZM (ICH No. 2 DZM), the cause of the pathology intravitally remained unknown. The mortality rate of patients with encephalitis of unknown etiology was 81%. In 14% of cases, the etiology of brain damage is not determined even posthumously.
Нередко у больных с неврологической или психоневрологической симптоматикой диагноз формулируется, как «СПИД-деменция», «энцефалопатия на фоне основного заболевания», «энцефалит неясной этиологии», «полиорганная недостаточность», не дающие представления о природе патологии головного мозга, этиологическом спектре неврологических поражений и, соответственно о первоочередности внедрения диагностических процедур и лекарственного обеспечения госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС. Следовательно, анализ спектра поражений ЦНС и определение роли молекулярных методов в расшифровке причин неврологической патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов является актуальной научной и практической задачей.Often in patients with neurological or psychoneurological symptoms, the diagnosis is formulated as “AIDS dementia”, “encephalopathy due to the underlying disease”, “encephalitis of unknown etiology”, “multiple organ failure”, which do not give an idea of the nature of the brain pathology, the etiological spectrum of neurological lesions and, accordingly, the priority of introducing diagnostic procedures and drug provision for hospitalized patients with HIV infection with central nervous system damage. Therefore, analyzing the spectrum of CNS lesions and determining the role of molecular methods in deciphering the causes of neurological pathology in HIV-infected patients is an urgent scientific and practical task.
Традиционное определение серологических маркеров ЦМВИ с помощью иммунохимических методов, таких как вирусоспецифические антитела классов IgM (АТ-IgM), IgG (AT-IgG), авидности вирусоспецифических AT-IgG и т.п., имеет низкое диагностическое значение у больных ВИЧ-инфекцией [Шахгильдян В.И., Кравченко А.В., Шипулина О.Ю., Марченко Н.Р., Ермак Т.Н. Диагностика и клиническая характеристика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц. Тер. архив, 1996, Т. 68, №4, С.65-68]. При вторичной активной ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией вирусоспецифические AT-IgM в сыворотке крови в большинстве случаев отсутствуют, корреляции между концентрацией вирусоспецифических AT-IgG в сыворотке крови и степенью репликационной активности вируса нет, авидность AT-IgG к антигенам (АГ) ЦМВ в подавляющем большинстве случаев высокая.Traditional determination of serological markers of CMV infection using immunochemical methods, such as virus-specific antibodies of the classes IgM (AT-IgM), IgG (AT-IgG), avidity of virus-specific AT-IgG, etc., has a low diagnostic value in patients with HIV infection [ Shakhgildyan V.I., Kravchenko A.V., Shipulina O.Yu., Marchenko N.R., Ermak T.N. Diagnosis and clinical characteristics of cytomegalovirus infection in HIV-infected individuals. Ter. archive, 1996, T. 68, No. 4, P.65-68]. In case of secondary active CMV infection in patients with HIV infection, virus-specific AT-IgM in the blood serum is absent in most cases, there is no correlation between the concentration of virus-specific AT-IgG in the blood serum and the degree of replication activity of the virus, the avidity of AT-IgG to CMV antigens (AGs) is overwhelming in most cases high.
Из уровня техники известно диагностическое средство для СПИД-ассоциированных заболеваний головного мозга, содержащее в качестве активного ингредиента реагент для обнаружения изомера γ и изомера ε белка 14-3-3 [заявка JP 2000262098, дата подачи 31.08.2000]. Заявленный технический результат изобретения - ранняя и точная диагностика заболеваний головного мозга, связанных со СПИДом, таких как разрушение нейронных клеток, вызванное ВИЧ-энцефалопатией и ее оппортунистической инфекцией, ЦМВ-энцефалит. Наряду с тем, что для разработки данного решения была произведена малая выборка клинических случаев, оно имеет достаточно сложный этап предварительной подготовки биологического материала для проведения исследования. Кроме того, установлено, что концентрация белков семейства 14-3-3 в спинномозговой жидкости (СМЖ) значительно повышается при различных видах деменций, энцефалопатий и опухолях ЦНС, болезни Крейцфельда-Якоба, туберкулезном менингите и множественном склерозе, а также при некоторых формах рака.A diagnostic agent for AIDS-associated brain diseases is known from the prior art, containing as an active ingredient a reagent for detecting the γ isomer and the ε isomer of protein 14-3-3 [application JP 2000262098, filing date 08/31/2000]. The claimed technical result of the invention is the early and accurate diagnosis of brain diseases associated with AIDS, such as the destruction of neuronal cells caused by HIV encephalopathy and its opportunistic infection, CMV encephalitis. Along with the fact that a small sample of clinical cases was taken to develop this solution, it has a rather complex stage of preliminary preparation of biological material for research. In addition, it has been established that the concentration of proteins of the 14-3-3 family in the cerebrospinal fluid (CSF) is significantly increased in various types of dementia, encephalopathies and tumors of the central nervous system, Creutzfeldt-Jakob disease, tuberculous meningitis and multiple sclerosis, as well as in some forms of cancer.
Из уровня техники известен способ оценки степени тяжести менингоэнцефалитов герпетической этиологии при ВИЧ-инфекции, который заключается в бальной оценке таких клинических симптомов, как температура тела, слабость, снижение аппетита, головная боль, рвота, уровень сознания, судороги, ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптомы Брудзинского, и последующем расчете интегрального индекса клинических симптомов (ИИКС), где при значении ИИКС<26% определяют среднюю степень тяжести заболевания, при значении 26%≤ИИКС<71% определяют тяжелую и при значении ИИКС≥71% определяют крайне тяжелую степень заболевания [Патент RU 2691710, дата приоритета 14.08.2017]. Данное решение основано только на анализе клинических проявлений, не исключает субъективности оценок, зависит от квалификации и опыта специалиста и не позволяет определить этиологическую причину поражения головного мозга (вирусы простого герпеса 1, 2 (ВПГ-1, ВПГ-2), ЦМВ, вирус герпеса человека 6А/В (ВГЧ-6А/В) или вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)).A method of assessing the severity of meningoencephalitis of herpetic etiology in HIV infection is known from the prior art, which consists of a score of clinical symptoms such as body temperature, weakness, loss of appetite, headache, vomiting, level of consciousness, convulsions, stiffness of the neck muscles, Kernig's sign , Brudzinski's symptoms, and the subsequent calculation of the integral index of clinical symptoms (ICS), where with a value of ICS<26% the average severity of the disease is determined, with a value of 26%≤IICS<71% a severe degree is determined and with a value of ICS≥71% an extremely severe degree is determined diseases [Patent RU 2691710, priority date 08/14/2017]. This decision is based only on an analysis of clinical manifestations, does not exclude the subjectivity of assessments, depends on the qualifications and experience of the specialist and does not allow determining the etiological cause of brain damage (herpes simplex viruses 1, 2 (HSV-1, HSV-2), CMV, herpes virus human 6A/B (HHV-6A/B) or Epstein-Barr virus (EBV)).
Принимая во внимание многообразие клинических проявлений, в особенности на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, протекающих с поражением многих органов и систем человека, борьба с этим заболеванием представляется как междисциплинарная проблема и таким образом, существует потребность в разработке универсального и доступного способа этиологической верификации ЦМВ-энцефалита у ВИЧ-инфицированных пациентов.Taking into account the variety of clinical manifestations, especially in the later stages of HIV infection, which occurs with damage to many human organs and systems, the fight against this disease appears to be an interdisciplinary problem and thus, there is a need to develop a universal and accessible method for the etiological verification of CMV encephalitis in HIV-infected patients.
Из уровня техники известны результаты научных исследований, где показано, что факт обнаружения ДНК ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6А/В, грибов рода Candida, а также РНК ВИЧ не является достаточным для подтверждения этиологической роли данных патогенов в поражении головного мозга. Установлен широкий диапазон концентраций указанных возбудителей в СМЖ у больных ВИЧ-инфекцией. [Шахгильдян В.И., Ядрихинская М.С., Домонова Э.А., Орловский А.А., Тишкевич О.А., Яровая Е.Б. Новые подходы к этиологической диагностике поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2023, Т. 13, №1, С. 46-54. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2023.13.1.46-54]. В данное работе не определены диагностические значимые концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ, крови, подтверждающие наличие ЦМВ-энцефалита.The results of scientific studies are known from the prior art, which show that the fact of detection of DNA of CMV, EBV, HHV-6A/B, fungi of the genus Candida, as well as HIV RNA is not sufficient to confirm the etiological role of these pathogens in brain damage. A wide range of concentrations of these pathogens in the CSF of patients with HIV infection has been established. [Shakhgildyan V.I., Yadrikhinskaya M.S., Domonova E.A., Orlovsky A.A., Tishkevich O.A., Yarovaya E.B. New approaches to the etiological diagnosis of central nervous system lesions in patients with HIV infection. Epidemiology and infectious diseases. Current issues, 2023, T. 13, No. 1, pp. 46-54. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2023.13.1.46-54]. This work did not determine diagnostic significant concentrations of CMV DNA in the CSF and blood, confirming the presence of CMV encephalitis.
Наиболее явные проблемы, связанные с установлением ЦМВ-энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией, касаются диагностики, что в свою очередь, является следствием отсутствия ясности в клинической интерпретации результатов специфических методов амплификации нуклеиновых кислот и четком представлении о диагностическом значении определяемой концентрации ДНК ЦМВ в биологическом материале.The most obvious problems associated with the establishment of CMV encephalitis in patients with HIV infection relate to diagnosis, which in turn is a consequence of the lack of clarity in the clinical interpretation of the results of specific nucleic acid amplification methods and a clear understanding of the diagnostic value of the determined concentration of CMV DNA in biological material .
Концентрация ДНК ЦМВ в крови и СМЖ имеет широкие пределы от десятков до нескольких миллионов копий в образце. Наличие энцефалита ЦМВ-этиологии характеризуется более высокими значениями концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ, цельной крови, плазме крови.The concentration of CMV DNA in blood and CSF has a wide range from tens to several million copies per sample. The presence of CMV encephalitis of etiology is characterized by higher concentrations of CMV DNA in the CSF, whole blood, and blood plasma.
Низкая диагностическая специфичность качественного определения ДНК ЦМВ в СМЖ свидетельствуете необходимости количественного определения ДНК вируса с целью подтверждения этиологического диагноза ЦМВ-энцефалита, оценке тяжести течения инфекционного процесса и обоснования назначения специфической противовирусной терапии.The low diagnostic specificity of qualitative determination of CMV DNA in the CSF indicates the need for quantitative determination of viral DNA in order to confirm the etiological diagnosis of CMV encephalitis, assess the severity of the infectious process and justify the prescription of specific antiviral therapy.
Таким образом, существует техническая проблема в отсутствии ясности в клинической интерпретации результатов специфических методов амплификации нуклеиновых кислот и четком врачебном представлении о диагностическом значении (диагностических чувствительности и специфичности) определяемой концентрации ДНК ЦМВ в том или ином биологическом материале.Thus, there is a technical problem in the lack of clarity in the clinical interpretation of the results of specific nucleic acid amplification methods and a clear medical understanding of the diagnostic value (diagnostic sensitivity and specificity) of the determined concentration of CMV DNA in a particular biological material.
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в определении диагностически значимых показателей концентрации ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости и дополнительно в цельной крови и/или в плазме крови для диагностики нейроинфекции у больных ВИЧ-инфекцией с целью этиологической верификации ЦМВ-энцефалита.The problem to be solved by the claimed invention is to determine diagnostically significant indicators of the concentration of CMV DNA in the cerebrospinal fluid and additionally in whole blood and/or in blood plasma for the diagnosis of neuroinfection in patients with HIV infection for the purpose of etiological verification of CMV encephalitis.
Предлагаемый способ позволяет провести этиологическую верификацию ЦМВ-энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией с неврологической патологией неясной этиологии на основании количественного определения репликативной активности ЦМВ в определенных биологических образцах пациента с использованием диагностически достоверных значений пороговых уровней определяемой концентрации ДНК вируса.The proposed method makes it possible to carry out etiological verification of CMV encephalitis in patients with HIV infection with neurological pathology of unknown etiology based on the quantitative determination of the replicative activity of CMV in certain biological samples of the patient using diagnostically reliable threshold levels for the determined concentration of viral DNA.
Технический результат предложенного изобретения заключается в повышении точности метода диагностики и установлении клинически значимых пороговых концентраций ДНК ЦМВ в биологических образцах обследуемого пациента, позволяющих принципиально ускорить диагностику поражения ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов с неврологической патологией неустановленной этиологии и с высокой степенью достоверности исключить наличие ЦМВ-энцефалита, сделав вывод об иной причине заболевания ЦНС, или подтвердить развитие ЦМВ-энцефалита.The technical result of the proposed invention is to increase the accuracy of the diagnostic method and establish clinically significant threshold concentrations of CMV DNA in biological samples of the patient being examined, which makes it possible to fundamentally speed up the diagnosis of CNS lesions in HIV-infected patients with neurological pathology of unknown etiology and to exclude with a high degree of certainty the presence of CMV encephalitis , making a conclusion about another cause of the central nervous system disease, or confirm the development of CMV encephalitis.
Технический результат достигается за счет осуществления способа диагностики поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией с неврологической патологией неясной природы, направленного на выявление величины репликативной активности ЦМВ в образцах биологического материала пациента путем количественного определения ДНК ЦМВ в образце СМЖ, а также дополнительно в образцах цельной крови и/или плазмы крови, с целью установления соответствия показателей концентрации вируса определенным пороговым уровням.The technical result is achieved by implementing a method for diagnosing CNS lesions in patients with HIV infection with neurological pathology of unknown nature, aimed at identifying the magnitude of CMV replicative activity in samples of the patient's biological material by quantifying CMV DNA in a CSF sample, as well as additionally in samples of whole blood and /or blood plasma, in order to establish compliance of virus concentration indicators with certain threshold levels.
В частности, способ предусматривает выявление величины репликативной активности ЦМВ в образце СМЖ, где выявление порогового значения ДНК ЦМВ не более чем 150 копий/мл позволяет исключить наличие ЦМВ-энцефалита и сделать вывод о наличии поражения ЦНС иной этиологии и необходимости проведения дальнейшего диагностического поиска. Дополнительно может быть проведена количественная оценка ДНК ЦМВ по меньшей мере в одном образце крови пациента, где выявление порогового значения ДНК ЦМВ в цельной крови - не более чем 1,85 lg копий/105 клеток, в плазме крови - не более чем 1250 копий/мл подтверждает результат, полученный при количественной оценке ДНК ЦМВ в СМЖ пациента.In particular, the method involves identifying the magnitude of CMV replicative activity in a CSF sample, where identifying a threshold value of CMV DNA of no more than 150 copies/ml allows one to exclude the presence of CMV encephalitis and draw a conclusion about the presence of a CNS lesion of a different etiology and the need for further diagnostic search. Additionally, a quantitative assessment of CMV DNA can be carried out in at least one patient's blood sample, where the detection of the threshold value of CMV DNA in whole blood is no more than 1.85 lg copies/10 5 cells, in blood plasma - no more than 1250 copies/ ml confirms the result obtained by quantifying CMV DNA in the patient's CSF.
Выявление порогового значения ДНК ЦМВ в образце СМЖ пациента не менее чем 16600 копий/мл позволяет судить о цитомегаловирусной этиологии нейроинфекции, что является основанием для постановки диагноза ЦМВ-энцефалита и проведения курса этиотропной терапии. Дополнительно может быть проведена количественная оценка ДНК ЦМВ по меньшей мере в одном образце крови пациента, где выявление порогового значения ДНК ЦМВ в цельной крови - не менее чем 4,65 lg копий/105 клеток, в плазме крови - не менее чем 62700 копий/мл подтверждает цитамегаловирусную этиологию нейроинфекции.Identification of a threshold value of CMV DNA in a patient's CSF sample of at least 16,600 copies/ml allows us to judge the cytomegalovirus etiology of neuroinfection, which is the basis for diagnosing CMV encephalitis and conducting a course of etiotropic therapy. Additionally, a quantitative assessment of CMV DNA can be carried out in at least one patient’s blood sample, where the detection of the threshold value of CMV DNA in whole blood is not less than 4.65 lg copies/10 5 cells, in blood plasma is not less than 62,700 copies/ ml confirms the cytomegalovirus etiology of neuroinfection.
В настоящем изобретении может быть использован как один биологический образец пациента с ВИЧ-инфекцией, имеющего патологию ЦНС неустановленной этиологии - образец СМЖ, так и сочетание двух биологических образцов, где один - всегда образец СМЖ, а второй выбран из по меньшей мере одного образца крови: цельной крови или плазмы крови.In the present invention, either one biological sample of a patient with HIV infection who has a CNS pathology of unknown etiology can be used - a CSF sample, or a combination of two biological samples, where one is always a CSF sample, and the second is selected from at least one blood sample: whole blood or blood plasma.
В основе создания предложенного изобретения лежит многолетнее исследование ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора. Обследование проводилось в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными этическими нормами и нормативными документами ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора при наличии письменного согласия пациентов. Длительность клинико-лабораторного наблюдения составляла от 1 до 24 месяцев.The creation of the proposed invention is based on many years of research by the Federal Budgetary Institution Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. The examination was carried out in accordance with the legislation of the Russian Federation, international ethical standards and regulatory documents of the Federal Budgetary Institution Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor with the written consent of the patients. The duration of clinical and laboratory observation ranged from 1 to 24 months.
В ходе проведения обследования пациентов проводили клинические, инструментальные, лабораторные исследования. Концентрацию РНК ВИЧ в плазме крови определяли методом ОТ-ПРЦ-РВ; показатели системы иммунитета определяли методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител. Для диагностики вторичных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС, помимо стандартных лабораторных и инструментальных исследований, проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием, диагностическую люмбальную пункцию. Образцы СМЖ и других биологических материалов исследовали с использованием микроскопии, люминесцентной микроскопии, микробиологического (культурального) и молекулярно-биологического методов.During the examination of patients, clinical, instrumental, and laboratory studies were performed. The concentration of HIV RNA in blood plasma was determined by the RT-PCR-RT method; indicators of the immune system were determined by flow cytofluorometry using monoclonal antibodies. To diagnose secondary diseases involving the central nervous system, in addition to standard laboratory and instrumental studies, magnetic resonance imaging (MRI) of the brain with contrast and a diagnostic lumbar puncture were performed. Samples of CSF and other biological materials were examined using microscopy, fluorescence microscopy, microbiological (culture) and molecular biological methods.
Для качественного или количественного определения нуклеиновых кислот возбудителей вторичных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС, и ВИЧ в образцах СМЖ (n=1667) использовали ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ. Экстракцию нуклеиновых кислот проводили с помощью комплекта реагентов «РИБО-преп» (РУ №ФСР 2008/03147, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, РФ). Постановку ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ осуществляли с использованием наборов реагентов производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (РФ) на приборе с системой детекции флуоресцентного сигнала в режиме реального времени «Rotor-Gene Q» (ФСЗ 2010/07595, «Qiagen GmbH», Германия) в соответствии с инструкцией производителя. Секционные исследования осуществляли в патологоанатомическом отделении ИКБ №2 ДЗМ.RT-PCR and RT-RT-PCR were used for qualitative or quantitative determination of nucleic acids of causative agents of secondary diseases affecting the central nervous system and HIV in CSF samples (n=1667). Extraction of nucleic acids was carried out using a set of reagents “RIBO-prep” (RU No. FSR 2008/03147, Federal Budgetary Institution Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Russian Federation). RT-PCR and RT-PCR were performed using reagent kits produced by the Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor (RF) on a device with a real-time fluorescent signal detection system “Rotor-Gene Q” (FSZ 2010/07595, “Qiagen GmbH” , Germany) in accordance with the manufacturer's instructions. Sectional studies were carried out in the pathological department of the IKB No. 2 of the Department of Health.
Для статистической обработки полученных результатов были применены пакеты статистических программ Statistica v. 10.0 и SPSS v. 20. Проверка исследуемых признаков на нормальность проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При отсутствии нормальной распределенности признака для представления данных использовали медиану и интерквартальный размах (25-й, 75-й процентили). Для выявления статистически значимых различий в распределениях признака в двух независимых группах использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При изучении распределений признаков в нескольких независимых группах использовали критерий Краскела Уоллиса с последующим применением критерия Данна для множественных сравнений.Statistical software packages Statistica v were used to statistically process the results obtained. 10.0 and SPSS v. 20. Testing of the studied characteristics for normality was carried out using the Kolmogorov-Smirnov test. In the absence of normal distribution of a characteristic, the median and interquartile range (25th, 75th percentiles) were used to present the data. To identify statistically significant differences in the distributions of the trait in two independent groups, the nonparametric Mann-Whitney test was used. When studying the distributions of characteristics in several independent groups, the Kruskal-Wallis test was used, followed by Dunn's test for multiple comparisons.
Исследование взаимосвязей было с помощью анализа таблиц сопряженности с применением критерия χ2 Пирсона. Уровень значимости для проверяемых статистических гипотез принимался равным 0,05.The study of relationships was carried out using the analysis of contingency tables using the Pearson χ2 test. The significance level for the statistical hypotheses being tested was assumed to be 0.05.
Проведено клиническое наблюдение и анализ историй болезни 5485 больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на лечении в ИКБ №2 ДЗМ, за четырехлетний период времени. Медиана возраста пациентов составила 33 года (от 19 до 72 лет). Мужчин было 3998 (72,9%), женщин - 1487 (27,1%). Антиретровирусную терапию (APT) получали лишь 17% пациентов. Умерло 593 (10,8%) человека. Количество больных ВИЧ-инфекцией на стадиях 4Б (СПИД) - 4В (СПИД) составило 3333 человека.Clinical observation and analysis of case histories of 5485 patients with HIV infection who were treated at ICH No. 2 of the Department of Health were carried out over a four-year period. The median age of patients was 33 years (range 19 to 72 years). There were 3998 men (72.9%), women - 1487 (27.1%). Only 17% of patients received antiretroviral therapy (APT). 593 (10.8%) people died. The number of patients with HIV infection at stages 4B (AIDS) - 4B (AIDS) was 3333 people.
Поражение ЦНС диагностировано у 1310 госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией (23,8% из общего числа больных, 39,3% из числа пациентов на стадии вторичных заболеваний, 4В (СПИД)). Из них умерли 372 пациента (28,4% из числа больных с поражением ЦНС, 62,7% среди умерших).Central nervous system lesions were diagnosed in 1310 hospitalized patients with HIV infection (23.8% of the total number of patients, 39.3% of patients at the stage of secondary diseases, 4B (AIDS)). Of these, 372 patients died (28.4% of patients with CNS damage, 62.7% of those who died).
ЦМВ-энцефалит диагностирован у 28 больных ВИЧ-инфекцией: 0,5% среди всех 5485 стационарных больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции; 0,8% среди 3333 стационарных больных ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа; 2,1% среди 1310 стационарных больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС; 4,8% среди 584 стационарных больных ВИЧ-инфекцией с установленной этиологией поражения ЦНС.CMV encephalitis was diagnosed in 28 patients with HIV infection: 0.5% among all 5485 inpatients at different stages of HIV infection; 0.8% among 3333 inpatients with HIV infection at the AIDS stage; 2.1% among 1310 inpatients with HIV infection with central nervous system damage; 4.8% among 584 inpatients with HIV infection with an established etiology of central nervous system damage.
Из 743 исследуемых образцов цельной крови ДНК ЦМВ обнаружена в 52,8% случаях (n=393). ЦМВ-энцефалит имел место лишь в 1,3% случаев (n=5) с наличием ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови и ни одного из 738 (0%) больных при отсутствии ДНК вируса (Таблица 1).Of the 743 whole blood samples studied, CMV DNA was detected in 52.8% of cases (n=393). CMV encephalitis occurred in only 1.3% of cases (n=5) with the presence of CMV DNA in blood leukocytes and in none of 738 (0%) patients in the absence of viral DNA (Table 1).
Содержание ДНК ЦМВ в цельной крови составило от 0,5 до 5,6 lg копий/105 клеток (медиана 1,8; интерквартильный размах [1,2-2,5] lg копий/105 клеток). Согласно выбранным группам, из 743 пациентов ДНК вируса в цельной крови отсутствовала в 47,1% случаях (n=350), выявлена в концентрации <1,0 lg копий/105 клеток в 2,6% (n=19), 1,0-2,0 lg копий/105 клеток - 28,5% (n=212), 2,1-2,9 lg копий/105 клеток - 12,6% (n=94), ≥3,0 lg копий/105 клеток 9,2% случаях (n=68). Наличие ЦМВ-энцефалита у больного характеризовалось более высокой концентрацией ДНК ЦМВ в цельной крови (критерий Манна-Уитни, р<0,0001).The content of CMV DNA in whole blood ranged from 0.5 to 5.6 lg copies/10 5 cells (median 1.8; interquartile range [1.2-2.5] lg copies/10 5 cells). According to the selected groups, of 743 patients, viral DNA was absent in whole blood in 47.1% of cases (n=350), detected at a concentration of <1.0 lg copies/10 5 cells in 2.6% (n=19), 1 ,0-2.0 lg copies/10 5 cells - 28.5% (n=212), 2.1-2.9 lg copies/10 5 cells - 12.6% (n=94), ≥3, 0 lg copies/10 5 cells in 9.2% of cases (n=68). The presence of CMV encephalitis in the patient was characterized by a higher concentration of CMV DNA in whole blood (Mann-Whitney test, p <0.0001).
Для определения диагностического значения количественного содержания ДНК ЦМВ в цельной крови при ЦМВ-поражении головного мозга использован ROC-анализ, в ходе которого выделяли отрезные точки количества копий ДНК вируса и определяли их диагностическую чувствительность и специфичность (Таблица 2). Для отрезного значения количества ДНК ЦМВ в цельной крови, равного 4,95 lg копий/105 клеток, специфичность составила 99,2% при чувствительности 20%, для значения 4,65 lg копий/105 клеток - 98,2% и 40%, соответственно. Для низкой отрезной точки количества ДНК ЦМВ, равной 1,85 lg копий/105 клеток, чувствительность составила 100% при специфичности 55,7%.To determine the diagnostic value of the quantitative content of CMV DNA in whole blood for CMV brain damage, ROC analysis was used, during which cut-off points for the number of viral DNA copies were identified and their diagnostic sensitivity and specificity were determined (Table 2). For a cut-off value of the amount of CMV DNA in whole blood equal to 4.95 lg copies/10 5 cells, the specificity was 99.2% with a sensitivity of 20%, for a value of 4.65 lg copies/10 5 cells - 98.2% and 40 %, respectively. For a low cutoff point of the amount of CMV DNA equal to 1.85 lg copies/10 5 cells, the sensitivity was 100% with a specificity of 55.7%.
Из 3623 образцов плазмы крови ДНК ЦМВ обнаружена в 17,2% случаев (n=623). ЦМВ-энцефалит диагностирован в 2,9% случаев (n=18) из 623 пациентов с наличием ДНК ЦМВ в плазме крови и в 0,1% случаев (n=2) при отсутствии вируса в указанном биологическом материале (n=3000) (Таблица 1).Of 3623 blood plasma samples, CMV DNA was detected in 17.2% of cases (n=623). CMV encephalitis was diagnosed in 2.9% of cases (n=18) out of 623 patients with the presence of CMV DNA in the blood plasma and in 0.1% of cases (n=2) in the absence of the virus in the specified biological material (n=3000) ( Table 1).
Концентрация ДНК ЦМВ в плазме крови находилась в пределах от 100 до 10000000 копий/мл (медиана 910; интерквартильный размах [165-4350] копий/мл). Согласно выбранным группам, из 3623 пациентов ДНК вируса в плазме крови отсутствовала в 82,8% случаях (n=3000), выявлена в концентрации <1000 копий/мл - 8,9% (n=322), 1000-10000 копий/мл - 5,6% (n=202), 10000-100000 копий/мл - 2,2% (n=82), >100000 копий/мл - 0,5% случаев (n=17). Наличие ЦМВ-энцефалита у больного характеризовалось более высокой концентрацией ДНК ЦМВ в плазме крови (критерий Манна Уитни, р<0,0001).CMV DNA concentrations in plasma ranged from 100 to 10,000,000 copies/mL (median, 910; interquartile range, [165–4,350] copies/mL). According to the selected groups, out of 3623 patients, viral DNA was absent in the blood plasma in 82.8% of cases (n=3000), detected in a concentration of <1000 copies/ml - 8.9% (n=322), 1000-10000 copies/ml - 5.6% (n=202), 10,000-100,000 copies/ml - 2.2% (n=82), >100,000 copies/ml - 0.5% of cases (n=17). The presence of CMV encephalitis in the patient was characterized by a higher concentration of CMV DNA in the blood plasma (Mann Whitney test, p <0.0001).
В результате применения ROC-анализа концентраций ДНК ЦМВ в плазме крови с целью установления диагностических чувствительности и специфичности при ЦМВ-энцефалите выделены: отрезное значение концентрации ДНК ЦМВ, равное 352170 копий/мл в плазме крови, со специфичностью 99,5% при чувствительности 5,6%, отрезное значение концентрации ДНК ЦМВ в плазме, равное 62700 копий/мл - со специфичностью 95,9% при чувствительности 16,7%. Для отрезной точки концентрации ДНК ЦМВ в плазме крови, равной 520 копий/мл, чувствительность составила 100% при специфичности (42,6%); при концентрации ДНК ЦМВ в плазме крови 1250 копий/мл - 94,4% и 56,5% соответственно (Таблица 2).As a result of the use of ROC analysis of CMV DNA concentrations in blood plasma in order to establish diagnostic sensitivity and specificity for CMV encephalitis, the following were identified: a cut-off value for CMV DNA concentration equal to 352,170 copies/ml in blood plasma, with a specificity of 99.5% with a sensitivity of 5, 6%, cut-off value for the concentration of CMV DNA in plasma equal to 62,700 copies/ml - with a specificity of 95.9% with a sensitivity of 16.7%. For a cutoff point of CMV DNA concentration in blood plasma equal to 520 copies/ml, the sensitivity was 100% with specificity (42.6%); at a concentration of CMV DNA in blood plasma of 1250 copies/ml - 94.4% and 56.5%, respectively (Table 2).
Из 1667 образцов СМЖ больных ВИЧ-инфекцией с патологией ЦНС ДНК ЦМВ выявлена в 8,7% случаев (n=145). ЦМВ-энцефалит имел место в 17,2% случаев (n=25) из 145 пациентов с наличием ДНК ЦМВ в СМЖ и лишь 0,2% (n=3) среди 1522 больных при отсутствии вируса (Таблица 1). Согласно представленным результатам, диагностическая чувствительность выявления ДНК ЦМВ в СМЖ у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС составляет 99,8%. Соответственно, отсутствие ДНК ЦМВ в СМЖ с 99,8% вероятностью исключает наличие ЦМВ-энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС. Диагностическая специфичность обнаружения ДНК ЦМВ в СМЖ составила лишь 17,2%. Соответственно, факт присутствия ДНК ЦМВ в СМЖ без оценки ее концентрации не подтверждает ЦМВ-природу поражения ЦНС.Of 1667 CSF samples from HIV-infected patients with CNS pathology, CMV DNA was detected in 8.7% of cases (n=145). CMV encephalitis occurred in 17.2% of cases (n=25) of 145 patients with the presence of CMV DNA in the CSF and only 0.2% (n=3) of 1522 patients without the virus (Table 1). According to the presented results, the diagnostic sensitivity of detecting CMV DNA in the CSF in patients with HIV infection with central nervous system lesions is 99.8%. Accordingly, the absence of CMV DNA in the CSF excludes with 99.8% probability the presence of CMV encephalitis in patients with HIV infection with CNS damage. The diagnostic specificity of detecting CMV DNA in the CSF was only 17.2%. Accordingly, the presence of CMV DNA in the CSF without assessing its concentration does not confirm the CMV nature of the CNS lesion.
Низкая диагностическая специфичность качественного определения ДНК ЦМВ в СМЖ свидетельствуете необходимости количественного определения ДНК вируса с целью подтверждения этиологического диагноза ЦМВ-энцефалита и обоснования назначения специфической противовирусной терапии.The low diagnostic specificity of qualitative determination of CMV DNA in the CSF indicates the need for quantitative determination of viral DNA in order to confirm the etiological diagnosis of CMV encephalitis and justify the prescription of specific antiviral therapy.
Содержание ДНК ЦМВ в СМЖ составляло от 47 до 4373385 копий/мл (медиана 400; интерквартильный размах [200-1440] копий/мл). Согласно выбранным группам, из 1667 пациентов ДНК вируса в СМЖ отсутствовала в 91,3% случаях (n=1522), выявлена в концентрации <1000 копий/мл - 6% (n=100), 1001-10000 копий/мл - 1,6% (n=27), 10001-100000 копий/мл - 0,8% (n=13), >100000 копий/мл - 0,3% случаев (n=5). Наличие ЦМВ-энцефалита у больного характеризовалось более высокой концентрацией ДНК ЦМВ в плазме крови (критерий Манна Уитни, р<0,0001) (Таблица 3).CMV DNA content in CSF ranged from 47 to 4,373,385 copies/mL (median, 400; interquartile range, [200–1,440] copies/mL). According to the selected groups, out of 1667 patients, viral DNA was absent in the CSF in 91.3% of cases (n=1522), detected in a concentration of <1000 copies/ml - 6% (n=100), 1001-10000 copies/ml - 1. 6% (n=27), 10001-100000 copies/ml - 0.8% (n=13), >100000 copies/ml - 0.3% of cases (n=5). The presence of CMV encephalitis in the patient was characterized by a higher concentration of CMV DNA in the blood plasma (Mann Whitney test, p <0.0001) (Table 3).
Для определения диагностического значения количественного содержания ДНК ЦМВ в СМЖ при ЦМВ-поражении головного мозга был использован ROC-анализ, в ходе которого выделяли отрезные точки количества копий ДНК вируса в СМЖ и определяли их клиническую чувствительность и специфичность (Таблица 2). Для отрезного значения количества ДНК ЦМВ в СМЖ, равного 28500 копий/мл, специфичность составила 100% при чувствительности 50%, для значения количества ДНК ЦМВ, равного 16600 копий/мл - 98,8% и 75% соответственно. Для низкой отрезной точки количества ДНК ЦМВ, равной 70 копий/мл, чувствительность составила 100% при специфичности 1,2%, для значения количества ДНК ЦМВ 150 копий/мл - 93,8% и 9,6%, соответственно.To determine the diagnostic value of the quantitative content of CMV DNA in the CSF in case of CMV lesions of the brain, ROC analysis was used, during which cut-off points for the number of viral DNA copies in the CSF were identified and their clinical sensitivity and specificity were determined (Table 2). For a cut-off value of the amount of CMV DNA in the CSF equal to 28,500 copies/ml, the specificity was 100% with a sensitivity of 50%, for a value of the amount of CMV DNA equal to 16,600 copies/ml - 98.8% and 75%, respectively. For a low cutoff point for the amount of CMV DNA equal to 70 copies/ml, the sensitivity was 100% with a specificity of 1.2%, for a value for the amount of CMV DNA of 150 copies/ml - 93.8% and 9.6%, respectively.
В результате ROC-анализа получены отрезные точки по концентрации ДНК ЦМВ в цельной крови, плазме крови, СМЖ для диагностики ЦМВ-энцефалита. При этом для цельной крови и плазмы крови были найдены пороговые значения, обладающие 100% чувствительностью при относительно высокой специфичности, в то время как для СМЖ были найдены точки, обладающие 100% специфичностью при относительно высокой чувствительности.As a result of ROC analysis, cut-off points were obtained for the concentration of CMV DNA in whole blood, blood plasma, and CSF for the diagnosis of CMV encephalitis. In this case, for whole blood and blood plasma, cut-off values were found to be 100% sensitive with relatively high specificity, while for CSF, points were found to be 100% specific with relatively high sensitivity.
Учитывая высокую чувствительность используемого в исследовании молекулярно-биологического метода, отсутствие ДНК ЦМВ в СМЖ, цельной крови, плазме крови, исключает ЦМВ-природу поражения головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией, но в связи с низкой специфичностью качественного обнаружения ДНК ЦМВ в указанных биологических материалах, факт присутствия ДНК вируса в СМЖ и крови не подтверждает наличие ЦМВ-энцефалита.Considering the high sensitivity of the molecular biological method used in the study, the absence of CMV DNA in the CSF, whole blood, and blood plasma excludes the CMV nature of brain damage in patients with HIV infection, but due to the low specificity of qualitative detection of CMV DNA in these biological materials , the presence of viral DNA in the CSF and blood does not confirm the presence of CMV encephalitis.
Таким образом, для проверки отсутствия ЦМВ-энцефалита лучше использовать исследование СМЖ, а для проверки наличия данного заболевания целесообразно проводить анализ на ДНК ЦМВ по меньшей мере в одном образце крови: цельная кровь, плазма крови. При этом диагностическим значением обладает определенная концентрация ДНК ЦМВ в биологическом материале.Thus, to check for the absence of CMV encephalitis, it is better to use a CSF test, and to check for the presence of this disease, it is advisable to test for CMV DNA in at least one blood sample: whole blood, blood plasma. In this case, a certain concentration of CMV DNA in biological material has diagnostic value.
Выявление ДНК ЦМВ в количестве равном или более 16600 копий/мл в СМЖ, а также в цельной крови - 4,65 lg копий/105 клеток, плазме крови - 62700 копий/мл с 95% вероятностью подтверждает цитомегаловирусную природу поражения головного мозга, служит основанием для постановки диагноза ЦМВ-энцефалита и проведения курса этиотропной терапии.Detection of CMV DNA in quantities equal to or more than 16,600 copies/ml in the CSF, as well as in whole blood - 4.65 lg copies/10 5 cells, blood plasma - 62,700 copies/ml with 95% probability confirms the cytomegalovirus nature of brain damage, serves the basis for diagnosing CMV encephalitis and conducting a course of etiotropic therapy.
Отсутствие ДНК ЦМВ или выявление ДНК вируса в СМЖ - менее 150 копий/мл, а также в цельной крови - 1,85 lg копий/105 клеток, плазме крови - менее 1250 копий/мл с 90% вероятностью исключает наличие ЦМВ-энцефалита и требует продолжения диагностического поиска для установления природы патологии ЦНС.The absence of CMV DNA or detection of viral DNA in the CSF - less than 150 copies/ml, as well as in whole blood - 1.85 lg copies/10 5 cells, blood plasma - less than 1250 copies/ml with a 90% probability excludes the presence of CMV encephalitis and requires continued diagnostic search to establish the nature of the CNS pathology.
Пример 1.Example 1.
Больной Г., 41 год, временно не работающий, поступил в специализированное по ВИЧ-инфекции отделение инфекционной клинической больницы с жалобами на выраженную слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности, неустойчивость при ходьбе, повышение температуры до 38°С, головную боль, ухудшение памяти, значительное снижение веса. Диагноз направившего учреждения: «ВИЧ-инфекция. Токсическая энцефалопатия». Диагноз приемного отделения больницы: «ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний, 4Б. Кахексия. Токсическая энцефалопатия. Пневмония?».Patient G., 41 years old, temporarily unemployed, was admitted to a specialized HIV department of an infectious diseases clinical hospital with complaints of severe weakness, fatigue, decreased performance, instability when walking, fever up to 38°C, headache, memory impairment , significant weight loss. Diagnosis of the referring institution: “HIV infection. Toxic encephalopathy." Diagnosis of the hospital emergency department: “HIV infection, stage of secondary diseases, 4B. Cachexia. Toxic encephalopathy. Pneumonia?".
Со слов больного наличие ВИЧ-инфекции выявлено около года назад, на диспансерном наблюдении не состоял, APT терапию не получал. В течение последнего года отмечал постепенное снижение веса, нарастание слабости, ухудшение аппетита, периодическое повышение температуры тела до 38,0-38,5°С, в течение последних недель - ослабление памяти, особенно на недавние события, рассеянность, быструю утомляемость, неустойчивость походки. За месяц до поступления в специализированное отделение инфекционной больницы на стационарное лечение при лабораторном исследовании показателей иммунного статуса выявлено крайне низкое количество CD4+-лимфоцитов в крови, равное 25 клеток/мкл (3%). Употребление психоактивных веществ категорически отрицает.According to the patient, the presence of HIV infection was discovered about a year ago, he was not under clinical observation, and did not receive APT therapy. Over the past year, he has noted a gradual decrease in weight, increasing weakness, loss of appetite, periodic increases in body temperature to 38.0-38.5 ° C, and in recent weeks - weakening of memory, especially for recent events, absent-mindedness, fatigue, unsteadiness of gait . A month before admission to a specialized department of an infectious diseases hospital for inpatient treatment, a laboratory study of immune status indicators revealed an extremely low number of CD4 + lymphocytes in the blood, equal to 25 cells/μl (3%). He categorically denies the use of psychoactive substances.
При поступлении в специализированное отделение инфекционной больницы состояние больного средней тяжести. Кахексия. Кожа бледная, сухая, тургор снижен. Слизистая ротоглотки умеренно гиперемирована, имеются творожистые налеты. Глотание свободное, безболезненно. Одышки нет. Дыхание везикулярное с жестким оттенком в нижних отделах, единичные сухие хрипы. ЧСС 112 уд. в 1 мин., АД 100/60 мм рт.ст. Язык обложен белым творожистым налетом. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень увеличена, плотная, край пальпируется ниже на 2 см правой реберной дуги, селезенка не пальпируется. Дизурических и диспепсических явлений нет. Сознание ясное, ориентирован в месте, времени и собственной личности. Менингиальных симптомов, очаговой неврологической симптоматики нет. Рефлексы сохранены. Отмечаются ослабление памяти на текущие и недавние события, рассеянность внимания, негативное отношение к осмотру, частая перемена настроения, сбивчивость и непоследовательность рассказа о течении заболевания. По данным рентгенографии органов грудной клетки отмечено усиление легочного рисунка по сосудистому типу. Мелкочаговые и инфильтративные тени не определяются. Корни малоструктурны, тяжисты. Диагностирована ВИЧ-инфекция в стадии 4В (СПИД): орофарингиальный кандидоз, лихорадка более 1 месяца, снижение массы тела более 20%, энцефалит (?), пневмония (?). Пациенту назначена терапия, включающая бисептол по 1920 мг 2 раза в день, флюконазол 150 мг в день, далее 50 мг; трентал по 1 таблетке 3 раза в день, витамины группы В, а так же лабораторное исследование крови, направленное на выявление маркеров ЦМВИ (количественное определение ДНК ЦМВ методом ПЦР-РВ).Upon admission to the specialized department of the infectious diseases hospital, the patient's condition is of moderate severity. Cachexia. The skin is pale, dry, turgor is reduced. The mucous membrane of the oropharynx is moderately hyperemic, there are cheesy deposits. Swallowing is free and painless. There is no shortness of breath. Breathing is vesicular with a hard tint in the lower parts, isolated dry rales. Heart rate 112 beats. in 1 min., blood pressure 100/60 mm Hg. The tongue is covered with a white cheesy coating. The abdomen is soft, painless in all parts. The liver is enlarged, dense, the edge is palpable 2 cm below the right costal arch, the spleen is not palpable. There are no dysuric or dyspeptic symptoms. Consciousness is clear, oriented in place, time and self. There are no meningeal symptoms or focal neurological symptoms. Reflexes are preserved. There is a weakening of memory for current and recent events, absent-mindedness, a negative attitude towards the examination, frequent mood swings, confusion and inconsistency in the story about the course of the disease. According to chest x-ray, an increase in the pulmonary pattern of the vascular type was noted. Fine-focal and infiltrative shadows are not detected. The roots have little structure and are stringy. HIV infection was diagnosed at stage 4B (AIDS): oropharyngeal candidiasis, fever for more than 1 month, weight loss of more than 20%, encephalitis (?), pneumonia (?). The patient was prescribed therapy, including biseptol 1920 mg 2 times a day, fluconazole 150 mg per day, then 50 mg; trental 1 tablet 3 times a day, B vitamins, as well as a laboratory blood test aimed at identifying CMV markers (quantitative determination of CMV DNA using RT-PCR).
На следующий день после поступления отмечено резкое ухудшение состояния пациента до степени тяжелого. Больной в сознании, контактен, но дезориентирован по времени, беспокоен. Очаговых неврологических симптомов, нарушения речи, продуктивной психопатологической симптоматики нет. Температура тела 38°С. Проведена диагностическая люмбальная пункция. Получена прозрачная СМЖ, вытекающий под нормальным давлением, при лабораторном исследовании: умеренное повышение содержания белка (0,79 г/л), отсутствие воспалительных изменений (цитоз 3 клетки) и примесей крови, реакция Панди 2+, уровень сахара - 2,9 ммоль/л, в мазке - единичные лимфоциты. Образец СМЖ направлен на бактериологическое исследование, определение маркеров сифилиса, а также на исследование молекулярно-биологическим методом (ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ) для определения ДНК Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВГЧ-6А/В, вируса Варицелла-Зостер (ВВЗ), Betapolyomavirus secuhominis, Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, РНК ВИЧ. Выполнена MPT головного мозга на MP-томографе «OBRAZ-1» 0,12Т; толщина среза: 8,0 мм с шагом 2,0 мм: на серии MP-томограмм головного мозга в белом веществе лобных и теменных долей, в чреве мозжечка определяются участки повышенного в Т2 и FLAIR MP-сигнала без четких контуров, диффузного характера; боковые и третий желудочки умеренно расширены; дислокации срединных структур нет; щели субарахноидального пространства обоих полушарий умеренно расширены; селлярная область и цереброспинальный переход без изменений. Заключение: МРТ признаки энцефалита, умеренно выраженная гидроцефалия.The next day after admission, a sharp deterioration in the patient's condition to the point of severe was noted. The patient is conscious, communicative, but disoriented in time, restless. There are no focal neurological symptoms, speech impairment, or productive psychopathological symptoms. Body temperature 38°C. A diagnostic lumbar puncture was performed. Clear CSF flowing under normal pressure was obtained during laboratory examination: moderate increase in protein content (0.79 g/l), absence of inflammatory changes (cytosis of 3 cells) and blood impurities, Pandi reaction 2+, sugar level - 2.9 mmol /l, in the smear - single lymphocytes. The CSF sample is sent for bacteriological examination, determination of syphilis markers, as well as for research using a molecular biological method (RT-PCR, RT-PCR-RT) to determine the DNA of Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, HSV-1, HSV-2, CMV, HHV -6A/B, Varicella-Zoster virus (VZV), Betapolyomavirus secuhominis, Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, HIV RNA. MRI of the brain was performed on an OBRAZ-1 0.12T MP tomograph; slice thickness: 8.0 mm with a step of 2.0 mm: on a series of MP tomograms of the brain in the white matter of the frontal and parietal lobes, in the womb of the cerebellum, areas of increased MP signal in T2 and FLAIR without clear contours, of a diffuse nature are determined; the lateral and third ventricles are moderately dilated; there is no dislocation of middle structures; the fissures of the subarachnoid space of both hemispheres are moderately widened; the sellar region and cerebrospinal junction are unchanged. Conclusion: MRI signs of encephalitis, moderate hydrocephalus.
Учитывая клиническую картину заболевания, результаты МРТ головного мозга, данные лабораторного исследования СМЖ, у больного диагностирован энцефалит неясной этиологии. Учитывая преобладание нейрокогнитивных расстройств у больного ВИЧ-инфекцией с глубокой иммуносупрессией, проводили дифференциальную диагностику между ЦМВ-энцефалитом, ВИЧ-энцефалитом и прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, вызываемой B. secuhominis. Также нельзя было полностью исключить церебральный токсоплазмоз с поражением лобных долей головного мозга и нейросифилис. До получения результатов лабораторного исследования СМЖ пациенту была назначена APT, включащая препараты с высоким индексом проникновения через гематоэнцефалический барьер. А так же проводили терапию бисептолом, флюконазолом, назначали дексазон, дезинтоксикационную терапию, витамины группы В, пирацетам.Taking into account the clinical picture of the disease, the results of MRI of the brain, and the data of laboratory tests of CSF, the patient was diagnosed with encephalitis of unknown etiology. Considering the predominance of neurocognitive disorders in a patient with HIV infection with deep immunosuppression, a differential diagnosis was made between CMV encephalitis, HIV encephalitis and progressive multifocal leukoencephalopathy caused by B. secuhominis. It was also impossible to completely exclude cerebral toxoplasmosis with damage to the frontal lobes of the brain and neurosyphilis. Pending CSF laboratory results, the patient was prescribed APT, including drugs with a high index of penetration of the blood-brain barrier. They also carried out therapy with biseptol, fluconazole, prescribed dexazone, detoxification therapy, B vitamins, and piracetam.
В течение последующих нескольких дней состояние с отрицательной динамикой: появились жалобы на выраженную головную боль, усиление слабости, поверхностный сон. Отмечены забывчивость, шаткость походки, головокружение при перемене положения тела. Больной контактен, но дезориентирован по времени. Память существенно ослаблена на недавние и текущие события. Имеет место снижение способности к интеллектуальной деятельности, что проявляется при выполнении простейших счетных операций. Суждения пациента носят поверхностный характер.Over the next few days, the condition showed negative dynamics: complaints of severe headache, increased weakness, and shallow sleep appeared. Forgetfulness, unsteadiness of gait, and dizziness when changing body position were noted. The patient is sociable, but disoriented in time. Memory is significantly weakened for recent and current events. There is a decrease in the ability for intellectual activity, which manifests itself when performing simple counting operations. The patient's judgments are superficial.
Зафиксирован эпизод состояния возбуждения в сочетании с ложными воспоминаниями (конфабуляциями). Ориентация в собственной личности сохранена. Врачебные команды выполняет правильно. Нарушений чувствительности нет. Назначен реланиум 2,0 г внутримышечно на ночь, рекомендована консультация врача-психиатра.An episode of arousal in combination with false memories (confabulations) was recorded. Self-orientation is preserved. Follows medical commands correctly. There are no sensory disturbances. Relanium 2.0 g intramuscularly at night was prescribed, and consultation with a psychiatrist was recommended.
На 7 день госпитализации состояние тяжелое. Сознание ясное, контактен. Периодически наступает двигательное возбуждение. Симптомов интоксикации нет, температура тела 36,5°С. Гемодинамика стабильная. Консультация врача-психиатра: больной вял, заторможен, движения замедленные, резко астенизирован, лежит в постели, жалуется на нарушение походки, расстройство координации, нарушение ориентировки в пространстве. Заговаривается, теряет мысль, нарушена память, не усваивает информацию, вновь сообщенную ему. В течение беседы - постоянная икота. Суицидальные тенденции отвергает. Заключение: Органическое заболевание головного мозга (энцефалит). Мнестико-интеллектуальные нарушения.On the 7th day of hospitalization, the condition was serious. Consciousness is clear, contactable. Motor excitement occurs periodically. There are no symptoms of intoxication, body temperature is 36.5°C. Hemodynamics are stable. Consultation with a psychiatrist: the patient is lethargic, lethargic, movements are slow, severely asthenized, lying in bed, complaining of gait disturbance, coordination disorder, spatial orientation disorder. He starts talking, loses his thoughts, has impaired memory, and does not assimilate information that is again communicated to him. During the conversation there are constant hiccups. Rejects suicidal tendencies. Conclusion: Organic brain disease (encephalitis). Mnestic-intellectual disorders.
Согласно результатам лабораторных исследований, отмечено наличие умеренной анемии, незначительной тромбоцитопении. Показатели биохимического анализа крови - в пределах референсных значений. Количество CD4+-лимфоцитов в крови крайне низкое - 9 клеток/мкл (норма 600-1900 клеток/мкл), 1% (35-65%); количество CD8+-лимфоцитов - 519 клеток/мкл (300-800 клеток/мкл), 80% (12-30%); CD4+/CD8+- 0,02 (>1). Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови составила 231190 копий/мл. Культуральное исследование образца крови (посев крови на стерильность) - отрицательно. Микроскопия образца мокроты - М. tuberculosis не обнаружены. Маркеры инфекций, вызываемых вирусами гепатита В и гепатита С, отсутствуют. Специфические AT-IgM и AT-IgG к АГ T. gondi (методом иммуноферментного анализа (ИФА)) не обнаружены. При лабораторном исследовании СМЖ, крови: маркеры сифилиса не обнаружены. ДНК B. secuhominis и иных возбудителей нейроинфекций не выявлены.According to the results of laboratory tests, the presence of moderate anemia and slight thrombocytopenia was noted. The biochemical blood test indicators are within the reference values. The number of CD4 + lymphocytes in the blood is extremely low - 9 cells/μl (normal 600-1900 cells/μl), 1% (35-65%); CD8 + lymphocyte count - 519 cells/μl (300-800 cells/μl), 80% (12-30%); CD4 + /CD8 + - 0.02 (>1). The concentration of HIV RNA in the blood plasma was 231,190 copies/ml. Culture of the blood sample (blood culture for sterility) is negative. Microscopy of sputum sample - M. tuberculosis not detected. There are no markers for infections caused by hepatitis B and hepatitis C viruses. Specific AT-IgM and AT-IgG to T. gondi antigens (by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)) were not detected. Laboratory examination of CSF and blood revealed no markers of syphilis. DNA of B. secuhominis and other pathogens of neuroinfections was not detected.
При лабораторном ислледовании методом ПЦР (ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ) в СМЖ выявлены ДНК ЦМВ в концентрации 16600 копий/мл, РНК ВИЧ - 2300 копий/мл. В цельной крови обнаружена ДНК ЦМВ в концентрации 4,65 lg копий/105 клеток, в плазме крови выявлена ДНК ЦМВ в концентрации равной 62700 копий/мл.Laboratory testing using the PCR method (RT-PCR, RT-PCR-RT) revealed CMV DNA in the CSF at a concentration of 16,600 copies/ml, HIV RNA - 2,300 copies/ml. CMV DNA was detected in whole blood at a concentration of 4.65 lg copies/10 5 cells; CMV DNA was detected in blood plasma at a concentration of 62,700 copies/ml.
Учитывая клиническую картину заболевания, тяжелое поражение ЦНС с выраженными нейрокогнитивными нарушениями, наличие высокой концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ, цельной крови и плазме крови при низкой концентрации РНК ВИЧ и отсутствии ДНК иных возбудителей нейроинфекций в СМЖ, картину поражения головного мозга по данным МРТ, низкое количество CD4+-лимфоцитов в крови, рентгенологическую картину поражения легких, поставлен диагноз: «манифестная ЦМВ-инфекция с поражением головного мозга и легких: ЦМВ-энцефалит, ЦМВ-пневмония». Отсутствие специфических AT-IgM и AT-IgG к АГ Т. gondii в крови и ДНК Т. gondii в СМЖ, позволили исключить церебральный токсоплазмоз. Бисептол был отменен, назначена этиотропная антицитомегаловирусная терапия ганцикловиром в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно. Дополнительно назначены реланиум 2,0 внутримышечно на ночь, галоперидол 0,5 мл внутримышечно на ночь, Ферум-Лек 2,0 мл внутримышечно через день.Considering the clinical picture of the disease, severe damage to the central nervous system with pronounced neurocognitive impairment, the presence of a high concentration of CMV DNA in the CSF, whole blood and blood plasma with a low concentration of HIV RNA and the absence of DNA of other pathogens of neuroinfections in the CSF, a picture of brain damage according to MRI data, low number CD4 + lymphocytes in the blood, an X-ray picture of lung damage, a diagnosis was made: “manifest CMV infection with damage to the brain and lungs: CMV encephalitis, CMV pneumonia.” The absence of specific AT-IgM and AT-IgG to T. gondii antigen in the blood and T. gondii DNA in the CSF allowed us to exclude cerebral toxoplasmosis. Biseptol was discontinued and etiotropic anticytomegalovirus therapy was prescribed with ganciclovir at a dose of 5 mg/kg 2 times a day intravenously. Additionally, Relanium 2.0 intramuscularly at night, haloperidol 0.5 ml intramuscularly at night, Ferum-Lek 2.0 ml intramuscularly every other day were prescribed.
В дальнейшем, сознание оставалось ясным, пациент был контактен, но дезориентирован в месте и во времени. Предъявлял жалобы только на постоянную усталость, быструю утомляемость, слабость. Установлены грубые нарушения поведения, нарастание ослабления памяти, хронологическая дезориентировка, постепенное снижение способности произвольного письма. Периодически имели место яркие конфабуляции.Subsequently, consciousness remained clear, the patient was contactable, but disoriented in place and time. He complained only of constant fatigue, fatigue, and weakness. Severe behavioral disturbances, increasing memory loss, chronological disorientation, and a gradual decrease in the ability to write freely were established. Vivid confabulations occurred periodically.
На 9 день госпитализации состояние больного тяжелое: в сознании, вялый, сонливый, жалоб не предъявляет. Дезориентирован по времени, некритичен к своему состоянию. Менингиальных знаков нет. Память резко ослаблена как на текущие и недавние события, так и на события отдаленного прошлого. Имеют место оскуднение смысловой стороны речи, затруднение понимания обращенной речи. Отмечается дальнейшее снижение веса больного, повторное появление творожистого налета на слизистых ротовой полости. Одышки нет. АД 110/70 мм рт.ст. Мочеиспускание периодически не контролирует. Консультация врача-офтальмолога: оба глаза спокойные, среды прозрачные. Глазное дно: диск зрительного нерва бледнорозового цвета, границы четкие. Сосуды неравномерного калибра. На сетчатке правого глаза - очаги серого цвета с геморрагиями. Заключение: ЦМВ-ретинит.On the 9th day of hospitalization, the patient’s condition was serious: conscious, lethargic, drowsy, no complaints. Disoriented in time, uncritical of his condition. There are no meningeal signs. Memory is sharply weakened both for current and recent events, and for events of the distant past. There is an impoverishment of the semantic side of speech, difficulty in understanding the addressed speech. There is a further decrease in the patient's weight and the reappearance of a cheesy coating on the oral mucosa. There is no shortness of breath. Blood pressure 110/70 mm Hg. Periodically does not control urination. Consultation with an ophthalmologist: both eyes are calm, the media are transparent. Fundus of the eye: the optic disc is pale pink in color, the boundaries are clear. Vessels of uneven caliber. On the retina of the right eye there are gray lesions with hemorrhages. Conclusion: CMV retinitis.
На 13 день госпитализации больной в сознании, но адинамичен, сонлив, заторможен, голос тихий. На вопросы отвечает медленно, быстро истощается. Ориентируется в месте и собственной личности, но дезориентирован во времени. Память нарушена. Имеют место ложные воспоминания. Терапия продолжена.On the 13th day of hospitalization, the patient was conscious, but adynamic, drowsy, lethargic, and had a quiet voice. Answers questions slowly, quickly becomes exhausted. Oriented in place and self, but disoriented in time. Memory is impaired. False memories occur. Therapy continued.
На 17 день госпитализации состояние крайне тяжелое, уровень сознания ближе к сопору, на осмотр реагирует стоном, приоткрывает глаза на болевые раздражители. В речевой контакт не вступает. Появилась ригидность затылочных мышц.On the 17th day of hospitalization, the condition is extremely serious, the level of consciousness is closer to stupor, he reacts to examination with a groan, and opens his eyes slightly to painful stimuli. Does not make verbal contact. Rigidity of the neck muscles appeared.
На 18 день госпитализации уровень сознания - кома, на осмотр не реагирует, слабая вялая реакция на болевые раздражители. Реакция зрачков на свет вялая. Глубокие рефлексы снижены. Пассивно лежит на кровати, рот открыт, глаза полузакрыты, смотрят в одну точку. Дыхательные движения редкие. Температура тела 35,9°С, ЧДД 15 в 1 мин., ЧСС 68 ударов в 1 мин., АД 60/90 мм рт.ст. Проводится противоотечная терапия. Питание зондовое.On the 18th day of hospitalization, the level of consciousness is coma, does not respond to examination, weak sluggish reaction to painful stimuli. The reaction of the pupils to light is sluggish. Deep reflexes are reduced. Lies passively on the bed, mouth open, eyes half-closed, looking at one point. Respiratory movements are rare. Body temperature 35.9°C, respiratory rate 15 beats per minute, heart rate 68 beats per minute, blood pressure 60/90 mm Hg. Anti-edematous therapy is carried out. Tube feeding.
На 21 день госпитализации зафиксирована биологическая смерть. Заключительный диагноз: «ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний, 4В (СПИД): манифестная ЦМВ-инфекция (энцефалит, пневмония, ретинит). Орофарингиальный кандидоз, кахексия. Осложнения: отек головного мозга».On the 21st day of hospitalization, biological death was recorded. Final diagnosis: “HIV infection, stage of secondary diseases, 4B (AIDS): manifest CMV infection (encephalitis, pneumonia, retinitis). Oropharyngeal candidiasis, cachexia. Complications: cerebral edema.”
Диагноз цитомегаловирусного поражения головного мозга подтвержден при проведении патологоанатомического исследования на основании полученных морфологических и иммуногистологических данных: поражение головного мозга в виде вентрикулоэнцефалита с наличием крупных клеток, напоминающими «совиный глаз» (цитомегалоклеток) и интенсивным (6-7 баллов по Allred) специфическим окрашиванием гигантских клеток и тканевых структур при обработке серийный срезов пораженных участков мозга моноклональными антицитомегаловирусными антителами (monoclonal Mouse anti-cytomegalovirus «Dako»), что свидетельствовало о присутствии АГ ЦМВ, при отрицательных результатах на другие патогены. В тканевом материале легких и надпочечников также выявлено интенсивное специфическое окрашивание трудных для идентификации при микроскопическом исследовании гигантских клеток и тканевых структур, что свидетельствовало о присутствии АГ ЦМВ, при отрицательных результатах на другие патогены.The diagnosis of cytomegalovirus damage to the brain was confirmed during a pathological examination based on the obtained morphological and immunohistological data: brain damage in the form of ventriculoencephalitis with the presence of large cells resembling an “owl’s eye” (cytomegalocells) and intense (6-7 points according to Allred) specific staining of giant cells and tissue structures when serial sections of the affected areas of the brain were treated with monoclonal anti-cytomegalovirus antibodies (monoclonal Mouse anti-cytomegalovirus “Dako”), which indicated the presence of CMV antigen, with negative results for other pathogens. In the tissue material of the lungs and adrenal glands, intense specific staining of giant cells and tissue structures that were difficult to identify during microscopic examination was also revealed, which indicated the presence of CMV Ag, with negative results for other pathogens.
Патологоанатомический диагноз: «Основное заболевание: ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний, 4В. Вторичные заболевания: генерализованная цитомегаловирусная инфекция с поражением головного мозга (вентрикулоэнцефалит), надпочечников (двусторонний адреналит с развитием венулитов мозгового слоя), легких (фиброзирующий альвеолит), ретинит правого глаза (по клиническим данным). Микотический эрозивный эзофагит. Осложнения основного заболевания: Отек головного мозга с дислокацией стволовых структур. Смешанные тромбы в сосудах мозгового слоя надпочечников. Отек легких. Кахексия».Pathological diagnosis: “Main disease: HIV infection in the stage of secondary diseases, 4B. Secondary diseases: generalized cytomegalovirus infection with damage to the brain (ventriculoencephalitis), adrenal glands (bilateral adrenalitis with the development of medullary venulitis), lungs (fibrosing alveolitis), retinitis of the right eye (according to clinical data). Mycotic erosive esophagitis. Complications of the underlying disease: Brain edema with dislocation of stem structures. Mixed thrombi in the vessels of the adrenal medulla. Pulmonary edema. Cachexia."
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует сложность расшифровки природы поражения головного мозга у больного ВИЧ-инфекцией с существенными нарушениями психической деятельности (до степени деменции). Данные тяжелые мнестико-интеллектуальные проявления могли быть обусловлены совершено разными патологическими состояниями: ВИЧ-энцефалитом, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, ЦМВ-энцефаловентрикулитом, другими оппортунистическими нейроинфекциями, а также нейросифилисом и токсической энцефалопатией. Отметим, что тяжелое инфекционное поражение ЦНС у больного ВИЧ-инфекцией было не распознано в медицинских учреждениях, куда госпитализировался пациент до поступления в инфекционную больницу и заболевание объяснялось токсической энцефалопатией, несмотря на категорическое отрицание больным употребления психоактивных веществ и редкое употребление алкоголя, что повлекло выписку больного и отсутствие врачебного наблюдения относительно длительное время.This clinical observation demonstrates the difficulty of deciphering the nature of brain damage in a patient with HIV infection with significant mental impairment (to the point of dementia). These severe mnestic-intellectual manifestations could be caused by completely different pathological conditions: HIV encephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy, CMV encephaloventriculitis, other opportunistic neuroinfections, as well as neurosyphilis and toxic encephalopathy. Let us note that a severe infectious lesion of the central nervous system in a patient with HIV infection was not recognized in the medical institutions where the patient was hospitalized before admission to the infectious diseases hospital and the disease was explained by toxic encephalopathy, despite the patient’s categorical denial of the use of psychoactive substances and rare alcohol consumption, which led to the patient’s discharge and lack of medical supervision for a relatively long time.
Проведение лабораторного исследования образцов СМЖ и дополнительно образцов крови с помощью ПЦР-РВ с количественным определением ДНК ЦМВ в высокой, диагностически значимой концентрации в СМЖ (16600 копий/мл), цельной крови (4,65 lg копий/105 клеток), в плазме крови (62700 копий/мл) при низкой концентрации РНК ВИЧ (2300 копий/мл) и отсутствии ДНК B. secuhominis, иных возбудителей нейроинфекций в СМЖ, позволило через несколько дней после госпитализации больного определить природу поражения головного мозга, поставить правильный этиологический диагноз («манифестная ЦМВ-инфекция с развитием ЦМВ-энцефалита, ЦМВ-пневмонии, ЦМВ-ретинита»), обосновать необходимость и начать этиотропную антицитомегаловирусную терапию, к сожалению, не принесшей положительного результата в связи с позднем поступлением больного и его тяжелым состоянием.Conducting a laboratory study of CSF samples and additionally blood samples using RT-PCR with quantitative determination of CMV DNA in a high, diagnostically significant concentration in the CSF (16600 copies/ml), whole blood (4.65 lg copies/10 5 cells), in plasma blood (62,700 copies/ml) with a low concentration of HIV RNA (2,300 copies/ml) and the absence of DNA of B. secuhominis and other pathogens of neuroinfections in the CSF, allowed us to determine the nature of the brain lesion and make the correct etiological diagnosis several days after the patient’s hospitalization (“ manifest CMV infection with the development of CMV encephalitis, CMV pneumonia, CMV retinitis"), justify the need and begin etiotropic anticytomegalovirus therapy, which, unfortunately, did not bring a positive result due to the late admission of the patient and his serious condition.
Пример 2.Example 2.
Больной А., 42 года, временно не работающий, поступил в специализированное отделение инфекционной больницы с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, снижение настроения, апатию, головную боль, нарушение зрения левым глазом, болезненные ощущения за грудиной при прохождении пищевого комка, темно-фиолетовые пятна на лице, туловище, ногах.Patient A., 42 years old, temporarily unemployed, was admitted to a specialized department of an infectious diseases hospital with complaints of general weakness, fatigue, decreased mood, apathy, headache, blurred vision in the left eye, painful sensations in the chest when passing a bolus of food, dark purple spots on the face, torso, legs.
За 9 месяцев до поступления в специализированное отделение инфекционной больницы диагностирована ВИЧ-инфекция, в стадии вторичных заболеваний, 4А (опоясывающий лишай в анамнезе). Количество CD4+-лимфоцитов было существенно снижено (160 клеток/мкл), количество CD8+-лимфоцитов повышено до 1030 клеток/мкл, отношение CD4+/CD8+ - 0,2. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови составила 231190 копий/мл. Каких-либо нарушений психической деятельности в тот период времени не обнаруживали. Состоял на диспансерном наблюдении в территориальном Центре по борьбе со СПИД, APT принимал нерегулярно.9 months before admission to the specialized department of the infectious diseases hospital, HIV infection was diagnosed, at the stage of secondary diseases, 4A (history of herpes zoster). The number of CD4 + lymphocytes was significantly reduced (160 cells/μl), the number of CD8 + lymphocytes was increased to 1030 cells/μl, the CD4 + /CD8 + ratio was 0.2. The concentration of HIV RNA in the blood plasma was 231,190 copies/ml. No mental disorders were detected during that period of time. He was under clinical observation at the territorial AIDS Center and took APT irregularly.
За 3 месяца до госпитализации стали беспокоить повышение температуры тела до 38°С, выраженная слабость, ноющие боли за грудиной при приеме пищи, белые налеты на слизистых оболочках мягкого неба, плавающие точки перед взором левым глазом, снижение веса до 15% массы тела. На коже лица и правой нижней конечности появились темно-фиолетовые пятна. Существенных нарушений психической деятельности у больного не прослеживалось, но отмечались быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность. За медицинской помощью не обращался. Приверженность к APT низкая.3 months before hospitalization, he began to worry about an increase in body temperature to 38°C, severe weakness, aching pain in the chest when eating, white deposits on the mucous membranes of the soft palate, floating spots in front of the left eye, weight loss to 15% of body weight. Dark purple spots appeared on the skin of the face and right lower limb. There were no significant disturbances in mental activity in the patient, but fatigue and emotional lability were noted. He did not seek medical help. Adherence to APT is low.
При поступлении в специализированное отделение инфекционной больницы состояние средней тяжести: лихорадка ремитирующего типа с подъемами температуры тела до 39°С, выраженные белые налеты на слизистых оболочках ротовой полости, сильная боль по ходу пищевода при прохождении пищевого комка, снижение веса более 20% массы тела, нарушение зрения левым глазом (искажение контуров предметов, сужение полей зрения), наличие элементов саркомы Капоши. У больного отсутствовала очаговая неврологическая симптоматика и менингеальные знаки, но обращали на себя внимание сильная слабость, апатия, рассеянность при ответах на вопросы, снижение памяти на текущие и недавние события, головокружение. Пациенту проведены инструментальные и лабораторные исследования согласно клиническим рекомендациям и стандартам оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции в полном объеме.Upon admission to the specialized department of the infectious diseases hospital, the condition is of moderate severity: relapsing-remitting fever with body temperature rising to 39°C, pronounced white deposits on the mucous membranes of the oral cavity, severe pain along the esophagus during the passage of a bolus, weight loss of more than 20% of body weight, visual impairment in the left eye (distortion of the contours of objects, narrowing of the visual field), the presence of elements of Kaposi's sarcoma. The patient had no focal neurological symptoms and meningeal signs, but noticeable weakness, apathy, absent-mindedness when answering questions, decreased memory for current and recent events, and dizziness. The patient underwent instrumental and laboratory tests in accordance with clinical recommendations and standards of medical care for HIV infection in full.
Имели место анемия и тромбоцитопения средней степени. При проведении эзофагогастродуоденоскопии выявлены эрозии и блюдце образные язвенные дефекты в нижней трети пищевода. При офтальмоскопии - наличие белесоватых очагов и геморрагий на сетчатке левого глаза. При гистологическом исследовании биопсийного материала из элементов на коже подтверждена саркома Капоши.Anemia and moderate thrombocytopenia occurred. Esophagogastroduodenoscopy revealed erosions and saucer-shaped ulcerative defects in the lower third of the esophagus. Ophthalmoscopy revealed the presence of whitish lesions and hemorrhages on the retina of the left eye. Histological examination of biopsy material from elements on the skin confirmed Kaposi's sarcoma.
За первые дни госпитализации у больного отмечено усиление слабости, вялости, апатичности, подавленности, прогрессирование снижение массы тела, появление новых элементов саркомы Капоши. Пациент стал более безучастным к происходящим вокруг событиям, много времени проводил в постели. Поставлен диагноз: «ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний, 4В (СПИД), кандидозный эзофагит, саркома Капоши, манифестная ЦМВ-инфекция (ретинит левого глаза), поражение ЦНС в форме энцефалита с необходимостью уточнения этологии поражения головного мозга». Учитывая развитие нейрокогнитивных нарушений без грубой очаговой симптоматики, проводили дифференциальный диагноз между прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, вызванной B. seeuhominis, и ЦМВ-энцефалитом (учитывая наличие ретинита), ВИЧ-энцефалитом (учитывая высокую вирусную нагрузку в крови и глубокую иммуносупрессию). Проведена диагностическая люмбальная пункция. Образец СМЖ направлен на лабораторное исследование: выявление РНК ВИЧ, ДНК ЦМВ, B. secuhominis и других возбудителей нейроинфекций). Возобновлена APT, начата терапия флюконазолом. Рекомендовано проведение лечения ЦМВ-инфекции ганцикловиром и саркомы Капоши пегилированным липосомальным доксорубицином. Начало применения ганцикловира было задержано в связи с временным отсутствием лекарственного препарата в инфекционной больнице.During the first days of hospitalization, the patient experienced increased weakness, lethargy, apathy, depression, progressive weight loss, and the appearance of new elements of Kaposi's sarcoma. The patient became more indifferent to events happening around him and spent a lot of time in bed. The diagnosis was made: “HIV infection in the stage of secondary diseases, 4B (AIDS), candidal esophagitis, Kaposi’s sarcoma, manifest CMV infection (retinitis of the left eye), damage to the central nervous system in the form of encephalitis with the need to clarify the ethology of brain damage.” Considering the development of neurocognitive disorders without severe focal symptoms, a differential diagnosis was made between progressive multifocal leukoencephalopathy caused by B. seeuhominis and CMV encephalitis (given the presence of retinitis), HIV encephalitis (given the high viral load in the blood and deep immunosuppression). A diagnostic lumbar puncture was performed. The CSF sample was sent for laboratory testing: detection of HIV RNA, CMV DNA, B. secuhominis and other pathogens of neuroinfections). APT was resumed and fluconazole therapy was started. It is recommended to treat CMV infection with ganciclovir and Kaposi's sarcoma with pegylated liposomal doxorubicin. The start of use of ganciclovir was delayed due to the temporary unavailability of the drug in the infectious diseases hospital.
При осмотре на 8 день госпитализации больной в сознании, ориентирован, адинамичен, активно в контакт не вступает, на вопросы отвечает правильно, но после продолжительной паузы, односложно, принимает пищу только при настойчивых напоминаниях медперсонала. Состояние больного быстро прогрессировало: постоянно лежит в постели, при обращении врача поворачивает голову, но на врача не смотрит; быстро истощается при беседе с врачом; дезориентирован по времени (путает время года, текущий месяц); не помнит события 10-минутной давности, имени врача. Имеет место крупноразмашистый нистагм.When examined on the 8th day of hospitalization, the patient is conscious, oriented, adynamic, does not actively interact, answers questions correctly, but after a long pause, in monosyllables, takes food only with persistent reminders from the medical staff. The patient's condition rapidly progressed: he constantly lies in bed, when the doctor calls, he turns his head, but does not look at the doctor; quickly becomes exhausted when talking with a doctor; disoriented by time (confuses the time of year, current month); does not remember the events of 10 minutes ago, the name of the doctor. Large-scale nystagmus occurs.
При нейропсихологическом исследовании отмечено наличие анозогностического синдрома с конфабулярными включениями и соскальзыванием на побочные ассоциации на фоне отдельных персевераторных проявлений и тенденции к игнорированию левой половины перцептивного поля. Нарушения памяти носили модально неспецифический характер, более глубоко проявляясь в зрительной модальности. Имело место расстройство зрительной памяти в форме сужения ее объема, нарушение слуховой памяти в звене избирательности при актулизации мнестических следов.A neuropsychological study revealed the presence of an anosognostic syndrome with confabular inclusions and slipping into side associations against the background of individual perseverative manifestations and a tendency to ignore the left half of the perceptual field. Memory impairments were modally nonspecific, manifesting themselves more deeply in the visual modality. There was a disorder of visual memory in the form of a narrowing of its volume, a violation of auditory memory at the level of selectivity during the actualization of mnestic traces.
По результатам проведенных лабораторных исследований методом ПЦР (ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ) отмечено сохранение высокой, диагностически значимой концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ (30400 копий/мл), а также цельной крови (4,9 lg копий/105 клеток), плазме крови (98100 копий/мл). ДНК B. secuhominis, ВПГ-1, ВПГ-2, Т. gondii и других возбудителей нейроинфекций, а также РНК ВИЧ в СМЖ не обнаружено. Отмечено существенное повышение содержания белка и незначительный цитоз в СМЖ.According to the results of laboratory studies using the PCR method (RT-PCR, RT-RT-PCR), a high, diagnostically significant concentration of CMV DNA was retained in the CSF (30,400 copies/ml), as well as in whole blood (4.9 lg copies/10 5 cells ), blood plasma (98100 copies/ml). DNA of B. secuhominis, HSV-1, HSV-2, T. gondii and other pathogens of neuroinfections, as well as HIV RNA, were not detected in the CSF. There was a significant increase in protein content and slight cytosis in the CSF.
Уточненный диагноз сформулирован, как «ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний, 4В (СПИД), манифестная ЦМВ-инфекция (энцефалит, ретинит левого глаза), кандидозный эзофагит (ремиссия), саркома Капоши». Начата этиотропная антицитомегаловирусная терапия ганцикловиром в дозе 5 мг/кг масы тела 2 раза в день, внутривенно, капельно. Продолжена APT и терапия пегилированным липосомальным доксорубицином.The updated diagnosis is formulated as “HIV infection in the stage of secondary diseases, 4B (AIDS), manifest CMV infection (encephalitis, retinitis of the left eye), candidal esophagitis (remission), Kaposi’s sarcoma.” Etiotropic anticytomegalovirus therapy was started with ganciclovir at a dose of 5 mg/kg body weight 2 times a day, intravenously, by drip. APT and pegylated liposomal doxorubicin therapy were continued.
На 28 день госпитализации состояние больного средней тяжести с положительной динамикой: отсутствуют симптомы интоксикации, температура тела нормализовалась, улучшился аппетит, уменьшилась слабость. Больной стал более активен, сидит на кровати, более четко отвечает на поставленные вопросы, конфабуляций нет, ориентирован в пространстве, времени и собственной личности. Адинамия, апатия, медлительность при ответах на вопросы, нарушения памяти, прежде всего на недавние события, нарушения счетных операций (прежде всего обратный счет) сохраняются. Проводимую терапию ганцикловиром и пегилированным липосомальным доксорубицином переносит хорошо. Отмечена умеренная нейтропения и тромбоцитопения.On the 28th day of hospitalization, the patient’s condition was of moderate severity with positive dynamics: there were no symptoms of intoxication, body temperature returned to normal, appetite improved, and weakness decreased. The patient has become more active, sits on the bed, answers questions more clearly, there are no confabulations, he is oriented in space, time and his own personality. Adynamia, apathy, slowness in answering questions, memory impairment, primarily for recent events, and violations of counting operations (primarily counting backwards) persist. Treatment with ganciclovir and pegylated liposomal doxorubicin is well tolerated. Moderate neutropenia and thrombocytopenia were noted.
На 52 день госпитализации состояние больного с явной положительной динамикой: самостоятельно передвигается по отделению, обслуживает себя, практически адекватен, несколько заторможен. Грубых нарушений памяти нет. Сохраняется забывчивость. Очаговых неврологических симптомов нет. При нейропсихологическом исследовании отмечена отчетливая положительная динамика по результатам проведенных тестов. Сохранятся нарушения слуховой памяти, трудность выполнения теста рисования часов. Новых элементов саркомы Капоши нет, прежние приобрели бурый характер или исчезли. Явления эзофагита купированы. APT, лечение ганцикловиром переносит хорошо. Нежелательных явлений нет. Показатели общего анализа крови и биохимического анализа крови - в пределах референсных значений, кроме незначительной тромбоцитопении.On the 52nd day of hospitalization, the patient’s condition showed obvious positive dynamics: he moves independently around the department, takes care of himself, is practically adequate, and is somewhat inhibited. There are no severe memory impairments. Forgetfulness persists. There are no focal neurological symptoms. A neuropsychological study showed a clear positive trend based on the results of the tests. Impairments in auditory memory and difficulty in performing the clock drawing test will persist. There are no new elements of Kaposi's sarcoma; the old ones have become brown or disappeared. The symptoms of esophagitis have been stopped. APT, treatment with ganciclovir is well tolerated. There are no adverse events. Indicators of general blood count and biochemical blood test are within the reference values, except for minor thrombocytopenia.
На 68 день госпитализации состояние больного удовлетворительное. Активных жалоб не предъявляет, кроме сужения полей зрения левым глазом и умеренной слабости. Адекватен, но эмоционально лабилен. Незначительные периодические нарушения памяти. Неврологической симптоматики нет. Элементы саркомы Капоши исчезли. Повысился вес на 5 кг. Явлений эзофагита нет. По данным контрольной офтальмоскопии - остаточные элементы перенесенного ретинита в виде белых очагов в центральной зоне сетчатки левого глаза. Свежих очагов, геморрагий нет. On the 68th day of hospitalization, the patient's condition was satisfactory. He has no active complaints, except for narrowing of the visual field in the left eye and moderate weakness. Adequate, but emotionally labile. Minor intermittent memory impairment. There are no neurological symptoms. Elements of Kaposi's sarcoma disappeared. Weight increased by 5 kg. There are no signs of esophagitis. According to control ophthalmoscopy, there are residual elements of previous retinitis in the form of white lesions in the central zone of the retina of the left eye. There are no fresh lesions or hemorrhages.
По данным контрольной люмбальной пункции, повышения белка и цитоза в СМЖ не выявлено, ДНК ЦМВ в СМЖ отсутствует. В крови (цельная кровь, плазма крови) ДНК ЦМВ не обнаружена. РНК ВИЧ в крови на фоне APT не выявлена. Терапия пегилированным липосомальным доксорубицином и ганцикловиром прекращена. Больной выписывается из стационара под наблюдение врача-инфекциониста в амбулаторных условиях. Рекомендовано продолжить APT и поддерживающую антицитомегаловирусную терапию препаратом валганцикловир в дозе 900 мг в день для профилактики рецидивов ЦМВ-инфекции.According to the control lumbar puncture, no increase in protein and cytosis was detected in the CSF, and there was no CMV DNA in the CSF. No CMV DNA was detected in the blood (whole blood, blood plasma). HIV RNA was not detected in the blood during APT. Pegylated liposomal doxorubicin and ganciclovir were discontinued. The patient is discharged from the hospital under the supervision of an infectious disease specialist on an outpatient basis. It is recommended to continue APT and maintenance anticytomegalovirus therapy with valganciclovir at a dose of 900 mg per day to prevent relapses of CMV infection.
Данный клинический случай демонстрирует возможность своевременной постановки этиологического диагноза при поражении ЦНС у больного ВИЧ-инфекцией, подтверждение наличия ЦМВ-энцефалита и обоснованного начала антицитомегаловирусной терапии. Определение высокой, диагностически значимой концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ и дополнительно в крови (цельной крови, плазме крови), позволило подтвердить наличие заболевания и исключить иные нейроинфекции. Возможность проведения лабораторного исследования крови, СМЖ на наличие РНК ВИЧ, ДНК различных возбудителей нейроинфекций, знание диагностического значения различных концентраций ДНК ЦМВ в исследуемых биологических материалах, проведение этиотропной терапии манифестной ЦМВ-инфекции, кандидозного эзофагита, саркомы Капоши, назначение APT позволило сохранить жизнь больного ВИЧ-инфекцией и ее высокое качество в дальнейшем.This clinical case demonstrates the possibility of making a timely etiological diagnosis of damage to the central nervous system in a patient with HIV infection, confirming the presence of CMV encephalitis and justified initiation of anticytomegalovirus therapy. Determination of a high, diagnostically significant concentration of CMV DNA in the CSF and additionally in the blood (whole blood, blood plasma) made it possible to confirm the presence of the disease and exclude other neuroinfections. The ability to conduct laboratory tests of blood and CSF for the presence of HIV RNA, DNA of various pathogens of neuroinfections, knowledge of the diagnostic value of various concentrations of CMV DNA in the studied biological materials, conducting etiotropic therapy for manifest CMV infection, candidal esophagitis, Kaposi's sarcoma, the appointment of APT allowed saving the life of a patient with HIV -infection and its high quality in the future.
Пример 3.Example 3.
Больная С., 40 лет. ВИЧ-инфекция выявлена в 2010 г. На диспансерном наблюдении в Центре по борьбе со СПИД по месту жительства не состояла, APT не получала. В марте 2022 г. поступила в специализированное по ВИЧ-инфекции отделение инфекционной клинической больницы с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, выраженную слабость в левых конечностях, незначительное нарушение координации движений, выпадение полей зрения на обоих глазах, нечеткость речи, забывчивость, периодическую субфебрильную температуру тела, снижение веса на 7 кг.Patient S., 40 years old. HIV infection was detected in 2010. She did not attend dispensary observation at the AIDS Center at her place of residence and did not receive APT. In March 2022, she was admitted to a department specialized in HIV infection at an infectious diseases clinical hospital with complaints of general weakness, fatigue, severe weakness in the left limbs, slight incoordination of movements, loss of visual fields in both eyes, blurred speech, forgetfulness, periodic low-grade fever. body temperature, weight loss by 7 kg.
Из анамнеза болезни. Отмечает ухудшение состояния в течение 3 последних месяцев: появление и нарастание слабости, снижение работоспособности, постепенное снижение веса, появление слабости в левой руке и левой ноге, снижение краевого зрения обоими глазами, нарушение координации движений. Периодически температура тела поднималась до субфебрильных цифр, но выраженных симптомов интоксикации не было. Со слов родственников, имеют место нарушение памяти на недавние события, «некоторые странности в поведении».From the medical history. He has noted a deterioration in his condition over the last 3 months: the appearance and increase of weakness, decreased performance, gradual weight loss, the appearance of weakness in the left arm and left leg, decreased peripheral vision in both eyes, impaired coordination of movements. Periodically, the body temperature rose to low-grade levels, but there were no pronounced symptoms of intoxication. According to relatives, there is memory impairment for recent events and “some strange behavior.”
При поступлении состояние средней тяжести. Со стороны дыхательной, сердечнососудистой, пищеварительной систем - без существенной патологии. При осмотре врача-невролога отмечено наличие левостороннего гемипареза, положительный симптом Бабинского слева, легкая гиперестезия по левой стороне тела без выраженных нарушений чувствительности, мелкоразмашистый нистагм при крайних отведениях глаз, отсутствие выполнения координационных проб, выпадение полей зрения на обоих глазах. Менингеальных знаков нет. Больная мнестически снижена, умеренно заторможена, с трудом выполняет счетные операции, сбивчиво рассказывает о течение своей болезни, быстро истощается при беседе с врачом, память на недавние события снижена. Проведение прескрининга нейрокогнитивных нарушений и оценка по международной шкале деменции (скорость мелких движений, психомоторная скорость, способность к запоминанию) показали умеренную степень когнитивных и психомоторных расстройств.On admission the condition was of moderate severity. From the respiratory, cardiovascular, digestive systems - without significant pathology. When examined by a neurologist, the presence of left-sided hemiparesis, a positive Babinski sign on the left, mild hyperesthesia on the left side of the body without pronounced sensory disturbances, small-scale nystagmus at extreme abductions of the eyes, lack of coordination tests, and loss of visual fields in both eyes were noted. There are no meningeal signs. The patient is mentally impaired, moderately inhibited, has difficulty performing counting operations, talks confusingly about the course of her illness, quickly becomes exhausted when talking with a doctor, and memory for recent events is reduced. Pre-screening for neurocognitive impairment and assessment on the International Dementia Scale (fine movement speed, psychomotor speed, memory ability) showed a moderate degree of cognitive and psychomotor impairment.
Проведена диагностическая люмбальная пункция. Получен прозрачный образец СМЖ, вытекающий под нормальным давлением, при лабораторном исследовании: умеренное повышение содержания белка (0,9 г/л), отсутствие воспалительных изменений (цитоз 7 клеток) и примесей крови, реакция Панди 2+, уровень сахара - 2,3 ммоль/л, единичные лимфоциты. Образец СМЖ направлен на бактериологическое исследование, определение маркеров сифилиса, а также на исследование молекулярно-биологическим методом (ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ) для определения ДНК Т. gondii, М. tuberculosis, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВГЧ-6А/В, ВВЗ, B. secuhominis, C. albicans, C. glabrata, C. krusei; РНК ВИЧ с определением концентрации. Выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга: на серии MP-томограмм головного мозга в обоих полушариях, белом веществе лобно-теменной-височной области с частичным распространением на кору определялись распространенные зоны неправильной формы без четких контуров, больше справа, с распространением на затылочную область, расширение заднего рога правого бокового желудочка; желудочковая система не расширена, не деформирована, боковые желудочки в остальных отделах симметричны.A diagnostic lumbar puncture was performed. A clear sample of CSF flowing under normal pressure was obtained during laboratory examination: moderate increase in protein content (0.9 g/l), absence of inflammatory changes (cytosis of 7 cells) and blood impurities, Pandi reaction 2+, sugar level - 2.3 mmol/l, single lymphocytes. The CSF sample is sent for bacteriological examination, determination of syphilis markers, as well as for research using a molecular biological method (RT-PCR, RT-PCR-RT) to determine the DNA of T. gondii, M. tuberculosis, HSV-1, HSV-2, CMV , HHV-6A/B, VVZ, B. secuhominis, C. albicans, C. glabrata, C. krusei; HIV RNA with concentration determination. Magnetic resonance imaging of the brain was performed: on a series of MP tomograms of the brain in both hemispheres, the white matter of the fronto-parietal-temporal region with partial extension to the cortex revealed widespread irregularly shaped zones without clear contours, more on the right, with extension to the occipital region, expansion of the posterior horn of the right lateral ventricle; the ventricular system is not dilated, not deformed, the lateral ventricles in other parts are symmetrical.
Существенные отклонения показателей клинического анализа крови (кроме лейкопении) и биохимического анализа крови отсутствовали. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови составляла 73000 копий/мл, количество CD4+-лимфоцитов в крови - 110 клеток/мкл. Рекомендовано лабораторное исследование крови на наличие и определение количества ДНК ЦМВ.There were no significant deviations in the clinical blood test (except for leukopenia) and biochemical blood test. The concentration of HIV RNA in the blood plasma was 73,000 copies/ml, the number of CD4 + lymphocytes in the blood was 110 cells/μl. A laboratory blood test is recommended for the presence and determination of the amount of CMV DNA.
Учитывая клиническую картину заболевания, данные МРТ головного мозга, результаты лабораторного исследования СМЖ, у больной ВИЧ-инфекцией диагностирован энцефалит. Учитывая сочетание неврологической симптоматики с нейрокогнитивными расстройствами при отсутствии выраженных симптомов интоксикации и менингеальных знаков у больной ВИЧ-инфекцией с глубокой иммуносупрессией, проводили дифференциальную диагностику между ЦМВ-энцефалитом, ВИЧ-энцефалитом и прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией. Также нельзя было исключить церебральный токсоплазмоз с поражением лобных долей головного мозга и нейросифилис.До получения результатов лабораторного исследования начата терапия бисептолом, назначены дексазон (8 мг 4 раза в день внутривенно), дезинтоксикационная терапия. Назначена APT, включающая препараты с высоким индексом проникновения через гематоэнцефалический барьер.Taking into account the clinical picture of the disease, MRI data of the brain, and the results of laboratory tests of CSF, the patient with HIV infection was diagnosed with encephalitis. Considering the combination of neurological symptoms with neurocognitive disorders in the absence of pronounced symptoms of intoxication and meningeal signs in a patient with HIV infection with deep immunosuppression, a differential diagnosis was made between CMV encephalitis, HIV encephalitis and progressive multifocal leukoencephalopathy. It was also impossible to exclude cerebral toxoplasmosis with damage to the frontal lobes of the brain and neurosyphilis. Before obtaining the results of laboratory tests, therapy with Biseptol was started, dexazone (8 mg 4 times a day intravenously), and detoxification therapy were prescribed. APT was prescribed, including drugs with a high index of penetration through the blood-brain barrier.
По мере пребывания больной в стационаре, несмотря на проводимую терапию, состояние прогрессивно ухудшалось. Стали более выражены расстройство памяти, нарушения концентрации внимания, отмечалось сужение полей зрения, нечеткость речи, практически полное отсутствие движений левой рукой и левой ногой.As the patient remained in the hospital, despite the therapy, her condition progressively worsened. Memory disturbances and disturbances in concentration became more pronounced; there was a narrowing of the visual fields, blurred speech, and an almost complete absence of movements in the left arm and left leg.
При лабораторном исследовании методом ПЦР (ПЦР-РВ, ОТ-ПЦР-РВ) в цельной крови и плазме крови выявлена ДНК ЦМВ в концентрации 1,7 lg копий/105 клеток и 500 копий/мл соответственно; в СМЖ выявлены ДНК B. secuhominis в концентрации 400 копий/мл, ЦМВ - 150 копий/мл, РНК ВИЧ - 1600 копий/мл при отсутствии Т. gondii, М. tuberculosis, ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6А/В, ВВЗ, С. albicans, C. glabrata, C. krusei. Маркеры сифилиса в крови и СМЖ не обнаружены.Laboratory testing using PCR (RT-PCR, RT-PCR-RT) in whole blood and blood plasma revealed CMV DNA at a concentration of 1.7 lg copies/10 5 cells and 500 copies/ml, respectively; CSF revealed B. secuhominis DNA at a concentration of 400 copies/ml, CMV - 150 copies/ml, HIV RNA - 1600 copies/ml in the absence of T. gondii, M. tuberculosis, HSV-1, HSV-2, HHV-6A/ B, VVZ, C. albicans, C. glabrata, C. krusei. Syphilis markers were not detected in the blood and CSF.
Учитывая результаты лабораторного исследования СМЖ и крови пациентки на наличие ДНК возбудителей нейроинфекций и РНК ВИЧ, выявление ДНК B. secuhominis в СМЖ при отсутствии или низкой концентрации ДНК других возбудителей нейроинфекций и РНК ВИЧ, отсутствие положительного эффекта на терапии бисептолом, у больной была диагностирована многоочаговая прогрессирующая лейкоэнцефалопатия поражение головного мозга, обусловленного B. secuhominis. Прием бисептола прекращен, назначение антибактериальной терапии и проведение лечения ганцикловиром не требовалось. Продолжена APT по выбранной схеме. Усилена противоотечная и патогенетическая терапия.Taking into account the results of a laboratory study of the patient's CSF and blood for the presence of DNA of pathogens of neuroinfections and HIV RNA, the detection of B. secuhominis DNA in the CSF in the absence or low concentration of DNA of other pathogens of neuroinfections and HIV RNA, the lack of a positive effect on biseptol therapy, the patient was diagnosed with multifocal progressive leukoencephalopathy, brain damage caused by B. secuhominis. Biseptol was stopped; antibiotic therapy and ganciclovir treatment were not required. APT continued according to the chosen scheme. Anti-edematous and pathogenetic therapy has been strengthened.
Факт определения ДНК ЦМВ в СМЖ и крови не является доказательством наличия ЦМВ-энцефалита, учитывая низкую диагностическую специфичность качественного исследования биологических материалов (без определения количества) на наличие ДНК ЦМВ. Более того, выявление ДНК ЦМВ в образце СМЖ и дополнительно в образцах цельной крови, плазмы крови в концентрации 150 копий/мл, 1,7 lg копий/105 клеток, 500 копий/мл соответственно позволили исключить цитомегаловирусную этиологию поражения головного мозга, получить основание для непроведения относительно токсичной, длительной и дорогой антицитомегаловирусной терапии ганцикловиром, а направить все усиления на поиски иной причины поражения ЦНС и назначения соответствующей терапии.The fact of detecting CMV DNA in the CSF and blood is not evidence of the presence of CMV encephalitis, given the low diagnostic specificity of a qualitative study of biological materials (without quantifying) for the presence of CMV DNA. Moreover, the detection of CMV DNA in a CSF sample and additionally in whole blood and blood plasma samples at a concentration of 150 copies/ml, 1.7 lg copies/10 5 cells, 500 copies/ml, respectively, made it possible to exclude the cytomegalovirus etiology of brain damage and to obtain a basis for not carrying out relatively toxic, long-term and expensive anti-cytomegaloviral therapy with ganciclovir, but to direct all efforts to search for another cause of central nervous system damage and prescribe appropriate therapy.
На фоне проведения усиленной симптоматической и патогенетической терапии, а также увеличения количества CD4+-лимфоцитов по мере продолжения APT состояние больной стабилизировалось. Наблюдение и лечение продолжено.Against the background of enhanced symptomatic and pathogenetic therapy, as well as an increase in the number of CD4 + lymphocytes as APT continued, the patient’s condition stabilized. Observation and treatment continued.
Пример 4.Example 4.
Больной С., 38 лет, поступил в специализированное отделение инфекционной больницы с жалобами на выраженную постоянную слабость, быструю утомляемость, снижение настроения, трудности в сосредоточении внимания, выпадение полей зрения слева, шаткость походки, слабость в левой руке и ноге, субфебрильную температуру тела, снижение веса, отсутствие аппетита.Patient S., 38 years old, was admitted to a specialized department of an infectious diseases hospital with complaints of severe constant weakness, fatigue, decreased mood, difficulty concentrating, loss of visual fields on the left, unsteadiness of gait, weakness in the left arm and leg, low-grade body temperature, weight loss, lack of appetite.
ВИЧ-инфекция выявлена около 3 месяцев назад. На диспансерный учет в территориальный Центр по борьбе со СПИД встал около 1 месяца назад, прием APT начал за 15 дней до госпитализации. Последние несколько месяцев отмечал слабость, снижение веса, периодическую незначительную головную боль, легкую забывчивость, рассеянность внимания, трудности в концентрации внимания. За 10-14 дней до госпитализации слабость существенно наросла, усилились головные боли, отметил нарушение зрения левым глазом, окружающие стали замечать изменение личности пациента, который стал менее общителен, рассеян, забывчивым, адинамичным, с частым употреблением грубых речевых оборотов, утратой чувство юмора, снижение работоспособности. Кроме того, появилась слабость в левой руке и ноге, невнятность речи.HIV infection was diagnosed about 3 months ago. I registered with the territorial AIDS Center about 1 month ago and started taking APT 15 days before hospitalization. Over the past few months, he has noted weakness, weight loss, periodic minor headaches, mild forgetfulness, absent-mindedness, and difficulty concentrating. 10-14 days before hospitalization, weakness increased significantly, headaches intensified, visual impairment was noted in the left eye, others began to notice a change in the patient’s personality, who became less sociable, absent-minded, forgetful, adynamic, with frequent use of rude speech patterns, loss of a sense of humor, decreased performance. In addition, there was weakness in the left arm and leg, and slurred speech.
При поступлении в специализированное отделение инфекционной больницы на стационарное лечение состояние средней тяжести: субфебрильная температура тела, снижение веса на 10% массы тела, белые налеты на слизистых оболочках ротовой полости, сужение полей зрения слева, слабость в левой руке и левой ноге. Выраженных симптомов интоксикации, сильных головных болей нет. Upon admission to a specialized department of an infectious diseases hospital for inpatient treatment, a condition of moderate severity: low-grade body temperature, weight loss of 10% of body weight, white plaque on the mucous membranes of the oral cavity, narrowing of the visual fields on the left, weakness in the left arm and left leg. There are no pronounced symptoms of intoxication or severe headaches.
При осмотре больного отмечены: безучастность к происходящим событиям, ослабление памяти на текущие и недавние события, повторяемость вопросов, на которые уже получены ответы, относительно быстрое истощение при беседах с лечащим врачом, а также нарушение движений, слабость, снижение чувствительности, ослабление периферических рефлексов в левой руке и левой ноге, нарушение артикуляции.When examining the patient, the following were noted: indifference to current events, weakening of memory for current and recent events, repetition of questions to which answers have already been received, relatively rapid exhaustion during conversations with the attending physician, as well as impaired movements, weakness, decreased sensitivity, weakened peripheral reflexes in left arm and left leg, articulation disorder.
Проведено комплексное обследование, согласно результатам которого, выявлена высокая концентрация РНК ВИЧ в крови (113000 копий/мл), снижение количества CD4+-лимфоцитов до 110 клеток/мкл (7%), наличие в белом веществе теменной и затылочной областях правого полушария головного мозга сливных очагов повышенной интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях и последовательности Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (последовательность инверсии-восстановления с длинным Т1, используемая для устранения влияния жидкости в получаемом изображении) и сниженной эхогенности в Т1-взвешенных изображениях, без накопления контраста и признаков объемного образования. Очаги ассиметричны.A comprehensive examination was carried out, according to the results of which a high concentration of HIV RNA in the blood was revealed (113,000 copies/ml), a decrease in the number of CD4 + lymphocytes to 110 cells/μl (7%), the presence in the white matter of the parietal and occipital regions of the right hemisphere of the brain confluent lesions of increased signal intensity on T2-weighted images and Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) sequence (a long T1 inversion-recovery sequence used to eliminate the influence of fluid in the resulting image) and reduced echogenicity on T1-weighted images, without contrast accumulation and signs of space-occupying formation. The lesions are asymmetrical.
По результатам нейропсихологического исследования констатировано нарушение памяти модально неспецифического характера, более глубоко проявляясь в зрительной и слуховой модальности. Расстройство зрительной памяти было в виде сужения ее объема, слуховой памяти - в звене избирательности. Отмечено снижение способности к интеллектуальной деятельности, в частности - при выполнении простых счетных операций. Суждение больного носили поверхностный характер, была нарушена способность к выделению существенных признаков, предметов и явлений. Обращала на себя внимание нечеткость артикуляции, неорганизованность разговорного стиля с неточностью выражений, затруднением подбора правильных слов. Существенно ухудшился подчерк.According to the results of a neuropsychological study, memory impairment of a modally nonspecific nature was stated, manifesting itself more deeply in the visual and auditory modalities. The disorder of visual memory was in the form of a narrowing of its volume, auditory memory - in the selectivity link. There was a decrease in the ability for intellectual activity, in particular when performing simple counting operations. The patient's judgment was superficial, and the ability to identify significant signs, objects and phenomena was impaired. What was noteworthy was the unclearness of articulation, the disorganization of the conversational style with imprecise expressions, and the difficulty of choosing the right words. Handwriting has deteriorated significantly.
При проведении офтальмоскопии, наличие очагов, геморрагий, кровоизлияний на сетчатке обоих глаз не выявлено. Диск зрительного нерва левого глаза деколорирован. В общем анализе крови констатирована умеренная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; биохимическом анализе крови - незначительное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).When performing ophthalmoscopy, the presence of foci, hemorrhages, and hemorrhages in the retina of both eyes was not revealed. The optic disc of the left eye is decolorized. A general blood test revealed moderate anemia, leukopenia, thrombocytopenia; biochemical blood test - a slight increase in the activity of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT).
При лабораторном исследовании в цельной крови выявлена ДНК ЦМВ в концентрации 1,85 lg копий/105 клеток, в плазме крови - 1250 копий/мл. В СМЖ выявлена ДНК B. secuhominis, РНК ВИЧ - 7200 копий/мл, ДНК вируса ВЭБ - 1300 копий/мл при отсутствии ДНК ЦМВ, Т. gondii, ВВЗ, ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6А/В. Так же при лабораторном исследовании в СМЖ отмечено умеренное повышение содержания белка, реакция Панди 2+, отсутствие цитоза.Laboratory testing revealed CMV DNA in whole blood at a concentration of 1.85 lg copies/10 5 cells, in blood plasma - 1250 copies/ml. The CSF revealed B. secuhominis DNA, HIV RNA - 7200 copies/ml, EBV virus DNA - 1300 copies/ml in the absence of CMV, T. gondii, VVZ, HSV-1, HSV-2, HHV-6A/B DNA. Also, laboratory testing in the CSF revealed a moderate increase in protein content, Pandi reaction 2+, and absence of cytosis.
Учитывая клинические данные, результаты лабораторных и инструментальных исследований, наличие мнестико-интеллектуальных нарушений, офтальмологической патологии центрального генеза, отсутствие выраженных симптомов интоксикации и головных болей, выявление ДНК B. secuhominis в СМЖ при отсутствии или низкой концентрации РНК ВИЧ, ДНК ЦМВ и возбудителей других нейроинфекций, низкую концентрацию ДНК ЦМВ в крови (цельная кровь -1,85 lg копий ДНК ЦМВ/105 клеток, плазма крови 1250 копий ДНК ЦМВ/мл), поставлен диагноз: «ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний, 4В (СПИД), фаза прогрессирования на фоне APT, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (инфекция, вызванная B. secuhominis), кандидоз слизистых оболочек ротовой полости». Данных за наличие манифестной ЦМВ-инфекции не выявлено. Необходимости проведения антицитомегаловирусной терапии ганцикловиром нет. Продолжена APT, включающая препараты с высоким индексом проникновения через гематоэнцефалический барьер, начато лечение флюконазолом, симптоматическая, противоотечная и патогенетическая терапия.Taking into account clinical data, the results of laboratory and instrumental studies, the presence of mnestic-intellectual disorders, ophthalmological pathology of central origin, the absence of severe symptoms of intoxication and headaches, the detection of B. secuhominis DNA in the CSF in the absence or low concentration of HIV RNA, CMV DNA and pathogens of other neuroinfections , low concentration of CMV DNA in the blood (whole blood -1.85 lg copies of CMV DNA/10 5 cells, blood plasma 1250 copies of CMV DNA/ml), the diagnosis was made: “HIV infection in the stage of secondary diseases, 4B (AIDS), progression phase against the background of APT, progressive multifocal leukoencephalopathy (infection caused by B. secuhominis), candidiasis of the oral mucosa." No evidence for the presence of manifest CMV infection was identified. There is no need for anticytomegalovirus therapy with ganciclovir. APT was continued, including drugs with a high index of penetration through the blood-brain barrier, treatment with fluconazole, symptomatic, decongestant and pathogenetic therapy was started.
На протяжении периода госпитализации состояние больного на фоне APT и проводимого лечения с некоторой положительной динамикой: нормализовалась температура тела, исчезли налеты на слизистой оболочке ротовой полости, повысился вес тела, уменьшилась слабость, но когнитивные расстройства, нарушения зрения, неврологическая симптоматика сохранились.During the hospitalization period, the patient's condition against the background of APT and ongoing treatment showed some positive dynamics: body temperature normalized, plaque on the oral mucosa disappeared, body weight increased, weakness decreased, but cognitive disorders, visual impairment, and neurological symptoms remained.
Продолжено диспансерное наблюдение и APT.Dispensary observation and APT were continued.
Приведенные клинические примеры показывают необходимость и возможность проведения этиологической верификации ЦМВ-энцефалита в кратчайшие сроки у больных ВИЧ-инфекцией с наличием поражения ЦНС, при котором на первый план выступают серьезные и быстро прогрессирующие мнестико-интеллектуальные нарушения, природу которых расшифровать, опираясь только клинические данные и результаты инструментальных методов исследования, невозможно. Использование молекулярного-биологического метода (ПЦР-РВ) с количественным определением ДНК ЦМВ в СМЖ и/или цельной крови, и/или плазме крови у больных с поражением ЦНС позволяют с высокой степенью достоверности исключить ЦМВ-этиологию энцефалита, сделать вывод об иной природе поражения головного мозга, продолжить диагностический поиск и не применять дорогостоящие, не всегда безопасные антицитоме гало вирусные парентеральные препараты. Или, напротив, с очень высокой степенью достоверности подтвердить развитие ЦМВ-энцефалита путем установления наличия определенной диагностически значимой концентрации ДНК ЦМВ в СМЖ и/или цельной крови, и/или плазме крови пациента и обосновано начать этиотропную терапию.The given clinical examples show the need and possibility of carrying out etiological verification of CMV encephalitis in the shortest possible time in patients with HIV infection with the presence of damage to the central nervous system, in which serious and rapidly progressing mnestic-intellectual disorders come to the fore, the nature of which can be deciphered based only on clinical data and the results of instrumental research methods are impossible. The use of a molecular biological method (RT-PCR) with quantitative determination of CMV DNA in the CSF and/or whole blood and/or blood plasma in patients with central nervous system lesions makes it possible to exclude with a high degree of certainty the CMV etiology of encephalitis and to draw a conclusion about a different nature of the lesion brain, continue the diagnostic search and not use expensive, not always safe anticytoma halo viral parenteral drugs. Or, on the contrary, confirm with a very high degree of certainty the development of CMV encephalitis by establishing the presence of a certain diagnostically significant concentration of CMV DNA in the CSF and/or whole blood and/or blood plasma of the patient and justifiably begin etiotropic therapy.
Отсутствие ДНК ЦМВ в СМЖ, цельной крови, плазме крови у больных с поражением ЦНС со 100% вероятностью исключает ЦМВ-природу поражения головного мозга. Выявление ДНК ЦМВ в образце СМЖ - в концентрации не более чем 150 копий/мл, а также в образце крови, выбранном из цельной крови в концентрации не более чем 1,85 lg копий/105 клеток и/или плазмы крови не более чем 1250 копий/мл, с 95% вероятностью исключает наличие ЦМВ-энцефалита и позволяет сделать вывод о наличии поражения головного мозга иной этиологии и необходимости проведения дальнейшего диагностического поиска.The absence of CMV DNA in the CSF, whole blood, and blood plasma in patients with CNS lesions 100% excludes the CMV nature of the brain lesion. Detection of CMV DNA in a CSF sample - in a concentration of no more than 150 copies/ml, as well as in a blood sample selected from whole blood in a concentration of no more than 1.85 lg copies/10 5 cells and/or blood plasma of no more than 1250 copies/ml, with 95% probability excludes the presence of CMV encephalitis and allows us to conclude that there is a brain lesion of a different etiology and the need for further diagnostic search.
Выявление ДНК ЦМВ в образце СМЖ в концентрации не менее чем 16000 копий/мл, а также в образце цельной крови не менее чем 4,65 lg копий/105 клеток и/или плазмы крови - не менее чем 62700 копий/мл с 95% вероятностью подтверждает цитомегаловирусную этиологию поражения и служит основанием для постановки диагноза ЦМВ-энцефалита и проведения курса этиотропной терапии.Detection of CMV DNA in a CSF sample at a concentration of no less than 16,000 copies/ml, as well as in a whole blood sample of no less than 4.65 lg copies/10 5 cells and/or blood plasma - no less than 62,700 copies/ml with 95% likely confirms the cytomegalovirus etiology of the lesion and serves as the basis for making a diagnosis of CMV encephalitis and conducting a course of etiotropic therapy.
Claims (5)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812981C1 true RU2812981C1 (en) | 2024-02-06 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728589C1 (en) * | 2019-12-27 | 2020-07-30 | Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Method for aetiological verification of cytomegaloviral pneumonia in hiv-infected patients |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728589C1 (en) * | 2019-12-27 | 2020-07-30 | Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Method for aetiological verification of cytomegaloviral pneumonia in hiv-infected patients |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Капустин Д.В. и др. Современные аспекты поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией (обзор литературы) //Журнал инфектологии, 2023, 15(3), с. 15-28. Конькова-Рейдман А.Б. и др. Клинико-эпидемиологические аспекты инфекционных поражений центральной нервной системы у ВИЧ-позитивных пациентов //Журнал инфектологии, 2014, 6(4), с. 33-38. Баходирханов М.М., Касимова Р.И. Поражение центральной нервной системы цитомегаловирусной этиологии при ВИЧ-инфекции //Вестник экстренной медицины, 2017, 3, с. 113-115. Wildemann B. et al., Diagnosis of cytomegalovirus encephalitis in patients with AIDS by quantitation of cytomegalovirus genomes in cells of cerebrospinal fluid //Neurology, 1998, 50(3), p. 693-697. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blanchette et al. | Cognitive development in school-age children with vertically transmitted HIV infection | |
| Caparulo et al. | Computed tomographic brain scanning in children with developmental neuropsychiatric disorders | |
| Wilfert et al. | Longitudinal assessment of children with enteroviral meningitis during the first three months of life | |
| Alper et al. | Demyelinating optic neuritis in children | |
| Gano et al. | Cerebellar hypoplasia of prematurity: Causes and consequences | |
| Clarke et al. | Childhood encephalopathy: viruses, immune response, and outcome | |
| RU2045759C1 (en) | Method for screening of neuro-mental diseases | |
| Alnusayri | Autism spectrum disorders (ASD) diagnosis and management; current trends and future direction: a review article | |
| RU2812981C1 (en) | Method of aetiological verification of cytomegalovirus encephalitis in patients with hiv infection | |
| Pike et al. | Neurological and developmental findings in children with cataracts | |
| Ali et al. | The relationship between blood culture, C-reactive protein, and neonatal sepsis: a cross-sectional study | |
| Holm et al. | Antecedents and correlates of visual field deficits in children born extremely preterm | |
| RU2824592C1 (en) | Method for prediction of clinical course of infectious encephalitis in children | |
| Dhar et al. | Cortical venous thrombosis complicating tubercular meningitis | |
| SULLIVAN et al. | WILSON'S DISEASE (HEPATOLENTICULAR DISEASE): A Family Study | |
| Çipil et al. | Psychotic attack accompanied by catatonia related to COVID-19 | |
| BC | A STUDY OF RISK FACTORS IN CHILDREN ADMITTED WITH FEBRILE SEIZURES IN A TERTIARY CARE HOSPITAL | |
| Wyllie et al. | Case 16-2015: A 9-Year-Old Girl with Loss of Consciousness and Seizures | |
| Barbosa et al. | Foodborne Botulism Presenting With Isolated Cranial Nerve Involvement in a Young Adult | |
| Nahar et al. | Clinical aspects of febrile seizures, knowledge, attitude, practice and impactin admitted children and Socio-demographic characteristics of the parents: a study in DhakaShishu (Children) Hospital, Dhaka, Bangladesh | |
| Numao et al. | Ischemic stroke as the initial manifestation of neurosyphilis in a young adult patient positive for human immunodeficiency virus | |
| Ćirić | DIFFERENCES IN PARENTS'ATTITUDES TOWARDS THE CAUSES OF NEURODEVELOPMENTAL DISORDERS | |
| McEntire et al. | 28 A Woman With Headache and Confusion | |
| Nazir et al. | Prevailing Catatonia Features Among Children with Autism Spectrum Disorder | |
| Jawahar | Clinical Evaluation On Term Low Birth Weight Infants For Neurodevelopmental Delay |