RU2809720C2 - Use of indenofluorene derivative for inhibition and/or elimination of tumor cells - Google Patents
Use of indenofluorene derivative for inhibition and/or elimination of tumor cells Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809720C2 RU2809720C2 RU2021139124A RU2021139124A RU2809720C2 RU 2809720 C2 RU2809720 C2 RU 2809720C2 RU 2021139124 A RU2021139124 A RU 2021139124A RU 2021139124 A RU2021139124 A RU 2021139124A RU 2809720 C2 RU2809720 C2 RU 2809720C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cccc3
- methyl
- stock1n
- benzo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008030 elimination Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-a]fluorene Chemical class C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C4=CC=C3C2=C1 PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 (cyclohex-1-en-1-yl)ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- QMUQIVJRZQDRSF-UHFFFAOYSA-N 11H-indeno[2,1-a]fluoren-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=C4C5=CC=CC(=O)C5=CC4=C3CC2=C1 QMUQIVJRZQDRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000134 2-(methylsulfanyl)ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102100024170 Cyclin-C Human genes 0.000 description 11
- 101000980770 Homo sapiens Cyclin-C Proteins 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N indol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=CC2=C1 CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 2
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011761 CD2F1 (CDF1) mouse Methods 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000921781 Lentzea albida Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QJGVFTGFUHOFRH-UHFFFAOYSA-N ac1niwo7 Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=CC=C2C(C2=C3C4=CC=CC=C4N2)N1CC3C1=CC=CC=C1 QJGVFTGFUHOFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930192400 fluoroindolocarbazole Natural products 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012203 high throughput assay Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 102000056859 human TOP1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940062727 hydrocortisone 0.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- PHVTTZDNEZWUHZ-SRBHEWTHSA-N molport-000-805-535 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)C3C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3C1 PHVTTZDNEZWUHZ-SRBHEWTHSA-N 0.000 description 1
- SUHGKOAJSWFQHX-BWDMCYIDSA-N molport-002-531-197 Chemical compound N12C(=O)C3=CC=CC=C3C1C(NC=1C3=CC=CC=1)=C3C[C@H]2C(=O)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 SUHGKOAJSWFQHX-BWDMCYIDSA-N 0.000 description 1
- VMPZSFLGZUGSIO-RPGBRKHFSA-N molport-002-533-234 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NC1CC1 VMPZSFLGZUGSIO-RPGBRKHFSA-N 0.000 description 1
- MKYGYEGRROZEKQ-XOWRHKRNSA-N molport-002-533-311 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C(C)C)NCC1CCCO1 MKYGYEGRROZEKQ-XOWRHKRNSA-N 0.000 description 1
- WODKFVZXJREECU-YRYWOCESSA-N molport-002-533-383 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 WODKFVZXJREECU-YRYWOCESSA-N 0.000 description 1
- CVBACQYGCXUIMW-OFBSEICMSA-N molport-002-533-414 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NCC1=CC=CC=C1 CVBACQYGCXUIMW-OFBSEICMSA-N 0.000 description 1
- QSHBITULIXIKGP-MRNPYCGKSA-N molport-002-533-551 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)CCSC)NCC1=CC=CC=C1 QSHBITULIXIKGP-MRNPYCGKSA-N 0.000 description 1
- MTUGQORYAVRRCM-DARYULOESA-N molport-002-533-626 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCOC)NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C1=CC=CC=C1 MTUGQORYAVRRCM-DARYULOESA-N 0.000 description 1
- MJTXXJKAUYIQFJ-FLKAPNPQSA-N molport-002-533-870 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(C)CC)NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C1=CC=CC=C1 MJTXXJKAUYIQFJ-FLKAPNPQSA-N 0.000 description 1
- VFAWLHPUAWSITG-XOWRHKRNSA-N molport-002-534-096 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)CCSC)NCC1CCCO1 VFAWLHPUAWSITG-XOWRHKRNSA-N 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, а именно к противоопухолевым соединениям, композициям на их основе и способам ингибирования жизнедеятельности (токсичности и избирательности действия) производных инденофлуоренов против опухолевых клеток. Также предложены фармацевтические композиции, включающие эти соединения. The present invention relates to the field of bioorganic chemistry, namely to antitumor compounds, compositions based on them and methods of inhibiting the activity (toxicity and selectivity of action) of indenofluorene derivatives against tumor cells. Pharmaceutical compositions containing these compounds are also provided.
Уровень техникиState of the art
Известен ряд широко распространенных противоопухолевых препаратов природного происхождения, широко применяемые для стандартной противоопухолевой химиотерапии, такие как доксорубицин, паклитаксел и другие. При этом противоопухолевые соединения в той или иной мере обладают избирательностью действия к опухолевым клеткам по сравнению с нормальными клетками.There are a number of widely used antitumor drugs of natural origin, widely used for standard antitumor chemotherapy, such as doxorubicin, paclitaxel and others. Moreover, antitumor compounds, to one degree or another, have selectivity towards tumor cells compared to normal cells.
Однако, одной из основных проблем химиотерапии онкологических заболеваний является появление резистентности к большинству стандартных химиотерапевтических средств. Поиск структурно новых потенциальных противоопухолевых препаратов, входит в список приоритетных областей для разработки лекарств от рака Комиссии по онкологии Lancet (Jaffee, Dang et al., Lancet Oncol, 2017, Future cancer research priorities in the USA: a Lancet Oncology Commission, 18, 11, e653-e706). Таким образом, технической проблемой является обнаружение новых структурных классов соединений, обладающих избирательным действием по отношению к опухолевым клеткам.However, one of the main problems of cancer chemotherapy is the emergence of resistance to most standard chemotherapeutic agents. The search for structurally new potential anticancer drugs is included in the list of priority areas for cancer drug development of the Lancet Oncology Commission (Jaffee, Dang et al., Lancet Oncol, 2017, Future cancer research priorities in the USA: a Lancet Oncology Commission, 18, 11 , e653-e706). Thus, a technical challenge is the discovery of new structural classes of compounds that have a selective effect on tumor cells.
Существует два основных подхода к первичному отбору потенциальных противораковых соединений: адресный и фенотипический поиск. Первый может применяться, когда известен путь нарушения регуляции рака. В этом случае обнаруженные при скрининге соединения нацелены на один конкретный молекулярный механизм (см. обзор (Seebacher, Stacy et al., J Exp Clin Cancer Res, 2019, Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies, 38, 1, 156)). Рассматриваемое влияние вещества на этот путь может не отражать его общую биологическую активность. Потенциальные противораковые соединения с другими мишенями могут быть пропущены при таком поиске. Несмотря на некоторые недостатки, этот подход оказался эффективным при разработке лекарств от рака (Yaish, Gazit et al., Science, 1988, Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors, 242, 4880, 933-935) (Levitzki and Klein, Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer, 116, 24, 11579-11586). Второй подход основан на фенотипе, он ориентирован на выбор веществ, которые изменяют параметры клетки или организма желаемым образом, в частности фенотип преимущественной гибели опухолевых клеток по сравнению с клетками, моделирующими нормальные. В этом случае не требуется известная мишень. Именно такой подход позволил провести отбор соединений с потенциальной противоопухолевой активностью включая не ограничивается известными молекулярными мишенями, но на основе избирательности действия к опухолевым клеткам. There are two main approaches to the primary selection of potential anticancer compounds: targeted and phenotypic search. The first can be used when the cancer dysregulation pathway is known. In this case, the compounds discovered in the screen target one specific molecular mechanism (see review (Seebacher, Stacy et al., J Exp Clin Cancer Res, 2019, Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies, 38, 1, 156 )). The considered effect of a substance on this pathway may not reflect its overall biological activity. Potential anticancer compounds with other targets may be missed in such searches. Despite some shortcomings, this approach has proven effective in developing cancer drugs (Yaish, Gazit et al., Science, 1988, Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors, 242, 4880, 933-935) (Levitzki and Klein, Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer, 116, 24, 11579-11586). The second approach is based on the phenotype; it is focused on the selection of substances that change the parameters of a cell or organism in the desired way, in particular the phenotype of preferential death of tumor cells compared to cells that model normal ones. In this case, a known target is not required. It is this approach that made it possible to select compounds with potential antitumor activity, including not limited to known molecular targets, but based on the selectivity of action on tumor cells.
Близкие структурные аналоги предложенных веществ как известные или потенциальные противоопухолевые препараты не описаны. По данным крупнейших базы данных Pubchem для всех 57 гомологов лидерного соединения STOCK1N-65841 с TI>0.95 отсутствуют патенты и данные о биологических тестах. Также, отсутствуют данные по препарату в SciFinder. Close structural analogues of the proposed substances as known or potential antitumor drugs have not been described. According to the largest Pubchem database, for all 57 homologues of the leader compound STOCK1N-65841 with TI>0.95 there are no patents or data on biological tests. Also, there is no data on the drug in SciFinder.
Полициклическое ядро STOCK1N-65841 без бокового заместителя описано как неактивное в скрининге “NCI In Vivo Anticancer Drug Screen. Data for tumor model L1210 Leukemia (intraperitoneal) in CD2F1 (CDF1) mice”. Боковой пептидоподобный заместитель отдельно описан как структурный элемент соединений, направленных против инсульта (WO 9903460) и антиконвульсантов (WO 9221648, US 5654301, EP 263506 и др.) и ингибиторов киназ (WO 2005040355).The polycyclic core of STOCK1N-65841 without a side substituent was described as inactive in the NCI In Vivo Anticancer Drug Screen. Data for tumor model L1210 Leukemia (intraperitoneal) in CD2F1 (CDF1) mice.” The pendant peptide-like substituent is separately described as a structural element of compounds directed against stroke (WO 9903460) and anticonvulsants (WO 9221648, US 5654301, EP 263506, etc.) and kinase inhibitors (WO 2005040355).
Наиболее близкими к описываемым соединениям и их активностям можно рассматривать дигидроиндолокарбазолы и N-алкилированнные индолокарбазолы как обладающие некоторым структурным подобием с полициклическим ядром описываемых веществ и известной потенциальной биологической активности в качестве противораковых препаратов. Стауроспорин, бактериальный метаболит, выделенный из культур Streptomyces staurosporeus, является неселективным ингибитором киназ. Он ингибирует различные изоформы PKC, а также другие киназы, такие как тирозинкиназы, циклин-зависимые киназы CDK2, CDK4 и киназу контрольной точки 1 Chk1 (Prudhomme, Curr Med Chem Anticancer Agents, 2004, Biological targets of antitumor indolocarbazoles bearing a sugar moiety, 4, 6, 509-521,). Ребеккамицин (NSC 655649) - противоопухолевый антибиотик и интеркалирующий агент и слабый ингибитор топоизомеразы I (Long, Rose et al., Curr Med Chem Anticancer Agents, 2002, Discovery of antitumor indolocarbazoles: rebeccamycin, NSC 655649, and fluoroindolocarbazoles, 2, 2, 255-266). Слитые по кольцу индолокарбазолы были показаны как ингибиторы опосредованной топоизомеразой I релаксации суперспиральной ДНК и обладающие противоопухолевой активностью in vitro (Zembower, Xie et al., Anticancer Agents Med Chem, 2012, Methylenedioxy- and ethylenedioxy-fused indolocarbazoles: potent human topoisomerase I inhibitors and antitumor agents, 12, 9, 1117-1131). Однако, указанные вещества заметно отличаются по структуре от предложенных соединений. Кроме того, они не описаны как избирательно действующие в клеточных моделях микроокружения, и, согласно данным NCI60 не показывают высокого цитотоксического/цитостатического эффекта в наномолярном диапазоне против клеток рака простаты.The closest to the described compounds and their activities can be considered dihydroindolocarbazoles and N-alkylated indolocarbazoles as having some structural similarity with the polycyclic core of the described substances and known potential biological activity as anticancer drugs. Staurosporine, a bacterial metabolite isolated from cultures of Streptomyces staurosporeus, is a non-selective kinase inhibitor. It inhibits various isoforms of PKC as well as other kinases such as tyrosine kinases, cyclin-dependent kinases CDK2, CDK4 and checkpoint kinase 1 Chk1 (Prudhomme, Curr Med Chem Anticancer Agents, 2004, Biological targets of antitumor indolocarbazoles bearing a sugar moiety, 4 , 6, 509-521,). Rebeccamycin (NSC 655649) is an antitumor antibiotic and intercalating agent and a weak topoisomerase I inhibitor (Long, Rose et al., Curr Med Chem Anticancer Agents, 2002, Discovery of antitumor indolocarbazoles: rebeccamycin, NSC 655649, and fluoroindolocarbazoles, 2, 2, 255 -266). Ring-fused indolocarbazoles have been shown to inhibit topoisomerase I-mediated relaxation of supercoiled DNA and have antitumor activity in vitro (Zembower, Xie et al., Anticancer Agents Med Chem, 2012, Methylenedioxy- and ethylenedioxy-fused indolocarbazoles: potent human topoisomerase I inhibitors and antitumor agents, 12, 9, 1117-1131). However, these substances differ markedly in structure from the proposed compounds. In addition, they have not been described to be selective in cellular microenvironmental models, and according to NCI60 data do not show high cytotoxic/cytostatic effect in the nanomolar range against prostate cancer cells.
Технической проблемой является обнаружение нового структурного класса соединения обладающих токсическим и избирательным действием по отношению к опухолевым клеткам.The technical problem is the discovery of a new structural class of compound that has a toxic and selective effect on tumor cells.
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Техническим результатом изобретения является обнаружение нового класса структурно родственных соединений группы STOCK1N-65841, в том числе природного происхождения, обеспечивающих элиминацию опухолевых клеток в присутствии описываемых соединений за счет их цитотоксического и цитостатического действия. Также результатом является избирательное снижения выживаемости опухолевых клеток по сравнению с клетками неопухолевой этиологии.The technical result of the invention is the discovery of a new class of structurally related compounds of the STOCK1N-65841 group, including those of natural origin, which ensure the elimination of tumor cells in the presence of the described compounds due to their cytotoxic and cytostatic effects. The result is also a selective reduction in the survival of tumor cells compared to cells of non-tumor etiology.
Технический результат достигается применением производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток:The technical result is achieved by using an indenofluorenone derivative of general formula I, II or III for inhibition and/or elimination of tumor cells:
(I), где (I), where
R1 представляет собой водород или метокси группой.R 1 represents hydrogen or a methoxy group.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.R 2 represents hydrogen, dihydrobenzofuran or phenyl, which in turn may be substituted by an ethyl radical, one or more C1-C2 alkoxy groups.
R3 представляет собой этановую кислоту или этилацетат.R 3 represents ethanoic acid or ethyl acetate.
(II), где (II), where
R1 представляет собой водород или метокси группу.R 1 represents hydrogen or a methoxy group.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.R 2 represents hydrogen, dihydrobenzofuran or phenyl, which in turn may be substituted by an ethyl radical, one or more C1-C2 alkoxy groups.
R4 представляет собой C1-C4 алкильную группу, в том числе изобутил и втор-бутил; С1-C4-алкоксипропил; дигидробензофуран, 1-фенилэтил или бензил, который в свою очередь может быть замещён хлором, фтором, метилом, метокси группой; (циклогекс-1-ен-1-ил)этилом, (1H-индол-3-ил)этилом, фторофенэтилом и хлорофенэтилом; (тетрагидрафуран-2-ил)метилом и (фуран-2-ил)метилом.R 4 represents a C1-C4 alkyl group, including isobutyl and sec-butyl; C1-C4-alkoxypropyl; dihydrobenzofuran, 1-phenylethyl or benzyl, which in turn can be replaced by chlorine, fluorine, methyl, methoxy group; (cyclohex-1-en-1-yl)ethyl, (1H-indol-3-yl)ethyl, fluorophenethyl and chlorophenethyl; (tetrahydrafuran-2-yl)methyl and (furan-2-yl)methyl.
(III), где (III), where
R1 представляет собой водород или метокси группу.R 1 represents hydrogen or a methoxy group.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.R 2 represents hydrogen, dihydrobenzofuran or phenyl, which in turn may be substituted by an ethyl radical, one or more C1-C2 alkoxy groups.
R5 представляет собой алкил, в частности, изопропил, втор-бутил, изобутил, а также бензил; 2-(метилсульфанил)этилом.R 5 represents alkyl, in particular isopropyl, sec-butyl, isobutyl, and also benzyl; 2-(methylsulfanyl)ethyl.
R6 представляет собой пропил, изопропил, изобутил, изопентил, гексил, алицикл С3-6, 2-метоксиэтил, 3-этоксипропил, 3-изопропоксипропил; (тетрагидрафуран-2-ил)метил и (фуран-2-ил)метил; дигидробензофуран или бензил, который в свою очередь может быть замещён фтором, хлором или обоими галогенами одновременно, метилом, одной или несколькими метокси группами; 2-фенилэтилом, в котором ароматическое ядро может быть замещено фтором, хлором или метокси группой;R 6 is propyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, hexyl, C3-6 alicyclic, 2-methoxyethyl, 3-ethoxypropyl, 3-isopropoxypropyl; (tetrahydrafuran-2-yl)methyl and (furan-2-yl)methyl; dihydrobenzofuran or benzyl, which in turn can be replaced by fluorine, chlorine or both halogens at the same time, methyl, one or more methoxy groups; 2-phenylethyl, in which the aromatic ring may be replaced by fluorine, chlorine or methoxy group;
Технический результат также достигается способом ингибирования жизнедеятельности опухолевых клеток за счет цитотоксического и цитостатического действий препаратов группы STOCK1N-65841, в том числе за счет селективности их действия при сравнении эффектов на этиологически нормальные и опухолевые клетки, заключающийся во введении производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III, или фармацевтической композиции, включающей соединения общей формулы I, II или III, в терапевтически эффективном количестве.The technical result is also achieved by a method of inhibiting the activity of tumor cells due to the cytotoxic and cytostatic effects of drugs of the STOCK1N-65841 group, including due to the selectivity of their action when comparing the effects on etiologically normal and tumor cells, consisting in the introduction of an indenofluorenone derivative of the general formula I, II or III, or a pharmaceutical composition comprising compounds of general formula I, II or III, in a therapeutically effective amount.
Технический результат также достигается фармацевтической композицией на основе соединений группы STOCK1N-65841, для ингибирования жизнедеятельности и элиминирования опухолевых клеток в млекопитающих с опухолями, включающей (а) производное инденофлуоренона общей формулы I, II или III и (b) и фармацевтически приемлемые добавки.The technical result is also achieved by a pharmaceutical composition based on compounds of the STOCK1N-65841 group for inhibiting the vital activity and eliminating tumor cells in mammals with tumors, including (a) an indenofluorenone derivative of the general formula I, II or III and (b) and pharmaceutically acceptable additives.
Описываемые цитотоксические и цитостатические эффекты выражаются в снижении выживаемости опухолевых клеток при обработке рассматриваемыми препаратами in vitro и в накоплении клеток в G1 фазе клеточного цикла.The described cytotoxic and cytostatic effects are expressed in a decrease in the survival of tumor cells when treated with the drugs in vitro and in the accumulation of cells in the G1 phase of the cell cycle.
В отличии от значительного пула известных цитотоксических соединений, для ряда соединений рассматриваемого класса показана селективность действия, которая выражается как в преимущественной токсичности как при анализе индивидуальных клеточных линий, так и в условиях моделирования опухолевого микроокружения сокультивацией опухолевых и этиологически нормальных клеток.In contrast to a significant pool of known cytotoxic compounds, a number of compounds of the class under consideration show selectivity of action, which is expressed both in predominant toxicity both in the analysis of individual cell lines and in conditions of modeling the tumor microenvironment by co-cultivation of tumor and etiologically normal cells.
Заявляемые соединения получены из природных источников, и являются коммерчески доступными (в частности, в таблице 1 приведены их ID в компании Interbioscreen), но их противоопухолевая активность соединения группы STOCK1N-65841 формулы (I) и её подклассов (II) и (III) ранее не была известна.The claimed compounds are obtained from natural sources and are commercially available (in particular, their IDs in the Interbioscreen company are shown in Table 1), but their antitumor activity of the STOCK1N-65841 group compound of formula (I) and its subclasses (II) and (III) was previously was not known.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Изобретение поясняется изображениями.The invention is illustrated by images.
Фигура 1. LCMS валидация соединения STOCK1N-65841, подтвердающая молекулярную массу активной молекулы и её совпадение (ожидаемая масса 556.65 аем, наблюдаемая масса 557.55 аем при погрешности метода 1 аем) с описанной в библиотеке поставщика.Figure 1. LCMS validation of compound STOCK1N-65841, confirming the molecular weight of the active molecule and its agreement (expected mass 556.65 amu, observed mass 557.55 amu with a method error of 1 amu) with that described in the supplier's library.
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Поставленная задача для представляемых препаратов была решена отбором соединений токсичных против опухолевых линий и селективных в паре линий, моделирующих нормальные и опухолевые клетки. Скрининг проводился в двумерных моделях опухолей легкого и молочной железы с простейшим учетом элементов микроокружения за счет со-культивации, соответственно линий A549’/VA13 и MCF7/MCF10A. The set task for the presented drugs was solved by selecting compounds that are toxic against tumor lines and selective in a pair of lines that model normal and tumor cells. Screening was carried out in two-dimensional models of lung and breast tumors with the simplest consideration of microenvironmental elements through co-cultivation of the A549’/VA13 and MCF7/MCF10A lines, respectively.
Технически, анализ проводится с помощью теста цитотоксичности при совместном культивировании флуоресцентных клеток (FCCT) (Skvortsov, Kalinina et al., Front. Pharmacol., 2021, From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compound, 12, 1-11). Скрининг выполняли в 384-луночных планшетах и использовали автоматическую пипеточную станцию Janus (PerkinElmer). По 400 и 800 клеток соответственно А549’_EGFP и VA13_Kat засевали в 40 мкл среды F12 в лунки 384-луночного планшета. (Greiner # 781182) в 40 мкл среды F12 с 10% FBS, 1х Glutamax, 1x смесью пенициллин-стрептомицин. Параллельно по 500 и 700 клеток соответственно MCF7_EGFP и MCF10A_Kat засевали в 40 мкл среды F12 в лунки 384-луночного планшета. (Greiner # 781182) в 40 мкл смеси 80% среды F12 (с 10% FBS, 1х Glutamax, 1x смесью пенициллин-стрептомицин) и 20% 10A6+ (DMEM/F12 c 5% сыворотки лошади, EGF 20 нг/мл гидрокортизон 0.5 мг/мл Cholera Toxin 100 нг/мл, инсулин 10 мкг/мл, 1x смесью пенициллин-стрептомицин). Исходные растворы соединений 8,5 или 10 мг / мл разбавляли 1: 100 в среде F12 в микропланшетах и центрифугировали при 2000 g 5 минут. Через 18 ч роста клеток без препаратов в лунки добавляли соответствующие объемы соединений (2-40 мкл) и дополнительную среду (38-0 мкл). Совместно культивируемые клетки опухолевой и неопухолевой этиологии культивировали в питательной среде с препаратом в течении 72 часов, после чего оценивали количество и соотношение клеток обеих линий модели по сравнению с контрольными ячейками без препаратов. Для оценки количества клеток использовалась общая интенсивность флуоресценции всех пикселей, демонстрирующих флуоресценцию, соответствующая интенсивности сигнала флуоресценции от клеток в лунке. Флуоресценцию клеток в каждой лунке измеряли как общую интенсивность пикселей на изображении лунки (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), рассчитанную с поправкой на фон (Kalinina, Skvortsov et al., Mol Imaging Biol, 2018, Cytotoxicity Test Based on Human Cells Labeled with Fluorescent Proteins: Fluorimetry, Photography, and Scanning for High-Throughput Assay, 20, 3, 368-377). Рейтинг селективности (Таблица 1) - определяли, как число ячеек с последовательными разведениями (концентрации для обработки клеток были 50, 12.5, 2.5, 0.5, 0.125, 0.025 мг/л) в которых выживаемость клеток, моделирующих нормальные в два и более раз превосходит выживаемость опухолевых клеток.Technically, the assay is performed using a fluorescent cell co-culture cytotoxicity test (FCCT) (Skvortsov, Kalinina et al., Front. Pharmacol., 2021, From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High- Throughput Screening of Anticancer Compound, 12, 1-11). Screening was performed in 384-well plates using a Janus automated pipetting station (PerkinElmer). 400 and 800 A549'_EGFP and VA13_Kat cells, respectively, were seeded in 40 μl of F12 medium into the wells of a 384-well plate. (Greiner #781182) in 40 µl F12 medium with 10% FBS, 1x Glutamax, 1x penicillin-streptomycin mixture. In parallel, 500 and 700 MCF7_EGFP and MCF10A_Kat cells, respectively, were seeded in 40 μl of F12 medium into the wells of a 384-well plate. (Greiner # 781182) in 40 µl of a mixture of 80% F12 medium (with 10% FBS, 1x Glutamax, 1x penicillin-streptomycin mixture) and 20% 10A6+ (DMEM/F12 with 5% horse serum, EGF 20 ng/ml hydrocortisone 0.5 mg /ml Cholera Toxin 100 ng/ml, insulin 10 μg/ml, 1x penicillin-streptomycin mixture). Stock solutions of compounds of 8.5 or 10 mg/ml were diluted 1:100 in F12 medium in microplates and centrifuged at 2000 g for 5 minutes. After 18 hours of cell growth without drugs, appropriate volumes of compounds (2-40 μl) and additional medium (38-0 μl) were added to the wells. Co-cultivated cells of tumor and non-tumor etiology were cultured in a nutrient medium with the drug for 72 hours, after which the number and ratio of cells of both lines of the model were assessed in comparison with control cells without drugs. To estimate the number of cells, the total fluorescence intensity of all pixels exhibiting fluorescence was used, corresponding to the intensity of the fluorescence signal from the cells in the well. Fluorescence of cells in each well was measured as the total intensity of the pixels in the image of the well (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), calculated with correction to the background (Kalinina, Skvortsov et al., Mol Imaging Biol, 2018, Cytotoxicity Test Based on Human Cells Labeled with Fluorescent Proteins: Fluorimetry, Photography, and Scanning for High-Throughput Assay, 20, 3, 368-377). Selectivity rating (Table 1) - was determined as the number of cells with serial dilutions (concentrations for cell treatment were 50, 12.5, 2.5, 0.5, 0.125, 0.025 mg/l) in which the survival rate of cells simulating normal ones is two or more times higher than the survival rate tumor cells.
Исследование цитотоксичности заявляемых соединений для нескольких препаратов было валидировано широко используемым в литературе методом МТТ (Mosmann, J Immunol Methods, 1983, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, 65, 1-2, 55-63). Инкубация клеток с препаратами также проводилась в течении 72-часов. CC50 (половина живых клеток от необработанного контроля) рассчитывали из зависимостей концентрация-доля выживаемости. Данные о цитотоксичности, полученные обоими методами, согласуются, но могут не совпадать в точности, в зависимости от механизма действия препаратов (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), {Skvortsov, 2021 #52}. Этот анализ в опухолевых клеточных линиях A549’, MCF7 и клеточных линиях неопухолевой этиологии MCF10A, VA13 показал селективность действия препаратов на клеточные линии A549’ и MCF7 по сравнению с VA13 (Таблица 2), хотя эффекты селективности в паре линий MCF7/MCF10A были видны не для всех соединений. Это может объясняться тем, что некоторые препараты, например обработка 17β-эстрадиолом подавляет пролиферацию линии опухолевых клеток MCF-7, совместно культивируемых с MCF10A, в то время как этот эффект не наблюдался в монокультуре клеток MCF-7 (Spink, Cole et al., Cell Biol Int, 2006, Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by MCF-10A breast epithelial cells in coculture, 30, 3, 227-238).The study of the cytotoxicity of the claimed compounds for several drugs was validated by the MTT method widely used in the literature (Mosmann, J Immunol Methods, 1983, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, 65, 1-2, 55-63) . Incubation of cells with drugs was also carried out for 72 hours. CC50 (half of the living cells of the untreated control) was calculated from concentration-proportion survival relationships. Cytotoxicity data obtained by both methods are consistent, but may not be exactly the same, depending on the mechanism of action of the drugs (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), {Skvortsov, 2021 #52}. This analysis in the tumor cell lines A549', MCF7 and non-tumor cell lines MCF10A, VA13 showed selectivity of the drugs on the A549' and MCF7 cell lines compared to VA13 (Table 2), although selectivity effects in the MCF7/MCF10A line pair were not visible for all connections. This may be because some drugs, such as 17β-estradiol treatment, suppress the proliferation of the MCF-7 tumor cell line co-cultured with MCF10A, whereas this effect was not observed in MCF-7 cell monoculture (Spink, Cole et al., Cell Biol Int, 2006, Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by MCF-10A breast epithelial cells in coculture, 30, 3, 227-238).
Заявляемые соединения можно применять отдельно или в комбинации с другими препаратами для элиминации опухолевых клеток, включая, но не ограничиваясь опухолевыми клетками легкого и молочной железы, тройного негативный рака молочной железы, фибросаркомы, рака простаты и колоректального рака, глиобластомы. The inventive compounds can be used alone or in combination with other drugs to eliminate tumor cells, including, but not limited to, lung and breast tumor cells, triple negative breast cancer, fibrosarcoma, prostate and colorectal cancer, and glioblastoma.
Специалист в данной области техники поймет, что в настоящее изобретение могут быть внесены модификации без отклонения от сущности или объема изобретения.One skilled in the art will appreciate that modifications may be made to the present invention without departing from the spirit or scope of the invention.
Изобретение относится к применению заявляемого соединения для введения субъекту, нуждающемуся в элиминации опухолевых клеток. The invention relates to the use of the claimed compound for administration to a subject in need of elimination of tumor cells.
Следует понимать, что заявляемые соединения могут быть использованы в комбинации с любыми другими способами терапии, включая способы с применением других уже разработанных терапевтических средств. It should be understood that the claimed compounds can be used in combination with any other methods of therapy, including methods using other already developed therapeutic agents.
Терапевтически эффективное количество соединения или композиции согласно изобретению, выбирают в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта. Для элиминации опухолевых клеток или тканей in vitro количество соединения и/или композиции может варьироваться от приблизительно 1 нг/л до приблизительно 1000 мкг/л. Предпочтительнее количество составляет от приблизительно 1 мкг/л до приблизительно 100 мкг/л.A therapeutically effective amount of a compound or composition according to the invention is selected in an amount sufficient to obtain the desired effect. For in vitro elimination of tumor cells or tissues, the amount of the compound and/or composition may vary from about 1 ng/L to about 1000 μg/L. Preferably, the amount is from about 1 μg/L to about 100 μg/L.
Соединение и/или композиции могут вводиться парентерально, внутримышечно, внутрибрюшинно или любым другим способом, обеспечивающим возможность доставки соединения и/или композиции к таргетируемым клеткам/тканям. Например, соединение и/или композиции можно вводить субъекту в виде болюса или медленного вливания путем внутривенного впрыскивания. Для этих целей предпочтительно использовать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки заявляемых соединений и/или композиций. Заявляемые соединения и/или композиции предпочтительно являются стерильными. Парентеральное введение означает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, как правило, путем инъекции, и включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, нутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекции и инфузии.The compound and/or compositions can be administered parenterally, intramuscularly, intraperitoneally, or any other route that allows delivery of the compound and/or composition to the targeted cells/tissues. For example, the compound and/or compositions can be administered to a subject as a bolus or slow infusion by intravenous injection. For these purposes, it is preferable to use sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders of the claimed compounds and/or compositions. The inventive compounds and/or compositions are preferably sterile. Parenteral administration means methods of administration other than enteral and topical administration, typically by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular , subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injections and infusions.
Дозу соединений в соответствии с настоящим изобретением определяет лечащий врач на основании специфических параметров пациента, таких как возраст, масса тела, пол, тяжесть заболевания и т.п. Доза составляет предпочтительно от 0,00001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,001 до 50 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела.The dosage of the compounds of the present invention is determined by the attending physician based on the patient's specific parameters, such as age, body weight, gender, disease severity, and the like. The dose is preferably 0.00001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.001 to 50 mg/kg body weight, and most preferably 0.01 to 10 mg/kg body weight.
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к нетоксическому материалу, который не взаимодействует с действием активного компонента фармацевтической композиции. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к биосовместимому раствору, который в достаточной степени имеет такие характеристики, как стерильность, p[Eta], изотоничность, стабильность и подобные, и может включать любые растворители, разбавители, включая стерильный физиологический раствор, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций, содержащий лактат раствор Рингера для инъекций и другие водные буферные растворы, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические вещества и подобные. Фармацевтически приемлемый носитель также может содержать стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты или другие добавки, которые хорошо известны специалистам в данной области, или другой наполнитель, известный из уровня техники.The term "pharmaceutically acceptable" refers to a non-toxic material that does not interfere with the action of the active component of the pharmaceutical composition. "Pharmaceutically acceptable carrier" refers to a biocompatible solution that is sufficiently sterile, p[Eta], isotonic, stable, and the like, and may include any solvents, diluents, including sterile saline, sodium chloride injection , Ringer's solution for injection, dextrose solution for injection, dextrose and sodium chloride solution for injection, lactated Ringer's solution for injection and other aqueous buffer solutions, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and the like. The pharmaceutically acceptable carrier may also contain stabilizers, preservatives, antioxidants or other additives that are well known to those skilled in the art, or other excipient known in the art.
Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.Below is a more detailed description of the claimed invention. The present invention is subject to various changes and modifications that will become apparent to those skilled in the art based on reading this specification. Such changes do not limit the scope of the claims.
Пример 1Example 1
Для оценки возможного действия на другие типы опухолевых клеток для лидерного препарата STOCK1N-65841 было проведено исследование его действия на опухолевые клетки различной этиологии и показано что он цитотоксичен для ряда опухолевых клеток различной этиологии (Таблица 3).To assess the possible effect on other types of tumor cells for the lead drug STOCK1N-65841, a study of its effect on tumor cells of various etiologies was conducted and it was shown that it is cytotoxic for a number of tumor cells of various etiologies (Table 3).
Дополнительно к предоставленному поставщиком описанию вещества, соединение было валидировано по LCMS (Фиг. 1), при этом молекулярная масса соответствовала ожидаемой.In addition to the substance description provided by the supplier, the compound was validated by LCMS (Figure 1) and the molecular weight was as expected.
Повышенная цитотоксичность по сравнению с иммортализованными фибробластами наблюдается для линий клеток рака молочной железы, тройного негативный рака молочной железы, фибросаркомы, рака простаты и колоректального рака, глиобластомы (Таблица 3). Increased cytotoxicity compared to immortalized fibroblasts was observed for breast cancer cell lines, triple negative breast cancer, fibrosarcoma, prostate and colorectal cancer, and glioblastoma (Table 3).
Анализ действия препарата показывает как цитотоксический, так и цитостатический эффекты в зависимости от концентрации препарата и времени обработки. Так в тестах выживаемости за 72 часа наблюдалась полная гибель клеток, что соответствует цитотоксическим эффектам. При оценке влияния препарата на клеточный цикл при короткой инкубации в концентрации 3 мг/мл было показано накопление клеток в G1 фазе, что отражает возможный цитостатический эффект препарата.Analysis of the drug's effect shows both cytotoxic and cytostatic effects depending on the drug concentration and treatment time. Thus, in survival tests, complete cell death was observed within 72 hours, which corresponds to cytotoxic effects. When assessing the effect of the drug on the cell cycle with a short incubation at a concentration of 3 mg/ml, the accumulation of cells in the G1 phase was shown, which reflects a possible cytostatic effect of the drug.
Таким образом, производные инденофлуоренона (Tetrahydro-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren-7-one) (I), в том числе коньюгаты инденофлуоренона с пептидомиметиками, содержащими 1-2 фрагмента, имитирующих апинокислотные остатки (II) и (III), являются новым классом веществ, ингибирующих выживаемость опухолевых клеток. Лидерные соединения описываемого кластера, в частности Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1Cc2c3ccccc3[NH]c2C2c3ccccc3C(=O)N12 - проявляют не только цитотоксические эффекты против опухолевых клеток различной этиологии, но и селективность действия против раковых клеток по сравнению с действием на делящиеся клетки неопухолевой этиологии в клеточных моделях рака молочной железы и рака легкого, что может позволить снизить неспецифические эффектов при их использовании.Thus, derivatives of indenofluorenone (Tetrahydro-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren-7-one) (I), including conjugates of indenofluorenone with peptidomimetics containing 1-2 fragments imitating apinic acid residues ( II) and (III) are a new class of substances that inhibit tumor cell survival. The leader compounds of the described cluster, in particular Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1Cc2c3ccccc3[NH]c2C2c3ccccc3C(=O)N12, exhibit not only cytotoxic effects against tumor cells of various etiologies, but also selectivity of action against cancer cells compared to the effect on dividing cells of non-tumor etiology in cell models of breast cancer and lung cancer, which can reduce nonspecific effects when using them.
Claims (8)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139124A RU2021139124A (en) | 2023-06-27 |
| RU2809720C2 true RU2809720C2 (en) | 2023-12-15 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2328500C2 (en) * | 2002-08-13 | 2008-07-10 | Фарма Мар, С.А.У. | Antitumor lamellarin analogs |
| WO2010078427A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
| US20110312940A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-12-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (p13-kinases) inhibitor |
| WO2012140114A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Pierre Fabre Medicament | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2328500C2 (en) * | 2002-08-13 | 2008-07-10 | Фарма Мар, С.А.У. | Antitumor lamellarin analogs |
| US20110312940A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-12-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (p13-kinases) inhibitor |
| WO2010078427A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
| WO2012140114A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Pierre Fabre Medicament | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SKVORTSOV D.A. et al. From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compounds. Front Pharmacol., 2021, vol.12, article 713103. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12310968B2 (en) | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof | |
| US10993945B2 (en) | CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer | |
| JP2023512040A (en) | Compounds and uses thereof | |
| US11485728B2 (en) | Small molecules for the treatment of autoimmune diseases and cancer | |
| CA3172987A1 (en) | Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer | |
| BR112016002069B1 (en) | FUSIONED PYRIMIDIN COMPOUND OR THIS SALT, PROBE, BTK INHIBITOR, ANTITUMENT AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION UNDERSTANDING THIS COMPOUND AND THERAPEUTIC USES OF THE SAME | |
| CN112494467A (en) | Application of vanillin in preparation of nicotinamide-N-methyltransferase inhibitor | |
| US11219619B2 (en) | Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma | |
| US12344599B2 (en) | Prodigiosin analogs and methods of use | |
| US20090005398A1 (en) | Methods For The Treatment of Central Nervous System Tumors | |
| CN104603133B (en) | For treating cancer and immunosuppressant combination treatment | |
| RU2809720C2 (en) | Use of indenofluorene derivative for inhibition and/or elimination of tumor cells | |
| Fang et al. | A novel tropomyosin-related kinase A inhibitor, KK5101 to treat pancreatic cancer | |
| TWI769470B (en) | Combination of a FAK inhibitor and a BTK inhibitor for the treatment of disease | |
| CN108084088B (en) | A kind of quinoline compound JH62 derived from Pseudomonas aeruginosa and its application | |
| CN108727404B (en) | Thieno[3,2-d]pyrimidine compound, its preparation method and use | |
| JP2023536139A (en) | Compounds and uses thereof | |
| KR102669998B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating lung cancer comprising diethylstilbestrol | |
| CN103893182A (en) | SET protein small-molecule inhibitor and application thereof | |
| Baryyan | New Kinase-Based Molecular Diagnostic Tools for Target Discovery, Live Imaging, and Drug Response Profiling in Cancer | |
| US20180303797A1 (en) | Chalcone Compounds | |
| RU2777535C2 (en) | Therapeutic agent for treatment of hepatocellular carcinoma | |
| Baryyan | New kinase-based molecular diagnostic tools for target discovery, live imaging, and drug response profiling in solid tumors | |
| WO2014057511A1 (en) | Use of emicorons as selective inducers of damage to the telomere dna |