RU2808087C1 - Method for producing aryl-2-tetrazol-2-ylketone with improved selectivity - Google Patents
Method for producing aryl-2-tetrazol-2-ylketone with improved selectivity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808087C1 RU2808087C1 RU2022113653A RU2022113653A RU2808087C1 RU 2808087 C1 RU2808087 C1 RU 2808087C1 RU 2022113653 A RU2022113653 A RU 2022113653A RU 2022113653 A RU2022113653 A RU 2022113653A RU 2808087 C1 RU2808087 C1 RU 2808087C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 200
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WZWWEVCLPKAQTA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CBr WZWWEVCLPKAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical group [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GIZTZRNGDBUKBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound Nc1ncc(o1)-c1ccccc1Cl GIZTZRNGDBUKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- COPLXRFZXQINJM-UHFFFAOYSA-N isocyanic acid;hydrate Chemical compound O.N=C=O COPLXRFZXQINJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- GDAJWIGENTZMJE-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-tetrazole Chemical compound [Na].C=1N=NNN=1 GDAJWIGENTZMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к способу получения арил-2-тетразол-2-илкетона формулы 1а с улучшенной селективностью.The present invention relates to a process for the preparation of aryl-2-tetrazol-2-yl ketone of formula 1a with improved selectivity.
[Формула 1a][Formula 1a]
где R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе.where R 1 and R 2 are as defined herein.
Уровень техникиState of the art
(R)-1-арил-2-тетразолилэтиловый сложный эфир карбаминовой кислоты (далее также называемый «карбаматное соединение») применяется при лечении заболеваний ЦНС, в частности, тревожности, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, маниакальной депрессии, злоупотребления наркотиками, курения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), ожирения, нарушений сна, нейропатической боли, инсульта, когнитивных нарушений, нейродегенерации, мышечного спазма вследствие инсульта и тому подобного, в связи с его противосудорожным действием.(R)-1-aryl-2-tetrazolylethyl ester of carbamic acid (hereinafter also called "carbamate compound") is used in the treatment of diseases of the central nervous system, in particular, anxiety, depression, seizures, epilepsy, migraine, manic depression, drug abuse, smoking , attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), obesity, sleep disorders, neuropathic pain, stroke, cognitive impairment, neurodegeneration, muscle spasm due to stroke and the like, due to its anticonvulsant effect.
Карбаматное соединение получают из соединения формулы 1а, которое получают в результате реакции замещения соединения формулы 2 и соединения формулы 3, как промежуточный продукт. Обычно основание добавляют к соединению формулы 2, и затем туда добавляют раствор тетразола для осуществления реакции замещения. Однако в данном случае соединение формулы 1b, которое является позиционным изомером, в дополнение к желаемому соединению формулы 1a получают совместно в виде смеси с помощью реакции замещения (WO 2011/046380).The carbamate compound is prepared from the compound of formula 1a, which is obtained by a substitution reaction of the compound of formula 2 and the compound of formula 3 as an intermediate. Typically, a base is added to the compound of formula 2, and then a tetrazole solution is added thereto to effect the displacement reaction. However, in this case, the compound of formula 1b, which is a positional isomer, in addition to the desired compound of formula 1a, is produced together as a mixture by a substitution reaction (WO 2011/046380).
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 1b][Formula 1b]
(В данных формулах каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, перфторалкила, включающего 1-8 атомов углерода, алкила, включающего 1-8 атомов углерода, тиоалкокси, включающего 1-8 атомов углерода, и алкокси, включающего 1-8 атомов углерода; и X является уходящей группой)(In these formulas, each R1And R2 independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1-8 carbon atoms, alkyl having 1-8 carbon atoms, thioalkoxy having 1-8 carbon atoms, and alkoxy having 1-8 carbon atoms; and X is a leaving group)
Кроме того, когда соединение формулы 2 и соединение формулы 3 подвергают реакции замещения, селективность реакции азота №1 соединения формулы 3 лучше, чем селективность реакции азота №2, и таким образом, соединение формулы 1b получают с превосходящей селективностью относительно соединения формулы 1а (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (7), 1157-63; 1986). Таким образом, в соответствии с общепринятым способом, соединение формулы 1a, используемое для получения карбаматного соединения, образуется в меньшей степени, чем соединение формулы 1b, и соответственно, выход является низким при получении карбаматного соединения с использованием соединения формулы 2 и соединения формулы 3 в качестве исходных материалов.In addition, when the compound of formula 2 and the compound of formula 3 are subjected to a displacement reaction, the selectivity of the nitrogen reaction No. 1 of the compound of formula 3 is better than the selectivity of the nitrogen reaction No. 2, and thus the compound of formula 1b is obtained with superior selectivity relative to the compound of formula 1a (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (7), 1157-63; 1986). Thus, according to the conventional method, the compound of formula 1a used to prepare the carbamate compound is produced to a lesser extent than the compound of formula 1b, and accordingly, the yield is low when preparing the carbamate compound using the compound of formula 2 and the compound of formula 3 as source materials.
В связи с этим, существует альтернативный способ селективного получения только соединения той же формы, что и замещенное азотом № 2, путем синтеза тетразольной кольцевой формы (Chem. Pharm. Bull. 30(9) 3450-3452; 1982). Однако могут возникнуть проблемы, связанные с тем, что его трудно использовать в коммерческих целях, поскольку используется материал на основе диазометана, который является взрывоопасным во время реакции, и в качестве исходного материала используется 2 эквивалента или более диизопропиламида лития.In this regard, there is an alternative method for selectively obtaining only the compound of the same form as nitrogen-substituted No. 2 by synthesizing the tetrazole ring form (Chem. Pharm. Bull. 30(9) 3450-3452; 1982). However, problems may arise in that it is difficult to use commercially because it uses diazomethane-based material, which is explosive during the reaction, and 2 equivalents or more of lithium diisopropylamide is used as the starting material.
Таким образом, существует необходимость в разработке способа, в котором арил-2-тетразол-2-илкетон формулы 1а может быть получен из соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с лучшей селективностью, чем арил-2-тетразол 1-илкетон формулы 1b, и в результате, который может быть внедрен в промышленное использование, при получении арил-2-тетразол-2-илкетона формулы 1а и карбаматного соединения с высоким выходом.Thus, there is a need to develop a process in which the aryl-2-tetrazol-2-yl ketone of formula 1a can be prepared from the compound of formula 2 and the compound of formula 3 with better selectivity than the aryl-2-tetrazol 1-yl ketone of formula 1b, and the result, which can be put into industrial use, in obtaining the aryl-2-tetrazol-2-yl ketone of formula 1a and the carbamate compound in high yield.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Техническая задачаTechnical problem
Задачей настоящего изобретения является предложить коммерчески доступный способ, способный повысить выход карбаматного соединения за счет более селективного синтеза арил-2-тетразол-2-илкетона, который используется в качестве промежуточного продукта карбаматного соединения, при крупномасштабном производстве.It is an object of the present invention to provide a commercially available process capable of increasing the yield of a carbamate compound through more selective synthesis of aryl-2-tetrazol-2-yl ketone, which is used as a carbamate compound intermediate, in large-scale production.
Решение задачиThe solution of the problem
Один аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения формулы 1a, который включает стадию реакции соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3:One aspect of the present invention provides a process for preparing a compound of formula 1a, which includes the step of reacting a compound of formula 2 with a salt of a compound of formula 3:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, перфторалкила, включающего 1-8 атомов углерода, алкила, включающего 1-8 атомов углерода, тиоалкокси, включающего 1-8 атомов углерода, и алкокси, включающего 1-8 атомов углерода; и X является уходящей группой.where each R1And R2 independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1-8 carbon atoms, alkyl having 1-8 carbon atoms, thioalkoxy having 1-8 carbon atoms, and alkoxy having 1-8 carbon atoms; and X is a leaving group.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ повышения селективности получения соединения формулы 1a путем использования соли соединения формулы 3 при синтезе соединения формулы 1a и соединения формулы 1b из соединения формулы 2 и соединения формулы 3:Another aspect of the present invention provides a method of increasing the selectivity of a compound of formula 1a by using a salt of a compound of formula 3 in the synthesis of a compound of formula 1a and a compound of formula 1b from a compound of formula 2 and a compound of formula 3:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 1b][Formula 1b]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
где R1, R2 и X являются такими, как определено выше.where R 1 , R 2 and X are as defined above.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения формулы 4, включающий: (1) реакцию соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3; (2) выделение соединения формулы 1а из смеси, полученной в результате реакции на стадии (1); и (3) восстановление соединения формулы 1а, выделенного на стадии (2), и карбамирование восстановленного соединения формулы 1а:Another aspect of the present invention provides a method for preparing a compound of Formula 4, comprising: (1) reacting a compound of Formula 2 with a salt of a compound of Formula 3; (2) isolating the compound of formula 1a from the mixture obtained by the reaction in step (1); and (3) reducing the compound of formula 1a isolated in step (2) and carbating the reduced compound of formula 1a:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
[Формула 4][Formula 4]
где R1, R2 и X являются такими, как определено выше.where R 1 , R 2 and X are as defined above.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ выделения соединения формулы 1a из смеси, содержащей соединение формулы 1a и соединение 1b, путем термообработки смеси, содержащей соединение химической формулы 1a и соединение формулы 1b, с получением соединения формулы 5 и удалением данного соединения:Another aspect of the present invention provides a method for isolating a compound of formula 1a from a mixture containing a compound of formula 1a and a compound 1b by heat treating the mixture containing a compound of chemical formula 1a and a compound of formula 1b to obtain a compound of formula 5 and removing the compound:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 1b][Formula 1b]
[Формула 5][Formula 5]
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.where R 1 and R 2 are as defined above.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения формулы 1а, включающий: реакцию соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3; и очистку продукта реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2, где стадия очистки включает процесс кристаллизации или процесс термообработки:Another aspect of the present invention provides a method for preparing a compound of formula 1a, comprising: reacting a compound of formula 2 with a salt of a compound of formula 3; and purifying the reaction product of a salt of a compound of formula 3 and a compound of formula 2, wherein the purification step includes a crystallization process or a heat treatment process:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
где R1, R2 и X являются такими, как определено выше.where R 1 , R 2 and X are as defined above.
Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention
Согласно настоящему изобретению выход карбаматных соединений может быть значительно улучшен в результате более селективного синтеза арил-2-тетразол-2-илкетона при крупномасштабном производстве, который используется в качестве промежуточного продукта карбаматного соединения, с помощью простого процесса.According to the present invention, the yield of carbamate compounds can be significantly improved by more selectively synthesizing aryl-2-tetrazol-2-yl ketone in large-scale production, which is used as a carbamate compound intermediate, using a simple process.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг.1 представлены результаты ВЭЖХ соотношения для смеси соединения формулы 1a и соединения формулы 1b в реакционной смеси, полученной в примере 1.Figure 1 shows the HPLC ratio results for a mixture of a compound of formula 1a and a compound of formula 1b in the reaction mixture obtained in example 1.
На фиг.2 представлено ORTEP-изображение (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) структуры 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амина, полученного в примере 11.Figure 2 shows an ORTEP image (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) of the structure of 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine obtained in Example 11.
На фиг.3 представлены результаты ВЭЖХ соотношения для соединения формулы 4, преобразованного из соединения формулы 1b и соединения формулы 1a в реакционной смеси, полученной в примере 11.Figure 3 shows the HPLC ratio results for the compound of formula 4 converted from the compound of formula 1b and the compound of formula 1a in the reaction mixture obtained in example 11.
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention
Далее настоящее изобретение описывается подробно.Next, the present invention is described in detail.
Способ получения соединения формулы 1а в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения включает стадию реакции соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3:A method for preparing a compound of formula 1a in accordance with one aspect of the present invention includes the step of reacting a compound of formula 2 with a salt of a compound of formula 3:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, перфторалкила, включающего 1-8 атомов углерода, алкила, включающего 1-8 атомов углерода, тиоалкокси, включающего 1-8 атомов углерода, и алкокси, включающего 1-8 атомов углерода, и в частности, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, перфторалкила, включающего 1-4 атомов углерода, алкила, включающего 1-4 атомов углерода, и алкокси, включающего 1-4 атомов углерода; иwhere each R1And R2 independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1-8 carbon atoms, alkyl having 1-8 carbon atoms, thioalkoxy having 1-8 carbon atoms, and alkoxy having 1-8 carbon atoms, and particularly selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1-4 carbon atoms, alkyl having 1-4 carbon atoms, and alkoxy having 1-4 carbon atoms; And
X является уходящей группой, и в частности, выбран из галогенидов, таких как хлорид, бромид и тому подобное, и сульфонатов, такие как мезилат, тозилат, 4-нитрофенилсульфонат и тому подобное.X is a leaving group, and is particularly selected from halides such as chloride, bromide and the like, and sulfonates such as mesylate, tosylate, 4-nitrophenylsulfonate and the like.
Соль соединения формулы 3 получают путем реакции соединения формулы 3 с основанием, и соль может представлять собой неорганическую соль или органическую соль.A salt of a compound of Formula 3 is prepared by reacting a compound of Formula 3 with a base, and the salt may be an inorganic salt or an organic salt.
В одном варианте осуществления неорганическая соль соединения формулы 3 может представлять собой соль металла, в частности соль щелочного металла, и даже более конкретно соль лития, соль натрия, соль калия или соль цезия.In one embodiment, the inorganic salt of the compound of formula 3 may be a metal salt, in particular an alkali metal salt, and even more particularly a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt or a cesium salt.
В одном варианте осуществления неорганическая соль соединения формулы 3 может быть получена путем реакции соединения формулы 3 с неорганическим основанием. Неорганическое основание может представлять собой гидроксид металла (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.) или карбонат металла (например, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д.), но этим не ограничивается.In one embodiment, an inorganic salt of a compound of Formula 3 can be prepared by reacting a compound of Formula 3 with an inorganic base. The inorganic base may be a metal hydroxide (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or a metal carbonate (eg, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), but this not limited.
В одном варианте осуществления органическая соль соединения формулы 3 может быть получена путем реакции соединения формулы 3 с органическим основанием. Органическое основание может представлять собой аминное соединение (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.), но этим не ограничивается.In one embodiment, an organic salt of a compound of Formula 3 can be prepared by reacting a compound of Formula 3 with an organic base. The organic base may be an amine compound (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.), but is not limited to this.
Реакцию между соединением формулы 3 и основанием можно проводить при комнатной температуре, и реакционным растворителем может быть вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, C1-C4 низший спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), по отдельности или в сочетании.The reaction between the compound of formula 3 and a base can be carried out at room temperature, and the reaction solvent can be water, acetonitrile, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, C 1 -C 4 lower alcohol (eg methanol, ethanol, propanol, butanol), alone or in combination.
В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение формулы 3 может вступать в реакцию с основанием в реакционном растворителе, и затем соль соединения формулы 3 может быть выделена из продукта реакции соединения формулы 3 и основания. В соответствии с другим вариантом осуществления выделенную соль соединения формулы 3 можно ввести в реакцию с соединением формулы 2.According to one embodiment, a compound of Formula 3 can be reacted with a base in a reaction solvent, and then a salt of the compound of Formula 3 can be isolated from the reaction product of the compound of Formula 3 and the base. In another embodiment, an isolated salt of a compound of formula 3 can be reacted with a compound of formula 2.
В соответствии с другим вариантом осуществления после реакции соединения формулы 3 с основанием, соединение формулы 2 может быть добавлено к продукту реакции для реакции с солью соединения формулы 3.According to another embodiment, after reacting a compound of Formula 3 with a base, a compound of Formula 2 may be added to the reaction product to react with a salt of the compound of Formula 3.
Реакцию между солью соединения формулы 3 и соединением формулы 2 можно проводить при комнатной температуре, и реакционным растворителем может быть вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, C1-C4 низший спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), по отдельности или в сочетании.The reaction between the salt of the compound of formula 3 and the compound of formula 2 can be carried out at room temperature, and the reaction solvent can be water, acetonitrile, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, C 1 -C 4 lower alcohol (eg methanol, ethanol, propanol, butanol), alone or in combination.
Продукт реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2, полученный, как описано выше, представляет собой смесь, включающую соединение формулы 1a и соединение формулы 1b:The reaction product of the salt of a compound of formula 3 and a compound of formula 2, obtained as described above, is a mixture comprising a compound of formula 1a and a compound of formula 1b:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 1b][Formula 1b]
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.where R 1 and R 2 are as defined above.
Таким образом, для отделения соединения формулы 1а и соединения формулы 1b друг от друга в продукте реакции, способ получения соединения формулы 1a может также включать очистку продукта реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2.Thus, to separate the compound of Formula 1a and the compound of Formula 1b from each other in the reaction product, the process for preparing the compound of Formula 1a may also include purifying the reaction product of the salt of the compound of Formula 3 and the compound of Formula 2.
В одном варианте осуществления стадия очистки может включать процесс кристаллизации, и в частности, процесс кристаллизации может включать первый процесс кристаллизации и второй процесс кристаллизации.In one embodiment, the purification step may include a crystallization process, and in particular, the crystallization process may include a first crystallization process and a second crystallization process.
В одном варианте осуществления процесс кристаллизации может быть процессом, в котором первый растворитель для кристаллизации (например, вода, C1-C4 низший спирт, простой диэтиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, простой изопропиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и их смесь) добавляют к продукту реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2, соединение формулы 1b кристаллизуют, и затем отфильтровывают и отделяют («первый процесс кристаллизации»), второй растворитель для кристаллизации (например, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, C1-C4 низший спирт или их смесь) добавляют к оставшемуся фильтрату, и соединение формулы 1a кристаллизуют, отфильтровывают и отделяют («второй процесс кристаллизации»).In one embodiment, the crystallization process may be a process in which the first crystallization solvent (e.g., water, C 1 -C 4 lower alcohol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, isopropyl ether, pentane, hexane, cyclohexane, heptane and a mixture thereof) are added to the salt reaction product of a compound of formula 3 and a compound of formula 2, the compound of formula 1b is crystallized, and then filtered and separated (“first crystallization process”), a second crystallization solvent (for example, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, 2- methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, C 1 -C 4 lower alcohol or a mixture thereof) are added to the remaining filtrate, and the compound of formula 1a is crystallized, filtered and separated ("second crystallization process ").
В одном варианте осуществления процесс промывки и концентрирования может быть дополнительно проведен перед добавлением первого растворителя для кристаллизации, если это необходимо.In one embodiment, the washing and concentration process may be further carried out before adding the first crystallization solvent, if necessary.
В одном варианте осуществления стадия очистки может включать процесс термообработки. Благодаря процессу термообработки соединение формулы 1b может быть преобразовано в соединение формулы 5.In one embodiment, the purification step may include a heat treatment process. Through a heat treatment process, the compound of formula 1b can be converted to the compound of formula 5.
В одном варианте осуществления процесс термообработки может проводиться при давлении от примерно 1 атмосферы до 50 атмосфер (0,10-5,07 МПа). Давление измеряют для внутреннего давления реагента, и давление может зависеть от изменения температуры в реагенте.In one embodiment, the heat treatment process can be carried out at a pressure of from about 1 atmosphere to 50 atmospheres (0.10-5.07 MPa). Pressure is measured for the internal pressure of the reagent, and the pressure may be affected by temperature changes in the reagent.
В одном варианте осуществления процесс термообработки может проводиться при температуре реакции от 100°C до 250°C, предпочтительно от 150°C до 220°C.In one embodiment, the heat treatment process can be carried out at a reaction temperature of from 100°C to 250°C, preferably from 150°C to 220°C.
В одном варианте осуществления процесс термообработки может проводиться в течение от 10 мин до 40 ч, предпочтительно от 20 мин до 24 ч. Однако время реакции может быть соответствующим образом скорректировано в соответствии с температурой реакции.In one embodiment, the heat treatment process can be carried out for 10 minutes to 40 hours, preferably 20 minutes to 24 hours. However, the reaction time can be adjusted accordingly according to the reaction temperature.
В одном варианте осуществления процесс термообработки может представлять собой стадию нагревания продукта реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2 для селективного преобразования только соединения формулы 1b в соединение формулы 5 (при этом, поскольку соединение формулы 1a является термически стабильным по сравнению с соединением формулы 1b, степень разложения или реакции соединения формулы 1a за счет термообработки является чрезвычайно низкой по сравнению с соединением формулы 1b). Нагревание может осуществляться в присутствии растворителя (например, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,4-диоксана, C1-C4 низшего спирта или их смеси).In one embodiment, the heat treatment process may be the step of heating the salt reaction product of a compound of Formula 3 and a compound of Formula 2 to selectively convert only the compound of Formula 1b to the compound of Formula 5 (wherein, since the compound of Formula 1a is thermally stable compared to the compound of Formula 1b, the degree of decomposition or reaction of the compound of formula 1a due to heat treatment is extremely low compared to the compound of formula 1b). Heating can be carried out in the presence of a solvent (eg, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, C 1 -C 4 lower alcohol, or mixtures thereof).
После процесса термообработки может быть дополнительно проведен процесс промывки водным раствором кислоты. Благодаря процессу промывки соединение формулы 5, которое преобразуется из соединения формулы 1b, удаляют.After the heat treatment process, an additional washing process with an aqueous acid solution can be carried out. Through the washing process, the compound of formula 5, which is converted from the compound of formula 1b, is removed.
В одном варианте осуществления водный раствор кислоты может быть раствором сильной кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или раствором слабой кислоты, такой как уксусная кислота или лимонная кислота, но этим не ограничивается.In one embodiment, the aqueous acid solution may be a strong acid solution, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a weak acid solution, such as acetic acid or citric acid, but is not limited to this.
[Формула 5][Formula 5]
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.where R 1 and R 2 are as defined above.
В соответствии с настоящим изобретением, когда соединение формулы 3 получают в виде соли и затем подвергают реакции с соединением формулы 2, соединение формулы 1а может быть получено с повышенной селективностью по сравнению с общепринятым способом, в котором соединение формулы 2, соединение формулы 3 и основание реагируют одновременно. В частности, отношение соединения формулы 1a к соединению формулы 1b составляло 4:6 в общепринятом способе, но отношение может составлять примерно 6:4 в соответствии со способом настоящего изобретения.According to the present invention, when a compound of Formula 3 is prepared as a salt and then reacted with a compound of Formula 2, the compound of Formula 1a can be prepared with increased selectivity compared to the conventional method in which the compound of Formula 2, the compound of Formula 3 and a base are reacted simultaneously. Specifically, the ratio of the compound of formula 1a to the compound of formula 1b was 4:6 in the conventional method, but the ratio may be about 6:4 in accordance with the method of the present invention.
Поскольку селективность соединения формулы 1a повышается в соответствии со способом настоящего изобретения по сравнению с общепринятым способом, как описано выше, выходы соединения формулы 1а и получаемого из него карбаматного соединения также могут значительно повыситься. В частности, их выходы повышаются по меньшей мере примерно на 70%, и в частности, примерно от 70% до примерно 100%.Since the selectivity of the compound of formula 1a is increased in accordance with the method of the present invention compared to the conventional method as described above, the yields of the compound of formula 1a and the carbamate compound obtained therefrom can also be significantly increased. In particular, their yields are increased by at least about 70%, and in particular from about 70% to about 100%.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу повышения селективности соединения формулы 1a путем использования соли соединения формулы 3 при синтезе соединения формулы 1a и соединения формулы 1b из соединения формулы 2 и соединения формулы 3.Thus, another aspect of the present invention relates to a method of increasing the selectivity of a compound of formula 1a by using a salt of a compound of formula 3 in the synthesis of a compound of formula 1a and a compound of formula 1b from a compound of formula 2 and a compound of formula 3.
Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения относится к получению соединения формулы 1а, включающему: реакцию соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3; и очистку продукта реакции соли соединения формулы 3 и соединения формулы 2, при этом стадия очистки включает процесс кристаллизации или процесс термообработки:In addition, another aspect of the present invention relates to the preparation of a compound of formula 1a, comprising: reacting a compound of formula 2 with a salt of a compound of formula 3; and purifying the reaction product of a salt of a compound of formula 3 and a compound of formula 2, the purification step comprising a crystallization process or a heat treatment process:
[Формула 1a][Formula 1a]
[Формула 2][Formula 2]
[Формула 3][Formula 3]
где R1, R2 и X являются такими, как определено выше.where R 1 , R 2 and X are as defined above.
Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы 4, включающему: (1) реакцию соединения формулы 2 с солью соединения формулы 3; (2) выделение соединения формулы 1а из смеси, полученной в результате реакции на стадии (1); и (3) восстановление соединения формулы 1а, выделенного на стадии (2), и карбамирование восстановленного соединения формулы 1а:In addition, another aspect of the present invention relates to a method for preparing a compound of Formula 4, comprising: (1) reacting a compound of Formula 2 with a salt of a compound of Formula 3; (2) isolating the compound of formula 1a from the mixture obtained by the reaction in step (1); and (3) reducing the compound of formula 1a isolated in step (2) and carbating the reduced compound of formula 1a:
[Формула 4][Formula 4]
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.where R 1 and R 2 are as defined above.
Реакция соединения формулы 2 и соединения формулы 3 такая же, как описано выше.The reaction of the compound of formula 2 and the compound of formula 3 is the same as described above.
Выделение соединения формулы 1а может включать стадию очистки, описанную выше.Isolation of a compound of formula 1a may include the purification step described above.
На стадии восстановления и карбамирования процесс восстановления может осуществляться с использованием фермента оксидоредуктазы, который суспендирован в реакционной смеси или иммобилизован общепринятым способом. Фермент может применяться в полностью очищенном состоянии, в частично очищенном состоянии или в клетках микроорганизмов, где он экспрессирован. Сами клетки могут быть в нативном состоянии, в состоянии с нарушенной проницаемостью мембраны или в лизированном состоянии. Специалистам в данной области будет понятно, что, когда способ настоящего изобретения осуществляется с использованием фермента в клеточном состоянии, это позволяет значительно снизить затраты, что является предпочтительным. Наиболее предпочтительно, фермент экспрессирован в E. coli и используется в виде суспензии нативных клеток.In the reduction and carbamation step, the reduction process can be carried out using an oxidoreductase enzyme, which is suspended in the reaction mixture or immobilized in a conventional manner. The enzyme can be used in a fully purified state, in a partially purified state, or in the cells of microorganisms where it is expressed. The cells themselves can be in a native state, in a state with impaired membrane permeability, or in a lysed state. Those skilled in the art will appreciate that when the method of the present invention is carried out using the enzyme in a cellular state, significant cost savings are achieved and are advantageous. Most preferably, the enzyme is expressed in E. coli and used as a native cell suspension.
Ферментативное восстановление соединения формулы 1а может быть осуществлено в реакционной смеси, содержащей соединение формулы 1а, оксидоредуктазу, NADH или NADPH в качестве кофактора, косубстрат и подходящий буфер. Оксидоредуктазу можно использовать для восстановления соединения формулы 1а с высокой конверсией и энантиомерной селективностью с использованием полипептидов, обладающих оксидоредуктазной активностью. Энантиомерный избыток спирта R-конфигурации, образующегося при энантиомерном селективном ферментативном восстановлении, составляет, по меньшей мере, примерно 89%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 95% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 99%.Enzymatic reduction of a compound of formula 1a can be carried out in a reaction mixture containing a compound of formula 1a, an oxidoreductase, NADH or NADPH as a cofactor, a cosubstrate and a suitable buffer. Oxidoreductase can be used to reduce a compound of formula 1a with high conversion and enantiomeric selectivity using polypeptides having oxidoreductase activity. The enantiomeric excess of the R-configuration alcohol produced by the enantiomeric selective enzymatic reduction is at least about 89%, preferably at least about 95%, and most preferably at least about 99%.
На стадии восстановления и карбамирования способ введения карбамоильной группы может, например, включать введение карбамоильной группы путем использования смеси неорганического цианата-органической кислоты, изоцианата-воды или карбонильного соединения-аммиака.In the reduction and carbaming step, the method of introducing a carbamoyl group may, for example, involve introducing the carbamoyl group by using an inorganic cyanate-organic acid, an isocyanate-water, or a carbonyl compound-ammonia mixture.
При карбамировании с помощью неорганического цианата-органической кислоты, спиртовое соединение (R)-конфигурации, преобразованное из соединения формулы 1a способом восстановления, может быть растворено в органическом растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе или их смеси, и затем туда могут быть добавлены неорганический цианат, такой как цианат натрия, и органическая кислота, такая как метансульфоновая кислота или уксусная кислота, которые составляют 1-4 эквивалентов, и реакцию можно проводить при температуре реакции от примерно -10°С до примерно 70°С.When carbating with an inorganic organic cyanate acid, the alcohol compound (R)-configuration converted from the compound of formula 1a by the reduction method can be dissolved in an organic solvent, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform or mixtures thereof, and then an inorganic cyanate such as sodium cyanate and an organic acid such as methanesulfonic acid or acetic acid, which are 1-4 equivalents, can be added thereto, and the reaction can be carried out at a reaction temperature of about - 10°C to approximately 70°C.
В способе использования изоцианата-воды, от 1 до 4 эквивалентов изоцианата, например, хлорсульфонилизоцианата, трихлорацетилизоцианата, триметилсилилизоцианата или тому подобного, может быть добавлено к раствору спиртового соединения, имеющего (R)-конфигурацию, полученного восстановлением соединения формулы 1a в органическом растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе или их смеси, и реагируют при температуре реакции от примерно -50°C до 40°C, и затем туда могут быть последовательно добавлены 1-20 эквивалентов воды без какой-либо очистки для осуществления гидролиза.In the isocyanate-water method, 1 to 4 equivalents of an isocyanate, for example, chlorosulfonylisocyanate, trichloroacetylisocyanate, trimethylsilyl isocyanate or the like, can be added to a solution of the alcohol compound having the (R) configuration obtained by reducing the compound of formula 1a in an organic solvent, for example , in diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, or a mixture thereof, and react at a reaction temperature of from about -50°C to 40°C, and then 1-20 equivalents may be added sequentially thereto water without any purification to carry out hydrolysis.
В способе использования карбонильного соединения-аммиака, от 1 до 4 эквивалентов карбонильного соединения, например, 1,1’-карбонилдиимидазола, карбамоилхлорида, N, N’-дисукцинимидилкарбоната, фосгена, трифосгена, хлороформиата или тому подобного, добавляли к раствору спиртового соединения в (R)-конфигурации, полученного восстановлением соединения формулы 1a в органическом растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе или их смеси, и затем последовательно добавляли от 1 до 10 эквивалентов аммиака без очистки при температуре реакции примерно от -10°C до 70°C.In the method of using a carbonyl compound-ammonia, 1 to 4 equivalents of a carbonyl compound, for example, 1,1'-carbonyldiimidazole, carbamoyl chloride, N,N'-disuccinimidyl carbonate, phosgene, triphosgene, chloroformate or the like, was added to a solution of the alcohol compound in ( R)-configuration obtained by reducing a compound of formula 1a in an organic solvent, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, or a mixture thereof, and then 1 to 10 equivalents of ammonia are added sequentially without purification at a reaction temperature of approximately -10°C to 70°C.
В дополнение к этому, еще один аспект настоящего изобретения относится к способу выделения соединения формулы 1a из смеси, содержащей соединение формулы 1a и соединение 1b, путем термообработки смеси, содержащей соединение химической формулы 1a и соединение формулы 1b, с получением соединения формулы 5 и удалением данного соединения.In addition, another aspect of the present invention relates to a method for isolating a compound of formula 1a from a mixture containing a compound of formula 1a and a compound 1b by heat treating the mixture containing a compound of chemical formula 1a and a compound of formula 1b to obtain a compound of formula 5 and removing it connections.
Процесс термообработки является таким же, как описано выше.The heat treatment process is the same as described above.
В одном варианте осуществления удаление соединения формулы 5 может быть осуществлено путем промывки водным раствором кислоты. Водный раствор кислоты может быть раствором сильной кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или раствором слабой кислоты, такой как уксусная кислота или лимонная кислота, но этим не ограничивается.In one embodiment, removal of the compound of formula 5 can be accomplished by washing with an aqueous acid solution. The aqueous acid solution may be a strong acid solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a weak acid solution such as acetic acid or citric acid, but is not limited to this.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие примеры. Однако они приведены только для лучшего понимания настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.The present invention will now be described in detail with reference to the following examples. However, they are provided only for a better understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited to them.
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
Тетразол (0,165 г) растворяли в метаноле (9 мл) и добавляли туда карбонат калия (0,538 г) при комнатной температуре. Продукт реакции перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. После подтверждения того, что углекислый газ больше не образуется, добавляли н-бутилацетат (9 мл), удаляли метанол перегонкой при пониженном давлении и добавляли н-бутилацетат. После добавления 2-бром-2'-хлорацетофенона (0,50 г) к реакционному раствору, продукт реакции перемешивали при 50°C в течение 12 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ подтверждали, что селективность соединения формулы 1b, соответствующего формуле 1b, составляла 40%, и селективность соединения формулы 1a, соответствующего формуле 1a, составляла 60%. Условия ВЭЖХ были следующими и использовались в примерах ниже:Tetrazole (0.165 g) was dissolved in methanol (9 ml) and potassium carbonate (0.538 g) was added thereto at room temperature. The reaction product was stirred at room temperature for approximately 15 minutes. After confirming that carbon dioxide was no longer being produced, n-butyl acetate (9 mL) was added, the methanol was removed by distillation under reduced pressure, and n-butyl acetate was added. After adding 2-bromo-2'-chloroacetophenone (0.50 g) to the reaction solution, the reaction product was stirred at 50°C for 12 hours. After the temperature was brought to room temperature, the selectivity was confirmed by HPLC the compound of formula 1b corresponding to formula 1b was 40%, and the selectivity of the compound of formula 1a corresponding to formula 1a was 60%. The HPLC conditions were as follows and were used in the examples below:
Колонка была представлена Phenomenex Luna C18, 5 мкм, 4,6×250 мм, и температура колонки составляла 35°C. Подвижная фаза представляла собой смесь ацетонитрил:вода в соотношении 6:4 и содержала 0,1% трифторуксусной кислоты, и ее пропускали в течение 10 мин при 2,0 мл/мин в изократических условиях. Длину волны фиксировали на уровне 245 нм, и время достижения пика составляло 2,36 мин для соединения формулы 1а, 1,94 мин для соединения формулы 1b и 4,01 мин для 2-бром-2'-хлорацетофенона.The column was Phenomenex Luna C18, 5 μm, 4.6 x 250 mm, and the column temperature was 35°C. The mobile phase was 6:4 acetonitrile:water containing 0.1% trifluoroacetic acid and was run for 10 min at 2.0 mL/min under isocratic conditions. The wavelength was fixed at 245 nm, and the peak time was 2.36 minutes for the compound of formula 1a, 1.94 minutes for the compound of formula 1b and 4.01 minutes for 2-bromo-2'-chloroacetophenone.
Результаты ВЭЖХ представлены на фиг.1.The HPLC results are presented in Figure 1.
Пример 2Example 2
Тетразол (0,165 г) растворяли в н-бутилацетате (9 мл) и карбонат калия (0,538 г) добавляли при комнатной температуре. Продукт реакции перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. После подтверждения того, что углекислый газ больше не образуется, 2-бром-2'-хлорацетофенон (0,50 г) добавляли к реакционному раствору и продукт реакции перемешивали при 50°C в течение 12 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 60%.Tetrazole (0.165 g) was dissolved in n-butyl acetate (9 ml) and potassium carbonate (0.538 g) was added at room temperature. The reaction product was stirred at room temperature for about 24 hours. After confirming that carbon dioxide was no longer being produced, 2-bromo-2'-chloroacetophenone (0.50 g) was added to the reaction solution and the reaction product was stirred at 50°C in for 12 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 60%.
Пример 3Example 3
Тетразол (1,40 г) и карбонат калия (1,38 г) добавляли в воду (10 мл) и перемешивали при 100°С в течение примерно 1 ч при нагревании с обратным холодильником. Температуру понижали до комнатной, воду отгоняли и продукт реакции разбавляли в 20 мл этанола. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, и затем температуру доводили до комнатной температуры. Примерно 10 мл этанола удаляли перегонкой при пониженном давлении и перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали и сушили в атмосфере азота с получением калиевой соли тетразола (1,70 г). Полученную калиевую соль тетразола (0,153 г) добавляли к н-бутилацетату (1,8 мл), добавляли туда 2-бром-2′-хлорацетофенон (0,30 г), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 62%.Tetrazole (1.40 g) and potassium carbonate (1.38 g) were added to water (10 ml) and stirred at 100°C for about 1 hour under reflux. The temperature was lowered to room temperature, the water was distilled off, and the reaction product was diluted in 20 ml of ethanol. The mixture was stirred at 80°C for 2 hours, and then the temperature was brought to room temperature. Approximately 10 ml of ethanol was removed by distillation under reduced pressure and stirred for 2 hours, then filtered and dried under nitrogen to obtain tetrazole potassium salt (1.70 g). The resulting tetrazole potassium salt (0.153 g) was added to n-butyl acetate (1.8 ml), 2-bromo-2′-chloroacetophenone (0.30 g) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 62%.
Пример 4Example 4
Калиевую соль тетразола (0,509 г), полученную в примере 3, добавляли к 2-метилтетрагидрофурану (6 мл), к ним добавляли 2-бром-2'-хлорацетофенон (1,00 г), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 22 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 57%.Tetrazole potassium salt (0.509 g) obtained in Example 3 was added to 2-methyltetrahydrofuran (6 ml), 2-bromo-2'-chloroacetophenone (1.00 g) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at 50°C in for 22 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 57%.
Пример 5Example 5
Тетразол (1,40 г) и карбонат цезия (3,26 г) добавляли в воду (10 мл) и перемешивали при 100°С в течение примерно 1 ч при нагревании с обратным холодильником. Температуру понижали до комнатной, воду отгоняли и реакционную смесь высушивали под вакуумом с получением цезиевой соли тетразола (1,685 г). Полученную цезиевую соль тетразола (0,285 г) добавляли к н-бутилацетату (1,8 мл), добавляли туда 2-бром-2′-хлорацетофенон (0,30 г), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 56%.Tetrazole (1.40 g) and cesium carbonate (3.26 g) were added to water (10 ml) and stirred at 100°C for about 1 hour under reflux. The temperature was lowered to room temperature, the water was distilled off and the reaction mixture was dried under vacuum to obtain the cesium salt of tetrazole (1.685 g). The resulting cesium tetrazole salt (0.285 g) was added to n-butyl acetate (1.8 ml), 2-bromo-2′-chloroacetophenone (0.30 g) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 56%.
Пример 6Example 6
Тетразол (1,40 г) и карбонат натрия (0,68 г) добавляли в воду (10 мл) и перемешивали при 100°С в течение примерно 1 ч при нагревании с обратным холодильником. Температуру понижали до комнатной, воду отгоняли и реакционную смесь высушивали под вакуумом с получением натриевой соли тетразола (1,53 г). Полученную натриевую соль тетразола (0,156 г) добавляли к н-бутилацетату (1,8 мл), добавляли туда 2-бром-2′-хлорацетофенон (0,30 г), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 63%.Tetrazole (1.40 g) and sodium carbonate (0.68 g) were added to water (10 ml) and stirred at 100°C for about 1 hour under reflux. The temperature was lowered to room temperature, the water was distilled off and the reaction mixture was dried under vacuum to give sodium tetrazole salt (1.53 g). The resulting sodium tetrazole salt (0.156 g) was added to n-butyl acetate (1.8 ml), 2-bromo-2′-chloroacetophenone (0.30 g) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 63%.
Сравнительный пример 1Comparative example 1
2-Бром-2′-хлорацетофенон (86,0 г), карбонат калия (30,5 г) и 35% раствор тетразола в ДМФА (81,0 г) добавляли в этилацетат (245 мл) и перемешивали при 55°С в течение 2 ч. После того, как температура была доведена до комнатной температуры, с помощью ВЭЖХ было подтверждено, что селективность соединения формулы 1a составляла 42%.2-Bromo-2′-chloroacetophenone (86.0 g), potassium carbonate (30.5 g) and 35% tetrazole in DMF (81.0 g) were added to ethyl acetate (245 ml) and stirred at 55°C in for 2 hours. After the temperature was brought to room temperature, it was confirmed by HPLC that the selectivity of the compound of formula 1a was 42%.
Пример 7Example 7
2-Бром-2'-хлорацетофенон (13,0 г) подвергали взаимодействию с калиевой солью тетразола (6,62 г) и изопропилацетатом (117 мл), и затем промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором для удаления вторично образованного бромида калия. Отделенный слой изопропилацетата полностью концентрировали, замещали простым трет-бутилметиловым эфиром, перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 1 ч, и затем медленно охлаждали до 15°C. Когда соединение формулы 1b было в достаточной степени осаждено, продукт реакции отфильтровывали для получения соединения формулы 1b (4,1 г, включая соединение формулы 1a) в виде твердого вещества. Для сведения, фильтрат анализировали с помощью ВЭЖХ, и было подтверждено, что фильтрат состоял из 6,0 г соединения формулы 1a и 0,74 г соединения формулы 1b.2-Bromo-2'-chloroacetophenone (13.0 g) was reacted with tetrazole potassium salt (6.62 g) and isopropyl acetate (117 ml), and then washed with dilute hydrochloric acid and brine to remove secondary potassium bromide. The separated isopropyl acetate layer was completely concentrated, replaced with tert-butyl methyl ether, stirred at reflux for about 1 hour, and then slowly cooled to 15°C. When the compound of Formula 1b was sufficiently precipitated, the reaction product was filtered to obtain the compound of Formula 1b (4.1 g, including the compound of Formula 1a) as a solid. For information, the filtrate was analyzed by HPLC and it was confirmed that the filtrate consisted of 6.0 g of the compound of formula 1a and 0.74 g of the compound of formula 1b.
Соединения формулы 1b: 1H ЯМР (CDCl3) 8,86 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,40-7,62 (м, 3H), 5,97 (с, 2H)Compounds of formula 1b: 1H NMR ( CDCl3 ) 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40-7.62 (m, 3H), 5.97 (s, 2H)
Пример 8Example 8
Раствор смеси 6,0 г соединения формулы 1a и 0,74 г соединения формулы 1b, полученный в качестве фильтрата в примере 7, концентрировали при пониженном давлении для максимально возможного удаления растворителя, и при замещении изопропиловым спиртом, соединение формулы 1a растворяли в изопропиловом спирте (45 мл), перемешивали в течение примерно 1 ч при 60°C и медленно охлаждали до 10°C. Соединение формулы 1а отфильтровывали после достаточного осаждения, дважды промывали охлажденным изопропиловым спиртом (13 мл) и один раз н-гептаном (26 мл), чтобы получить соединение формулы 1а (5,55 г) в виде твердого вещества с чистотой по ВЭЖХ 94,2%.A solution of a mixture of 6.0 g of the compound of formula 1a and 0.74 g of the compound of formula 1b obtained as the filtrate in Example 7 was concentrated under reduced pressure to remove as much solvent as possible, and when replaced with isopropyl alcohol, the compound of formula 1a was dissolved in isopropyl alcohol ( 45 ml), stirred for approximately 1 hour at 60°C and slowly cooled to 10°C. The compound of formula 1a was filtered after sufficient precipitation, washed twice with cooled isopropyl alcohol (13 ml) and once with n-heptane (26 ml) to obtain the compound of formula 1a (5.55 g) as a solid with an HPLC purity of 94.2 %.
Соединения формулы 1a: 1H ЯМР (CDCl3) 8,62 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7, 35-7, 55 (м, 3H), 6,17 (с, 2H)Compounds of formula 1a: 1H NMR ( CDCl3 ) 8.62 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 6.17 (s, 2H)
Пример 9Example 9
После реакции 2-бром-2'-хлорацетофенона (17,1 г) с калиевой солью тетразола (8,71 г) и изопропилацетатом (130 мл) добавляли гептан (165 мл) для получения вторично образованного бромида калия и соединения формулы 1b в виде твердого вещества одновременно. После перемешивания при 60°C в течение 1 ч реакционную смесь медленно охлаждали до примерно 8,5°C. Когда бромид калия и соединение формулы 1b были в достаточной степени осаждены, их отфильтровывали для получения бромида калия и соединения формулы 1b (всего 14 г) в виде твердых веществ. Для сведения, фильтрат анализировали с помощью ВЭЖХ, и было подтверждено, что фильтрат состоял из 9,5 г соединения формулы 1a и 1,4 г соединения формулы 1b.After reacting 2-bromo-2'-chloroacetophenone (17.1 g) with tetrazole potassium salt (8.71 g) and isopropyl acetate (130 ml), heptane (165 ml) was added to give secondary potassium bromide and the compound of formula 1b as solid at the same time. After stirring at 60°C for 1 hour, the reaction mixture was slowly cooled to approximately 8.5°C. When the potassium bromide and compound of Formula 1b were sufficiently precipitated, they were filtered to obtain potassium bromide and compound of Formula 1b (14 g total) as solids. For information, the filtrate was analyzed by HPLC and the filtrate was confirmed to consist of 9.5 g of compound of formula 1a and 1.4 g of compound of formula 1b.
Пример 10Example 10
Раствор смеси 9,5 г соединения формулы 1a и 1,4 г соединения формулы 1b, полученный в качестве фильтрата в примере 9, концентрировали при пониженном давлении для максимально возможного удаления растворителя, и замещали изопропиловым спиртом. Соединение формулы 1a перемешивали в течение примерно 1 ч при 60°C для растворения в изопропиловом спирте (96 мл), и затем медленно охлаждали до 10°C. Когда соединение формулы 1a осаждалось в достаточной степени, твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали холодным изопропиловым спиртом (17 мл) и один раз гептаном (34 мл). Соединение формулы 1а (7,6 г) получали в виде твердого вещества.A solution of a mixture of 9.5 g of the compound of formula 1a and 1.4 g of the compound of formula 1b obtained as the filtrate in Example 9 was concentrated under reduced pressure to remove as much solvent as possible, and replaced with isopropyl alcohol. The compound of formula 1a was stirred for about 1 hour at 60°C to dissolve in isopropyl alcohol (96 ml), and then slowly cooled to 10°C. When the compound of formula 1a had sufficiently precipitated, the solid was filtered and washed twice with cold isopropyl alcohol (17 ml) and once with heptane (34 ml). The compound of formula 1a (7.6 g) was obtained as a solid.
Пример 11Example 11
Смесь, в которой 2'-хлорфенил-2-тетразол-2-илкетон (0,3 г) и 2'-хлорфенил-2-тетразол-1-илкетон (0,2 г) были растворены в изопропилацетате (3 мл), нагревали при 150°C в течение 24 ч, температуру доводили до комнатной, и степень пиролиза подтверждали с помощью ВЭЖХ. С помощью ВЭЖХ было подтверждено, что 99,9% 2′-хлорфенил-2-тетразол-1-илкетона разлагается и превращается в 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амин, и 88,2% 2'-хлорфенил-2-тетразол-2-илкетона остается без разложения. Полученный 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амин промывали 1 н. HCl для удаления данного соединения.A mixture in which 2'-chlorophenyl-2-tetrazol-2-yl ketone (0.3 g) and 2'-chlorophenyl-2-tetrazol-1-yl ketone (0.2 g) were dissolved in isopropyl acetate (3 ml) heated at 150°C for 24 h, the temperature was brought to room temperature, and the degree of pyrolysis was confirmed by HPLC. Using HPLC, it was confirmed that 99.9% of 2′-chlorophenyl-2-tetrazol-1-yl ketone decomposed and converted to 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine, and 88.2% of 2′-chlorophenyl- 2-tetrazol-2-ylketone remains without decomposition. The resulting 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine was washed with 1 N. HCl to remove this compound.
Колонка была представлена Phenomenex Luna C18, 5 мкм, 4,6×250 мм, и температура колонки составляла 35°C. Подвижная фаза представляла собой смесь ацетонитрил:вода в соотношении 6:4 и содержала 0,1% трифторуксусной кислоты, и ее пропускали в течение 10 мин при 2,0 мл/мин в изократических условиях. Длину волны фиксировали на уровне 245 нм, и время достижения пика составляло 2,36 мин для соединения формулы 1а, 1,94 мин для соединения формулы 1b и 1,23 мин для 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амина формулы 5.The column was Phenomenex Luna C18, 5 μm, 4.6 x 250 mm, and the column temperature was 35°C. The mobile phase was 6:4 acetonitrile:water containing 0.1% trifluoroacetic acid and was run for 10 min at 2.0 mL/min under isocratic conditions. The wavelength was fixed at 245 nm and the peak time was 2.36 minutes for the compound of formula 1a, 1.94 minutes for the compound of formula 1b and 1.23 minutes for 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine of formula 5 .
5-(2-Хлорфенил)оксазол-2-амин: ЖХМС [M+H]=195,0 г/моль5-(2-Chlorophenyl)oxazol-2-amine: LCMS [M+H]=195.0 g/mol
Структура 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амина была подтверждена ORTEP-изображением и представлена на фиг.2.The structure of 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine was confirmed by ORTEP image and shown in Figure 2 .
Результаты ВЭЖХ представлены на фиг.3.The HPLC results are presented in Figure 3.
Пример 12Example 12
Смесь, в которой 2′-хлорфенил-2-тетразол-2-илкетон (0,3 г) и 2′-хлорфенил-2-тетразол-1-илкетон (0,2 г) были растворены в изопропанoле, (3 мл), пропускали в трубчатый реактор непрерывного действия при 210°С в течение 20 мин, и затем температуру доводили до комнатной, и степень пиролиза подтверждали с помощью ВЭЖХ. Было подтверждено, что 99,9% 2′-хлорфенил-2-тетразол-1-илкетона разлагается и превращается в 5-(2-хлорфенил)оксазол-2-амин, и 90% 2'-хлорфенил-2-тетразол-2-илкетона остается без разложения.A mixture in which 2′-chlorophenyl-2-tetrazol-2-yl ketone (0.3 g) and 2′-chlorophenyl-2-tetrazol-1-yl ketone (0.2 g) were dissolved in isopropanol, (3 ml) , was passed into a continuous tubular reactor at 210°C for 20 min, and then the temperature was brought to room temperature and the degree of pyrolysis was confirmed by HPLC. It was confirmed that 99.9% of 2'-chlorophenyl-2-tetrazol-1-yl ketone decomposes and turns into 5-(2-chlorophenyl)oxazol-2-amine, and 90% of 2'-chlorophenyl-2-tetrazol-2 -yl ketone remains without decomposition.
Claims (54)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0133120 | 2019-10-24 | ||
| US16/662,547 | 2019-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808087C1 true RU2808087C1 (en) | 2023-11-23 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2508290C2 (en) * | 2009-06-22 | 2014-02-27 | ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Method of producing (r)-1-aryl-2-tetrazolylethyl ether of carbamic acid |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2508290C2 (en) * | 2009-06-22 | 2014-02-27 | ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Method of producing (r)-1-aryl-2-tetrazolylethyl ether of carbamic acid |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A.S. KRYLOV et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, pp.892-894. * |
| S.A.F. ROSTOM et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, pp. 2410-2422. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102574821B (en) | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester | |
| RU2508290C2 (en) | Method of producing (r)-1-aryl-2-tetrazolylethyl ether of carbamic acid | |
| JP2025106260A (en) | Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketones with improved selectivity | |
| US20250115562A1 (en) | Method for preparing aryl 2- tetrazol -1 -yi keto with improved selectivity | |
| RU2808087C1 (en) | Method for producing aryl-2-tetrazol-2-ylketone with improved selectivity | |
| HK40072197A (en) | Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketone with improved selectivity | |
| HK40072197B (en) | Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketone with improved selectivity | |
| CN114315609A (en) | Process for preparing cis-2-aminocyclohexanol | |
| KR101085170B1 (en) | (S) -Rivastigmine Production Method | |
| HK1172625B (en) | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester | |
| HK1176351B (en) | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester | |
| HK1176351A (en) | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |