RU2806869C2

RU2806869C2 - Применение мавоглуранта при снижении употребления алкоголя или при предупреждении рецидива употребления алкоголя

Info

Publication number: RU2806869C2
Application number: RU2020104041A
Authority: RU
Inventors: Рикардо ДОЛМЕТШ; Фабрицио Гаспарини; Доналд Джонс; Бальтазар Гомес-Манкилла
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2023-11-08

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лечению расстройства употребления алкоголя. Раскрывается применение мавоглуранта у пациентов с расстройством употребления алкоголя для снижения употребления алкоголя и для стимулирования воздержания от употребления алкоголя. Использование группы изобретений позволяет эффективно снижать употребление алкоголя и стимулировать воздержание от употребления алкоголя у пациентов с расстройством употребления алкоголя. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к путям применения антагониста mGluR5.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению антагониста mGluR5, названного мавоглурант, или его фармацевтически приемлемой соли при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя; при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя; при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя; при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя. В частности оно относится к применению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли при снижении употребления алкоголя/при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Расстройство употребления алкоголя (AUD) представляет собой сложное психическое расстройство, определяемое на основе критериев DSM-5 (т. е. в соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5^th Edition, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013), которое продолжает перерастать в значительную проблему сферы здравоохранения во всем мире, имеющую неблагоприятные медицинские, социальные и экономические последствия. На сегодняшний день Управление по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными веществами США (FDA) одобрило только три лекарственных препарата для лечения AUD, а именно дисульфирам, налтрексон и акампросат, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило, кроме того, налмефен. Из-за гетерогенности AUD эффективность таких лекарственных препаратов является совсем незначительной, таким образом, в медицине все еще существует высокая потребность обнаружения более эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения AUD (Alcohol Clin Exp Res, Vol 40, No 7, 2016, 1368-1379). Другие фармакологические средства, которые были протестированы, включают, например, опиоидные антагонисты (например, налмефен), антагонисты CB-1 (например, римонабант), антагонисты рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагонисты NK1R (например, традипитант), агонисты OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепины), ингибиторы потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агонисты потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагонисты 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичные агонисты рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагонисты рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибиторы обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибиторы SERT (например, дулоксетин), антагонисты адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагонисты глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агонисты адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибиторы AChE (например, цитиколин), антагонисты дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд) и агонисты адренорецептора α2 (например, клонидин).

В 1995 English et al опубликовали обзор (The quantification of drug caused morbidity and mortality in Australia. Commonwealth department of Human Services and Health, Canberra), который раскрывает проблемы со здоровьем, которые обусловлены, как показано, последствиями долговременного или хронического приема алкоголя. Неблагоприятные медицинские последствия, полученные вследствие употребления алкоголя, представляют собой, например, без ограничения сердечно-сосудистые расстройства (например, гипертония, инсульт, нарушение сердечного ритма, кардиомиопатия), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (например, гастрит, панкреатит, цирроз печени, язвы желудка или язвы двенадцатиперстной кишки) и рак (например, рак ротоглотки, рак пищевода, рак печени, рак желудка). Другие связанные с этим риски для здоровья включают инфекционные заболевания (например, гепатит C или ВИЧ), а также серьезные неотложные состояния, которые могут в конечном итоге привести к летальному исходу. Кроме того, другие опасности, связанные с AUD, включают риски несчастных случаев, травм и насилия. Кроме того, обычно пациенты с расстройством употребления алкоголя имеют сопутствующие заболевания в виде психических расстройств, таких как депрессия, тревожность, биполярное расстройство и шизофрения.

Полный биологический механизм алкогольной зависимости еще не полностью изучен. Таким образом, фармакологическое лечение расстройства употребления алкоголя направлено на различные стадии, через которые может пройти пациент с расстройством употребления алкоголя, и таким образом оно нацелено на различные аспекты, например: i) ослабление подкрепляющих эффектов приема алкоголя (например, субъективно положительные эффекты, такие как легкая эйфория), ii) действие в качестве "заместительной терапии" в отношении алкоголя, iii) облегчение синдрома отмены алкоголя (например, тяга к алкоголю или тревожность). Фармакологическое лечение AUD также может быть разделено на три фазы: a) от отмены до воздержания, при этом целью является побуждение пациента отказаться от приема алкоголя (например, как при лечении бензодиазепинами, габапентином, прегабалином и баклофеном), b) воздержание и предупреждение рецидивов (например, как при лечении акампросатом, налтрексоном или дисульфирамом) и c) снижение приема алкоголя (например, как при лечении налмефеном).

Поиск видов фармакотерапии для пациентов с расстройством употребления алкоголя осложняется высокой склонностью таких пациентов к рецидиву (Addiction, 2006, 101, 212-222), таким образом, частота раннего прекращения участия в клинических испытаниях достаточно высокая (Alcohol Clin Exp Res, 1996, 20, 16-20). Следовательно, лечение расстройства употребления алкоголя представляет собой сложную задачу и медицинскую потребность с высоким приоритетом, в частности поиск лекарственных препаратов, которые могут помочь в достижении или поддержании состояния воздержания от употребления алкоголя.

Доклинические модели показали, что другие антагонисты mGluR5, такие как MPEP [т. е. 2-метил-6-(2-фенилэтинил)пиридин] или такие как MTEP [т. е. 3-[2-(2-метилтиазол-4-ил)этинил]пиридин] снижали уровень самовведения этанола у мышей (например, в Sharko, A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 783.781, 2002; в Olive, M. F., et al, Mol. Pharmacol., 2005, 67:349-3550). Однако, ни MTEP, ни MPEP не получил дальнейшего развития из-за их недостатков в качестве терапевтических средств (Keck et al., 2013, Psychopharmacology, 229 (2): 253-65): MTEP характеризуется, например, сильным ингибированием цитохрома P450 1A2 и быстрым метаболизмом (Smith et al. 2004, Bioorg Med Chem Lett 14:5481-5484), а MPEP характеризуется, например, нецелевыми воздействиями на рецепторы NMDA, моноаминоксидазу и транспортер норэпинефрина (Cosford et al., J. Med. Chem., 2003, 46 (2), pp 204-206; O'Leary et al., 2000, Br J Pharmacol 131:1429-1437; Heidbreder et al., 2003, Synapse 50:269-276; Lea and Faden, 2006 CNS Drug Rev 12:149-166).

Было обнаружено, что мавоглурант может быть идеальным кандидатом для лечения пациентов, у которых диагностировали расстройство употребления алкоголя, из-за его терапевтических преимуществ для указанной популяции пациентов, таких как одно или несколько из следующих:

i) он способствует воздержанию от алкоголя, например, по сравнению с плацебо, например путем поддержания состояния воздержания или путем уменьшения количества или частоты употребления алкоголя, например, как оценивают с помощью анализа мочи [например, путем измерения метаболитов спирта в моче, таких как этилглюкуронид (EtG)] или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении алкоголя с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале [Sobell, L.C., Sobell, M.B. (1996) Timeline Followback User's Guide: A Calendar Method for Assessing Alcohol and Drug Use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400];

ii) он уменьшает вероятность рецидива употребления алкоголя, например, по сравнению с плацебо, например он увеличивает время до рецидива или количество случаев рецидивов у пациента в такой программе лечения, как клиническое испытание;

iii) он облегчает (например, путем устранения или путем уменьшения интенсивности, продолжительности или частоты), например, по сравнению с плацебо один или несколько симптомов, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя, выбранных из:

a. симптомов депрессии, например оцененные по шкале депрессии Бека [Beck, A.T. et al., (1961) An inventory for measuring depression. Archives of General Psychiatry, 4, 561-571; Beck, A. T. et al., (1988) Psychometric properties of the Beck Depression Inventory: Twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology Review, 8(1), 77-100]; и

b. симптомов тревожности, например оцененные по шкале тревожных состояний [Spielberger, C. D. (1989). State-Trait Anxiety Inventory: Bibliography (2^nd Ed.). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; Spielberger, C. D. et al., (1983). Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press];

iv) он увеличивает удержание пациентов на лечении, например, по сравнению с плацебо, например он увеличивает количество случаев удержания пациента в такой программе лечения, как клиническое испытание (например, измеренные по посещаемости пациента при запланированных визитах в клинику и/или времени исключения из клинического протокола);

v) он улучшает глобальное функционирование, например оцененное по шкале общей клинической оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (Psychiatry, 2007, 4(7): 28-37);

vi) он характеризуется благоприятным терапевтическим профилем, таким как благоприятный профиль безопасности или метаболический профиль, например благоприятный профиль в отношении психиатрических побочных явлений, генотоксичности или сердечно-сосудистых побочных явлений (например, параметры кровяного давления, сердечного ритма, электрокардиографии); например, он характеризуется лучшим терапевтическим профилем (например, меньшим количеством побочных эффектов, сниженными нецелевыми воздействиями или сниженной токсичностью, такой как сниженная генотоксичность) по сравнению с известным/известными терапевтическим/терапевтическими средством/средствами, которое/которые показало/показали эффективность при лечении расстройства употребления алкоголя; или

vii) он характеризуется одним или несколькими терапевтическими преимуществами от i) до vi), которые перечислены выше в данном документе, а также он снижает употребление алкоголя, например, по сравнению с плацебо, например путем уменьшения количества или частоты случаев употребления алкоголя, например, как оценивают с помощью анализа мочи (например, путем измерения метаболитов спирта, таких как этилглюкуронид) или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении алкоголя с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале (J. Anal. Toxicolo 2002, 26: 393-400).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли:

- при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя;

- при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя;

- при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя;

- при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Кривые обучения самовведению кокаина (0,3 мг/кг/инфузия, FR5) в фазе I. Данные представляют собой средние значения+SEM. N=12 на экспериментальную группу.

Фигура 2. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина в двух субкогортах крыс. Данные представлены в виде среднего значения+SEM. Звездочки (***: P<0,001) обозначают значимые различия при сравнении с обработкой солевым раствором или средой-носителем. N=12 на экспериментальную группу.

Фигура 3. Возникновение и исчезновение ответа на самовведение кокаина в двух субкогортах крыс (фаза II). Данные представляют собой среднее значение+SEM. N=14-15 на группу.

Фигура 4. Воздействия мавоглуранта (10 мг/кг, PO, 1 час предварительной обработки) на восстановление ответа на самовведение кокаина у крыс. Данные представлены в виде среднего значения+SEM. Звездочки (***: P<0,001) обозначают значимое различие. N=14-15 на экспериментальную группу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариантами осуществления настоящего изобретения являются приведенные ниже.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (a)

1a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-4a, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-5a, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-6a, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-7a, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8a, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-9a, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-10a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 11a, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-12a, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-13a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1a-14a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 15a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 15a или 16a, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18a. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (b)

1b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-4b, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-5b, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-6b, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-7b, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8b, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-9b, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-10b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 11b, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-12b, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-13b, которая представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

15b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1b-14b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 15b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с вариантом осуществления 15b или 16b, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18b. Фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (c)

1c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-4c, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-5c, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-6c, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-7c, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 8c, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-9c, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-10c, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

12c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-11c, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

13c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-12c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

14c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-13c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 14c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

16c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с вариантом осуществления 14c или 15c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17c. Фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (d)

1d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-4d, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-5d, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-6d, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-7d, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 8d, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-9d, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-10d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 11d, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-12d, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-13d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1d-14d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 15d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 15d или 16d, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18d. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (e)

1e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-4e, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-5e, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-6e, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-7e, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 8e, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-9e, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-10e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 11e, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-12e, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-13e, которая представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

15e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1e-14e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 15e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с вариантом осуществления 15e или 16e, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18e. Применение фармацевтической композиции, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (f)

1f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

4f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

5f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-4f, где расстройство употребления ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-5f, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-6f, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-7f, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 8f, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-9f, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-10f, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

12f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-11f, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

13f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1f-12f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

14f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из вариантов осуществления 1c-13c, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 14f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

16f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с вариантом осуществления 14f или 15f, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17f. Применение фармацевтической комбинации, содержащей мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (g)

1g. Способ снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

2g. Способ предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

3g. Способ стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

4g. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя эффективного количества мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли.

5g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-4g, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-5g, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-6g, где введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-7g, где введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8g, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-9g, где введению мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-10g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 11g, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-12g, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-13g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

15g. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1g-14g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят с пищей.

17g. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15g или 16g, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18g. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (h)

1h. Способ снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

2h. Способ предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

3h. Способ стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

4h. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

5h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-4h, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-5h, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-6h, где введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-7h, где введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8h, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-9h, где введению фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-10h, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

12h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 11h, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

13h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-12h, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

14h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-13h, где фармацевтическая композиция, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

15h. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1h-14h, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

16h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15h, где фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вводят с пищей.

17h. Способ в соответствии с вариантом осуществления 15h или 16h, где фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

18h. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (j)

1j. Способ снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

2j. Способ предупреждения рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

3j. Способ стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

4j. Способ лечения симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя, нуждающимся в этом, включающий введение указанному пациенту с расстройством употребления алкоголя фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.

5j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-4j, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

6j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-5j, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

7j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-6j, где введение фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

8j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-7j, где введение фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

9j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8j, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

10j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-9j, где введению фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

11j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 10j, где дополнительное активное средство выбрано из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

12j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-11j, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

13j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-12j, где фармацевтическая комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, представляет собой форму с немедленным высвобождением или форму с модифицированным высвобождением.

14j. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1j-13j, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

15j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 14j, где фармацевтическую комбинацию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, вводят с пищей.

16j. Способ в соответствии с вариантом осуществления 14j или 15j, где фармацевтическую комбинацию, содержащую эффективное количество мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, вводят утром и вечером, разделяя введение 12-часовым интервалом.

17j. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

Дополнительные варианты осуществления

Вариант осуществления 1. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при снижении употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

Вариант осуществления 2. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении рецидива употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

Вариант осуществления 3. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при стимулировании воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

Вариант осуществления 4. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении симптомов депрессии или тревожности, ассоциированных с расстройством употребления алкоголя.

Вариант осуществления 5. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

Вариант осуществления 6. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

Вариант осуществления 7. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

Вариант осуществления 8. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

Вариант осуществления 9. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 8, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

Вариант осуществления 10. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-9, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

Вариант осуществления 11. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-10, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным активным средством.

Вариант осуществления 12. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-11, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления психоактивных веществ, такое как генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

Вариант осуществления 13. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-12, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

Вариант осуществления 14. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-13, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

Вариант осуществления 15. Мавоглурант или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.

Вариант осуществления 16. Комбинация, содержащая мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно дополнительное активное средство, выбранное из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ

Термин "расстройство употребления алкоголя" или "AUD", применяемый в данном документе, определяется на основе критериев DSM-5 (т. е. в соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5^th Edition, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013), полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Применяемый в данном документе термин "расстройство употребления алкоголя" определяется как проблемный характер употребления алкоголя, приводящий к клинически значимым патологии или дистрессу, устанавливаемых согласно по меньшей мере двум из нижеперечисленных признаков, возникающих в течение 12-месячного периода.

1) Алкоголь часто принимают в больших количествах или в течение более продолжительного периода, чем предполагалось.

2) Существует постоянное желание или неудачные попытки сократить или контролировать употребление алкоголя.

3) Большое количество времени тратится на действия, необходимые для получения алкоголя, употребление алкоголя или восстановления от его воздействий.

4) Тяга, или сильное желание, или позывы к употреблению алкоголя.

5) Периодическое употребление алкоголя приводит к неспособности выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома.

6) Продолжение употребления алкоголя несмотря на постоянные или периодические социальные или межличностные проблемы, обусловленные или усугубленные воздействиями алкоголя.

7) Важные социальные, профессиональные или оздоровительные функции упускаются или ограничиваются из-за употребления алкоголя.

8) Периодическое употребление алкоголя в ситуациях, в которых он физически опасен.

9) Употребление алкоголя продолжается несмотря на знание о наличии постоянной или периодической физической или психологической проблемы, которая, возможно, была обусловлена или усугублена алкоголем.

10) Привыкание, как определено одним из следующих: a) потребность значительно увеличенного количества алкоголя для достижения интоксикации или необходимого эффекта; b) значительно уменьшенный эффект при продолжительном применении одинакового количества алкоголя.

11) Синдром похмелья, установленный согласно любому из приведенных ниже.

a) Характеристика синдрома отмены алкоголя:

i) прекращение (или сокращение) употребления алкоголя, которое было обильным и продолжительным;

ii) два (или более) из следующих признаков развиваются в течение от нескольких часов до нескольких дней после прекращения (или сокращения) употребления алкоголя: гиперактивность, связанная с вегетативной нервной системой (например, потоотделение или пульс более 100 уд./мин.); повышенный тремор рук; бессонница; тошнота или рвота; временные визуальные, тактильные или слуховые галлюцинации или иллюзии; психомоторное возбуждение; тревожность; генерализованные тонико-клонические судороги.

b) Алкоголь (или близкородственное вещество, такое как бензодиазепин) принимают для ослабления или избегания синдрома отмены.

"Расстройство употребления алкоголя" может быть разделено на следующие три категории: легкое (т. е. присутствует от 2 до 3 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5), умеренное (т. е. присутствует от 4 до 5 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5) и тяжелое (т. е. присутствует 6 или более симптомов, определенных относительно критериев DSM-5). В одном варианте осуществления "расстройство употребления алкоголя", применяемое в данном документе, относится к "легкому расстройству употребления алкоголя", "умеренному расстройству употребления алкоголя" и "тяжелому расстройству употребления алкоголя". В дополнительном варианте осуществления "расстройство употребления алкоголя", применяемое в данном документе, относится к "легкому расстройству употребления алкоголя", "умеренному расстройству употребления алкоголя" или "тяжелому расстройству употребления алкоголя".

Термин "пациент с расстройством употребления алкоголя" относится к пациенту, у которого диагностировали AUD, определенное в данном документе. В одном варианте осуществления термин "пациент с расстройством употребления алкоголя" относится к пациенту, у которого диагностировали AUD и который воздерживается от алкоголя, например, в течение по меньшей мере 1 дня, например 3 дней или более. Термин "пациент с расстройством употребления алкоголя в состоянии воздержания от алкоголя" относится к пациенту, у которого диагностировали AUD и который воздерживается от алкоголя в течение периода, например, в течение по меньшей мере 1 дня. Термин "неумеренное распитие алкоголя" относится к лицу, злоупотребляющему алкоголем (т. е. алкоголику). Как поясняется на http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/, лица, злоупотребляющие алкоголем, могут не пить на постоянной основе, например они могут пить только раз в неделю, но при распитии алкоголя они могут пить сильно, что будет обуславливать проблемы, такие как страдание от алкогольной интоксикации. Для ясности, в данном документе лицо, злоупотребляющее алкоголем, не является пациентом с расстройством употребления алкоголя (т. е. не соответствует критериям расстройства употребления алкоголя, определенного относительно критериев DSM-5). Термин "алкоголик" относится к человеку, который употребляет алкоголь в больших количествах. В соответствии с Национальным институтом проблем злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA), управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств (SAMHSA) определяет "употребление алкоголя в больших количествах" как неумеренное распитие алкоголя в течение 5 или более дней за прошедший месяц. NIAAA определяет неумеренное распитие алкоголя как характер распития алкоголя, в результате чего уровни концентрации алкоголя в крови (BAC) составляют до 0,08 г/дл. Как правило это происходит после 4 алкогольных напитков для женщин и 5 алкогольных напитков для мужчин - за приблизительно 2 часа. Управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств (SAMHSA) определяет "неумеренное распитие алкоголя" как 5 или более алкогольных напитков для мужчин или 4 или более алкогольных напитков для женщин за один раз (т. е. в одно и то же время или в течение пары часов одно относительно другого) по крайней мере 1 день за прошедший месяц.

Термин "алкоголь", применяемый в данном документе, например, по отношению к "напиткам", "алкогольным напиткам" или "распитию алкоголя", относится к этиловому спирту (т. е. этанолу). Термин "тяга к алкоголю", применяемый в данном документе, относится к сознательному желанию или позыву к употреблению алкоголя.

Термин "употребление алкоголя", применяемый в данном документе, относится к приему алкоголя.

Термин "уменьшение употребления алкоголя" или "снижение употребления алкоголя", применяемый в данном документе, относится к уменьшению количества или частоты употребления алкоголя, например, как оценивают с помощью анализа мочи [например, путем измерения метаболитов спирта в моче, таких как этилглюкуронид (EtG)] или как оценивают с использованием самоотчета об употреблении алкоголя с помощью таких стандартизированных инструментов, как самоотчет по ретроспективной хронологической шкале (Sobell LC, Sobell MB, 1996, Timeline FollowBack user's guide: A calendar method for assessing alcohol and drug use. Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada; J. Anal. Toxicolo., 2002, 26: 393-400). В одном варианте осуществления, "уменьшение употребление алкоголя" или "снижение употребления алкоголя" относится к снижению алкогольных напитков в день, снижению алкогольных напитков за день распития алкоголя или снижение частоты распития алкоголя, такое как снижение доли в процентах дней распития алкоголя или доли в процентах дней обильного распития алкоголя. В другом варианте осуществления "уменьшение употребления алкоголя" или "снижение употребления алкоголя" относится к увеличению времени до любого распития алкоголя или времени до первого дня обильного распития алкоголя. Термин "распитие алкоголя", "напитки" или "алкогольные напитки", применяемый в данном документе, следует понимать в контексте "стандартных доз алкоголя", таких как спиртные напитки или коктейли, которые предназначены для приема человеком, где "стандартная доза алкоголя" равняется 12 г этанола. Термин "день обильного распития алкоголя", применяемый в данном документе, относится ко дню с общим приемом алкоголя, составляющим 60 г этанола для мужчин и 40 г для женщин.

Термин "алкогольное воздержание" или "воздержание от алкоголя", применяемый в данном документе, относится к отказу от принятия алкоголя. Термин "стимулирование воздержания от употребления алкоголя" или "способствование воздержанию от употребления алкоголя", применяемый в данном документе, относится к помощи поддержания состояния воздержания от употребления алкоголя, в частности после по меньшей мере 1 дня отказа от принятия алкоголя, например поддержание состояния воздержания от употребления алкоголя в течение периода, составляющего, например, по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев или более, в частности по меньшей мере 1 неделю или более, например 2 недели.

Термин "рецидив употребления алкоголя" или "рецидив приема алкоголя", применяемый в данном документе, относится к потреблению алкоголя (т. е. принятию алкоголя) после периода воздержания от алкоголя, например после периода воздержания от алкоголя в течение по меньшей мере 1 дня или более, например 3 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 3 месяцев, 6 месяцев или более.

Термин "предупреждение рецидива употребления алкоголя" или "предупреждение рецидива приема алкоголя", применяемый в данном документе, относится к предупреждению потребления алкоголя пациентами с AUD после того, как пациент перестал потреблять алкоголь, в частности после 1 дня или более отказа от принятия алкоголя. В некоторых вариантах осуществления термин охватывает полный отказ от потребления алкоголя. В других вариантах осуществления термин охватывает задержку возвращения к потреблению алкоголя по сравнению со временем возвращения субъекта, которому не вводили соединение по настоящему изобретению. Задержка возвращения может составлять, например, дни (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней), недели (например, 1, 2, 3 недели), месяцы (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев) или больше.

Термин "AUD, ассоциированное с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя", применяемый в данном документе, относится к расстройству употребления алкоголя, ассоциированному с ежедневным приемом алкоголя в дозе ≧ 60 г/день этанола для мужчин и ≧ 40 г/день для женщин (International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm, WHO/MSD/MSB/00.4; World Health Organization 2000, p. 51: http://www.who.int/iris/handle/10665/66529).

Термин "импульсивность", применяемый в данном документе, относится к предрасположенности к быстрым, незапланированным реакциям на внутренние или внешние стимулы с преуменьшением относительно отрицательных последствий таких реакций для импульсивных индивидуумов или других" (Moeller FG at al., Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793).

Термин "психосоциальная или поведенческая терапия", применяемый в данном документе, относится без ограничения к 12-ступенчатой облегчающей терапии [например, NIAAA, Project MATCH Monograph Series. Volume 1, NIH Publication No. 94-3722, (1995) reprinted 1999], когнитивно-поведенческой терапии (например, как описано в Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56:493-502), межличностной терапии (например, как описано в Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174), терапии на основе положительного подкрепления (например, как описано в Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168-174; в J. Consul. Clin. Psychol. 2005; 73(2): 354-59; или в Case Reports in Psychiatry, Vol. 2012, Article ID 731638), терапии, основанной на подходе поддержки сообществом (например, как описано в Drug Alcohol Depend 2004; 74:1-13), терапии на основе мотивационного консультирования (например, как описано в J. Consul. Clin. Psychol. 2001; 69(5): 858-62), терапии на основе мотивационного улучшения (например, как описано в Drug Alcohol Depend 2007, 91:97-101) или терапии на основе медитации, такой как терапия на основе трансцендентальной медитации (например, как описано в Addiction 2004; 99(7):862-874 или J. Consul. Clin. Psychol. 2000; 68(3): 515-52); в частности терапии на основе положительного подкрепления.

Термин "стандартизированное психологическое лечение" или "стандартизированная психологическая поддержка", применяемый в данном документе, относится к стандартным сеансам консультирования, например один раз в неделю, в частности к консультированию, при котором уделяют большое внимание приему алкоголя.

Термин "компьютеризированный" в выражении "психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована", применяемый в данном документе, относится к психосоциальной или поведенческой терапии, предусматривающей применение таких электронных приспособлений, как онлайн инструменты, смартфоны, беспроводные устройства или приложения для здоровья. В одном варианте осуществления термин "компьютеризированный" в выражении "психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована", применяемый в данном документе, следует понимать, как "реализованный с помощью компьютера" (т. е. психосоциальная или поведенческая терапия реализована с помощью компьютера).

Термин "вводимый с пищей" относится, например, к любому пищевому продукту, твердому или жидкому, с энергетической ценностью. Доза мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли может быть введена субъекту, например, в период от тридцати минут до принятия пищи, до, например, одного часа после потребления. В частности, введение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли происходит непосредственно после потребления пищи в течение приблизительно тридцати минут после потребления.

Термин "генетическое изменение" относится к альтерации в последовательности гена относительно эталонной последовательности (например, обычно встречающейся и/или последовательности дикого типа). Генетическое изменение может быть событиями рекомбинации или мутациями, такими событиями как замена/делеция/вставка, такими как точечные мутации и мутации сайтов сплайсинга. . В одном варианте осуществления генетическое изменение представляет собой генетическое изменение в mGluR5.

Термин "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", применяемый в данном документе, означает получение благоприятных или требуемых результатов, например, клинических результатов. Благоприятные или требуемые результаты могут включать без ограничения облегчение одного или нескольких симптомов у пациентов с расстройством употребления алкоголя, как определено в данном документе, таких как симптомы тревожности или симптомы депрессии, ассоциированные с расстройством употребления алкоголя, в частности у пациентов с расстройством употребления алкоголя в состоянии воздержания от употребления алкоголя, как определено в данном документе. Например, один аспект лечения заключается в том, что указанное лечение должно оказывать минимальное нежелательное влияние на пациента, например применяемое средство должно обладать высоким уровнем безопасности, например не приводить к побочным эффектам ранее известных схем лечения. Термин "облегчение", например, в отношении симптома состояния, применяемый в данном документе, относится к уменьшению по меньшей мере либо частоты, либо амплитуды симптома состояния у пациента.

Термин "сопутствующий", применяемый в данном документе, например, по отношению к "сопутствует лечению метадоном или бупренорфином", относится как к одновременному, так и к последовательному введению.

Применяемый в данном документе термин "субъект" относится к организму млекопитающего, предпочтительно к человеку (мужчине или женщине).

Применяемый в данном документе термин "пациент" относится к субъекту, который поражен заболеванием и будет получать положительный эффект от лечения.

Применяемый в данном документе субъект является "нуждающимся в" лечении, если такой субъект (пациент) будет получать положительный результат от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества жизни.

Термин "фармацевтическая композиция" определен в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере одно из активного ингредиента или терапевтического средства, подлежащих введению субъекту, с целью лечения конкретного состояния (т. е. заболевания, расстройства или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов), поражающего субъекта.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подсластители, вкусоароматические средства, красители и т. п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22^nd Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, то предусматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термины "лекарственное средство", "активное вещество", "активный ингредиент", "фармацевтически активный ингредиент", "активное средство" или "терапевтическое средство" следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения типа, указанного в данном документе. В частности, в отношении мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с дополнительным активным средством, применяемые в данном документе (например, в любом из вариантов осуществления (a)-(j), в данном документе выше или в любом пункте формулы изобретения, представленных в данном документе ниже), то он относится к мавоглуранту в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным средством, выбранным из группы, состоящей из опиоидных антагонистов (например, налмефен, налтрексон), антагониста CB-1 (например, римонабант), антагониста рецептора CRH1 (например, веруцерфонт, пексацерфонт), антагониста NK1R (например, традипитант), агониста OTR (например, окситоцин), средства на основе GABA (например, топирамат, баклофен, бензодиазепин, такой как алпразолам, диазепам или лоразепам), ингибитора потенциалозависимого натриевого канала (например, оксакарбазепин, вальпроевая кислота, зонисамид), агониста потенциалозависимого кальциевого канала (например, габапентин, прегабалин), агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (например, варениклин), антагониста 5-HT₃ (например, ондансетрон), частичного агониста рецептора 5-HT_1A (например, арипипразол), антагониста рецептора 5-HT_2A (например, кветиапин, оланзапин, миртазапин), ингибитора обратного захвата 5-HT (например, тразодон), ингибитора SERT (например, дулоксетин), антагониста адренорецептора α1 (например, доксазозин, празозин), антагониста глюкокортикоидного рецептора (например, мифепристон), агониста адренорецептора α1 (например, гуанфацин), ингибитора AChE (например, цитиколин), антагониста дофаминового рецептора D2 (например, тиаприд), агониста адренорецептора α2 (например, клонидин), антагониста рецептора NMDA (например, акампросат) и ингибитора альдегиддегидрогеназы (например, дисульфирам) или их фармацевтически приемлемых солей.

Термин "форма с немедленным высвобождением" относится к фармацевтической композиции, предназначенной для высвобождения активного вещества непосредственно при введении in vivo.

Термин "форма с модифицированным высвобождением" относится к фармацевтической композиции, которая высвобождает активное вещество не сразу, а обеспечивая длительное, замедленное, непрерывное, постепенное, пролонгированное или пульсирующее высвобождение и, следовательно, изменяет уровни лекарственного средства в плазме крови по сравнению с формой с немедленным высвобождением. Термин "форма с модифицированным высвобождением" охватывает формы, которые описаны как форма с контролируемым высвобождением, форма с длительным высвобождением, форма с продолжительным высвобождением и форма пролонгированного действия; в частности форма с длительным высвобождением.

Термин "комбинация" или "фармацевтическая комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в виде одной стандартной лекарственной формы (например, капсулы, таблетки, каплет или частиц), либо к нефиксированной комбинации, либо к набору из частей для комбинированного введения, в котором соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации (например, другое лекарственное средство, определяемое в данном документе, также называемое дополнительным "фармацевтическим активным ингредиентом", "терапевтическим средством" или "совместно применяемым средством") могут вводиться независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, когда данные временные интервалы дают возможность партнерам по комбинации проявлять объединенный, например синергический, эффект. Подразумевается, что термины "совместное введение" или "комбинированное введение" и т. п., используемые в данном документе, охватывают введение выбранного партнера по комбинации одному нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту) и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводят с помощью одного и того же пути введения или в одно и то же время. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно с помощью того же или отличающегося пути введения или совместно в составе одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства. В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Применяемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте пунктов формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.

Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примерным объектом (например, "такой как") предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в остальной части.

Применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению, в качестве альтернативы названное соединением (I), применяемое в данном документе выше и ниже, представляет собой антагонист mGluR5 метиловый сложный эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты, также названный метиловый сложный эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-[2-(3-метилфенил)этинил]пергидроиндол-1-карбоновой кислоты, также известный как мавоглурант, формулы:

,

который может быть получен, например, как описано в WO 2003/047581, например, в примере 1 или как описано в WO 2010/018154. WO 2003/047581, который включен в данный документ посредством ссылки, также описывает его биологический данные in-vitro, как на странице 7. Применяемый в данном документе мавоглурант относится к свободной форме и любая ссылка на его фармацевтически приемлемую соль относится к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Применяемый в данном документе термин мавоглурант или его соль, такую как его фармацевтически приемлемая соль, которая применяется в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте любого из вариантов осуществления выше или ниже и пунктах формулы изобретения), таким образом следует понимать, что он охватывает как свободную форму, так и ее фармацевтически приемлемую соль, если не указано иное в данном документе.

В одном варианте осуществления также подразумевается, что соединение (I) представлено изотопно-меченными формами. Изотопно-меченные соединения имеют структуру, изображенную с помощью формулы выше, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулы:

где каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ и R₂₃ независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия.

Кроме того, включение определенных изотопов, в частности дейтерия (т. е. ²H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo, или снижением требующейся дозы, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении по настоящему изобретению. Концентрацию дейтерия можно определять посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение распространенности изотопа и природной распространенности указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (включение 52,5% дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (включение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (включение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (включение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (включение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (включение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (включение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (включение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (включение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (включение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин "коэффициент изотопного обогащения" может использоваться в отношении любого изотопа таким же образом, как это описано для дейтерия.

Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают отличные от дейтерия изотопы водорода, изотопы углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которые включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, в том числе, например, радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²H и ¹³C. Такие изотопно-меченные соединения применимы в исследованиях относительно метаболизма (с использованием ¹⁴C), исследованиях кинетики реакций (например, с использованием ²H или ³H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение может быть особенно востребованными для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или посредством способов, аналогичных таковым, описывающим получение соединения по настоящему изобретению с использованием подходящего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Применяемые в данном документе термины "свободная форма" или "свободные формы" относятся к соединению в отличной от солевой форме, такой как основная свободная форма или кислотная свободная форма соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе).

Применяемые в данном документе термины "соль", "соли" или "солевая форма" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе). "Соли" включают в частности "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Соединения, которые указаны в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе), могут быть способны к образованию солей присоединения кислоты и/или основания за счет присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Соединение по настоящему изобретению способно формировать соли присоединения кислоты, таким образом, используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль мавоглуранта означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль мавоглуранта.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из групп I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента с помощью традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем осуществления реакции форм свободной кислоты соединения со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и подобная соль Na, Ca, Mg или K) или путем осуществления реакции формы свободного основания соединения со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно желательно применять неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, при наличии соответствующей практической возможности. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 22^nd edition, Mack Publishing Company (2013); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2^nd edition).

Соединения, указанные в данном документе (например, мавоглурант или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, определенный в данном документе), можно вводить с помощью традиционного пути введения, в частности перорально, как, например, в форме таблеток, капсул, каплет или частиц, которые могут быть изготовлены в соответствии с фармацевтическими методиками, которые известны из уровня техники (например, в "Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1^st Edition, под редакцией Linda Felton, опубликованном Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; в частности глава 30), где фармацевтические вспомогательные вещества, например, являются такими, которые описаны в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7^th Edition, под редакцией Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook and Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5". В частности, в WO 2014/199316 описаны составы, содержащие мавоглурант, в частности составы с ним с модифицированным высвобождением, и включенные в данный документ посредством ссылки, более конкретно примеры, предпочтительные варианты осуществления и пункты формулы изобретения из нее.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в виде стандартной лекарственной формы (например, таблетки, капсулы, каплеты или частицы), содержащей количество в диапазоне от 1 мг до 300 мг, в частности, от 50 мг до 200 мг, как, например, от 50 мг до 100 мг, более конкретно 200 мг, мавоглуранта (что означает количество свободной формы мавоглуранта, и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано; в частности, мавоглурант представляет собой свободную форму). Для вышеуказанных путей применения/способов лечения подходящая доза может варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как, например, возраст, масса тела, пол, используемые путь введения или соль. Например, для пациентов с массой тела 50-70 кг показанная суточная доза составляет, например, 200 мг/b.i.d. (что означает количество свободной формы мавоглуранта, и если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано).

СОКРАЩЕНИЯ

BE=бензоилэкгонин

EtG=этилглюкуронид

CM=положительное подкрепление

DSM 5=диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-ое издание

AUD=расстройство употребления алкоголя

CUD=расстройство употребления кокаина

PK=фармакокинетический

TLFB=ретроспективная хронологическая шкала

мг=миллиграмм

bid=b.i.d. = дважды (два раза) в сутки

мм рт. ст. = миллиметр ртутного столба

мсек=миллисекунда

ВИЧ=вирус иммунодефицита человека

ELISA=твердофазный иммуноферментный анализ

ECG=электрокардиограмма

QT=время между началом зубца Q и концом зубца T

Зубец T=положительное смещение после каждого комплекса QRS

Зубец ST=время между началом зубца S и концом зубца T

QRS=время между началом зубца Q и концом зубца T

QTcF=формула Фридерика для коррекции QT

SoA=стандарт лечения

SSRI=селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

C-SSRS=шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета

hCG=хорионический гонадотропин человека

AST=аспартатаминотрансфераза

ALT=аланинаминотрансфераза

ULN=верхний предел нормы

GGT=гамма-глутамилтранспептидаза

AV блокада=атриовентрикулярная блокада

UDS=проверка мочи на наличие наркотических веществ

MDMA=3,4-метилендиокси-метамфетамин

MDEA=3,4-метилендиокси-N-этиламфетамин

MDA=3,4-метилендиокси-амфетамин

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры служат в качестве иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Термин "мавоглурант", применяемый в контексте этих примеров, означает свободную форму.

ПРИМЕР 1

Оценка влияния мавоглуранта на кокаиновую зависимость и восстановления от кокаина с применением модели внутривенного самовведения у крыс линии Sprague-Dawley

Животные

Использовали взрослых самцов крыс линии Sprague-Dawley (300-325 г по прибытии) из Harlan Laboratory (штат Индиана, США). По прибытии крысам присваивали уникальные идентификационные номера (маркировка хвоста). Животных содержали отдельно в подвешенных поликарбонатных клетках для крыс с верхними фильтрами и акклиматизировали в течение не более 7 дней. Всех крыс исследовали, обрабатывали и взвешивали до начала исследования, чтобы обеспечить необходимые уровень здоровья и пригодность. В течение исследования поддерживали циклы 12 ч./12 ч. света/темноты. Комнатная температура составляла 21-23°C с относительной влажностью, поддерживаемой на уровне 30-70%. Вода была предоставлена ad libitum на время исследования.

Тестируемые соединения

Кокаина гидрохлорид (Sigma-Aldrich, США) (1,05 мг/мл, которые эквивалентны 0,3 мг/кг/инфузия при весе тела 350 г и скорости инфузии 0,1 мл) растворяли в солевом растворе (0,9% NaCl). Состав представлял собой чистый раствор.

Мавоглурант (свободная форма) составляли в 0,5% метилцеллюлозы (MC) в дозе 1, 3 и 10 мг/кг и вводили перорально в дозе объемом 1 мл/кг за 60 минут до теста.

Аппарат

Внутривенное самовведение наркотического вещества проходило в звукоизолированных оперантных камерах, оснащенных вытяжным вентилятором (Med Associates, штат Вермонт). Каждая камера содержала два рычага, расположенных на одной стене камеры. Только один из двух рычагов был активным (расположенный слева). Нажатие активного рычага вызывало доставку вещества, вызывающего привыкание (пищи или кокаина). Другой рычаг был "неактивен", т. е. нажатие на него не вызывало подачу вещества, вызывающего привыкание. Над каждым рычагом находился стимулирующий свет, но только один над активным рычагом был включен во время периода ожидания (определен ниже). Свет в отсеке (обеспечивающий освещение) был расположен наверху противоположной стены. Для тренировки в отношении пищи (см. подробности ниже) между двумя рычагами для поступления пищевых гранул был расположен сосуд для гранул (Bio-Serv's Dustless Precision Pellets #F0165, 45 мг). Инфузионный дозатор, установленный над каждой камерой, доставлял раствор наркотического вещества посредством трубки Tygon, присоединенной к одноканальному наливному шарниру, который установлен на плече рычага над оперантной камерой. Выход шарнира для жидкости присоединен к наружному концу внутривенного катетера.

Способы

Фаза I. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина у крыс

Тренировка в отношении пищи и хирургическое вмешательство

До оперативного вмешательства, связанного с внутривенной катетеризацией, крыс обучали нажимать на активный рычаг для получения пищи. Тренировку в отношении пищи начинали после того, как крысы были ограничены в еде и достигли примерно 85% от веса тела при свободном питании. После получения ответа на нажатие рычага для получения пищи крысам имплантировали катетер в яремную вену (Access Technologies, США). Катетеры промывали ежедневно 0,2 мл раствора гепарин-энрофлоксацин, чтобы избежать закупоривания и для обеспечения плавной инфузии наркотического вещества. Промывочная жидкость была получена в 50 мл единиц объема, который содержал 1500 ед. гепарина и 320 мг энрофлоксацина (Baytril®). Раствор хранили в стерилизованных флаконах при 4^oC в холодильнике. Крысы находились на свободном кормлении в течение двух дней до хирургического вмешательства и в течение всего периода восстановления.

Во время исследования использовали метогекситал натрия (Brevital®, Henry Schein Animal Health, США) для подтверждения правильности инфузии через имплантированный катетер. Бревитал представляет собой барбитурат короткого действия, который при введении через катетер вызывает явные признаки седации в течение нескольких секунд. Тест с бревиталом (0,2 мл 1% раствора) проводили после сессий возникновения на обеих фазах и после сессии теста соединения фазы I. Животных, у которых не было выявлено немедленных признаков седации, удаляли из эксперимента.

Возникновение ответа на самовведение кокаина

Через одну неделю после хирургического вмешательства крысам, которые содержались отдельно, ограничивали пищу и в течение всего исследования вес тела поддерживали на уровне ~85% от их веса во время свободного кормления в соответствующей возрастной группе. Затем крысам позволяли самостоятельно вводить кокаин путем нажатия на активный рычаг по схеме подкреплений с постоянным отношением (FR). В данном исследовании использовали график FR5, т. е. пять нажатий рычага для одной подачи кокаина. Доза кокаина составляла 0,3 мг/кг/инфузия, которая равняется 0,105 мг на крысу (350 г) при каждой инфузии (0,1 мл раствора). Каждая инфузия кокаина длилась 1,0 сек. После доставки кокаина следовал 20 секундный период ожидания, во время которого наркотическое вещество не доставляли, даже если активный рычаг был нажат. Во время перерыва стимулирующий свет над активным рычагом был включен. После 15 дней тренировок все крысы демонстрировали высокое и устойчивое число нажатий рычага для получения кокаина. Каждая тренировка или сессия тестирования длилась 1 час.

Фармакологическое лечение с помощью мавоглуранта

Фармакологические исследования начинали после того, как был установлен стабильный исходный уровень самовведения кокаина (менее 20% вариаций суточного количества инфузий наркотического вещества в течение 3 последовательных дней; минимум 6 инфузий наркотического вещества за сессию). Фармакологические исследования проводили дважды в неделю (обычно в среду и пятницу), а в другие дни поддерживали базовые тренировки в отношении кокаина.

N=12

Среда-носитель

Мавоглурант 1 мг/кг

Мавоглурант 3 мг/кг

Мавоглурант 10 мг/кг

Фаза II. Влияние мавоглуранта на индуцированное сигналом восстановление ответа на самовведение

Способы тренировки в отношении пищи, хирургическое вмешательство для введения катетера, промывка и подтверждение инфузии были такими же, как в фазе I.

Возникновение

Тренировки в отношении самовведения кокаина на данной стадии проводили в отдельной когорте крыс (N=32). Способы тренировки были такими же, как в фазе I, но сигналы (вспышка света плюс звук) появлялись одновременно во время инфузии кокаина, а световой сигнал оставался включенным во время 20 секундного периода ожидания. Как и в фазе I, крысы проходили 15 дневные тренировки по возникновению.

Исчезновение и восстановление, индуцированные сигналом

После достижения устойчивой скорости самовведения кокаина крысы проходили 9-дневную процедуру исчезновения, которая была подобна тренировкам по возникновению, за исключением того, что нажатие на активный рычаг приводило к инфузии солевого раствора вместо кокаина. Во время сессий исчезновения никаких сигналов не присутствовало после нажатия на активный рычаг. Все крысы достигали критериев исчезновения (количество инфузий составляло ≤ 5, т. е. количество ответов в отношении активного рычага составляло <30 в 1-часовую сессию) на 9 день (последний день) тренировки для исчезновения.

Во время сессии восстановления, который происходил на следующий день после последней сессии исчезновения, крысам были представлены сигналы (свет+звук) в начале сессии и записывали их ответы на нажатие рычага. Во время данной сессии восстановления не было инфузии кокаина, субъект получал только солевой раствор по графику FR5. Для данного исследования использовали схему независимых групп, т. е. ~ половине крыс (N=15 после подтверждения инфузии) вводили оптимальную дозу мавоглуранта и ~ половине (N=14 после подтверждения инфузии) носитель перед сессией восстановления. На основе результатов фазы I оптимальная доза мавоглуранта, применяемая в фазе II, составляла 10 мг/кг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фаза I. Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина

Возникновение кокаиновой зависимости

Возникновение ответа на самовведение кокаина в фазе I проиллюстрировано на фигуре 1. Двенадцать крыс на группу были включены в данное исследование после подтверждения правильной инфузии с помощью бревитала. Самовведение кокаина непрерывно возрастало во время первой недели тренировок и стабилизировалось во время второй недели тренировок. Обучение подтверждали двусторонним ANOVA (эффект тренировочного дня: F[14,330]=6,199; P<0,001). Наблюдали также значительное взаимодействие группа x день (F[1,330]=4,850, P<0,05), однако последующие сравнения не показали каких-либо значимых различий между группами в каждый тренировочный день, таким образом подтверждая сопоставимые показатели самовведения между группами (субкогортами).

Сильные воздействия мавоглуранта на самовведение кокаина

Для субкогорты I-b однофакторный ANOVA с повторными измерениями подтверждал значительный эффект мавоглуранта [эффект лечения: F(3,33)=6,358; P<0,01]. Последующие сравнения дополнительно подтверждали, что мавоглурант имел тенденцию к снижению ответа на активный рычаг при 3 мг/кг (p < 0,10) и в значительной степени снижал реакцию при 10 мг/кг (p < 0,001).

Фаза II. Влияние мавоглуранта на индуцированное сигналом восстановление самовведения

Возникновение и исчезновение зависимости от кокаина

Возникновение ответа на самовведение кокаина проиллюстрировано на фигуре 3. Две группы (субкогорты) включали 14 и 15 крыс после подтверждения правильной инфузии с помощью бревитала. Как и в фазе I, самовведение кокаина непрерывно возрастало во время первой недели тренировок и стабилизировалось во время второй недели тренировок. Двусторонний ANOVA подтверждал значительный эффект тренировочного дня (F[14,405]=3,463; P<0,001) и отсутствие различия между субкогортами (F[1,405]=1,538, незначимый), что указывает на сопоставимые результаты обучения между группами.

Во время фазы исчезновения наблюдалось прогрессирующее и значительное снижение ответов на активный рычаг, что подтверждал двусторонний ANOVA (эффект дня: F[8,243]=41,635; P<0,001). Существовали также значительные основные эффекты субкогорт (F[1,243]=5,306, P<0,05), однако последующие сравнения показали сопоставимые показатели между группами во время каждой сессии исчезновения. Все крысы достигли критериев исчезновения к 9 дню тренировок.

Индуцированное сигналом восстановление самовведения

Эффекты носителя и мавоглуранта (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) на индуцированное сигналом восстановление ответа самовведения проиллюстрированы на фигуре 4. Двусторонние ANOVA подтверждали значительный эффект сессии (исчезновение в сравнении с восстановлением, F[1,54]=12,690; P<0,001), значительный эффект лечения (носитель в сравнении с мавоглурантом, F[1,54]=8,194; P<0,01) и значительное взаимодействие лечение x сессия (F[1,54]=12,805; P<0,001). Последующие анализы показали, что эффект сессии был обусловлен исключительно лечением носителем, т. е. когда сигнал индуцировал значительное восстановление нажатия активного рычага (P<0,001), восстановление, вызванное сигналом, было подавлено у крыс, обработанных мавоглурантом.

Выводы

В настоящем исследовании изучали эффективность мавоглуранта на крысиной модели самовведения кокаина и модели рецидива потребления кокаина (т. е. восстановление, индуцированное сигналом). Мавоглурант (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) в значительной степени снижает самовведение кокаина у крыс.

Более того, после исчезновения ответа на самовведение, мавоглурант (10 мг/кг, PO, 1 час до теста) полностью предотвращал восстановление реакции на самовведение, индуцированное сигналом.

В заключение, настоящее исследование показало, что мавоглурант эффективен на крысиной модели самовведения кокаина, а также на модели рецидива. На основе этих результатов и известной роли рецепторов mGluR5 в расстройствах употребления наркотиков (например, в Glutamate-based therapies for psychiatric disorders, Springer 2000, ISBN 978-3-0346-0240-2, p.133-147: Metabotropic glutamate receptors as targets for the treatment of drug and alcohol dependence) ожидается, что антагонист mGluR5 мавоглурант будет эффективным в модели самовведения алкоголя и модели рецидива употребления алкоголя. Аналогичным образом, доклинические модели показали, что другие антагонисты mGluR5, такие как MPEP [т. е. 2-метил-6-(2-фенилэтинил)пиридин], который уменьшал самовведение кокаина у мышей (например, в Chiamulera, C. et al., Nat. Neurosci. 2001, 4, 873-874), уменьшал самовведение кокаина у крыс (например, в Kenny, P. J. et al., Behav. Pharmacol. 14, S55), а также уменьшал самовведение этанола у мышей (например, в Sharko, A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 783.781, 2002), или такие как MTEP [т. е. 3-[2-(2-метилтиазол-4-ил)этинил]пиридин], который снижал употребление этанола у мышей (например, в Olive, M. F., et al, Mol. Pharmacol., 2005, 67:349-3550) и уменьшал самовведение кокаина у крыс (Martin-Fardon R., et al., J. Pharmacol Exp Ther 2009, 329(3): 1084).

2. Клиническое испытание

Клиническое испытание мавоглуранта может быть проведено, например, в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное исследование с применением плацебо у пациентов с расстройством употребления алкоголя, например таковых из clinicaltrials.gov; из opentrials.net), например, путем введения 200 мг b.i.d. / состав с модифицированным высвобождением (свободная форма).

Claims

1. Применение мавоглуранта для снижения употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

2. Применение мавоглуранта для стимулирования воздержания от употребления алкоголя пациентом с расстройством употребления алкоголя.

3. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1, 2, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с высоким риском возникновения острых проблем из-за распития алкоголя (т. е. где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с ежедневным приемом алкоголя в дозе 60 г/день этанола для мужчин и 40 г/день для женщин).

4. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-3, где расстройству употребления алкоголя сопутствует психическое расстройство, такое как антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, депрессия, тревожность, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или компульсивное переедание.

5. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-4, где применение объединено со стандартизированным психологическим лечением, например, на индивидуальном уровне или уровне группы.

6. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-5, где применение объединено с психосоциальной или поведенческой терапией или их комбинацией, в частности терапией на основе положительного подкрепления или 12-ступенчатой облегчающей терапией.

7. Применение мавоглуранта по п. 6, где психосоциальная или поведенческая терапия компьютеризирована.

8. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-7, где применению сопутствует лечение метадоном или бупренорфином.

9. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-8, где пациент имеет генетическое изменение, ассоциированное с расстройством употребления алкоголя.

10. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-9, где мавоглурант вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением.

11. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-10, где мавоглурант вводят в количестве от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., как, например, 200 мг/b.i.d.

12. Применение мавоглуранта по любому из пп. 1-11, где расстройство употребления алкоголя ассоциировано с неумеренным распитием алкоголя.