RU2806212C2 - Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз - Google Patents
Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз Download PDFInfo
- Publication number
- RU2806212C2 RU2806212C2 RU2021107208A RU2021107208A RU2806212C2 RU 2806212 C2 RU2806212 C2 RU 2806212C2 RU 2021107208 A RU2021107208 A RU 2021107208A RU 2021107208 A RU2021107208 A RU 2021107208A RU 2806212 C2 RU2806212 C2 RU 2806212C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eye
- patient
- cornea
- composition
- dryness
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 415
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 221
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title claims abstract description 213
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 143
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 105
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 302
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims abstract description 217
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 claims abstract description 78
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 33
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 claims description 67
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 58
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 58
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 57
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 47
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 44
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 claims description 38
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 35
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 31
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 31
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 31
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 26
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 23
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 claims description 11
- 230000004489 tear production Effects 0.000 claims description 10
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 183
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 60
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 47
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 18
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 16
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 16
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 16
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 12
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 11
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 11
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 11
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 10
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 9
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 9
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 9
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 8
- 241001608562 Chalazion Species 0.000 description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 8
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 8
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 8
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 8
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 8
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 8
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 8
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 8
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 8
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 8
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 8
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 8
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 8
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 8
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 8
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 8
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 7
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 7
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- -1 antifungal Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100001032 irritation of the eye Toxicity 0.000 description 3
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Chemical class 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 3-[[4-[(2-chlorophenyl)-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010252 digital analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004485 insufficient tear production Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005381 lifitegrast Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000021792 sore eyes Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения повреждения поверхности роговицы глаза и/или симптомов сухости глаза. Способ лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента. Композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день. При этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15. Также обеспечивается способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. В другом воплощении представлен способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. Указанные способы включают местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день. Указанный пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15. Использование группы изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения симптомов сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области офтальмологических композиций, содержащих 1-перфторгексилоктан, которые пригодны для лечения повреждения поверхности роговицы глаза и/или симптомов сухости глаз.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сухой кератоконъюнктивит, также известный как синдром сухого глаза (ССГ, dry eye disease, DED) или синдром слезной дисфункции, представляет собой полифункциональное расстройство слезной пленки и поверхности глаза, которое приводит к дискомфорту, нарушению зрения и часто даже к повреждению поверхности глаза. Распространенность этого заболевания сильно различается в зависимости от региона и, по оценкам, колеблется от примерно 7,4% в США до примерно 33% в Японии (J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412). Согласно другой оценке, сухим кератоконъюнктивитом только в США страдает примерно 3,2 миллиона женщин и 1,05 миллиона мужчин. Если принять в расчет легкие с точки зрения симптомов случаи заболевания, в США синдромом сухого глаза может быть поражено до 20 миллионов человек.
На сегодняшний день выделяют две основные формы синдрома сухого глаза (ССГ): ССГ на почве дефицита слезопродукции (гиповолемическая форма ССГ) и ССГ вследствие повышенной испаряемости слезной пленки (эвапоративная форма ССГ). Эти состояния необязательно являются взаимоисключающими.
Эвапоративная форма ССГ отчасти гетерогенна и может развиваться как следствие различных первопричин. Причины, связанные с повышенной испаряемостью слезной пленки, включают заболевание или дисфункцию мейбомиевых желёз, расстройства раскрытия века, расстройства частоты миганий (как при болезни Паркинсона) или заболевания поверхности глаза (как при аллергическом конъюнктивите). В частности, эвапоративный синдром сухого глаза преимущественно обусловлен заболеваниями и дисфункцией мейбомиевых желез. Например, дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ, Meibomian gland dysfunction, MGD) может приводить к качественным или количественным изменениям в секреции липидных компонентов, требуемым для образования слезной пленки. Секрет мейбомиевых желёз также может иметь измененный состав, обогащенный одними компонентами и/или обедненный другими компонентами по сравнению с нормальным секретом мейбомиевых желёз. Это может привести к изменениям в физических характеристиках секрета, таким как нарушение вязкости или растворимости. В свою очередь, это может вызвать невозможность образования стабильной и непрерывной слезной пленки, что сопровождается высокой испаряемостью и гиперосмолярностью слезы. Дисфункция мейбомиевых желез часто может быть охарактеризована обструкцией и закупоркой желез из-за их гиперкератоза и повышенной вязкостью секрета мейбомиевых желёз. Дисфункция может возникать в результате первичного заболевания, относящегося к заболеваниям краев век, или вторичного заболевания, возникающего из-за системных нарушений, таких как акне, розацеа или себорейный дерматит.
Основным направлением нефармакологического лечения ССГ является применение искусственной слезы для замещения естественной слезы. Большая часть доступных продуктов выполнены в виде лубрикантов. Кроме того, они могут выполнять функцию носителей питательных веществ и электролитов (особенно важно, калия и бикарбоната) и некоторых продуктов, которые добавляют в попытке скорректировать физические параметры слезы, такие как повышенная осмолярность, при различных формах ССГ.
Консерванты, которые можно применять в офтальмологических составах, являются потенциально вредными для глаз, в частности, для поверхности глаза, и их следует избегать при лечении синдрома сухого глаза. В особенности это касается пациентов с симптомами синдрома сухого глаза умеренно-тяжелой степени тяжести, которым может требоваться частое применение искусственной слезы для облегчения симптомов, и также пациентов, которым требуются лекарственные средства местного действия с множеством консервантов.
В WO 2011/073134 раскрыты офтальмологические фармацевтические композиции местного действия, содержащие иммуносупрессорные макролиды, такие как циклоспорин А, и частично фторированные алканы, для лечения сухого кератоконъюнктивита. Частично фторированные алканы в композициях, раскрытых в WO 2011/073134, служат в качестве подходящих жидких носителей для доставки терапевтического фармацевтического агента к глазу и, в частности, имеют высокую способность к растворению плохо растворимых соединений, таких как циклоспорин. Частично фторированные алканы известны только в роли фармацевтически неактивных растворителей активных терапевтических агентов.
В US 7001607 раскрыт гелевый слезозаместитель на основе полиафрона, содержащий по меньшей мере одно растворимое в воде фторированное поверхностно-активное вещество, воду и неполярный компонент, где неполярный компонент может представлять собой фторированный углеводород или силиконовое масло. Гелевые композиции вводят точно в конъюнктивальный мешок с образованием гелевого хранилища, откуда они распространяются в виде жидкой пленки только по роговице глаза в результате моргания. Таким образом, для пациентов с симптомами синдрома сухого глаза, вызванными нарушениями век/моргания (например, вызванных болезнью Паркинсона), такие композиции не подходят.
В US 2015-0224064A1 раскрыты композиции на основе частично фторированных алканов для лечения синдрома сухого глаза и также связанных с ним симптомов и состояний. Изобретение, раскрытое в этой заявке, в первую очередь направлено на композиции, содержащие смесь по меньшей мере двух разных частично фторированных алканов. Эти композиции можно вводить в глаз или ткани глаза пациентов, таких как пациентов, страдающих от сухого кератоконъюнктивита и/или дисфункции мейбомиевых желез. В заявке не раскрыт и не предложен способ обеспечения обогащения тканей глаза частично фторированным алканом или отcроченное высвобождение частично фторированного алкана.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении композиции для применения в улучшенном и более эффективном способе для лечения сухого кератоконъюнктивита и/или сухого кератоконъюнктивита, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или дисфункции мейбомиевых желез.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций.
Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (ocular surface disease index, OSDI) и их комбинаций.
В третьем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.
В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно первому аспекту.
В шестом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно второму аспекту.
В седьмом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно третьему аспекту.
В восьмом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для применения в способе согласно четвертому аспекту.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 1) лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
1.1 Способ 1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс. % 2-перфторгексилоктана.
1.2 Способ 1 или 1.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
1.3 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
1.4 Способ 1 - 1.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
1.5 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.4, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или центральной зоны роговицы глаза, и/или назальной зоны роговицы глаза, и/или темпоральной зоны роговицы глаза, и/или нижней зоны роговицы глаза.
1.6 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.5, где способ является эффективным через 2, 4 или 8 недель после первого введения композиции в глаз пациента.
1.7 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
1.8 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
1.9 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.8, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.
1.10 Способ 1.9, где классификацию осуществляют по шкале Национального Института Глаза (National Eye Institute, NEI).
1.11 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.10, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности
i. всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы глаза
ii. всех зон роговицы глаза и нижней зоны роговицы глаза
iii. всех зон роговицы глаза и назальной зоны роговицы глаза
iv. всех зон роговицы глаза и темпоральной зоны роговицы глаза
v. центральной и нижней зон роговицы глаза
vi. центральной и назальной зон роговицы глаза
vii. центральной и темпоральной зон роговицы глаза
viii. нижней и назальной зон роговицы глаза, или
ix. нижней и темпоральной зон роговицы глаза.
1.12 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (ВРСП, tear film breakup time, TBUT, TFBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (ocular surface disease index, OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2.
1.13 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7.
1.14 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.13, где способ является эффективным для лечения (уменьшения)
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек
ii. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7
iii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек
iv. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7.
1.15 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.
1.16 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
1.17 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
1.18 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
1.19 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
1.20 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
1.21 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
1.22 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.21, где пациент носит контактные линзы.
1.23 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
1.24 Способ 1.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
1.25 Способ 1 или любой из способов 1.1 - 1.24, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности
i. всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или
ii. центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл
как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.
1.26 Способ 1.25, где способ является эффективным в течение 2 недель, предпочтительно в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 1 или любом из его последующих вариантах реализации (т.е. Способы 1.1 - 1.24).
В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 1 и любом из его последующих вариантах реализации (Способы 1.1 - 1.24) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.
Согласно настоящему изобретению, фразы «по существу состоит из» или «по существу состоящий из» и фразу «состоит из» или «состоящий из» следует понимать как взаимозаменяемые фразы, которые означают, что в композиции или лекарственной форме не присутствует никакой дополнительный компонент помимо перечисленных, за исключением, если присутствует, незначительного количества примесей, присущих материалу, которые не оказывают никакого вклада и не несут никаких функций в том, что касается композиции или лекарственной формы, которые раскрыты в настоящей заявке. Напротив, признак «содержит» или «содержащий», используемый в настоящей заявке, следует толковать в открытом смысле, то есть, он обозначает, что могут присутствовать признаки, например, компоненты композиции, отличные от тех, которым предшествует этот признак.
Признаки «примерно», «главным образом» и «по существу» и подобные в связи с характеристикой или значением, таким как дозировка или концентрация, как они используются в настоящей заявке, включают точную характеристику или точное значение, а также любую характеристику или значение, которые обычно рассматривают как попадающие в нормальный диапазон или допустимую погрешность, связанную с технической областью и методами измерения или определения указанной характеристики или значения.
Во втором варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 2) лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
2.1 Способ 2, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
2.2 Способ 2 или 2.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
2.3 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
2.4 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
2.5 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.4, где способ является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
2.6 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.5, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
2.7 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
2.8 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
2.9 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза (Eye Dryness Score) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, visual analog scale, VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.
2.10 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (visual analog scale, VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.
2.11 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.
2.12 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;
или где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более или всеми из следующих критериев:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и
v. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.
2.13 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) ниже 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7
v. результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм; или более 10 мм; или равного или более 15 мм; или равного или более 20 мм.
2.14 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.13, где способ является эффективным для лечения (облегчения)
i. степени тяжести сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7
ii. частоты возникновения сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD выше 7.
2.15 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.
2.16 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
2.17 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
2.18 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
2.19 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
2.20 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
2.21 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
2.22 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.21, где пациент носит контактные линзы.
2.23 Способ 2 или любой из способов 2.1 - 2.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
2.24 Способ 2.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
В одном из вариантов реализации Способа 2 или любого из его последующих вариантов реализации (Способы 2.1 - 2.4), настоящее изобретение относится к способу для лечения (симптома) степени тяжести сухости у пациента, страдающего от синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 2 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 2.1 - 2.24).
В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 2 и любом из его последующих вариантов реализации (Способы 2.1 - 2.24) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.
В третьем варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 3) лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
3.1 Способ 3, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
3.2 Способ 3 или 3.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
3.3 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
3.4 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
3.5 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.4, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.6 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.5, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
3.7 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
3.8 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
3.9 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.
3.10 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.
3.11 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.
3.12 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;
или где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более или всеми из следующих критериев:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и
v. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.
3.13 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7
v. результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм; более 10 мм; равного или более 15 мм; или равного или более 20 мм.
3.14 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.13, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) одновременно повреждения одной или более зон роговицы глаза и симптомов сухости глаза, предпочтительно, в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
3.15 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.16 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.17 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.18 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.19 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей бол/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.20 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.21 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.14, где способ является эффективным для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной и нижней зон роговицы глаза и является эффективным для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
3.22 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.21, где пациент представляет собой пациента женского пола.
3.23 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.21, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
3.24 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.23, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
3.25 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.24, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.
3.26 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.25, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
3.27 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.26, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
3.28 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.27, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
3.29 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.28, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
3.30 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.29, где пациент носит контактные линзы.
3.31 Способ 3 или любой из способов 3.1 - 3.30, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
3.32 Способ 3.31, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
3.33 Способ 3 или способы 3.1 - 3.32, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности глаза
i. всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или
ii. центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл
как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.
3.34 Способ 3.33, где способ является эффективным в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.
В одном из вариантов реализации Способа 3 или любого из его последующих вариантов реализации (Способы 3.1 - 3.34), настоящее изобретение относится к способу лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) симптома степени тяжести сухости у пациента, страдающего от синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 3 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 3.1 - 3.23).
В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 3 и любом из его последующих вариантов реализации (Способы 3.1 - 3.23) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.
В четвертом варианте реализации, настоящее изобретение относится к способу (Способ 4) лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней, где способ включает стадию введения одной капли композиции объемом примерно 10-12 мкл, где композиция состоит из (или по существу состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана, до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
4.1 Способ 4, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
4.2 Способ 4 или 4.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
4.3 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
4.4 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
4.5 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.4, где способ является эффективным для лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.
4.6 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.5, где способ является эффективным для защиты нервов поверхности глаза.
4.7 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.6, где композиция является эффективной для лечения (уменьшения) патологической сигнализации нервов поверхности глаза.
4.8 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.7, где способ является эффективным в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
4.9 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.8, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
4.10 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.9, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
4.11 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.9, где повреждение поверхности глаза является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
4.12 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.11, где нервы поверхности глаза выбраны из нервов на поверхности роговицы и/или конъюнктивы.
4.13 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.12, где один или более симптомов, связанных с чувствительностью нервов поверхности глаза, выбраны из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), болезненности или раздражения глаз.
4.14 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.13, где пациент характеризуется
i. одним или более симптомами, выбранными из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), и/или болезненности или раздражения глаз, и
ii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
4.15 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.14, где пациент представляет собой пациента женского пола
4.16 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола
4.17 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
4.18 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
4.19 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
4.20 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
4.21 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
4.22 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.21, где пациент носит контактные линзы.
4.23 Способ 4 или любой из способов 4.1 - 4.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
4.24 Способ 4.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к композиции, которая по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, для применения в Способе 4 или любом из его последующих вариантов реализации (т.е. Способы 4.1 - 4.15).
В еще одном варианте реализации, настоящее изобретение относится к применению композиции как определено в Способе 4 и любом из его последующих вариантах реализации (Способы 4.1 - 4.15) для приготовления или производства офтальмологического лекарственного средства или медицинского препарата для местного введения.
В пятом варианте реализации, который относится к первому варианту реализации, настоящее изобретение относится к композиции для применения (Композиция для применения 1) для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
5.1 Композиция для применения 1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
5.2 Композиция для применения 1 или 5.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
5.3 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
5.4 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
5.5 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.4, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или центральной зоны роговицы, и/или назальной зоны роговицы, и/или темпоральной зоны роговицы, и/или нижней зоны роговицы.
5.6 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
5.7 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
5.8 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
5.9 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.8, где повреждение поверхности глаза определяют с помощью классификации одной или более зон роговицы, выбранных из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, по окрашиванию роговицы флюоресцеином.
5.10 Композиция для применения 5.9, где классификацию осуществляют по шкале Национального Института Глаза.
5.11 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.10, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности
i. всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы глаза
ii. всех зон роговицы глаза и нижней зоны роговицы глаза
iii. всех зон роговицы глаза и назальной зоны роговицы глаза
iv. всех зон роговицы глаза и темпоральной зоны роговицы глаза
v. центральной и нижней зон роговицы глаза
vi. центральной и назальной зон роговицы глаза
vii. центральной и темпоральной зон роговицы глаза
viii. нижней и назальной зон роговицы глаза, или
ix. нижней и темпоральной зон роговицы глаза.
5.12 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2.
5.13 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7
5.14 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.13, где композиция для применения эффективна для лечения (уменьшения)
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек
ii. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7
iii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек
iv. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7.
5.15 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.
5.16 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
5.17 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
5.18 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
5.19 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
5.20 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
5.21 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.20, где пациент подвергается сопутствующему лечению другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
5.22 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.21, где пациент носит контактные линзы.
5.23 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
5.24 Композиция для применения 5.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
5.25 Композиция для применения 1 или любая из композиций 5.1 - 5.24, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности
i. всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или
ii. центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл
как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.
5.26 Композиция для применения 5.25, где композиция является эффективной в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.
В шестом варианте реализации, который относится ко второму варианту реализации, настоящее изобретение относится к композиции для применения (Композиция для применения 2) для лечения одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
6.1 Композиция для применения 2, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
6.2 Композиция для применения 2 или композиция 6.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
6.3 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
6.4 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
6.5 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.4, где композиция для применения является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
6.6 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
6.7 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
6.8 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
6.9 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.
6.10 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.9, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.
6.11 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.
6.12 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;
или где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более или всеми из следующих критериев:
v. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
vi. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
vii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,
viii. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и
ix. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.
6.13 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7
v. Результата теста Ширмера I равного или более 10 мм; более 10 мм; равного или более 15 мм; или равного или более 20 мм.
6.14 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.13, где композиция для применения эффективна для лечения (облегчения)
i. степени тяжести сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD равным или выше 7
ii. частоты возникновения сухости у пациента, характеризующегося баллом по шкале MGD выше 7.
6.15 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.
6.16 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
6.17 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
6.18 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
6.19 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
6.20 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
6.21 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
6.22 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.21, где пациент носит контактные линзы.
6.23 Композиция для применения 2 или любая из композиций 6.1 - 6.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
6.24 Композиция для применения 6.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.В одном из вариантов реализации Композиции для применения 2 или любого из ее последующих вариантов (т.е. Композиции для применения 6.1 - 6.24), настоящее изобретение относится к композиции для применения для лечения (симптома) степени тяжести сухости у пациента, где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где указанный пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.
В седьмом варианте реализации, который относится к третьему варианту реализации, настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения (Композиция для применения 3) для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для применения для лечения одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций, и где один или более симптомов сухости выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций, и где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
7.1 Композиция для применения 3, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
7.2 Композиция для применения 3 или 7.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
7.3 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
7.4 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
7.5 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.4, где композиция для применения является эффективной для лечения повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и где композиция для применения является эффективной для лечения одного или более симптомов сухости глаза, где одна или более зон роговицы выбраны из группы, состоящей из всех зон роговицы, центральной зоны роговицы, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы, нижней зоны роговицы и их комбинаций и где один или более симптомов сухости глаза выбраны из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.6 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.5, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
7.7. Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.6, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
7.8 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.7, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
7.9 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.8, где уменьшение степени тяжести сухости, и/или нечеткости зрения, и/или светочувствительности определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента.
7.10 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.8, где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы.
7.11 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.10, где суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.
7.12 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.11, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2, и
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2;
или где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более или всеми из следующих критериев:
i. временем разрыва слёзной плёнки (TBUT) от 2,1 до 3,9 сек,
ii. индексом поражения поверхности глаза (OSDI) от 38 до 72,
iii. окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 4,8 до 9,2,
iv. баллом по шкале MGD от 4,0 до 11,2, и
v. результатом Теста Ширмера I равным или более 5 мм; или более 5 мм; или более 6, 7, 8 или 9 мм.
7.13 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.12, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i. времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii. индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9
iv. балла по шкале MGD равного или выше 7
v. Результата теста Ширмера I равного или более 10 мм; равного или более 15 мм; равного или более 20 мм.
7.14 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.13, где композиция для применения эффективна для лечения (уменьшения) одновременно повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) симптомов сухости глаза, предпочтительно, в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
7.15 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.16 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.17 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.18 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.19 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.20 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.21 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.14, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности центральной и нижней зон роговицы глаза и является эффективной для лечения (облегчения) одного или более симптомов сухости глаза, выбранных из группы, состоящей из степени тяжести сухости, частоты возникновения сухости, дискомфорта, вызванного сухостью, жгучей боли/жжения, зуда, ощущения липкости, нечеткости зрения, ощущения чужеродного тела, суммарного показателя индекса поражения поверхности глаза (OSDI) и их комбинаций.
7.22 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.21, где пациент представляет собой пациента женского пола.
7.23 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.21, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
7.24 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.23, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
7.25 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.24, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
7.26 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.25, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
7.27 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.26, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
7.28 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.27, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
7.29 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.28, где пациент носит контактные линзы.
7.30 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.29, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
7.31 Композиция для применения 7.30, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
7.32 Композиция для применения 3 или любая из композиций 7.1 - 7.31, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности
i. всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или
ii. центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл
как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.
7.33 Композиция для применения 7.32, где композиция является эффективной в течение 2 недель, предпочтительно, в течение 4 недель, наиболее предпочтительно, в течение 8 недель лечения.
В одном из вариантов реализации Композиции для применения 3 или любого из ее последующих вариантов (т.е. Композиции для применения 7.1 - 7.33), настоящее изобретение относится к композиции для применения для лечения (уменьшения) повреждения поверхности одной или более зон роговицы глаза и для лечения (облегчения) (симптома) степени тяжести сухости, где композиция по существу состоит из (или состоит из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно до примерно 3 масс.% 2-перфторгексилоктана, и где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл до 4 раз в день в глаз пациента, нуждающегося в лечении, и где пациент характеризуется результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм.
В восьмом варианте реализации, который относится к четвертому варианту реализации, настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения (Композиция для применения 4) для лечения (уменьшения) нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней, где способ включает стадию введения до 4 раз в день по одной капле объемом примерно 10-12 мкл композиции, состоящей из (или по существу состоящей из) 1-перфторгексилоктана, и необязательно содержащей до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана, в глаз пациента, нуждающегося в лечении. Другие варианты реализации настоящего изобретения приведены ниже:
8.1 Композиция для применения 4, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана и, необязательно, до примерно 1 масс.% 2-перфторгексилоктана.
8.2 Композиция для применения 4 или 8.1, где композиция по существу состоит из 1-перфторгексилоктана.
8.3 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.2, где композицию вводят в глаз пациента в виде одной капли объемом 10-11 мкл, предпочтительно в виде одной капли объемом примерно 11 мкл.
8.4 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.3, где композицию вводят в глаз пациента четыре раза в день.
8.5 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.4, где композиция для применения является эффективной для лечения нервной чувствительности поверхности глаза или одного или более симптомов, относящихся к ней.
8.6 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.5, где композиция для применения является эффективной для защиты нервов поверхности глаза
8.7 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.6, где композиция для применения является эффективной для лечения (уменьшения) патологической сигнализации нервов поверхности глаза.
8.8 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.7, где композиция для применения является эффективной в течение 2, 4 или 8 недель с момента первого введения композиции в глаз пациента.
8.9 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.8, где пациент страдает от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) и/или от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от эвапоративного сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, и/или от дисфункции мейбомиевых желез.
8.10 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.9, где повреждение поверхности глаза не является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
8.11 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.9, где повреждение поверхности глаза является следствием хирургической операции по удалению катаракты.
8.12 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.11, где нервы поверхности глаза выбраны из нервов на поверхности роговицы и/или конъюнктивы.
8.13 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.12, где один или более симптомов, связанных с чувствительностью нервов поверхности глаза, выбраны из ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни), болезненности или раздражения глаз.
8.14 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.13, где пациент характеризуется одним или более симптомами, выбранными из:
i. ощущения песка в глазах, светочувствительности (светобоязни) и/или болезненности или раздражения глаз, и
ii. окрашивания флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9.
8.15 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.14, где пациент представляет собой пациента женского пола.
8.16 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.14, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
8.17 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.16, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
8.18 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.17, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
8.19 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.18, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
8.20 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.19, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
8.21 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.20, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
8.22 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.21, где пациент носит контактные линзы.
8.23 Композиция для применения 4 или любая из композиций 8.1 - 8.22, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
8.24 Композиция для применения 8.23, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
Сухой кератоконъюнктивит представляет собой сложное, многофакторное заболевание или состояние как описано выше. Это заболевание также известно как синдром сухого глаза, болезнь сухого глаза (DED) или синдром слезной дисфункции. Гиповолемическая форма ССГ и эвапоративная форма ССГ подпадают под сухой кератоконъюнктивит и являются его частными случаями. Синдром Шегрена, недостаточность слезных желез, заболевание мейбомиевых желез, дисфункция мейбомиевых желез и другие состояния также подпадают под сухой кератоконъюнктивит, представляя собой его прямые или косвенные причины.
Заболевания мейбомиевых желез охватывают широкий спектр расстройств мейбомиевых желез, включая неоплазию и врожденные аномалии развития. Дисфункцию мейбомиевых желез с одной стороны следует понимать как паталогии мейбомиевых желез, которые часто характеризуются обструкцией протока железы и/или изменениями (качественными и/или количественными) секреции желез. В целом, состояния или болезненные состояния, вызывающие или приводящие к паталогической, уменьшенной или увеличенной доставкой липидов к слезной пленке, могут вызывать сухой кератоконъюнктивит и связанные с ним симптомы.
Симптомы сухого кератоконъюнктивита включают ощущение сухости, царапающее ощущение или ощущение песка в глазах; ощущение инородного тела; болезненность или раздражение; жгучую боль/жжение; зуд; учащенное моргание; быструю утомляемость глаз; светобоязнь; нечеткость зрения; покраснение; выделение слизи; непереносимость контактных линз; чрезмерное рефлекторное слезоотделение. Кроме того, помимо симптомов сухого кератоконъюнктивита как описано выше, пациенты с дисфункцией мейбомиевых желез могут также испытывать симптомы, включающие зуд, покраснение, опухлость, боль или раздражение, скопление образований или образование корок по краям век. Следует понимать, что не все пациенты, страдающие от сухого кератоконъюнктивита, имеют одновременно все симптомы. Таким образом, в настоящий момент не существует единого набора критериев для диагностики этого заболевания. Также следует понимать, что пациенты могут страдать одним или более подтипами сухого кератоконъюнктивита, или одним или более состояниями или ходом заболевания, которое вызывает сухой кератоконъюнктивит. Однако, важно отметить, что в контексте настоящего изобретения можно рассматривать любое из проявлений, симптомов или патофизиологических последствий синдрома сухого глаза.
Предпочтительно, пациент, подлежащий лечению способами и/или композициями для применения согласно настоящему изобретению, представляет собой человека.
Согласно предпочтительному варианту реализации, пациент, подлежащий лечению способами и/или композициями для применения согласно настоящему изобретению, страдает эвапоративным синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом), связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.
Частично фторированные алканы представляют собой линейные или разветвленные алканы, где некоторые из атомов водорода замещены на фтор. Частично фторированные алканы (semifluorinated alkanes, SFA), которые применяют в настоящем изобретении, состоят из по меньшей мере одного нефторированного углеводородного сегмента и по меньшей мере одного перфторированного углеводородного сегмента и удовлетворяют общей формуле F(CF2)n(CH2)mH. Для указанных выше SFA, имеющих два сегмента, в настоящем изобретении может быть использована другая номенклатура, а именно, RFRH, где RF обозначает перфторированный углеводородный сегмент и RH обозначает нефторированный углеводородный сегмент. Согласно другому варианту, эти соединения можно обозначать в виде FnHm, где F означает перфторированный углеводородный сегмент, H означает нефторированный углеводородный сегмент, и n и m представляют собой количество атомов углерода в соответствующем сегменте. Например, F6H8 соответствует 1-перфторгексилоктану. Более того, такой тип номенклатуры часто используют для соединений, имеющих линейные сегменты. Таким образом, если не указано иное, следует понимать, что F3H3 означает 1-перфторпропилпропан, а не 2-перфторпропилпропан, 1-перфторизопропилпропан или 2-перфторизопропилпропан.
В некоторых вариантах реализации, композиции, содержащие частично фторированные алканы как определено в контексте настоящего изобретения, не содержат активного ингредиента или представляют собой композиции, не содержащие лекарственное средство, т.е. не содержат никаких фармацевтически активных лекарственных средств, применяемых для лечения офтальмологических заболеваний. В частных случаях реализации, композиции не содержат или из композиций исключены терапевтически эффективное количество любых активных ингредиентов или фармацевтически активных лекарственных средств, которые, например, применяют для лечения офтальмологических заболеваний. В контексте настоящего изобретения, активный ингредиент относится к фармацевтически активному соединению любого типа или его производному, которое могут применять для предотвращения, диагностики, стабилизации, лечения или, в самом общем виде, для управления состоянием или заболеванием. Терапевтически эффективное количество - это доза, концентрация или крепость, которую применяют для достижения желаемого фармакологического эффекта. В контексте настоящего изобретения, композиция согласно настоящему изобретению, которая «не содержит активный ингредиент», или «не содержит лекарственное вещество», или «не содержит фармацевтически активное лекарственное вещество, которое применяют для лечения офтальмологических заболеваний» или характеризующаяся похожими признаками, представляет собой композицию, которая содержит по меньшей мере один или более частично фторированный алкан, но не содержит других фармацевтически активных ингредиентов или лекарственных веществ, которые, например, можно применять или которые являются активными для лечения офтальмологических заболеваний.
В некоторых ведомствах 1-перфторгексилоктан можно рассматривать как активный фармакологический ингредиент. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению, которая «не содержит активный ингредиент», или «не содержит лекарственное вещество», или «не содержит фармацевтически активное лекарственное вещество, которое применяют для лечения офтальмологических заболеваний» или характеризующаяся похожими признаками, представляет собой композицию, которая содержит по меньшей мере 1-перфторгексилоктан и, необязательно, 2-перфторгексилоктан, но не содержит других фармацевтически активных ингредиентов или лекарственных веществ, которые, например, можно применять или которые являются активными для лечения офтальмологических заболеваний. Иными словами, помимо 1-перфторгексилоктана и, необязательно, 2-перфторгексилоктана, композиция согласно настоящему изобретению, не содержит других активных фармацевтических ингредиентов.
SFA согласно настоящему изобретению представляют собой 1-перфторгексилоктан (F6H8) и, необязательно, 2-перфторгексилоктан, в частных вариантах реализации изобретения SFA представляет собой 1-перфторгексилоктан (F(CF2)6(CH2)8H; F6H8).
В некоторых вариантах реализации, композиция может дополнительно содержать второй SFA, а именно, 2-перфторгексилоктан (F(CF2)6(CH(CH3))(CH2)6H).
Жидкие SFA являются химически и физиологически инертными, бесцветными и стабильными. Зачастую их плотность варьируется от 1,1 до 1,7 г/см3 (например, плотность F6H8 составляет 1,35 г/см3) и их поверхностное натяжение может быть низким, вплоть до 19 мН/м. SFA типа F(CF2)n(CH2)mH нерастворимы в воде, но также немного амфифильны, причем их липофильность повышается с увеличением размера нефторированного сегмента.
Жидкие SFA RFRH типа применяют в коммерческих целях для расправления сетчатки, для продолжительной тампонады в качестве заместителя жидкости стекловидного тела (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000) и в качестве растворов для смывания остаточного силиконового масла после витреоретинальных хирургических операций. Также экспериментально установлено, что их можно применять в качестве кровезаменителей (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). Благодаря таким применениям, установлено, что SFA являются физиологически хорошо переносимыми соединениями.
Как показано в доклинических испытаниях, SFA хорошо переносятся глазами. Для сравнения, органические или неводные растворители, за исключением, возможно, маслянистых соединений, как правило являются сильными раздражителями или даже серьезно повреждают глаза при местном введении в глаз.
Более того, по сравнению с маслянистыми носителями или связующими в офтальмологических композициях для местного применения, SFA имеют показатель преломления в диапазоне от 1,29 до 1,35, что гораздо лучше подходит для целей минимального воздействия на зрение, и поэтому они вызывают незначительно расплывчатое зрение или не вызывают расплывчатости зрения.
Композиции на основе SFA согласно настоящему изобретению обладают несколькими полезными эффектами функционального характера при введении в глаза. Частично фторированные алканы могут хорошо смешиваться с неполярными и липофильными веществами и/или растворять их. Предполагают, что SFA как определены в контексте настоящего изобретения, например, F(CF2)6(CH2)8H (F6H8) и F(CF2)6(CH(CH3))(CH2)6H (2-перфторгексилоктан), могут быть особенно полезны для солюбилизации липидов секрета мейбомиевых железы и для удаления патологического и препятствующего прохождению секрета мейбомиевых желез, который обнаруживают в закупоренных протоках Мейбомиевых желез.
Секрет мейбомиевых желёз представляет собой липидный секрет протоков Мейбомиевых желез и в норме вырабатывается в виде прозрачной жидкости, содержащей сложную смесь полярных и неполярных липидов, таких как холестерин и сложные эфиры парафинов, ацилглицерины, свободные жирные кислоты и фосфолипиды. В состоянии дисфункции, железы, вырабатывающие секрет мейбомиевых желез, могут выделять секрет с измененным составом липидов, который имеет повышенную вязкость и может также содержать определенный клеточный материал. Такой секрет может закупоривать протоки желез и быть неэффективным при образовании функционально стабильного и непрерывного липидного слоя слезной пленки, что приводит к недостаточности липидов слезной пленки и состоянию и симптомам сухого кератоконъюнктивита. Офтальмологические композиции, содержащие частично фторированные алканы формулы F(CF2)n(CH2)mH, как определено в контексте настоящего изобретения, эффективны при солюбилизации секрета мейбомиевых желез и, в частности, солюбилизации паталогического (например, вязкого) секрета мейбомиевых желез, который закупоривает Мейбомиевые железы и/или протоки Мейбомиевых желез.
Кроме того, офтальмологические композиции согласно настоящему изобретению могут также служить в качестве заместителя липидного слоя слезной пленки или добавки к нему. Для пациентов, страдающих синдромом сухого глаза, композиции на основе SFA согласно настоящему изобретению могут оказывать увлажняющий и защитный эффект. Считается, что композиции на основе SFA способны образовывать защитную пленку на поверхности роговицы и препятствовать потере жидкости слезной пленки вследствие испарения.
В одном из вариантов реализации, офтальмологические композиции на основе SFA, как определено в настоящем изобретении, могут служить в качестве заместителя липидного слоя слезной пленки или добавки к нему, например, в качестве лубриканта и/или образовывать защитную пленку, и также эффективны при солюбилизации секрета мейбомиевых желез и, в частности, солюбилизации паталогического (например, вязкого) секрета мейбомиевых желез, который закупоривает Мейбомиевые железы и/или протоки Мейбомиевых желез.
Более того, SFA проявляют заметное смачивание и растекание, за счет чего они могут быстро и эффективно распространяться по поверхности роговицы и конъюнктивы. Это заметное смачивание и растекание позволяют SFA быстро и полностью распределяться из капли, введенной в глаз, позволяя затем SFA достигать протоков мейбомиевых желез в верхнем и/или нижнем веке. Вследствие своей высокой солюбилизирующей способности, SFA могут проникать в пробки, образованные секретом мейбомиевых желез, множество которых образуется при дисфункции или заболевании мейбомиевых желез (MGD), приводя к солюбилизации и удалению пробок и восстановлению нормальной функции мейбомиевых желез.
Смачивание означает способность жидкости устанавливать и сохранять контакт с твердой поверхностью, что является следствием межмолекулярных взаимодействий при их приведении в контакт. Степень смачивания определяет баланс между адгезионными и когезионными силами. Чем выше адгезионные силы по сравнению с когезионными, тем больше капля жидкости растекается по поверхности твердого материала. Наоборот, очень высокие когезионные силы в жидкости заставляют каплю жидкости образовывать сферу, таким образом препятствуя ее контакту с поверхностью. Аналогично, растекание также может возникать на границе раздела фаз между двумя жидкостями, приведенными в контакт друг с другом.
Мерой смачивания и растекания является угол контакта (краевой угол смачивания) θ. Угол контакта представляет собой угол, при котором граница раздела фаз жидкость - пар соприкасается с границей раздела фаз твердое тело - жидкость или жидкость - жидкость. Тенденция капли к растеканию увеличивается при уменьшении угла контакта. Таким образом, угол контакта является обратной мерой смачиваемости.
Низкий угол контакта менее 90° означает высокую смачиваемость и/или растекание, тогда как более высокий угол контакта означает низкую смачиваемость и растекание. Идеальное смачивание и растекание при угле контакта 0° также называют неизмеримым углом контакта.
Повышенное растекание и свойства стабильности пленки таких офтальмологический композиций, содержащих SFA, особенно предпочтительны для лечения синдрома сухого глаза. Капля, нанесенная на поверхность глаза, может привести к стремительному растеканию композиции на основе смеси SFA по поверхности роговицы и образованию пленки. Стабильная пленка, которая не разрывается сразу, обеспечивает более продолжительный увлажняющий эффект поверхности глаза. Эффективное растекание приводит к более эффективному распределению SFA не только по поверхности глаза, но также и в более отдаленных тканях глаза, таких как протоки мейбомиевых желез или слезные железы.
Одним из результатов этого является значительно уменьшенное задействование мигательного механизма пациента (который может не работать или быть затруднен из-за состояния заболевания) в распространении композиции по поверхности глаза. Считается, что композиции согласно настоящему изобретению могут таким образом быть более эффективными при введении на поверхность глаза по сравнению с традиционными составами, которые, как правило, являются составами на водной основе и имеют более слабую способность к растеканию. За счет этого можно добиться менее частого введения этих композиций в сухой глаз для облегчения.
В частности, композиции согласно настоящему изобретению, как описано в вариантах реализации изобретения, изложенных выше, можно применять для лечения пациентов, которые невосприимчивы к традиционным физическим способам лечения дисфункции мейбомиевых желез или синдрома сухого глаза, вызванного или усиленного дисфункцией мейбомиевых желез, таким как физическое или искусственное выдавливание секрета или пробок секрета мейбомиевых желез, нанесение горячего компресса, например, на веки (тепловая терапия), одновременное искусственное выдавливание и тепловая терапия, скрабы для век, или внутрипротоковое зондирование устьев мейбомиевых желез. Невосприимчивость к лечению может относиться к непрекращающемуся, прогрессирующему или рецидивирующему состоянию дисфункции мейбомиевых желез и симптомов, связанных с ней, у пациента, вне зависимости от предписанного или рекомендованного периода лечения, например, с использованием традиционных способов лечения. Применение композиций и способов лечения согласно настоящему изобретению можно использовать для замены такой терапии, или также в качестве альтернативной терапии по сравнению с такими традиционными способами, которые часто могут требовать присутствия в кабинете врача и которые не являются удобными и/или плохо переносятся из-за боли в течение применения этих физических способов.
В другом варианте реализации, композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения состояний таких как описано в вариантах реализации, перечисленных выше, где пациент является невосприимчивым к лечению офтальмологическими композициями в виде глазных капель на водной основе. В частности, композиции можно применять для лечения пациентов, страдающих от дисфункции мейбомиевых желез, и которые невосприимчивы к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе, например, эмульсиями или водными растворами, такими как дополнители слезы или слезозаместители, и которые могут иметь непрекращающийся или прогрессирующий, или рецидивирующий синдром сухого глаза или MGD, или их симптомы, несмотря на курс терапии такими композициями.
Другим преимуществом применения офтальмологических композиций, содержащих SFA, является то, что SFA способны образовывать очень маленькие капли, например, капли объемом примерно 10-12 мкл, или 10-11 мкл, или 11 мкл при диспергировании из обычной пипетки такой как обычная глазная пипетка. Не желая быть привязанными к какой-либо теории, считают, что маленький размер капель обсуловлен взаимным влиянием уникальных свойств SFA в том что касается их плотности, вязкости и поверхностного натяжения. Считают, что для местного введения в глаз очень желательно, чтобы капля или объем для введения были маленькими, так как возможность слезного мешка принять и удерживать жидкость очень ограничена. Фактически, как правило, введение обычных составов в виде глазных капель на водной или масляной основе немедленно приводит к вытеканию значительной части введенного лекарственного средства и некоторого количества слезной жидкости. В то же время, существует риск, что часть введенной дозы систематически будет восприниматься через носослезный проток.
Согласно настоящему изобретению также предложены средства для приготовления неводных офтальмологических композиций, которые являются микробиологически устойчивыми. Офтальмологические композиции на водной основе имеют тенденцию к загрязнению бактериями. Напротив, SFA обладают бактериостатическими свойствами и не поддерживают рост микробов. Таким образом, становится возможно приготовить офтальмологические композиции, не содержащие консервант, которые лучше переносятся многими пациентами, в частности, пациентами, страдающими сухим кератоконъюнктивитом. Такие композиции также не способствуют развитию бактериальной инфекции краев глазных век у пациентов, страдающих от обструкции или закупорки Мейбомиевых желез.
Глазные ткани включают любую поверхность анатомических структур глаза, которые подвергают или которые могут быть подвергнуты местному воздействию (например, нехирургическими способами). Необязательно, композиции наносят в виде одной капли на роговицу или конъюнктиву. Офтальмологические ткани включают, но не ограничиваются ими, роговицу, конъюнктиву (глазного яблока и век), слезные железы (включая слезные протоки и слезные мешки), Мейбомиевые железы и склеру.
В некоторых вариантах реализации, композиции согласно настоящему изобретению можно применять для облегчения или снятия глазных симптомов, связанных с офтальмологическими нарушениями или состояниями, включая сухой кератоконъюнктивит и дисфункцию мейбомиевых желез. Например, их можно применять в лекарственных средствах, содержащих активный ингредиент, чья частота дозирования как правило ограничена из соображений переносимости или безопасности. Композиции для облегчения или снятия любых ощущений сухости, раздражения или дискомфорта глаз, не связанных с заболеванием. Указанные композиции можно применять наряду или совместно с глазными композициями с фармацевтически активными ингредиентами (например, иммунносуппрессорными глазными каплями), которые призваны облегчать или лечить первопричину офтальмологического заболевания.
В некоторых вариантах реализации, композиции согласно настоящему изобретению могут применять в качестве промывочного раствора для глаз или глазных тканей. Композиции применяют для очистки или помощи при удалении, или вымывания любых накопленных омертвевших тканей или выделений, таких как секрет мейбомиевых желез, из глазного века, края глазного века, рестниц или глазных щелей. По сравнению с водными составами, композиции на основе SFA способны растекаться быстрее и, таким образом, способны достигать более труднодоступных зон анатомических структур глазного века. В частном случае реализации настоящего изобретения, композиции для применения в виде промывочного раствора приготовлены для введения в виде спрея. Это может быть полезно для пациентов, которые не расположены или не могут наносить композиции в виде глазных капель.
Необязательно, композиции согласно настоящему изобретению являются очень стабильными, не содержат воду и не содержат консерванты.
Все патенты, публикации и другие ссылки, описанные здесь, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Клинические испытания в США
Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование второй фазы с физиологическим раствором в качестве контроля для оценки эффекта 1-перфторгексилоктана (NOV03) при двух разных режимах введения на признаки и симптомы синдрома сухого глаза (DED). Исследование проводили в 11 исследовательских центрах США. Исследование было рассмотрено и одобрено соответствующим комитетом по этике и зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov (NCT03333057).
В первую очередь, целью исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости офтальмологической композиции, по существу состоящей из 1-перфторгексилоктана (NOV03), при двух разных режимах дозирования (QID (лат.: Quater In Die, четыре раза в день), BID (лат.: Bis In Die, два раза в сутки)) по сравнению с физиологическим раствором у пациентов с синдромом сухого глаза. Во вторую очередь, целью исследования было сравнить действие офтальмологической композиции, по существую состоящей из 1-перфторгексилоктана (NOV03), и физиологического раствора при двух разных режимах дозирования на признаки и симптомы синдрома сухого глаза и оценить фармакокинетику после 57 дней введения доз.
Критерии включения:
Пациенты должны:
a. Иметь возраст по меньшей мере 18 лет.
b. Предоставить письменное информированное согласие.
c. Иметь историю болезни синдромом сухого глаза для обоих глаз за по меньшей мере 6 месяцев до Визита 0.
d. Иметь время разрыва слезной пленки (TFBUT) ≤5 сек при Визите 0 и Визите 1.
e. Иметь Индекс Поражения Поверхности Глаза (OSDI) ≥25 при Визите 0 и Визите 1.
f. Иметь результат Теста Ширмера I ≥5 мм при Визите 0 и Визите 1.
g. Иметь дисфункцию мейбомиевых желез (MGD) с баллом по шкале MGD ≥ 3 (оценивают секрецию 5 центральных желез нижнего века, каждую из которых оценивают по шкале от 0 до 3; 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез; суммарный балл равен от 0 до 15) при Визите 0 и Визите 1.
h. Иметь окрашивание флюоресцеином всей роговицы (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) 4 ≤ X ≤11 (по шкале Национального Института Глаза (NEI)) между Визитом 0 и Визитом 1 .
i. Иметь по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз), удовлетворяющий каждому из критериев d, f, g и h, указанных выше, при Визите 0 и Визите 1.
j. Быть в состоянии и хотеть следовать инструкциям, включая участие во всех оценках результатов исследования и визитах.
Критерии исключения: (фрагмент)
Пациенты не должны:
a. Представлять собой беременных, кормящих женщин или женщин, планирующих беременность
b. Выражать нежелание сдать кровь для анализа на беременность или оценки способности к деторождению при скрининговом визите и последнем визите (или визите досрочного прекращения участия в исследовании) или нежелание применять приемлемые средства контрацепции
c. Иметь клинически значимые изменения, выявляемые при помощи щелевой лампы, или паталогическое анатомическое строение век при скрининге
d. Иметь злокачественные образования глаза/периокулярной области
e. Иметь в истории болезни герпетический кератит
f. Иметь аллергические заболевания глаз в активной фазе или аллергические заболевания глаз, которые предположительно будут оставаться в активной фазе в ходе исследования;
g. Иметь текущую инфекцию глаз или системную инфекцию
h. Носить контактные линзы в течение 1 месяца до скрининга или планировать ношение контактных линз в ходе исследования
i. Переносить интраокулярные хирургические операции или операции по лазерной хирургии глаза в течение предыдущих 6 месяцев или иметь плановые операции на глазах/веках в течение периода исследования
j. Иметь неконтролируемое системное заболевание
k. Знать, что они являются аллергиками и/или обладают чувствительностью к исследуемому лекарственному средству или компонентам физиологического раствора
i. Применять какое-либо лечение стероидами местного действия, циклоспорином местного действия, лифитеграстом, сывороточной слезой или лекарственными средствами против глаукомы местного действия в течение 2 месяцев перед скринингом
Пациенты, подходящие для рандомизации, получали один из следующих препаратов, которые вводили билатерально от Визита 1 до Визита 4:
| Препарат 1: NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана); VERUM (исследуемый препарат) | 4 раза в день (QID) |
| Препарат 2: NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана); VERUM (исследуемый препарат) | 2 раза в день (BID) |
| Препарат 3: Физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия); ПЛАЦЕБО | 4 раза в день (QID) |
| Препарат 4: Физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия); ПЛАЦЕБО | 2 раза в день (BID) |
После того, как пациентам показали, как применять препараты, их попросили вводить по 1 капле соответствующего препарата в каждый глаз 4 раза в день или 2 раза в день.
Объем одной капли NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; d=1,35 г/мл) составляет 10-12 мкл, что соответствует 13,5 - 16,2 мг при пересчете в единичную дозу на глаз, или дневной дозе 27 - 32,4 мг (20 - 24 мкл) на глаз при введении 2 раза в день (BID), или, соответственно, дневной дозе 54 - 64,8 мг (40 - 48 мкл) на глаз при введении 4 раза в день (QID).
Объем одной капли физиологического раствора (0,9 % раствор хлорида натрия) составляет 35-40 мкл, что соответствует дневной дозе 70 - 80 мкл на глаз при введении 2 раза в день (BID), или, соответственно, дневной дозе 140 - 160 мкл на глаз при введении 4 раза в день (QID).
Ниже препарат NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана) также называют «исследуемый препарат», тогда как физиологический раствор (0,9 % раствор хлорида натрия) называют «плацебо».
График визитов:
Исследование состоит из двух периодов: 14-дневный период отбора и 57-дневный период лечения.
Скрининг (Визит 0); В течение 14 дней перед Визитом 1 пациенты должны подписать письменное информированное согласие до завершения периода и начала процедур, относящихся к исследованию. На скрининговом визите оценивают основные показатели состояния организма и пациент сдает кровь на лабораторные показатели безопасности. Также пациенты сдают серию тестов, чтобы подтвердить степень и тяжесть симптомов и объективные признаки сухого глаза. По меньшей мере один глаз должен удовлетворять следующим объективным показателям: Время разрыва слезной пленки ≤5 сек, результат Теста Ширмера I ≥5 мм и дисфункция мейбомиевых желез (MGD) по шкале MGD ≥ 3 включительно.
Визит оценки исходного уровня (baseline visit), День 1 (Визит 1); в День 1 (Визит 1) у подходящих пациентов оценивают признаки и симптомы синдрома сухого глаза на исходном уровне. После рандомизации пациенты в выбранных исследовательских центрах сдают образцы крови для фармакокинетического исследования. Пациентов снабжают запасом исследуемого препарата на 14 дней и они самостоятельно вводят одну каплю препарата в каждый глаз в больнице. Каждому пациенту дают дневник для записи принятых доз. Персонал, участвующий в исследовании, помогает пациентам понять, как использовать дневник и когда следует принять оставшиеся дозы.
Визиты 2-4; Пациенты возвращаются в клинику в День 15±1 (Визит 2), в День 29±2 (Визит 3), и в День 57±2 (Визит 4) для оценки признаков и симптомов синдрома сухого глаза. В течение этого периода, пациенты получают дозы NOV03 или физиологического раствора QID или BID, в зависимости от группы, к которой они относятся. Неиспользованную в ходе исследования часть препаратов следует вернуть в больницу и получить новый набор препаратов. Дневник проверяют. При Визите 4 оценивают основные показатели состояния организма и проводят второй забор крови для проведения фармакологического исследования в выбранном исследовательском центре. Дневник собирают в больнице при каждом визите. Пациентов освобождают от исследования после завершения всех тестов при Визите 4.
Пациенты и Параметры исследования
В исследовательских центрах отобрали 336 пациентов, отвечающих критериям включения/исключения. Популяция исследования представляет собой популяцию с ярко выраженными симптомами болезни сухого глаза (DED) с существенным вовлечением MGD как следует из низкого значения TBUT (среднее значение TBUT ~3), высокого балла OSDI (средний балл OSDI ~55), высокого балла тяжести сухости по VAS (средний балл тяжести сухости по VAS ~69) и высокого балла по шкале MGD (средний балл по шкале MGD ~7.6) на момент включения в исследование (at baseline).
Параметры, определенные при визите включения и последующем визите, включали Опросник OSDI, Опросник Визуальной Аналоговой Шкалы (VAS) по 10 показателям, Тест на остроту зрения (ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Group, ГИЭРЛДР, Группа по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии), биомикроскопию при помощи щелевой лампы, TFBUT, классификацию по окрашиванию флюоресцеином по шкале NEI, Оксфордскую шкалу по окрашиванию лиссаминовым зелёным, шкалу оценки функции Мейбомиевых желез (MGD шкала), Тест Ширмера I (без анестезии).
323 пациента завершили исследование, из них 110 пациентов в группе NOV03/QID, 105 пациентов в группе NOV03/BID и 108 пациентов в группе физиологический раствор/QID+BID. Был проведен статистический анализ параметров исследования с целью установить статистически значимые параметры, отличающие режимы лечения исследуемым препаратом и физиологическим раствором.
(a) Окрашивание роговицы флюоресцеином
Для окрашивания в нижний свод конъюнктивы каждого глаза вводили 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов (можно применять флюоресцеиновые тест-полоски, но только при Визите 0). Чтобы достичь максимума флюоресценции, перед проведением оценки окрашивания флюоресцеином ждали примерно 2-3 минуты. Для улучшения способности классифицировать окрашивание флюоресцеином использовали желтый фильтр Wratten #12. Окрашивание классифицировали по шкале NEI (Национального Института Глаза). Оценивали только окрашивание роговицы. Для цифрового анализа можно делать цифровые снимки окрашивания флюоресцеином.
Измеряя поглощение флюоресцеина на основе шкалы NEI/Шкалы, рекомендованной в промышленности (Industry workshop scale), оценивают степень повреждения поверхности каждой зоны роговицы для каждого глаза. Согласно шкале NEI/Шкалы, рекомендованной в промышленности, каждую из роговицы правого глаза (которую обычно обозначают OD) и роговицы левого глаза (которую обычно обозначают OS) анализируют с помощью диаграммы в виде схематичной круглой области, разделенной на 5 участков и состоящей из: центральной круговой области, которая представляет собой центральную зону роговицы (зона 1) и оставшегося кольцевой области, разделенной на четыре квадранта, представляющих собой верхнюю зону роговицы (зона 2), нижнюю зону роговицы (зона 5) в виде верхнего и нижнего квадрантов соответственно и назальную зоны роговицы (зона 4, расположенная ближе к носу пациента) и темпоральную зоны роговицы (зона 3, расположенная ближе к уху пациента), представляющие собой боковые квадранты.
Согласно шкале NEI, стандартизированную систему классификации от 0 до 3 применяют для определения повреждения поверхности каждой из пяти зон роговицы каждого глаза (центральной, верхней, темпоральной, назальной, нижней). Балл 0 означает отсутствие окрашивания флюоресцеином. Баллы 1, 2 и 3 означают увеличение плотности и степени наблюдаемого окрашивания флюоресцеином. Наибольший суммарный балл для каждого глаза равен 15.
(b) Опросник Индекса поражения поверхности глаза (OSDI)©
Индекс поражения поверхности глаза (OSDI)© является, вероятно, наиболее частым из используемых инструментов для оценки степени тяжести повреждения поверхности глаза при исследовании сухого глаза. OSDI© создан Группой по Исследованию Исходов (Outcomes Research Group) при Allergan Inc для быстрой оценки симптомов раздражения глаза при синдроме сухого глаза и влияния этих симптомов на функционирование, связанное со зрением. Опросник по 12 пунктам позволяет оценить симптомы сухого глаза и оказываемое им влияние на функции, относящиеся к зрению, в последние прошедшие недели жизни пациента. Опросник имеет 3 подраздела: глазные симптомы, функции, относящиеся к зрению, и раздражители, обусловленные внешними условиями. Пациенты приводят свои ответы по шкале от 0 до 4, где 0 означает «никогда» и 4 означает «постоянно». Итоговый балл рассчитывают по шкале от 0 до 100.
Вопросы оценивают следующее: симптомы сухого глаза, испытываемые пациентом в течение прошедшей недели: светочувствительность, ощущение песка в глазах, боль в глазах или воспаление глаз, нечеткость зрения, плохое зрение; функции, относящиеся к зрению, в рамках проблем за последние недели в отношении: чтения, вождения ночью, работы за компьютером или банкоматом, просмотра телевизора; и в рамках внешних факторов или раздражителей, например, дискомфорта, испытанного за последние недели: при ветре, в местах с пониженной влажностью и зонах с кондиционируемым воздухом.
Получают общий балл по всем вопросам, и суммарный балл по всем вопросам, на которые был дан ответ. Присваивают балл OSDI по шкале от 0 до 100, где наиболее высокий балл отвечает наибольшему недомоганию пациента. Балл OSDI рассчитывают по сумме баллов, умноженной на 25, по суммарному числу вопросов, на которые был дан ответ. Чем выше балл, тем выше степень/тяжесть и влияние синдрома сухого глаза.
(c) Визуальная Аналоговая Шкала (VAS); Шкала Сухого Глаза
Шкала Сухого Глаза определена на основании опросника по 10 пунктам, выданного пациентам, где пациентов попросили оценить глазные симптомы (обоих глаз вместе), вызванные сухостью глаз, с помощью вертикальной отметки на горизонтальной шкале, которая соответствует уровню дискомфорта (0% означает «отсутствие сухости» и 100% означает «сильная сухость»). Пациентов попросили оценить тяжесть симптомов сухого глаза, а именно, симптомов сухости, оценка которых представляет собой первые 8 вопросов опросника VAS, и относящихся к: сухости (соответствует первому вопросу опросника VAS, также упомянуто в тексте заявки как «степень тяжести сухости»; при этом признаки «сухость» и «степень тяжести сухости» взаимозаменяемы в контексте настоящей заявки как обозначение симптома сухости глаза), ощущение липкости, жгучая боль/жжение, ощущение чужеродного тела, зуд, нечеткость зрения, светочувствительность и боль.
Пациентов также попросили оценить дискомфорт, вызванный симптомами сухого глаза, и частоту возникновения симптомов сухого глаза, а именно, ответить на вопросы 9-10 опросника VAS. На эти вопросы пациенты отвечали, делая вертикальную отметку на горизонтальной шкале, чтобы обозначить процент времени дискомфорта, вызванного сухостью, или частоту возникновения заболевания, где 0% означает «никогда» и 100% означает «постоянно».
Длина линии оценочной шкалы для всех вопросов составляет 100 мм (10 см), с отметками, нанесенными через каждые 10 мм (то есть, 10%, 20%, etc).
(d) Время разрыва слезной пленки (TFBUT)
Для анализа в нижний свод конъюнктивы каждого глаза вводили 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов (можно применять флюоресцеиновые тест-полоски, но только при Визите 0). Для того, чтобы тщательно смешать флюоресцеин со слезной пленкой, пациента просили сморгнуть несколько раз. Для того, чтобы достичь максимума флюоресценции, перед оценкой TFBUT ждали примерно 30 сек после закапывания.
Целостность слезной пленки мониторили с помощью щелевой лампы, отмечая время, требуемое для образования мицелл, от времени, в течение которого глаз был открыт. TFBUT измеряют в секундах, используя секундомер и систему цифровой записи изображения для правого глаза и затем для левого глаза. Для улучшения способности классифицировать TFBUT использовали желтый фильтр Wratten #12.
(e) Оценка функции Мейбомиевых желез (шкала MGD)
Дисфункция Мейбомиевых желез (MGD) представляет собой закупорку или какую-либо другую паталогию в работе мейбомиевых желез, когда они не продуцируют достаточно липидов в слезную жидкость. Из-за того, что в таком случае слезная жидкость испаряется слишком быстро, MGD является основной причиной синдрома сухого глаза.
Для анализа секрета мейбомиевых желез используют стик для оценки функции мейбомиевых желез (Korb MGE®-Stick; Tear Science, Моррисвилл, США), обеспечивающий воспроизводимое и стандартизированное приложение силы (1,25 г/мм2). MGE-стик применяли согласно инструкции производителя.
Для анализа получали и оценивали секрет (секрет мейбомиевых желез) из 5 центральных мейбомиевых желез нижнего века путем надавливания на железы со стандартизированной силой 1,25 г/мм2 с использованием MGE-стика. Полученный секрет (секрет мейбомиевых желез) классифицировали по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез. Таким образом, шкала MGD представляет собой сумму баллов по 5 центральным мейбомиевым железам, следовательно, суммарный балл варьируется от 0 до 15.
Таким образом, балл по шкале MGD равный или выше 6 означает, что по меньшей мере 3 из 5 центральных мейбомиевых желез содержат клейкую (густую) субстанцию или закупорены при выдавливании секрета мейбомиевых желез из указанных желез с помощью стандартизированной силы примерно 1,0 - 2,0 г/мм2, предпочтительно, с помощью стандартизированной силы примерно 1,25 г/мм2.
Кроме того, балл по шкале MGD равный или выше 7 означает, что по меньшей мере 2 из 5 центральных мейбомиевых желез содержат клейкую (густую) субстанцию и по меньшей мере 1 центральная мейбомиевая железа закупорена при выдавливании секрета мейбомиевых желез из указанных желез с помощью стандартизированной силы примерно 1,0 - 2,0 г/мм2, предпочтительно, с помощью стандартизированной силы примерно 1,25 г/мм2.
(f) Тест Ширмера I
Тест Ширмера I (который здесь также называют как Тест Ширмера I) является простым тестом для оценки выработки слезной жидкости на водной основе. В ходе этого теста кусок фильтровальной бумаги помещают на край нижнего века без анестезии, через 5 минут бумагу удаляют и измеряют количество влаги в миллиметрах. Считают общепринятым, что результат Теста Ширмера I равный 5 мм или менее в течение 5 минут означает паталогическую выработку слезной жидкости (вырабатывается недостаточное количество слезной жидкости). С другой стороны, пациентов с результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм считают имеющими нормальную выработку слезной жидкости.
Результаты лечения препаратом NOV03 (QID)
Сравнили исследуемые параметры, полученные при лечении NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана) 4 раза в день (QID), с плацебо (физиологический раствор, 0,9% раствора хлорида натрия; QID + BID).
Исследование показало характерные и статистически значимое облегечение как признаков, так и симптомов у популяции с выраженными симптомами синдрома сухого глаза (DED) со значительным вовлечением MGD при лечении офтальмологической композицией, по существу состоящей из 1-перфторгексилоктана, путем ее введения в глаз пациента 4 раза в день в виде одной капли объемом 10-12 мкл.
Исследование достигло предварительно определенного основного показателя эффективности, состоящего в окрашивании флюоресцеином всей роговицы, что показывает уменьшение повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, после 8 недель режима дозирования QID.
Кроме того, наблюдали явные улучшения в уменьшении повреждения поверхности также для центральной зоны роговицы глаза, назальной зоны роговицы, темпоральной зоны роговицы и нижней зоны роговицы, как следовало из соответствующих определений с помощью окрашивания центральной, назальной, темпоральной и нижней зон роговицы флюоресцеином. Стоит отметить, что уменьшение повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза очень важно, так как центральная зона роговицы представляет собой центр зрительной линии, и поэтому улучшение в этом отношении напрямую связано с остротой зрения пациента. Для верхней зоны роговицы не наблюдалось такого явного улучшения в отношении повреждения поверхности глаза [см. Фигуру 1 (a) - (f)].
Действие лечения на признаки синдрома сухого глаза, началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).
Более того, исследование показало статистически очень значимое облегчение различных симптомов в группе плацебо, определенное с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая «дискомфорт, вызванный сухостью», «степень тяжести сухости», «частота возникновения сухости», «жгучая боль/жжение», «зуд», «ощущение липкости», «нечеткость зрения», «ощущение чужеродного тела», «светочувствительность». Для симптома по VAS «боль» наблюдалось отличие и облегчение этого симптома не наступило за 4 недели лечения [см. Фигуру 2 (a) - (j)].
Также здесь следует отметить, что действие лечения на симптомы синдрома сухого глаза по VAS началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).
Кроме того, исследование показало статистически очень значимое облегчение различных симптомов в группе плацебо, определенное по шкале индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая суммарный балл по OSDI [см. Фигуру 3].
Более того, для отдельных пациентов наблюдали явное облегчение симптомов, определенное по опроснику индекса поражения поверхности глаза (OSDI) для «светочувствительности», «ощущения песка в глазах», «болезненности или воспаленности глаз», «нечеткости зрения», «слабого зрения», «проблем с чтением», «проблем ночного вождения», «проблем с просмотром телевизора», «дискомфорта при ветре», «дискомфорте в местах с низкой влажностью» и «дискомфорте в местах с кондиционируемым воздухом». Для симптома по OSDI «проблемы при работе за компьютером или банкоматом (ATM)» наблюдалась отличие и облегчение этого симптома не наступило за 4, 8 недель лечения [см. Фигуру 4 (a) - (l)].
Также здесь следует отметить, что действие лечения на симптомы по OSDI, началось неожиданно рано (через 2 недели) и было существенно в течение всех визитов (через 4, 8 недель).
Было обнаружено, что лечение NOV03 (QID) является преимущественным для пациентов с выраженными симптомами (т.е. характеризующихся высоким баллом по шкале OSDI) и существенным вовлечением MGD (т.е. характеризующихся низким TBUT или высоким баллом по шкале MGD) и/или умеренным повреждением поверхности роговицы глаза (т.е. характеризующихся умеренным окрашиванием флюоресцеином всей поверхности роговицы).
Кроме того, было обнаружено, что ответ на лечение NOV03 (QID) в отношении улучшения параметров окрашивания роговицы начинался рано и имел неожиданно большую скорость. Таким образом, улучшение на ≥3 балла по окрашиванию всей роговицы обнаружено у 32% пациентов через 2 недели лечения и 42% пациентов через 8 недель лечения. Примечательно, что улучшение на ≥1 балла по окрашиванию центральной зоны роговицы обнаружено у 39% пациентов через 2 недели лечения и 50% пациентов через 8 недель лечения, что означает существенное уменьшение снижения остроты зрения в результате эвапоративного синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез.
Было обнаружено, что лечение NOV03 (QID) является преимущественным для пациентов с выраженными симптомами (т.е. характеризующихся высоким баллом по шкале OSDI, т.е. 38-72) и существенным вовлечением MGD (т.е. характеризующихся низким TBUT, т.е. 2,1 - 3,9 сек, или высоким баллом по шкале MGD, т.е. 4,0 - 11,2) и/или умеренным повреждением поверхности роговицы глаза (т.е. характеризующихся умеренным окрашиванием флюоресцеином всей поверхности роговицы, т.е. 4,8 - 9,2) [см. Фигуры 1-4].
Таким образом, пациенты особенно испытали преимущества от лечения NOV03 (QID) при соблюдении на исходном уровне одного или более условий, выбранных из группы, состоящей из: время разрыва слёзной плёнки (TBUT) равно или больше 3, и/или индекс поражения поверхности глаз (OSDI) больше 57, и/или окрашивание флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9, и/или балл по шкале MGD равный или больше 7 [см. Фигуру 5], и/или результат Теста Ширмера I больше или равный 10 мм.
Неожиданно было обнаружено, что пациенты, которые страдают синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез (например, имеющие балл по шкале MGD равный или больше 7), но характеризующиеся относительно нормальной выработкой слезной жидкости как следует из результата Теста Ширмера I равного или более 10 мм, испытали преимущества от лечения NOV03 (QID) [см. Фигуру 6] по отношению к лечению симптома сухости глаза. Как описано выше, Тест Ширмера I оценивает выработку слезной жидкости на водной основе и пороговая величина 10 мм или более, как правило, означает неослабленную или нормальную выработку слезной жидкости. Неожиданно было обнаружено, что для пациентов со сравнительно нормальным уровнем выработки слезной жидкости наблюдалось существенное отклонение от показателя, измеренного на исходном уровне, т.е. улучшение по отношению к лечению/облегчению синдрома сухого глаза.
Фигуры
Фигура 1 (Повреждение Поверхности Глаза): Улучшение повреждения поверхности (a) всех зон роговицы глаза, (b) центральной зоны роговицы глаза, (c) назальной зоны роговицы глаза, (d) нижней зоны роговицы глаза, (e) темпоральной зоны роговицы глаза и (f) верхней зоны роговицы глаза, определенное с помощью окрашивания флюоресцеином (подробнее см. в разделе с экспериментом по окрашиванию роговицы флюоресцеином и его оценке по шкале NEI). На Фигуре 1 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).
Фигура 2 (Симптомы по Визуальной Аналоговой Шкале (VAS); Облегчение симптомов сухости глаза, определенных по шкале сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая (a) «степень тяжести сухости» (соответствует вопросу 1 «сухость» опросника VAS по 10 пунктам), (b) «частота возникновения сухости», (c) «дискомфорт, вызванный сухостью», (d) «жгучая боль/жжение», (e) «зуд», (f) «ощущение липкости», (g) «нечеткость зрения», (h) «ощущение чужеродного тела», (i) «светочувствительность», (j) «боль» (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 2 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).
Фигура 3 (Симптомы по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI): Облегчение симптомов сухости глаза, определенных по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая суммарный балл по OSDI (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 3 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).
Фигура 4 (Симптомы по шкале суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI): Облегчение симптомов отдельных пациентов, определенных по опроснику индекса поражения поверхности глаза (OSDI), включая (a) «светочувствительность», (b) «ощущение песка в глазах», (c) «болезненность или воспаленности глаз», (d) «нечеткость зрения», (e) «слабое зрение», (f) «проблемы с чтением», (g) «проблемы ночного вождения», (h) «проблемы с работой за компьютером или банкоматом», (i) «проблемы с просмотром телевизора», (j) «дискомфорт при ветре», (k) «дискомфорт в местах с низкой влажностью» и (l) «дискомфорт в местах с кондиционируемым воздухом» (подробнее см. в разделе с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS)). На Фигуре 4 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).
Фигура 5 (Пациенты, которые испытали особое преимущество от лечения NOV03 (QID): Облегчение симптомов сухости глаза, определенное по шкале сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS), включая (a) «степень тяжести сухости» (соответствует вопросу 1 «сухость» опросника VAS по 10 пунктам) и (b) «частота возникновения сухости» в субпопуляции пациентов, характеризующихся баллом по шкале MGD ≥7. Улучшение повреждения поверхности роговицы глаза, определенное и классифицированное по окрашиванию флюоресцеином всех зон роговицы: (c) у субпопуляции пациентов, характеризующихся TFBUT ≤3 (подробнее см. раздел с опросником по визуальной аналоговой шкале (VAS), баллом по шкале MGD, TFBUT, окрашиванием флюоресцеином). На Фигуре 5 показаны изменения при Визите 2 (через 2 недели), Визите 3 (через 4 недели) и Визите 4 (через 8 недель) относительно измерений на исходном уровне (Визит 1, День 1) при лечении исследуемым препаратом NOV03 (офтальмологическая композиция, по существу состоящая из 1-перфторгексилоктана; сплошная линия) 4 раза в сутки (QID) и плацебо, который представляет собой физиологический раствор (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID; пунктирная линия).
Фигура 6 (Пациенты, которые испытали особое преимущество от лечения NOV03 (QID): Облегчение симптома «степень тяжести сухости», определенное с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) у субпопуляции пациентов, характеризующихся результатом Теста Ширмера I равным или более 10 мм, по сравнению со всей популяцией пациентов после 8 недель лечения. Показано отклонение от значений параметров, измеренных на исходном уровне для лечения NOV03 (QID) и физиологическим раствором (0,9 % раствора хлорида натрия; QID + BID) в качестве контроля. Считают, что у подгруппы пациентов с результатом теста Ширмера I более 10 мм нормальная выработка слезной жидкости, но они страдают синдром сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.
Claims (31)
1. Способ лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм2, где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.
2. Способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм2, где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.
3. Способ лечения или уменьшения повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и лечения или уменьшения степени тяжести сухости у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, связанным с дисфункцией мейбомиевых желез, где способ включает местное введение композиции, состоящей из 1-перфторгексилоктана, в глаз пациента, и при этом композицию вводят местно в глаз пациента в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл 4 раза в день, и при этом пациент характеризуется баллом по шкале дисфункции мейбомиевых желез (MGD), равным или выше 7, при шкале от 0 до 15, как определено путем надавливания на пять центральных мейбомиевых желез нижнего века с силой 1,0-2,0 г/мм2, где оценивали, классифицировали по шкале и объединяли баллы полученного секрета из каждой из пяти центральных мейбомиевых желез, при этом полученный секрет классифицируют по шкале от 0 до 3, где 0 = нормальный секрет, 1 = секрет густой/желтый, белесый, содержащий частицы; 2 = секрет клейкий; 3 = отсутствие секрета/закупорка желез.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где пациент, подлежащий лечению, характеризуется одним или более критериями, выбранными из:
i) времени разрыва слёзной плёнки (TBUT) менее 3 сек,
ii) индекса поражения поверхности глаза (OSDI) выше 57,
iii) окрашиванием флюоресцеином всей роговицы (по шкале NEI) от 5 до 9,
iv) результата теста Ширмера I, равного или более 10 мм.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 11 мкл в глаз пациента.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где пациент, подлежащий лечению, имеет выраженные симптомы со значительным вовлечением дисфункции мейбомиевых желез.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где композиция дополнительно является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности всех зон роговицы глаза, и/или назальной зоны роговицы глаза, и/или темпоральной зоны роговицы глаза, и/или нижней зоны роговицы глаза.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где композиция дополнительно является эффективной для лечения (уменьшения) частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, и/или жгучей боли/жжения, и/или зуда, и/или ощущения липкости, и/или нечеткости зрения, и/или ощущения чужеродного тела, и/или суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI).
9. Способ по любому из пп. 1-8, где пациент не страдает от синдрома сухого глаза на почве дефицита слезопродукции (гиповолемической формой ССГ) и/или где пациент страдает эвапоративным сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), связанным с дисфункцией мейбомиевых желез.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где пациент невосприимчив к лечению искусственной слезой.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где пациент представляет собой пациента женского пола.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где повреждение поверхности роговицы глаза определяют с помощью классификации центральной зоны роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где степень тяжести сухости, жгучую боль/жжение, ощущение зуда, ощущение липкости, нечеткость зрения и/или ощущение инородного тела определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает уровень дискомфорта пациента, и где снижение частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного сухостью, определяют с использованием шкалы сухости глаза по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0% до 100%, которая показывает процент времени, в течение которого пациент испытывает указанные симптомы сухости, и где суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) определяют по шкале от 1 до 100, где наивысший балл означает наибольшее нарушение здоровья пациента.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где композиция является эффективной для лечения (уменьшения) повреждения поверхности глаза:
i) всех зон роговицы глаза и центральной зоны роговицы глаза,
ii) всех зон роговицы глаза и нижней зоны роговицы глаза,
iii) всех зон роговицы глаза и назальной зоны роговицы глаза,
iv) всех зон роговицы глаза и темпоральной зоны роговицы глаза,
v) центральной и нижней зон роговицы глаза,
vi) центральной и назальной зон роговицы глаза,
vii) центральной и темпоральной зон роговицы глаза,
viii) нижней и назальной зон роговицы глаза, или
ix) нижней и темпоральной зон роговицы глаза.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где способ является эффективным для уменьшения повреждения поверхности глаза
a) всех зон роговицы глаза по меньшей мере на 3 балла и/или
b) центральной зоны роговицы глаза по меньшей мере на 1 балл,
как определено с использованием классификации зон роговицы по окрашиванию роговицы флюоресцеином согласно шкале Национального Института Глаза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18196126.9 | 2018-09-22 | ||
| EP18198440.2 | 2018-10-03 | ||
| EP18202041.2 | 2018-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021107208A RU2021107208A (ru) | 2022-10-24 |
| RU2806212C2 true RU2806212C2 (ru) | 2023-10-30 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089036A2 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic compositions for treatment of ocular inflammatory disorders |
| WO2014041055A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes |
| WO2017055454A1 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Novaliq Gmbh | Semifluorinated compounds and their compositions |
| WO2018054932A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis |
| WO2018115097A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089036A2 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic compositions for treatment of ocular inflammatory disorders |
| WO2014041055A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes |
| WO2017055454A1 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Novaliq Gmbh | Semifluorinated compounds and their compositions |
| WO2018054932A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis |
| WO2018115097A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20250295607A1 (en) | Ophthalmic compositions for treatment of ocular surface damage and symptoms of dryness | |
| US20240245625A1 (en) | Opthalmic compositions comprising f6h8 | |
| US12059449B2 (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease | |
| US8496976B2 (en) | Artificial tears and therapeutic uses | |
| Park et al. | Clinical effects and safety of 3% diquafosol ophthalmic solution for patients with dry eye after cataract surgery: a randomized controlled trial | |
| JP7465453B2 (ja) | ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤 | |
| HK1201042A1 (en) | Compositions for the treatment of dry eye | |
| JP2025004186A (ja) | 眼表面疼痛を治療する方法 | |
| RU2806212C2 (ru) | Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз | |
| RU2828769C2 (ru) | Офтальмологические композиции для лечения синдрома сухого глаза | |
| CA3076567C (en) | Ophthalmic compositions comprising f6h8 | |
| HK40028751A (en) | Ophthalmic compositions comprising f6h8 | |
| Shohieb Ahmed et al. | Ocular Surface Disease and Glaucoma Medications | |
| HK40114301A (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease | |
| WO2025062471A1 (en) | Compositions for treatment of dry eye syndrome or corneal wound healing | |
| HK40058504A (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease | |
| HK40058504B (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |