RU2805929C2 - Способы лечения и/или предотвращения актинического кератоза - Google Patents
Способы лечения и/или предотвращения актинического кератоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2805929C2 RU2805929C2 RU2019131757A RU2019131757A RU2805929C2 RU 2805929 C2 RU2805929 C2 RU 2805929C2 RU 2019131757 A RU2019131757 A RU 2019131757A RU 2019131757 A RU2019131757 A RU 2019131757A RU 2805929 C2 RU2805929 C2 RU 2805929C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- days
- administered
- dose
- day
- affected area
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 158
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 title claims abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 164
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 58
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims description 34
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 claims description 31
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 claims description 30
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 claims description 30
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 claims description 19
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 17
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 17
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims description 15
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 12
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 12
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 claims description 10
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 claims description 8
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 claims description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 8
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005010 torso Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 206010015967 Eye swelling Diseases 0.000 claims description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034545 Periorbital oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 86
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 50
- VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N Ingenol mebutate Natural products CC1CC2C(C)(C)C2C2C=C(CO)C(O)C3(O)C(OC(=O)C(C)=CC)C(C)=CC31C2=O VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 description 39
- 229960002993 ingenol mebutate Drugs 0.000 description 22
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 19
- 229940107670 picato Drugs 0.000 description 17
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010003051 Application site pain Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 206010003055 Application site reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003046 Application site irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010003053 Application site pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010053424 Application site swelling Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 2
- 206010041101 Small intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 206010056951 Actinic cheilitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010049041 Application site infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010036437 Posturing Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940094415 intrauterine contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011873 mild conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000697 oral hormonal contraceptive Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лечению актинического кератоза. Раскрываются способы лечения актинического кератоза, включающие введение терапевтически эффективного количества KX–01 в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2 или в дозе от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%. Использование изобретения позволяет эффективно лечить актинический кератоз. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 6 пр.
KX–01
Description
СВЯЗАННАЯ ЗАЯВКА
По данной заявке испрашивается приоритет и преимущество по предварительной заявке США № 62/469889, поданной 10 марта 2017, полное содержимое которой включено в данный документ посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Актинический кератоз, или солнечный кератоз, представляют собой чешуйчатые, твердые образования (повреждения), вызванные поражением от ультрафиолетовых лучей солнца. Обычно они появляются на открытых для воздействия солнца участках, таких как лицо, лысая макушка головы, губы и тыльная сторона рук, и часто приподняты, имеют грубую текстуру и напоминают бородавки. Большинство из них становятся красными, но некоторые коричневыми, розовыми и/или телесными. При отсутствии лечения до десяти процентов актинического кератоза преобразуется в плоскоклеточный рак (SCC), который является наиболее распространенной формой рака кожи. По оценкам, более 58 миллионов американцев страдают от актинического кератоза. Лечение актинического кератоза включает криотерапию, хирургическое удаление, химический пилинг, фотодинамическую терапию, лазерную шлифовку и/или гель и кремы, содержащие лекарственные средства. Из-за распространенности актинического кератоза и его способности преобразовываться в рак кожи, если его не лечить должным образом, разработка дальнейших методов лечения является оправданной.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения и/или предупреждения актинического кератоза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится на пораженной участок пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,0003 мг/см2 до примерно 10 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,001 мг/см2 до примерно 0,4 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациенту в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,02 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,003 мг/см2, примерно 0,004 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,1 мг/см2, примерно 0,15 мг/см2, примерно 0,2 мг/см2, примерно 0,25 мг/см2, примерно 0,3 мг/см2, примерно 0,35 мг/см2 или примерно 0,4 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,035 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,045 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,055 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,065 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,075 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,085 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,095 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 50 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
В одном аспекте изобретения пораженным участком у пациента является кожа.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента находится в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном аспекте у пациента имеется более одного пораженного участка.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в день или два раза в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 2, 3, 4, 5, или 6 дней в неделю.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день продолжительностью более одного дня в неделю с последующим прекращением применением препарата в остальную часть недели.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день через день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют наружно.
В одном аспекте изобретения применение KX-01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или других неблагоприятных побочных эффектов у пациента по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном аспекте изобретения применение KX-01 уменьшает число пациентов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном аспекте местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых наростов, сухости, нагноения и образования пузырьков.
В одном аспекте другой побочный эффект выбран из группы, включающей боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к KX-01 для применения (например, наружного применения) при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется для применения в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению (например, наружному применению) KX-01 при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению KX-01 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
Описание чертежей
Фигура 1. Средняя совокупная оценка LSR в зависимости от времени - фаза 1 исследования KX-01, вводимого наружно на дорсальную поверхность предплечья. ○ Когорта 1 (N=4): 0,5 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 25 см2 с 4-8 типичными AK поражениями ежедневно в течение 3 дней подряд. ☆ Когорта 2 (N=10): 2,0 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 100 см2 с 8-16 типичными AK поражениями ежедневно в течение 3 дней подряд. ρ Когорта 3 (N=8): 0,5 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 25см2 с 4-8 типичными AK поражениями ежедневно в течение 5 дней подряд. □ Когорта 4 (N=8): 2,0 мг KX-01применяли наружно на области площадью 100см2 с 8-16 типичными AK поражениями ежедневно в течение 5 дней подряд.
Фигура 2. Средняя совокупная оценка LSR в зависимости от времени - фаза 2а исследования КХ-01, вводимого наружно. 0,5 мг KX-01 применяли наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 типичными AK поражениями в течение 3 или 5 дней подряд.
Фигуры 3A и 3B. Сравнение кожных реакций на предплечьях у пациентов, получавших Picato® (ingenol mebutate) (фигура 3A) в сравнении с KX-01 (фигура 3B).
Фигуры 4А и 4В. Сравнение кожных реакций на лбу у пациентов, получавших Picato® (ingenol mebutate) (фигура 4A) в сравнении с KX-01 (фигура 4B).
Фигура 5. Гистограмма, показывающая медианное значение AK поражения со временем (левый столбец каждой пары столбцов показывает результаты 5-дневного лечения, а правый столбец показывает результаты 3-дневного лечения).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения и/или предупреждения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу предупреждения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,5 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,4 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,3 мг или от примерно 0,1 мг до примерно 0,2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,4 мг или от примерно 0,2 мг до примерно 0,3 мг,
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,5 мг или от примерно 0,3 мг до примерно 0,4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,6 мг или от примерно 0,4 мг до примерно 0,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,7 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 0,6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,6 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 0,8 мг или от примерно 0,6 мг до примерно 0,7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,7 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 0,9 мг или от примерно 0,7 мг до примерно 0,8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,8 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 1 мг или от примерно 0,8 мг до примерно 0,9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,9 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 0,9 мг до примерно 1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 9 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 9 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг или от примерно 2 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг, от примерно 6 мг до примерно 10 мг, от примерно 7 мг до примерно 10 мг, от примерно 8 мг до примерно 10 мг или от примерно 9 мг до примерно 10 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 9 мг, от примерно 1 мг до примерно 9 мг, от примерно 2 мг до примерно 9 мг, от примерно 3 мг до примерно 9 мг, от примерно 4 мг до примерно 9 мг, от примерно 5 мг до примерно 9 мг, от примерно 6 мг до примерно 9 мг, от примерно 7 мг до примерно 9 мг или от примерно 8 мг до примерно 9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 4 мг до примерно 8 мг, от примерно 5 мг до примерно 8 мг от примерно 6 мг до примерно 8 мг или от примерно 7 мг до примерно 8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 4 мг до примерно 7 мг, от примерно 5 мг до примерно 7 мг или от примерно 6 мг до примерно 7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг или от примерно 5 мг до примерно 6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг или от примерно 4 мг до примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг или от примерно 3 мг до примерно 4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг или от примерно 2 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 1 мг или от примерно 0,9 мг до примерно 1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,2 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,3 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,4 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг или от примерно 1 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,9 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,8 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,7 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,6 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,5 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,4 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,3 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,0003 мг/см2 до примерно 10 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,001 мг/см2 до примерно 0,4 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,02 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,003 мг/см2, примерно 0,004 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,1 мг/см2, примерно 0,15 мг/см2, примерно 0,2 мг/см2, примерно 0,25 мг/см2, примерно 0,3 мг/см2, примерно 0,35 мг/см2 или примерно 0,4 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,035 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,045 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,055 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,065 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,075 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,085 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,095 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,0005 мг/см2, примерно 0,0002 мг/см2 или примерно 0,0001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,025 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,02 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,015 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,01 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,002 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0005 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0002 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 200 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 100 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 75 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 0,01 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,1 см2 до примерно 300 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 0,1 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 1 см2 до примерно 300 см2, от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 10 см2 до примерно 300 см2, от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 25 см2 до примерно 300 см2, от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 50 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженный участок составляет от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет примерно 0,01 см2, 0,1 см2, 1 см2, 2 см2, 3 см2, 4 см2, 5 см2, 6 см2, 7 см2, 8 см2, 9 см2, 10 см2, 15 см2, 20 см2, 25 см2, 30 см2, 35 см2, 40 см2, 45 см2, 50 см2, 55 см2, 60 см2, 65 см2, 70 см2, 75 см2, 80 см2, 85 см2, 90 см2, 95 см2 или 100 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженным участком является кожа.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженный участок кожи находится на одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, пациент имеет более одного пораженного участка.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, пациент имеет более одного пораженного участка, находящегося в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в день или два раза в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1 дня.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 2 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 3 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 4 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 5 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день продолжительностью более одного дня в неделю с последующим прекращением применением препарата в остальную часть недели.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день через день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза, то есть актинический кератоз исчезает с пораженного участка у пациента.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют наружно.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, применение KX-01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или других неблагоприятных побочных эффектов у пациента по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения другое лечение актинического кератоза включает наружное применение ингенола мебутата.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, применение KX-01 уменьшает число пациентов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых наростов, сухости, нагноения и образования пузырьков.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, другой побочный эффект выбран из группы, включающей боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к KX-01 для применения (например, наружного применения) при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется для применения в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению (например, местному применению) KX-01 при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению KX-01 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
Если явно не указано иное, термины «KX-01» и «KX2-391» относятся к соединению в виде основания, то есть к «свободному основанию», которое имеет следующую структуру:
Термин «KX-01 MSA» относится к мезилатной соли KX-01, то есть к соли соединения, полученной в результате реакции KX-01 с метансульфоновой кислотой.
«KX-01», как используется в настоящем документе, также может называться «KX01», «KX2-391» или «KX-2-391».
KX-01 и его соли, например, KX-01 MSA, и их получение описаны в публикациях заявок PCT №№ WO 2008/082637, WO 2008/144045 и WO 2010/135429. Эти публикации включены в настоящий документ качестве ссылки во всей полноте.
Актинический кератоз, то есть «АК», является распространенным предраковым состоянием кожи, вызванным чрезмерным воздействием ультрафиолетового света. АК представляют собой грубые, сухие, коричневые, розовые или красные пятна (повреждения), которые часто появляются на участках головы, включая лицо, горло, шею, нос, лоб, уши или губы. АК также может проявляться на других частях тела, на которые продолжительно воздействует интенсивный солнечный свет, например, руки, спина и другие области туловища и ног.
Как используется в настоящем документе, термин «туловище» относится к части пациента, которая не является рукой, ногой или головой.
АК чаще всего встречаются у людей со светлой кожей, людей среднего возраста или пожилых людей. Пациент, страдающий АК, может иметь одно или несколько поражений. АК может привести к плоскоклеточному раку.
Клинические варианты AK включают в себя: классический (или распространенный), гипертрофический (или гиперкератотический), атрофический, AK с роговой кератомой, пигментированный AK, актинический хейлит и боуэноидный AK. Если явно не указано иное, способы, описанные в настоящем документе, применимы ко всем клиническим вариантам, включая те, которые перечислены в настоящем документе.
Лечение AK включает криохирургию, хирургическое иссечение и/или выскабливание пораженных участков, фотодинамическую терапию и составы для местного применения (например, кремы, гели, пластыри и т. д.), содержащие стероид, фторурацил, диклофенак, имиквимод, 5-аминолевулиновую кислоту (Ameluz®).
Одобренным средством для лечения АК является Picato® (ingenol mebutate), гель, содержащий ингенол мебутат (0,015% или 0,05%). Гель наносится на пораженные участки лица или кожи головы один раз в день в течение трех дней подряд (0,015%) или на туловище или конечности один раз в день в течение двух дней подряд (0,05%).
Известно, что кожная токсичность, связанная с использованием других методов лечения AK, таких как Picato® (ingenol mebutate), вызывает нежелательные побочные эффекты или побочные реакции, то есть местные кожные реакции (LSR), которые включают везикуляцию, постуляцию, эрозию, изъязвление, покраснение, отек, шелушение, образование чешуек, образование твердых корок, сухость, нагноение и образование пузырьков. Другие побочные эффекты включают боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
Фраза «пока актинический кератоз не пройдет», как используется в настоящем документе, относится к случаю, когда поражения у пациента, страдающего АК, по существу или полностью исчезают на площади лечения у пациента. В одном варианте осуществления изобретения «по существу», в данном контексте, относится к тому, что более чем 50% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 60% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 70% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 80% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 90% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 95% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 99% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента.
Как используется во всем описании, формы единственного числа включают отсылки к множественному числу, если контекст явно не предписывает иное. Таким образом, например, ссылка на «способ» включает в себя множество таких способов, а ссылка на «дозу» включает ссылку на одну или несколько доз и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее.
Термин «содержащий» предназначен для обозначения того, что способ включает перечисленные элементы, но не исключает другие. «По существу состоящий из», когда он используется для определения способов, должен означать исключение других элементов, имеющих существенное значение для комбинации, когда они используются по назначению. Таким образом, способ, состоящий по существу из элементов, определенных в данном документе, не исключает существенных стадий способа. «Состоит из» означает исключение более существенных стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных терминов, входят в объем данной заявки.
Если явно не указано иное, термины «приблизительно» и «примерно» являются синонимами. В одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±5%, ±4,5%, ±4%, ±3,5%, ±3%, ±2,5%, ±2%, ±1,75%, ±1,5%, ±1,25%, ±1%, ±0,9%, ±0,8%, ±0,7%, ±0,6%, ± 0,5% ±0,4%, ±0,3%, ±0,2%, ±0,1%, ±0,09%, ±0,08%, ±0,07%, ±0,06%, ±0,05%, ±0,04%, ±0,03%, ±0,02% или ±0,01%. В другом варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±2,5%, ±2%, ±1,75%, ±1,5%, ±1,25%, ±1%, ±0,9%, ±0,8%, ±0,7%, ±0,6%, ± 0,5%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±1%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±0,5%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±0,1%.
Термин «пациент» включает любой живой организм, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения термин «пациент» относится к млекопитающему, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения термин пациент относится к человеку, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. Термин «пациент» должен быть синонимом термину «субъект», если явно не указано иное.
Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем документе, относится к количеству фармацевтического средства, например, KX-01, для лечения, улучшения или предотвращения идентифицированного заболевания или состояния, например АК, или для демонстрации обнаруживаемого терапевтического или ингибирующего эффекта. Эффект может быть обнаружен любым методом анализа, известным в данной области. Точное эффективное количество для пациента будет зависеть от массы тела, размера и здоровья пациента; характера и степени состояния; и терапевтических или комбинации терапевтических средств, выбранных для применения. Терапевтически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены обычным экспериментом, который находится в пределах квалификации и суждения лечащего врача.
Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть оценено на животных моделях, обычно на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Животную модель также можно использовать для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация затем может быть использована для определения полезных доз и путей введения людям. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение LD50/ED50. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и чувствительности пациента.
Дозировка и введение корректируются для обеспечения достаточных уровней активного ингредиента или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают серьезность болезненного состояния, локализацию заболевания у пациента, общее состояние здоровья пациента, возраст, вес и пол пациента, питание, время и частоту применения, комбинацию лекарственных средств, чувствительность реакции и толерантность/ответ на терапию. KX-01 можно вводить каждый день, через день, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, раз в две недели или один раз каждые две недели, в зависимости от периода полураспада и скорости выведения.
Для любого из способов, описанных в данном документе, KX-01 можно вводить наружно, внутрикожно, интраэпидермально, интрагингивально, интраокулярно, назально, офтальмологически, чрескожно, периодонтально, субконъюктивно, сублингвально, трансмукозально или ушным путем введения. В одном варианте осуществления KX-01 можно вводить наружно.
Все проценты и соотношения, используемые в настоящем документе, если не указано иное, приведены по массе.
Каждый документ, цитируемый в данном документе, включая любые перекрестные ссылки или связанные патенты или заявки, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, если это явно не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что это предшествующий уровень техники в отношении любого объекта изобретения, раскрытого или заявленного в настоящем документе, или что он сам по себе или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, указывает, предлагает или раскрывает любой такой объект изобретения. Кроме того, в том случае, когда любое значение или определение термина в этом документе вступает в противоречие со значением или определением того же термина в документе, включенном посредством ссылки, то значение или определение, придаваемое этому термину, регулируется настоящим документом.
Хотя конкретные варианты осуществления изобретения были проиллюстрированы и описаны, различные другие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема раскрытия. Объем прилагаемой формулы изобретения включает в себя все такие изменения и модификации, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Другие особенности и преимущества настоящей заявки будут очевидны из разных примеров. Приведенные примеры иллюстрируют различные компоненты и методы, которые могут быть использованы для практического осуществления настоящей заявки.
Примеры не ограничивают заявленную заявку. На основании настоящего изобретения специалист в данной области может идентифицировать и использовать другие компоненты и методы, которые могут быть использованы для практического осуществления настоящей заявки.
ПРИМЕРЫ
Были проведены два клинических исследования (подробно описаны в примерах 1 и 2) для оценки активности и безопасности KX-01, вводимого наружно пациентам с актиническим кератозом. Предварительные данные этих исследований показали, что KX-01 демонстрирует клинически значимую активность при лечении актинического кератоза лица, кожи головы и предплечья. KX-01 при применении в течение 5 дней имеет очень хороший профиль безопасности с ограниченным системным воздействием. Местная переносимость, по-видимому, очень хороша при местных кожных реакциях (LSR), которые состоят в основном из легкой и умеренной эритемы и образования чешуек. KX-01 был признан безопасным.
Пример 1 - Фаза 1 исследования КХ-01, вводимого местно в течение 3 или 5 дней в предплечье
Фаза 1, одноцентровое исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики KX-01 проводилось на пациентах с AK на дорсальной поверхности предплечья. Это было открытое, неконтролируемое, нерандомизированное последовательное групповое клиническое исследование, проведенное в одном исследовательском центре в Соединенных Штатах. Основными задачами исследования были оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики KX-01 у пациентов с AK. Вторичной целью было оценить активность KX-01, вводимого наружно на дорсальную поверхность предплечья у пациентов с AK.
В следующие когорты были включены взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, которые соответствовали всем критериям включения и не соответствовали критерию исключения.
Когорта 1, N=4, 0,5 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 25 см2 с 4-8 клинически типичными поражениями AK на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 3 дней подряд.
Когорта 2, N=10, 2,0 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 100 см2 с 8-16 клинически типичными поражениями AK на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 3 дней подряд.
Когорта 3, N=8, 0,5 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 25 см2 с 4-8 клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 5 дней подряд.
Когорта 4, N=8, 2,0 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 100 см2 с 8-16 клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 5 дней подряд.
КХ-01 применяли наружно в дни лечения. Все пациенты были проверены на предмет безопасности и переносимости, которые включали LSR, AE, показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты, ЭКГ и физикальное обследование в начале и в заранее определенные моменты времени во время лечения и наблюдения в дни 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 17, 31 и 45. Количество AK поражений было зафиксировано в начале исследования в дни 4, 10, 17, 31 и 45. Была выполнена стандартизированная фотография области обработки. Образцы плазмы для фармакокинетики собирали в заранее спланированные моменты времени в дни 1-8.
LSR (эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция, эрозия/изъязвление) оценивались исследователем или уполномоченным лицом с использованием 4-балльной шкалы в соответствии с протоколом. Оценка пациентом симптомов (ощущение жжения/печения, зуд), связанных с раздражением области лечения, оценивалась по 4-балльной шкале (0=нет, 1=слабый, 2=умеренный, 3=сильный). Пациенты опрашивались на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визитом перед началом исследования по оценке LSR. LSR и AE были представлены отдельно. Все LSR должны быть урегулированы и стабилизированы.
Всего было зарегистрировано 30 пациентов, и 29 пациентов завершили исследование. Популяция пациентов состояла из 19 мужчин и 11 женщин. Общий средний возраст составлял 63,1 года, а средний вес составлял 194,9 фунтов. Все, кроме одного пациента, были белыми. Все были не-испанцами или латиноамериканцами. Демографические данные и исходные характеристики по когортам приведены в таблице 1.
| Таблица 1. Демография и исходные характеристики пациентов | ||||
| Демография и исходные характеристики | Когорта 1 (N=4) 0,5 мг KX-01/25 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 2 (N=10) 2 мг KX-01/100 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 3 (N=8) 0,5 мг KX-01/25 см2 ежедн.×5 дней |
Когорта 4 (N=8) 2 мг KX-01/100 см2 ежедн.×5 дней |
| Средний возраст (лет) | 63,0 | 61,8 | 63,0 | 64,9 |
| Пол (м/ж) | 3/1 | 6/4 | 5/3 | 5/3 |
| Раса белая другая |
4 0 |
9 1 |
8 0 |
8 0 |
| Средний вес (фунты) | 200,8 | 180,2 | 215,0 | 190,3 |
| Количество исходных АК поражений - медианное (диапазон) | 5,0 (4-5) | 11,5 (8-16) | 6,0 (5-6) | 11,0 (10-16) |
| м=мужской; ж=женский. | ||||
Местная переносимость была приемлемой. У всех 30 пациентов были LSR, оцененные исследователем. Обычно LSR появлялись на 2-й день, как правило, достигали пика примерно на 5-ый день для 3-дневных когорт лечения (когорты 1 и 2) и примерно на 10-ый день для 5-дневных когорт лечения (когорты 3 и 4), прежде чем вернуться к или близко к исходному уровню. Ни у одного пациента не было оценки LSR 4 в какой-либо категории. Ни у одного пациента не было пузырьков или пустул. Пятнадцать пациентов имели эритему и/или шелушение/образование чешуек с баллами 1 или 2 на 45-й день, которые наблюдались до урегулирования или стабилизации. Максимальные значения LSR отображаются по категориям и группам в таблице 2.
При каждом посещении пациентов специально спрашивали об ощущениях жжения, печения и зуде на месте применения. Максимальные оценки для каждого симптома приведены в таблице 2. Обычно симптомы появились уже на 2-й день, достигали своего пика по тяжести и частоте возникновения на 8-й и 10-й день и исчезли к 45-му дню. Два пациента (один в группе 2 и один в группе 4), у которых были симптомы от слабых до умеренных, находились под наблюдением для урегулирования или стабилизации. В группе 3 был один пациент, у которого был сильный зуд в день 17, который уменьшился до легкой степени тяжести при следующем посещении в день 31, не требуя сопутствующего лечения.
| Таблица 2. Количество пациентов (%) с максимальным баллом LSR по категории LSR и по когорте | ||||||||||||||||||||
| LSR | Когорта 1 (N=4) 0,5 мг KX-01 25 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 2 (N=10) 2 мг KX-01 100 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 3 (N=8) 0,5 мг KX-01 25 см2 ежедн.×5 дней |
Когорта 4 (N=8) 2 мг KX-01 100 см2 ежедн.×5 дней |
||||||||||||||||
| Макс. балл | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Макс. балл LSR по оценке исследователя | ||||||||||||||||||||
| Эритема | 0 | 2 (50%) | 1 (25%) | 1 (25%) | 0 | 0 | 6 (60%) | 2 (20%) | 2 (20%) | 0 | 0 | 2 (25%) |
4 (50%) | 2 (25%) | 0 | 0 | 2 (25%) | 4 (50%) | 2 (25%) | 0 |
| Шелушение/образование чешуек | 0 | 3 (75%) |
0 | 1 (25%) | 0 | 1 (10%) | 2 (20%) | 1 (10%) | 6 (60%) | 0 | 0 | 2 (25%) |
2 (25%) | 4 (50%) | 0 | 0 | 2 (25%) | 4 (50%) | 2 (25%) | 0 |
| Образование корок | 4 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 (50%) | 5 (50%) | 0 | 0 | 0 | 1 (13%) |
7 (88%) |
0 | 0 | 0 | 4 (50%) | 4 (50%) | 0 | 0 | 0 |
| Припухлость | 4 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 (80%) | 2 (20%) | 0 | 0 | 0 | 4 (50%) |
1 (13%) |
0 | 3 (38%) | 0 | 1 (13%) | 6 (75%) | 1 (13%) | 0 | 0 |
| Пузыри/гнойнички | 4 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Эрозии/изъязвления | 4 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 (100%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 (88%) | 1 (13%) | 0 | 0 | 0 |
| Макс. балл LSR по оценке пациентов | ||||||||||||||||||||
| Жжение | 3 (75%) | 1 (25%) | 0 | 0 | 8 (80%) | 2 (20%) | 0 | 0 | 6 (75%) |
1 (13%) | 1 (13%) | 0 | 5 (63%) | 3 (38%) | 0 | 0 | ||||
| Ожог | 4 (100%) | 0 | 0 | 0 | 6 (60%) | 3 (30%) | 1 (10%) | 0 | 4 (50%) |
3 (38%) |
1 (13%) | 0 | 4 (50%) | 4 (50%) | 0 | 0 | ||||
| Зуд | 3 (75%) | 1 (25%) | 0 | 0 | 4 (40%) | 6 (60%) | 0 | 0 | 2 (25%) |
4 (50%) |
1 (13%) | 1 (13%) | 0 | 4 (50%) | 4 (50%) | 0 | ||||
| LSR=местная кожная реакция; Макс.=максимальный. Оценка LSR исследователем, 5-балльная шкала оценки LSR: 0=отсутствует, 1=минимальный, 2=слабый, 3=умеренный, 4=сильный. Оценка LSR пациентом, 4-балльная шкала оценки LSR: 0=отсутствует, 1=слабый, 2=умеренный, 3=сильный. |
||||||||||||||||||||
В качестве ретроспективного анализа LSR были рассчитаны суммарные баллы путем сложения баллов по 6 категориям LSR для каждого пациента, которые определяются исследователем при каждом визите обследования. Диапазон возможных суммарных баллов составляет 0-24. На фигуре 1 показаны средние суммарные баллы по времени по группам.
Четверо из 30 пациентов сообщили о 10 побочных эффектах, возникающих при лечении (TEAE). Все TEAE были от легких до умеренных, и реагировали на лечение, когда оно было. Для когорты 1 о TEAE не сообщалось. Один пациент из когорты 2 имел легкую инфекцию верхних дыхательных путей в дни 38-44, что не было связано с исследуемым препаратом. У одного пациента из когорты 3 на 2-й день наблюдалась головная боль, на 4-5-й день боли в спине и инфекция мочевыводящих путей на 6-14-й день; эти AE были легкой степени тяжести и считались, возможно, связанными с исследуемым препаратом. У того же пациента была легкая артралгия в 16-49 дни, умеренный остеоартрит в 16-49 дни и умеренная боль от инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы для лечения остеоартрита в 43-44 дни, которая считалась не связанной с исследуемым препаратом. В когорте 4 у одного пациента был базально-клеточный рак, не в зоне лечения, средней степени тяжести в 3-25 дни, который считался не связанным с исследуемым препаратом; был удален хирургическим путем. Другой пациент сообщил об умеренной мышечной слабости и миозите, которые не были связаны с исследуемым препаратом, но были связаны с фенофибратом, который принимался в связи с гиперлипидемией. Фенофибрат был отменен. При последующем наблюдении мышечная слабость ушла и миозит уменьшился, но все еще продолжался.
При проведении исследования серьезных побочных эффектов (SAE) или смертных случаев не было. Никто не прекратил лечение или наблюдение за побочными эффектами. Один из участников в когорте 2 отозвал свое согласие по личным причинам после 1 дня применения исследуемого препарата.
Клиническая активность:
Во всех 4 когортах было показано снижение среднего исходного количества AK поражений со временем, а у некоторых пациентов было продемонстрировано полное очищение на 45 день (таблица 3).
| Таблица 3. Полное/частичное очищение по когорте и сводный обзор медианных значений (диапазон) количества AK поражений по посещению и когорте, в KX01-AK-01-US | ||||
| Активность | Когорта 1 (N=4) 0,5 мг KX-01 25 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 2 (N=10) 2 мг KX-01 100 см2 ежедн.×3 дня |
Когорта 3 (N=8) 0,5 мг KX-01 25 см2 ежедн.×5 дней |
Когорта 4 (N=8) 2 мг KX-01 100 см2 ежедн.×5 дней |
| Полное очищение на день 45a | 1/4 (25%) | 0/10 | 4/8 (50%) | 1/8 (13%) |
| Частичное очищение на день 45b | 2/4 (50%) | 3/10 (30%) | 5/8 (63%) | 4/8 (50%) |
| Сводный данные медианных значений (мин., макс.) количества AK поражений по посещению по когорте | ||||
| День 1 (исходный) | 5,0 (4, 5) | 11,5 (8, 16) | 6,0 (5, 6) | 11,0 (10, 16) |
| День 4 | 5,0 (4, 5) | 9,0 (6, 16) | Не делали | Не делали |
| День 10 | 5,0 (4, 5) | 7,0 (6, 11) | 5,0 (5, 6) | 10,0 (10, 10) |
| День 17 | 4,5 (3, 5) | 7,0 (5, 15) | 5,0 (4, 6) | 10,0 (10, 11) |
| День 31 | 3,5 (1, 5) | 7,0 (1, 15) | 1,0 (0, 6) | 6,0 (0, 11) |
| День 45 | 2,5 (0, 4) | 4,0 (1, 10) | 0,5 (0, 4) | 4,5 (0, 12) |
| a Полное очищение - 100% уменьшение AK поражений на день 45 по сравнению с исходным уровнем. b Частичное очищение - ≥75% уменьшение AK поражений на день 45 по сравнению с исходным уровнем. |
||||
Это исследование предоставило предварительные данные о клинической активности местного введения КХ-01 для лечения AK. Данные также свидетельствуют о том, что 5-дневный режим может обеспечивать лучшую активность, чем 3-дневный режим, что подтверждается более высокими показателями полного и частичного очищения от AK у пациентов, получавших лечение в течение 5 дней. Местные кожные реакции носили в основном мягкий характер. Результаты этого исследования, посвященные безопасности и активности, послужили толчком для продолжения более масштабного многоцентрового исследования.
Пример 2а - Фаза 2а исследования KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы
В настоящем документе описывается проводимое открытое, многоцентровое исследование фазы 2а активности и безопасности KX-01, который применяют наружно пациентам с AK на лице или коже головы. Основная цель состоит в том, чтобы оценить активность KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы у пациентов с AK, путем определения полного коэффициента ответа, определяемого как 100% очищение на 57-й день. Вторичными задачами являются оценка активности KX-01, применяемого наружно в течение 1-57 дней, на основе снижения количества AK поражений по сравнению с исходным уровнем, оценка безопасности и переносимости и фармакокинетики, а также сопоставление режимов дозирования (5-дневное лечение и 3-дневное лечение) с точки зрения активности и безопасности у пациентов с AK на лице или коже головы. Это неконтролируемое, нерандомизированное исследование проводится в 16 местах исследования в Соединенных Штатах. Регистрация является последовательной для 2 когорт по 80 пациентов в каждой. Регистрация прекращалась для когорты 1 и продолжалась для когорты 2. Итоги для двух когорт лечения приведены ниже:
Когорта 1: 0,5 мг КХ-01, применяемый наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 клинически типичными AK поражениями в течение 5 дней подряд.
Когорта 2: 0,5 мг КХ-01, применяемый наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 клинически типичными AK поражениями в течение 3 дней подряд.
В дни лечения сотрудники исследовательского центра вводят местно 0,5 мг КХ-01 на области площадью 25 см2 на лице или коже головы. Все пациенты контролируются на предмет безопасности и переносимости, которые включают LSR, гиперпигментацию, гипопигментацию, рубцевание, AE, показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты, ЭКГ и физические осмотры в начале исследования в заранее определенные моменты времени во время лечения и последующего наблюдения в дни 1, 2, 3, 4, 5, 8, 15, 29 и 57. Количество AK поражений регистрируется в начале исследования, в дни 8, 15, 29 и 57. Те, кто достигнет полного очищения от AK на 57-й день, отслеживаются для подсчета AK поражений, LSR и AE через 3, 6, 9 и 12 месяцев после 57-го дня в течение периода последующего наблюдения на случай рецидива. Стандартизированная фотография области лечения выполняется в начале, на 8-й и 57-й день. Образцы плазмы отбираются в заранее спланированные моменты времени в дни 1 и 5 для когорты 1 и в дни 1 и 3 для когорты 2.
LSR (эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция, эрозия/изъязвление) оцениваются исследователем или уполномоченным лицом с использованием шкалы оценок от 0 (не присутствует) до 4 (наихудшая) на основе определенной протоколом оценки LSR критерия. Отсутствие или наличие гиперпигментации, гипопигментации и рубцов также оцениваются. Реакции на месте применения, не классифицированные как LSR, регистрируются как AE. Пациенты опрашивались на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визите перед началом исследования по оценке LSR. LSR и AE были представлены отдельно. Все LSR, пигментация и рубцы в области лечения сопровождаются урегулированием и стабилизацией.
82 подходящих пациента были зачислены в когорту 1. Демографические и исходные характеристики пациентов приведены в таблице 4. До 57 дня исследование не прекращалось. Поскольку данное исследование продолжается, представленные данные следует считать предварительными. Данные по когорте 2 (3-дневное дозирование) пока недоступны.
| Таблица 4. Демография и исходные характеристики пациентов в когорте 1 | |
| Демография и исходные характеристики | Когорта 1 (N=82) 0,5 мг KX-01, 25 см2 ежедн.×5 дней |
| Средний возраст (лет) | 69,0 |
| Пол: мужской/женский | 74/8 |
| Раса - белая | 82 |
| Этническая принадлежность - испанец или латиноамериканец/не-испанец или латиноамериканец | 2/80 |
| Тип кожи I/II/III/IV/V/VI | 11/37/26/7/1/0 |
| Количество AK поражений на исходном уровне - медианное (мин., макс.) | 6,0 (4, 8) |
| Средний вес (фунты) | 194,07 |
Из 67 пациентов, которые были на 57-й день посещения, у 7 не было LSR в области лечения на протяжении всего исследования. У большинства пациентов была выявлена эритема (60/67, 90%) и шелушение/образование чешуек (47/67, 70%). Большинство из этих LSR были оценены как 1 и 2. Образование корок наблюдалась у 26/67 (39%) пациентов и было в основном оценено как 1. Отек был отмечен у 14/67 (21%) пациентов. Все припухлости были оценены как 1, за исключением двух пациентов, у одного была оценка 2, а у другого 3. Три пациента имели везикуляцию/пустуляцию и 9 пациентов имели эрозию/изъязвление. LSR, как правило, наблюдались с 3-го дня и достигали максимальной оценки на 5-й и 8-й день, а затем снижались до или близко к исходному уровню на 29-й и 57-й день. Из 60 пациентов, у которых были LSR, у всех, кроме 8 пациентов, LSR возвращались к исходному уровню на 57 день. Эти 8 пациентов имели эритему в 1 или 2 балла, шелушение/образование чешуек и/или образование корки в 1 балл, и исследователи следили до урегулирования или стабилизации.
Подробное описание местных кожных реакций (LSR) в этом исследовании KX01-AK-002 приводится ниже в таблице 5.
| Таблица 5. Сводные данные местных кожных реакций по оценкам посещения в когорте 1 | ||||||
| Степень посещения | Эритема | Шелушение/Образование чешуек | Образование корок | Припухлость | Везикуляция/пустулизация | Эрозия/изъязвление |
| День 1, n (%) | ||||||
| 0 | 56/67 (84) | 55/67 (82) | 62/67 (93) | 67/67 (100) | 67/67 (100) | 67/67 (100) |
| 1 | 11/67 (16) | 12/67 (18) | 5/67 (7) | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 2, n (%) | ||||||
| 0 | 44/67 (66) | 51/67 (76) | 64/67 (96) | 67/67 (100) | 67/67 (100) | 67/67 (100) |
| 1 | 20/67 (30) | 15/67 (22) | 2/67 (3) | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 3/67 (4) | 1/67 (1) | 1/67 (1) | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 3, n (%) | ||||||
| 0 | 32/67 (48) | 46/67 (69) | 63/67 (94) | 67/67 (100) | 67/67 (100) | 66/67 (99) |
| 1 | 24/67 (36) | 14/67 (21) | 3/67 (4) | 0 | 0 | 1/67 (1) |
| 2 | 10/67 (15) | 5/67 (7) | 1/67 (1) | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 1/67 (1) | 2/67 (3) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 4, n (%) | ||||||
| 0 | 19/67 (28) | 43/67 (64) | 61/67 (91) | 65/67 (97) | 66/67 (99) | 65/67 (97) |
| 1 | 26/67 (39) | 16/67 (24) | 4/67 (6) | 2/67 (3) | 1/67 (1) | 2/67 (3) |
| 2 | 17/67 (25) | 5/67 (7) | 2/67 (3) | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 5/67 (7) | 3/67 (4) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 5, n (%) | ||||||
| 0 | 12/67 (18) | 35/67 (52) | 56/67 (84) | 58/67 (87) | 65/67 (97) | 61/67 (91) |
| 1 | 19/67 (28) | 21/67 (31) | 9/67 (13) | 7/67 (10) | 2/67 (3) | 6/67 (9) |
| 2 | 27/67 (40) | 9/67 (13) | 2/67 (3) | 1/67 (1) | 0 | 0 |
| 3 | 9/67 (13) | 2/67 (3) | 0 | 1/67 (1) | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 8, n (%) | ||||||
| 0 | 14/67 (21) | 26/67 (39) | 51/67 (76) | 64/67 (96) | 67/67 (100) | 65/67 (97) |
| 1 | 24/67 (36) | 18/67 (27) | 15/67 (22) | 3/67 (4) | 0 | 1/67 (1) |
| 2 | 25/67 (37) | 15/67 (22) | 1/67 (1) | 0 | 0 | 1/67 (1) |
| 3 | 4/67 (6) | 8/67 (12) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 15, n (%) | ||||||
| 0 | 27/67 (40) | 39/67 (58) | 63/67 (94) | 67/67 (100) | 67/67 (100) | 66/67 (99) |
| 1 | 25/67 (37) | 14/67 (21) | 4/67 (6) | 0 | 0 | 1/67 (1) |
| 2 | 13/67 (19) | 9/67 (13) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 2/67 (3) | 5/67 (7) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 29, n (%) | ||||||
| 0 | 45/67 (67) | 51/67 (76) | 65/67 (97) | 66/67 (99) | 67/67 (100) | 67/67 (100) |
| 1 | 18/67 (27) | 13/67 (19) | 2/67 (3) | 1/67 (1) | 0 | 0 |
| 2 | 4/67 (6) | 2/67 (3) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 1/67 (1) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| День 57, n (%) | ||||||
| 0 | 53/67 (79) | 57/67 (85) | 63/67 (94) | 67/67 (100) | 67/67 (100) | 67/67 (100) |
| 1 | 12/67 (18) | 10/67 (15) | 4/67 (6) | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 2/67 (3) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Примечание 1: Когорта 1=площадь лечения 25 см2/5 дней подряд лечения/0,5 мг KX-01, вводимых местно.
2: Данные представлены в виде отношения количество пациентов с конкретными результатами/количество пациентов, оцениваемых при каждом посещении. Рассчитанный процент указан в скобках.
В таблице 6 представлены максимальный балл LSR после введения дозы и максимальный балл LSR, полученный в комбинированных регистрационных испытаниях фазы 3 Picato® (ingenol mebutate), при лечении AK лица и кожи головы. Полученные данные свидетельствуют о том, что 5-дневное лечение KX-01, применяемого наружно, может иметь более благоприятный профиль локальной безопасности по сравнению с данными, полученными для Picato® (ingenol mebutate).
| Таблица 6. Краткие сводные данные о максимальных местных кожных реакциях после исходного уровня для Picato® (ingenol mebutate) | |||
| Местные кожные реакции | Степень | Гель Pep005 0,015%a N=274 |
KX-01b N=67 |
| Эритема | 0 | 1 (˂1%) | 7 (10%) |
| 1 | 25 (9%) | 16 (24%) | |
| 2 | 56 (20%) | 32 (48%) | |
| 3 | 125 (46%) | 12 (18%) | |
| 4 | 66 (24%) | 0 (0%) | |
| Шелушение/Образование чешуек | 0 | 7 (3%) | 20 (30%) |
| 1 | 52 (19%) | 14 (21%) | |
| 2 | 91 (33%) | 20 (30%) | |
| 3 | 98 (36%) | 13 (19%) | |
| 4 | 25 (9%) | 0 (0%) | |
| Образование корок | 0 | 44 (16%) | 41 (61%) |
| 1 | 85 (31%) | 20 (30%) | |
| 2 | 64 (23%) | 6 (9%) | |
| 3 | 64 (23%) | 0 (0%) | |
| 4 | 16 (6%) | 0 (0%) | |
| Припухлость | 0 | 56 (20%) | 53 (79%) |
| 1 | 88 (32%) | 12 (18%) | |
| 2 | 67 (25%) | 1 (1%) | |
| 3 | 48 (18%) | 1 (1%) | |
| 4 | 14 (5%) | 0 (0%) | |
| Везикуляция/пустулизация | 0 | 119 (43%) | 64 (96%) |
| 1 | 36 (13%) | 3 (4%) | |
| 2 | 53 (19%) | 0 (0%) | |
| 3 | 50 (18%) | 0 (0%) | |
| 4 | 15 (6%) | 0 (0%) | |
| Эрозия/изъязвление | 0 | 186 (68%) | 57 (85%) |
| 1 | 55 (20%) | 9 (13%) | |
| 2 | 26 (10%) | 1 (1%) | |
| 3 | 5 (2%) | 0 (0%) | |
| 4 | 1 (˂1%) | 0 (0%) | |
| a Источник информации: NDA статистический обзор и оценка геля Pep005 (ingenol mebutate), 0,015%; таблица 9. b Значения представляют собой количество пациентов в выборке, подлежащей оценке, классифицированных по их максимальному баллу LSR после исходного уровня. Проценты взяты на основе числа пациентов. |
|||
В качестве ретроспективного анализа LSR были рассчитаны суммарные баллы путем сложения баллов по 6 категориям LSR для каждого пациента, которые определяются исследователем при каждом визите обследования. Диапазон возможных суммарных баллов составляет 0-24. На фигуре 2 показаны средние суммарные баллы по времени в когорте 1.
Все 82 пациента, вошедшие в когорту 1, были включены в анализ AE. Двадцать шесть из 82 пациентов в когорте 1 сообщили о 54 TEAE. Все TEAE были от слабых до умеренных, за исключением одного тяжелого случая непроходимости тонкой кишки, который был отмечен как SAE (обсуждается ниже). Семеро пациентов сообщили о 12 TEAE, которые считались связанными с KX-01. Было 6 случаев реакции на месте нанесения, которые включали 1 слабую чувствительность, 2 слабое покалывание и 3 слабый зуд. Другими связанными с лечением AE были 2 случая легкого головокружения, 1 легкое потемнение цвета волос возле области лечения и 1 слабая головная боль. Был случай «ухудшения повышенной аланина трансаминазы» с исходного уровня 58 МЕ/мл до 61 МЕ/мл на 22-й день. Случай легкого конъюнктивита вблизи области лечения был зарегистрирован на 4-й день и продолжался до 5-го дня. Пациент пояснил, что из глаза выделяется только слизь из-за использования контактных линз. Не было ассоциированного покраснения, зуда, боли или припухлости, и KX-01 не попал в глаз.
Было 3 SAE, которые встретились у 2 пациентов, ни один из которых не считался связанным с исследуемым препаратом. Все SAE требовали госпитализации. Одним из них был 84-летний мужчина, у которого была непроходимость тонкой кишки на 56-й день, трансуретральная резекция простаты (TURP) для доброкачественной гипертрофии предстательной железы (BPH) на 67-й день и послеоперационная ишемия сердца на 72-й день. После этого он выздоровел. Другим пациентом был 67-летний белый мужчина, который был госпитализирован для TURP по поводу BPH на 17 день. Он выздоровел без осложнений.
Был один случай рака, который не был связан с исследуемым лекарственным средством - 61-летний мужчина, у которого был диагностирован плоскоклеточный рак, отсутствовавший в области лечения на 3-й день, он впоследствии был удален. Это AE не считалось серьезным.
Среди зарегистрированных пациентов 67 достигли дня 57 посещения. Двадцать четыре из 67 пациентов (36%, 95% ДИ (доверительный интервал): 24%-47%) достигли первичной конечной точки, определенной как 100% очищение от AK поражений в области лечения на 57 день. У 35 пациентов, получавших лечение на лице, 15 (43%, 95% ДИ: 26%-59%) было достигнуто 100% очищение, в то время как у 9 из 32 пациентов (28%, 95% ДИ: 13%-44%), которые получили лечение на коже головы, достигалось 100% очищение.
Тридцать четыре из 67 пациентов (51%, 95% ДИ: 39%-63%) имели по меньшей мере 75% уменьшения AK поражений на 57-й день по сравнению с исходным уровнем; 21/35 (60%, 95% ДИ: 44%-76%), которые получали лечение на лице, и 13/32 (41%, 95% ДИ: 24%-58%), которые получали лечение на коже головы. Эти данные приведены в таблице 7.
| Таблица 7. Анализ степени очищения в день 57 - Выборка, подлежащая оценке, в когорте 1 | ||||||
| Очищение (a) | Площадь лечения | Число пациентов со специфическим очищением на день 57 | Общее число пациентов на день 57 | Биноминальная пропорция | Вальдов 95% нижний доверительный предел | Вальдов 95% верхний доверительный предел |
| 100% | Лицо | 15 | 35 | 0,43 | 0,26 | 0,59 |
| Кожа головы | 9 | 32 | 0,28 | 0,13 | 0,44 | |
| Общая | 24 | 67 | 0,36 | 0,24 | 0,47 | |
| >=75% | Лицо | 21 | 35 | 0,60 | 0,44 | 0,76 |
| Кожа головы | 13 | 32 | 0,41 | 0,24 | 0,58 | |
| Общая | 34 | 67 | 0,51 | 0,39 | 0,63 | |
| Примечание 1: Дата прекращения получения данных 12 окт. 2016. 2: Когорта 1=площадь лечения 25 см2/5 дней подряд лечения/0,5 мг KX-01, вводимых местно. (a) Очищение рассчитывается относительно оценки на день 1 посещения. |
||||||
Активность KX-01 с точки зрения уменьшения количества AK поражений представлена в таблице 8. За 57-дневный период наблюдения наблюдалось постепенное уменьшение среднего числа поражений с 6,0 до 2,0.
| Таблица 8. Сводные данные количества AK поражений по посещению в когорте 1, KX01-AK-002 | |||||
| Количество AK поражений | День 1 | День 8 | День 15 | День 29 | День 57 |
| N | 67 | 60a | 63a | 67 | 67 |
| Медианное | 6,0 | 5,0 | 4,0 | 2,0 | 2,0 |
| Мин., макс. | 4, 8 | 0, 10 | 0, 9 | 0, 8 | 0, 9 |
KX-01, применяемый наружно один раз в день в течение 5 дней, представляется безопасным и хорошо переносимым. Было несколько побочных эффектов, связанных с лечением, и не было сильных или серьезных побочных явлений, связанных с лечением.
5-дневный режим дозирования KX-01 был связан со слабыми и обратимыми LSR, состоящими в основном из эритемы и шелушения/образования чешуек. В этом исследовании LSR 4 степени не наблюдались после 5 дней лечения KX-01.
Предварительные результаты (пример 1, пример 2a и пример 2b) показывают, что KX-01, применяемый наружно один раз в день в течение до 5 дней, демонстрирует клинически значимую активность при лечении AK дорсальной поверхности предплечья, а также лица и кожи головы. Данные предполагают, что 5-дневный режим KX-01 обладает большей активностью, чем 3-дневный режим.
Результаты перекрестных исследований с результатами, опубликованными для Picato® (ingenol mebutate)), позволяют предположить, что активность 5-дневного режима лечения KX-01, применяемого наружно, может быть сопоставима с таковой, наблюдаемой в исследованиях фазы 3 Picato® (ingenol mebutate) (таблица 9).
| Таблица 9. Таблица перекрестного исследования степеней полного очищения - KX-01 и Picato® (ingenol mebutate) | ||||
| KX-01 3-день местного режима дозирования | KX-01 5-день местного режима дозирования | Гель Picatob | Гель Picatob | |
| Анатомическое расположение | ||||
| Плечо (площадь 25 см2) | 1/4 (25%) | 4/8 (50%) | Исследование 3 | Исследование 4 |
| 22/84 (26%) | 27/59 (46%) | |||
| Лицо | TBD | 15/35 (43%) | Исследование 1 | Исследование 2 |
| 46/109 (42%) | 58/111 (52%) | |||
| Кожа головы | TBD | 9/32 (28%) | Исследование 1 | Исследование 2 |
| 4/26 (15%) | 9/31 (29%) | |||
| a Исследования KX01-AK-01-US и KX01-AK-002, дата прекращения получения данных 12 окт. 2016. b Picato® (ingenol mebutate), инструкция по применению препарата, сентябрь 2016. |
||||
Фармакокинетические результаты после 5 дней лечения KX-01 показали низкое системное воздействие (<1 нг/мл) и ограниченное накопление лекарственного средства у большинства пациентов. Полученные данные свидетельствуют о том, что 5 дней местного применения КХ-01 имеют оптимальную активность и безопасность.
Пример 2а - Фаза 2а исследования KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы
Фаза 2а, описанная в примере 2а, была завершена с участием 84 подходящих пациентов, зарегистрированных в каждой из двух когорт: одна когорта была подвергнута лечению в течение 5 дней подряд, а другая когорта была подвергнута лечению в течение 3 дней подряд. Результаты описаны ниже и представлены на фигуре 5.
Таблица 10. AK очищение в двух когортах на день 57 после лечения
| Когорта | Очищение от AK на день 57 | Респондеры/общее число (%) | ||
| Лицо | Кожа головы | Всего | ||
| 5-дневная | 100% | 23/44 (52%) | 13/40 (33%) | 36/84 (43%) |
| ≥ 75% | 29/44 (66%) | 18/40 (45%) | 47/84 (56%) | |
| 3-дневная | 100% | 20/66 (30%) | 7/18 (39%) | 27/84 (32%) |
| ≥ 75% | 35/66 (53%) | 9/18 (50%) | 44/84 (52%) | |
Таблица 11. Краткие сводные данные о максимальных местных кожных реакциях после исходного уровня для Picato® (ingenol mebutate)
| Местные кожные реакции | Степень | Гель Pep005 0,015%a N=274 | KX-01b (5-день) N=84 | KX-01b (3-день) N=84 |
| Эритема | 0 | 1 (˂1%) | 15 (18%) | 30 (36%) |
| 1 | 25 (9%) | 16 (19%) | 22 (26%) | |
| 2 | 56 (20%) | 35 (42%) | 26 (31%) | |
| 3 | 125 (46%) | 17 (20%) | 6 (7%) | |
| 4 | 66 (24%) | 1 (1%) | 0 (0%) | |
| Шелушение/ образование чешуек |
0 | 7 (3%) | 33 (39%) | 39 (46%) |
| 1 | 52 (19%) | 10 (12%) | 18 (21%) | |
| 2 | 91 (33%) | 24 (29%) | 19 (23%) | |
| 3 | 98 (36%) | 16 (19%) | 8 (10%) | |
| 4 | 25 (9%) | 1 (1%) | 0 (0%) | |
| Образование корок | 0 | 44 (16%) | 51 (61%) | 58 (69%) |
| 1 | 85 (31%) | 25 (30%) | 16 (19%) | |
| 2 | 64 (23%) | 8 (10%) | 9 (11%) | |
| 3 | 64 (23%) | 0 (0%) | 1 (1%) | |
| 4 | 16 (6%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Припухлость | 0 | 56 (20%) | 66 (79%) | 76 (90%) |
| 1 | 88 (32%) | 16 (19%) | 8 (10%) | |
| 2 | 67 (25%) | 1 (1%) | 0 (0%) | |
| 3 | 48 (18%) | 1 (1%) | 0 (0%) | |
| 4 | 14 (5%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Везикуляция/ пустулизация |
0 | 119 (43%) | 80 (95%) | 83 (99%) |
| 1 | 36 (13%) | 4 (5%) | 0 (0%) | |
| 2 | 53 (19%) | 0 (0%) | 1 (1%) | |
| 3 | 50 (18%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| 4 | 15 (6%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| Эрозия/изъязвление | 0 | 186 (68%) | 71 (85%) | 79 (94%) |
| 1 | 55 (20%) | 12 (14%) | 5 (6%) | |
| 2 | 26 (10%) | 1 (1%) | 0 (0%) | |
| 3 | 5 (2%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
| 4 | 1 (˂1%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
a. Источник информации: NDA 202833; статистический обзор и оценка геля Pep005 (ingenol mebutate), 0,015%; таблица 9.
b. Значения представляют собой число пациентов в выборке, подлежащей оценке, классифицированных по их максимальному баллу LSR после исходного уровня. Проценты взяты на основе числа пациентов.
Пример 3 - Краткая сводка результатов PK исследований по примерам 1 и 2
KX-01 тестировали на взрослых пациентах с актиническим кератозом дорсальной области предплечья (пример 1) и актиническим кератозом на лице или коже головы (примеры 2а и 2b). В примере 1 плазменную фармакокинетику (PK) KX-01 после местного введения оценивали путем сбора плазмы в дни 1 и 3 при 3-дневных схемах лечения и в 1 и 5 дни при 5-дневных схемах лечения (таблица 12). В примерах 2a и 2b образцы плазмы собирали в дни 1 и 5 у когорты 1 (таблица 13). Образцы плазмы в одинаковые моменты времени собирали в дни 1 и 3 у когорты 2. KX-01 измеряли в плазме человека с использованием подтвержденного анализа LC-MS/MS с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 0,1 нг/мл.
Таблица 12. Пример 1 - Схемы лечения и время получения PK данных
| Когорта | Количество KX-01 | Режим дозирования | Время получения PK данных (час) |
| 1 | 0,5 мг на 25 см2 | Один раз в течение 3 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 12 после использования препарата День 2: перед использованием препарата (24 после использования препарата День 1) День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 и 120 после использования препарата |
| 2 | 2 мг на 100 см2 | Один раз в течение 3 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 после использования препарата День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1) День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 и 120 после использования препарата |
| 3 | 0,5 мг на 25 см2 | Один раз в течение 5 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 после использования препарата День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1) День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 72 после использования препарата |
| 4 | 2 мг на 100 см2 | Один раз в течение 5 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 после использования препарата День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1) День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 72 после использования препарата |
Таблица 13. Примеры 2a и 2b - Схемы лечения и время получения PK данных
| Когорта | Количество KX-01 | Режим дозирования | Время получения PK данных (час) |
| 1 | 0,5 мг на 25 см2 | Один раз в течение 5 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата |
| 2 | 0,5 мг на 25 см2 | Один раз в течение 3 дней | День 1: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата |
Изучение PK данных в этих исследованиях показывает, что некоторые данные о концентрации в плазме могут быть ложными. 75% концентраций в обоих исследованиях были ниже уровня количественного определения (BLQ).
В исследовании KX01-AK-002 данные PK доступны по 84 пациентам из когорты 1, обрабатываемым один раз в день в течение 5 дней, и по 84 пациентам из когорты 2, обрабатываемым один раз в день в течение 3 дней, при 0,5 мг KX-01 на область дозирования площадью 25 см2 на лице или коже головы. Из общего количества 336 образцов плазмы, проанализированных у этих 84 пациентов после 1 дня лечения, 15 образцов (~4%) были выше предела количественного определения. До введения дозы в 5 и 8 день 84 (~9%) пациентов имели количественно определяемые концентрации KX-01. В день 5 дозирования измеримые концентрации в плазме были обнаружены у 42 из 84 пациентов через 4 часа после введения дозы. Все измеряемые концентрации в плазме были ниже 0,7 нг/мл, за исключением трех аберрантных образцов.
В двух из трех PK аберрантных образцов наблюдались концентрации в плазме 44 и 23 нг/мл, возникающие через 1 и 0,5 часа после введения дозы у двух разных пациентов в день 5. Эти первичные PK образцы были повторно проанализированы с сопоставимыми результатами. Анализ резервных PK образцов привел к концентрациям 0,351 нг/мл и BLQ, соответственно. Эти результаты более соответствуют концентрации KX-01 в плазме от других 82 пациентов и других образцов, полученных от этих пациентов. Один PK образец от пациента имел кажущуюся концентрацию в плазме выше 12500 нг/мл, но резервный образец имел концентрацию в плазме 30 нг/мл. Наиболее вероятной причиной этих аберрантных результатов является перекрестное загрязнение, и результаты не представляют реальные концентрации KX-01 в плазме. Все участки в исследовании KX01-AK-002 были перепроверены для надлежащего сбора, обработки и хранения PK образцов.
Таким образом, PK результаты этих исследований показали, что после 5 дней подряд местного применения КХ-01 наблюдалось низкое системное воздействие (менее 1 нг/мл) и ограниченное накопление препарата.
Пример 4 - Исследование фазы 3 KX-01
Фаза 3, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, с параллельными группами, многоцентровое исследование эффективности и безопасности KX2-391 на взрослых пациентах с AK на лице или коже головы будет проводиться примерно в 25 местах в Соединенных Штатах для того, чтобы изучить следующее:
эффективность наружного применения KX-01 ежедневно в течение 5 дней подряд по сравнению с плацебо-контролем по показателям 100%-ного очищения на 57-й день при лечении взрослых с актиническим кератозом (AK) при применении на сплошной области площадью 25 см2 на лице или коже головы,
безопасность наружного KX-01 ежедневно в течение 5 дней подряд по показателям местных кожных реакций (LSR) и других оценок безопасности, таких как побочные эффекты (AE) и лабораторные оценки,
показатели частичных реакций определяли как не менее 75% очищения от AK поражений в области лечения на лице или коже головы на 57-й день между группой, обрабатываемой КХ-01, и группой, обрабатываемой плацебо.
Местная обработка KX ежедневно в течение 5 дней подряд будет демонстрировать более полное очищение (определяемое как 100% очищение клинически типичных и видимых AK поражений на 57-й день), чем ежедневное плацебо в течение 5 дней подряд у взрослых с актиническим кератозом на лице или коже головы.
Регистрация будет регулироваться таким образом, чтобы примерно у двух третей зарегистрированных пациентов обработке подвергалось лицо, а у примерно одной трети зарегистрированных пациентов обработке подвергалась кожа головы. Приемлемые пациенты будут рандомизированы централизованно для лечения в соотношении 1:1 (KX-01 или плацебо) в каждой подгруппе области лечения. Другими словами, в подгруппе лиц, у которых обрабатывают либо лицо, либо кожу головы, половина испытуемых в произвольном порядке будет получать активное лечение, а другая половина в произвольном порядке будет получать плацебо.
Область лечения будет отмечена в исследовательских центрах несмываемым маркером в день 1. Пациентам будут предоставлены ежедневные одноразовые дозы, которые будут применяться дома в течение 5 последующих дней. Пациентам обеих групп будет дано указание вымыть руки и область лечения, затем высушить область лечения перед применением KX-01. Небольшое количество KX-01 следует нанести на кончик пальца и аккуратно растереть по всей области лечения площадью 25 см2. Пациентам будет дано указание вымыть руки после нанесения KX-01 и избегать мытья области лечения в течение не менее 8 часов, а также избегать попадания KX-01 в глаза. Пациенты возвращаются для последующего наблюдения за безопасностью, LSR и для оценки активности (количество AK поражений) в заранее определенные моменты времени до 57-го дня. Все пациенты, у которых имеются нерешенные LSR гипо- или гиперпигментация, образование рубцов или связанные с лечением AE на 57-й день, будут возвращаться для наблюдения после исследования каждые 7-28 дней до решения или признания исследователями стабилизации. Пациентам, у которых достигалось 100%-ное очищение AK поражений в области лечения на 57-й день, будет предложено записаться в протокол продолжения для определения частоты рецидивов и безопасности на срок до 12 месяцев.
Будет проведен скрининг достаточного количества пациентов для рандомизации приблизительно 300 пациентов. На каждом сайте будут рандомизированы как минимум 10 пациентов и максимум 20 пациентов.
Каждый пациент будет находиться на исследовании до 85 дней: обследование за 28 дней до дня 1, лечение в течение 5 дней подряд и наблюдение до 57 дня. Использование каких-либо не исследуемых лекарств для лечения AK поражений в области лечения запрещено до 57-го дня.
Критерии включения в исследование
1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет
2. Область лечения на лице или коже головы, которая:
является сплошной областью площадью 25 см2
содержит от 4 до 8 клинически типичных, видимых и дискретных AK поражений
3. Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют хорошее общее состояние здоровья на основании:
медицинского анамнеза
результатов физического осмотра (PE)
электрокардиограммы (ЭКГ), результатов клинической химии, гематологии и анализа мочи
4. Женщины должны быть в постменопаузе (возраст >45 лет с аменореей не менее 12 месяцев), хирургически стерильными (гистерэктомия, двусторонняя оофорэктомия или перевязка маточных труб); или, если есть способность к деторождению, необходимо использовать высокоэффективную контрацепцию в течение не менее 30 дней или 1 менструальный цикл, в зависимости от того, что дольше, до начала лечения KX01 и должны согласиться продолжать использовать высокоэффективную контрацепцию в течение не менее 30 дней после применения последней дозы КХ01. Высокоэффективная контрацепция включает в себя оральные гормональные контрацептивы, имплантаты, инъекции или пластыри гормональных контрацептивов, внутриматочные контрацептивы или полное воздержание от полового акта за 2 недели до введения дозы и в течение всего исследования.
5. Мужчины, у которых не было вазэктомии, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию после скрининга через 90 дней после применения последней дозы KX-01.
6. Все пациенты должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетку или пытаться зачать ребенка после скрининга через 90 дней после применения последней дозы KX-01.
7. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест на беременность в моче в 1-й день до начала лечения.
8. Согласие избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового (УФ) света на лицо или кожу головы
9. Способность понять и готовность подписать форму информированного согласия (ICF)
Критерии исключения из исследования
1. Клинически атипичные и/или быстро меняющиеся AK поражения в области лечения, например, гипертрофическое, гиперкератотическое, рецидивирующее заболевание (имевшая место криохирургия в двух предыдущих случаях) и/или роговая кератома
2. Расположение области лечения:
В любом месте, кроме лица или кожи головы
В пределах 5 см от не полностью зажившей раны
В пределах 5 см от подозреваемой базальноклеточной карциномы (BCC) или плоскоклеточной карциномы (SCC)
3. Имевшее место ранее лечение с помощью KX-01
4. Предполагаемая необходимость стационарной госпитализации или стационарной хирургии
5. Лечение 5-фторурацилом (5-FU), имиквимодом, ингенолом мебутатом, диклофенаком, фотодинамическая терапия или другие методы лечения AK в пределах 2 см от области лечения, в течение 8 недель перед визитом скринингового обследования
6. Использование следующих методов лечения и/или лекарств в течение 2 недель перед визитом скринингового обследования:
Косметические или терапевтические процедуры (например, использование жидкого азота, хирургическое иссечение, выскабливание, дермабразия, химический пилинг средней или большей глубины, лазерная шлифовка) в пределах 2 см от выбранной области лечения
Кислотосодержащие терапевтические продукты (например, салициловая кислота или фруктовые кислоты, такие как альфа- и бета-гидроксильные кислоты и гликолевые кислоты), топические ретиноиды или легкие химические пилинги в пределах 2 см от выбранной области лечения
Наружные бальзамы (приемлемыми являются немедикаментозные/не вызывающие раздражения лосьон и крем) или применяемые местно стероиды в пределах 2 см от выбранной области лечения; кремы для искусственного загара в пределах 5 см от выбранной области лечения
7. Использование следующих методов лечения и/или лекарств в течение 4 недель перед визитом скринингового обследования:
Лечение иммуномодуляторами (например, азатиоприном), цитотоксическими лекарственными средствами (например, циклофосфамидом, винбластином, хлорамбуцилом, метотрексатом) или индукторами интерферонов/интерферона
Лечение системными препаратами, которые подавляют иммунную систему (например, циклоспорином, преднизоном, метотрексатом, алефалептом, инфликсимабом)
Лечение/терапия с помощью UVA или UVB
8. Использование системных ретиноидов (например, изотретиноина, ацитретина, бексаротена) в течение 6 месяцев перед визитом скринингового обследования
9. В анамнезе чувствительность и/или аллергия на любой из ингредиентов в исследуемом препарате
10. Кожное заболевание (например, атопический дерматит, псориаз, экзема) или состояние (например, рубцевание, открытые раны), которое, по мнению исследователя, может повлиять на проведение или оценку исследования или которое подвергает пациента неприемлемому риску при участии в исследовании
11. Другие серьезные неконтролируемые или нестабильные медицинские заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента неприемлемому риску при участии в исследовании
12. Беременные и кормящие грудью женщины
13. Участвовавшие в испытании лекарственных препаратов, в ходе которого исследуемое лекарственное средство вводилось в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до введения дозы
Оценка активности
Исследователь или назначенное им лицо будет выполнять подсчет AK поражений в области лечения у всех пациентов при скрининге и в дни 1 (исходный уровень), 8, 15, 29 и 57.
Оценка безопасности
Безопасность будет оцениваться в дни 1 (исходный уровень), 6, 8, 15, 29 и 57 путем регистрации LSR, AE и серьезных нежелательных явлений (SAE).
Лабораторная оценка показаний гематологии, биохимии и анализа мочи, измерение веса, роста и показателей жизнедеятельности, оценка ЭКГ и PE будут проводиться в заранее определенные моменты времени.
Пациенты будут опрошены на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визите перед началом исследования по оценке LSR. AE будут сообщаться отдельно от LSR.
Другие оценки
Оценкой LSR является оценка исследователем (или обученным назначенным лицом) следующих признаков в области лечения: эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция и эрозия/изъязвление. Эти признаки будут оцениваться с использованием шкалы оценок: 0=отсутствует, 1=слабое (слегка, едва заметное), 2=умеренное (отчетливое присутствие) и 3=тяжелое (ярко выраженное, интенсивное).
В дополнение к LSR, гипо- и гиперпигментация и рубцевание в области лечения будут оцениваться как присутствующие или отсутствующие. Реакции на месте применения, не классифицируемые как LSR (например, зуд, боль, инфекция), будут сообщаться как нежелательные явления. Исследователи будут обучены использованию этой шкалы LSR с использованием репрезентативных фотографий. Стандартизированная фотография будет выполнена в день 1 перед дозированием, а также в дни 6, 8, 15, 29 и 57.
Первичной конечной точкой оценки эффективности является полный показатель очищения от AK поражений, определяемый как доля пациентов на 57-й день без клинически видимых AK поражений в области лечения. Вторичной конечной точкой оценки эффективности является частичное очищение от AK поражений, определяемое как доля пациентов на 57-й день с 75% или более снижением количества AK-поражений в области лечения, выявленных на 1-й день (исходный уровень). Снижение количества AK поражений в течение дней 1-57 также будет рассмотрено.
Конечные точки безопасности включают оценку LSR, пигментации и рубцевания, AE, SAE, случаев, представляющих особый интерес, и клинических лабораторных данных; также будут оцениваться результаты других оценок безопасности (показатели жизнедеятельности, ПЭ, ЭКГ).
Популяции пациентов включают (1) популяцию, сформированную в соответствии с назначенным вмешательством (ITT)/безопасностью: все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере один день лечения и вернулись для контрольного визита для последующего наблюдения, и (2) популяцию пациентов, данные которых соответствуют протоколу (PP)/подлежащих оценке: все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере 4 из 5 доз, соответствовали протоколу в отношении критериев включения в исследование, не получали сопутствующих лекарств, которые могут повлиять на эффективность, и вернулись для визита контроля излечения в день 57. Это основная популяция эффективности.
Первичная конечная точка оценки эффективности, полный уровень очищения, будет сравниваться на основе метода Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), контролирующего области лечения (лицо или кожа головы) между группами лечения. Кроме того, полное сравнение показателей очищения между группами лечения будет выполнено в подгруппах для лица и кожи головы независимо друг от друга. Частичное очищение будет проанализировано так же, как и первичная конечная точка оценки эффективности (полное очищение).
Чтобы показать соответствие с общими результатами, полный показатель очищения также будет представлен в таблице и отображен графически, а также в таких подгруппах, как пол, возраст (˂65 или ≥65 лет), место исследования, исходное количество поражений (4, 5, 6 или 7, 8), тип кожи (I/II или III/IV/V/VI по Фитцпатрику). Резко выделяющиеся значения экспериментальных величин будут клинически объяснены в отчете о клиническом исследовании.
Количество AK поражений в исходном состоянии, в день 57, и другие посещения и изменения по сравнению с исходным уровнем количества AK поражений в каждом посещении будут суммированы с использованием описательной статистики (то есть среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум), а затем сравнений для каждой группы лечения.
Анализ безопасности будет проводиться в популяции для оценки безопасности.
AE, возникающие при лечении (TEAE), определяются как те AE, которые возникают после введения дозы, или те, которые ранее существовали, которые ухудшаются после введения дозы. Для AE дословные термины в форме отчета о случае/электронной форме отчета о случае (CRF/eCRF) будут сопоставлены с предпочтительными терминами (PT) и классами системных органов (SOC) с использованием Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; v 16,0 или выше). Частота возникновения AE будет отображаться с помощью SOC и PT. Случаи TEAE будет суммироваться по группам лечения. TEAE также будут суммированы по степени тяжести, взаимосвязи с изучаемым лечением и группой лечения. Частота встречаемости SAE также будет отображаться группой лечения. Лабораторные параметры будут обобщены с использованием описательной статистики на исходном уровне и в каждый последующий момент времени по группам лечения. Изменения по сравнению с исходным уровнем также будут обобщены по группам лечения. Кроме того, будут предоставлены таблицы смещения (то есть, низкий-нормальный-высокий на исходном уровне по сравнению с низким-нормальным-высоким на последующем в виде таблицы сопряженности признаков 3 на 3), чтобы оценить изменения лабораторных значений от исходного уровня до последующего наблюдения в каждой группе лечения. Местные кожные реакции, пигментация и рубцевание, как сообщает исследователь, будут отображаться и обобщаться по группам посещения и лечения для всех пациентов. Случаи, представляющие особый интерес, будут обобщены.
Пример 5 - Совокупность протоколов расширенного исследования фазы 3 KX-01 (повторение продолжения протокола)
Проспективное 12-месячное последующее исследование полных респондеров из двух исследований фазы 3 KX-01, проводимых местно у взрослых пациентов с AK на лице или коже головы, будет проведено примерно в 25 местах в Соединенных Штатах, чтобы определить рецидив актинического кератоза (AK) в области лечения пациентов, у которых было полное очищение на 57-й день в исследованиях фазы 3 KX-01, и изучить побочные эффекты (AE) в области лечения.
Критерии соответствия
1. Полное очищение, определенное как 100% очищение от AK поражений в зоне лечения на 57-й день у пациентов из двух исследований фазы 3
2. Согласие избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового (УФ) света на лицо или кожу головы
3. Способность понимать и готовность соблюдать процедуры исследования и подписать форму информированного согласия (ICF)
Ни один пациент не будет повторно лечиться исследуемым препаратом. Пациентам будет запрещено получать лучевую терапию или лечение, которое может маскировать частоту рецидивов AK поражения (например, топический мебенат ингенола, 5-фторурацил [5-FU], диклофенак, имиквимод) внутри или в пределах 2 см от области лечения в любое время в процессе исследования. Лечение изолированного поражения, такое как криотерапия или биопсия, будет разрешено для лечения AK поражений, возникающих в выбранной области лечения. Визиты в клинику будут происходить через 3, 6, 9 и 12 месяцев после 57-го дня посещения основного исследования фазы 3. Количество AK поражений в области лечения будет учитываться при каждом посещении. Если пациент получает специфическое для поражения лечение (т.е. криотерапию или биопсию) для поражения, которое появляется в области лечения, обработанное поражение будет считаться рецидивом. Будет собрана информация, касающаяся интеркуррентных заболеваний, терапевтических средств, которые могут привести к иммуносупрессии, и лечения агентами, которые, как известно, изменяют AK. Сообщается о неблагоприятных событиях и серьезных нежелательных явлениях (SAE), включая рак кожи (базально-клеточный рак [BCC]/плоскоклеточный рак [SCC]/меланома) в области лечения или в пределах 5 см от границы области лечения. Другие AE и SAE будут сообщены, если исследователь считает, что они связаны с исследуемым лечением. Стандартная фотография будет выполняться при всех посещениях.
Для эффективности будет оцениваться рецидив AK поражения, который определяется как любое идентифицированное AK поражение в выбранной области лечения в течение 12-месячного периода наблюдения для пациентов, которые достигли полного очищения в день 57 посещения исследования фазы 3 независимо от того, какое лечение они получали ранее. Если пациент получает специфическое для поражения лечение (то есть криотерапию или биопсию) для поражения, которое появляется в области лечения, обработанное поражение считается рецидивом.
В целях безопасности, AE в выбранной области лечения будут оцениваться в течение 12-месячного периода наблюдения. Другие AE, которые, как сообщают следователи, связаны с лечением, также будут оценены.
В анализируемую популяцию входят все пациенты, которые достигли полного очищения в день 57 посещения основного исследований фазы 3, независимо от того, какое лечение они получали ранее. Анализ эффективности и безопасности будет проводиться на основе этой популяции.
Результаты анализа по предыдущим группам лечения (активное лечение в сравнении с контролем плацебо) будут в основном сопоставляться с помощью таблиц и графиков. Частота рецидивов будет оцениваться по методу Каплана-Мейера с 95% доверительным интервалом (ДИ) при плановых визитах после визита исходного уровня (3, 6, 9 и 12 месяцев) по предшествующему лечению. Время, когда наблюдается поражение(я), будет вменено в соответствующий целевой день исследования (например, 91 день для 3-месячного посещения). Частота рецидивов будет оцениваться по методу Каплана-Мейера с 95% доверительным интервалом (ДИ) при плановых визитах после визита исходного уровня (3, 6, 9 и 12 месяцев) по предшествующему лечению. Время, когда наблюдается поражение(я), будет вменено в соответствующий целевой день исследования (например, 91 день для 3-месячного посещения).
Кроме того, основанное на методе Каплана-Мейера среднее время до рецидива (то есть появление нового или рецидивирующего поражения в области лечения) будет отображаться графически при предыдущей обработке. Количество случаев AK поражений в зоне лечения будет суммироваться при каждом плановом визите после визита исходного уровня по предыдущему лечению. Кроме того, количество поражений в области лечения, нормализованное по соответствующим исходным количествам поражений из исследований фазы 3 (выраженных в процентах), будет суммироваться при каждом плановом визите после визита исходного уровня по предыдущему лечению.
Для AE, которые собираются в области лечения, дословные термины в форме отчета о случае/электронной форме отчета о случае (CRF/eCRF) будут сопоставлены с предпочтительными терминами (PT) и классами системных органов (SOC) с использованием Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; v 16,0 или выше). Частота возникновения AE будет отображаться с помощью SOC и PT. Случаи AE будет суммированы по предыдущему лечению. Частота встречаемости SAE будет отображаться по предыдущему лечению. Неблагоприятные события, которые, как сообщают исследователи, связаны с лечением, будут оцениваться таким же образом, но отдельно.
Пример 6 - Сравнение реакции кожи на KX-01 в сравнении с реакцией на Picato® (ingenol mebutate), норма медицинского обслуживания стандартным лечением AK
Исходные данные пациентов в исследованиях, описанных в настоящем документе (например, в примере 1 и примерах 2a и 2b), демонстрируют, что эффективность KX-01 для очищения AK поражений может быть аналогична Picato® (ingenol mebutate), одобренной терапии для AK. Кроме того, лечение KX-01 приводит к меньшему количеству и менее серьезным кожным реакциям у пациента, то есть к меньшей токсичности для кожи, по сравнению с Picato® (ingenol mebutate).
Это показано на фигурах 3А и 3В, которые демонстрируют кожную реакцию на предплечье пациента на 3-й и 5-й день лечения Picato® (ingenol mebutate), который показывает тяжелые кожные реакции (фигура 3А). Для сравнения, на предплечье пациента на 3-й и 5-й день лечения KX-01 у пациента, который имел 100% ответ на местное лечение KX-01, демонстрируются минимальные или отсутствующие побочные кожные реакции (фигура 3B).
Аналогично, фигуры 4А и 4В иллюстрируют неблагоприятную кожную реакцию на лбу пациента на 4-й и 15-й день лечения Picato® (ingenol mebutate), который показывает тяжелые кожные реакции (фигура 4A). Для сравнения, на лбу пациента на 8-й и 57-й день лечения KX-01 у пациента, который имел 100% ответ на местное лечение KX-01, также демонстрируются минимальные или отсутствующие побочные кожные реакции (фигура 4B).
Сравнение на фигурах 3А, 3В, 4А и 4В иллюстрирует отсутствие кожной токсичности, наблюдаемой при лечении AK местным введением КХ-01, по сравнению с одобренной терапией AK. Это, вероятно, является важным фактором для врачей и пациентов, и, поскольку токсичность кожи ограничивает рынок существующих вариантов лечения для пациентов, страдающих AK, KX-01 может значительно расширить рынок в результате меньшей токсичности для кожи.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Описание заявки может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от сущности или ее существенных характеристик. Поэтому вышеприведенные варианты осуществления должны рассматриваться во всех отношениях иллюстративно, а не ограничивать описанное в настоящем документе изобретение. Объем изобретения, таким образом, выражен прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, должны быть им охвачены.
Claims (39)
1. Способ лечения актинического кератоза, включающий введение субъекту с актиническим кератозом терапевтически эффективного количества KX–01:
в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%.
2. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
3. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
4. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2,от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2 , от примерно 1 см2 до примерно 25 см2, от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2, от примерно 10 см2 до примерно 25 см2, от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2, от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
9. Способ лечения актинического кератоза, включающий введение в пораженную область субъекта с актиническим кератозом терапевтически эффективного количества KX–01:
в дозе от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%.
10. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
11. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг.
12. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг.
13. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг.
14. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
15. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где пораженным участком является кожа.
17. Способ по п.16, где пораженный участок расположен в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей рук, туловища, ног и ступней.
18. Способ по п.17, где у субъекта имеется более одного пораженного участка.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
21. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
22. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
23. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день непрерывно более одного дня в неделю с последующим прекращением применения препарата в оставшейся части недели.
24. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день через день, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
25. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
26. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
27. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
28. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят до полного излечения от актинического кератоза.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где KX–01 вводят наружно.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где введение KX–01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или число субъектов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
31. Способ по п. 30, где местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых корок, сухости, нагноения и образования пузырьков.
32. Способ по п.30, где другой неблагоприятный побочный эффект выбран из группы, состоящей из боли в месте нанесения, зуда в месте нанесения, раздражения в месте нанесения, припухлости в месте нанесения, ощущения жжения в месте нанесения, инфекции в месте нанесения, периорбитального отека, назофарингита, озноба, боли в горле, опущенных век, опухших глаз, гипопигментации, гиперпигментации и головной боли.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят один раз в день.
34. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят в течение трех дней.
35. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят в течение 5 дней.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762469889P | 2017-03-10 | 2017-03-10 | |
| US62/469,889 | 2017-03-10 | ||
| PCT/US2018/021929 WO2018165647A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-03-12 | Methods of treating and/or preventing actinic keratosis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019131757A RU2019131757A (ru) | 2021-04-12 |
| RU2019131757A3 RU2019131757A3 (ru) | 2021-05-31 |
| RU2805929C2 true RU2805929C2 (ru) | 2023-10-24 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538252B2 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-26 | Bipar Sciences, Inc. | Drug design for tubulin inhibitors, compositions, and methods of treatment thereof |
| US20130197089A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-01 | Dolorgiet Gmbh & Co. Kg | Compositions for the treatment of actinic keratosis |
| US20130210822A1 (en) * | 2006-12-28 | 2013-08-15 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for Modulating a Kinase Cascade and Methods of Use Thereof |
| US20140256667A1 (en) * | 2012-01-30 | 2014-09-11 | Lawrence Moy | Novel treatments for actinic keratoses |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538252B2 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-26 | Bipar Sciences, Inc. | Drug design for tubulin inhibitors, compositions, and methods of treatment thereof |
| US20130210822A1 (en) * | 2006-12-28 | 2013-08-15 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for Modulating a Kinase Cascade and Methods of Use Thereof |
| US20130197089A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-01 | Dolorgiet Gmbh & Co. Kg | Compositions for the treatment of actinic keratosis |
| US20140256667A1 (en) * | 2012-01-30 | 2014-09-11 | Lawrence Moy | Novel treatments for actinic keratoses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KINEX PHARMACEUTICALS. Kinex Pharmaceuticals Announces Allowance of the Investigational New Drug (IND) application for KX2-391 Ointment by the United States Food and Drug Administration (FDA). BUFFALO, N.Y., 24 июля 2014, PRNewswire. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230172942A1 (en) | Methods of treating and/or preventing actinic keratosis | |
| Sharma et al. | Rosacea management: A comprehensive review | |
| US20200352886A1 (en) | Treatment of pain with topical diclofenac | |
| Pasricha et al. | Treatment of skin diseases | |
| RU2805929C2 (ru) | Способы лечения и/или предотвращения актинического кератоза | |
| US9713608B2 (en) | Method for topically treating actinic keratosis on the trunk (except chest) or extremities with ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate) | |
| US20220395472A1 (en) | Remittive effects of tapinarof in the treatment of plaque psoriasis, atopic dermatitis, or radiation dermatitis | |
| US20240024273A1 (en) | Topical administration of 2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)proprionate for treatment of diseases | |
| Neelima et al. | Comprehensive Evaluation of Intradermal Versus Oral Tranexamic Acid in The Treatment of Melasma. | |
| BR122025000862A2 (pt) | Usos do composto kx-01 no tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica | |
| JP2024506953A (ja) | Ｐｌａｑｕｅ乾癬、アトピー性皮膚炎、放射線性皮膚炎の治療におけるタピナロフの改善効果 |