RU2805746C2 - Липидная прекомпозиция с замедленным высвобождением и содержащая ее фармацевтическая композиция для инъекции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора - Google Patents
Липидная прекомпозиция с замедленным высвобождением и содержащая ее фармацевтическая композиция для инъекции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2805746C2 RU2805746C2 RU2021124798A RU2021124798A RU2805746C2 RU 2805746 C2 RU2805746 C2 RU 2805746C2 RU 2021124798 A RU2021124798 A RU 2021124798A RU 2021124798 A RU2021124798 A RU 2021124798A RU 2805746 C2 RU2805746 C2 RU 2805746C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lipid
- sustained release
- fatty acid
- unsaturated fatty
- present
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002347 injection Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 title abstract description 15
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 112
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 112
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 93
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- -1 carbon unsaturated fatty acid Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 40
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 35
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 11
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 11
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 11
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 4
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 3
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadec-9-enoyloxypropyl) octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 7
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 7
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 6
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000021299 gondoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 1,2-dilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 1-[(9Z)-hexadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N [(2r)-2-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940117373 dl-alpha tocopheryl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093633 tricaprin Drugs 0.000 description 1
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением и содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора. Раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14–20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида и α-токоферола ацетата при определенном соотношении, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде. Предложены также варианты липидного первичного концентрата, дополнительно содержащие один или несколько органических растворителей, среднецепочечный триглицерид или их сочетание. Изобретение касается также инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящей из фармакологически активного вещества и указанного липидного концентрата. Предложенные липидные концентраты обеспечивают получение инъекционной фармацевтической композиции, которая обладает превосходной способностью к формированию жидкокристаллической матрицы и превосходной инъекционной способностью наряду с эффективным профилем замедленного высвобождения, отличной биосовместимостью и биоразлагаемостью, позволяя исключить возможность воспаления в месте введения. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 14 табл., 136 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением и содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора. В частности, настоящее изобретение относится к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением, содержащему комбинацию имеющей 14-20 атомов углерода (С14~C20) ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипида и α-токоферола ацетата, а также к содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Многие фармакологически активные вещества, в том числе макромолекулярные биопрепараты, такие как пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и вирусы, а также низкомолекулярные синтетические соединения, особенно те, что с кратковременным пребыванием в организме, должны неоднократно вводиться в течение короткого периода времени для того, чтобы поддерживать их терапевтически эффективную концентрацию. Такое повторное введение может приводить к снижению комплаентности пациента, увеличению максимальной концентрации в крови вследствие повторного введения и, таким образом, увеличению побочных эффектов, а также неадекватным терапевтическим эффектам. Для того, чтобы решить эти проблемы, были изучены различные методы, которые относятся к пероральным и парентеральным дозированным лекарственным формам для замедленного высвобождения фармакологически активных веществ. Например, были предложены составы для перорального применения, такие как таблетки с пролонгированным действием с использованием полимеров и удерживаемые в желудке таблетки, а также парентеральные препараты, такие препараты пролонгированного высвобождения через кожу (например, трансдермальный пластырь) и инъекционные препараты (например, таблетки для подкожной имплантации, липосомы и микросферы).
Что касается инъекционных лекарственных форм для замедленного высвобождения лекарственного вещества, в основном изучались лекарственные формы, которые могут вводиться внутримышечно или подкожно. Инъекционные лекарственные формы для замедленного высвобождения лекарственного вещества высвобождают физиологически активное вещество в течение длительного времени за счет однократного введения в течение от нескольких дней до нескольких недель или месяцев, тем самым обеспечивая возможность поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного вещества в течение длительного периода времени и предотвращая побочные эффекты, обусловленные повторным введением. Большинство из инъекционных лекарственных форм для замедленного высвобождения лекарственного вещества, из которых высвобождение лекарственного вещества продолжается в течение нескольких дней или больше, представляют собой лекарственную форму, выполненную с возможностью образования лекарственного депо в организме и постепенного вывода лекарственного вещества в системный кровоток. Репрезентативно была предложена лекарственная форма, в которой фармакологически активное вещество инкапсулировано в микросферы ПЛГА (полилактид-ко-гликолида, биоразлагаемого полимера). В организме указанные микросферы постепенно разлагаются на молочную кислоту и гликолевую кислоту, результатом чего является замедленное высвобождение активного вещества. Полицианамид наравне с ПЛГА также используют в качестве биоразлагаемого полимера, применяемого для изготовления микросфер. Микросферные лекарственные формы с замедленным высвобождением, изготовленные из биоразлагаемого полимера, обусловливают замедленное высвобождение лекарственного вещества и тем самым обеспечивают возможность увеличения эффективности лекарственного вещества. Однако биоразлагаемые полимерные частицы могут вызывать воспаление в месте инъекции. Учитывая тот факт, что при этом сложно применять обычный метод стерилизующей фильтрации (который является одним из самых удобных методов с точки зрения промышленного производства) в процессе работы по приготовлению необходимой для инъекции стерильной лекарственной формы существует проблема, потому что ее следует изготавливать на специальном производственном оборудовании, например, в закрытой системе процесса асептической обработки при стерилизации.
В качестве лекарственной формы, способной к преодолению недостатков биодеградируемых лекарственных форм на основе полимеров, WO 2005/117830 раскрывает лекарственную форму жидкого депо, содержащую по меньшей мере один нейтральный диациллипид (например, диацилглицерин, такой как глицерилдиолеат) и/или по меньшей мере один токоферол, по меньшей мере один фосфолипид и по меньшей мере один биологически совместимый кислородосодержащий органический растворитель низкой вязкости. Тем не менее, лекарственные формы, содержащие нейтральные диациллипиды, такие как глицерилдиолеат, имеют недостаток в виде низкой биоразлагаемости. И, учитывая то, что нейтральные диациллипиды не являются веществом, выводимым из организма, их биосовместимость ограничена и существует высокая вероятность инициирования воспаления.
В корейском патенте №10-1494594 раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипид, такой как фосфатидилхолин, и отвердитель жидких кристаллов, не содержащий ионогенной группы (такой как карбоксильная группа или аминогруппа), имеющей гидрофобную часть из 15-40 атомов углерода с триацильной группой или кольцевой углеродной структурой. А также в корейском патенте №10-1586789 раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипид, такой как фосфатидилхолин, отвердитель жидкого кристалла, такой как триглицерид и токоферола ацетат, и анионное якорное средство, такое как пальмитиновая кислота. Тем не менее, поскольку сорбитана моноолеат обладает высокой вязкостью (около 1000 мПа⋅с, 25°C), лекарственная форма, полученная с его использованием, также имеет высокую вязкость, что приводит к проблеме проявления низкой инъекционной способности. Причем сорбитана моноолеат не является ни компонентом организма, ни веществом, выводимым из организма, и, следовательно, может вызвать проблемы с безопасностью, например, воспаление в месте введения.
Таким образом, в данной области техники существует необходимость в разработке инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, которая обеспечивает возможность предотвращать раннее высвобождение лекарственного вещества и обладает превосходной биоразлагаемостью, биосовместимостью и инъекционной способностью, в качестве инъекционной лекарственной формы, которая обеспечивает замедленное высвобождение лекарственного вещества в течение более чем одной недели.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для разработки инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора с отличной биоразлагаемостью, биосовместимостью и инъекционной способностью. В результате вышеуказанного авторы настоящего изобретения установили, что когда прекомпозицию (т.е. первичный концентрат) готовят путем комбинации ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20) (которая присуща организму или выводима из него и эффективно поддается биологическому разложению) с фосфолипидом и α-токоферола ацетатом, вместо диацилглицерина и/или сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты, и затем подвергают процессу приготовления лекарственной формы вместе с фармакологически активным веществом, это позволяет получить инъекционную фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, обладающую превосходной инъекционной способностью, биосовместимостью и биоразлагаемостью.
Поэтому целью данного изобретения является создание липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего комбинацию ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида и α-токоферола ацетата.
Другой целью данного изобретения является создание инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего фармакологически активное вещество и первичный концентрат.
Техническое решение
В соответствии с одним аспектом данного изобретения предложен липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипид и α-токоферола ацетат, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде.
В первичном концентрате согласно настоящему изобретению ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипид и α-токоферола ацетат могут присутствовать в количестве в пределах от 30 до 70 масс. %, в количестве в пределах от 25 до 50 масс. % и в количестве в пределах от 5 до 20 масс. % от общей массы, соответственно.
Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, содержащей этанол, пропиленгликоль, N-метилпирролидон и бензиловый спирт; или водный раствор органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя. Биосовместимый растворитель может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 10 масс. %, от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать среднецепочечный триглицерид. Среднецепочечный триглицерид может присутствовать в количестве в пределах от 1 до 5 масс. %, от общей массы, соответственно. В другом варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида. В еще одном дополнительном варианте осуществления данного изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30 55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С14~C20), 25-15 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащая фармакологически активное вещество и первичный концентрат, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению фармакологически активное вещество может иметь растворимость в первичном концентрате 0,1 мг/мл или более, например, лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль, гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль, энтекавир или его фармацевтически приемлемая соль, аналог соматостатина или его фармацевтически приемлемая соль, аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или его фармацевтически приемлемая соль, дутастерид или его фармацевтически приемлемая соль, донепезил или его фармацевтически приемлемая соль, арипипразол или его фармацевтически приемлемая соль, палиперидон или его фармацевтически приемлемая соль, или рисперидон или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (С14~С20), 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата. В другом варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С14~С20), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя. В другом еще варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С14~С20), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора имеют низкую вязкость и, следовательно, проявляют превосходную инъекционную способность по сравнению с обычными первичными концентратами и содержащими их фармацевтическими композициями с замедленным высвобождением. В частности, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора содержат ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (С14~С20), которая присуща организму или выводима из него и эффективно поддается биологическому разложению, вместо диацилглицерина и сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты, и, следовательно, проявляют отличную биосовместимость и биоразлагаемость, тем самым позволяя полностью исключить возможность воспалительного процесса в месте введения препарата, что является одним из недостатков обычных инъекционных лекарственных форм с замедленным высвобождением. Таким образом, настоящее изобретение может обеспечить фармацевтическую композицию в виде инъекционной лекарственной формы с замедленным высвобождением с отличной безопасностью, которая позволяет обеспечить замедленное высвобождение в течение по крайней мере 7 дней. Кроме того, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора могут быть легко приготовлены за счет осуществления различных стерильных технологических процессов, в том числе стерилизующей фильтрации и т.п.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 демонстрирует результаты, полученные при измерении и сравнении вязкостей первичных концентратов, приготовленных в примерах 14, 15 и сравнительных примерах 3, 4, 7 и 8.
Фиг. 2а-2с демонстрируют органолептические свойства первичных концентратов, приготовленных в примерах 10, 11, 14 и 15 (фиг. 2а), сравнительных примерах 1-4 (фиг. 2b), сравнительных примерах 5-8 (фиг. 2с), когда ими заполнили шприц объемом 1 мл и затем ввели в 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4 через иглу калибра 26.
Фиг. 3 демонстрирует результаты (кратность увеличения 250), полученные при анализе с помощью поляризационного микроскопа структуры жидкого кристалла, образуемого введением первичного концентрата, приготовленного в примере 15, в избыток водной фазы.
Фиг. 4 демонстрирует результаты, полученные путем измерения вязкостей для того, чтобы подтвердить время, допускающее формирование стабильной матрицы, даже несмотря на воздействие внешних сил, когда фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, приготовленную в примерах 120-123, подвергают воздействию водной фазы.
Фиг. 5 демонстрирует результаты испытаний на высвобождение in vitro для фармацевтических композиций с замедленным высвобождением, содержащих лейпролида ацетат, приготовленных в примерах 122 и 123.
Фиг. 6 демонстрирует результат испытания на высвобождение in vitro для фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей гозерелина ацетат, приготовленной в примере 126.
ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащий ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипид и α-токоферола ацетат, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде.
В контексте настоящего документа термин «первичный концентрат» относится к композиции, имеющей форму липидного раствора, которая образует пористую жидкокристаллическую матрицу с большим количеством пор в ней 100 нм или меньше, предпочтительно 1-30 нм, при нахождении в условиях воздействия избытка водной среды (в том числе воды, биологической жидкости и т.д.).
В первичном концентрате, согласно настоящему изобретению, ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20), являющаяся одним из компонентов, присутствующих в организме человека, влияет на формирование пористой жидкокристаллической матрицы с большим количеством пор в нанометровых единицах (100 нм или меньше, предпочтительно от 1 до 30 нм) в водной среде, вместе с фосфолипидами. Насыщенные жирные кислоты обладают низкой способностью образовывать жидкокристаллическую матрицу в водной среде. А также насыщенные жирные кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20) существуют в твердой форме при комнатной температуре и проявляют высокую вязкость будучи обработанными до получения нужного первичного концентрата, что приводит к низкой инъекционной способности. При этом было обнаружено с помощью данного изобретения, что ненасыщенные жирные кислоты с 14 до 20 атомами углерода (C14~C20) существуют в жидкой форме при комнатной температуре и проявляют высокую способность к образованию жидкокристаллической матрицы в водной среде. С точки зрения отличной биосовместимости и способности формировать жидкий кристалл ненасыщенная жирная кислота, имеющая 14 20 атомов углерода (C14~C20), может быть предпочтительно олеиновой кислотой, линолевой кислотой, миристолеиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, 11-эйкозеновой кислотой или их смесью, более предпочтительно олеиновой кислотой, линолевой кислотой или их смесью, и еще более предпочтительно олеиновой кислотой. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С14~С20), которая представляет собой ненасыщенную кислоту с одной или двумя двойными связями, является компонентом, выводимым из организма, который широко представлен в организмах животных и растениях и обладает превосходной биосовместимостью и биоразлагаемостью. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20), включая олеиновую кислоту, линолевую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту или 11-эйкозеновую кислоту, быстро образует липидный раствор с низкой вязкостью, имея тем самым возможность обеспечить превосходную инъекционную способность. То есть, в случае, если первичный концентрат согласно настоящему изобретению приводят в контакт с избытком водной фазы, стало возможным создать стабильную жидкокристаллическую матрицу в течение 1 часа (предпочтительно по истечении примерно 30 минут). Кроме того, первичный концентрат согласно настоящему изобретению имеет низкую вязкость (например, 1500 мПа⋅с или меньше, предпочтительно 1000 мПа⋅с или меньше) при комнатной температуре (около 25°C), так что их можно легко ввести в живой организм через иглу шприца калибра 24-26. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20) может присутствовать в количестве в пределах от 30 до 70 масс. % от общей массы, соответственно. Если количество ненасыщенной жирной кислоты составляет меньше, чем 30 масс. %, или превышает 70 масс. % от общей массы первичного концентрата, способность к образованию жидкого кристалла может быть значительно снижена при введении в живой организм и способность к замедленному высвобождению активного вещества может быть снижена и, таким образом, может быть трудно обнаружить способность к контролируемому высвобождению более недели.
Фосфолипид вместе с ненасыщенной жирной кислотой, имеющей 14-20 атомов углерода (С14~С20), влияет на формировании жидкокристаллической матрицы с порами в нанометровых единицах, которая может служить в качестве лекарственного депо в водной среде, и играет роль в содействии повышению растворимости фармакологически активного вещества. Фосфолипид, который содержит полярную головку и две неполярные хвостовые группы, включает фосфолипиды различного происхождения или синтетические, такие как фосфолипиды, полученные из сои или яичного желтка. Фосфолипид может быть фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, фосфатидилглицерином или их синтетическим производным (например, дипальмитоилфосфатидилхолином, дистеароилфосфатидилхолином и т.д.) и включает смесь одного или нескольких из них. Предпочтительно фосфолипид может быть фосфатидилхолином, полученным из яичного желтка или сои. Фосфолипид может присутствовать в количестве в пределах от 25 до 50 масс. % от общей массы, соответственно. Если количество фосфолипида составляет менее, чем 25 масс. % от общей массы первичного концентрата, может быть трудно сформировать жидкий кристалл при введении в организм, и способность к контролируемому пролонгируемому высвобождению может быть снижена. Когда количество фосфолипида превышает 50 масс. % от общей массы первичного концентрата, способность формировать жидкий кристалл также может быть снижена, а способность к контролируемому высвобождению лекарственного вещества может ухудшиться из-за образования слоистых сфер.
Указанный α-токоферола ацетат помогает сохранить внутреннюю структуру жидкого кристалла устойчивой (то есть жесткой) и играет роль в замедлении скорости высвобождения фармакологически активного вещества. Указанный α-токоферола ацетат включает D-α-токоферола ацетат, DL-α-токоферола ацетат или их смесь. Указанный α-токоферола ацетат может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 20 масс. % от общей массы, соответственно.
Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать биосовместимый растворитель, если необходимо. Биосовместимый растворитель включает растворитель, который может быть введен в организм человека в виде инъекционного состава, например, один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта, или водный раствор органического растворителя, но не ограничен ими. Предпочтительно биосовместимый растворитель может быть этанолом или водным раствором этанола. Биосовместимый растворитель служит для улучшения растворимости или инъекционной способности активного вещества. Когда в организм вводят первичный концентрат, содержащий биосовместимый растворитель, растворитель разбавляется и удаляется биологической жидкостью в процессе образования жидкого кристалла в виде депо с замедленным высвобождением. Биосовместимый растворитель может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 10 масс. % от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С14~С20), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
Первичный концентрат, согласно настоящему изобретению, может также содержать среднецепочечный триглицерид, если необходимо. Среднецепочечный триглицерид помогает поддерживать внутреннюю структуру жидкого кристалла, а также способствует дополнительному снижению вязкости первичного концентрата и содержащей его фармацевтической композиции. Среднецепочечный триглицерид состоит из 3 молекул жирных кислот с 6 или 12 атомами углерода, и 1 молекулы глицерина. Среднецепочечный триглицерид включает, например, трикапроин, трикаприлин, трикаприн, трилаурин или их смесь, но не ограничен ими. Среднецепочечный триглицерид может присутствовать в количестве в пределах от 1-5 масс. % от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30 65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида. В другом варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5 10 масс. % биологически совместимого растворителя.
Первичный концентрат согласно настоящему изобретению не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты. Примеры диацилглицерина включают глицерилдипальмитат, глицерилфитанат, глицерилпальмитолеат, глицерилдистеарат, глицерилдиолеат, глицерилдиэлаидиат, глицерилдилинолеат и т.п. Примеры сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты включают сорбитана моноолеат, сорбитана монолинолеат, сорбитана монопальмитолеат, сорбитана мономиристолеат, сорбитана сесквиолеат, сорбитана сесквилинолеат, сорбитана сесквипальмитолеат, сорбитана сесквимиристолеат, сорбитана диолеат, сорбитана дилинолеат, сорбитана дипальмитолеат, сорбитана димиристолеат и т.п. Первичный концентрат согласно настоящему изобретению не содержит любого из вышеупомянутых диацилглицерина и сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты.
Настоящее изобретение также предлагает инъекционную фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащую фармакологически активное вещество и первичный концентрат, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению фармакологически активное вещество (активный фармацевтический ингредиент) может быть лекарственным веществом с растворимостью в первичном концентрате 0,1 мг/мл или больше. Фармакологически активное вещество с растворимостью меньше, чем 0,1 мг/мл в первичном концентрате приводит к увеличению объема введения инъекционной композиции с замедленным высвобождением и поэтому может вызывать сильную инъекционную боль и усложнять приготовление композиции с замедленным высвобождением. Примеры фармакологически активного вещества с растворимостью 0,1 мг/мл или больше в первичном концентрате включают лейпролид или его фармацевтически приемлемую соль (например, лейпролида ацетат), гозерелин или его фармацевтически приемлемую соль (например, гозерелина ацетат), энтекавир (включая его моногидрат) или его фармацевтически приемлемую соль, аналог соматостатина (например, октреотид, ланреотид и пасиреотид) или его фармацевтически приемлемую соль, аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (например, эксенатид, лираглутид, албиглутид, ликсисенатид и семаглутид) или его фармацевтически приемлемую соль, дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль, донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, арипипразол или его фармацевтически приемлемую соль, палиперидон или его фармацевтически приемлемую соль, или рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль и т.п., но не ограничены ими. В одном варианте осуществления изобретения фармакологически активное вещество может быть производным гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), например, лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль (например, лейпролида ацетат), или гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль (например, гозерелина ацетат). Фармакологически активное вещество может быть включено в терапевтически эффективном количестве в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Например, фармакологически активное вещество может быть включено в количестве в пределах от 0,1 до 10 масс. % (предпочтительно от 0,9 до 7 масс. %) от общей массы композиции.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C14~C20), 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C14~C20), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя. В еще одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C14~C20), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора могут быть подвергнуты обычному стерильному технологическому процессу, например, стерилизующей фильтрации с использованием мембранного фильтра.
Настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры служат только для наглядности и не предназначены для ограничения технического объема настоящего изобретения
Примеры 1-119. Приготовление липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением
Первичные липидные концентраты с замедленным высвобождением были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблицах 17. Количества, согласно таблицам 17, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в липидном первичном концентрате с замедленным высвобождением. В частности, фосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин, полученные из сои, ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C14~C20) (олеиновую кислоту, линолевую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту или 11-эйкозеновую кислоту), DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или биологически совместимый растворитель (этанол, пропиленгликоль или N-метилпирролидон) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить каждый липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением. Общий объем партии соответственно был приготовлен по 20 г в расчете на один первичный концентрат.
Примеры 120-123. Приготовление инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат лейпролида.
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат лейпролида, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 8. Количества, согласно таблице 8, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций=4,81 мг: 2,89 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Ацетат лейпролида добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение около 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
Примеры 124-126. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат гозерелина
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат гозерелина, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 9. Количества, указанные в таблице 9, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций = 5,56 мг: 4,00 мг или 5,76 мг: 4,14 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Ацетат гозерелина добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение около 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
Примеры 127-130. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего лираглутид
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего лираглутид, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 10. Количества согласно таблице 10 отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций = 4,65 мг: 3,05 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Лираглутид добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение примерно 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
Примеры 131-134. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего дутастерид
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего дутастерид, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 11. Количества согласно таблице 11 отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или этанол добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Дутастерид добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин примерно 20 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
Примеры 135-136. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего палиперидон
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего палиперидон, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 12. Количества, указанные в таблице 12, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ], этанол и бензиловый спирт добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Палиперидон добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение примерно 20 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.
Сравнительные примеры 1-8. Приготовление липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением
Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением были приготовлены в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблицах 13 и 14. Количества, указанные в таблицах 13 и 14, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в липидном первичном концентрате с замедленным высвобождением. Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением из сравнительных примеров 1-4 были приготовлены таким же образом, как в примерах 1-20, с использованием глицерилдиолеата вместо олеиновой кислоты, в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблице 13. Причем, липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением из сравнительных примеров 5 8 были приготовлены таким же образом, как в примерах 1 20, с использованием сорбитана моноолеата вместо олеиновой кислоты, в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблице 14.
Экспериментальный пример 1. Оценка инъекционной способности липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением
Для того, чтобы оценить инъекционную способность липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением, приготовленных в примерах 120 и сравнительных примерах 18, была измерена вязкость каждого липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением с помощью ротационного вискозиметра с системой конус-плоскость (RM-100 touch, Ramy). Результаты примеров 14 и 15 и сравнительных примеров 3, 4, 7 и 8 показаны на ФИГ. 1. Как видно из вышеупомянутых результатов, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сорбитана моноолеат, показал примерно в 5-10 раз более высокие вязкости в сравнении с первичным концентратом с замедленным высвобождением, содержащим олеиновую кислоту или глицерилдиолеат, и, таким образом, проявил исключительно низкую инъекционную способность. Кроме того, липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие олеиновую кислоту, показали более низкие вязкости при тех же условиях по сравнению с липидными первичными концентратами с замедленным высвобождением, содержащими глицерилдиолеат, и, таким образом, проявили самую превосходную инъекционную способность.
Экспериментальный пример 2. Оценка способности к формированию матрицы в водной фазе липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением
Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, приготовленные в примерах 10, 11, 14 и 15 и сравнительных примерах 18, набирали в шприц емкостью 1 мл и вводили в 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4 через иглу калибра 26. Полученные в результате их изображения показаны на ФИГ. 2α-2с. Как видно из результатов, приведенных на ФИГ. 2, все липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением при комнатной температуре были в форме жидкого липидного раствора до пребывания под воздействием водной фазы и образовывали жидкокристаллическую матрицу, когда впрыскивались в водную фазу. Тем не менее, по сравнению с липидными первичными концентратами с замедленным высвобождением, содержащими глицерилдиолеат (первичными концентратами сравнительных примеров 1-4), липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие олеиновую кислоту (первичные концентраты примеров 10, 11, 14 и 15), и липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие сорбитана моноолеат (первичные концентраты сравнительных примеров 5-8), образовывали идеальную сферическую жидкокристаллическую матрицу, проявляя таким образом превосходную способность к формированию матрицы (жидкокристаллической).
Экспериментальный пример 3. Подтверждение жидкокристаллической структуры внутри матрицы из липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением в водной фазе
На предметное стекло микроскопа экономно нанесли 20 мкл липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением, приготовленного в примере 15, и затем поместили в чашку Петри, содержащую 20 мл фосфатного буфера с рН 7,4, и оставили при комнатной температуре примерно на 3 часа. Чтобы подтвердить жидкокристаллическую структуру, образованную при воздействии водной фазы, воду на предметном стекле тщательно удалили, и покровное стекло накрыли так, чтобы не образовалось ни одного пузырька воздуха, и затем это рассматривали при 250-кратном увеличении с помощью поляризационного микроскопа (S38, MIC). Соответствующий результат приведен на ФИГ. 3. Исходя из результата на ФИГ. 3 можно утверждать, что липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением, образует обращенную гексагональную фазу, которая обеспечивает замедленное высвобождение фармакологически активного вещества под воздействием водой фазы.
Экспериментальный пример 4. Оценка способности к формированию стабильной матрицы инъекционных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением в форме липидного раствора
Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, приготовленные в примерах 120-123, набирали в 1 мл шприц, и затем 100 мг их вводили в стеклянный сосуд, содержащий 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4, через иглу калибра 26 так, чтобы сформировать матрицу. Каждый стеклянный сосуд выдерживали в печи, нагретой до 37°С. Матрицу во флаконе аккуратно извлекали при каждом времени измерения, с поверхности удаляли влагу и затем измеряли вязкость матрицы при помощи ротационного вискозиметра с системой конус-плоскость (RM-100 touch, Ramy). Результаты соответственно показаны на ФИГ. 4. Исходя из результатов на ФИГ. 4, вязкость матрицы быстро увеличивалась в течение 30 минут (0,5 часа), что говорит о том, что фармацевтические композиции, полученные согласно настоящему изобретению, образуют стабильную матрицу, способную сохранять свою форму даже несмотря на внешние факторы в течение 30 минут, когда они контактируют с водной фазой. Таким образом, когда инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученные согласно настоящему изобретению, вводят путем инъекции в живой организм, матрица также быстро образуется, тем самым эффективно предотвращая раннее «взрывное» высвобождение фармакологически активного вещества.
Экспериментальный пример 5. Испытания высвобождения ацетата лейпролида in vitro
Эффекты замедленного высвобождения были подтверждены путем проведения испытаний in vitro на высвобождение инъекционных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, приготовленных в примерах 122 и 123. В частности, пробоотборный сосуд, способный загружать фармацевтическую композицию, был приготовлен путем прикрепления сит 16 меш и 100 меш и к одной, и к другой боковым поверхностям акриловой пробирки (внутренний диаметр: 14 мм, высота: 15 mm). А также, был приготовлен испытуемый раствор с рН 7.0, содержащий 200 мг полисорбата 80, 21 мл триэтиламина и 11 мл фосфорной кислоты. Указанный пробоотборный сосуд, загруженный 100 миллиграммами каждой инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, и указанный испытуемый раствор помещали в 40-миллитровый контейнер для испытания (внешний диаметр: 25 мм, высота: 100 мм), который устанавливали на устройство для вращения флакона с водяной баней (BDSHWB-980R, Bandi Tech). Некоторое время указанное устройство взбалтывали при 37.5°С со скоростью 25 об/мин, пробы отбирали в течение 28 дней и затем анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях.
Условия ВЭЖХ
Колонка: 100×4,6 мм, 3 мкм заполнение колонки L1
Подвижная фаза: раствор триэтиламина с рН 3,0, содержащий 5% (масс/об.) Тритон Х-100 : ацетонитрил : n-пропиловый спирт = 80:12:8 (об./об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура: 20°С
Инъекционный объем: 20 мкл
Длина волны: 220 нм (ультрафиолетовый спектрофотометр)
Результаты, полученные при выполнении испытаний на высвобождение in vitro, как описано выше, показаны на ФИГ. 5. На основании результатов ФИГ. 5 можно подтвердить, что инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют эффективный профиль замедленного высвобождения в течение длительного периода времени.
Экспериментальный пример 6. Испытания высвобождения ацетата гозерелина in vitro
Эффект замедленного высвобождения был подтвержден путем проведения испытания высвобождения приготовленной в примере 126 инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора in vitro. В частности, пробоотборный сосуд, способный загружать липидный раствор с замедленным высвобождением был приготовлен путем прикрепления сит 16 меш и 100 меш и к одной, и к другой боковым поверхностям акриловой пробирки (внутренний диаметр: 14 мм, высота: 15 мм). А также был приготовлен фосфатный буфер, содержащий 200 мг полисорбата 80 с рН 7,4 в качестве испытуемого раствора. Указанный пробоотборный сосуд, загруженный 200 миллиграммами инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, и испытуемый раствор поместили в 40-миллитровый контейнер для испытания (внешний диаметр: 25 мм, высота: 100 мм), который устанавливали на устройство для вращения флакона с водяной баней (BDSHWB-980R, Bandi Tech). Некоторое время указанное устройство взбалтывали при 37.5°С со скоростью 25 об/мин, пробы отбирали в течение 21 дня и затем анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях.
Условия ВЭЖХ
Колонка: 150 × 4,6 мм, 5 мкм заполнение колонки L1
Подвижная фаза: 0,1%-ный водный раствор трифторуксусной кислоты, содержащий 5% (масс./об.) Тритон Х-100: ацетонитрил=75: 25 (об./об.)
Скорость потока: 1,4 мл/мин
Температура: 40°С
Инъекционный объем: 100 мкл
Длина волны: 220 нм
(ультрафиолетовый спектрофотометр) Результат, полученный путем выполнения испытания на высвобождение in vitro, как описано выше, показан на ФИГ. 6. На основании результата ФИГ. 6 можно подтвердить, что инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученная согласно настоящему изобретению, демонстрирует эффективный профиль замедленного высвобождения в течение длительного времени.
Claims (10)
1. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида и α-токоферола ацетата, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 70 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы.
2. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида, α-токоферола ацетата и одного или нескольких органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта; или водного раствора органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C14~C20) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, и при этом биологически совместимый растворитель присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 10 масс. % от общей массы.
3. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида, α-токоферола ацетата и среднецепочечного триглицерида, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С14~C20) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, и при этом среднецепочечный триглицерид присутствует в количестве в диапазоне от 1 до 5 масс. % от общей массы.
4. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20), фосфолипида, α-токоферола ацетата, одного или нескольких органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта; или водного раствора органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя и среднецепочечного триглицерида, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С14~C20) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 45 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, причем биологически совместимый растворитель присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 10 масс. % от общей массы, и при этом среднецепочечный триглицерид присутствует в количестве в диапазоне от 1 до 5 масс. % от общей массы.
5. Инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящая из фармакологически активного вещества и первичного концентрата по любому одному из пп. 1-4, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой фармакологически активное вещество имеет растворимость в первичном концентрате 0,1 мг/мл или более.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой фармакологически активным веществом является лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль; гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль; энтекавир или его фармацевтически приемлемая соль; аналог соматостатина или его фармацевтически приемлемая соль; аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или его фармацевтически приемлемая соль; дутастерид или его фармацевтически приемлемая соль; донепезил или его фармацевтически приемлемая соль; арипипразол или его фармацевтически приемлемая соль; палиперидон или его фармацевтически приемлемая соль или рисперидон или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20); 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата.
9. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C14~C20); 25-45 масс. % фосфолипида; 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
10. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С14~C20); 25-45 масс. % фосфолипида; 5-20 масс. % α-токоферола ацетата; 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0018619 | 2019-02-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021124798A RU2021124798A (ru) | 2023-03-20 |
| RU2805746C2 true RU2805746C2 (ru) | 2023-10-23 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070080323A1 (en) * | 2003-11-07 | 2007-04-12 | Fedrik Joabsson | Compositions of lipids and cationic peptieds |
| US20080274176A1 (en) * | 2005-01-21 | 2008-11-06 | Camurus Ab | Pharmaceutical Lipid Compositions |
| US20120282325A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-11-08 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2014104784A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070080323A1 (en) * | 2003-11-07 | 2007-04-12 | Fedrik Joabsson | Compositions of lipids and cationic peptieds |
| US20080274176A1 (en) * | 2005-01-21 | 2008-11-06 | Camurus Ab | Pharmaceutical Lipid Compositions |
| US20120282325A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-11-08 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2014104784A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11135215B2 (en) | Opioid formulations | |
| US12251425B2 (en) | Sustained-release lipid preformulation and pharmaceutical composition for sustained-release injection in form of lipid solution containing same | |
| AU2013371094B2 (en) | Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP6251774B2 (ja) | 組成物 | |
| RU2632433C2 (ru) | Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением фармакологически активного вещества и фармацевтическая композиция, содержащая его | |
| JP6078660B2 (ja) | ＧｎＲＨ誘導体の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
| US12318379B2 (en) | Opioid formulations | |
| KR20140105527A (ko) | 강력한 방출-조절된 펩티드 제형 | |
| RU2805746C2 (ru) | Липидная прекомпозиция с замедленным высвобождением и содержащая ее фармацевтическая композиция для инъекции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора | |
| KR102365844B1 (ko) | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 | |
| KR20230065921A (ko) | 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물 | |
| KR20220025769A (ko) | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 | |
| HK40061369A (en) | Sustained-release lipid preformulation and pharmaceutical composition for sustained-release injection in form of lipid solution containing same | |
| HK40061369B (en) | Sustained-release lipid preformulation and pharmaceutical composition for sustained-release injection in form of lipid solution containing same |