RU2805523C2

RU2805523C2 - Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения

Info

Publication number: RU2805523C2
Application number: RU2019115683A
Authority: RU
Inventors: Эндрю П. КРЮ; Михаэль БЕРЛИН; Джон Дж. ФЛЭНАГАН; Ханьцин Дун; Алексей ИЩЕНКО
Original assignee: Эрвинэс, Инк.
Priority date: 2016-11-01
Filing date: 2017-11-01
Publication date: 2023-10-18

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, или его фармацевтически приемлемой соли, где ULM имеет химическую структуру, представленную структурой (аa), где R_14a представляет собой H или C_1-6 алкил; R₉ представляет собой H; R₁₀ представляет собой H, этил, изопропил, трет-бутил или втор-бутил; R₁₁ представляет собой структуру (b) или (c); R₁₂ представляет собой H; R₁₃ представляет собой C_1-6алкил или C_1-6 алкилкарбонил; R₁₅ выбран из H, структуры (d) и (e); пунктирная линия указывает на участок присоединения L; или ULM имеет химическую структуру, представленную (a), причем W представляет собой CH₂ или C=O; каждый X представляет собой O; Z представляет собой O; G представляет собой H; Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой атом углерода C, замещенный группой R’; A представляет собой H; R выбран из -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, , -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, -CO₂R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’ или -OCF₃; R’ и R” представляют собой H; представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; n представляет собой 1, 2, 3 или 4; PTM представлен химической структурой, выбранной из группы, приведенной в формуле изобретения, и где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H или необязательно замещенный 1-3 галогенами C_1-6алкил; и R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰,каждый, представляют собой 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из H, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, галогена или циано; и L представлена формулой -(A)_q-, где A представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или PTM; и q представляет собой целое число, равное от 1 до 19, где A выбрана из CR^L1R^L2, O, NR^L3, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, циклопропил, циклобутил, бициклопентил, оксетанил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, причем циклопропил, циклобутил, бициклопентил, оксетанил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил необязательно замещены 1 или 2 R^L1; каждая из R^L1, R^L2 и R^L3 независимо выбраны из H, галогена, C_1-8алкила, OH, CN, CF₃, CHF₂ и CH₂F. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечения заболевания или нарушения, связанного с тау-белком. Технический результат – соединения для применения в лечения заболевания или нарушения, связанного с тау-белком. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/415830, поданной 1 ноября 2016 года, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[2] Заявка на патент США с серийным №15/230354, поданная 5 августа 2016 года; и заявка на патент США с серийным №62/406888, поданная 11 октября 2016 года; и заявка на патент США с серийным №14/686640, поданная 14 апреля 2015 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2015/0291562; и заявка на патент США с серийным №14/792414, поданная 6 июля 2015 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2016/0058872; и заявка на патент США с серийным №14/371956, поданная 11 июля 2014 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2014/0356322; и заявка на патент США с серийным №15/074820, поданная 18 марта 2016 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2016/0272639, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, все источники, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники, к которой относится изобретение

[3] Настоящее описание относится к бифункциональным соединениям, которые являются применимыми для модификации внутриклеточного убиквитинирования и последующего разрушения целевых полипептидов и белков, в частности тау-белка. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают размещение целевого белка/полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления убиквитинирования и разрушения (и ингибирования) тау-белка.

2. Дополнительная информация

[4] Большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в плотных и четко определенных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что осуществить нацеливание белок-белковых взаимодействий с применением малых молекул является сложным из-за их большой поверхности контакта и вовлечения мелких бороздок или плоских поверхностей соприкосновения. Е3-убиквитинлигазы (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность для убиквитинирования и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов для Е3-лигаз оказалась сложной, частично из-за того факта, что они должны нарушать белок-белковые взаимодействия. Однако недавние разработки позволили получить специфические лиганды, которые связываются с такими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов Е3-лигазы, сообщалось о дополнительных соединениях, которые нацеливаются на Е3-лигазы, однако данная область остается недостаточно развитой.

[5] Одна Е3-лигаза с многообещающим терапевтическим потенциалом представляет собой онкосупрессор болезни Гиппеля-Линдау (VHL), субъединицу, осуществляющую распознавание субстрата, Е3-лигазного комплекса VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbx1. Основной субстрат VHL представляет собой фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF-1α), фактор транскрипции, повышающий экспрессию генов, такой как проангиогенный фактор роста VEGF, и цитокин эритропоэтин, индуцирующий образование эритроцитов в ответ на низкие уровни кислорода. Были получены первые низкомолекулярные лиганды белка Гиппеля-Линдау (VHL), связывающиеся с субъединицей, осуществляющей распознавание субстрата, Е3-лигазы, и получили кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует механизм связывания фактора транскрипции HIF-1α, главного субстрата VHL.

[6] Цереблон представляет собой белок, который у людей кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN являются высококонсервативными среди организмов, начиная от растений и заканчивая людьми, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон входит в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса со связывающимся с поврежденной ДНК белком 1 (DDB1), куллином-4А (CUL4A) и регулятором куллинов 1 (ROC1). Данный комплекс осуществляет убиквитинирование ряда других белков. С помощью механизма, который еще полностью не выяснен, убиквитинирование целевых белков с помощью цереблона приводит к повышенным уровням фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как образование конечностей и слухового пузырька. Конечный результат состоит в том, что данный комплекс убиквитинлигазы является важным для роста конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающийся с поврежденной ДНК.

[7] Тау-белок представляет собой белок, экспрессируемый в большом количестве в центральной нервной системе, в основном встречающийся в нервных клетках, хотя в других клетках центральной нервной системы тау-белок экспрессируется на более низких уровнях. В здоровом нейроне тау-белок связывается с микротрубочками и регулирует стабильность микротрубочек, которая важна для роста аксонов и нейронной пластичности. При патологическом изменении молекулы тау-белка не способны стабилизировать микротрубочки и склонны образовывать нерастворимые агрегаты. После образования тау-белком нерастворимых агрегатов в клетках возникает клеточная дисфункция, нарушается аксональный транспорт и в результате происходит потеря нейронов. Накопление аномальных агрегатов тау-белка в нейронах является важным патологическим признаком при многих нейродегенеративных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера. При некоторых патологических состояниях агрегация тау-белка приводит к образованию спаренных спиральных филаментов (PHF), прямых филаментов (SF) и/или нейрофибриллярных клубков (NFT). Накопление PHF и NFT в нейронах непосредственно коррелирует с дисфункцией микротрубочек и дегенерацией нейронов. Нейроны, содержащие PHF, SF и или NFT из тау-белка, активируют разнообразные клеточные механизмы в попытке избавить клетку от аномальных белковых агрегатов.

[8] Более недавние исследования дают основание предположить, что вместо крупных нерастворимых филаментов растворимые олигомеры тау-белка могут играть более важную роль в появлении и прогрессировании заболевания до развития PHF- или NFT-индуцированной нейротоксичности. Олигомерные молекулы тау-белка могут выступать в качестве затравок для агрегации нативного тау-белка, тем самым способствуя нейротоксической агрегации тау-белка. Растущее число доказательств свидетельствует о том, что агрегаты тау-белка могут переноситься из одной клетки в другую посредством распространения прионоподобным способом.

[9] Изменение тау-белка и обусловленные им дисфункция и обширная потеря нейронов долгое время были ассоциированы с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, которые теперь в совокупности называются таупатиями.

[10] Термин «таупатия» или «таупатии» в данном документе относится к классу нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с патологической агрегацией тау-белка в нейрофибриллярные или глиофибриллярные клубки в головном мозге человека. Примеры таупатий включают без ограничения AD, синдром Дауна, лобно-височную лобарную деменцию (FTLD), кортикобазальную дегенерацию (CBD) и прогрессирующий надъядерный паралич (PSP).

[11] Из-за своей патологической значимости при многих нейродегенеративных заболеваниях тау-белок является важной терапевтической мишенью. Предотвращение агрегации тау-белка становится потенциальной стратегией лечения нейродегенеративных расстройств, ассоциированных с тау-белком. К настоящему времени были приложены большие усилия для идентификации молекулярных механизмов агрегации тау-белка и поиска терапевтических средств для остановки прогрессирования нейродегенерации.

[12] Ингибиторы агрегации тау-белка, которые демонстрировали перспективные данные в доклинических исследованиях, оказались неэффективными в недавних клинических испытаниях в отношении лечения различных таупатий. Следовательно, в данной области техники существует потребность в эффективных средствах лечения заболеваний и состояний, которые связаны с агрегацией тау-белка при нейродегенеративных расстройствах, таких как таупатии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[13] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, в том числе композиции, содержащие их, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для убиквитинирования и последующего разрушения, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предусматривает бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования и разрушения агрегатов тау-белка. Кроме того, в описании представлены способы применения эффективного количества соединений, описанных в данном документе, для лечения или облегчения болезненных состояний, обусловленных накоплением или агрегацией тау-белков, таких как таупатии. Такие заболевания или расстройства включают без ограничения неврологические или нейродегенеративные расстройства.

[14] Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков, например тау-белков, к Е3-убиквитинлигазе для убиквитинирования и разрушения.

[15] В любом из вариантов осуществления соединения имеют следующую общую структуру:

[16] В определенных вариантах осуществления соединения имеют следующую общую структуру (А):

[17] В определенных вариантах осуществления соединения имеют следующую общую структуру (В):

где РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок, ULM представляет собой фрагмент, нацеливающийся на Е3-убиквитинлигазу, в том числе без ограничения VLM (фрагмент, связывающийся с VHL лигазного комплекса) и CLM (фрагмент, связывающийся с цереблоном лигазного комплекса), и L представляет собой линкер, например, связь или химический линкерный фрагмент. Специалисту в данной области техники будет понятно, что бифункциональные соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы так, что число и положение соответствующих функциональных фрагментов могут варьировать по необходимости.

[18] В определенных вариантах осуществления РТМ в структуре (А) представляют собой лиганды, которые связываются с тау-белком, а также с VHL Е3-убиквитинлигазного комплекса.

[19] В определенных вариантах осуществления РТМ в структуре (В) представляют собой лиганды, которые связываются с тау-белками, а также CLM Е3-убиквитинлигазого комплекса.

[20] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат несколько ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию. В дополнительном аспекте в описании представлены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют разрушение белка у пациента или субъекта, например, у животного, как, например, у человека, и могут применяться для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством разрушения белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, нейронального заболевания. В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белка в клетке. В определенных вариантах осуществления способ предусматривает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего ULM и РТМ, которые могут быть соединены посредством линкерного фрагмента, описанного далее в данном документе, где ULM связан с РТМ и где ULM распознает белок убиквитинового пути, например, убиквитинлигазу, такую как Е3-убиквитинлигаза, более предпочтительно VLM и CLM, и РТМ распознает целевой белок (ТВМ) так, что при размещении целевого белка (например, тау-белка) в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить разрушение целевого белка, что, таким образом, приводит к разрушению целевого белка, подавлению его эффектов и контролю уровней белка. В другом аспекте целевой белок представляет собой тау-белок. Настоящее изобретение предусматривает лечение болезненного состояния или состояния посредством контроля уровней белка, т.е. путем снижения уровня данного белка (например, тау-белка) в клетках пациента посредством его разрушения.

[21] В частности, РТМ представляют собой молекулы, которые связываются с тау-белком (ТВМ), и ULM представляют собой молекулы, которые связываются с VHL Е3-убиквитинлигазного комплекса и/или с CLM Е3-убиквитинлигазного комплекса, со следующей общей структурой:

[22] РТМ (фрагмент, нацеливающийся на белок), входящий в состав PROTAC по настоящему изобретению, представлен общими формулами I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, XI, X и XI:

где

каждое из А, В, С, D, Е и F независимо выбрано из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; и

L_PTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, которые могут включать -О-, -S-, -NR¹ _PTM- (где R¹ _PTM выбран из Н или алкила), -N=N-, -S(O)-, -SO₂-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO₂-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа может быть необязательно расположена на любом конце линкера (т.е. непосредственно примыкать к кольцам А, В, С, D, Е или F).

[23] Вышеупомянутые арильные и гетероарильные кольца могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы могут быть дополнительно замещены.

[24] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере одно из А, В, С, F или их комбинации выбрано из необязательно замещенных 5- или 6-членных арильных или гетероарильных колец.

[25] В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения РТМ представлен формулой I и/или II, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, L_PTM выбран из связи или алкила, и D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.

[26] В других вариантах осуществления РТМ представлен формулой III и/или IV, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, L_PTM выбран из связи или алкила, и D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, и где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.

[27] В определенных других вариантах осуществления настоящего изобретения РТМ представлен формулой I, где А представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, С представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, L_PTM представляет собой связь, и D представляет собой 6-членный гетероарил или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галоген ал кил ом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино, трифторметилом или циано при условии, что атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода в L_PTM, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.

[28] Следует понимать, что общие структуры являются иллюстративными и соответствующие фрагменты могут быть расположены в пространстве в любом необходимом порядке, количестве или конфигурации.

[29] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены бифункциональное соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из соединений 1-330 (например, соединение, выбранное из таблиц 1 и 2), его соль, полиморф и пролекарство.

[30] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены бифункциональное соединение, имеющее структуру, выбранную из таблицы 1 или таблицы 2 (например, химическую структуру, выбранную из соединений 1-330), его соль, полиморф и пролекарство.

[31] В другом аспекте в описании представлены композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления терапевтические или фармацевтические композиции содержат дополнительное биологически активное средство, например, средство, эффективное для лечения нейронального заболевания.

[32] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, терапевтические композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, могут быть в любой подходящей лекарственной форме, например твердой или жидкой, и выполнены с возможностью доставки любым подходящим путем, например пероральным, парентеральным, внутривенным, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным и т.д.

[33] В другом аспекте в описании представлены способы модулирования тау-белка, его убиквитинирования и последующего разрушения у субъекта, например, в клетке, ткани у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта.

[34] В еще одном аспекте в описании представлены способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью тау-белка у субъекта, например, в клетке, ткани у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью тау-белка у субъекта. В определенных вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, представляет собой неврологическое или нейродегенеративное заболевание, например, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, деменцию и т.д.

[35] В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.

[36] В дополнительном аспекте в описании представлены способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[37] В применимых случаях или если конкретно не оговорено, любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе, подразумевается как таковой, который можно объединять с любыми другими одним или более вариантами осуществления, несмотря на то, что варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения. Таким образом, предшествующие общие области применения приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные объекты и преимущества, ассоциированные с композициями, способами и процессами по настоящему изобретению будут понятны специалисту в данной области техники в свете данных формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения можно применять в многочисленных комбинациях, все из которых явным образом предусмотрены настоящим описанием. Такие дополнительные преимущества, объекты и варианты осуществления явным образом включены в объем настоящего изобретения. Публикации и другие материалы, применяемые в данном документе для освещения уровня техники настоящего изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей в отношении его реализации, включены посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[38] Сопутствующие графические материалы, которые включены в описание и образуют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения идей настоящего изобретения. Графические материалы предназначены только для иллюстрации варианта осуществления настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение. Дополнительные объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, рассматриваемого совместно с сопутствующими фигурами, показывающими иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения, в которых:

[39] на фигуре 1 показаны уровни общего тау-белка в гомогенатах гиппокампа. Данные показаны в виде точечной диаграммы рассеяния. Статистически значимые различия между группами с обработкой тестируемым средством (TI) и контрольной группой с применением среды-носителя в соответствии с однофакторным ANOVA с последующим множественным сравнением с помощью критерия Даннета отмечены звездочкой, ** р<0,01, * р<0,05.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[40] Следующее подробное описание представлено для оказания специалисту в данной области техники поддержки в отношении практического применения настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут осуществлять модификации и изменения в вариантах осуществления, описанных в данном документе, без отступления от сущности или объема настоящего изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие источники, упомянутые в данном документе, явным образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.

[41] Настоящее описание относится к непредвиденному и неожиданному открытию того, что белок Е3убиквитинлигазного комплекса может обеспечивать убиквитинирование целевого белка при приведении белка Е3-убиквитинлигазного комплекса и целевого белка в непосредственную близость с помощью химерной конструкции (например, PROTAC), описанной в данном документе, которая связывает белок Е3-убиквитинлигазного комплекса (например, VHL и цереблон) и целевой белок, например, тау-белок. Соответственно, в настоящем описании представлены соединения, композиции, содержащие данные соединения, и связанные с ними способы применения для обеспечения убиквитинирования и разрушения выбранного целевого белка.

[42] Для описания настоящего изобретения применяют следующие термины. В случаях, если термин конкретно не определен в данном документе, то такой термин имеет значение, общепризнанное средними специалистами в данной области техники, при использовании такого термина в контексте его применения в описании настоящего изобретения.

[43] Если представлен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (как, например, в случае группы, включающей определенное количество атомов углерода, в случае которой представлено количество каждого атома углерода, который попадает в диапазон), между верхним и нижним пределом данного диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне охватываются настоящим изобретением.Верхние и нижние пределы таких меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба из этих включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.

[44] Формы единственного числа, используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, используются в данном документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов данной формы единственного числа, если в контексте явно не указано иное. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[45] Фразу «и/или», используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую «один или оба» из элементов, объединенных таким образом, т.е. элементы, которые в одних случаях присутствуют совместно, а в других случаях присутствуют раздельно. Несколько элементов, перечисленных с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, т.е. «один или более» из элементов, объединенных таким образом. Могут необязательно присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных выражением «и/или», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В», в случае применения совместно с открытой формулировкой, такой как «содержащий», может относиться в одном варианте осуществления только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления как к А, так и к В (необязательно включая другие элементы) и т.д.

[46] Как используется в данном документе в описании и в формуле изобретения, термин «или» следует понимать как имеющий такое же значение, как «и/или», как определено выше. Например, при разделении объектов в списке «или» или «и/или» следует понимать как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включение более одного из числа или списка элементов и необязательно дополнительных не включенных в список объектов. Только термины, четко указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, если применяется в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или списка элементов. В целом, термин «или», используемый в данном документе, следует понимать только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), если ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».

[47] В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «вмещающий», «предусматривающий», «удерживающий», «состоящий из» и т.п., следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «по сути состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как изложено в разделе 2111.03 руководства по процедурам патентной экспертизы патентного ведомства США.

[48] Используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» по отношению к списку одного или более элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включающую по меньшей мере один из абсолютно всех элементов, конкретно перечисленных в списке элементов, и не исключающую любые комбинации элементов из списка элементов. Данное определение также допускает то, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно идентифицированных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалентно «по меньшей мере один из А или В», или эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А и по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В (и необязательно включая другие элементы) и т.д.

[49] Также следует понимать, что в определенных способах, описанных в данном документе, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены стадии или действия способа, если в контексте не указано иное.

[50] Термин «соединение», используемый в данном документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает его таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, в применимых случаях, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также его фармацевтически приемлемые соли и производные (включая формы пролекарства) в случае применимости в соответствующем контексте. При его использовании в соответствующем контексте термин соединение обычно относится к одному соединению, но он также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. В соответствующем контексте данный термин также относится к формам пролекарства соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту осуществления активности. Следует отметить, что при описании соединений по настоящему изобретению среди прочего описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Средние специалисты в данной области техники поймут, что молекулы, которые описаны в данном документе, представляют собой устойчивые соединения, как в общем описано в данном документе.

[51] Если показана связь то в контексте показанного соединения представлены как двойная связь, так и одинарная связь.

[52] Термин «пациент» или «субъект» используется по всему настоящему описанию для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которым предоставляется лечение, в том числе профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, как, например, для пациента-человека, термин пациент относится к данному конкретному животному, в том числе домашнему животному, такому как собака или кошка, или сельскохозяйственному животному, такому как лошадь, корова, овца и т.д. В целом, в настоящем изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста применения данного термина.

[53] Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которые при применении в контексте их предполагаемого применения оказывают предполагаемый результат. Термин «эффективный» включает все другие термины эффективного количества или эффективной концентрации, которые иным образом описаны или используются в настоящей заявке.

[54] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к конкретному субстратному белку, осуществляя нацеливание субстратного белка для разрушения. Например, цереблон является белком Е3-убиквитинлигазного комплекса, который в отдельности или в комбинации с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом обуславливает присоединение убиквитина к лизину на целевом белке и впоследствии осуществляет нацеливание конкретных белковых субстратов для разрушения с помощью протеасомы. Таким образом, Е3-убиквитинлигаза в отдельности или в комплексе с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом является ответственной за перенос убиквитина к целевым белкам. В целом, убиквитинлигаза вовлечена в полиубиквитинирование так, что второй убиквитин присоединяется к первому, третий присоединяется ко второму и т.д. С помощью полиубиквитинирования белки метятся для разрушения с помощью протеасомы. Однако существуют некоторые явления убиквитинирования, которые ограничены моноубиквитинированием, при котором к молекуле субстрата убиквитинлигазой добавляется только один убиквитин. Моноубиквитинированные белки не являются целевыми для протеасомы для разрушения, но вместо этого их расположение в клетке или функция могут быть изменены, например, посредством связывания других белков, которые содержат домены, которые могут связывать убиквитин. Дополнительно усложняет задачу то, что Е3 может осуществлять целенаправленное воздействие на различные лизины на убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенный лизин представляет собой Lys48 в цепи убиквитина. Данный лизин используется для образования полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[55] Термин «фрагмент, нацеливающийся на белок» или РТМ используется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим белком или полипептидом, представляющим интерес, и обеспечивает размещение/присутствие данного белка или полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы таким образом, что может происходить разрушение белка или полипептида посредством убиквитинлигазы. Неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок, включают соединения, нацеливающиеся на тау-белок.

[56] Термин «целевой белок» используется в данном документе для описания белка или полипептида, которые представляют собой мишень для связывания с соединением в соответствии с настоящим изобретением и разрушения посредством убиквитинлигазы. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на белок, представляющий интерес. Такие связывающие фрагменты соединены с группами ULM посредством линкерных групп L.

[57] Мишень, представляющую собой тау-белок, можно применять в скринингах по идентификации фрагментов соединения, которые связываются с белком, и посредством встраивания фрагмента в соединения в соответствии с настоящим изобретением уровень активности белка может быть изменен для достижения конечного терапевтического результата.

[58] Термин «болезненное состояние или состояние» используется для описания любого болезненного состояния или состояния, при котором происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, является повышенным), и при этом разрушение тау-белка у пациента может обеспечивать благоприятную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В определенных случаях болезненное состояние или состояние можно излечить.

[59] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают нейрональное заболевание, например, нейродегенерацию, болезнь Хантингтона и мышечную дистрофию, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Баттена, повреждения спинного мозга и головного мозга, судорожные расстройства, эпилепсию, опухоли головного мозга, менингит, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, нейрофиброматоз, депрессию, боковой амиотрофический склероз, артериовенозную мальформацию, аневризму головного мозга, дуральные артериовенозные фистулы, головную боль, расстройства памяти, периферическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, опухоль спинного мозга, инсульт.

[60] Термин «неврологическое расстройство» или «неврологические расстройства», используемый в данном документе, относится к любому расстройству, заболеванию и/или синдрому, вызванным или возникшим в результате неврологической, психической, психологической и/или цереброваскулярной симптоматики или происхождения. Термин «неврологическое расстройство» или «неврологические расстройства», используемый в данном документе, также относится к заболеваниям, расстройству или состоянию головного мозга и нервной системы или психическим расстройствам или состояниям. Неврологические расстройства включают без ограничения отсутствие прозрачной перегородки, приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенезию мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглиев, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивнаую гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологические осложнения волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную гемангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.

[61] Термин «биологически активное средство» используется для описания средства, отличного от соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия в осуществлении предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяют соединения по настоящему изобретению.

[62] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется по всему описанию для описания в применимых случаях солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые соли, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди ряда других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением.

[63] Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется по всему описанию для описания любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид, другая группа пролекарства), которая при введении пациенту предоставляет непосредственно или опосредованно соединение по настоящему изобретению или активный метаболит соединения по настоящему изобретению.

[64] Термин «независимо» используется в данном документе для указания того, что переменная, которая применяется независимо, варьируется независимо от применения к применению.

[65] Под термином «углеводородный радикал» следует понимать соединение, которое содержит атомы углерода и водорода и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и он включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[66] Под термином «алкил» в его соответствующем контексте следует понимать линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, в качестве альтернативы C₁-С₃алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры алкильных групп представляют собой, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил.

[67] Термин «низший алкил» означает алкильные группы, содержащие не более шести атомов углерода.

[68] Под термином «незамещенный» следует понимать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает С₀, означает, что углерод отсутствует и заменен на Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С₀-С₆, предусматривает 1, 2, 3, 4, 5 и 6 атомов углерода, а в случае С₀ вместо углерода находится Н. Под термином «замещенный» или «необязательно замещенный» следует понимать независимо (т.е. если встречается более одного заместителя, каждый заместитель является независимым от другого заместителя) один или более заместителей (независимо не более пяти заместителей, предпочтительно не более трех заместителей, зачастую 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении в соответствии с настоящим изобретением, и может включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) в положении атома углерода (или азота) в любом месте в молекуле в соответствующем контексте, и под заместителями подразумеваются гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C=N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 атома галогена, особенно на алкиле, особенно метильной группе, как, например, трифторметил), алкильная группа (предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-C₆), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкокси-групп а (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил, в том числе фенил и замещенный фенил), простой тиоэфир (C₁-С₆алкил или арил), ацил (предпочтительно C₁-С₆ацил), сложный эфир или сложный тиоэфир (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил), в том числе сложный алкиленовый эфир (так, что присоединение происходит по алкиленовой группе, а не по сложноэфирной функциональной группе, которая является предпочтительно замещенной C₁-С₆алкильной или арильной группой), предпочтительно C₁-С₆алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (в том числе пяти- или шестичленный циклический алкиленовый амин, в том числе дополнительно C₁-С₆алкиламин или C₁-С₆диалкиламин, при этом алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенная группа -N(С₀-С₆алкил)С(O)(O-С₁-С₆алкил) (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, к которой дополнительно присоединена алкильная группа, содержащая один атом галогена, предпочтительно заместитель, представляющий собой атом хлора), гидразин, амидо, предпочтительно замещенный одной или двумя C₁-С₆алкильными группами (в том числе карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C₁-С₆алкильными группами), алканол (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил) или алкановая кислота (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил). Заместители в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, группы -SiR₁R₂R₃, где каждый из R₁ и R₂ описан далее в данном документе, и R₃ представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу, предпочтительно R₁, R₂, R₃ в данном контексте представляют собой C₁-С₃алкильную группу (в том числе изопропиловую или трет-бутиловую группу). Каждая из вышеописанных групп может быть непосредственно соединена с замещенным фрагментом, или, в качестве альтернативы, заместитель может быть соединен с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетероарильного фрагмента) посредством необязательно замещенной группы (СН₂)_m- или, в качестве альтернативы, необязательно замещенных групп -(ОСН₂)_m-, -(ОСН₂СН₂)_m- или -(CH₂CH₂O)_m-, которые могут быть замещены любым одним или более из вышеописанных заместителей. Алкиленовые группы -(СН₂)_m-, или группы -(CH₂)_n-, или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, определенные выше, могут быть замещены в любом месте на цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают галоген или C₁-С₆алкильные группы (предпочтительно C₁-С₃), которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя простыми эфирными группами (группами O-C₁-C₆), не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F), или боковую цепь аминокислоты, как далее описано в данном документе, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (зачастую с одним или двумя заместителями, представляющими собой С₀-С₆алкил, при этом группа(-ы) может(-ут) быть дополнительно замещена(-ы)). В определенных вариантах осуществления алкиленовая группа (зачастую одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-С₆алкильными группами, предпочтительно С₁-С₄алкильной группой, чаще всего метильной или О-метильной группами или боковой цепью аминокислоты, как далее описано в данном документе. В настоящем изобретении фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен не более чем пятью заместителями, предпочтительно не более чем тремя заместителями. Чаще всего в настоящем изобретении фрагменты, которые являются замещенными, замещены одним или двумя заместителями.

[69] Под термином «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) в контексте его применения также следует понимать C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, в том числе сульфонамид, кето, карбокси, сложный C₁-С₆эфир (сложный оксиэфир или сложный карбонильный эфир), C₁-С₆кето, уретан -O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, нитро, циано и амин (в том числе, в частности, C₁-С₆алкилен-NR₁R₂, моно или дизамещенные C₁-С₆алкилом амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из данных групп содержит, если не указано иное, в соответствующем контексте от 1 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления предпочтительные заместители будут включать, например, -NH-, -NHC(O)-, -О-, =O, -(СН₂)_m- (в данном контексте m и n равняются 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(CH₂)_nCOOH, C₁-С₆алкил, -(СН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), -(CH₂)_nC(O)-(C₁-С₆алкил), -(СН₂)_nOC(O)-(С₁-С₆алкил), -(СН₂)_nC(O)O-(С₁-С₆алкил), -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, -(OCH₂)_nOH, -(CH₂O)_nCOOH, C₁-С₆алкил, -(OCH₂)_nO-(C₁-С₆алкил), -(CH₂O)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-Rs, -S(O)-Rs (Rs представляет собой C₁-С₆алкил или группу -(CH₂)_m-NR₁R₂), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl), в зависимости от контекста применения заместителя. Каждый из R₁ и R₂ в соответствующем контексте представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора). В химическом контексте определенного соединения и применяемого заместителя под термином «замещенный» также следует понимать необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, описанные далее в данном документе. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как далее раскрыто в данном документе, предпочтительно необязательно замещенными C₁-С₆алкильными группами (метил, этил, или гидроксиметил, или гидроксиэтил являются предпочтительными, обеспечивая таким образом хиральный центр), группой, представляющей собой боковую цепь аминокислоты, как далее описано в данном документе, амидогруппой, как описано выше в данном документе, или уретановой группой, группой О-С(О)-NR₁R₂, где R₁ и R₂ являются такими, как описано далее в данном документе, хотя в качестве заместителей также можно применять многочисленные другие группы. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Следует отметить, что в случаях, где в соединении в конкретном положении молекулы необходимо замещение (в основном, из-за валентности), но замещение не указано, то данный заместитель толкуют или понимают как Н, если контекст замещения не предполагает иного.

[70] Термин «арил» или «ароматический» в соответствующем контексте относится к замещенному (как далее описано в данном документе) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.), и он может быть связан с соединением в соответствии с настоящим изобретением в любом доступном устойчивом положении на кольце(-ах), или в ином случае как указано в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп в соответствующем контексте могут включать, среди прочих, гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, содержащие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. В число гетероарильных групп, которые могут быть упомянуты, включены, среди прочих, азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, перимидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, все из которых могут быть необязательно замещены.

[71] Термин «гетероцикл» относится к циклический группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, т.е. О, N или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты включены в определение гетероцикла, в зависимости от контекста их применения. Иллюстративные гетероарильные группы описаны выше в данном документе. Иллюстративные неароматические гетероциклические группы для применения в настоящем изобретении включают, например, среди прочих, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиразолидинил, имидазолидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, азетидинил, оксетанил, оксатиоланил, пиридон, 2-пирролидон, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фталимид и сукцинимид, как описано в данном документе.

[72] Под термином «совместное введение» или «комбинированная терапия» следует понимать, что по меньшей мере два соединения или композиции вводят пациенту в одно и то же время, так что эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений могут быть обнаружены у пациента в заданный момент времени. Хотя соединения в соответствии с настоящим изобретением можно совместно вводить пациенту в одно и то же время, термин охватывает введение двух и более средств как в одно и то же время, так и в различные моменты времени при условии, что эффективные концентрации всех совместно введенных соединений или композиций обнаруживаются у субъекта в заданный момент времени. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных выше, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В конкретных аспектах настоящего изобретения совместное введение соединений приводит к синергическому терапевтическому эффекту, в том числе противораковой терапии.

[73] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для разрушения, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предусматривает бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования тау-белков. Преимущество соединений, представленных в данном документе, состоит в том, что возможен широкий спектр фармакологических активностей, согласующийся с разрушением/ингибированием тау-белка.

[74] Таким образом, настоящее изобретение предусматривает такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, нацеливающийся на Е3-убиквитинлигазу («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим мишень, представляющую собой тау-белок («РТМ»), что приводит в результате к убиквитинированию тау-белка, что приводит к разрушению (и/или ингибированию) тау-белка. Настоящее изобретение также предусматривает библиотеку композиций и ее применение.

[75] В настоящем описании представлены соединения, которые содержат лиганд, например, низкомолекулярный лиганд (т.е. характеризующийся молекулярной массой, составляющей менее 2000, 1000, 500 или 200 дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как VHL или цереблон. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок размещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления разрушения (и/или ингибирования) данного белка. Низкомолекулярный может означать, в дополнение к вышеуказанному, что молекула не является пептидилом, т.е. обычно не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может быть низкомолекулярной.

[76] В одном варианте осуществления в описании представлена композиция, применимая для регуляции активности белка. Композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути (предпочтительно VHL или цереблон), в соответствии с определенной химической структурой и фрагмент, нацеливающийся на тау-белок, которые соединены вместе, предпочтительно посредством линкера, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент распознает целевой тау-белок, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, связан с фрагментом, нацеливающимся на тау-белок.

[77] В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает библиотеку соединений. Библиотека содержит более одного соединения, где каждая композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути (предпочтительно VHL или цереблон), и фрагмент, связывающий тау-белок, где ULM связан (предпочтительно посредством линкерного фрагмента) с тау-белком, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, в частности, Е3-убиквитинлигазу.

[78] В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белка (например, тау-белка) в клетке. Способ предусматривает введение бифункциональной композиции, содержащей фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент, предпочтительно соединенные посредством линкерного фрагмента, как далее описано в данном документе, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, связан с нацеливающимся фрагментом, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути (например, VHL, цереблон), и нацеливающийся фрагмент распознает целевой белок (например, тау-белок) так, что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить разрушение целевого белка, что, таким образом, приводит к снижению/ингибированию эффектов целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет целевого белка путем снижения уровня данного белка в клетках пациента.

[79] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, нуждающегося в модулировании болезненного состояния или состояния за счет белка (например, тау-белка), где разрушение данного белка будет оказывать терапевтический эффект у данного пациента, при этом способ предусматривает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с другим биологически активным средством. Болезненное состояние или состояние могут представлять собой заболевание, вызванное микробным организмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус, бактерия, гриб, простейшие или другой микроорганизм, или могут представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией белка, т.е. накоплением или агрегацией тау-белка, что приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.

[80] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, применимые для регуляции активности белка. Композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, Е3-убиквитинлигазу, и фрагмент, нацеливающийся на белок, которые соединены или связаны вместе, предпочтительно посредством линкера, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент распознает целевой белок (например, тау-белок). Такие соединения могут называться в данном документе как соединения PROTAC или PROTAC со следующей общей химической структурой:

ULM-L-РТМ,

или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,

где ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает Е3-убиквитинлигазу;

РТМ представляет собой малую молекулу, предусматривающую фрагмент, нацеливащийся на тау-белок, который обеспечивает разрушение тау-белка; и

L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ.

[81] В определенных вариантах осуществления фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, нацеливается на представителя группы, состоящей из белка Гиппеля-Линдау (VLM), цереблона (CLM), гомолог 2 double minute мыши (MLM) и IAP (ILM).

[82] В одном аспекте в описании представлены фрагменты, связывающие тау-белок (РТМ). В определенных вариантах осуществления РТМ представлен формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X или формулой XI:

, где

А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; и

L_PTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -О-, -S-, -NR¹ _PTM- (где R¹ _PTM выбран из Н или алкила), -N=N-, -S(O)-, -SO₂-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO₂-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера.

[83] В определенных вариантах осуществления арильные и гетероарильные кольца А, В, С, D, Е и F в РТМ необязательно замещены 1-3 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы дополнительно необязательно замещены.

[84] В определенных вариантах осуществления кольца по меньшей мере одного из А, В, С, F или их комбинации выбраны из необязательно замещенных 5-или 6-членных арильных или гетероарильных колец.

[85] В определенных вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы I, где

кольца А, В и С независимо представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;

L_PTM выбран из связи или алкила, и

D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила,

где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано.

[86] В определенных дополнительных вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы I, где

А и С представляют собой фенильное или 6-членное гетероарильное кольцо;

В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо;

L_PTM представляет собой связь; и

D представляет собой 6-членное гетероарильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино или циано, и где атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.

[87] В других вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы III или IV, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, L_PTM выбран из связи или алкила, и D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано.

[88] В определенных вариантах осуществления РТМ представлен следующей химической структурой:

где

R¹, R² и R³ независимо выбраны из Н, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н, метила, этила и галогена; и

R⁶ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, метила, этила и галогена,

где РТМ связан с ULM посредством L.

[89] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ ковалентно связан с одной или более группами ULM (VLM или CLM) или линкером, к которому присоединены одна или более групп ULM (VLM или CLM), как описано в данном документе.

[90] В определенных вариантах осуществления РТМ представлен химической структурой:

где

R¹, R² и R³ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного ал кила, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила; и

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой 1-8 заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, диалкиламино, ацетиламино, трифторметила или циано, и где РТМ связан с ULM (VLM или CLM) посредством L.

[91] В определенных дополнительных вариантах осуществления РТМ представлен химической структурой:

[92] В определенных вариантах осуществления точка присоединения линкера к РТМ указана пунктирной линией:

Иллюстративные VLM

[93] В одном аспекте ULM представляет собой VHL.

[94] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, ULM представляет собой VLM и имеет химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:

где

где пунктирная линия указывает на присоединение по меньшей мере одного РТМ, другого ULM или VLM или CLM (т.е. ULM' или VLM' или CLM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, ULM' или VLM' или CLM' с другим концом линкера;

каждый из X¹, X² независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NR^Y3, CR^Y3R^Y4, С=O, OS, SO и SO₂;

каждый из R^Y3, R^Y4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного C_1-6алкила, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксила);

R^P представляет собой 1, 2 или 3 группы, при этом каждая независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, C_1-3алкила;

W³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b), необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b)X³, -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR¹-T-арила, необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероцикла;

X³ представляет собой С=O, R¹, R^1a, R^1b;

каждый из R¹, R^1a, R^1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, R^Y3C=O, R^Y3C=S, R^Y3SO, R^Y3SO₂, N(R^Y3R^Y4)C=O, N(R^Y3R^Y4)C=S, N(R^Y3R^Y4)SO и N(R^Y3R^Y4)SO₂;

где T ковалентно связан с X1;

W⁴ представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арил, необязательно замещенную -NR1-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR1-T-гетероцикл, где -NR1 ковалентно связан с Х2, и R1 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н.

[95] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Т выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(CH₂)_n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты; и

n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[96] В определенных вариантах осуществления, W4 представляет собой

где каждый из R_14a, R_14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила.

[97] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, W⁵ выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила,

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14aSO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила.

[98] В дополнительных вариантах осуществления заместители W⁴ для применения в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W⁴, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из таких заместителей W⁴ может применяться совместно с любым количеством заместителей W³, которые также раскрыты в данном документе.

[99] В определенных дополнительных вариантах осуществления ULM-a необязательно замещен 1-3 группами R^P в пирролидиновом фрагменте. Каждая R^P независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-3-алкил.

[100] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W³, W⁴ могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ.

и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[101] В определенных вариантах осуществления ULM представляет собой VHL и представлен структурой:

где

W³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или

R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила,

R₁₂ выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;

R₁₃ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;

каждый из R_14a, R_14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;

W⁵ выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила,

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14aSO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (при этом каждый независимо необязательно замещен);

R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;

о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₈ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; и

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[102] В определенных вариантах осуществления, R₁₅ представляет собой где R₁₇ представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкенил и C_1-6галогеналкил; и Ха представляет собой S или О.

[103] В определенных вариантах осуществления R₁₇ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила.

[104] В определенных дополнительных вариантах осуществления R₁₅ выбран из группы, состоящей из

[105] В определенных вариантах осуществления R₁₁ выбран из группы, состоящей из

[106] В определенных вариантах осуществления ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

где

R₁ представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;

X представляет собой С, СН₂ или С=O;

R₃ представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; и

где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM (ULM-а).

[107] В определенных вариантах осуществления ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:

где

R₉ представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R11 представляет собой

или необязательно замещенный гетероарил;

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R₁₈ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;

R12 представляет собой Н, С=O;

R13 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;

где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.

[108] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

где n равняется 0 или 1.

[109] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

где фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.

[110] В одном варианте осуществления фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 может быть функционализировано как сложный эфир, чтобы сделать его частью пролекарства.

[111] В определенных вариантах осуществления гидроксильная группа на пирролидиновом кольце в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 соответственно содержит связанный сложноэфирной связью фрагмент пролекарства.

[112] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R^1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_nOH, необязательно замещенную -(CH₂)_nSH, необязательно замещенную (CH₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную (CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_nCOOH, необязательно замещенную -(CH₂)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенную -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенную -(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенную -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(CH₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(CH₂O)_nCOOH, необязательно замещенную -(OCH₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(CH₂O)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенную -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -(CH₂CH₂O)_nH, необязательно замещенную -(СН₂СН₂О)_nCOOH, необязательно замещенную -(OCH₂CH₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-С₆алкил), необязательно замещенную -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенную -(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенную -SO₂R_S, необязательно замещенную S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);

каждый из R₁ и R₂ в ULM-g независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно фтор);

R_S в ULM-g представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH₂)_mNR₁R₂;

каждый из X и X' в ULM-g независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно как X, так и X' представляют собой С=O);

R^2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wалкильную группу, необязательно замещенную группу -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(С=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенную -NR₁-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенную -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенную -X^R2'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2'-гетероциклическую группу; необязательно замещенный;

R^3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенную -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенную -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенную -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенную -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенную -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(CH₂)n-(С=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенную -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенную -О-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл; -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -X^R3' -алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3' -гетероциклическую группу; необязательно замещенный;

каждый из R_1N и R_2N в ULM-g независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, или необязательно замещенной -(CH₂)_n-арильной, -(CH₂)_n-гетероарильной или -(СН₂)_n-гетероциклической группой;

V в ULM-g представляет собой О, S или NR₁;

R₁ в ULM-g является таким же, как указано выше;

каждый из R¹ и R_1' в ULM-g независимо представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу;

каждый из X^R2' и X^R3' в ULM-g независимо представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-СН(X_v)=СН(X_v)- (цис или транс), -(CH₂)_n-СН≡СН-, -(CH₂CH₂O)_n- или С₃-С₆циклоалкильную группу, где X_v представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена;

каждый m в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый n в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый u в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый v в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый w в ULM-g независимо равняется 0 или 1; и

любой один или более из R^1', R^2', R³', X и X' в ULM-g необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться с группой РТМ посредством линкерной группы, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[113] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R^1', R² и R^3' в ULM-h является таким же, как указано выше, и X представляет собой группу С=О, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=О, и

любой один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-h необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R^1', R^2', R^3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

[114] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо соответствует химической структуре:

где

любой один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-I необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R^1', R^2', R^3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру, сольвату или полиморфу.

[115] В дополнительных предпочтительных аспектах настоящего изобретения R^1' в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы, вследствие чего соединение представляет собой форму пролекарства активного соединения. Иллюстративные предпочтительные группы R^1' включают, например, -(CH₂)_nOH, (CH₂)_n-O-(C₁-С₆)алкильную группу, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂O)_nH, необязательно замещенную -(CH₂)_nOC(O)-(С₁-С₆алкил) или необязательно замещенную -(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-С₆алкил), где n равняется 0 или 1. Если R^1' представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминогруппу, то гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или аминогруппа (каждая из которых может быть необязательно замещена) могут быть дополнительно химически модифицированы для обеспечения ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (в том числе группа ULM');

[116] X и X' в случае ее присутствия в ULM-g и ULM-h предпочтительно представляют собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=O;

[117] R^2' в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NR¹-T-арильную, необязательно замещенную -NR¹-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR¹-T-гетероцикл, где R¹ представляет собой Н или СН₃, предпочтительно Н, и Т представляет собой необязательно замещенную группу -(СН₂)_n, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, или C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно одной или двумя метальными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы, Т может также представлять собой группу -(CH₂O)_n-, группу -(OCH₂)_n-, группу -(СН₂СН₂О)_n-, группу (OCH₂CH₂O)_n-, все группы из которых необязательно замещены.

[118] Предпочтительные арильные группы для R^2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно соединены с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы, галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно диметиламином), F, Cl, ОН, СООН, C₁-С₆алкилом, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группой CN (замещение каждой из которых может быть в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенную фенильную группу (фенильная группа как таковая необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы) и/или по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группы CN (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:

где

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 ^{в ULM-g} ^{- ULM-i} независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу или вместе образуют кетогруппу; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (каждая группа из которых, если замещена, предпочтительно замещена метилом или галогеном (F, Br, Cl)), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[119] В определенных предпочтительных аспектах в ULM-g - ULM-i представляет собой группу

где R^PRO и n в ULM-g - ULM-i являются такими же, как указано выше.

[120] Предпочтительные гетероарильные группы для R² в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, в том числе необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:

где

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например CF₃)), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или С(O)(С₁-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃)), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[121] Предпочтительные гетероциклические группы для R^2' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, окcан или тиан, каждая группа из которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

предпочтительно группу

где

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу или вместе образуют кетогруппу; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (зачастую 0 или 1), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[122] Предпочтительные заместители R^2' в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^2', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R^2' может применяться совместно с любым количеством заместителей R^3', которые также раскрыты в данном документе.

[123] R³ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -Т-арил, необязательно замещенный -Т-гетероарил, необязательно замещенный -Т-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-T-арил, необязательно замещенный -NR¹-T-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-Т-гетероцикл, где R¹ представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу, предпочтительно Н или СН₃, Т представляет собой необязательно замещенную группу -(СН₂)_n, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, C₁-С₃алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, предпочтительно метила, который может быть необязательно замещен; и n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы, Т может также представлять собой группу -(CH₂O)_n-, группу -(OCH₂)_n, группу -(CH₂CH₂O)_n-, группу -(OCH₂CH₂)_n, каждая группа из которых необязательно замещена.

[124] Предпочтительные арильные группы для R³ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно соединены с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы и/или галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно диметиламином), амидогруппой (предпочтительно группой (CH₂)_m-NR₁C(O)R₂, где m, R₁ и R₂ являются такими же, как указано выше), галогеном (зачастую F или Cl), ОН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или группой S(O)₂R_S (R_S представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH₂)_mNR₁R₂), замещение каждой из которых может быть в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-, или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероцикл. Предпочтительно указанная замещающая фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е. замещающая фенильная группа сама по себе предпочтительно замещена по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, SH, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группой, к которой присоединена группа РТМ (в том числе группа ULM'), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, в том числе как описано выше, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, окcан или тиан). Каждая из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[125] Предпочтительные гетероарильные группы для R³ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_m-O-C₁-С₆алкильной группой или необязательно замещенной -(CH₂)_m-С(O)-O-С₁-С₆алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

где

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой H, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например CF₃)), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[126] Предпочтительные гетероциклические группы для R³ в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, окcан и тиан, каждая группа из которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

предпочтительно группу

где

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу или вместе образуют кетогруппу, и

каждый n в ULM-g - ULM-i равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[127] Предпочтительные заместители R^3' в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^3', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R^3' может применяться совместно с любым количеством заместителей R^2', которые также раскрыты в данном документе.

[128] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления R^2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR₁-X^R2'-алкильную группу, -NR₁-X^R2'-арильную группу; необязательно замещенный -NR₁- X^R2'-HET, необязательно замещенный -NR₁-X^R2' -арил-НЕТ или необязательно замещенный -NR₁-X^R2' -НЕТ-арил,

где

R₁ в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

X^R2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную (CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(CH₂)_n-CH=CH-, -(CH₂CH₂O)_n- или С₃-С₆циклоалкильную группу; и

X_v в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена;

алкил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную С1-С₁₀алкильную (предпочтительно C₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце группу, представляющую собой атом галогена, зачастую Cl или Br);

арил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный С₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).

[129] Каждая из указанных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[130] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R^3' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'-R^S3', необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-R^S3', необязательно замещенную -X^R3'-алкильную группу, необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную группу -X^R3'-НЕТ, необязательно замещенную группу -X^R3'-арил-НЕТ или необязательно замещенную -X^R3'-НЕТ-арильную группу,

где

R^S3' представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C₁-C₁₀, предпочтительно С₁-С₆алкил), необязательно замещенную арильную группу или группу НЕТ;

R_1' представляет собой H или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

V представляет собой О, S или NR₁;

X^R3' представляет собой -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(CH₂)_n-СН≡СН- или С₃-С₆циклоалкильную группу, все из которых необязательно замещены;

X_v представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена;

алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-С₁₀алкильную (предпочтительно С₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце группу, представляющую собой атом галогена, зачастую Cl или Br);

арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₀-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);

каждый m' в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1; и

каждый n' в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1;

где каждое из указанных соединений, предпочтительно при алкильных, арильных или Het-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[131] В альтернативных вариантах осуществления R³' в ULM-g - ULM-i представляет собой -(CH₂)_n-арил, (CH₂CH₂O)_n-арил, -(CH₂)_n-НЕТ или -(СН₂СН₂О)_n- НЕТ,

где

указанный арил в ULM-g - ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный(-ые) заместитель(-ли) предпочтительно выбран(-ы) из -(CH₂)_nOH, С₁-С₆алкила, который сам по себе дополнительно необязательно замещен CN, галогеном (не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), ОН, -(СН₂)_nO(С₁-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F, Сl), или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i замещена -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_n-O-(С₁-С₆)алкилом, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(O)(С₀-С₆)алкилом, (CH₂)_n-С(O)O(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F, Cl), CN, NO₂, необязательно замещенной -(CH₂)_n-(V)_m'-CH₂)_n-(V)_m'-(С₁-С₆)алкильной группой, группой -(V)_m'-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG, где V представляет собой О, S или NR_1', R_1' представляет собой Н или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н), и R^PEG представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу, которая необязательно замещена (в том числе необязательно замещена карбоксильной группой), или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i необязательно замещена гетероциклом, в том числе гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группой в соответствии с химической структурой:

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или С₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или С(O)(С₀-С₆алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

НЕТ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (при этом каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин или группу в соответствии с химической структурой:

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С₁-С₆алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;

каждый m' в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0 или 1; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),

где каждое из указанный соединений, предпочтительно при указанных арильных или НЕТ-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[132] В еще одних дополнительных вариантах осуществления предпочтительные соединения включают соединения в соответствии с химической структурой:

где

R^1' в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется у пациента или субъекта до ОН;

R^2' в ULM-i представляет собой -NH-CH₂-арил-НЕТ (предпочтительно фенил, соединенный непосредственно с метилзамещенным тиазолом);

R^3' в ULM-i представляет собой группу -CHR^CR3'-NH-C(O)-R^3P1 или группу -CHR^CR3'-R^3P2;

R^CR3' в ULM-i представляет собой С₁-С₄алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;

R^3P1 в ULM-i представляет собой C₁-С₃алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную группу -(CH₂)_nOCH₃, где n равняется 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (этилэфирная группа предпочтительно замещена при фенильном фрагменте в мета-положении), морфолиновую группу (соединенную с карбонилом во 2 или 3 положении;

R^3P2 в ULM-i представляет собой группу

арил в ULM-i представляет собой фенил;

НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; и

R^HET в ULM-i представляет собой Н или группу, представляющую собой галоген (предпочтительно Н);

или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.

[133] В определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R₅ и R₆ в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R₅, R₆ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;

R₇ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

Е в ULM-j представляет собой связь, С=O или C=S;

G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;

J в ULM-j представляет собой О или N-R₈;

R₈ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

M в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или

каждый из R₉ и R₁₀ в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, ULM, соединенный с помощью дисульфидной связи, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в ULM-j представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

R₁₃ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,

каждый R₁₄ в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R₁₅ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R₁₆ в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, CN или необязательно замещенный галогеналкокси;

каждый R₂₅ в ULM-j независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или обе группы R₂₅могут быть взяты вместе с образованием оксо- или необязательно замещенной циклоалкильной группы;

R₂₃ в ULM-j представляет собой Н или ОН;

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ в ULM-j независимо представляют собой С или N; и

о в ULM-j равняется 0, 1, 2, 3 или 4, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[134] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, и о равняется 0.

[135] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, R₁₅ представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и о равняется 0. В других случаях Е представляет собой С=O, и М представляет собой

[136] В определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, R₁₁ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу или и М представляет собой

[137] В определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, М представляет собой и R₁₁ представляет собой каждый R₁₈ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

[138] В определенных вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k равняется 0;

R₁₅ в ULM-k представляет собой и

R₁₇ в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галогеналкил.

[139] В других случаях R₁₇ в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).

[140] В других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k равняется 0; и

R₁₅ в ULM-k выбран из группы, состоящей из:

где R₃₀ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил.

[141] В других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

E в ULM-k представляет собой C=O;

M в ULM-k представляет собой и

R₁₁ в ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[142] В еще одних вариантах осуществления соединение имеет химическую структуру:

где

Е в ULM-k представляет собой С=O;

R₁₁ в ULM-k представляет собой и

М в ULM-k представляет собой ;

q в ULM-k равняется 1 или 2;

R₂₀ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или

R₂₁ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₂₂ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.

[143] В любом варианте осуществления, описанном в данном документе, R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[144] В определенных вариантах осуществления R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[145] В определенных вариантах осуществления ULM (или ULM' в случае его присутствия) представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

X в ULM-1 представляет собой О или S;

Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;

R₁₇ в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил;

М в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или

R₉ _{в ULM-1} представляет собой Н;

R₁₀ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;

R11 в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-1 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₁₃ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.

[146] В некоторых вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

Y в ULM-m представляет собой Н, метил или этил;

R₉ в ULM-m представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изооксазол, необязательно замещенные гетероциклы.

[147] В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R₁₇ в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; и

R₉, R₁₀ и R₁₁ в ULM-n определены выше. В других случаях R₉ представляет собой Н; и

R₁₀ в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).

[148] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM' в случае его присутствия), как описано в данном документе, может представлять собой его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM' в случае его присутствия), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно с помощью связи или химического линкера.

[149] В определенных аспектах настоящего изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из:

где VLM может быть соединен с РТМ посредством линкера, описанного в данном документе, в любом подходящем положении, в том числе, например, при ариле, гетероариле, фениле или фениле индольной группы, необязательно с помощью любой подходящей функциональной группы, такой как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.

Иллюстративные CLM

[150] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, в описании представлены соединения, применимые для связывания и/или ингибирования цереблона (например, ULM представляет собой CLM, РТМ представляет собой CLM или как ULM, так и РТМ представляют собой CLM).

[151] В некоторый вариантах осуществления ULM представляет собой CLM, который представляет собой тапидомид, ленапидомид, помалидомид, его аналоги, его изостеры или его производные.

Неоимидные соединения

[152] В определенных вариантах осуществления CLM выбран из группы, состоящей из химических структур:

где

W выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H₂;

Y выбран из группы, состоящей из СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;

R предусматривает без ограничения -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅ или -OCF₃;

R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, N, N-оксида, алкила (линейного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, -C(=O)R или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;

представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и

R_n предусматривает функциональную группу или атом,

где n представляет собой целое число от 1 до 4, и где

если n равняется 1, то R_n модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), и

если n равняется 2, 3 или 4, то один R_n модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), а любой другой R_n необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, CLM, вторым CLM, имеющем такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.

Иллюстративные CLM

[153] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы

где

W независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

X независимо выбран из группы; состоящей из О, S и Н₂;

Y независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z независимо выбран из группы, состоящей из О и S или Н₂, за исключением того, что как X, так и Z не могут представлять собой Н2;

G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q1 - Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, С1 и F;

R предусматривает без ограничения -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅ или -OCF₃;

n представляет собой целое число от 1 до 4;

Rn предусматривает 1-4 независимых функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с АВМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[154] В определенных вариантах осуществления, описанных в данном документе, CLM или ULM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:

где

W независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, С=O, NH и N-алкила;

R независимо выбран из Н, метила, алкила;

Rn предусматривает 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, химической линкерной группой (L), CLM (или CLM') или их комбинацией.

[155] В некоторых вариантах осуществления CLM представлен следующими структурами, на которых с помощью пунктирных линий указаны точки присоединения линкера:

[156] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также «гибридные» молекулы CLM, которые образуются в результате комбинации 1 или более различных признаков, показанных в молекулах ниже.

[157] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:

где

W в формулах (h)-(ab) независимо выбран из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, Q₅ в формулах (h)-(ab) независимо представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

R¹ в формулах (h)-(ab) выбран из Н, CN, С1-С3-алкила;

R² в формулах (h)-(ab) выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С3-алкила, CHF₂, CF₃, СНО;

R³ в формулах (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;

R⁴ в формулах (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила;

R⁵ в формулах (h)-(ab) представляет собой Н или низший алкил;

X в формулах (h)-(ab) представляет собой С, СН или N;

R' в формулах (h)-(ab) выбран из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;

R в формулах (h)-(ab) представляет собой Н, ОН, низший алкил, низший алкокси, циано, галогенированный низший алкокси или галогенированный низший алкил;

в формулах (h)-(ab) представляет собой одинарную или двойную связь; и

CLM ковалентно связан с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[158] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связаны с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией посредством R-группы (такой как R, R¹, R², R³, R⁴ или R'), W, X или Q-группы (такой как Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ или Q₅) из формул (h)-(ab).

[159] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связаны с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией посредством W, X, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ из формул (h)-(ab).

[160] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, X, R¹, R², R³, R⁴, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ из формул (h)-(ab) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[161] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также «гибридные» молекулы или соединения, которые образуются в результате комбинации 1 или более признаков следующих соединений:

где

W в формулах (ас)-(an) независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

R¹ в формулах (ас)-(an) выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С3-алкила;

R³ в формулах (ас)-(an) выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;

R в формулах (ас)-(an) представляет собой Н;

представляет собой одинарную или двойную связь; и

Rn в формулах (ас)-(an) предусматривает функциональную группу или атом.

[162] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[163] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[164] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[165] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R_n в формулах (ас)-(an) модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), РТМ, ULM, вторым CLM, имеющим такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.

[166] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM выбран из:

где R' представляет собой галоген, и R¹ описан выше в отношении формул (h)-(ab) или (ас)-(an).

[167] В определенных случаях CLM может представлять собой имиды, которые связываются с цереблоном Е3-лигазного комплекса. Такие имиды и точка присоединения линкера могут быть представлены без ограничения следующими структурами:

где R' представляет собой галоген.

Иллюстративные линкеры

[168] В любом из аспектов или вариантов осуществления, предусматривающих структуру ULM-L-PTM, линкер (L) предусматривает химическую структурную единицу, представленную формулой:

где

А представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или РТМ; и

q представляет собой целое число, которое больше или равно 1,

где А выбрана из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡С, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, С_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждая из R^L1 или R^L2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами R^L5;

каждая из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, OC_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(C_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, OC_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(C_1-8циклоалкил)₂, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, P(O)(OC_1-8алкил)(С_1-8алкил), P(O)(OC_1-8алкил)₂, CC-C_1-8алкил, ССН, СН=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(C_1-8алкил)₃, Si(OH)(C_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(С_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(С_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_1-8алкил)₂, N(C_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(С_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(С_1-8алкил)SO₂NH(С_1-8алкил), N(C_1-8алкил)SO₂N(С_1-8алкил)₂, NHSO₂NH(C_1-8алкил), NHSO₂N(С_1-8алкил)₂, NHSO₂NH₂.

[169] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает следующую химическую структуру:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный); и

пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

[170] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает следующую химическую структуру:

или

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C_1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, гидроксил, нитро, С≡СН, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, NR^YL1, О, S, NR^YL2, CR^YL1R^YL2, С=O, C=S, SO, SO₂, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);

Q^L представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

каждый из R^YL1, R^YL2 независимо представляет собой Н, ОН, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, С_1-6алкоксилом), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

n равняется 0-10; и

[171] В некоторых из вариантов осуществления линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

где каждый m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из группы, состоящей из Н, метила или этила, и X выбран из группы, состоящей из Н или F;

[172] В некоторых дополнительных вариантах осуществления линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

[173] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

, где каждый из n и m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[174] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенную полиэтиленоксигруппу, содержащую от 1 до 10 звеньев.

[175] В некоторых дополнительных вариантах осуществления L представляет собой полиэтиленовую группу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.

[176] В любом из вариантов осуществления соединение содержит несколько ULM, несколько РТМ, несколько линкеров или любые их комбинации.

Иллюстративные соединения PROTAC, целенаправленно воздействующие на тау-белок

[177] Как описано выше, в определенных аспектах в описании представлены бифункциональные соединения PROTAC, содержащие по меньшей мере одну группу РТМ, линкер и по меньшей мере одну группу ULM (VLM или CLM), описанные в данном документе.

[178] В определенных вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-330 (например, выбранных из таблицы 1 или 2) и их солей и полиморфов.

[179] В определенных вариантах осуществления соединение выбрано из таблицы 1 или 2 (т.е. соединение выбрано из соединений 1-330) и их солей и полиморфов.

[180] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из формул CI-CV:

или

где

R¹⁰¹ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;

R¹⁰² выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;

R¹⁰³ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;

R¹⁰⁴ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;

R¹⁰⁵ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;

каждый из R¹⁰⁶, R¹⁰⁷, R¹⁰⁹, R¹¹⁰, R¹¹¹, R¹¹², R¹¹³, R¹¹⁴, R¹¹⁶, R¹¹⁷, R¹²⁰, R¹²¹, R¹²⁶, R¹²⁷, R¹²² и R¹²³ независимо выбран из Н, алкила, галогена или галогеналкила;

R¹⁰⁸ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила, циано или метокси;

R¹¹⁵ выбран из Н, алкила и галогеналкила;

R¹¹⁸ и R¹¹⁹ независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R¹¹⁸ и R¹¹⁹, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;

R¹²⁴ и R¹²⁵ независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R¹²⁴ и R¹²⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;

G представляет собой фенильное или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и

Z представляет собой CH₂ или С=O.

[181] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, выполняется по меньшей мере одно из:

R¹⁰¹ представляет собой Н, F или Cl;

R¹⁰² представляет собой Н, СН₃ или CF₂H;

R¹⁰³ представляет собой Н или F;

R¹⁰⁴ представляет собой Н, СН₃, F или CN;

R¹⁰⁵ представляет собой Н, CN, СН₃ или CF₃;

каждый из R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷ независимо представляет собой Н, F или СН₃;

R¹⁰⁸ представляет собой Н, F или СН₃О;

каждый из R¹⁰⁹ и R¹¹⁰ независимо представляет собой Н или СН₃;

каждый из R¹¹¹ и R¹¹² независимо представляет собой Н, F или СН₃;

каждый из R¹¹³ и R¹¹⁴ независимо представляет собой Н или СН₃;

R¹¹⁵ представляет собой Н или СН₃;

каждый из R¹¹⁶ и R¹¹⁷ независимо представляет собой Н или СН₃;

каждый из R¹¹⁸ и R¹¹⁹ независимо представляет собой Н, СН₃, F, или R¹¹⁸ и R¹¹⁹, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропановое или оксетановое кольцо;

каждый из R¹²⁰ и R¹²¹ независимо представляет собой Н или СН₃;

каждый из R¹²² и R¹²³ независимо представляет собой Н или СН₃;

каждый из R¹²⁴ и R¹²⁵ независимо представляет собой Н, СН₃, F, или R¹²⁴ и R¹²⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропановое или оксетановое кольцо;

каждый из R¹²⁶ и R¹²⁷ независимо представляет собой Н или СН₃;

А представляет собой пиридин или пиримидин;

Z представляет собой CH₂ или С=O; или

их комбинация.

[182] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из группы, состоящей из: (2S,4R)-1-((S)-14-(5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-2-трет-бутил-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-(-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (1); 4-(2-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (2); 4-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (3); 4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (4); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (5); (2S,4R)-1-((S)-17-(5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-2-трет-бутил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (6); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (7); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (8); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (9); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (10); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (11); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (12); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (13); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (14); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (15); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (16); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (17); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (18); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (19); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (20); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (21); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (22); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (23); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (24); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (25); 4-((14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (26); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (27); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (28); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-14-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (29); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-14-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (30); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-17-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (31); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-17-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (32); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (33); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (34); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (35); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (36); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пентилокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (37); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пентилокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (38); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (39); 4-(15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-3,6,9,12-тетраоксапентадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (40); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (41); 4-((14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-14-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (42); (2S,4R)-1-((2S)-2-трет-бутил-15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-14-гидрокси-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (43); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (44); 4-(15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (45); (2S,4R)-1-((28)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-17-гидрокси-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (46); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-2-гидроксипропокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (47); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(14-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)изоиндолин-1,3-диона (48); 3-(4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (49); 3-(4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецилокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (50); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (51); 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (52); 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (53); 5-((5-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (54); 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (55); 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (56); 5-((14-(4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (57); 5-((5-(2-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этокси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (58); 5-((5-(4-(2-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (59); 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (60); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (61); 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (62); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (63); 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (64); 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (65); 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (66); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (67); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (68); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (69); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (70); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (71); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6,7-трифторизоиндолин-1,3-диона (72); [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона] (73); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (74); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (75); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (76); 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (77); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (78); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (79); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (80); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фторизоиндолин-1,3-диона (81); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (82); 5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (83); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин- 1,3-диона (84); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (85); 4-((14-(4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)фенокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (86); 6-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-диона (87); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (88); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (89); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-((4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бут-2-ин-1-ил)окси)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (90); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)октил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (91); 5-((14-((3-хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (92); 5-((6-((5-(2,2-дифтор-2-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)этокси)пентил)окси)гексил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (93); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (94); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (95); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (96); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (97); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (98); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (99); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (100); 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (101); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (102); 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (103); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (104); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (105); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пентил)окси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (106); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (107); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (108); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (109); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (110); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (111); 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (112); 5-((14-((4-хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (113); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (114); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((5-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (115); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (116); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (117); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (118); (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (119); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (120); (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаикосаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (121); (2S,4R)-1-((S)-23-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикосаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (122); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (123); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (124); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (125); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (126); 3-(5-(4-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (127); 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (128); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1,1,1-трифтор-6-(2-(2-(2-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)гексан-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (129); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (130); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((17-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (131); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((20-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозил)окси)изоиндолин-1,3-диона (132); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (133); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (134); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (135); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (136); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (137); 5-((14-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (138); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-фтор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (139); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (140); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (141); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (142); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (143); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-инилокси)изоиндолин-1,3-диона (144); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексилокси)изоиндолин-1,3-диона (145); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (146); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (147); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (148); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (149); 5-(6-(2,2-дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (150); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (151); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (152); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3,3,3-трифтор-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)пропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (153); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2,2,2-трифтор-1-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)окси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (154); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (155); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (156); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (157); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (158); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (159); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (160); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (161); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)бутокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (162); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (163); 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-оксогексилокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (164); 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (165); 5-((5-((1((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (166); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (167); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (168); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)оксетан-3-ил)метокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (169); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (170); 5-((4,4-дифтор-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (171); 5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (172); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (173); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (174); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (175); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (176); 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (177); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)окси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (178); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (179); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (180); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (181); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (182); 5-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (183); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-диона (184); (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (185); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (186); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (187); 5-(2-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (188); 5-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (189); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (190); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пропокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (191); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (192); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-оксоэтокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (193); 5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (194); 5-((14-((5-(4-хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (195); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (196); 5-(6-((2,2-дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (197); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (198); 3-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутокси)метил)-N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (199); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((7-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гептил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (200); (2S,4R)-N-(2-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (201); 2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)-N-метил-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)ацетамида (202); 2-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (203); 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (204); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)пропокси)изоиндолин-1,3-диона (205); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (206); 5-((14-((5-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (207); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (208); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (209); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (210); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (211); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (212); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (213); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (214); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1R,3r)-3-(изопропил(2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этил)амино)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (215); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(2-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этокси)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (216); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1R,3r)-3-((2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этил)амино)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (217); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(4-фтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (218); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (219); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (220); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (221); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (222); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (223); 3-(5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)проп-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (224); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пропил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (225); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-4,6-дифтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (226); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)циклобутокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (227); 3-(5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (228); 2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-N-метилацетамида (229); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)циклобутил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (230); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (231); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиразин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (232); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (233); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (234); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (235); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (236); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (237); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (238); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (239); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (240); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (241); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (242); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (243); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (244); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (245); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (246); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (247); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (248); 3-(5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (249); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)гекс-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (250); 3-(5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)гекс-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (251); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (252); N-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)окси)этил)-N-метил-4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутанамида (253); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (254); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)азетидин-1-ил)изоиндолин- 1,3-диона (255); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (256); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (257); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(9-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси)изоиндолин-1,3-диона (258); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((4-(9-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бут-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (259); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (260); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (261); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(3-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метокси)пропокси)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (262); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(3-((3-гидрокси-1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)метокси)пропокси)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (263); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((5'-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3'Н-спиро[циклобутан-1,2'-фуро[2,3-b]пиридин]-3-ил)окси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (264); 5-((14-((5-(6,8-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (265); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((1-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (266); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)циклобутил)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (267); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((1S,2R)-2-((4-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)метил)циклопропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (268); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(4-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)циклопропил)метокси)бутокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (269); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)циклобутил)циклопропил)метокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (270); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)циклобутокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (271); 5-(3-(3-(2,2-дифтор-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (272); 5-(3-(2,2-дифтор-3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (273); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пропокси)изоиндолин-1,3-диона (274); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (275); 5-(2-((1,1-дифтор-3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (276); 3-(5-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (277); 3-(5-(((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (278); 3-(5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (279); 5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (280); 5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (281); 3-(5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (282); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (283); 3-(5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (284); 5-(2-(2,2-дифтор-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (285); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циютобутокси)-5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (286); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (287); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (288); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-фтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (289); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (290); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (291); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)циклобутил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (292); 3-(5-(4-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (293); 6-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-диона (294); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (295); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (296); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (297); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(4-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (298); 3-(5-(2-((3-(4-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (299); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (300); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (301); 6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиколинонитрила (302); 6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиколинонитрила (303); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(6-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (304); 3-(5-(2-((3-(6-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (305); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (306); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (307); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((2-метил-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (308); 3-(5-(2-((2-метил-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (309); 3-(5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)этинил)циклопропокси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (310); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)этинил)циклопропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (311); 4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (312); 4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (313); 3-(5-((3-(4-метил-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (314); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (315); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (316); 6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила (317); 3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (318); 3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (319); 3-(5-((3-(3-метил-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (320); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (321); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (322); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)- 1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (323); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-метил-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-3-ин-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (324); 3-(5-((2-метил-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (325); 3-(5-((2-метил-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (326); 3-(5-((1,1-дифтор-3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (327); 3-(5-((2-метил-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (328); 6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила (329); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (330).

[183] В настоящее описание включены в применимых случаях композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений по настоящему изобретению.

[184] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется по всему описанию для описания в применимых случаях солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые соли, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди ряда других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением.

[185] Кислоты, которые применяют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеуказанных основных соединений, применимых в настоящем изобретении, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, среди ряда других, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3 нафтоат)] соли.

[186] Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания также могут применяться для получения фармацевтически приемлемых форм солей соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, среди прочих, без ограничения соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммониевые или водорастворимые соли присоединения амина, как, например, N-метилглюкаминовые (меглюминовые) и низшие алканоламмониевые, а также другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

Композиции

[187] В другом аспекте в описании представлены композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, в том числе их соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[188] Количество соединения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое может быть объединено с материалами-носителями с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма и заболевания, подлежащих лечению, конкретного способа введения. В целом, активные ингредиенты вводят в количестве, составляющем от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг веса тела/сутки в зависимости от эффективности средства. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определять с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение дозы, обеспечивающей токсичный эффект, и дозы, обеспечивающей терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение LD50/ED50. Соединения, характеризующиеся высокими значениями терапевтического индекса, являются предпочтительными. Хотя соединения, характеризующиеся токсичными побочными эффектами, могут применяться, следует принимать меры по разработке системы доставки, которая направляет такие соединения в место пораженной ткани, чтобы свести к минимуму потенциальное повреждение непораженных клеток и, тем самым, снизить побочные эффекты. Данные, полученные в анализах на клеточной культуре и исследованиях на животных, можно использовать при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от применяемых лекарственной формы и пути введения. Для любого соединения, применяемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу можно изначально оценить на основании результатов анализов на клеточной культуре. На животных моделях можно определить дозу для достижения диапазона концентраций вещества, циркулирующего в плазме крови, который включает IC50 (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное подавление симптомов), определенную в клеточной культуре. Такая информация может применяться для более точного определения доз, применимых для людей. Уровни в плазме крови можно измерить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

[189] Композиции по настоящему изобретению можно составлять традиционным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также их можно вводить в виде составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно применять в данных фармацевтических композициях, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как проламин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[190] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ, ULM или оба характеризуются аффинностью (IC₅₀) в отношении их соответствующего целевого белка, составляющей менее приблизительно 500 мкМ, 450 мкМ, 400 мкМ, 350 мкМ, 300 мкМ, 250 мкМ, 200 мкМ, 150 мкМз100 мкМ, 50 мкМ, 10 мкМ, 0,10 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ, 0,1 нМ, 0,01 нМ, 0,001 нМ или меньше. Определение IC₅₀ можно осуществлять с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники в свете настоящего изобретения.

[191] В любом из аспектов или вариантов осуществления соединения, описанные в данном документе, обеспечивают убиквитинирование целевого белка на уровнях или в количествах, достаточных для обеспечения или индуцирования разрушения целевого белка.

[192] Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества для желаемого показания, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, получающего лечение. Предпочтительная доза активного соединения для всех перечисленных в данном документе состояний находится в диапазоне от приблизительно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, в общем от 0,5 до приблизительно 25 мг на килограмм веса тела реципиента/пациента в сутки. Типичная доза для местного применения будет находиться в диапазоне от 0,01 до 5% вес/вес в подходящем носителе.

[193] Соединение удобно вводить в любой подходящей стандартной лекарственной форме, в том числе без ограничения лекарственной форме, содержащей менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. Доза для перорального введения, составляющая приблизительно 25-250 мг, зачастую является подходящей.

[194] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме крови, составляющих приблизительно 0,00001-30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Этого можно достичь, например, посредством внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента необязательно в солевом растворе или водной среде или введения активного ингредиента в виде болюса. Пероральное введение также является подходящим для достижения эффективных концентраций активного средства в плазме крови.

[195] Концентрация активного соединения в составе лекарственного средства будет зависеть от скоростей абсорбции, распределения, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что величины дозы также будут варьировать в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением специалиста, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявляемой композиции. Активный ингредиент можно вводить за один раз или можно разделить на несколько меньших доз, подлежащих введению с различными интервалами времени.

[196] При введении внутривенно предпочтительные носители представляют собой физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

[197] В одном варианте осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, как, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биологически разлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевую кислоту, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочную кислоту. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники.

[198] Липосомные суспензии также могут представлять собой фармацевтически приемлемые носители. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Например, липосомные составы можно получить путем растворения подходящего(-их) липида(-ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, оставляя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем водный раствор активного соединения вносят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и диспергирования липидных агрегатов, за счет чего образуется липосомная суспензия.

Способы введения

[199] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, терапевтические композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, могут быть в любой подходящей лекарственной форме, выполненной с возможностью доставки любым подходящим путем. Например, соединения можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в форме жидкости, крема, геля или твердой форме, ректально, назально, буккально, вагинально, или с помощью имплантированного резервуара, или в форме аэрозоля.

[200] Термин «парентеральный», используемый в данном документе, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

[201] Соединения, описанные в данном документе, можно вводить одной дозой или разделенными дозами пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в сутки (например, Q.I.D.) и может включать среди прочих путей введения пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать средство, усиливающее проникновение), буккальное, подъязычное и суппозиторное введение. Таблетки для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, также можно применять для увеличения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетических характеристик конкретного выбранного средства, а также тяжести заболевания у пациента.

[202] Также может использоваться введение соединений в виде спреев, туманов или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или ингаляционного введения. Соединения, описанные в данном документе, можно вводить в формах с немедленным высвобождением, с высвобождением через определенные промежутки времени или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводят перорально, но также в суппозиторной и трансдермальной или других формах для местного применения. Внутримышечные инъекции в липосомной форме также можно применять для контроля или замедления высвобождения соединения в месте инъекции.

[203] Стерильные инъекционные формы композиций, описанных в данном документе, могут представлять собой водную или маслянистую суспензию. Данные суспензии можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичных разбавителе или растворителе, приемлемых для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно применять, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их производные, представляющие собой глицериды, являются применимыми для получения инъекционных препаратов, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее средство, представляющее собой длинноцепочечный спирт, такой как указанный в фармакопеи Швейцарии или подобный спирт.

[204] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. В случае таблеток для перорального применения общепринятые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красящие вещества. Композиции для перорального применения обычно будут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение или его производное, представляющее собой пролекарство, можно объединять со вспомогательными веществами и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие вещества и/или вспомогательные материалы включают как часть композиции.

[205] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения подобного происхождения: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как ароматизатор с запахом мяты перечной, метилсалицилат или ароматизатор с запахом апельсина. Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать в дополнение к материалу вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых средств.

[206] Активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде компонента настойки, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и красящие средства, а также вкусоароматические добавки.

[207] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить посредством смешивания средства с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[208] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из таких областей или органов. Местное применение по отношению к нижнему отделу кишечника можно осуществлять с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или подходящего состава для спринцевания. Также можно применять приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри. Для местных применений фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, соединение, представляющее собой пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения соединения можно наносить в виде покрытия на стент, который хирургическим путем имплантируют пациенту, с целью предотвращения окклюзии в стенте у пациента или снижения вероятности ее возникновения.

[209] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск в виде сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[210] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно составлять в виде тонкодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН с консервантом, таким как хлорид бензалкония, или без него. В качестве альтернативы, для офтальмологических применений фармацевтические композиции можно составлять в форме мази, как, например, с вазелином.

[211] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить с помощью назального аэрозоля или посредством ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получать в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

[212] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может содержаться в ампулах, одноразовых шприцах или многодозовых флаконах, изготовленных из стекла или пластика.

[213] Также следует понимать, что конкретный режим дозирования и схема лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и оценки лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания или состояния, подлежащих лечению.

[214] Пациента или субъекта, нуждающихся в терапии с применением соединений, описанных в данном документе, можно лечить с помощью введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными средствами.

Совместное введение

[215] Болезненные состояния при состояниях, которые можно лечить с применением соединений или композиций в соответствии с настоящим описанием, включают без ограничения, например, рак (например, рак предстательной железы) и болезнь Кеннеди. В определенных вариантах осуществления терапевтические или фармацевтические композиции содержат эффективное количество дополнительного биологического или биологически активного средства, например, средства, эффективного для лечения рака, которое вводят совместно.

[216] Под термином «совместное введение» или «комбинированная терапия» следует понимать, что по меньшей мере два соединения или композиции вводят пациенту в одно и то же время, так что эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений могут быть обнаружены у пациента в заданный момент времени. Хотя соединения в соответствии с настоящим изобретением можно совместно вводить пациенту в одно и то же время, термин охватывает введение двух и более средств как в одно и то же время, так и в различные моменты времени при условии, что эффективные концентрации всех совместно введенных соединений или композиций обнаруживаются у субъекта в заданный момент времени. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных выше, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В особенно предпочтительных аспектах настоящего изобретения совместное введение соединений приводит к синергическому терапевтическому эффекту, в том числе противораковой терапии.

[217] В другом аспекте в описании представлена композиция, содержащая эффективное количество двух или более соединений PROTAC, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит эффективное количество или количество, обеспечивающее синергический эффект, другого биологически активного средства, которое не является соединением PROTAC.

[218] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения в соответствии с настоящим изобретением, и одно или более из соединений, описанных далее в данном документе, все в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного вещества, представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

[219] Термин «биологически активное средство» используется для описания средства, отличного от соединений PROTAC, описанных в данном документе, которое применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия осуществления предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяют соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные биологически активные средства для применения согласно данному документу включают те средства, которые содействуют осуществлению предполагаемой терапии, например, ингибиторы P-gp или средства, которые обладают фармакологической активностью, подобной таковой, для которой применяют или вводят соединения по настоящему изобретению, и включают, например, противонейродегенеративные средства.

[220] Термин «Р-gp» используется для описания «гликопротеина, влияющего на проникающую способность» или Р-гликопротеина (АВСВ1), который был открыт в 1976 году в клетках грызунов. Присутствие «эндогенного или физиологического» P-gp представляет собой потенциальную проблему для достижения целенаправленного воздействия с помощью терапевтических средств. Р-gp экспрессируется в барьерных тканях в местах, недосягаемых для действия лекарственных средств (например, гематоэнцефалический барьер), и в секреторных/всасывающих тканях (например, желудочно-кишечный тракт) (Cordon-Cardo et al., 1989, 1990). Белок выполняет функцию защиты клетки и влияет на общий фармакокинетический профиль многочисленных лекарственных средств посредством их активного выкачивания из внутриклеточной среды (отток), за счет чего снижается проникающая способность лекарственного средства в отношении барьерных тканей. В частности, отток, обеспечиваемый P-gp, снижает проникающую способность лекарственного средства в отношении мембран желудочно-кишечного тракта и может привести к сниженному системному воздействию лекарственного средства. Отток, обеспечиваемый P-gp, также снижает доступ лекарственного средства в гематоэнцефалический барьер. Ингибиторы P-gp могут косвенно способствовать эффективности посредством увеличения воздействия PROTAC, в частности, воздействия в ЦНС

[221] Термин «дополнительное противонейродегенеративное средство» используется для описания противонейродегенеративного средства, которое можно объединять с соединениями PROTAC в соответствии с настоящим описанием для лечения нейродегенеративных заболеваний.

[222] В определенных вариантах осуществления PROTAC применяют вместе с ингибиторами P-gp.

[223] В определенных дополнительных вариантах осуществления ингибиторы P-gp выбраны из группы, состоящей из без ограничения амиодарона, азитромицина, каптоприла, кларитромицина, циклоспорина, пиперина, кверцетина, хинидина, хинина, резерпина, ритонавира, тариквидара, элакридара и верапамила.

Способы лечения

[224] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования убиквитинирования и разрушения белка у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения PROTAC, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования белка и разрушения белка у субъекта. В определенных вариантах осуществления белок представляет собой тау-белок.

[225] В определенных вариантах осуществления в описании представлен способ регуляции активности белка, представляющего собой тау-белок, посредством разрушения агрегатов тау-белка у нуждающегося пациента, предусматривающий введение указанному пациенту количества соединения, описанного в данном документе, пациенту.

[226] В еще одних дополнительных вариантах осуществления в описании представлен способ лечения болезненного состояния или состояния у пациента, где нарушение регуляции активности белка (агрегация и накопление тау-белка) является ответственным за указанное болезненное состояние или состояние, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, указанному пациенту для обеспечения регуляции активности указанного белка у указанного пациента. В определенных вариантах осуществления белок представляет собой тау-белок.

[227] Термины «лечить», «осуществлять лечение» и «лечение» и т.д., используемые в данном документе, относятся к любому действию, обеспечивающему пользу для пациента, которому могут вводить соединения по настоящему изобретению, в том числе лечение любого болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет белка, с которым связываются соединения по настоящему изобретению. Болезненные состояния или состояния, в том числе неврологические и нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, изложены в данном документе выше.

[228] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество соединения, описанного в данном документе, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта.

[229] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка, у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с агрегацией тау-белка, у субъекта.

[230] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство, в том числе без ограничения отсутствие прозрачной перегородки, приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные карвенозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглиев, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, мио клони ческу ю энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологическое осложнение волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную ангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.

[231] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой по меньшей мере одно из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухоли головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.

[232] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

[233] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка. у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, и эффективного количества или количества, обеспечивающего синергический эффект, другого биологически активного средства субъекту, нуждающемуся в этом, где композиция, содержащая данное соединение, является эффективной в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка, у субъекта посредством разрушения/ингибирования тау-белка.

[234] В определенных вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, представляет собой неврологическое расстройство. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.

[235] В определенных дополнительных вариантах осуществления дополнительное биологически активное средство представляет собой противонейродегенеративное средство.

[236] В альтернативных аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния посредством разрушения белка или полипептида, за счет которых модулируется болезненное состояние или состояние, предусматривающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе выше, необязательно в комбинации с дополнительным биологически активным средством. Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения большого количества неврологических болезненных состояний или состояний посредством введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе.

[237] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Наборы

[238] В другом аспекте в описании представлены наборы, содержащие соединения или композиции, описанные в данном документе. Набор может рекламироваться, распространяться или продаваться в виде изделия для осуществления способов по настоящему изобретению. Кроме того, наборы по настоящему изобретению могут предпочтительно содержать инструкции, которые описывают подходящее применение. Такие наборы можно удобно применять, например, в клинических условиях, для лечения пациентов с неврологическими расстройствами.

Примеры

[239] Соединения PROTAC по настоящему изобретению являются эффективными в расщеплении тау-белка. Иллюстративные соединения представлены в таблицах 1 и 2 посредством данных in vitro некоторых выбранных соединений в таблицах 2 и 3, показывающих расщепление тау-белка. Исследования in vivo, демонстрирующие расщепление тау-белка, проиллюстрированы на фигуре 1.

Общие способы химического синтеза

[240] Синтез заявленных химерных соединений можно проводить в соответствии с общими процедурами синтеза, известными из литературных источников. Пути синтеза, показанные на схемах в настоящем изобретении, описаны как один из способов, который может применяться для получения необходимых соединений. Также можно применять другие способы, известные специалистам в области синтеза. ULM и РТМ, описанные на схемах, представляют собой только одно из множества ULM и РТМ, описанных в данной заявке.

Способ LC-MS для анализа чистоты (контроль качества)

[241] Способ LCMS

Оборудование: Agilent infinity 1260 LC; TOF-масс-спектрометр Agilent 6230

Анализ проводили на колонке Poroshell 120 ЕС С18 (50 мм × 3,0 мм (внутренний диаметр), диаметр наполнителя 2,7 мкм) при45°С.

Используемыми растворителями являются:

А = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде.

В = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Используемый градиент является следующим.

УФ-детектирование представляет собой усредненный сигнал от длины волны 210 нм до 350 нм, и масс-спектры записывали на масс-спектрометре с применением ионизации электрораспылением в режиме положительной ионизации.

[242] Сокращения

ACN: ацетонитрил

Boc₂O: ди-трет-бутилдикарбонат

DCM: дихлорметан

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMA: N,N-диметилацетамид

DMF: N,N-диметилформамид

ЕА: этилацетат

HATU: 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат

HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография

LC-MS: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

мин.: минуты

МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир

РЕ: петролейный эфир

К.т.: комнатная температура

SPB: перборат натрия

tBu: трет-бутил

TBACl: хлорид тетрабутиламмония

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

TLC: тонкослойная хроматография

TMS: триметилсилил

t_R: время удерживания

TsCl: п-толуолсульфонилхлорид

[243] Промежуточные соединения на основе фрагмента, нацеливающегося на убиквитинлигазу Е3 (ULM), и фрагмента, нацеливающегося на белок (РТМ)

[244] Промежуточное соединение 1. (2S,4R)-1-[(2S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-1)

Стадия 1. Получение 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила

[245] В перемешиваемый раствор 4-бромбензонитрила (20 г, 109,88 ммоль) в DMA (250 мл) в атмосфере азота добавляли 4-метил-1,3-тиазол (21,88 г, 220,67 ммоль), ацетат палладия(II) (743 мг, 3,31 ммоль) и ацетат калия (21,66 г, 220,71 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 150°С и перемешивали при данной температуре в течение 5 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 1 л воды и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : этилацетат/петролейный эфир, об. : об. = 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 91%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамина

[246] В перемешиваемый раствор 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила (35 г, 174,77 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) добавляли порциями LiAlH₄ (20 г, 526,32 ммоль) при 0°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до 0°С, затем гасили путем добавления воды (20 мл, добавляли медленно), водн. раствора NaOH (15%, 20 мл) и воды (60 мл). Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (об.:об.=10:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 56%) в виде желтого масла.

Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата

[247] В перемешиваемый раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2,7 г, 11,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли DIPEA (2,52 г, 19,50 ммоль), HATU (4,47 г, 11,76 ммоль) и [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамин (2 г, 9,79 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : дихлорметан/метанол (об. : об. = 20:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 56%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида

[248] В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (45 г, 107,78 ммоль) в диоксане, добавляли хлороводород в диоксане (4 н., 300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке продукта (выход: 98%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5. Получение трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата

[249] В перемешиваемый раствор (2S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-3,3-диметилбутановой кислоты (15,7 г, 68,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляли DIPEA (29,2 г, 225,9 ммоль), HATU (25,9 г, 68,1 ммоль) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (20,0 г, 56,5 ммоль) при комнатной температуре.

[250] Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, с помощью LC-MS показывали образование необходимого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : этилацетат/петролейный эфир (об. : об. = 2:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 51%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 6. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (ULM-1)

[251] В перемешиваемый раствор трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (12 г, 22,61 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли раствор хлороводорода в диоксане (4 н., 80 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Осажденные твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке продукта (выход: 48%) в виде желтого твердого вещества.

[252] d: 48%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,84-9,82 (s, 1Н), 7,58-7,54 (m, 4H), 4,71 4,41 (m, 4H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,60-2,58 (s, 3H), 2,35-2,07 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 9H). LC-MS (ES⁺): масса/заряд 431,11 [MH⁺], t_R=0,73 мин.

Промежуточное соединение 2. (2S,4R)-1-[(S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-2)

Стадия 1. Получение (S)-трет-бутил-1-(4-бромфенил)-этилкарбамата

[253] В смесь (S)-1-(4-бромфенил)этанамина (3,98 г, 19,9 ммоль) и NaHCO₃ (1,24 г, 14,8 ммоль) в H₂O (10 мл) и этилацетате (10 мл) добавляли (Вос)₂O (5,20 г, 23,8 ммоль) при 5°С. Реакцию продолжали осуществлять в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и суспендировали в смеси гексана (10 мл) и H₂O (10 мл) в течение 0,5 часа. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,9 г, 98,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,28 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (s, 9Н), 4,55-4,60 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (br, 1Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H).

Стадия 2. Получение (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлорида

[254] Смесь (S)-трет-бутил-1-(4-бромфенил)этилкарбамата (4,0 г, 13,3 ммоль), 4-метилтиазола (2,64 г, 26,6 ммоль), ацетата палладия(II) (29,6 мг, 0,13 ммоль) и ацетата калия (2,61 г, 26,6 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали. В фильтрат добавляли H₂O (50 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в печи при 50°С с получением (S)-трет-бутил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамата (3,48 г, 82,3%) в виде серого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,33 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38 (s, 9Н), 2,46 (s, 3Н), 4,64-1,68 (m, 1H), 7,23 (br d, 0,5Н), 7,39 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,44 (d,J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (br d, 0,5Н), 8,99 (s, 1Н); LC-MS [M+1]⁺: 319,5

[255] Данное твердое вещество (1,9 г, 6,0 ммоль) растворяли в 4 н. гидрохлориде в метаноле (5 мл, 20 ммоль, полученный из ацетилхлорида и метанола) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч., затем концентрировали и растирали с простым эфиром. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 60°С с получением (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлорида (1,3 г, 85%) в виде светло-зеленого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,56 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Гц), 8,75 (s, 3H), 9,17 (s, 1H); LC-MS [M+1]⁺: 219,2

Стадия 3. Получение (2S,4R)-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты

[256] Добавляли HATU (2,15 г, 5,7 ммоль) в раствор (S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3,3-диметилбутановой кислоты (1,25 г, 5,4 моль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (0,98 г, 5,4 ммоль) и DIPEA (2,43 г, 18,9 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл X 4). Объединенный органический слой промывали 5% лимонной кислотой (10 мл × 2), насыщенного раствора NaHCO₃ (10 мл × 2), солевого раствора (10 мл × 2) и высушивали над Na₂SO₄. Органический раствор фильтровали и концентрировали с получением (2S,4R)-метил-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (1,93 г, выход 100%). Данный неочищенный продукт (1,93 г) и гидрат гидроксида лития (2,2 г, 54 ммоль) помещали в THF (20 мл) и H₂O (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. THF удаляли путем концентрирования. Остаток разбавляли ледяной водой (10 мл) и медленно регулировали до рН 2-3 с помощью 3 н. HCI. Полученную суспензию фильтровали, промывали с помощью H₂O (6 мл × 2). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г, 75% за две стадии).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 6,50 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,19 (br s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 4,25 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,16 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,57-3,66 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,94 (s, 9H).

Стадия 4. Получение (2S,4R)-1-[(S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (ULM-2)

[257] Добавляли HATU (1,6 г, 4,2 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий (2S,4R)-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (1,21 г, 3,5 ммоль), (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлорид (0,9 г, 3,5 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в безводном THF (15 мл), при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной смеси до температуры окружающей среды и ее продолжали перемешивать в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. THF удаляли путем концентрирования. К остатку добавляли воду (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением белого твердого вещества. Данное твердое вещество помещали в метанол (10 мл) и добавляли активированный уголь (150 мг). Полученную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, пока она находилась в горячем состоянии. К фильтрату добавляли воду (5 мл) при 80°С. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 18 часов. Суспензию фильтровали. Твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением трет-бутил-{(S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси]-2-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил]пирролидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (1,41 г, 74,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,05 (s, 9Н), 1,42 (s, 9Н), 1,47 (d, J=7,2 Гц, 3H), 2,04-2,10 (m, 1Н), 2,53 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,58 (dd, J=11,2 Гц, 3,2 Гц, 1H), 4,11 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,22 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,51 (br, 1H), 4,79 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,04-5,11 (m, 1H), 5,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,61 (d, J=7,6 Гц 1H), 8,68 (s, 1H).

[258] Данное твердое вещество (1,04 г, 1,9 ммоль) растворяли в 4 н. хлороводороде в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали с удалением всех летучих веществ при пониженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество добавляли в ТВМЕ (5 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г, 100%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,03 (s, 9Н), 1,38 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,79 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,75-3,79 (m, 1H), 3,88-3,90 (m, 1H), 4,31 (br, 1H), 4,56 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,20 (br, 3H), 8,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9,22 (s, 1H); ¹³C ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 170,7, 167,1, 153,0, 146,5, 145,7, 132,5, 129,4, 129,3, 126,9, 69,4, 59,3, 58,5, 56,9, 48,3, 38,4, 34,8, 26,6, 23,0, 15,7; LC-MS [M+1]⁺: 445,6

Промежуточное соединение 3. (2S,4R)-4-Гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид (ULM-3)

Стадия 1. Получение 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила

[259] Перемешивали смесь 4-бром-2-гидроксибензонитрила (15 г, 76 ммоль), 4-метилтиазола (14 мл, 152 ммоль), KOAc (14,9 г, 152 ммоль) и Pd(OAc)₂ (0,34 г, 1,52 ммоль) в сухом NMP (125 мл) при 110°С в течение 6 часов в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, затем разделяли между EtOAc и водой. Объединенную органическую фракцию фильтровали и фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (100 мл) и повторно выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт обрабатывали холодным МеОН (80 мл). Полученный осадок собирали посредством фильтрации, промывали с помощью МеОН (20 мл) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (10,5 г, 64%).

LC/MS: 217,2 [М+1]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,49 (s, 3H), 7,07 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,34 (s, 1H).

Стадия 2. Получение 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола

[260] В раствор 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила (2,9 г, 13,41 ммоль) в сухом THF (150 мл) добавляли порциями LiAlH₄ (1,5 г, 40,23 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой, затем осторожно добавляли Na₂SO₄ ^⋅10H₂O (5 г) и перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре четыре раза промывали с помощью 10% МеОН в DCM. Объединенные фильтраты концентрировали с получением неочищенного 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола в виде светло-желтого твердого вещества (2,0 г, 68%). Его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS: 221,2 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3H), 3,54 (br, 2Н), 6,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,81 (s, 1H).

Стадия 3. Получение (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты

[261] Добавляли L-валин (4,37 г, 37,3 ммоль) в раствор фталевого дикарбоксальдегида (5,0 г, 37,3 ммоль) в ацетонитриле (350 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии и фильтрат медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок фильтровали и высушивали с получением (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты в виде белого твердого вещества (6,45 г, 74%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,85 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,0 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,25 2,34 (m, 1Н), 4,51 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,64 (d, J=18,0 Гц, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,63 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 13,01 (br, 1H).

Стадия 4. Получение (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксилата

[262] В раствор, содержащий гидрохлорид метилового сложного эфира 4-гидрокси-L-пролина (1,0 г, 5,52 ммоль), (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановую кислоту (1,16 г, 4,97 ммоль) и DIPEA (2,58 г, 20 ммоль) в сухом DMF (15 мл), добавляли HATU (3,8 г, 10 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением от 30 до 50% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,21 г, 67,6%).

LCMS: 361,3 [М+1]⁺.

Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

[263] Смесь, содержащую (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксилат (1,2 г, 3,33 ммоль), LiOH^⋅H₂O (559 мг, 13,32 ммоль) в THF (20 мл) и H₂O (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН 1-2 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,05 г, выход 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,91 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,05 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,30 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 2H), 2,44-2,50 (m, 1H), 3,75 (dd, J=11,2, 3,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,66 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,83 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H).

Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида

[264] В раствор, содержащий (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (1,0 г, 2,89 ммоль), 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенол (954 мг, 4,33 ммоль) и DIPEA (1,5 г, 11,55 ммоль) в DMF (20 мл), добавляли HATU (2,2 г, 5,77 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением от 2 до 5% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (650 мг, выход 43%).

LCMS: 549,2 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,96-2,01 (m, 1H), 2,34-2,40 (m, 1H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,61 (dd, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 4,29-4,37 (m, 2H), 4,38 4,41 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 2H), 4,64-4,69 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (t, J=6,4 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,27 (br, 1H).

Промежуточное соединение 4. (2R,4S)-1-[(S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-4)

[265] Данное соединение синтезировали с применением такого же способа, как описанный в получении ULM-2, с применением (2R,4S)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,14 (s, 9Н), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,00-2,05 (m, 1Н), 2,51-2,58 (m, 1Н), 2,65 (s, 3H), 3,77-3,81 (m, 1Н), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,06 (br, 1H), 4,41-4,46 (m, 1Н), 4,56- 4,60 (m, 1H), 5,07-5,12 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 10,02 (s, 1H). LC-MS [М+Н]⁺: 445,3

Промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 6. Трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (ULM-5-A) и трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1S)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (ULM-5-B)

Стадия 1. Синтез 2-(4-бромфенил)оксирана

[266] Нагревали смесь 4-бромбензальдегида (2,52 г, 13,6 ммоль), йодида триметилсульфония (2,87 г, 14,1 ммоль), воды (0,65 мл, 36,1 ммоль) и гидроксида калия (1,56 г, 27,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) до 55°С в течение 4 часов. Полученный раствор разделяли между водой и диэтиловым эфиром и органический слой промывали водой, разбавленной хлористоводородной кислотой и солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Получали неочищенный продукт, 2-(4-бромфенил)оксиран (2,20 г, выход 81,8%), посредством удаления органического растворителя при пониженном давлении, при этом его применяли для следующей реакции без очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,74 (1Н, q, J=2,8 Гц), 3,14 (1H, dd, J=4,0 Гц, 5,2 Гц), 3,82 (1Н, dd, J=2,4 Гц, 4,0 Гц), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,47 (2Н, d, J=8,8 Гц).

Стадия 2. Синтез 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанола

[267] В перемешиваемую суспензию 2-(4-бромфенил)оксирана (5,0 г, 25,3 ммоль) в дистиллированной воде (70 мл) добавляли азид натрия (3,28 г, 50.5 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов и контролировали посредством TLC. После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанола (5,5 г, 90,2%) в виде бледно-желтых масел. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,94 (1Н, s), 3,63-3,66 (2Н, m), 4,57 (1H, dd, J=5,2 Гц, 7,6 Гц), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,46 (2Н, d, J=8,4 Гц).

Стадия 3. Синтез 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида

[268] В раствор 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанола (2,0 г, 8,30 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) и воде (5,00 мл) добавляли трифенилфосфин (4,35 г, 16.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в смеси HCl/диоксан (4 М, 10,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования твердое вещество промывали дихлорметаном с получением 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида (1,5 г, выход 72,1%) в виде белых твердых веществ.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,70 (2Н, s), 4,28 (1H, s), 5,55 (1H, s), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,63 (2Н, d, J=8,4 Гц), 8,61 (3Н, s); LC/MS 216,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Синтез 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина

[269] В раствор 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида (1,80 г, 7,17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли имидазол (1,95 г, 2,87 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSC1) (1,63 г, 10,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3), объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,50 г, 63,6%) в виде белых твердых веществ.

LC/MS: 330,1 [M+H]⁺;

Стадия 5. Синтез трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбамата

[270] В раствор 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,50 г, 4,56 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламин (0,69 г, 6,84 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,49 г, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и промывали солевым раствором. Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбамата (1,80 г, 92,0%) в виде бледно-желтых масел.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,01 (6Н, d, J=9,6 Гц), 0,86 (9Н, s), 1,42 (9Н, s), 3,65-3,70 (2Н, m), 4,60-4,63 (1Н, m), 7,34 (2Н, d, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,56 (2Н, d, J=8,4 Гц).

Стадия 6. Синтез трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамата

[271] Растворяли смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбамата (4,0 г, 9,32 ммоль), 4-метилтиазола (1,85 г, 18,6 ммоль), ацетата калия (1,82 г, 18,6 ммоль), ацетата палладия(II) (0,11 г, 0,47 ммоль) в диметилацетамиде и перемешивали в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 15 часов, затем разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамата (1,30 г, 41,8%) в виде бледно-желтых твердых веществ.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (9Н, s), 2,46 (3Н, s), 3,52 (2Н, t, J=6,0 Гц), 4,55-4,58 (1H, m), 4,84 (1H, t, J=6,0 Гц), 7,30 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,38-7,45 (4H, m), 8,99 (1H, s); LC/MS 335,2 [M+H]⁺; Rt=1,859 мин.

Стадия 7. Синтез 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлорида

[272] Растворяли трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамат (300 мг, 0,536 ммоль) в смеси хлористоводородная кислота/диоксан (5 мл, 4 М). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель концентрировали in vacuo с получением 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлорида в виде белых твердых веществ, которые применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 8. Синтез трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (ULM-5-A) и трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1S)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (ULM-5-B)

[273] Перемешивали раствор 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлорида (1000 мг, 3,70 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDCI) (995 мг, 5,19 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (695 мг, 5,19 ммоль), (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1273 мг, 3,70 ммоль) и триэтиламина (747 мг, 7,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона и затем в смесь добавляли воду (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 5). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметил/метанол = 15:1) с получением трет-бутил-(S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((R)-2-гидрокси-l-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (700 мг) в виде бледно-желтых масел и трет-бутил-(S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((S)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (500 мг) в виде бледно-желтых масел.

[274] ULM-5-A: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (9Н, s), 1,39 (9Н, s), 1,77-1,83 (1Н, m), 2,01-2,06 (1H, m), 2,46 (3Н, s), 3,54-3,60 (4Н, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,50 (1Н, t, J=8,0 Гц), 4,78 (1H, t, J=5,6 Гц), 4,81-4,88 (1Н, m), 5,12-5,16 (1Н, m), 6,46 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,36-7,46 (4Н, m), 8,41 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,99 (1H, s); LC/MS 561,2 [М+Н]⁺; Rt=1,897 мин.

[275] ULM-5-B: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87 (9Н, s), 1,38 (9Н, s), 1,92 2,06 (2Н, m), 2,45 (3Н, s), 3,56-3,69 (4Н, m), 4,06-4,14 (1Н, m), 4,36 (1Н, s), 4,56 (1H, t, J=7,6 Гц), 4,76 4,81 (1H, m), 4,87 (1H, t, J=5,6 Гц), 5,146 (1Н, d, J=2,8 Гц), 6,47 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,37 (2Н, d, J=8,0 Гц), 7,51 (2Н, d, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, d, J=7,6 Гц), 8,98 (1Н, s); LC/MS 561,2 [М+Н]⁺; Rt=1,887 мин.

Промежуточное соединение 7. (2S,4R)-N-[(4-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (ULM-6)

[276] Данное ключевое промежуточное соединение получали с применением указанного выше пути синтеза. Необходимую 3-метилизоксазол-5-уксусную кислоту получали в соответствии с данными из литерного источника (J. Org. Chem. 66, 6595-6603, 2001). Алкилирование с помощью 2-йодпропана описано в литературных источниках. Необходимое ULM-6 получали с применением того же способа синтеза, как описанный в получении промежуточного соединения ULM-3.

[277] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,33 (s, 0,5Н), 9,20 (s, 0,5Н), 8,07 (t, J=6,4 Гц, 0,5Н), 7,83 (t, J=6,0 Гц, 0,5Н), 6,99 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,90 (m, 1H), 6,76-6,78 (m, 1H), 6,02 (s, 0,5H), 5,99 (s, 0,5H), 5,80-5,83 (m, 0,5H), 4,35 (q, J=6,4 Гц, 1,5), 4,16-4,25 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 0,5H), 3,61 (d, J=9,2 Гц, 1,0H), 3,51-3,55 (m, 1,5H), 2,30-2,46 (m, 2,5H), 2,26 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,82-0,87 (m, 4,5H); LC-MS 436,1 [M+l]⁺; Rt=3,57 мин.

Синтез PTM

[278] Предпочтительные варианты осуществления РТМ по настоящему изобретению можно получать в соответствии с путями синтеза на схемах 1-3 ниже. Данные пути можно модифицировать и адаптировать к синтезу конкретного варианта осуществления РТМ с применением общих способов, известных специалистам в данной области техники.

[279]

Синтез иллюстративных PROTAC

[280] Промежуточное соединение 1

[281] Стадия 1. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[282] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (500 мг, 1,82 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (756 мг, 5,47 ммоль) и 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфонат (832 мг, 2,73 ммоль) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили с помощью Н₂О (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта (95 мг, выход 13%).

[283] Стадия 2. 2-(2-(2-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)ацетальдегид

[284] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (95 мг, 0,23 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавляли IBX (130 мг, 0,46 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 1, 2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)ацетальдегида (90 мг), которое применяли без дополнительной очистки.

[285] Промежуточное соединение 2

[286] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона (10 г, 36,2 ммоль) в NMP (70 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (13,47 г, 72,5 ммоль) и DIPEA (18,6 г, 14,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ErOAc (300 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 100-2/1) с получением необходимого продукта, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (14 г, 31,67 ммоль, выход 87,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[287] Схема синтеза иллюстративного соединения 51

[288] Стадия 1. 3-(4-Бромфенил)-4-нитропиридин

[289] В перемешиваемый раствор 3-бром-4-нитропиридина (100 г, 492,6 ммоль), (4-бромфенил)бороновой кислоты (98,6 г, 492,6 ммоль) и карбоната калия (203,9 г, 1,47 моль) в смеси толуол (1000 мл) - вода (100 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (14,8 г, 12,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и промывали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью слоя силикагеля (с элюированием от 10 до 33% этилацетата в гексане) с получением 3-(4-бромфенил)-4-нитропиридина (89 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.

[290] Стадия 2. 7-Бром-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[291] Перемешивали смесь 3-(4-бромфенил)-4-нитропиридина (20,0 г, 71,7 ммоль) в триэтилфосфате (400 мл) при 110°С в течение 2 часов в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством перекристаллизации (метанол) с получением 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (11,0 г, выход 62%) в виде коричневого твердого вещества.

[292] Стадия 3. 7-(6-Фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[293] Нагревали смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (400 мг, 1,63 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (344 мг, 2,44 ммоль), PdCl₂(dppf) (120 мг, 0,163 ммоль), tBu₃PHBF₄ (95 мг, 0,326 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,1 г, 3,26 ммоль) в смеси диоксан/вода (20 мл, 20:1) до 90°С в течение 4 часов в атмосфере N₂. Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 200-300 меш, CH₂Cl₂: МеОН = 30:1) с получением 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (250 мг, выход 59%).

[294] Стадия 4. 14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол

[295] В раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (270 мг, 1,13 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (45 мг, 60%, 1,13 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 20°С в течение 1 часа добавляли раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,57 ммоль) в DMF (2,0 мл). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением колонки силикагеля (DCM/MeOH = 4/1) с получением необходимого продукта (200 мг, выход 72,89%) в виде бесцветного масла.

[296] Стадия 5. трет-Бутил-7-(6-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат

[297] В раствор 14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (150 мг, 0,31 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли NEt₃ (94,5 мг, 0,93 ммоль) и Вос₂О (102,0 мг, 0,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (120 мг, выход 66%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[298] Стадия 6. трет-Бутил-7-(6-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат

[299] В раствор трет-бутил-7-(6-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (120 мг, 0,31 ммоль) и NEt₃ (93,9 мг, 0,93 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (38,9 мг, 0,34 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа растворитель удаляли. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения - мезилата.

[300] В перемешиваемый раствор мезилата (100 мг, 0,15 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (45,6 мг, 0,17 ммоль) и K₂CO₃ (31,4 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 68°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (40 мл), дважды промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH = 20/1) с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (15 мг, выход 23,6%).

[301] Стадия 7. 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[302] В раствор трет-бутил-7-(6-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (30 мг, 0,036 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 38%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃):δ 12,34-12,48 (m, 1H), 9,19-9,29 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,29-8,42 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69-7,81 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,88 (d, J=24,1 Гц, 3H), 3,78 (d, J=8,2 Гц, 3H), 3,69 (d, J=10,0 Гц, 6H), 2,80 (m, 4Н), 1,99-2,29 (m, 4Н). (М+Н)⁺ 738,3.

[303] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 51, также получали соединение 50.

[304] Схема синтеза иллюстративного соединения 52

[305] Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат

[306] Перемешивали раствор 2-(пиперазин-1-ил)этанола (5 г, 38,5 ммоль) и TEA (12 г, 115 ммоль) в DCM при 0°С, добавляли Boc₂O, затем смесь перемешивали при 10°С в течение ночи. Добавляли воду. Затем смесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали, и концентрировали, и фильтровали через слой силикагеля с получением 8,1 г продукта (выход 92%).

[307] Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат

[308] Перемешивали раствор трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 13 ммоль) в THF при 0°С. Добавляли NaH (624 мг, 15,6 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 3-бромпроп-1-ин (1,85 г, 15,6 ммоль) и перемешивание продолжали при 70°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью ЕА, высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Фильтровали через слой силикагеля (ЕА) с получением 1,5 г продукта (выход 43%).

[309] Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-((3-(5-бромпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилат

[310] Перемешивали трет-бутил-4-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (500 мг, 1,86 ммоль), 2,5-дибромпиридин (442 мг, 1,86 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (10%), CuI (11%) DIPEA и CH₃CN при 5°С в течение ночи и добавляли ЕА. Смесь промывали водой, концентрировали. Затем фильтровали через силикагель (ЕА) с получением 450 мг продукта (выход 57%).

[311] Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат

[312] Перемешивали 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат [полученный с применением процедуры, аналогичной процедуре на стадии 1 иллюстративного соединения 63] (300 мг, 0,76 ммоль), Pd(amphos)Cl₂ (50 мг, 10%) и CsF (450 мг, 2,96 ммоль) в CH₃CN/H₂O (10:1) при 120°С в микроволновой печи в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕА. Органический слой промывали водой, затем фильтровали через слой силикагеля (DCM:MeOH = 20:1) с получением 100 мг трет-бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-инилокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата. Неочищенный продукт растворяли в МеОН, добавляли Pd/C и смесь перемешивали при 30°С в атмосфере H₂ при 2 МПа в течение 2 часов, фильтровали и концентрировали с получением 100 мг продукта (выход 26%).

[313] Стадия 5. 7-(6-(3-(2-(Пиперазин-1-ил)этокси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[314] Перемешивали трет-бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль) в растворе HCl/диоксан (2 мл) при 5°С в течение 1 часа. Концентрировали с получением 100 мг неочищенного продукта.

[315] Стадия 6. 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[316] Перемешивали 5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)пентаналь (86 мг, 0,24 ммоль), NaBH₄CN (55 мг, 0,48 ммоль) и СН₃СООН (кат.) в МеОН при 5°С в течение 3 часов. Затем добавляли DCM. Органический слой промывали водой, концентрировали и фильтровали через слой силикагеля (DCM:MeOH = 8:1) с получением 11 мг продукта.

[317] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,25 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37-8,39 (d, J=8 Гц, 1H), 8,28 8,30 (d, J=8 Гц, 1H), 8,11 8,13 (d, J=8 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,77 (d, J=8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,51 (d, J=8 Гц, 1H), 7,43-7,45 (d, J=8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,07-5,09 (m, 1Н), 4,06-4,09 (m, 2Н), 3,57-3,60 (m, 2Н), 3,51-3,54 (m, 2Н), 2,93-2,95 (m, 2Н), 2,91-2,93 (m, 1Н), 2,59-2,75 (m, 12Н), 2,37-2,41 (m, 2Н), 2,04-2,06 (m, 3H), 1,78-1,80 (m, 2Н), 1,46-1,55 (m, 5Н). (М+Н)⁺ 758,3.

[318] Схема синтеза иллюстративного соединения 53

[319] Стадия 1. (((1s,3s)-3-(Аллилокси)циклобутокси)метил)бензол

[320] В раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (1,0 г, 5,61 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaH (60%, 0,336 г, 8,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин. добавляли по каплям 3-бромпроп-1-ен при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После гашения полученного насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл) смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 10-1 в качестве элюента с получением необходимого продукта (1,0 г, 82%) в виде бесцветного масла.

[321] Стадия 2. 3-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пропан-1-ол

[322] В раствор (((1s,3s)-3-(аллилокси)циклобутокси)метил)бензола (1,0 г, 4,58 ммоль) в THF (20 мл) добавляли дициклогексилборан в THF (1,0 М, 9,0 мл) при 0°С. После перемешивания полученного при комнатной температуре в течение 4 часов в смесь добавляли NaOH (37%, 3,0 мл) и Н₂О₂ (30%, 3,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью Na₂S₂O₃ (20 мл). Смесь поглощали с помощью DCM. Органическую фазу высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 2:1 в качестве элюента, с получением необходимого продукта (1,0 г, 100%) в виде бесцветного масла.

[323] Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[324] В раствор 3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропан-1-ола (1,0 г, 4,58 ммоль) и TEA (2,0 г, 19,8 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (0,97 г, 9,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (1,1 г, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[325] В раствор указанного выше промежуточного соединения (1,1 г, неочищенное) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,60 г, 9,2 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 2:1 в качестве элюента с получением необходимого продукта (980 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

[326] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[327] Перемешивали смесь трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (980 мг, 2,42 ммоль) и Pd(OH)₂/C (300 мг, 20%) в СН₃ОН (10 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н₂ при 1 атм. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (700 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[328] Стадия 5. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[329] В раствор трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,57 ммоль) и 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-Ь]индола (100 мг, 0,379 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли NaH (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC с применением DCM/СН₃ОН (15:1) с получением необходимого продукта (120 мг, 0,21 ммоль) в виде коричневого твердого вещества.

[330] Стадия 6. 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(Пиперазин-1-ил)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[331] Перемешивали смесь трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,21 ммоль) в СН₃ОН (2,0 мл) и HCl в 1,4-диоксане (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом с получением необходимого продукта (100 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[332] Стадия 7. 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[333] В смесь 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, неочищенный) и DIEA (300 мг, 2,36 ммоль) в NMP (2,0 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,36 ммоль). Смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 130°С в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь поглощали с помощью EtOAc (100 мл). Смесь промывали солевым раствором (20 мл × 3 Органическую фазу высушивали с помощью Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC с применением DCM/CH₃OH/NH₃H₂O (15:1:0,1), с получением указанного в заголовке продукта (16,0 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества.

[334] ¹ ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,34 (s, 1Н), 8,55 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,93-4,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 6H), 2,72-2,98 (m, 5H), 2,61 (s, 4H), 2,53 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,15-2,18 (m, 2H), 1,81 (t, J=6,8 Гц, 2H). (M+H)⁺ 714,3

[335] Схема синтеза иллюстративного соединения 55

[336] Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[337] В раствор трет-бутил-4-(5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,44 ммоль) и метил-2-(диметоксифосфорил)ацетата (750 мг, 4,12 ммоль) в THF (15 мл) добавляли DBU (1,57 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения полученного водой, Н₂О (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Полученное фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток расщепляли с помощью петролейного эфира с получением необходимого продукта (800 мг, 2,3 ммоль, выход: 66,9%) в виде бледного твердого вещества.

[338] Стадия 2. трет-Бутил-4-(5-(3-гидроксипропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[339] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[340] (800 мг, 2,3 ммоль) в СН₃ОН (8 мл) и THF (35 мл) добавляли NaBH₄ (874 мг, 23,0 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили с помощью 2 н. NH₄Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:1) с получением необходимого соединения (420 мг, 1,31 ммоль, выход: 57,0%) в виде желтого масла.

[341] Стадия 3. трет-Бутил-4-(5-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[342] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-гидроксипропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,16 ммоль) и Et₃N (48 мг, 0,48 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MsCl (27 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После гашения полученного водой, Н₂О (30 мл), смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого соединения (64 мг) в виде желтого масла, которое применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[343] Стадия 4. трет-Бутил-4-(5-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[344] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (64 мг, 0,16 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (66 мг, 0,24 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (55 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (MeOH : DCM = от 1:100 до 1:20) с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, 0,052 ммоль, выход: 32%).

[345] Стадия 5. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион

[346] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,39 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 6 н. HCl в диоксане (2 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (200 мг) в виде желтого твердого вещества.

[347] Стадия 6. (6-(3-Гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновая кислота

[348] В раствор (б-бромпиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,0 г, 4,95 ммоль) и проп-2-ин-1-ола (830 мг, 14,8 ммоль) в THF (30 мл) добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (350 мг, 0,50 ммоль), ⁱPr₂NH (2 г, 19,8 ммоль) и CuI (95 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и к фильтрату добавляли 1 н. NaOH (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Регулировали рН до приблизительно 6 с помощью 2 н. HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои на основе EtOAc высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с получением необходимого соединения (500 мг, 2,82 ммоль, выход 57%) в виде бледного твердого вещества.

[349] Стадия 7. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ол

[350] В смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (50 мг, 0,20 ммоль) и (6-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (53 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл) добавляли PdCl₂(dppf) (29 мг, 0,04 ммоль), Cs₂CO₃ (130 мг, 0,40 ммоль) и ^tBu₃PHBF₄ (23 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (3 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH : DCM = от 1:20 до 1:10) с получением необходимого соединения (30 мг, 0,10 ммоль, выход: 50,0%) в виде желтого твердого вещества.

[351] Стадия 8. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ол

[352] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (30 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Pd(OH)₂/C (20%, 10 мг) и кат. конц. HCl (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере H₂. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного необходимого соединения (30 мг) в виде желтого масла.

[353] Стадия 9. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналь

[354] Смешивали раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (100 мг, 0,33 ммоль) в DMSO (4 мл) с IBX (231 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (2 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (2 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Полученное высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (60 мг) в виде желтого масла.

[355] Стадия 10. 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[356] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналя (100 мг, неочищенный) в МеОН (10 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,21 ммоль) и NaBH₃CN (41 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (6 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением необходимого продукта (15 мг, 0,02 ммоль) в виде белого твердого вещества.

[357] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,62 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,58 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,31 8,40 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 7,99 (m, 2H), 7,78-7,87 (m, 3H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 2,71-2,86 (m, 5H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,10-2,16 (m, 3H). (M+H)⁺ 763,3

[358] Схема синтеза иллюстративного соединения 56

[359] 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[360] Стадия 1. (1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутан-1-ол

[361] В раствор 3-(бензилокси)циклобутанона (10,0 г, 56,75 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли NaBH₄ (4,3 г, 68,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 2 часов. После гашения реакционной смеси с помощью 10% NH₄Cl смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (9,5 г) в виде бесцветного масла, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[362] Стадия 2. (((1s,3s)-3-(2,2-Диэтоксиэтокси)циклобутокси)метил)бензол

[363] В раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (300 мг, неочищенный, 1,69 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (168 мг, 4,22 ммоль, 60%). После перемешивания при 5-°С в течение 0,5 часа добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (333 мг, 3,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА (50:1, об.:об.)) с получением необходимого соединения (220 мг) в виде желтого твердого вещества.

[364] Стадия 3. 2-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)ацетальдегид

[365] В раствор (((1s,3s)-3-(2,2-диэтоксиэтокси)циклобутокси)метил)бензола (220 мг, 0,74 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавляли HCl (2 мл, 2,5 моль/л в Н₂О). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. С помощью TLC (РЕ:ЕА=3:1, Rf=0,5) показали, что исходное вещество было израсходовано. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали с помощью NaHCO₃, солевого раствора. Раствор высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением необходимого соединения (170 мг, неочищенный) в виде желтого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[366] Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат

[367] В раствор 2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)ацетальдегида (170 мг, неочищенный, 0,772 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (215 мг, 1,16 ммоль), АсОН (1 капля) и NaBH₃CN (97 мг, 154 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА (1:1, об.:об.)) с получением необходимого соединения (280 мг) в виде бесцветного масла.

[368] Превращали трет-бутил-4-(2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 42 и иллюстративного соединения 53.

[369] Иллюстративное соединение 56: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,5 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,00-4,87 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,04-2,49 (m, 10H), 2,20 (m, 4H), 2,01 (s, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,52 (s, 2H).

[370] Иллюстративное соединение 54 и иллюстративное соединение 58 получали в соответствии со схемами ниже и с применением процедур, аналогичных описанным выше.

[371] Схема синтеза иллюстративного соединения 57

[372] Стадия 1. Бензил-4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

[373] Смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (492 мг, 2 ммоль), бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (755 мг, 2,2 ммоль), Pd(amphos)Cl₂ (146 мг, 0,2 ммоль) и CsF (1,2 г, 8 ммоль) в смеси диоксан/H₂O (20 мл/2 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом, с получением 260 мг (0,68 ммоль, 34%) необходимого продукта.

[374] Стадия 2. 7-(Пиперидин-4-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[375] В раствор бензил-4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (130 мг, 0,34 ммоль) и одной капли конц. HCl в СН₃ОН (10 мл) добавляли Pd/C (13 мг, 10%) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении 1 атм. H2. Затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (80 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[376] Стадия 3. 5-((14-(4-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[377] В раствор 7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, 0,32 ммоль) и 14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадеканаля (175 мг, 0,36 ммоль) [полученный как описано для промежуточного соединения 101 выше] в СН₃ОН (10 мл) добавляли NaBH₃CN (40 мг, 0,64 ммоль) и одну каплю СН₃СООН при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением DCM/СН₃ОН (10:1) с получением необходимого продукта (18 мг, 0,025 ммоль, 8%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,30 (s, 1Н), 8,42-8,60 (m, 2Н), 8,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,31 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1Н), 5,07-5,10 (m, 1H), 4,12 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 3,66-3,86 (m, 18Н), 3,37 (s, 2Н), 3,15-3,20 (m, 3Н), 2,71-2,76 (m, 3Н), 2,09-2,22 (m, 5Н). (М+Н)⁺ 728,3.

[378] Схема синтеза иллюстративного соединения 60

[379] 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[380] Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-((1r,3r)-3-((4-нитробензоил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[381] В раствор трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (530 мг, 1,68 ммоль), трифенилфосфина (1,32 г, 5,06 ммоль) и 4-нитробензойной кислоты (310 мг, 1,85 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям DIAD (1,02 г, 5,06 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов полученное гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА, от 2:1 до 1:1, в качестве элюента, с получением необходимого продукта (350 мг, 45%) в виде полутвердого вещества.

[382] Превращали трет-бутил-4-(3-((1r,3r)-3-((4-нитробензоил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 53.

[383] Соединение 60: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11,07 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,67 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,80-8,02 (m, 2H), 7,77 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,07-5,11 (m, 1H), 4,24 (br, 3H), 3,62 (br, 9H), 3,55 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,38-2,62 (m, 4H), 1,97-2,04 (m, 1H). (M+H)⁺ 714,3.

[384] Схема синтеза иллюстративного соединения 61

[385] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[386] Стадия 1. 7-(6-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[387] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (полученный как описано для соединения 55; 100 мг, 0,33 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли имидазол (44,8 мг, 0,66 ммоль) и TBSCl (59,6 мг, 0,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл), смесь промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1, 0,2% Net₃) с получением указанного в заголовке продукта (100 мг, выход 73%).

[388] Стадия 2. 7-(6-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[389] В раствор 7-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (60 мг, 0,14 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (8,6 мг, 0,22 ммоль) при 5°С. После перемешивания в течение 20 мин. добавляли по каплям раствор CF₃CH₂Otf (66,6 мг, 0,29 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали в течение еще 1 часа и реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (40 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=40:1, 0,2% NH₃⋅H₂O) с получением указанного в заголовке продукта (55 мг, 92%).

[390] Стадия 3. 3-(5-(5-(2,2,2-Трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ол

[391] В раствор 7-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (110 мг, 0,22 ммоль) в СН3ОН (2 мл) добавляли смесь HCl/диоксан (6 н., 3 мл). Полученный раствор перемешивали при 5°С в течение 1 часа. Затем полученное разбавляли с помощью EtOAc (40 мл) и смесь промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (водн.) и солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (84,9 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[392] Стадия 4. 3-(5-(5-(2,2,2-Трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналь

[393] В раствор 3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (90 мг, 0,23 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли IBX (130,9 мг, 0,47 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщ. водн. раствором Na₂S₂O₃ (5 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 5). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (89,5 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[394] Стадия 5. трет-Бутил-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-карбоксилат

[395] В раствор 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналя (150 мг, 0,42 ммоль) [полученный в соответствии с процедурами, описанными выше] в МеОН (5 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (77,9 мг, 0,42 ммоль) и NaBH₃CN (52,6 мг, 0,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=60/1) с получением необходимого продукта (200 мг, выход 90%).

[396] С применением процедур удаления защитной ВОС-группы и восстановительного аминирования, аналогичных описанным выше, соединения из стадий 4 и 5 превращали в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион.

[397] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,35 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,40 (d, J=9,1 Гц, 2H), 5,08-5,16 (m, 1H), 4,95 (s, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,2 Гц, 1H), 2,91-3,00 (m, 2H), 2,58-2,91 (m, 9H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,69 (s, 2H), 1,57 (s, 2H). (M+H)⁺ 796,3.

[398] Схема синтеза иллюстративного соединения 62

[399] 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[400] Стадия 1. трет-Бутил-5-амино-4-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноат

[401] В раствор трет-бутил-5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (500,0 мг, 1,0 экв.), пентан-1,5-диола (187 мг, 1,2 экв.) и PPh₃ (590,0 мг, 1,5 экв.) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли DIAD (455 мг, 2,25 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1) с получением необходимого продукта (560 мг, 1,33 ммоль, 89%).

[402] Стадия 2. 3-(5-((5-Гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[403] В раствор трет-бутил-5-амино-4-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (560 мг, 1,0 экв.) в MeCN (20 мл) добавляли p-TsA (253 мг, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1) с получением необходимого продукта (190 мг, 0,55 ммоль, 46%).

[404] Стадия 3. 5-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь

[405] В раствор 3-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (190 мг, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) добавляли IBX (100 мг, 2 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (190 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[406] Стадия 4. 7-Бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[407] В раствор 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (8,0 г, 32,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,4 г, 35,6 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В полученную смесь добавляли йодметан (4,6 г, 32,4 ммоль) при 0°С и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (80 мл), затем солевым раствором (90 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 40% этилацетата в гексане) с получением 7-бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (6,0 г, выход 71%) в виде коричневого твердого вещества.

[408] С применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 61, превращали 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь в указанное в заголовке соединение, 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион, в соответствии со схемой ниже.

[409] Иллюстративное соединение 62: ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,27 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59-7,70 (m, 3H), 7,47 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 5,06-5,12 (m, 1H), 4,42 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,07 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,89-2,96 (m, 3H), 2,51-2,75 (m, 13H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 3H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 6H). (M+H)⁺ 714,3.

[410] Иллюстративное соединение 63

[411] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[412] Стадия 1. 5-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[413] В раствор 7-бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,577 ммоль) в диоксане последовательно добавляли KOAc (114 мг, 1,15 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (35 мг, 0,05 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (294 мг, 1,15 ммоль). Полученный раствор нагревали до 100°С в течение ночи в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (180 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

[414] Стадия 2. 7-(6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[415] В смесь 5-бром-2-хлор-3-трифторметилпиридина (135 мг, 0,7 ммоль) и 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (180 мг, 0,58 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (об./об. = 10/1, 10 мл) добавляли Pd(dppf)₂Cl₂ (20 мг, 10%) и CsF (180 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (170 мг, выход 95%).

[416] Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[417] В смесь 7-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (170 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутил-4-(проп-2-инил)пиперазин-1-карбоксилата (156 мг, 0,69 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 мг, 10%), Cs₂CO₃ (378 мг, 1,16 ммоль), DBU (30 мг, 0,116 ммоль) и t-Bu₃P (25 мг, 0,116 ммоль). Смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (200 мг).

[418] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат

[419] В раствор трет-бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг) в этаноле добавляли Pd/C (20 мг). Смесь перемешивали при 30°С в атмосфере Н₂ (3 МПа) в течение 8 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением необходимого продукта (25 мг).

[420] С применением процедур удаления защитной ВОС-группы и восстановительного аминирования, описанных выше, превращали трет-бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже.

[421] Иллюстративное соединение 63: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,25 (s, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,06-5,08 (m, 1H), 4,30 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,82-2,88 (m, 4H), 2,71-2,75 (m, 6H), 2,51-2,55 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,51-1,52 (m, 2H). (M+H)⁺ 796,2.

[422] Иллюстративное соединение 73

[423] Стадия 1. 7-(6-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[424] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,1 г, 4,18 ммоль) и (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (745 мг, 4,18 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (334 мг, 8,35 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 7-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,42 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

[425] Стадия 2. (1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ол

[426] Перемешивали смесь 7-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,42 г, 3,37 ммоль) и палладия на угле (10%, 150 мг) в смеси метанол (30 мл)-тетрагидрофуран (10 мл) при 50°С в течение 2 часов в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (10 мл × 2). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (1,57 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества.

[427] Стадия 3. трет-Бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат

[428] В суспензию (1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (1,57 г, 4,27 ммоль) и карбоната натрия (1,1 г, 10,69 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - вода (5 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (1,2 г, 5,55 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (1,1 г, 73% за две стадии) в виде белого твердого вещества.

[429] Стадия 4. трет-Бутил-7-(6-((1s,3s)-3-((метилсульфонил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат

[430] В суспензию трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (500 мг, 1,16 ммоль) и триэтиламина (352 мг, 3,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (530 мг, 4,63 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (700 мг, неочищенный), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[431] Стадия 5. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[432] Перемешивали смесь трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (350 мг, 0,69 ммоль), 6-йодпиридин-3-ола (155 мг, 0,69 ммоль) и карбоната цезия (452 мг, 1,39 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (4 мл) при 90°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (250 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[433] Стадия 6. [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион]

[434] В перемешиваемый раствор 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,24 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-1,3-диона (111 мг, 0,35 ммоль) [полученный с применением процедуры из стадии 1 для иллюстративного соединения 180] и триэтиламина (121 мг, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0,01 ммоль) и йодид меди (2 мг, 0,01 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой собирали и промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (45 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.

[435] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,04-2,07 (m, 1H), 2,57-2,77 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 1H), 5,10-5,14 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,39-5,48 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,46 7,58 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (M+H)⁺ 719,4.

[436] Схема синтеза иллюстративного соединения 77

[437] Стадия 1. трет-Бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат

[438] В раствор трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (15 мг) в МеОН добавляли Pd/C. Раствор перемешивали при 30°С в течение 2 часов в атмосфере H₂ (2 МПа). Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью силикагеля с получением необходимого продукта (6 мг).

[439] Стадия 2. 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[440] Перемешивали раствор трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-Диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)272пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (6 мг) в DCM/TFA (2 мл/1 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,5 мг).

[441] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,56 (s, 1Н), 8,54 8,56 (m, 2H), 8,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76-7,78 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,48-5,52 (m, 1H), 5,32-5,34 (m, 1H), 5,18-5,22 (m, 1H), 5,06-5,10 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,21-3,23 (m, 3H), 2,78-2,81 (m, 5H), 2,67-2,70 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,17-2,19 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 3H). (M+H)⁺ 723,5.

[442] Схема синтеза иллюстративного соединения 94

[443] Стадия 1. (1r,3r)-3-((6-(5-((Триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ол

[444] В раствор (1r,3r)-3-((6-бромпиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (530 мг, 2,17 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли триизопропил(пент-4-ин-1-илокси)силан (626 мг, 2,61 ммоль), TEA (1,1 г, 10,86 ммоль), CuI (45 мг, 0,24 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (110 мг, 4,34 ммоль) при 25°С в атмосфере N₂. Полученный раствор перемешивали при 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н₂О (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, (1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (600 мг, выход 68%), в виде бесцветного масла.

[445] Стадия 2. 5-Бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин

[446] В раствор (1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (300 мг, 0,74 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (45 мг, 1,11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа и добавляли по каплям 5-бром-2-фторпиридин (144 мг, 0,82 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли раствором H₂O (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2), объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, 5-бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридина (240 мг, выход 58%), в виде белого твердого вещества.

[447] Стадия 3. 5-Метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[448] В раствор 5-бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридина (180 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли 5-метил-7-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол (119 мг, 0,39 ммоль), CsF (147 мг, 0,96 ммоль) и Pd(amphos)Cl₂ (34 мг, 0,06 ммоль) при 15°С в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Смесь гасили с помощью Н₂О (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, выход 38%.).

[449] Стадия 4. 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ол

[450] В раствор 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (90 мг, 0,14 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли 1 М TBAF в THF (1 мл, 0,7 ммоль) в атмосфере N₂ при 15°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа в атмосфере N₂ с помощью баллона. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением необходимого продукта, 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ола (30 мг, выход 43%), в виде белого твердого вещества.

[451] Стадия 5. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[452] В раствор 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ола (25 мг, 0,05 ммоль) в сухом THF (2 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (20 мг, 0,07 ммоль), PPh₃ (40 мг, 0,14 ммоль) при 15°С в атмосфере N₂. В смесь добавляли DIAD (32 мг, 0,14 ммоль) при 40°С в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 20°С и гасили с помощью Н₂О (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 5), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением необходимого продукта, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (22 мг, выход 58%), в виде белого твердого вещества.

[453] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ: 11,04 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,92 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,37(s, 1H), 5,01-5,37 (m, 2H), 4,25 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,43-2,65 (m, 9H), 1,98 (t, J=6,4 Гц, 3H). (M+H)⁺ 761,5.

[454] Схема синтеза иллюстративного соединения 117

[455] Стадия 1. 5-Метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[456] Перемешивали смесь (1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутилметансульфоната (480 мг, 1,1 ммоль) [полученный с применением процедуры, описанной на стадии 4 для иллюстративного соединения 73], 6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ола (256 мг, 1,1 ммоль) и карбоната цезия (715 мг, 2,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 70°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 30% этилацетата в гексане) с получением 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (350 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества.

[457] Стадия 2. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ол

[458] В раствор 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (350 мг, 0,62 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли водный раствор хлороводорода (5 мл, 2 М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (270 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки.

[459] Стадия 3. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфонат

[460] Смесь 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (200 мг, неочищенный), триэтиламина (127 мг, 1,26 ммоль) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (120 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (130 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

[461] Стадия 4. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[462] В раствор 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (130 мг, 0,21 ммоль), карбонат калия (85 мг, 0,62 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (57 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли йодид калия (35 мг, 0,21 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 8% метанолом в дихлорметане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (21,3 мг, выход 14%) в виде желтого твердого вещества.

[463] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,92-1,94 (m, 1Н), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,97-5,02 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,37 (t, J=6 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 9,18 (s, 1H). (M+H)⁺ 733,4.

[464] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали соединение 83 (способ для соединения 94), соединение 95, соединение 97 (способ для соединения 94), соединение 98, соединение 183 (способ для соединения 73), соединение 204 (комбинация способов для соединения 73 и соединения 176).

[465] Схема синтеза иллюстративного соединения 102 и иллюстративного соединения 110

[466] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион (иллюстративное соединение 102) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион (иллюстративное соединение 110)

[467] Стадия 1. 7-(6-((1r,3r)-3-((5-Йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[468] В раствор (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (100 мг, 0,29 ммоль) [полученный с применением процедур, аналогичных описанным для стадий 1 и 2 для соединения 73] в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (58 мг, 1,45 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли 2-фтор-5-йодпиридин (65 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С, экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((5-йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (100 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества.

[469] С применением процедур, описанных для соединения 73, превращали 7-(6-((1r,3r)-3-((5-йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол в указанные в заголовке соединения, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион (соединение 102) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион (соединение 110), в соответствии со схемой ниже.

[470] Соединение 102: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,73 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,91 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,01-2,08 (m, 1Н), 2,51-2,67 (m, 8H), 2,83-2,94 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4,24 (t, J=6,0 Гц, 2H), 5,12 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 1H), 5,31-5,52 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10-8,28 (m, 2H), 8,33 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,6 Гц, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 775,5

[471] Соединение 110: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,36 (d, J=7,6 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 6H), 2,89 (t, J=16,6 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,16 (d, J=5,0 Гц, 2H), 5,12 (dd, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 5,36 5,43 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.97 (dd, J=14,0, 6,4 Гц, 2H), 8,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 779,5

[472] Схема синтеза иллюстративного соединения 173

[473] 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[474] Стадия 1. 2-(Проп-2-ин-1-илокси)этан-1-ол

[475] В перемешиваемую смеси гидрида натрия (60% в минеральном масле, 115 мг, 2,8 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли этан-1,2-диол (3,9 г, 63 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. В полученную смесь добавляли 3-бромпроп-1-ин (5,0 г, 42 ммоль) при 0°С и перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл) и разделяли между этилацетатом (80 мл) и водой (100 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 20% этилацетата в гексане) с получением 2-(проп-2-ин-1-илокси)этанола (3,4 г, выход 80%) в виде бесцветного масла.

[476] Стадия 2. 2-(Проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфонат

[477] В перемешиваемый раствор 2-(проп-2-ин-1-илокси)этанола (1 г, 10 ммоль), триэтиламина (3 г, 3 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (20 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (2,9 г, 15 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученное очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 10 до 20% этилацетата в гексане) с получением 2-(проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, выход: 40%) в виде светло-желтого масла.

[478] Стадия 3. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[479] В перемешиваемый раствор 2-(проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 2,8 ммоль) и карбоната калия (1,1 г, 8,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (755 мг, 2,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Раствор смеси охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл); органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (290 мг, выход 30%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[480] Вводили 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион в реакцию с 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индолом с применением процедуры, описанной для соединения 73, с получением указанного в заголовке соединения, 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона.

[481] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,02-2,08 (m, 1H), 2,52-2,76 (m, 6H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 2H), 4,37-4,42 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,06- 5,14 (m, 2H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,82-7,84 (m, 2H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,24 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,36 8,38 (m, 1H), 8,49 (d, J=6 Гц, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,47 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 12,14-12,28 (m, 1H). (M+H)⁺ 763,5.

[482] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали соединения 110 (способ для соединения 102), 124, 144 (способ для соединения 102), 145, 146, 147 (способ для соединения 94), 172 (способ для соединения 73), 179 (способ для соединения 173), 188 (способ для соединения 173), 189 (способ для соединения 73).

[483] Схема синтеза иллюстративного соединения 180

[484] Стадия 1. трет-Бутил-(S)-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноат

[485] В перемешиваемый раствор (S)-трет-бутил-5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (450 мг, 1,35 ммоль) и 3-бромпроп-1-ина (192 мг, 1,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (372 мг, 2,69 ммоль) и йодид калия (22,4 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере азота. С помощью LCMS показывали образование необходимого продукта. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане с добавлением 5% метанола) с получением (S)-трет-бутил-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноата (489 мг, выход 97%) в виде бесцветного масла.

[486] Стадия 2. 3-(1-Оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[487] В перемешиваемый раствор (8)-трет-бутил-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноата (325 мг, 0,873 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 н., в THF) (107,7 мг, 0,96 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. С помощью LCMS показывали образование необходимого продукта. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой собирали, промывали водой (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане с добавлением 10% метанола) с получением 3-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (128 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

[488] Стадия 3. 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[489] В перемешиваемый раствор 3-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (50 мг, 0,168 ммоль), 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (74 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламина (70,7 мг, 0,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (4,91 мг, 0,007 ммоль) и йодид меди (1,33 мг, 0,007 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорэтане) с получением 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (19 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.

[490] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,97-2,00 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,29 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,06-5,10 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,42-5,45 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц,2Н), 7,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d,J=7,6 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,53-8,59 (m, 2H), 9,56 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,54 (br, 1H). (M+H)⁺ 705,4.

[491] Схема синтеза иллюстративного соединения 64

[492] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[493] Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других целевых соединений, и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники. Исходный трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 117.

[494] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[495] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,42 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,06-5,14 (m, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,58-3,03 (m, 15H), 2,04 (m, 3H).

[496] Схема синтеза иллюстративного соединения 67

[497] Стадия 1. 14-((5-Бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол

[498] В раствор пентаэтиленгликоля (330 мг, 1,38 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (30 мг, 0,76 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридин (180 мг, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением необходимого соединения (400 мг, неочищенный), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[499] Стадия 2. 14-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол

[500] Перемешивали смесь 14-((5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола

[501] (180 мг, 0,39 ммоль), 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (120 мг, 0,39 ммоль) [полученный как описано на стадии 1 для соединения 63], Pd(amphos)Cl₂ (20 мг, 10%) и CsF (118 мг, 0,78 ммоль) в смеси диоксан/H₂O (10/1, 5 мл) при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (85 мг, выход 47%).

[502] Стадия 3. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[503] В раствор 14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (85 мг, 0,15 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (41 мг, 0,15 ммоль) и PPh₃ (47 мг, 0,18 ммоль) в THF добавляли DIAD (45 мг, 0,22 ммоль) при 40°C. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Реакционный раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 28%).

[504] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,25 (s, 1Н), 8,79 (s, 1H), 8,37-8,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,28-8,30 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,63-7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 5,02-5,05 (m, 1H), 4,62- 4,64 (m, 2H), 4,17-4.19 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 3,82-3,84 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 13H), 2,55-2,81 (m, 3H), 2,95-2,99 (m, 1H). (M+H)⁺ 820,5.

[505] С применением процедур для соединения 67 получали следующие соединения: соединение 69, соединение 113.

[506] Схема синтеза иллюстративного соединения 65

[507] Стадия 1. 4-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пиридин

[508] В раствор пиридин-4-ола (3,20 г, 33,66 ммоль, 1,5 экв.) и 3-бензилоксициклобутанола (4 г, 22,44 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли одной порцией трифенилфосфин (7,06 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (5,45 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением тетрагидрофурана. В смесь выливали воду (50 мл) и ее перемешивали в течение 1 минуты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:тетрагидрофуран, от 20:1 до 5:1). С помощью HPLC показывали 41% продукта при 254 мм. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке С18 [ацетонитрил : вода (0,5% гидроксида аммония) = от 5% до 50%]. Получали соединение, представляющее собой 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридин (3,2 г, 12,53 ммоль, выход 55%), в виде белого твердого вещества.

[509] Стадия 2. 1-Бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромид

[510] В раствор 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридина (4,2 г, 16,45 ммоль, 1 экв.) в толуоле (65 мл) добавляли бензилбромид (2,81 г, 16,45 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением толуола. Неочищенный продукт растирали с петролейным эфиром (80 мл). Получали соединение, представляющее собой 1-бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромид (6,5 г, 15,25 ммоль, выход 92%), в виде белого твердого вещества.

[511] Стадия 3. 1-Бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридин

[512] В раствор 1-бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромида (6,5 г, 15,25 ммоль, 1 экв.) в этаноле (120 мл) добавляли борогидрид натрия (3,46 г, 91,47 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением этанола. Остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение, представляющее собой 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридин (4,5 г, 12,88 ммоль, выход 84%), в виде бесцветного масла.

[513] Стадия 4. (1r,3r)-3-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)циклобутан-1-ол

[514] В раствор 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридина (4,5 г, 12,88 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (95 мл) и этаноле (70 мл) добавляли катализатор, представляющий собой палладий на активированном угле (0,5 г, чистота 10%), в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и 3 раза продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 24 часов. С помощью LCMS показывали, что реакция не была завершена. Затем смесь перемешивали при 35°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : гидроксид аммония, от 20:1:0 до 10:1:0,1). Получали соединение, представляющее собой 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанол (2,8 г, 10,71 ммоль, выход 83%), в виде бесцветного масла.

[515] Стадия 5. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат

[516] В раствор 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанола (1,1 г, 4,21 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия (591 мг) и ди-трет-бутилкарбонат (1,84 г, 8,42 ммоль, 2 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и 3 раза продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат = от 20:1 до 2:1). Получали соединение, представляющее собой трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (820 мг, 3,02 ммоль, выход 71%), в виде бесцветного масла.

[517] Стадия 6. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат

[518] В смесь трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,47 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-2-фторпиридина (285 мг, 1,62 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (8 мл) добавляли одной порцией карбонат цезия (960 мг, 2,95 ммоль, 2 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 1000 меш, петролейный эфир/этил ацетат, от 200:1 до 20:1). Получали продукт, представляющий собой трет-бутил-4-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (560 мг, 1,30 ммоль, выход 88%), в виде бесцветного масла.

[519] Стадия 7. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат

[520] В суспензию трет-бутил-4-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (560 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (432 мг, 1,70 ммоль, 1,3 экв.) и ацетата калия (257 мг, 2,62 ммоль, 2 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (95 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали в вакууме и 3 раза продували азотом. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, от 20:1 до 10:1). Получали трет-бутил-4-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,05 ммоль, выход 80%) в виде бесцветного масла.

[521] Стадия 8. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат

[522] В раствор трет-бутил-4-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (125 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.) и карбоната калия (140 мг, 1,01 ммоль, 2 экв.) в смеси диметилформамида (8 мл) и воды (2 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (37 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали в вакууме и три раза продували азотом. Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь выливали в 50 мл насыщенного солевого раствора и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 20:1). Получали трет-бутил-4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (175 мг, 0,34 ммоль, выход 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[523] Стадия 9. 7-(6-((1r,3r)-3-(Пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[524] Перемешивали трет-бутил-4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (170 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в хлористоводородной кислоте (4M в диоксане, 8 мл, 100 экв.) при 25°С в течение 10 минут. Смесь концентрировали в вакууме. Получали продукт, представляющий собой 7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]-5Н-пиридо[4,3-b]индол (190 мг, неочищенный, гидрохлорид), в виде коричневого твердого вещества и его непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[525] Стадия 10. 5-((5,5-Диметоксипентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[526] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (548 мг, 2,00 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-1,1-диметоксипентана (506 мг, 2,40 ммоль, 1,2 экв.) в смеси ацетона (3 мл) и диметилформамида (3 мл) добавляли карбонат калия (552 мг, 4,00 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Смесь выливали в 50 мл 0,1 М водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 20:1). Получали 5-((5,5-диметоксипентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (120 мг, 0,30 ммоль, выход 14%) в виде бесцветного масла.

[527] Стадия 11. 5-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь

[528] В смесь 5-(5,5-диметоксипентокси)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (120 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли одной порцией серную кислоту (2M в воде, 7 мл, 50 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл × 2) и затем солевым раствором (20 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали продукт, представляющий собой 5-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]оксипентаналь (93 мг, неочищенный), в виде светло-желтого твердого вещества.

[529] Стадия 12. 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[530] В смесь 7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]-5Н-пиридо[4,3-b]индола (110 мг, 0,24 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в дихлорэтане (2 мл) и метаноле (5 мл) добавляли одной порцией ацетат натрия (40 мг, 0,49 ммоль, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Добавляли 5-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]оксипентаналь (88 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 минут. И затем добавляли одной порцией уксусную кислоту (0,02 мл) и цианоборогидрид натрия (31 мг, 0,49 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 35°С в течение 40 минут. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиной кислоты)-ацетонитрил]; В%: от 3% до 33%, 10 мин.). Получали продукт, представляющий собой 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[5-[4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]изоиндолин-1,3-диона триформиат (50,2 мг, 0,05 ммоль, выход 21%), в виде грязно-белого твердого вещества.

[531] ¹H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,80 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (s, 3H), 8,11 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,30 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=5,6, 13,2 Гц, 1H), 4,35 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,17 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,37 (d, J=6,0 Гц, 4H), 2,22-1,98 (m, 4H), 1,87-1,74 (m, 4H), 1,53-1,38 (m, 6H). (M+H)⁺ 757,5

[532] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали следующие соединения: соединения 82, 123 (как описано для соединений 65 и 67 и подробно описано на схеме ниже).

[533] Схема синтеза иллюстративного соединения 66

[534] 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[535] Стадия 1. Бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат

[536] В раствор бензилпиперазин-1-карбоксилата (1,0, 4,54 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (1,25 г, 9,0 ммоль) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (1,0 г, 4,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА=1:1) с получением необходимого соединения, представляющего собой бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (1,55 г), в виде бесцветного масла.

[537] Стадия 2. 1-(2,2-Диэтоксиэтил)пиперазин

[538] В раствор бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,55 г, 4,6 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)₂/C (0,3 г, 20%). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением необходимого соединения, представляющего собой 1-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин (0,9 г, неочищенный), в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[539] Стадия 3. 5-(4-(2,2-Диэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[540] В раствор 1-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазина (0,9 г, 4,45 ммоль) в NMP (15 мл) добавляли DIEA (2,3 г, 17,8 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (1,35 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM/MeOH (10/1). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, DCM:MeOH (20:1)) с получением необходимого соединения (1,4 г) в виде желтого твердого вещества.

[541] Стадия 4. 2-(4-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетальдегид

[542] Раствор 5-(4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (300 мг, 0,65 ммоль) в HCl (5 мл в H₂O, 2,5 моль/л) перемешивали при 50°С в течение 20 часов. Повышали основность смеси с помощью NaHCO₃ (20 мл) и ее экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением необходимого соединения (220 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[543]

[544] Стадия 5. 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[545] В раствор 2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетальдегида (180 мг, 0,41 ммоль) в MeOH/DMSO (8 мл, 1/1) добавляли 7-(6-((1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол (97 мг, 0,24 ммоль) [полученный как описано для соединения 65], АсОН (1 капля) и NaBH₃CN (60 мг, 0,94 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором и фильтровали и неочищенный материал очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг) в виде желтого твердого вещества.

[546] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13,21 (s, 1Н), 11,08 (s, 2H), 9,76 (s, 1H), 8,67 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,35 (s, 2H), 6,96 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,08 (d, J=1,1 Гц, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,95-2,83 (m, 4H), 2,59 (d, J=15,7 Гц, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,01 (s, 5H), 1,77 (d, J=14,7 Гц, 2H). (M+H)⁺ 783,6.

[547] Схема синтеза иллюстративного соединения 171

[548] 5-((4,4-Дифтор-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[549] Стадия 1. O5-трет-Бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоат

[550] Нагревали смесь трет-бутилпроп-2-еноата (10 г, 78,02 ммоль, 1,00 экв.), этил-2-бром-2,2-дифторацетата (28,51 г, 140,44 ммоль, 1,8 экв.) и меди (10,41 г, 163,85 ммоль, 2,10 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) до 55°С при интенсивном перемешивании; затем добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4,53 г, 39,01 ммоль, 0,50 экв.) с последующим добавлением уксусной кислоты (4,22 г, 70,22 ммоль, 0,90 экв.). Темную сине-коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 55°С. Добавляли 10% водный раствор хлорида аммония (100 мл) и этилацетат (500 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали с помощью еще одной порции раствора хлорида аммония (100 мл × 5) с удалением оставшихся комплексов меди (синий цвет). Раствор высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат = 500/1, 100/1) с получением O5-трет-бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоата (18,6 г, 73,74 ммоль, выход 95%) в виде желтого масла.

[551] Стадия 2. трет-Бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноат

[552] Охлаждали суспензию борогидрида натрия (3,24 г, 85,63 ммоль, 1,20 экв.) в этаноле (100 мл) до 0°С на ледяной бане и добавляли по каплям с помощью капельной воронки раствор O5-трет-бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоата (18 г, 71,36 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (100 мл) при энергичном перемешивании. Скорость добавления капель осторожно контролировали с поддержанием температуры реакционной смеси 0-15°С. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 5% водного раствора лимонной кислоты (40 мл) с охлаждением. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат = 20/1, 10/1) с получением трет-бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноата (14,2 г, 67,55 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного масла.

[553] Стадия 3. трет-Бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноат

[554] В смесь трет-бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноата (14,2 г, 67,55 ммоль, 1,00 экв.) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (642 мг, 3,38 ммоль, 0,05 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (17,05 г, 202,65 ммоль, 3,00 экв.) при -10°С в атмосфере азота. Затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/эти л ацетат = 500/1, 100/1) с получением трет-бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноата (17,2 г, неочищенный) в виде бесцветного масла.

[555] Стадия 4. 4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ол

[556] В раствор алюмогидрида лития (2,66 г, 70,12 ммоль, 1,20 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноата (17,2 г, 58,44 ммоль, 1,00 экв.) в тетраги дрофу ране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота, при этом температуру поддерживали ниже 0°С.Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (2,6 мл), раствором гидроксида натрия в воде (15%, 5,2 мл) и водой (8 мл) при 0°С.Суспензию фильтровали через слой целита. Осадок промывали этилацетатом (500 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 10:1). Получали 4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ол (10,9 г, 48,61 ммоль, выход 83%) в виде бесцветного масла.

[557] Стадия 5. (4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфонат

[558] В смесь 4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ола (10,9 г, 48,61 ммоль, 1,00 экв.) и n-толуолсульфонилхлорида (13,90 г, 72,91 ммоль, 1,50 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли одной порцией триэтиламин (9,84 г, 97,22 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1, 10/1) с получением (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (16,6 г, 43,87 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла.

[559] Стадия 6. Диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилат

[560] В раствор (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (1 г, 2,64 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат цезия (1,72 г, 5,28 ммоль, 2 экв.) и диметил-4-гидроксибензол-1,2-дикарбоксилат (555 мг, 2,64 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь фильтровали и выливали в хлористоводородную кислоту (1 н., 30 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1, 5/1). Получали диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилат (700 мг, 2,11 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла.

[561] Стадия 7. Диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат

[562] В раствор диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилата (600 мг, 1,81 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли 2,6-диметилпиридин (580 мг, 5,42 ммоль, 3 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем добавляли по каплям трифторметилсульфонилтрифторметансульфонат (2,55 г, 9,03 ммоль, 5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 50 минут. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество исчезло, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат = 4:1). Получали диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (600 мг, 1,29 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества.

[563] Стадия 8. Диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат

[564] В раствор диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (150 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (1 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл) добавляли карбонат калия (133 мг, 1 ммоль, 3 экв.) и 5-метил-7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]пиридо[4,3-b]индол (138 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) [полученный как описано для соединения 82]. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество практически исчезло, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь выливали в воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат = 4:1). Получали диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (160 мг, 0,2 ммоль, выход 66%) в виде желтого масла.

[565] Стадия 9. 4-[4,4-Дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевая кислота

[566] В раствор диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (120 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в метаноле (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляли гидроксид калия (36 мг, 0,6 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Реакционную смесь регулировали до рН = (7) с помощью хлористоводородной кислоты (1 М) и концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола и воды. Остаток непосредственно применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. Получали 4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевую кислоту (110 мг, 0,1 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

[567] Стадия 10. 5-[4,4-Дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион

[568] В раствор 4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевой кислоты (110 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли ацетат натрия (37 мг, 0,5 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем в смесь добавляли 3-аминопиперидин-2,6-дион (30 мг, 0,2 ммоль, 1,2 экв., в хлористоводородной кислоте) и нагревали до 120°С, перемешивали в течение дополнительно 11 часов. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиная кислота) - ацетонитрил]; В%: от 14% до 35%), 7 минут. Получали 5-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (67 мг, 0,08 ммоль, выход 50%, чистота 98%), муравьиная кислота) в виде серого твердого вещества.

[569] ¹Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆) δ=11,11 (s, 1H), 8=9,35 (s, 1H) δ=8,64 (s, 1H), 8,49-8,48 (d, J=4 Гц 1H), 8,33-8,31 (d, J=8 Гц 1H), δ=8,17 (s, 1H), δ=7,97 (s, 1H) 7,85-7,83 (d, J=8 Гц 1H), 7,62-7,61 (d, J=4 Гц 2H), 7,43 (s, 1H), 6,94-6,92 (d, J=8 Гц 1H), 5,31-5,29 (m, 1H), 5,12-5,10 (m, 1H), 4,34 (s, 5H), 4,25-4,23 (d, J=8 Гц 1H), 3,95 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,53-2,52 (m, 1H), 2,39-2,38 (m, 4H), 1,91-1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,41 (m, 2H). (M+H)⁺ 807,5.

[570] Схема синтеза иллюстративного соединения 164

[571] Стадия 1. Бензил-6-(тозилокси)гексаноат

[572] В смесь бензил-6-гидроксигексаноата (1,1 г, 4,95 ммоль) и триэтиламина (1,0 г, 9,90 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (1,88 г, 9,90 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 30 до 50% эти л ацетата в гексане) с получением бензил-6-(тозилокси)гексаноата (960 мг, выход 54%) в виде бесцветного масла.

[573] Стадия 2. Бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноат

[574] Перемешивали смесь бензил-6-(тозилокси)гексаноата (200 мг, 0,53 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (146 мг, 0,53 ммоль), карбоната калия (147 мг, 1,06 ммоль) и йодида калия (9 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при 50°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноата (100 мг, выход 40%) в виде желтого твердого вещества.

[575] Стадия 3. 6-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановая кислота

[576] Перемешивали смесь бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноата (100 мг, 0,21 ммоль) и палладия на активированном угле (20%, 50 мг) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановой кислоты (70 мг, выход 86%) в виде желтого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[577] Стадия 4. 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-оксогексилокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[578] В смесь 6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановой кислоты (70 мг, 0,18 ммоль), и 7-(6-((1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (75 мг, 0,18 ммоль) [полученный как описано для соединения 65], и триэтиламина (56 мг, 0,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (212 мг, 0,56 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества.

[579] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,52 1,57 (m, 3Н), 1,61 1,65 (m, 2Н), 1,70-1,74 (m, 2Н), 1,98-2,01 (m, 2Н), 2,13-2,17 (m, 1Н), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,54-3,72 (m, 3Н), 4,00-4,10 (m, 3Н), 4,39-4,44 (m, 1H), 4,95 (dd, J=5,2, 12,0 Гц, 1H), 5,31-5,42 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,41-8,45 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).

[580] Схема синтеза иллюстративных соединений 198 и 205

[581] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[582] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион

[583] Соединения 198 и 205 получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[584] Схема синтеза иллюстративного соединения 68

[585] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[586] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[587] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,12 (s, 1Н), 9,37 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 3Н), 7,34 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=8,0 Гц, 4,0 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,32 (t, J=4,0 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,46 (s, 6H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 7H), 2,43-2,32 (m, 6H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 4H), 1,38-1,34 (m, 2H). (M+H)⁺ 756,6

[588] Схема синтеза иллюстративного соединения 70

[589] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[590] Стадия 1. 2-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)-5-бромпиридин

[591] В раствор (1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (500 мг, 2,8 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (336 мг, 8,4 ммоль, 60%) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (1,0 г, 5,6 ммоль) в DMF (3 мл). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 100:1) с получением необходимого соединения (630 мг, выход 67%) в виде бесцветного масла.

[592] Стадия 2. (1r,3r)-3-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ол

[593] В раствор 2-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)-5-бромпиридина (630 мг, 1,88 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BBr₃ (1,42 г, 5,65 ммоль) при 78°С. Полученный раствор перемешивали при 78°С в течение 0,5 часа. Раствор гасили с помощью NaHCO₃. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои концентрировали с получением необходимого соединения (390 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[594] Стадия 3. 5-Бром-2-((1r,3r)-3-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)циклобутокси)пиридин

[595] В раствору (1r,3r)-3-((5-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ола (390 мг, 1,64 ммоль) в THF (15 мл) добавляли NaH (262 мг, 60%) при 0°С. Раствор перемешивали при 10°С в течение 0,5 часа и затем добавляли 13-бром-1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан (570 мг, 1,64 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 20 часов. Раствор гасили водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ:ЕА (1:1) с получением необходимого соединения (350 мг) в виде желтого твердого вещества.

[596] Превращали 5-бром-2-((1r,3r)-3-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)циклобутокси)пиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[597] Соединение 70: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,10 (s, 1Н), 9,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1Н), 8,50 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5,31 (s, 1Н), 5,11 (dd, J=12,8, 5,1 Гц, 1H), 4,31 (s, 2Н), 4,22 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (s, 2Н), 3,64-3,48 (m, 10Н), 3,45 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 2,86 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 2,45-2,40 (m, 2Н), 2,37-2,30 (m, 2Н), 2,02 (d, J=6,5 Гц, 1Н). (М+Н)⁺ 778,5.

[598] Схема синтеза иллюстративного соединения 71

[599] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[600] Стадия 1. 15-(5-Бромпиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ол

[601] В раствор 3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ола (570 мг, 2,45 ммоль) в сухом THF (10 мл) последовательно добавляли 2,5-дибромпиридин (697,6 мг, 2,94 ммоль), CuI (51,4 мг, 0,27 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (80 мг, 0,24 ммоль) при 15°С в атмосфере N₂. Раствор перемешивали при40°С в течение 1,5 часа. Раствор гасили с помощью Н₂О (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (530 мг, выход 56%) в виде желтого масла.

[602] Превращали 15-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[603] Соединение 71: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,31 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53-3,79 (m, 12H), 1,95-2,08 (m, 2H). (M+H)⁺ 746,5.

[604] Схема синтеза иллюстративного соединения 74

[605] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[606] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[607] Соединение 74: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,65 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,67-8,73 (m, 2Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59-7,71 (m, 2Н), 7,04 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 4,93-4,96 (m, 1Н), 4,10 (s, 5Н), 3,87 (s, 1Н), 3,55-3,76 (m, 18Н), 3,26 (s, 2Н), 2,12-2,16 (m, 2Н). (М+Н)⁺ 750,5.

[608] Схема синтеза иллюстративного соединения 72

[609] 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6,7-трифторизоиндолин-1,3-дион

[610] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[611] Получали 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-дион, как описано ниже.

[612] Стадия 1. 3,4,6-Трифтор-5-гидроксифталевая кислота

[613] В раствор 3,4,5,6-тетрафторфталевой кислоты (1,18 г, 5 ммоль) в воде (20 мл) добавляли гидроксид калия (2,24 г, 40 ммоль, 8 экв.). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 9 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью HCl (1 н.). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (1,15 г) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки.

[614] Стадия 2. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-дион

[615] В раствор 3,4,6-трифтор-5-гидроксифталевой кислоты (500 мг, 2,12 ммоль), 3-аминопиперидин-2,6-диона (383 мг, 2,33 ммоль) в АсОН добавляли AcONa (209 мг, 2,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли под вакуумом. Затем полученное гасили водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЕА (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (400 мг, 1,22 ммоль, 58%).

[616] Соединение 72: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 13,19 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 2H), 8,52 (d,J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01-8,02 (m, 2H), 7,80- 7,81 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 1H), 6,99 (d,J=8,0 Гц, 1H), 5,15-5,23 (m, 1H), 4,43-4,45 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 3,49-3,60 (m, 12H), 2,86-3,05 (m, 3H), 1,99-2,01 (m, 1H). (M+H)⁺ 792,5.

[617] Схема синтеза иллюстративного соединения 81

[618] 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фторизоиндолин-1,3-дион

[619] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[620] Соединение 81: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,83 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,92-4,95 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,89-3,91 (m, 4H), 3,67-3,75 (m, 12H), 2,74-2,92 (m, 3H), 2,12-2,16 (m, 1H). (M+H)⁺ 756,5.

[621] Схема синтеза иллюстративного соединения 75

[622] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[623] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[624] Соединение 75: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ=11,07 (s, 1H), 9,38-9,32 (m, 1H), 8,66-8,63 (d, J=12 Гц 1H), 8,50-8,48 (m, J=8 Гц 1H), 8,36 (s, 2H), 8,34-8,29 (m, 1H), 8,21-8,14 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,61 (s, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 3,95 (s, 5H), 3,34 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,99-2,78 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 5H), 1,28 (s, 4H), 1,22-1,05 (m, 4H). (M+H)⁺ 771,6.

[625] Схема синтеза иллюстративного соединения 76

[626] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[627] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и процедур, обычных для специалистов в данной области техники.

[628] Соединение 76: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 2Н), 8,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,27-8,31 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61-7,98 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,65-6,67 (m, 1H), 5,01-5,05 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,27 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H), 2,66-2,86 (m, 11H), 2,02-2,03 (m, 3H). (M+H)⁺ 751,5.

[629] Схема синтеза иллюстративного соединения 78

[630] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[631] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[632] Соединение 78: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11,08 (s, 1Н), 9,35 (s, 1H), 8,64 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,68-7,48 (m, 3Н), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 6,94 (d,J=8,6 Гц, 1Н), 5,07 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1Н), 4,33 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,65 (m, 1Н), 3,51-3,41 (m, 3Н), 3,36-3,23 (m, 5Н), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,43-2,28 (m, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 7H). (M+H)⁺ 770,6.

[633] Схема синтеза иллюстративного соединения 85

[634] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)циклобутокси)изоиндолин-1,3-дион

[635] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[636] Соединение 85: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,32 (s, 1H), 8,58-8,59 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 8,48 (s, 1Н), 8,16-8,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,49 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,06-7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,84-6,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,93 (m, 2Н), 4,35-4,38 (m, 2Н), 4,21 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,35-3,49 (m, 7Н), 2,68-2,95 (m, 3Н), 2,44-2,51 (m, 4Н), 2,15 (m, 1Н), 1,88 (m, 2Н), 1,56-1,68 (m, 9Н), 1,44 (d,J=8,0 Гц, 2Н). (М+Н)⁺ 774,6.

[637] Схема синтеза иллюстративного соединения 79

[638] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[639] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[640] Соединение 79: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,35 (s, 1Н), 8,59 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,91 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=5,9 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,45 (s, 1Н), 4,36 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,16-4,26 (m, 2Н), 3,83-3,98 (m, 4Н), 3,44 (m, 4Н), 2,63-2,92 (m, 3Н), 2,11 (d, J=6,4 Гц,2Н), 1,79-1,89 (m, 3Н), 1,44-1,70 (m, 10Н). (М+Н)⁺ 759,6.

[641] Схема синтеза иллюстративного соединения 80

[642] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[643] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[644] Соединение 80: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11,12 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (s, 1Н), 8,31 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,10 (m, 1Н), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,99-2,95 (m, 2Н), 2,86 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,64 (br, 1Н), 2,55 (br, 2Н), 2,33 (s, 2Н), 2,06-1,96 (m, 3Н), 1,81-1,70 (m, 3Н), 1,60-1,40 (m, 8Н). (М+Н)⁺ 759,6.

[645] Схема синтеза иллюстративного соединения 84

[646] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[647] Стадия 1. 2-((6-(3-(Бензилокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран

[648] Перемешивали раствор 3-(бензилокси)фенола (1,13 г, 5,66 ммоль), 2-((6-бромгексил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (1,0 г, 3,77 ммоль) и CS₂CO₃ (2,45 г, 7,55 ммоль) в ацетоне (30 мл) при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (200 мл) и раствор промывали водой (30 мл × 3) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением необходимого продукта (РЕ:ЕА = 20:1) (1,2 г, выход = 83%) в виде бесцветного масла.

[649] Стадия 2. 3-((6-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)гексил)окси)фенол

[650] В раствор 2-((6-(3-(бензилокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (1,2 г, 3,13 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (200 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении H₂ 1 атм. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (900 мг) в виде светло-желтого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии.

[651] Стадия 3. 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран

[652] В раствор 3-((6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)гексил)окси)фенола (100 мг, 0,34 ммоль), (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (91 мг, 0,51 ммоль), PPh₃ (267 мг, 1,02 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли DIAD (206 мг, 1,02 ммоль) при40°С в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (50 мл) и органическую фазу промывали водой (20 мл × 3), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением необходимого продукта (РЕ:ЕА = 5:1) (130 мг, выход = 84%) в виде бесцветного масла.

[653] Превращали 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[654] Соединение 84: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 93,4 (s, 1H), 8,58 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,21-8,48 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d,J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,39-6,51 (m, 3H), 5,52-5,54 (m, 1H), 4,94-4,96 (m, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,91-3,97 (m, 5H), 3,22-3,24 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 7H), 2,14-2,16 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 4H), 1,54-1,57 (m, 4H). (M+H)⁺ 794,5.

[655] Схема синтеза иллюстративного соединения 86

[656] 4-((14-(4-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)фенокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[657] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[658] Соединение 86: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (s, 2Н), 8,50 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,35-7,57 (m, 6H), 6,94-6,96 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,88-4,90 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,60-3,86 (m, 17H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,66-2,86 (m, 3H), 2,03-2,05 (m, 1H). (M+H)⁺ 736,5.

[659] План синтеза иллюстративного соединения 87

[660] 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион

[661] Стадия 1. 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3,4-дикарбоновая кислота

[662] В раствор 14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (200,0 мг, 0,42 ммоль) и 6-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (166 мг, 0,83 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрид натрия (162,0 мг, 4,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 100°С под действием микров. изл. в течение 2 часов в атмосфере N₂. Раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (50 мг, 0,077 ммоль, выход 9%).

[663] Стадия 2. 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион

[664] В раствор 6-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (50 мг, 0,077 ммоль) и 3-аминопиперидин-2,6-диона (12 мг, 0,092 ммоль) в АсОН (6 мл) добавляли NaOAc (6 мг, 0,092 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением DCM/СН₃ОН (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 0,005 ммоль, выход 7%).

[665] Соединение 87: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (s, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,37-8,39 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,94-4,99 (m, 1H), 4,54 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,86-3,91 (m, 4H), 3,66-3,75 (m, 12H), 2,73-2,92 (m, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H). (M+H)⁺ 739,5.

[666] Схема синтеза иллюстративного соединения 88

[667] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[668] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[669] Соединение 88: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,35 (s, 1Н), 8,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (d,J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,87-4,92 (m, 3H), 4,55 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,90 (t, J=4,4 Гц, 3Н), 3,66-3,73 (m, 12H), 2,76-2,87 (m, 3H), 2,09- 2,16 (m, 1H). (M+H)⁺ 820,5

[670] Схема синтеза иллюстративного соединения 89

[671] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[672] Стадия 1. 2-(5-Бензилоксипентокси)ацетат

[673] В раствор 5-бензилоксипентан-1-ола (1 г, 5,15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли этил-2-диазоацетат (704 мг, 6,18 ммоль, 1,2 экв.) и тетраацетат диродия (11 мг, 0,03 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь гасили этиловым спиртом (10 мл) и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 4:1) с получением этил-2-(5-бензилоксипентокси)ацетата (700 мг, 2,50 ммоль, выход 49%) в виде желтого масла.

[674] Стадия 2. 2-(5-Бензилоксипентокси)этанол

[675] В смесь 1 LiAlH₄ (189 мг, 4,99 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор этил-2-(5-бензилоксипентокси)ацетата (700 мг, 2,50 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (0,2 мл), водным раствором гидроксида натрия (1 М, 0,2 мл) и дополнительным количеством воды (0,8 мл). Затем полученное фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением 2-(5-бензилоксипентокси)этанола (400 мг, 1,68 ммоль, выход 67%), полученного в виде белого масла.

[676] Стадия 3. 2-(5-Бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфонат

[677] В смесь 2-(5-бензилоксипентокси)этанола (400 мг, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) и толуолсульфонилхлорида (640 мг, 3,36 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидроксид калия (2,83 г, 50,35 ммоль, 30,0 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением 2-(5-бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфоната (570 мг, 1,45 ммоль, выход 86%) в виде белого масла.

[678] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат

[679] В смесь трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,9 г, 8,36 ммоль, 1,0 экв.) и триметил(трифторметил)силана (1,43 г, 10,03 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, 0,1 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем в смесь добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (1 М, 17 мл, 2,0 экв.) и перемешивали при 20°С в течение дополнительно 2 часов. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 10:1) с получением трет-бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,73 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

[680] Стадия 5. трет-Бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилат

[681] В раствор трет-бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (216 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (58 мг, 1,46 ммоль, 60% в минеральном масле, 2,0 экв.) при 15°С. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. В смесь добавляли 2-(5-бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфонат (200 мг, 0,51 ммоль, 0,7 экв.) и перемешивали при 50°С в течение дополнительно 2,5 часа. Смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 200:1 до 10:1) с получением трет-бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль, выход 80%) в виде белого масла.

[682]

[683] Превращали трет-бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[684] Соединение 89: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,09 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=5,6, 12,8 Гц, 1H), 4,31 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,14 (br s, 1H), 4,10-3,99 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (d, J=11,6 Гц, 2H), 3,74 (dd, J=5,6, 10,8 Гц, 2H), 3,02-2,81 (m, 4H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 4H), 1,63-1,15 (m, 9H). (M+H)⁺ 841,6.

[685] Схема синтеза иллюстративного соединения 90

[686] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-((4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бут-2-ин-1-ил)окси)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[687] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[688] Соединение 90: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,35 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d,J=10,0 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (d,J=8,4 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,98-5,00 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 7H), 2,76-2,87 (m, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 3H), 1,72-1,75 (m, 4H). (M+H)⁺ 744,5.

[689] Схема синтеза иллюстративного соединения 91

[690] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)октил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[691] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[692] Соединение 91: 1Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,33 (s, 1Н), 8,51-8,53 (m, 2Н), 8,33-8,34 (m, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,59-7,62 (m, 3Н), 7,30 (s, 1Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,32-5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,40-3,47 (m, 13Н), 2,69-2,71 (m, 6Н), 2,50-2,52 (m, 4Н), 2,03-2,18 (m, 5Н), 1,59-1,60 (m, 6Н). (М+Н)⁺ 798,6.

[693] Схема синтеза иллюстративного соединения 92

[694] 5-((14-((3-Хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[695] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[696] Соединение 92: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,32 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,92- 4,96 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 8H), 3,68-3,78 (m, 11H), 2,72-2,90 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H). (M+H)⁺ 786,5, 788,5.

[697] Схема синтеза иллюстративного соединения 93

[698] 5-((6-((5-(2,2-Дифтор-2-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)этокси)пентил)окси)гексил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[699] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[700] Соединение 93: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,35 (br, 1Н), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 4,85-4,90 (m, 1H), 4,10 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,27-3,32 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,45-1,52 (m, 8H), 0,75-0,85 (m, 4H). (M+H)⁺ 782,5.

[701] Схема синтеза иллюстративного соединения 96

[702] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[703] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[704] Соединение 96: ¹H ЯМР: 400 МГц, DMSO-d6 δ: 11,09 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (dd,J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 5,06 (dd, J=5,3, 12,9 Гц, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,72 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,53 (d,J=7,2 Гц, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,07-2,75 (m, 4H), 2,74-2,54 (m, 4H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,50 (td, J=7,0, 13,8 Гц, 4H), 1,33 (s, 4H). (M+H)⁺ 838,6.

[705] Схема синтеза иллюстративного соединения 99

[706] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[707] Стадия 1. 2-(3-Бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран

[708] Перемешивали смесь 3-бромпропан-1-ола (5,56 г, 40 ммоль), дигидропирана (4,0 г, 48 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,76 г, 4 ммоль) в тетраги дрофу ране (80 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (насыщ., 10 мл) и экстрагировали трет-бути л метиловым эфиром (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана (6,4 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.

[709] Стадия 2. 3-(3-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ол

[710] В раствор пропан-1,3-диола (4,6 г, 60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,88 г, 222 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,2 г, 20 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30%) этилацетатом в гексане) с получением 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ола (0,9 г, выход 45%о) в виде бесцветного масла.

[711] Стадия 3. 3-(3-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфонат

[712] В перемешиваемый раствор 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ола (900 мг, 4,1 ммоль), триэтиламина (1,1 мл, 8,25 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли тозилхлорид (0,94 г, 4,95 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (50 мг, 0,4 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученного раствора до комнатной температуры и его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 10 до 20% этилацетата в гексане) с получением 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,2 г, выход 78%) в виде бесцветного масла.

[713] Стадия 4. 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пиран

[714] В раствор (1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутанола (200 мг, 1,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (63 мг, 1,57 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфонат (501 мг, 1,34 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) с получением 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пирана (234 г, выход 47%) в виде бесцветного масла.

[715] Стадия 5. (1r,3r)-3-(3-(3-Гидроксипропокси)пропокси)циклобутанол

[716] Перемешивали смесь 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пирана (468 г, 1,23 ммоль), палладия на угле (10%, 60 мг) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (баллон с водородом). Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением (1r,3r)-3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)циклобутанола (240 мг, выход: 95%) в виде бесцветного масла.

[717] Стадия 6. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ол

[718] В раствор (1r,3r)-3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)циклобутанола (100 мг, 0,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (28 мг, 0,69 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол (96 мг, 0,35 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ола (75 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества.

[719] Стадия 7. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналь

[720] В перемешиваемый раствор 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ола (70 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (129 мг, 0,3 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при данной температуре в течение дополнительно 30 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналя (80 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[721] Стадия 8. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[722] Перемешивали смесь 5-(азетидин-3-илокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона гидрохлорида (70 мг, 0,17 ммоль) [полученный, как показано на схеме ниже, с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники], N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (44 мг, 0,35 ммоль), уксусной кислоты (1 капля) и 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналя (80 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (22 мг, 0,35 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (насыщ., 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (20 мг, выход: 15%) в виде белого твердого вещества.

[723] Соединение 99: 1Н ЯМР (400 Гц, DMSO-d6): δ 1,40-1,56 (m, 2Н), 1,62-1,75 (m, 2Н), 1,83-2,09 (m, 2Н), 2,34-2,50 (m, 3Н), 2,58-2,73 (m, 2Н), 2,83- 2,93 (m, 1Н), 3,01-3,13 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,95 (s, 3Н), 4,18 (s, 1H), 5,02-5,13 (m, 2H), 5,29-5,37 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 773,5.

[724] Схема синтеза иллюстративного соединения 100

[725] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион

[726] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[727] Соединение 100: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,65-1,67 (m, 6Н), 1,74-1,81 (m, 2Н), 1,87-1,94 (m, 2Н), 2,00-2,06 (m, 1Н), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,18- 2,24 (m, 2H), 2,54-2,59 (m, 2H), 2,68-2,90 (m, 3H), 3,37-3,53 (m, 5H), 3,91 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 3,98 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 4,39 (t,J=6,4 Гц, 2H), 4,90-4,94 (m, 1H), 6,45 (d,J=1,6 Гц, 1H), 6,72 (d,J=1,6 Гц, 1H), 6,85 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (d,J=6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d,J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (d,J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)⁺ 771,6.

[728] Схема синтеза иллюстративного соединения 101

[729] 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[730] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[731] Соединение 101: 1Н ЯМР (400 Гц, D6-DMSO): δ 1,56-1,59 (m, 2Н), 1,71-1,77 (m, 2Н), 1,95-2,05 (m, 2Н), 2,34-2,46 (m, 3Н), 2,50-2,67 (m, 3Н), 2,83- 2,93 (m, 1Н), 3,32-3,49 (m, 9Н), 3,88-3,92 (m, 1Н), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,55 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,05-5,13 (m, 2Н), 5,46-5,49 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2Н), 7,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1Н), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,45 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 11,86 (s, 1Н). (М+Н)⁺ 827,5.

[732] С применением аналогичных процедур получали следующее соединение: соединение 105.

[733] Схема синтеза иллюстративного соединения 103

[734] 5-((14-((5-(8,9-Дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[735] Стадия 1. 5-Бром-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин

[736] В раствор соединения, представляющего собой 5-бром-2-фторпиридин (2,0 г, 9,5 ммоль), в DMF (20 мл) добавляли 1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ол (2,6 г, 7,91 ммоль) и NaH (950 мг, 24 ммоль, 60%) при0°С. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 часов. С помощью TLC (РЕ:ЕА = 1:1, Rf = 0,5) показывали, что 5-бром-2-фторпиридин был израсходован. Смесь разбавляли с помощью ЕА (30 мл), промывали водой (3 * 30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (3,6 г) в виде бесцветного масла.

[737] Стадия 2. 2-((1-Фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

[738] В раствор 5-бром-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (3,6 г, 7,22 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,7 г, 14,45 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (530 мг) и AcOK (1,42 г, 14,45 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (3,0 г, выход = 78%) в виде желтого масла.

[739] Стадия 3. 5-(4-Бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин

[740] В раствор 2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (2,8 г, 5,27 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (55 мл, 10/1, об./об.) добавляли 1,4-дибром-2,3-дифторбензол (1,72 г, 6,32 ммоль), CsF (1,6 г, 10,54 ммоль) и Pd(PPh₃) (300 мг). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N₂. После завершения реакции смесь гасили с помощью ЕА и экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (1,5 г, выход = 48%) в виде коричневого масла.

[741] Стадия 4. 5-(2,3-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин

[742] В раствор 5-(4-бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (1,0 г, 1,68 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (640 мг, 2,52 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (120 мг) и AcOK (330 мг, 3,36 ммоль). Полученный раствор перемешивали при90°С в течение 18 часов. С помощью LCMS показывали, что 5-(4-бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин был полностью израсходован. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (3:2), с получением необходимого продукта необходимого продукта (660 мг, выход = 95%) в виде коричневого масла.

[743] Стадия 5. 5-(2,3-Дифтор-4-(4-нитропиридин-3-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин

[744] В раствор 5-(2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (350 мг, 0,544 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (11 мл, 10/1, об./об.) добавляли 3-бром-4-нитропиридин (121 мг, 0,6 ммоль), Na₂CO₃ (120 мг, 1,1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (63 мг). Смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. в атмосфере N₂. После завершения реакции смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический раствор высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ/ЕА (1:3) с получением необходимого продукта (170 мг) в виде желтого масла.

[745] Стадия 6. 8,9-Дифтор-7-(6-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[746] Перемешивали раствор 5-(2,3-дифтор-4-(4-нитропиридин-3-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (340 мг, 0,53 ммоль) в Р(Oet)₃ (3 мл) при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением DCM/MeOH (30:1), с получением необходимого продукта (205 мг) в виде коричневого твердого вещества.

[747] Превращали 8,9-дифтор-7-(6-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[748] в конечные соединения, 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 103) и 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 112), в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[749] Соединение 103: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,46 (s, 1Н), 8,63 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 370-3,65 (m, 12H), 2,86-2,62 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H). (M+H)⁺ 774,5.

[750] Соединение 112: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ: 11,09 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,46 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,30-4,34 (m, 2H), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (s, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,56 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,61 (s, 2H). (M+H)⁺ 788,5.

[751] Схема синтеза иллюстративного соединения 104

[752] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[753] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[754] Соединение 104: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,73-1,79 (m, 4Н), 1,97-1,99 (m, 2Н), 2,31-2,37 (m, 2Н), 2,40-2,49 (m, 2Н), 2,54-2,59 (m, 1Н), 2,83-2,88 (m, 1H), 3,38 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,43-3,49 (m, 6H), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,18 (m, 1H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,43-4,47 (m, 1H), 5,02-5,07 (m, 1H), 5,31-5,34 (m, 1H), 6,62-6,64 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 6,93 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,59-6,72 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,06 (s, 1H). (M+H)⁺ 773,5.

[755] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали следующие соединения: 125 (при этом также применяли процедуры, описанные для соединения 67), 148 (при этом также применяли процедуры, описанные для соединения 67), соединение 170.

[756] Схема синтеза иллюстративного соединения 106

[757] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[758] Соединение 106: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,54-1,68 (m, 10Н), 1,84-1,88 (m, 2Н), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 5H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,64- 3,75 (m, 4H), 3,91 (s, 3Н), 4,09 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,39-4,46 (m, 1Н), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,41-5,50 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,14-7,2 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-8,00 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,33 (s, 1H). (M+H)⁺ 759,6.

[759] Схема синтеза иллюстративного соединения 107

[760] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[761] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[762] Соединение 107: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,61-1,65 (m, 2Н), 1,72-1,77 (m, 4Н), 1,90-1,93 (m, 2Н), 1,99-2,04 (m, 1Н), 2,14-2,22 (m, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,78-3,01 (m, 6H), 3,44-3,49 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,14 (t, J=6,2 Гц, 2H), 4,94-4,98 (m, 1H), 5,17-5,20 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,45 8,46 (m, 1H), 8,59 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)⁺ 771,6.

[763] Схема синтеза иллюстративного соединения 108

[764] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[765] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[766] Соединение 108: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,43-1,44 (m, 4Н), 1,70-1,74 (m, 4Н), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,44-2,47 (m, 1H), 2,56-2,60 (m, 1H), 2,65 (t, J=6,0 Гц, 4H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,22 (t, J=6,4 Гц, 2H), 5,07-5,11 (m, 1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 5,39-5,45 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,65 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). (M+H)⁺ 795,5.

[767] Схема синтеза иллюстративного соединения 109

[768] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[769] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[770] Соединение 109: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,47 (s, 4Н), 1,72-1,78 (m, 4Н), 2,02-2,05 (m, 2Н), 2,33 (s, 1H), 2,63-2,66 (m, 4H), 2,88-2,89 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,18-4,23 (m, 3H), 5,04-5,12 (m, 2H), 5,42 (br, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,55-6,56 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 795,5.

[771] Схема синтеза иллюстративного соединения 111

[772] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[773] Стадия 1. трет-Бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилат

[774] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,0 г, 12,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (255 мг, 6,36 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение дополнительно 30 мин., затем добавляли 3-бромпроп-1-ин (818 мг, 6,94 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. С помощью LCMS показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилата (1,03 г, выход 84%) в виде бесцветного масла.

[775] Стадия 2. трет-Бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат

[776] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилата (900 мг, 4,27 ммоль) и 6-бромпиридин-3-ола (734 мг, 4,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (863 мг, 8,54 ммоль) с последующим добавлением хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (150 мг, 0,214 ммоль) и йодида одновалентной меди (41 мг, 0,214 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 65°C и ее перемешивали в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 100% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (550 мг, выход 42%) в виде коричневого масла.

[777] Стадия 3. трет-Бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат

[778] Перемешивали раствор трет-бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,325 ммоль), (1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутилметансульфоната (137 мг, 0,325 ммоль) и карбоната цезия (211 мг, 0,65 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) при 70°C в течение 36 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 3% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (60 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества.

[779] Превращали трет-бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[780] Соединение 111: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,98-2,02 (m, 1Н), 2,54-2,73 (m, 6H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,95-3,97 (m, 5H), 4,31-4,34 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,67-4,72 (m, 1H), 5,04-5,13 (m, 2H), 5,42-5,48 (m, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,69-7,01 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,51-8,55 (m, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,07 (s, 1H). (M+H)⁺ 788,5.

[781] С применением аналогичных процедур получали следующие иллюстративные соединения: 194.

[782] Схема синтеза иллюстративного соединения 114

[783] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[784] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[785] Соединение 114: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,52-1,59 (m, 2Н), 1,63-1,67 (m, 5Н), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 4H), 2,71-2,92 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 6H), 3,95 (s, 3Н), 4,08 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,94 (dd, J=5,2, 12,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)⁺ 760,5.

[786] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 140, получали следующее соединение: соединение 115.

[787] Схема синтеза иллюстративного соединения 116

[788] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[789] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[790] Соединение 116: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,39 1,42 (m, 2Н), 1,47-1,52 (m, 2Н), 1,64-1,70 (m, 2Н), 1,77-1,82 (m, 2Н), 2,01-2,07 (m, 1Н), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 5H), 3,42-3,45 (m, 3H), 3,61-3,71 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,2 Гц, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 771,6.

[791] Схема синтеза соединения 118

[792] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[793] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[794] Соединение 118: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,98-2,03 (m, 1Н), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,70-2,87 (m, 5H), 4,01-4,04 (m, 4H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 5,00-5,06 (m, 1H), 5,33-5,40 (m, 2H), 5,65-5,70 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,65 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,19-8,30 (m, 3H), 8,60-8,64 (m, 2H), 9,38 (s, 1H). (M+H)⁺ 856,5.

[795] Схема синтеза иллюстративного соединения 121

[796] (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

[797] Стадия 1. 14-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол

[798] В раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (20 г, 83,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (1,36 г, 34,09 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли 5-бром-2-фторпиридин (5 г, 28,41 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (8 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.

[799] Стадия 2. трет-Бутил-17-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оат

[800] В перемешиваемый раствор 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (2,00 г, 5,07 ммоль) и хлорида тетрабутиламмония (1,41 г, 5,07 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и гидроксиде натрия (20 мл, 35% в воде) добавляли трет-бутил-2-бромацетат (2,97 г, 15,22 ммоль) при 0°C. Затем обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой собирали, водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-17-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (1,64 г, выход 64%) в виде бесцветного масла.

[801] Стадия 3. трет-Бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оат

[802] В перемешиваемый раствор 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (300 мг, 1,22 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (620 мг, 2,44 ммоль) и ацетата калия (239 мг, 2,44 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (176 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, смесь дегазировали азотом три раза. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. С помощью LCMS показывали завершение реакции. В реакционную смесь добавляли 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол (930 мг, 1,83 ммоль), водный раствор карбоната натрия (2 н., 3,2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,06 ммоль); смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (260 мг, выход 36%) в виде серого масла.

[803] Стадия 4. 17-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овая кислота

[804] Перемешивали смесь трет-бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (130 мг, 0,22 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением 17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овой кислоты (120 мг, неочищенная) в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[805] Стадия 5. (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

[806] В перемешиваемый раствор 17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овой кислоты (120 мг, неочищенной), (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (105 мг, 0,22 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (142 мг, 1,10 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (167 мг, 0,44 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (28 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества.

[807] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,93 (s, 9Н), 1,36-1,47 (m, ЗН), 1,73- 1,80 (m, 1Н), 1,96-2,09 (m, 2H), 3,23-3,60 (m, 16H), 3,79 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,42-4,46 (m, 3H), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,90 (t, J=1,6 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,59 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 12,28 (s, 1H). (M+H)⁺ 966,7.

[808] С применением аналогичных процедур получали следующее соединение: соединение 1, соединение 5, соединение 6, соединение 120 и соединение 122.

[809] Схема синтеза иллюстративного соединения 119

[810] (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

[811] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[812] Соединение 119: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 0,93 (s, 9Н), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,77 1,78 (s, 1Н), 2,02 2,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,53 3,64 (m, 14H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,44 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,58-4,63 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 5H), 7,54 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,42-8,45 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,92 (s, 1H). (M+H)⁺ 990,7.

[813] Схема синтеза иллюстративного соединения 126

[814] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[815] Стадия 1. (1r,3r)-3-(Метиламино)циклобутанол

[816] В раствор трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)карбамата (2 г, 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,6 г, 42,7 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь гасили водой (1,6 мл), гидроксидом натрия (1,6 мл, 15% в воде) и водой (4,8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и фильтровали. Фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (1r,3r)-3-(метиламино)циклобутанола (1,3 г) в виде бесцветного масла, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[817] Стадия 2. трет-Бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамат

[818] В раствор (1r,3r)-3-(метиламино)циклобутанола (1,3 г, 12,8 ммоль) и триэтиламина (2,6 г, 25,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (4,2 г, 19,28 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н., 10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамата (1,2 г, 56% за две стадии) в виде бесцветного масла.

[819] Стадия 3. трет-Бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамат

[820] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (300 мг, 1,1 ммоль) и трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамата (218 мг, 1,1 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) при 0°C. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. С помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамата (450 мг, 91%) в виде светло-желтого масла.

[821] Стадия 4. Получение трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

[822] Перемешивали смесь трет-бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамата (450 мг, 0,98 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток поглощали метанолом (5 мл) с последующим последовательным добавлением N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (380 мг, 2,94 ммоль), трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (207 мг, 0,98 ммоль) и уксусной кислоты (71 мг, 1,18 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли цианоборогидрид натрия (124 мг, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (240 мг, 44% за две стадии) в виде белого твердого вещества.

[823] Стадия 5. N-Метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амин

[824] Перемешивали смесь трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (100 мг, 0,18 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в безводном дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амина (100 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[825] Стадия 6. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[826] К N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амину (100 мг, неочищенный) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амину (70 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь (65 мг, 0,18 ммоль) и уксусную кислоту (13 мг, 0,21 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли цианоборогидрид натрия (23 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью HPLC с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (57,3 мг, 40% за две стадии) в виде белого твердого вещества.

[827] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,42-1,51 (m, 4Н), 1,75-1,79 (m, 2Н), 2,03-2,06 (m, 1Н), 2,54 (s, 3Н), 2,58-2,68 (m, 5H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 3Н), 3,98-4,11 (m, 6Н), 4,15 (s, 3Н), 4,17-4,23 (m, 3Н), 5,10-5,14 (m, 1H), 5,25-5,31 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,22-8,32 (m, 3H), 8,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (d, J=6,4 Гц, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,05 (brs, 1H), 10,51 (brs, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 796,6.

[828] Схема синтеза иллюстративного соединения 127

[829] 3-(5-(4-((1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[830] Стадия 1. (1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

[831] В смесь 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (200 мг, 0,72 ммоль) и пиперидин-4-илметанола (108 мг, 0,93 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и полученное перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением (1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (205 мг, выход 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[832] Стадия 2. 1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегид

[833] В раствор перйодинана Десса-Мартина (136 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли (1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол (60 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 3% метанолом в дихлорметане) с получением 1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегида (58 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

[834] Стадия 3. трет-Бутил-4-(1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[835] В раствор 5-бром-3Н-изобензофуран-1-она (45 г, 211,24 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (39,34 г, 211,24 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (500 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19,34 г, 21,12 ммоль, 0,10 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12,22 г, 21,12 ммоль, 0,10 экв.) и фосфат калия (89,68 г, 422,48 ммоль, 2,00 экв.). Смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. в защитной атмосфере азота. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в смеси этилацетат : петролейный эфир (500 мл, об./об. = 1:2). Получали трет-бутил-4-(1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (50 г, 122,5 ммоль, выход 58%, чистота 78%) в виде желтого твердого вещества.

[836] Стадия 4. 4-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойная кислота

[837] В смесь трет-бутил-4-(1-оксо-ЗН-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (47,8 г, 150,14 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл), метаноле (150 мл) и воде (150 мл) добавляли гидроксид натрия (24 г, 600 ммоль, 4,00 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор регулировали до рН=4-5 с помощью водного раствора гидрохлорида (1 М) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 5). Органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растирали в смеси этилацетат : петролейный эфир (450 мл, об. : об. = 1:2). Получали 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойную кислоту (40 г, 118,91 ммоль, выход 79%) в виде желтого твердого вещества.

[838] Стадия 5. трет-Бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат

[839] В раствор 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойной кислоты (20 г, 59,46 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (100 мл) и этилацетате (100 мл) добавляли TMS-диазометан (2 М, 89 мл, 3,00 экв.) при -10°C. Раствор перемешивали при 10°C в течение 0,25 ч. Раствор гасили водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получали трет-бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат (20,84 г, неочищенный) в виде коричневого масла.

[840] Стадия 6. трет-Бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат

[841] В раствор трет-бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилата (20,84 г, 59,47 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли трифенилфосфин (23,4 г, 89,21 ммоль, 1,50 экв.) и тетрабромметан (29,58 г, 89,21 ммоль, 1,50 экв.). Раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : петролейный эфир = от 1:50 до 1:8). Получали трет-бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат (12 г, 29,03 ммоль, выход 49%) в виде бледно-желтого масла.

[842] Стадия 7. трет-Бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат

[843] В раствор трет-бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилата (12 г, 29,03 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (300 мл) добавляли 3-аминопиперидин-2,6-диона гидрохлорид (7,17 г, 43,55 ммоль, 1,50 экв.) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (11,26 г, 87,09 ммоль, 15 мл, 3,00 экв.). Раствор перемешивали при 80°C в течение 16 ч. С помощью LCMS показывали, что реакция была практически завершена. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетонитрилом (30 мл). Получали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (6 г, 14 ммоль, выход 48%) в виде белого твердого вещества.

[844] Стадия 8. 3-(1-Оксо-5-пиперазин-1-илизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[845] В смесь трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 14 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (70 мл) добавляли смесь гидрохлорид/диоксан (4 М, 100 мл, 28,57 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в этилацетат (400 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и твердое вещество собирали. Получали 3-(1-оксо-5-пиперазин-1-ил-изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (5 г, 13,71 ммоль, выход 98%, хлористоводородная соль) в виде белого твердого вещества.

[846] Стадия 9. 3-(5-(4-((1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[847] Перемешивали смесь 1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегида (58 мг, 0,15 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (32 мг, 0,23 ммоль), 3-(1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (51 мг, 0,15 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого следовало добавление цианоборогидрида натрия (21 мг, 2,10 ммоль) и перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(5-(4-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (57 мг, выход 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[848] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,11-1,23 (m, 4Н), 1,82-1,99 (m, 4Н), 2,30-2,39 (m, 3Н), 2,60 (br, 4Н), 2,86-2,94 (m, 3Н), 3,17 (s, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,10 (br, 1Н), 4,21 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,32-4,41 (m, 3H), 5,05 (dd, J=13,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 706-7,08 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (dd, J=9,2 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). (M+H)⁺ 683,5.

[849] Схема синтеза иллюстративного соединения 128

[850] 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[851] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением процедур, описанных для соединения 127.

[852] Соединение 128: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,16-1,23 (m, 3Н), 1,40-1,50 (m, 2Н), 1,61 (br, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,94-1,96 (m, 1H), 2,38-2,41 (s, 3H), 2,51-2,56 (m, 4H), 2,82-2,90 (m, 3H), 3,29-3,33 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,18-4,22 (m, 1H), 4,30-4,39 (m, 3H), 5,02-5,08 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,05-7,06 (m, 2H), 7,50-7,69 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). (M+H)⁺ 697,6.

[853] Схема синтеза иллюстративного соединения 130

[854] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[855] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[856] Соединение 130: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,74 1,80 (m, 4Н), 1,85-1,92 (m, 2Н), 1,97-2,02 (m, 2Н), 2,02-2,15 (m, 2Н), 2,54-2,58 (m, 2Н), 2,67-2,91 (m, 4Н), 3,41-3,50 (m, 8Н), 3,81-3,88 (m, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 4,44-4,49 (m, 1Н), 5,05 (dd, J=5,2, 12,8 Гц, 1Н), 5,33-5,40 (m, 1Н), 6,66 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63-7,72 (m, 3H), 8,10 (s, 1Н), 8,36 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 8,92 (s, 1H), 9,39 (s, 1Н), 11,06 (s, 1H). (М+Н)⁺ 854,6.

[857] Схема синтеза иллюстративного соединения 129

[858] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1,1,1-трифтор-6-(2-(2-(2-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)гексан-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[859] Стадия 1. 6-(2-(2-(2-(5-Бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ол

[860] В раствор 5-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)пентаналя (575 мг, 1,47 ммоль) [полученный в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники] и CF₃Si(CH₃)₃ (320 мг, 2,21 ммоль) в THF добавляли TBAF (1 М, 2,2 мл, 2,20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После гашения с помощью 1 н. HCl (3 мл) смесь экстрагировали с помощью ЕА (30 мл), промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали, концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью силикагеля (РЕ : ЕА = 2:1) с получением 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ола (400 мг, выход 60%).

[861] Стадия 2. 6-(2-(2-(2-(5-Бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-илтрифторметансульфонат

[862] В раствор 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ола (130 мг, 0,28 ммоль) и пиридина (67 мг, 0,85 ммоль) в DCM добавляли Tf₂O (120 мг, 0,42 ммоль) при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (10 мл), промывали водой, солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-илтрифторметансульфоната (160 мг, 96%).

[863] Соединение 129: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,25 (s, 1Н), 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,86-4,91 (m, 1H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 5H), 3,55-3,80 (m, 9H), 3,39-3,50 (m, 3H), 2,69-2,82 (m, 6H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H). (M+H)⁺ 818,5.

[864] Схема синтеза иллюстративного соединения 131

[865] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((17-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[866] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[867] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 131, получали следующее соединение: соединение 132.

[868] Схема синтеза иллюстративного соединения 133

[869] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[870] Стадия 1. (6-(Бензилокси)гексил)бромид магния

[871] Перемешивали суспензию (((6-бромгексил)окси)метил)бензола (10 г, 0,037 моль), магния (1,33 г, 0,055 моль) и йода (200 мг) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 50°C в течение 2 часов. Йод исчезал, и смесь перемешивали в течение еще 1 часа с получением (6-(бензилокси)гексил)бромида магния (неочищенный), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[872] Стадия 2. трет-Бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат

[873] В раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,2 г, 0,031 моль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли (6-(бензилокси)гексил)магния бромид при 0°C. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,7 г, 12% за две стадии) в виде бесцветного масла.

[874] Стадия 3. трет-Бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилат

[875] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (800 мг, 2,2 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Берджесса) (1,57 г, 6,6 ммоль). Обеспечивали нагревание полученного раствора до 90°C и его перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилата (125 мг, выход 16%) в виде бесцветного масла.

[876] Стадия 4. трет-Бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилат

[877] Перемешивали смесь трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилата (125 мг, 0,36 ммоль), палладия на угле (10%, 50 мг) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилата (88 мг, выход: 95%) в виде бесцветного масла.

[878] Превращали трет-бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[879] Соединение 133: 1Н ЯМР (400 Гц, D6-DMSO): δ 1,24 1,35 (m, 7Н), 1,46-1,57 (m, 8Н), 1,72-1,82 (m, 2Н), 1,98-2,01 (m, 3Н), 2,57-2,74 (m, 3Н), 2,81-2,99 (m, 2Н), 3,57-3,59 (m, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,06-4,08 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 5,03-5,06 (m, 1H), 6,54-6,66 (m, 1Н), 6,69 (s, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,57-7,71 (m, 3Н), 8,02 (s, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). (M+H)⁺ 757,6.

[880] Схема синтеза иллюстративного соединения 134

[881] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[882] Стадия 1. 3,6-Дийодпиридазин

[883] Перемешивали смесь 3,6-дихлорпиридазина (5,0 г, 34,0 ммоль) и йодида натрия (50 г, 0,68 моль) в ацетоне (50 мл) при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 40% этилацетатом в гексане) с получением 3,6-дийодпиридазина (5,4 г, 4,9 моль, выход 48%) в виде коричневого твердого вещества.

[884] Стадия 2. 3-Фтор-6-йодпиридазин

[885] Перемешивали смесь 3,6-дихлорпиридазина (1 г, 3,0 ммоль), фторида цезия (413 мг, 0,9 моль) в диметилсульфоксиде (10 мл) при 140°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% этилацетатом в гексане) с получением 3-фтор-6-йодпиридазина (840 мг).

[886] Стадия 3. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[887] К (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанолу (100 мг, 0,29 ммоль), 3-фтор-6-йодпиридазину (300 мг, 0,10 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (110 мг, 2,7 ммоль) при 0°C. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% метанолом в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (70 мг, 0,13 ммоль, выход 44%) в виде коричневого твердого вещества.

[888] Превращали 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур (стадия 6 для соединения 73 и стадия 1 для соединения 180).

[889] Соединение 134: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,74-1,78 (m, 2Н), 1,92-1,95 (m, 2Н), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 4H), 2,68-2,71 (m, 4H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,23-4,27 (m, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 5,45-5,48 (m, 1H), 5,55-5,58 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 8,51 (m, 1H), 8,64 8,65 (m, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)⁺ 776,5.

[890] Дополнительно получали соединение 149 из соединения 134 с применением процедуры гидрогенизации, описанной ранее для превращения соединения 102 в соединение 110.

[891] Схема синтеза иллюстративного соединения 145

[892] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[893] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[894] Соединение 135: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1,60-1,80 (m, 6Н), 1,92-2,07 (m, 5Н), 2,16-2,26 (m, 3Н), 2,34-2,40 (m, 2Н), 2,55-2,67 (m, 4Н), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,26-3,31 (m, 4H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,18 (t, J=6,0 Гц, 2H), 5,05-5,27 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,51 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)⁺ 783,6.

[895] Схема синтеза иллюстративного соединения 136

[896] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[897] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[898] Соединение 136: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,61 1,65 (m, 2Н), 1,77-1,80 (m, 2Н), 1,99-2,08 (m, 4Н), 2,14-2,20 (m, 2Н), 2,44-2,46 (m, 3Н), 2,55-2,61 (m, 4Н), 2,72-2,76 (m, 1Н), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 2H), 5,10-5,14 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,62 (d, J=0,8 Гц, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)⁺ 797,5.

[899] Схема синтеза иллюстративного соединения 137

[900] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[901] Стадия 1. Бензил-5-гидроксипентаноат

[902] Перемешивали смесь тетрагидро-2Н-пиран-2-она (1 г, 10 ммоль) и гидроксида натрия (400 мг, 10 ммоль) в воде (15 мл) при 70°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который растворяли в ацетоне (20 мл), с последующим последовательным добавлением бромида тетрабутиламмония (161 мг, 0,5 ммоль) и бензилбромида (2 г, 12 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением бензил-5-гидроксипентаноата (500 мг, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[903] Превращали бензил-5-гидроксипентаноат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[904] Соединение 137: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,58-1,63 (m, 2Н), 1,72-1,77 (m, 2Н), 2,03-2,11 (m, 3Н), 2,33-2,47 (m, 8Н), 2,54-2,62 (m, 2Н), 2,78-2,90 (m, 3Н), 3,41-3,48 (m, 3Н), 3,75-3,79 (m, 1Н), 3,80-3,87 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 4,13-4,18 (m, 3H), 5,10-5,14 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 1H), 8,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,57-8,67 (m, 2H), 9,49 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)⁺ 810,6.

[905] Схема синтеза иллюстративного соединения 138

[906] 5-((14-((5-(5-(Дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[907] Стадия 1. 5-(Дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол

[908] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (500 мг, 1,90 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (380 мг, 9,50 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (580 мг, 3,80 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане) с получением 5-(дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (35 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества.

[909] Превращали 5-(дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 5-((14-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[910] Соединение 138: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,01-2,04 (m, 1Н), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 12H), 3,78 (s, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,11 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 8,14-8,18 (m, 2H), 8,36-8,50 (m, 2H), 8,61-8,65 (m, 2H), 9,49 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)⁺ 788,5.

[911] Схема синтеза иллюстративного соединения 139

[912] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-фтор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[913] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[914] Схема синтеза иллюстративного соединения 140

[915] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[916] Стадия 1. 2-Фтор-5-йод-3-метилпиридин

[917] В смесь 6-фтор-5-метилпиридин-3-амина (300 мг, 2,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли йодид калия (395 мг, 2,4 ммоль), йод (306 г, 1,2 ммоль), йодид меди(1) (137 мг, 0,72 ммоль) и трет-бутилнитрит (1,7 г, 14,4 ммоль), перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением 2-фтор-5-йод-3-метилпиридина (350 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.

[918] Превращали 2-фтор-5-йод-3-метилпиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[919] Схема синтеза иллюстративного соединения 141

[920] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[921] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[922] Дополнительно получали соединение 151 из соединения 141 с применением процедуры гидрогенизации, описанной ранее для превращения соединения 102 в соединение 110.

[923] Схема синтеза иллюстративного соединения 142

[924] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[925] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[926] Схема синтеза иллюстративного соединения 143

[927] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[928] Стадия 1. 6-Хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридин

[929] В раствор диизопропиламида лития (2 M в THF, 3,03 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли раствор 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (500 мг, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -65°C в атмосфере азота. Темно-коричневый раствор перемешивали при -65°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли раствор йода (0,7 г, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 65°C в течение 20 минут. После дополнительно 20 минут перемешивания при той же температуре реакционную смесь гасили хлористоводородной кислотой (2 М, 6 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 1% этилацетатом в гексане) с получением 6-хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридина (316 мг, выход 37%) в виде коричневого масла.

[930] Превращали 6-хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[931] Схема синтеза иллюстративного соединения 146

[932] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[933] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[934] Схема синтеза иллюстративного соединения 152

[935] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[936] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[937] Схема синтеза иллюстративного соединения 150

[938] Стадия 1. 2-[5-(3-Бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропиран

[939] В раствор 3-бензилоксициклобутанола (2,59 г, 14,53 ммоль, 1,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (581 мг, 14,53 ммоль, 60% в минеральном масле, 1,10 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа и добавляли по каплям раствор (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (5,0 г, 13,21 ммоль, 1,00 экв.) [полученный как описано для соединения 171] в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Смесь охлаждали до 25°C и выливали в ледяную воду (об./об. = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/0, 20/1) с получением 2-[5-(3-бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропирана (1,75 г, 4,21 ммоль, выход 32%, чистота 92%) в виде бесцветного масла.

[940] Стадия 2. 3-(4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанол

[941] В раствор 2-[5-(3-бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропирана (1,75 г, 4,55 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли катализатор, представляющий собой палладий на активированном угле (1,0 г, чистота 10%), в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 1:1) с получением 3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанола (1,2 г, 4,08 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла.

[942] Стадия 3. 5-Бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридин

[943] В смесь 3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанола (1,2 г, 4,08 ммоль, 1,00 экв.) и 5-бромпиридин-2-ола (1,06 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли одной порцией 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,54 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) и трибутилфосфан (1,24 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Остаток выливали в ледяную воду (об./об. = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100/1, 50/1). Получали 5-бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридин (1,36 г, 3,02 ммоль, выход 74,0%) в виде желтого масла.

[944] Стадия 4. 5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ол

[945] В смесь 5-бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридина (1,1 г, 2,44 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли одной порцией хлороводород (4 М, 10 мл, 16,38 экв.) в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1, 5/1) с получением 5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ола (700 мг, 1,91 ммоль, выход 78%) в виде бесцветного масла.

[946] Стадия 5. [5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфонат

[947] В смесь 5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ола (400 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламина (552 мг, 5,46 ммоль, 5,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) трифторметансульфонилхлорид (368 мг, 2,18 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме при 40°C. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфоната (465 мг, 0,93 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного масла.

[948] Стадия 6. трет-Бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

[949] В смесь 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона (300 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) и соли щавелевой кислоты и трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (317 мг, 0,65 ммоль, 0,60 экв.) в (метилсульфинил)метане (5 мл) добавляли одной порцией N,N-диизопропилэтиламин (561 мг, 4,34 ммоль, 4,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью петролейный эфир: этилацетат (1:1, 50 мл) с получением трет-бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (420 мг, 0,92 ммоль, выход 85%) в виде желтого твердого вещества.

[950] Стадия 7. 5-(2,6-Диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион

[951] Перемешивали смесь трет-бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро

[952] [3.3]гептан-2-карбоксилата (420 мг, 0,92 ммоль, 1,00 экв.) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (10 мл) при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Смесь очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: от 5% ACN до 30%) ACN, 15 мин.; 50% мин.) с получением 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона формиата (260 мг, 0,64 ммоль, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.

[953] Стадия 8. 5-[6-[5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион

[954] В смесь [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфоната (460 мг, 0,92 ммоль, 1,00 экв.) и формиата 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (443 мг, 1,11 ммоль, 1,20 экв.) в ацетонитриле (25 мл) и (метилсульфинил)метане (5 мл) одной порцией добавляли карбонат калия (255 мг, 1,85 ммоль, 2,00 экв.) при 25°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. С помощью LC-MS показывали, что [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфонат был полностью израсходован, и был обнаружен один основной пик с необходимой MS. Суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, 1/3) с получением 5-[6-[5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (320 мг, 0,45 ммоль, выход 49%) в виде желтого твердого вещества.

[955] Стадия 9. 5-[6-[2,2-Дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион

[956] Дегазировали 5-[6-[5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (200 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (86 мг, 0,34 ммоль, 1,20 экв.), ацетат калия (55 мг, 0,56 ммоль, 2,00 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида и дихлорметана (23 мг, 0,02 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (10 мл) и затем нагревали до 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,26 ммоль, выход 94%) в виде желтого масла.

[957] Стадия 10. 5-[6-[2,2-Дифтор-5-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион

[958] Дегазировали 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (200 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.), 7-бром-5-метилпиридо[4,3-b]индол (69 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.), карбонат натрия (56 мг, 0,53 ммоль, 2,00 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида и дихлорметана (21 мг, 0,02 ммоль, 0,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и воде (0,5 мл) и затем нагревали до 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. С помощью LCMS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (от 18 до 48% ацетонитрила + 0,225%) муравьиной кислоты в воде, в течение 10 мин.). Затем собранную фракцию концентрировали с удалением большей части ацетонитрила. Раствор лиофилизировали. Получали формиат 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (21,6 мг, 0,02 ммоль, выход 9%, чистота 95%) в виде желтого твердого вещества.

[959] ¹Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,95 (s, 1Н), 9,14 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,18-7,04 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,7 Гц, 2H), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54-6,47 (m, 3H), 6,26 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,05 (dd, J=5,0, 13,3 Гц, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 1H), 3,78 (br t, J=6,5 Гц, 4H), 3,54-3,31 (m, 3H), 3,03-2,83 (m, 8H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,21-2,04 (m, 3H), 2,01-1,87 (m, 3H), 1,71 (br d, J=10,7 Гц, 2H). (M+H)⁺ 804,5.

[960] Схема синтеза иллюстративного соединения 153

[961] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3,3,3-трифтор-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)пропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[962] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[963] С применением процедур для соединения 153 получали следующее: соединение 154.

[964] Схема синтеза для иллюстративного соединения 155

[965] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[966] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[967] Схема синтеза иллюстративного соединения 156

[968] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[969] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[970] Схема синтеза иллюстративного соединения 157

[971] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[972] Стадия 1. (1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновая

[973] В раствор (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбальдегида (70 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) добавляли хлорит натрия (62 мг, 0,63 ммоль), дигидрат дигидрофосфата натрия (168 мг, 1,08 ммоль) и 2-метилбут-2-ен (233 мг, 3,33 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (10 мл × 3), солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

[974] Превращали (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновую кислоту в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением процедуры, описанной выше для соединения 153.

[975] Схема синтеза иллюстративного соединения 158

[976] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[977] Стадия 1. 5-(2-(Бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазин

[978] В перемешиваемый раствор 2-(бензилокси)этанола (440 мг, 2,895 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (428 мг, 2,895 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле) (347 мг, 8,68 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (15 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 15% этилацетатом в гексане) с получением 5-(2-(бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазина (680 мг, выход 89%) в виде светло-коричневого масла.

[979] Стадия 2. (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(Бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанол

[980] В смесь 5-(2-(бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазина (240 мг, 0,910 ммоль) и (1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутанола (155 мг, 0,910 ммоль) [полученный посредством гидрогенизации (1r,3r)-3-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)циклобутан-1-ола, как описано на стадии 5 для соединения 65, но без присутствия ди-трет-бутилкарбоната] в толуоле (5 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (83 мг, 0,091 ммоль), (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (56 мг, 0,091 ммоль) и карбонат цезия (739 мг, 2,27 ммоль) в атмосфере азота. Затем смесь нагревали до 90°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 8%) этилацетатом в гексане) с получением (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанола (135 мг, выход 38%) в виде светло-желтого масла.

[981] Превращали (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[982] Схема синтеза иллюстративного соединения 159 и соединения 160

[983] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[984] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[985] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[986] Схема синтеза иллюстративного соединения 161

[987] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[988] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[989] На основе общего подхода для соединения 163 и с применением обычных процедур, известных специалистам в данной области техники, получали дополнительные соединения: 162, 165, 178, 181 и 182.

[990] Схема синтеза иллюстративных соединений 165 и 166

[991] 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[992] 5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[993] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[994] Схема синтеза иллюстративных соединений 167 и 168

[995] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[996] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[997] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[998] Схема синтеза иллюстративного соединения 169

[999] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)оксетан-3-ил)метокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1000] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1001] Схема синтеза иллюстративного соединения 174

[1002] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион

[1003] Стадия 1. Бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол

[1004] В раствор диметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата (500 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (419 мг, 10,87 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), гидроксидом натрия (2 мл, 10% в воде) и водой (1 мл). Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением с получением бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанола (256 мг, неочищенный, выход 70%) в виде светло-желтого масла.

[1005] Превращали бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1006] Схема синтеза иллюстративного соединения 175

[1007] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[1008] Стадия 1. 3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат

[1009] В раствор диметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата (1 г, 5,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли борогидрид лития (120 мг, 5,43 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь гасили водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н.) до рН 3-4 и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 33% этилацетата в гексане) с получением метил-3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (400 мг, 47%) в виде бесцветного масла.

[1010] Превращали 3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1011] Схема синтеза иллюстративного соединения 176

[1012] 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-Дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1013] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур для соединения 104 (в модифицированной последовательности) и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1014] Схема синтеза иллюстративного соединения 177

[1015] 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетид ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[1016] Стадия 1. 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1017] Смесь 7-(6-((1r,3r)-3-(3-(3-(азетидин-3-илокси)пропокси)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (неочищенный, 0,390 ммоль) [полученный как описано для соединения 104], N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (86 мг, 1,17 ммоль) и метил-2-циано-4-фторбензоата (90 мг, 0,468 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (160 мг, выход 61%) в виде светло-желтого масла.

[1018] Стадия 2. Метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоат

[1019] В смесь метил-2-циано-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (160 мг, 0,237 ммоль) в смеси пиридин (3 мл) - вода (1,5 мл) - уксусная кислота (1,5 мл) добавляли гипофосфит натрия (125 мг, 1,179 ммоль) и никель Ренея (85% в воде) (300 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (30 мл × 2), разбавленным раствором хлористоводородной кислоты (1 н., 30 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (90 мг, выход 56%) в виде коричневого масла.

[1020] Стадия 3. 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[1021] Перемешивали смесь 3-аминопиперидин-2,6-диона (32 мг, 0,199 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (34 мг, 0,199 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (90 мг, 0,133 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (16 мг, 0,400 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (10 мл), органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (8% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

[1022] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,71-1,80 (m, 4Н), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 3Н), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,56-2,57 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,37 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,43-3,48 (m, 6H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,11-4,19 (m, 4H), 4,23-4,27 (m, 1H), 4,42-4,44 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 5,31-5,34 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). (M+H)⁺ 759,6.

[1023] Схема синтеза иллюстративного соединения 184

[1024] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[1025] Стадия 1. (6-(Бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромид

[1026] Перемешивали смесь (((6-бромгексил)окси)метил)бензола (2,7 г, 10 ммоль) и трифенилфосфина (2,6 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 40 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении с получением (6-(бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромида (5 г, выход: 94%) в виде бесцветного масла.

[1027] Стадия 2. Метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат

[1028] В перемешиваемый раствор метил-3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (156 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (840 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при данной температуре в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором сульфита натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% этилацетатом в гексане) с получением метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (110 мг, выход 70%) в виде бесцветного масла.

[1029] Стадия 3. Метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат

[1030] В раствор (6-(бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромида (373 мг, 0,70 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (0,28 мл, 0,7 ммоль) при -20°С и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Добавляли по каплям метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (90 мг, 0,58 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (56 мг, выход 29%) в виде бесцветного масла.

[1031] Превращали метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1032] Схема синтеза иллюстративного соединения 185

[1033] (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид

[1034] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1035] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 185, получали следующие соединения: соединения 186, 187, 196, 201.

[1036] Схема синтеза иллюстративного соединения 193

[1037] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-оксоэтокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1038] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1039] Схема синтеза иллюстративного соединения 195

[1040] 5-((14-((5-(4-Хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1041] Стадия 1. 3-Бром-5-хлорпиридин-4-амин

[1042] В раствор 3-хлорпиридин-4-амина (10 г, 77,78 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (14,5 г, 81,67 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 50% этилацетата в гексане) с получением 3-бром-5-хлорпиридин-4-амина (8,8 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

[1043] Стадия 2. 3-(4-Бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амин

[1044] Перемешивали смесь 3-бром-5-хлорпиридин-4-амина (5 г, 24,10 ммоль), бис(пинаколато)дибора (12 г, 48320 ммоль), ацетата калия (4,7 г, 48,20 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида (3,5 г, 4,82 ммоль) в диоксане (100 мл) при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. В данный раствор смеси добавляли 1,4-дибромбензол (11,4 г, 48,20 ммоль), карбонат калия (6,7 г, 48,20 ммоль) и воду (30 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,4 г, 1,21 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 50% этилацетата в гексане) с получением 3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амина (2,3 г, выход 34%) в виде желтого твердого вещества.

[1045] Стадия 3. 4-Азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин

[1046] В раствор 3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амина (2,5 г, 8,8 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли нитрит натрия (1,5 г, 22,0 ммоль) при 0°С в течение 20 мин. и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли азид натрия (1,43 г, 22,0 ммоль) при 0°С; обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Повышали основность реакционной смеси с помощью карбоната натрия до рН 8 и ее разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) как 4-азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин (850 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества.

[1047] Стадия 4.

[1048] Перемешивали смесь 4-азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридина (850 мг, 2,75 ммоль) в декалине (10 мл) в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растирали с гексаном (20 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением 7-бром-4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индола (600 мг, выход 77%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[1049] Превращали 7-бром-4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 5-((14-((5-(4-хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1050] Схема синтеза иллюстративного соединения 197

[1051] 5-(6-((2,2-Дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1052] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1053] Схема синтеза иллюстративного соединения 199

[1054] 3-((4-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутокси)метил)-N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[1055] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1056] Схема синтеза иллюстративного соединения 202

[1057] 2-((1-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)-N-метил-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)ацетамид

[1058] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1059]

[1060] Схема синтеза для иллюстративного соединения 203

[1061] 2-((14-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрил

[1062] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1063] Схема синтеза иллюстративного соединения 207

[1064] 5-((14-((5-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1065] Стадия 1. (Е)-1,1,1-Трихлор-4-этокси-бут-3-ен-2-он

[1066] В раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (31,52 г, 173,36 ммоль, 19 мл, 1 экв.) добавляли по каплям этилвиниловый простой эфир (25 г, 346,71 ммоль, 33 мл, 2 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 ч. и затем смесь нагревали до 25°С в течение 16 ч. Смесь перемешивали при 130°С при пониженном давлении с обеспечением испарения газа (хлороводород) с образованием раствора глубокого черного цвета. Для осуществления способа требовалось ждать 1 ч. или до тех пор, пока газ больше не выделялся. Остаток концентрировали при пониженном давлении. Получали неочищенный продукт, представляющий собой (Е)-1,1,1-трихлор-4-этокси-бут-3-ен-2-он (39,3 г, неочищенный), в виде черного масла.

[1067] Стадия 2. 2-(Трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазол

[1068] В смесь (Е)-1,1,1-трихлор-4-этоксибут-3-ен-2-она (39,2 г, 180,25 ммоль, 1,09 экв.) и 1Н-бензимидазол-2-амина (22 г, 165,23 ммоль, 1 экв.) в толуоле (500 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (20,06 г, 198,27 ммоль, 27 мл, 1,2 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. Получали неочищенный продукт, представляющий собой 2-(трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазол (56,3 г, неочищенный), в виде коричневого твердого вещества.

[1069] Стадия 3. Пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ол

[1070] В смесь 2-(трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазола (55,2 г, 192,64 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (950 мл) добавляли одной порцией гидроксид натрия (10,2 г, 255,02 ммоль, 1,32 экв.) в воде (246 мл) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. К полученному остатку добавляли лед и рН раствора регулировали до 8 с помощью хлористоводородной кислоты (1 н., 130 мл). Твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума. Фильтр охлаждали до 10°С, образовывалось некоторое количество осадка, осадок собирали посредством фильтрации и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение, представляющее собой пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ол (9,3 г, 50,22 ммоль, выход 26%), в виде желтого твердого вещества и получали неочищенный продукт (приблизительно 7,3 г).

[1071] Стадия 4. 2-Бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол

[1072] В раствор пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ола (0,5 г, 2,70 ммоль, 1 экв.) в 1,1-дихлорэтане (18 мл) и N,N-диметилформамиде (0,18 мл) добавляли одной порцией трибромид фосфорила (1,55 г, 5,40 ммоль, 2 экв.) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1, 30 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу регулировали до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Во время данного периода образовывалось некоторое количество осадка. Осадок собирали посредством фильтрации и высушивали в условиях высокого вакуума. Получали неочищенный продукт, представляющий собой 2-бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол (0,65 г, неочищенный), в виде желтого твердого вещества.

[1073] Превращали 2-бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол в конечное соединение, 5-((14-((5-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1074] Схема синтеза иллюстративного соединения 208

[1075] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[1076] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1077] Схема синтеза иллюстративного соединения 209

[1078] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион

[1079] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1080] Схема синтеза иллюстративного соединения 210

[1081] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[1082] Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[1083] В раствор 7-бром-5-метилпиридо[4,3-b]индола (1 г, 3,83 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,14 г, 11,49 ммоль, 3 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (71 мг, 0,11 ммоль, 0,03 экв.), карбонат цезия (3,74 г, 11,49 ммоль, 3 экв.) и ацетат палладия(II) (86 мг, 0,38 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота, затем дегазировали под вакуумом и три раза продували азотом. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с удалением растворителя и затем экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, 30 мл, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от петролейный эфир/этил ацетат = 2/1 до дихлорметан/метанол = 10/1) с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna С18 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%FA) - ACN]; В%: от 27% до 52%, 30; 79% мин.). Получали трет-бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 1,91 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

[1084] Стадия 2. 5-Метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индол

[1085] В раствор трет-бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,91 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли смесь хлористоводородная кислота/диоксан (4 М, 8 мл, 16,75 экв.), затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. С помощью TLC (дихлорметан/метанол = 10/1) показывали, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Получали 5-метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индол (580 мг, неочищенный, HCl) в виде белого твердого вещества без какой-либо очистки.

[1086] Стадия 3.

[1087] В раствор 5-метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индола (366 мг, 1,21 ммоль, 1 экв., HCl) и диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-(п-толилсульфонилокси)пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (725 мг, 1,21 ммоль, 1 экв.) [полученный в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники] в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (626 мг, 4,84 ммоль, 0,8 мл, 4 экв.), затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna С18 250 * 50 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: от 10% до 40%, 30 мин., 40% мин.). Получали диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил]пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (131 мг, 0,19 ммоль, выход 15%, чистота 100%) в виде коричневого масла.

[1088] Стадия 4. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион

[1089] Помещали диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил]пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (120 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.), 3-аминопиперидин-2,6-дион (142 мг, 0,86 ммоль, 5 экв., HCl) и йодид лития (347 мг, 2,60 ммоль, 15 экв.) в пробирку для микроволновой обработки в пиридин (4 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 120°С в течение 2 ч. с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (от 8 до 38% ацетонитрила + 0,225%) муравьиной кислоты в воде, в течение 10 мин.), затем собранную фракцию концентрировали с удалением большей части ацетонитрила и затем лиофилизировали с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан/метанол = 10/1), добавляли 10 мл воды и 0,2 мл 1 М хлористоводородной кислоты и затем лиофилизировали с получением продукта. Получали 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона дигидрохлорид (20 мг, 0,02 ммоль, выход 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[1090] ¹Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 15,03 (br s, 1H), 11,18-10,95 (m, 2H), 9,55 (s, 1H), 8,64 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 8,30 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (br d, J=6,9 Гц, 1H), 7,81 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,48-7,23 (m, 4H), 5,11 (br dd, J=5,0, 12,7 Гц, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,11 (br d, J=13,1 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (br s, 2H), 3,70-3,48 (m, 18H), 3,19 (br s, 3H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 3H), 2,04 (br s, 3H). (M+H)⁺ 757,6.

[1091] Схема синтеза иллюстративного соединения 211

[1092] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1093] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1094] Схема синтеза иллюстративного соединения 212

[1095] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1096] Стадия 1. трет-Бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилат

[1097] В смесь трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3 г, 17,32 ммоль, 1 экв.) и диацетоксиродия (766 мг, 1,73 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям этил-2-диазоацетат (11,86 г, 103,92 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. С помощью TLC показывали, что исходное вещество не было израсходовано. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 16 часов. В реакционный раствор добавляли уксусную кислоту. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3) и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 8:1) с получением продукта. Получали трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилат (2,24 г, 8,64 ммоль, выход 50%) в виде светло-желтого масла.

[1098] Стадия 2. трет-Бутил-3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат

[1099] В суспензию алюмогидрида лития (229,51 мг, 6,05 ммоль, 0,7 же.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилата (2,24 г, 8,64 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл), органический слой экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Затем объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 200/1 до 1:1) с получением продукта. Получали трет-бутил-3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат (828 мг, 3,81 ммоль, выход 44%) в виде светло-желтого масла.

[1100] Стадия 3. 4-[(4-Метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ол

[1101] В раствор бут-2-ин-1,4-диола (5 г, 58,08 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (2,32 г, 58,08 ммоль, 60% в минеральном масле, 1 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем в смесь медленно добавляли метоксибензилхлорид (9,55 г, 60,98 ммоль, 8,3 мл, 1,05 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (40 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 3:1) с получением продукта. Получали 4-[(4-метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ол (2,64 г, 12,80 ммоль, выход 22%) в виде светло-желтого масла.

[1102] Стадия 4. 1-(4-Бромбут-2-иноксиметил)-4-метоксибензол

[1103] В раствор 4-[(4-метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ола (1 г, 4,85 ммоль, 1 экв.) и пербромметана (1,61 г, 4,85 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,40 г, 5,33 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 80:1) с получением продукта. Получали 1-(4-бромбут-2-иноксиметил)-4-метоксибензол (1 г, 3,72 ммоль, выход 77%) в виде светло-желтого масла.

[1104] Получали конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1105] Схема синтеза иллюстративного соединения 213

[1106] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1107] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1108] Дополнительные примеры рассматриваются в контексте настоящего изобретения и подробно описаны ниже. Их можно получить, как описано на сопутствующих схемах, или путем применения процедур, аналогичных описанным выше (как указано).

[1109] Схема синтеза соединений 215 и 217

[1110] Можно получать в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1111] В качестве альтернативы, специалист в данной области техники поймет, что можно применять различную последовательность стадий и/или различные защитные группы при сборке линкеров из описанных ниже примеров. Кроме того, можно применять различную последовательность присоединения линкера к РТМ и ULM для различных примеров, и иногда различную последовательность сборки линкера и присоединения PTM/ULM можно применять взаимозаменяемо для данного примера (т.е., сначала присоединение РТМ, затем ULM или сначала присоединение ULM, затем РТМ). Например, линкер для соединения 216 можно собрать, как показано на схеме ниже.

[1112] Затем можно синтезировать соединение 216 в соответствии со схемой ниже.

[1113] В качестве альтернативы, соединение 216 можно синтезировать с применением различной последовательности присоединения РТМ и ULM в соответствии со схемой ниже.

[1114] Схема синтеза иллюстративного соединения 4

[1115] 4-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

[1116] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1117] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,30 (s, 1Н), 8,90 (br, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26-7,46 (m, 3H), 6,97 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,35-6,46 (m, 1H), 4,89-4,98 (m, 1H), 4,54 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,90 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,61-3,74 (m, 15H), 3,37-3,81 (m, 2H), 2,65-2,92 (m, 3H), 2,07-2,15 (m, 1H).

[1118] С применением процедур, описанных для соединения 4, получали следующие соединения: соединение 2, соединение 3 и соединение 48.

[1119] Схема синтеза иллюстративного соединения 7

[1120] (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1121] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1122] ¹H ЯМР(400 мГц, MeOD): δ 8,85 (s, 1H) 8,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H), 7,22-7,23 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,47-4,57 (m, 4H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,56-4,87 (m, 23H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,19 (br, 1H), 2,04 (br, 1H,), 1,03 (s, 9H).

[1123] С применением процедур, описанных для соединения 7, получали следующие соединения: соединение 11, соединение 12, соединение 15, соединение 16, соединение 19, соединение 20, соединение 23, соединение 25, соединение 26.

[1124] Схема синтеза иллюстративного соединения 10

[1125] (2S,4R)-1-((8)-14-(4-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

[1126] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1127] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,40 (m, 6H), 7,23 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 4,34-4,43 (m, 3H), 3,83-4,03 (m, 7H), 3,72-3,74 (m, 16H), 2,46 (s, 3H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,31 (d, J=8,8 Гц, 3H), 1,03 (s, 9H).

[1128] С применением процедур, описанных для соединения 10, получали дополнительные соединения: 13, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 41, 42.

[1129] Схема синтеза иллюстративного соединения 43

[1130] (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-Бутил)-15-((2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-ил)окси)-14-гидрокси-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1131] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1132] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,04 (s, 9Н), 2,05-2,13 (m, 1Н), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,65-3,74 (m, 10H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,50-4,62 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 5H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,94-7,97 (m, 3H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,85 (s, 1H).

[1133] С применением процедур, описанных для соединения 43, получали следующие соединения: соединение 45, соединение 46, соединение 47.

[1134] Схема синтеза иллюстративного соединения 8

[1135] (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-Бутил)-15-((2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-ил)окси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1136] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1137] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,01, 1,03 (два синглета, 9Н), 2,07-2,25 (m, 4Н), 2,45, 2,47 (два синглета, 3Н), 3,04 (s, 6Н), 3,65-3,71 (m, 10Н), 3,78-3,86 (m, 2Н), 4,01-4,06 (m, 2Н), 4,18-4,21 (m, 2Н), 4,32-4,36 (m, 1Н), 4,50-4,60 (m, 3Н), 4,68-4,70 (m, 1Н), 6,88 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,23-7,26 (m, 1Н), 7,34-7,44 (m, 5Н), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,85, 8,86 (два синглета, 1H).

[1138] С применением процедур, описанных для соединения 8, получали следующие соединения: соединение 9, соединение 27, соединение 28, соединение 29, соединение 30, соединение 31, соединение 32, соединение 33, соединение 34, соединение 35, соединение 36, соединение 37, соединение 38, соединение 39, соединение 40, соединение 44.

[1139] Схема синтеза иллюстративного соединения 49

[1140] 3-(4-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

[1141] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1142] ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,36 (s, 1Н), 8,39-8,45 (m, 3Н), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=5,2, 13,6 Гц, 1H), 4,47 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,27 (d, J=2,4 Гц, 2H), 3,85 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,62-3,68 (m, 14H), 3,36 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H).

[1143] Соединение 218 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 195.

[1144] Соединение 219 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 73/180/112.

[1145] Соединение 220 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 73/173.

[1146] Соединение 221 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 111/127.

[1147] Соединение 222 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 141/180.

[1148] Соединение 223 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 102/180.

[1149] Соединения 224 и 225 можно получать в соответствии со схемами ниже.

[1150] С применением подходов, описанных выше (в том числе общих подходов для соединений 73, 173 и 180), соединения 226-234 можно получать аналогичным образом путем применения обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.

[1151] Дополнительно, посредством объединения таких подходов с описанными выше процедурами для соединений 138, 139, 140 и 203 можно получать соединения 235-240.

[1152] Соединения 241-247 можно получать путем применения процедур, аналогичных процедурам для соединений 82/198 и 180.

[1153] Соединения 248-251 можно получать, исходя из соединения 82, с последующей дополнительной обработкой линкера аналогичным образом как в подходах, описанных выше и известных специалистам в данной области техники.

[1154] Соединения 252-256 можно получать на основе подходов для соединений 104, 99 и 198 и их комбинации.

[1155] Дополнительные примеры, соединения 257-330, можно получать на основе фундаментальных подходов в отношении РТМ, ULM и линкера, описанных выше и объединенных с применимыми видами обработки функциональных и защитных групп, известными специалистам в данной области техники.

[1156] Иллюстративные PROTAC по настоящему изобретению можно получать из вариантов осуществления РТМ по настоящему изобретению с применением ранее описанных способов присоединения линкера и фрагмента, связывающего лигазу Е3.

[1157] Иллюстративные PROTAC по настоящему изобретению представлены структурами в таблицах 1 и 2, тогда как данные, связанные с иллюстративными PROTAC, показаны в таблицах 2 и 3.

* Каждое соединение тестировали при 300 нМ, 100 нМ, 33 нМ и 11 нМ, как описано в абзаце [1162]. Наиболее высокая степень расщепления, наблюдаемая при любой дозе для каждого соединения, представлена в таблице 2 следующим образом. А: ≤50% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением; В: ≤80% и >50% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением; С: >80% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением.

Анализ разрушения тау-белка in vitro

[1159] Для определения эффекта PROTAC в отношении разрушения тау-белка клетки SK-N-SH высевали в 24-луночный планшет, обработанный культурой тканей, за по меньшей мере 18 часов перед добавлением соединений. PROTAC, целенаправленно воздействующие на тау-белок, оценивали в отношении разрушения тау-белка посредством лизирования клеток в буфере для лизиса с ингибиторами протеазы с последующей 72-часовой инкубацией с PROTAC, целенаправленно воздействующими на тау-белок, в концентрации 1000 нМ, 300 нМ и 100 нМ в случае соединений из таблицы 1 и 300 нМ, 100 нМ, 33 нМ и 11 нМ в случае соединений из таблицы 2. Клеточные лизаты анализировали на стандартных гелях для SDS-PAGE, и уровни тау-белка определяли с помощью вестерн-блоттинга с применением антитела к тау-белку 13 от Abcam (Кембридж, Великобритания), которое связывается со всеми формами тау-белка человека. Наиболее высокая степень разрушения, наблюдаемая при любой дозе каждого соединения, показана в таблицах 1 и 2 выше.

Разрушение тау-белка in vivo

[1160] В исследовании 21 самца мышей BI6 дикого типа, разделенных на семь групп по три мыши, однократно обрабатывали посредством билатеральной внутригиппокампальной инъекции среды-носителя ЕСР-1 ([5% EtOH и 5% Cremophore RH40 в фосфатном буфере с рН 7,4]; группа А; см. фигуру 1) или соединения 4, PROTAC, целенаправленно воздействующего на тау-белок ([3 мкл 1 мг/мл раствора в ЕСР-1]; группы В-G; см. фигуру 1). Всех животных умерщвляли в определенные моменты времени после инъекции тестируемого средства или среды-носителя, как показано на фигуре 1, и собирали образцы головного мозга. Гиппокамп иссекали, и уровни общего тау-белка измеряли с помощью набора для анализа Meso Scale Discovery. Результаты представлены на фигуре 1.

Конкретные варианты осуществления

[1161] Аспект настоящего изобретения предусматривает бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:

ULM-L-РТМ,

или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,

где

ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает Е3-убиквитинлигазу;

РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на тау-белок; и

[1162] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который нацеливается на Е3-убиквитинлигазу, выбран из группы, состоящей из нацеливающегося на белок Гиппеля-Линдау (VLM) и цереблон (CLM).

[1163] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X или XI:

где

А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7 - членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; и

[1164] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере одно из А, В, С, F или их комбинации выбрано из необязательно замещенных 5- или 6-членных арильных или гетероарильных колец.

[1165] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, кольца (например, арильные и гетероарильные кольца) А, В, С, D и Е в РТМ необязательно замещены 1-8 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галоген алкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы дополнительно необязательно замещены.

[1166] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, и

L_PTM выбран из связи или алкила; и

где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.

[1167] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, и

L_PTM представляет собой связь; и

D представляет собой 6-членное гетероарильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо,

где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино, трифторметилом или циано, и где атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.

[1168] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой III или IV, и

А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;

L_PTM выбран из связи или алкила; и

D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;

где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.

[1169] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где

R⁶ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, метила, этила и галогена.

[1170] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где

R¹, R² и R³ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного алкила, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила; и

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой 1-8 заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, диалкиламино, ацетиламино, трифторметила или циано.

[1171] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:

[1172] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:

где

каждый из X¹, X² независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NR^Y3, CR^Y3R^Y4, С=O, C=S, SO и SO₂;

W³ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b), необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b)X³, Т-арила, необязательно замещенного Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR¹-T-арила, необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероцикла;

X³ представляет собой С=O, R¹, R^1a, R^1b;

T выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(СН₂)_n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты;

n равняется 0-6;

W⁴ представляет собой или

W⁵ выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила; и

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, NR_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14aSO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила,

[1173] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:

где

W⁵ выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила;

о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

[1174] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:

где

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;

X представляет собой С, CH₂ или С=O; и

R₃ представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил,

[1175] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:

где

R₉ представляет собой Н;

R₁₁ представляет собой

или необязательно замещенный гетероарил;

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₂ представляет собой Н, С=O;

R₁₃ представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; и

[1176] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает группу, выбранную из структуры, состоящей из:

где фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.

[1177] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с цереблоном лигазного комплекса (CLM), который представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, изостеры или производные.

[1178] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:

где

W выбран из группы состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

А независимо выбран из группы; состоящей из Н, алкила, циклоалкипа, Cl и F;

R предусматривает -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅ или -OCF₃;

[1179] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:

где

W независимо выбран из группы, состоящей из СН2, С=O, NH и N-алкила;

R независимо выбран из Н, метила, алкила;

Rn предусматривает 1 4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, химической линкерной группой (L), CLM (или CLM') или их комбинацией.

[1180] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:

где пунктирные линии указывают на точки присоединения линкера.

[1181] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает химическую структурную единицу, представленную формулой:

где

где А выбрана из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, ОС, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, С_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждая из R^L1 или R^L2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами R^L5;

каждая из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, OC_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(C_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(C_1-8циклоалкил)₂, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, P(O)(OC_1-8алкил)(С_1-8алкил), P(O)(OC_1-8алкил)₂, CC-C_1-8алкил, ССН, CH=CH(C_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₃, Si(ОН)(С_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, СО₂Н, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(С_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(С_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(С_1-8алкил)₂, N(C_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(С_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(С_1-8алкил)SO₂NH(С_1-8алкил), N(C_1-8алкил)SO₂N(С_1-8алкил)₂, NHSO₂NH(C_1-8алкил), NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, NHSO₂NH₂.

[1182] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH₂)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

где каждый из m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из группы, состоящей из Н, метила или этила, и X выбран из группы, состоящей из Н или F;

[1183] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

[1184] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

где каждый из n и m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[1185] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L предусматривает следующую химическую структуру:

[1186] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L предусматривает следующую химическую структуру:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C_1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, гидроксил, нитро, С≡СH, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

Q^L представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0 4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой Н, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

каждый из R^YL1, R^YL2 независимо представляет собой Н, ОН, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

n равняется 0-10; и

[1187] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.

[1188] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение содержит несколько ULM, несколько РТМ, несколько линкеров или любые их комбинации.

[1189] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-330 (таблица 1 или таблица 2).

[1190] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из таблицы 1 или таблицы 2 (т.е. из соединений 1-330).

[1191] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение имеет химическую структуру, выбранную из формул CI - CV:

где

R¹¹⁵ выбран из Н, алкила и галогеналкила;

Z представляет собой CH₂ или С=O.

[1192] Дополнительный аспект настоящего изобретения предусматривает композицию, содержащую эффективное количество бифункционального соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

[1193] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из дополнительного биологически активного средства, другого бифункционального соединения согласно любому из пунктов 1-29 или их комбинации.

[1194] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, дополнительное биологически активное средство представляет собой противонейродегенеративное средство.

[1195] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, дополнительное биологически активное средство представляет собой ингибитор P-gp.

[1196] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ингибитор P-gp представляет собой амиодарон, азитромицин, каптоприл, кларитромицин, циклоспорин, пиперин, кверцетин, хинидин, хинин, резерпин, ритонавир, тариквидар, элакридар или верапамил.

[1197] Другой аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение является эффективным в лечении или облегчении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.

[1198] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и агрегацией тау-белка.

[1199] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с накоплением и агрегацией тау-белка.

[1200] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, вызванную синдромом Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглий, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, осложнение болезни, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологическое осложнение волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную ангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.

[1201] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство при по меньшей мере одном из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухолей головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.

[1202] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

Claims

1. Соединение, имеющее химическую структуру

или его фармацевтически приемлемая соль,

где ULM имеет химическую структуру, представленную:

где R_14a представляет собой Н или C_1-6 алкил;

R₉ представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил или втор-бутил;

R₁₁ представляет собой

R₁₂ представляет собой Н;

R₁₃ представляет собой C_1-6 алкил или C_1-6 алкилкарбонил;

R₁₅ выбран из Н,

пунктирная линия указывает на участок присоединения L;

или ULM имеет химическую структуру, представленную:

причем W представляет собой CH₂ или С=O;

каждый X представляет собой О;

Z представляет собой О;

G представляет собой Н;

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой атом углерода С, замещенный группой R';

А представляет собой Н;

R выбран из -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR' или -OCF₃;

R' и R'' представляют собой H;

представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H или необязательно замещенный 1-3 галогенами C_1-6алкил; и

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждый, представляют собой 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из Н, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, галогена или циано; и

L представлена формулой:

где А представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или РТМ; и

q представляет собой целое число, равное от 1 до 19,

где А выбрана из CR^L1R^L2, О, NR^L3, СО, CR^L1=CR^L2, C≡С, циклопропил, циклобутил, бициклопентил, оксетанил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, причем циклопропил, циклобутил, бициклопентил, оксетанил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил необязательно замещены 1 или 2 R^L1;

каждый из R^L1, R^L2 и R^L3 независимо выбран из Н, галогена, C_1-8алкила, ОН, CN, CF₃, CHF₂ и CH₂F.

2. Соединение по п. 1, где РТМ представлен химической структурой, выбранной из:

3. Соединение по п. 1 или 2, где ULM предусматривает группу, выбранную из:

где указывает на участок присоединения химического линкерного фрагмента.

4. Соединение по п. 1 или 2, где CLM имеет химическую структуру, представленную:

где W представляет собой СН₂ или С=O;

каждый R независимо выбран из Н и C_1-6алкила;

представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и

один Rn представляет собой точку присоединения к L.

5. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 4, где CLM имеет химическую структуру, представленную:

где указывают на точки присоединения линкера.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH₂-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

где каждый из m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из Н, метила и этила и X представляет собой Н или F;

7. Соединение по любому из пп. 1-5, где L выбран из:

8. Соединение по любому из пп. 1-5, где L выбран из:

9. Соединение по любому из пп. 1-5, где L представляет собой полиэтиленоксигруппу, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из:

11. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из:

12. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из:

13. Соединение по любому из пп. 1-12, где соединение имеет химическую структуру, выбранную из:

где R¹⁰¹ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, С_1-6алкила, галогена, C_1-6 галогеналкила и циано;

R¹⁰² представляет собой Н или C_1-6галогеналкил;

R¹⁰³ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, С_1-6алкила, галогена, C_1-6галогеналкила и циано;

R¹⁰⁴ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, С_1-6алкила, галогена, С_1-6галогеналкила и циано;

R¹⁰⁵ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, С_1-6алкила, галогена и циано;

каждый из R¹⁰⁶, R¹⁰⁷, R¹⁰⁹, R¹¹⁰, R¹¹¹, R¹¹², R¹¹³, R¹¹⁴, R¹¹⁶, R¹¹⁷, R¹²⁰, R¹²¹, R¹²⁶, R¹²⁷, R¹²² и R¹²³ независимо выбран из Н, C_1-6алкила и галогена;

R¹⁰⁸ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, галогена и циано;

R¹¹⁵ предствляет собой Н;

R¹¹⁸ и R¹¹⁹ независимо выбраны из Н и галогена или R¹¹⁸ и R¹¹⁹, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропил или оксетанил;

R¹²⁴ и R¹²⁵ независимо выбраны из Н и галогена, или R¹²⁴ и R¹²⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропил или оксетанил;

G представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; и

Z представляет собой CH₂ или С=O.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечения заболевания или нарушения, связанного с тау-белком.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13, для применения в лечении заболевания или нарушения, связанного с тау-белком, где заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и агрегацией тау-белка и соединение обеспечивает разрушение тау.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание или нарушение, ассоциированное с накоплением и агрегацией тау-белка, представляет собой нейродегенеративное заболевание.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где заболевание или нарушение представляет собой приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию-телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, энцефалопатию, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглий, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологические осложнения волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную гемангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I, синдром Рамсея-Ханта II, энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Олыпевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.

18. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание или нарушение выбрано из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухолей головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.

19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.