RU2804689C2 - Method for producing a composite hydrogel formed in situ to replace osteochondral defects - Google Patents
Method for producing a composite hydrogel formed in situ to replace osteochondral defects Download PDFInfo
- Publication number
- RU2804689C2 RU2804689C2 RU2021139597A RU2021139597A RU2804689C2 RU 2804689 C2 RU2804689 C2 RU 2804689C2 RU 2021139597 A RU2021139597 A RU 2021139597A RU 2021139597 A RU2021139597 A RU 2021139597A RU 2804689 C2 RU2804689 C2 RU 2804689C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium alginate
- amino acid
- composite hydrogel
- situ
- octacalcium phosphate
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910000392 octacalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 15
- YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F tetracalcium;hydrogen phosphate;diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 238000001879 gelation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 19
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 16
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 16
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 16
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 15
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 13
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- -1 Ca 2+ However Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 1
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и касается композиционных материалов для пластической реконструкции поврежденных костных тканей.The invention relates to the field of medicine and concerns composite materials for plastic reconstruction of damaged bone tissue.
Повреждения костей и связанные с ними ткани в результате менее серьезных травм обычно заживают естественным путем. Другое повреждение в результате более серьезных травм костей и связанных с ними тканей, вызванных экстремальной травмой и осложнениями, связанными с заболеванием или генетическими состояниями, часто требует хирургического вмешательства, тканевых трансплантатов или искусственных имплантатов для восстановления этих тканей с целью восстановления функции. Результаты реконструктивно-восстановительных операций часто не идеальны.Damage to bones and associated tissues from less severe injuries usually heals naturally. Other damage resulting from more severe trauma to bones and associated tissues caused by extreme trauma and complications associated with disease or genetic conditions often requires surgery, tissue grafts, or artificial implants to repair these tissues to restore function. The results of reconstructive operations are often not ideal.
С ростом новых подходов, например, минимально инвазивных методов инъекционные материалы стали одним из основных направлений в области биоматериалов. Инъекционные формы могут сократить время хирургической операции, обеспечить комфорт пациентам при минимально инвазивной хирургии. Формирование каркасов in situ позволяет пациентам получать качественную реабилитацию в короткие сроки.With the rise of new approaches, such as minimally invasive techniques, injectable materials have become one of the main trends in the field of biomaterials. Injectable forms can reduce surgical time and provide patient comfort during minimally invasive surgery. Formation of scaffolds in situ allows patients to receive high-quality rehabilitation in a short time.
Гидрогели в качестве каркасов для инъекций в настоящее время используются или имеют потенциальное применение в тканевой инженерии, а также в системах доставки лекарств. Гидрогелевые каркасы, как правило, основаны на полимерах (например, хитозан или альгинат) с помощью различных реакций (например, изменение температуры), химические реакции сшивания с ионами металлов (например, Са2+) и химическими сшивающими агентами, реакции фото-поперечного сшивания или ферментативной реакции поперечного сшивания. Гидрогели, состоящие из макромолекул природного происхождения, обладают потенциальными преимуществами биосовместимости, биодеградации и внутреннего клеточного взаимодействия. В частности, гидрогели, полученные из встречающихся в природе макромолекул, имитируют особенности внеклеточного матрикса, имеют сильно гидратированные трехмерные сети и способность направлять миграцию, рост клеток во время регенерации тканей и заживления ран. Они также используются для стабилизации инкапсулированных и трансплантированных клеток и секвестрируют важные факторы роста, которые могут увеличивать рост тканей.Hydrogels as injectable scaffolds are currently used or have potential applications in tissue engineering as well as drug delivery systems. Hydrogel scaffolds are typically based on polymers (e.g. chitosan or alginate) through various reactions (e.g. temperature changes), chemical cross-linking reactions with metal ions (e.g. Ca 2+ ) and chemical cross-linking agents, photo-cross-linking reactions or an enzymatic cross-linking reaction. Hydrogels composed of naturally occurring macromolecules offer potential advantages of biocompatibility, biodegradation, and internal cellular interaction. In particular, hydrogels derived from naturally occurring macromolecules mimic the features of the extracellular matrix, have highly hydrated three-dimensional networks and the ability to guide cell migration and growth during tissue regeneration and wound healing. They are also used to stabilize encapsulated and transplanted cells and sequester important growth factors that can increase tissue growth.
Альгинат представляет собой привлекательный природный анионный линейный полисахарид, состоящий из 1,4-связанных остатков (β-D-маннуроната (ММ-блоки) и 1,4-связанного α-L-гулуроната (GG-блоки) в различных пропорциях. Альгинат широко используется в качестве материала для перевязки ран, доставки лекарств и инкапсуляции клеток, а также средства для инъекционной трансплантации клеток из-за его биосовместимости, низкой токсичности и относительно низкой стоимости. Важной особенностью альгината является то, что он легко растворяется в воде и может быстро гелироваться в присутствии двухвалентных катионов, таких как Са2+. Однако ионы кальция быстро реагируют с альгинатом, и гель альгината кальция трудно сформировать однородно.Alginate is an attractive natural anionic linear polysaccharide consisting of 1,4-linked residues (β-D-mannuronate (MM-blocks) and 1,4-linked α-L-guluronate (GG-blocks) in various proportions. Alginate is widely used used as a material for wound dressing, drug delivery and cell encapsulation, as well as a means for injectable cell transplantation due to its biocompatibility, low toxicity and relatively low cost.An important feature of alginate is that it is easily soluble in water and can gel quickly in the presence of divalent cations such as Ca 2+ However, calcium ions react quickly with alginate, and calcium alginate gel is difficult to form uniformly.
Модификацию структуры и свойств гидрогелей (таких как биорезорбируемость, механическая прочность, скорость гелеобразования и влияние на клеточную активность) можно осуществлять армированием твердыми частицами. За счет армирования гидрогелей фосфатами кальция (ФК), могут повышаться механические свойства, придаваться материалу остеокондуктивные свойства. Кроме того, фосфаты кальция могут выступать источником катионов кальция, которые сшивают альгинат натрия, а процесс выхода катионов кальция из их состава контролировать изменение значения рН среды, и таким образом контролировать процесс гелеобразования.Modification of the structure and properties of hydrogels (such as bioresorbability, mechanical strength, gelation rate and effect on cellular activity) can be achieved by reinforcement with solid particles. By reinforcing hydrogels with calcium phosphates (CP), mechanical properties can be increased and osteoconductive properties can be imparted to the material. In addition, calcium phosphates can act as a source of calcium cations, which cross-link sodium alginate, and the process of release of calcium cations from their composition can control changes in the pH value of the medium, and thus control the gelation process.
Известен ряд способов получения композиционных материалов для замещения костно-хрящевых дефектов методом 3d печати (RU 2632431, RU 2597786). Для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 ч при температуре -50°С, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6⋅10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°С в течение 10-12 ч. Высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжение 2 ч, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры. Недостатком данных способов является многостадийный процесс получения конечного материала и невозможность использования в малоинвазивной хирургии.There are a number of known methods for producing composite materials for replacing osteochondral defects using 3D printing (RU 2632431, RU 2597786). To obtain a three-dimensional frame with a porosity from 40 to 95%, upon completion of printing, the frame is placed in a freezer and kept for 1 hour at a temperature of -50°C, then subjected to sublimation drying in a working chamber at a vacuum of 6⋅10 -5 atm, at a temperature condensing surface -50°C for 10-12 hours. The dried frame is cross-linked with a 10% calcium chloride solution in a shaker-incubator for 2 hours, then the resulting three-dimensional frame is washed from the remaining salts and again subjected to freeze-drying to preserve the structure. The disadvantage of these methods is the multi-stage process of obtaining the final material and the impossibility of use in minimally invasive surgery.
Наиболее близким являются альгинатные системы, которые имеют отсроченный процесс гелеобразования (RU 2393867), состоящие из двух компонентов. Один компонент представляет собой растворимый альгинат; другой представляет собой частицы нерастворимый альгинат/гелеобразующий ион. Недостатком данных систем является отсутствие в составе фосфатов кальция, которые придают остеокондуктивные свойства.The closest are alginate systems that have a delayed gelation process (RU 2393867), consisting of two components. One component is a soluble alginate; the other is an insoluble alginate/gelling ion particle. The disadvantage of these systems is the absence of calcium phosphates, which impart osteoconductive properties.
Технический результат предлагаемого изобретения - получение композиционного природного гидрогеля, формирующегося in situ, для малоинвазивной хирургии, с замедленным временем гелеобразования.The technical result of the proposed invention is the production of a composite natural hydrogel, formed in situ, for minimally invasive surgery, with a slow gelation time.
Технический результат способа получения композиционного гидрогеля формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектов достигается приготовлением суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту, гелеобразование происходит с задержкой по времени. Конечный композиционный гидрогель, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, керамический наполнитель - 10-40, аминокислота - 1-5, соотношение суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту, составляет 1:1.The technical result of the method for producing a composite hydrogel formed in situ to replace osteochondral defects is achieved by preparing a suspension of sodium alginate containing a ceramic filler and a solution of sodium alginate containing an amino acid; gelation occurs with a time delay. The final composite hydrogel contains, wt. %: sodium alginate - 55-89, ceramic filler - 10-40, amino acid - 1-5, the ratio of sodium alginate suspension containing ceramic filler and sodium alginate solution containing amino acid is 1:1.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что формирование трехмерного каркаса происходит с задержкой после смешивания суспензии альгината натрия, содержащего керамический наполнитель, и раствора альгината натрия, содержащего аминокислоту. В качестве керамического наполнителя для суспензии, содержащей керамический наполнитель, вводятся порошки или гранулы: октакальцийфосфата, трикальцийфосфата, гидроксиапатита, или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 10 до 200 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой. В качестве аминокислоты в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, вводятся: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Конечный композиционный гидрогель, при этом, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, фосфаты кальция - 10-40, аминокислота - 1-5.The peculiarity of the proposed method is that the formation of a three-dimensional frame occurs with a delay after mixing a sodium alginate suspension containing a ceramic filler and a sodium alginate solution containing an amino acid. As a ceramic filler for a suspension containing a ceramic filler, powders or granules are introduced: octacalcium phosphate, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, or their other modifications, while the particle sizes of the powder or granules vary from 10 to 200 microns, and these fillers can be mixed in any combination and in any quantity among themselves. As an amino acid, glutamic acid and aspartic acid are introduced into a sodium alginate solution containing an amino acid. The final composite hydrogel, at the same time, contains, wt. %: sodium alginate - 55-89, calcium phosphates - 10-40, amino acid - 1-5.
Иными словами, изделие изготовлено таким образом, чтобы после смешивания компонентов системы гелирование происходило с задержкой по времени. Применение малоинвазивной хирургии обеспечивается жидким состоянием гидрогеля в первое время после смешивания. Исходными компонентами являются смесь альгината натрия с фосфатами кальция и смесь альгината натрия с аминокислотой. Для получения устойчивого гидрогеля смесь альгината натрия с фосфатами кальция смешивается со смесью альгината натрия с аминокислотой в соотношении 1:1.In other words, the product is manufactured in such a way that after mixing the components of the system, gelation occurs with a time delay. The use of minimally invasive surgery is ensured by the liquid state of the hydrogel during the first time after mixing. The starting components are a mixture of sodium alginate with calcium phosphates and a mixture of sodium alginate with an amino acid. To obtain a stable hydrogel, a mixture of sodium alginate with calcium phosphates is mixed with a mixture of sodium alginate with an amino acid in a 1:1 ratio.
Способ осуществляется следующим образом.The method is carried out as follows.
Отдельно готовят суспензию альгината натрия, содержащую керамический наполнитель. Для этого в сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 1500 до 2000 об/мин) и нагревается до температуры 50°С, после чего в жидкую среду помещается порошок альгината натрия. После полного растворения альгината натрия при перемешивании добавляют керамический наполнитель в количестве до 40 масс. %. в пересчете на массу конечного композиционного гидрогеля. В качестве наполнителя для суспензии, содержащей керамический наполнитель, вводятся порошки или гранулы: октакальцийфосфата, трикальцийфосфата, гидроксиапатита, или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 10 до 200 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.A sodium alginate suspension containing a ceramic filler is prepared separately. To do this, distilled water is poured into a dry, clean glass, which is mixed with a glass overhead stirrer at high speeds (from 1500 to 2000 rpm) and heated to a temperature of 50°C, after which sodium alginate powder is placed into the liquid medium. After complete dissolution of sodium alginate, ceramic filler is added with stirring in an amount of up to 40 wt. %. in terms of the mass of the final composite hydrogel. As a filler for a suspension containing a ceramic filler, powders or granules are introduced: octacalcium phosphate, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, or their other modifications, while the particle sizes of the powder or granules vary from 10 to 200 microns, and these fillers can be mixed in any combination and in any quantity among themselves.
Для получения раствора альгината, содержащего аминокислоту, в сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 1500 до 2000 об/мин) и нагревается до температуры 50°С, после чего в жидкую среду помещается порошок аминокислоты в количестве до 5 масс. % в пересчете на массу конечного композиционного гидрогеля. После полного растворения аминокислоты при перемешивании добавляется порошок альгината натрия. Перемешивание продолжается до полного растворения альгината натрия. В качестве аминокислоты в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, вводятся: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Конечный композиционный гидрогель, при этом, содержит, масс. %: альгинат натрия - 55-89, фосфаты кальция - 10-40, аминокислота - 1-5.To obtain an alginate solution containing an amino acid, distilled water is poured into a dry, clean glass, which is mixed with a glass overhead stirrer at high speeds (from 1500 to 2000 rpm) and heated to a temperature of 50°C, after which the amino acid powder is placed into the liquid medium quantity up to 5 wt. % based on the mass of the final composite hydrogel. After the amino acid is completely dissolved, sodium alginate powder is added with stirring. Stirring continues until the sodium alginate is completely dissolved. As an amino acid, glutamic acid and aspartic acid are introduced into a sodium alginate solution containing an amino acid. The final composite hydrogel, at the same time, contains, wt. %: sodium alginate - 55-89, calcium phosphates - 10-40, amino acid - 1-5.
При содержании керамического наполнителя больше 40 масс. % и аминокислоты больше 5 масс. % фиксация структуры альгинатного каркаса протекает слишком быстро и распределение наполнителя получается неравномерным, кроме того происходит расслоение получаемого образца. При содержании керамического наполнителя меньше 10 масс. % и аминокислоты меньше 1 масс. % фиксации структуры альгинатного каркаса не происходит.When the ceramic filler content is more than 40 wt. % and amino acids more than 5 wt. % fixation of the structure of the alginate frame proceeds too quickly and the distribution of the filler is uneven, in addition, delamination of the resulting sample occurs. When the ceramic filler content is less than 10 wt. % and amino acids less than 1 wt. % fixation of the alginate frame structure does not occur.
При введении керамического наполнителя в раствор альгината натрия, содержащего аминокислоту, напрямую приводит к быстрому формированию альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки.When a ceramic filler is introduced into a solution of sodium alginate containing an amino acid, it directly leads to the rapid formation of an alginate frame, the distribution of the ceramic filler is uneven, and the workpiece delaminates.
Пример 1.Example 1.
Суспензию альгината натрия, содержащую 20 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 1 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. В таблице 1 представлены характеристики композиционного гидрогеля в соответствии с составом. Прочность композиционного гидрогеля получаемого по Примеру 1 после 48 ч составляла 200 кПа. На фигуре 1 представлена микрофотография композиционного гидрогеля полученного по Примеру 1. На микрофотографии наблюдается пористый альгинатный каркас композиционного гидрогеля с равномерно распределенными частицами фосфата кальция размерами до 50 мкм.A sodium alginate suspension containing 20 wt. % octacalcium phosphate powder was mixed with a solution of sodium alginate containing 1 wt. % glutamic acid. The resulting hydrogel was transferred into a cylindrical form and left for up to 48 hours. Table 1 presents the characteristics of the composite hydrogel in accordance with the composition. The strength of the composite hydrogel obtained according to Example 1 after 48 hours was 200 kPa. Figure 1 shows a microphotograph of the composite hydrogel obtained according to Example 1. The microphotograph shows a porous alginate frame of the composite hydrogel with evenly distributed calcium phosphate particles up to 50 μm in size.
Пример 2.Example 2.
Суспензию альгината натрия, содержащую 30 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 5 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Прочность композиционного гидрогеля после 48 ч составляла 400 кПа (Фиг. 2). На фигуре 2 представлена микрофотография композиционного гидрогеля полученного по Примеру 2. На микрофотографии наблюдается пористый альгинатный каркас композиционного гидрогеля с равномерно распределенными частицами фосфата кальция размерами до 50 мкм. Количество частиц фосфата кальция увеличено по сравнению с материалом, полученным по Примеру 1.A sodium alginate suspension containing 30 wt. % octacalcium phosphate powder was mixed with a solution of sodium alginate containing 5 wt. % glutamic acid. The resulting hydrogel was transferred into a cylindrical form and left for up to 48 hours. The characteristics of the resulting materials are given in the table. The strength of the composite hydrogel after 48 hours was 400 kPa (Figure 2). Figure 2 shows a microphotograph of the composite hydrogel obtained according to Example 2. The microphotograph shows a porous alginate frame of the composite hydrogel with evenly distributed calcium phosphate particles up to 50 μm in size. The number of calcium phosphate particles is increased compared to the material obtained in Example 1.
Пример 3.Example 3.
Суспензию альгината натрия, содержащую 45 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 10 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. При смешении компонентов системы происходит быстрое формирование альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.A sodium alginate suspension containing 45 wt. % octacalcium phosphate powder was mixed with a solution of sodium alginate containing 10 wt. % glutamic acid. The resulting hydrogel was transferred into a cylindrical form and left for up to 48 hours. When mixing the components of the system, an alginate frame quickly forms, the distribution of the ceramic filler turns out to be uneven, and the workpiece delaminates. The characteristics of the resulting materials are given in the table. It is not possible to carry out mechanical tests of such samples.
Пример 4.Example 4.
Суспензию альгината натрия, содержащую 5 масс. % порошка октакальцийфосфата, смешивали с раствором альгината натрия, содержащего 0,5 масс. % глутаминовой кислоты. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. Из-за недостаточного выделения катионов кальция фиксации структуры альгинаного каркаса не происходит. Полученные заготовки являются бесформенными. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.A sodium alginate suspension containing 5 wt. % octacalcium phosphate powder was mixed with a solution of sodium alginate containing 0.5 wt. % glutamic acid. The resulting hydrogel was transferred into a cylindrical form and left for up to 48 hours. The characteristics of the resulting materials are given in the table. Due to insufficient release of calcium cations, fixation of the structure of the alginan frame does not occur. The resulting blanks are shapeless. It is not possible to carry out mechanical tests of such samples.
Пример 5.Example 5.
В раствор альгината натрия, содержащего 1 масс. % глутаминовой кислоты добавляли 20 масс. % порошка октакальцийфосфата. Полученный гидрогель переносили в цилиндрическую форму и оставляли на срок до 48 ч. Характеристики получаемых материалов приведены в таблице. При смешении компонентов системы происходит быстрое формирование альгинатного каркаса, распределение керамического наполнителя оказывается неравномерным, кроме того происходит расслоение заготовки. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.In a solution of sodium alginate containing 1 wt. % glutamic acid was added 20 wt. % octacalcium phosphate powder. The resulting hydrogel was transferred into a cylindrical form and left for up to 48 hours. The characteristics of the resulting materials are given in the table. When mixing the components of the system, a rapid formation of an alginate frame occurs, the distribution of the ceramic filler turns out to be uneven, and in addition, the workpiece delaminates. It is not possible to carry out mechanical tests of such samples.
Способ получения композиционного гидрогеля формирующегося in situ для замещения костно-хрящевых дефектовMethod for producing a composite hydrogel formed in situ to replace osteochondral defects
Claims (3)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139597A RU2021139597A (en) | 2023-06-29 |
| RU2804689C2 true RU2804689C2 (en) | 2023-10-03 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2393867C2 (en) * | 2004-10-12 | 2010-07-10 | ФМС БиоПолимер АС | Self-gelatinised alginate systems and application thereof |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2393867C2 (en) * | 2004-10-12 | 2010-07-10 | ФМС БиоПолимер АС | Self-gelatinised alginate systems and application thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B. von LOSPICHL et al., Injectable hydrogels for treatment of osteoarthritis - A rheological study// Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Vol. 159, 2017, pp. 477-483, https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2017.07.073. ТОЛКАЧЕВА А.С., ПАВЛОВА И.А., Технология керамики для материалов электронной промышленности : учеб. пособие. В 2 ч. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2019, Ч. 1 стр. 5-7. КОМЛЕВ В.С., РАСПУТИНА Д., "Медицинская керамика: какими будут имплантаты будущего?", науч.-поп. статья в сообществе Нанометр, найдено в интернете 06.02.2020, ссылка на источник https://web.archive.org/web/20200206060942/http://www.nanometer.ru/2019/07/28/15643453377645_529692.html. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006044342A2 (en) | Self-gelling alginate systems and uses thereof | |
| WO2006031196A1 (en) | Porous biomaterial-filler composite and a method for making the same | |
| JP2014205059A (en) | Delayed self-gelling alginate system and use thereof | |
| CN107903336B (en) | Creatine phosphate modified chitosan material and preparation method and application thereof | |
| WO2013005778A1 (en) | Porous complex with bioabsorbability gradient, artificial bone using same, and manufacturing method of these | |
| WO2020206799A1 (en) | Method for preparing three-dimensional bioprinting ink and application thereof | |
| US20210121606A1 (en) | Ionic-doped composition methods and uses thereof | |
| CN113384746B (en) | Bone cement composite material and preparation method thereof | |
| Vu et al. | Fabrication of novel bone substitute alginate–N, O-carboxymethyl chitosan–aldehyde hyaluronic acid–biphasic calcium phosphate for bone regeneration | |
| CN106563158A (en) | Preparation method of degradation rate adjustable injection bone cement | |
| KR102141950B1 (en) | A biodegradable scaffold composition having semi-IPN structure for tissue regeneration and a preparation method thereof | |
| CN110947034B (en) | Bioactive calcium phosphate/fibrin compounded injectable bone repair hydrogel | |
| EP1086711B1 (en) | Ceramic-polymer composites | |
| CN113750289B (en) | Organic-inorganic composite bioactive material based on calcium phosphate and preparation method thereof | |
| RU2804689C2 (en) | Method for producing a composite hydrogel formed in situ to replace osteochondral defects | |
| JP5634754B2 (en) | Bone hemostatic composition | |
| KR101176793B1 (en) | Bone cement composition containing silk fibroin hydrolysates and polymethylmetacrylate | |
| CN114028620A (en) | Mineralized artificial periosteum and preparation method and application thereof | |
| US20100233269A1 (en) | Mineralized polymer particles and the method for their production | |
| CN112704765A (en) | Chitosan-graphene oxide composite gel and preparation method thereof | |
| WO2012007917A2 (en) | Composite material comprising pectin and calcium phosphate and method for its realisation | |
| JP2010531704A (en) | Porous composite material, production method thereof and use thereof in regenerative medical devices | |
| Bertolo et al. | Effects of calcium phosphates incorporation on structural, thermal and drug-delivery properties of collagen: chitosan scaffolds | |
| US20250345489A1 (en) | Porous composite material, manufacturing method thereof and bone substitute material using the same | |
| CN117531049B (en) | Homogeneous gel compositions for dermal fillers, their preparation and applications |