RU2802820C2 - Промышленный способ получения высокочистого эстетрола - Google Patents
Промышленный способ получения высокочистого эстетрола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2802820C2 RU2802820C2 RU2023100674A RU2023100674A RU2802820C2 RU 2802820 C2 RU2802820 C2 RU 2802820C2 RU 2023100674 A RU2023100674 A RU 2023100674A RU 2023100674 A RU2023100674 A RU 2023100674A RU 2802820 C2 RU2802820 C2 RU 2802820C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- paragraphs
- formula
- alkali metal
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 19
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title description 8
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 8
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 6
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine oxide;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)[O-] PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 2
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- NLYGQTXAMALBBN-IYVGFHHNSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-methyl-3-phenylmethoxy-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-15,16,17-triol Chemical compound C[C@](CC1)([C@@H](C(C2O)O)[C@H](CC3)[C@H]1C(C=C1)=C3C=C1OCC1=CC=CC=C1)C2O NLYGQTXAMALBBN-IYVGFHHNSA-N 0.000 description 1
- GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 1-[(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@]12C)CCC=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 0.000 description 1
- GVHVFVYYNDTEJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-butoxyethoxy)ethoxy]butane Chemical compound CCCCOC(C)OC(C)OCCCC GVHVFVYYNDTEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 3b-Hydroxydesogestrel Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N Normethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008564 anagestone Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- FAMPUFCJFOFJNA-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;heptane Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.CCCCCCC FAMPUFCJFOFJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006025 fining agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- OJUCEDRVOIIDBB-UHFFFAOYSA-N garcinisidone e Chemical compound O1C(=O)C2=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(CC=C(C)C)=C2OC2=CC(O)=C(OC(C)(C)C=C3)C3=C21 OJUCEDRVOIIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N melengestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения эстетрола, имеющего формулу (I), исходя из соединения, имеющего формулу (II). Способ отличается тем, что (a) соединение, имеющее формулу (II), подвергают ацилированию в подходящем растворителе с помощью подходящего реагента, что приводит к получению соединения, имеющего общую формулу (III). Затем (b) защитную бензильную группу в положении 3 удаляют гидрированием с переносом водорода или каталитическим гидрированием, в результате чего получают соединение, имеющее общую формулу (IV). Затем (с) защиту удаляют в щелочной среде, образованной карбонатом щелочного металла, гидрокарбонатом щелочного металла или гидроксидами щелочных металлов в подходящем растворителе. В формулах (III) и (IV) R представляет метильную группу или атом водорода. Предлагаемый способ позволяет получать эстетрол с высокой чистотой. Изобретение относится также к соединениям, имеющим общую формулу (III) и (IV), которые применяются в указанном способе. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к получению эстетрола (эстра-1,3,5(10)-триен-3,15α,16α,17β-тетрола), имеющего формулу (I), его производных, защищенных в положениях 3,15α, 16α, 17β, которые имеют общую формулу (III), и его 3-гидроксипроизводных, защищенных в положениях 15α,16α,17β, которые имеют общую формулу (IV), и к промежуточным соединениям, имеющим общие формулы (III) и (IV), применяемым в способе. Другой аспект изобретения относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого способом согласно изобретению, для изготовления фармацевтической композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эстетрол (эстра-1,3,5(10)-триен-3,15α,16α,17β-тетрол), имеющий формулу (I), представляет собой соединение, обладающее слабой эстрогенной активностью, которое обнаруживается в организме женщины и вырабатывается печенью плода во время беременности.
Было обнаружено, что эстетрол способен оказывать действие при гормонозаместительной терапии, в способе лечения сухости влагалища, в способе лечения перименопаузальных симптомов (например, приступообразного ощущения жара, ночной потливости), в способе контрацепции, в способе повышения либидо, в способе лечения кожных покровов и улучшения заживления ран, в способе лечения или предотвращения (профилактики) аутоиммунного нарушения, опухолей молочных желез, рака предстательной железы и колоректальных опухолей и в способе нейрозащиты (например, при неонатальной энцефалопатии) (WO 02/094275 А1, WO 02/094276 А1, WO 02/094278 А1, WO 02/094279 А1, WO 03/041718 А1, WO 03/103684 А1, WO 03/103685 А1, WO 2004/006936 А1, WO 2004/037269 А1, WO 2007/081206 А1, WO 2008/085038 А2, WO 2013/021025 А1, WO 2013/156329 А1, WO 2018/024912 А1, WO 2018/065076 А1, WO 2019/025031 А1; Estetrol, последнее обновление - 14 мая 2019 г., https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874; Gaspard с соавт., Maturitas 124 (2019) стр. 153, Abstract РОЭ; Apter с соавт. Eur. J. Contracept. Reprod. НС (2017) 22(4):260-267; Tskitishvili с соавт., J. Endocrinol. (2017) 232(1):85-95; Coelingh Bennick с соавт., Climacteric (2008) 11(Suppl1):47-58).
Впервые синтез эстетрола, представленный Реакционной схемой 1, был описан Fishman с соавт. (Fishman, J., Guzik, Н., Tetrahedron Letters, 1967, 30:2929-2932). Восстановление исходного 15-ен-17-кето-соединения тетрагидроалюминатом лития приводит к получению соединения типа аллилового спирта, из которого образуется диацетат. Окисление диацетата тетраоксидом осмия в пиридине приводит к получению эстетролдиацетата, который при кипячении в метаноле с ацетатом калия образует эстетрол. В названной публикации не имеется данных по выходу и чистоте; для подтверждения идентичности соединения приведены температура плавления (230-235°С), удельное вращение и данные ЯМР (60 МГц).
Реакционная схема 1
В синтезе, описанном Suzuki с соавт. (Suzuki, Е., Namba, S., Kuruhara, Н., Goto, J., Matsuki, Y., Nambara, Т., Steroids, 1995, 60, 277-284), как показано на Реакционной схеме 2, 15-ен-17-ацетоксипроизводное было окислено в бензоле эквивалентным количеством тетраоксида осмия в присутствии пиридина. Полученные изомерные диацетаты разделяли колоночной хроматографией, получая 15α,16α,17β-диацетат с выходом 46% и изомерный 15β,16β,17β-диацетат с выходом 12%.
Соотношение изомеров, вычисляемое из данных количеств полученных продуктов, составляет 78,9/21,1 (15α,16α/15β,16β).
Щелочной гидролиз 15α,16α,17β-диацетата приводит к образованию эстетрола с выходом 67%. Данные по чистоте не приводятся, и, как указано, температура плавления продукта составляет 233-235°С.
Реакционная схема 2
В патентной заявке WO 2004/041839 А2 (Pantarhei) - Реакционная схема 3 - из эстрона, защищенного посредством превращения в простой 3-бензиловый эфир, в результате проведения нескольких известных этапов образуется простой бензиловый эфир Δ15-эстрадиол-17-ацетата, который окисляют зафиксированным на полимере тетраоксидом осмия обработкой в смеси растворителей гептан-этилацетат, получая неочищенный продукт, который затем кристаллизуют в тройной смеси растворителей (гептан-этилацетат-этанол), получая простой бензиловый эфир эстетрол-17-ацетата с выходом 43% и чистотой 98,7% (изомерная чистота: 99,5%). Снятие защиты каталитическим гидрированием (выход 92%) и щелочной гидролиз (выход 92,5%) приводят к получению эстетрола. Указано, что чистота продукта составляет 99,5%. Такое же решение также описано в патентной заявке WO 2013/012328 А1 (Donesta).
Согласно описанию, чистое промежуточное соединение получают с большими потерями во время кристаллизации из тройной смеси растворителей, применение которой технологически невыгодно. С экономической точки зрения это решение также вызывает вопросы.
Реакционная схема 3
В патентной заявке WO 2013/050553 А1 (Estetra), в Реакционной схеме 4, в качестве окислителя также указан перманганат калия, но не указаны соотношение изомеров, чистота и выход.
Реакционная схема 4
В примерах, приведенных в патентной заявке WO 2013/034780 А2 (Crystal Pharma) - Реакционная схема 5 - в качестве окислителя для цис-гидроксилирования при температуре 55-60°С применяли тетраоксид осмия, зафиксированный на поли-4-винилпиридине (сокращенно "ПВП"). В случае окисления Δ15-17-ацетоксипроизводного тетраоксидом осмия в реакционной смеси было обнаружено соотношение изомеров 15α,16α/15β,16β, составляющее 80/20, и продукт получали с выходом 88%, однако, данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 5
В случае Δ15-17β-гидроксипроизводного сообщали о выходе 62% и соотношении изомеров 15α,16α/15β,16β = 90/10, но данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 6
В случае простого бензилового эфира с выходом 99% получали смесь изомеров 15α,16α/15β,16β в отношении 90/10, но данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 7
В случае 3-бензоильного соединения получали смесь изомеров 15α,16α/15β,16β в отношении 90/10 с выходом 92%, но данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 8
В случае простого трет-бутилдиметилсилильного эфира получали смесь изомеров 15α,16α/15β,16β в отношении 90/10 с выходом 101%, но данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 9
В случае простого 1-бутоксиэтильного эфира получали смесь изомеров 15α,16α/15β,16β в отношении 90/10 с выходом 96,5%, однако, данные по чистоте приведены не были:
Реакционная схема 10
В документе WO 2013/034780 А2 (Crystal Pharma) не приведена информация о чистоте описанных в этой работе производных эстетрола, защищенных по группе 3-ОН, которые имеют формулу (I), и также не описано получение из них эстетрола; кроме того, содержание этой работы не позволяет получать эстетрол с чистотой, подходящей для действующего вещества.
В патентной заявке WO 2015/040051 А1 (Crystal Pharma) показано цис-гидроксилирование через Δ15-3,17β-дигидроксипроизводные, имеющие одинаковые или различающиеся защитные группы. Указаны чрезвычайно низкие (1-9%) степени превращения при действии окислителей на основе перманганата калия. Применение в качестве окислителя тетраоксида осмия на поли-4-винилпиридине позволило с удовлетворительной степенью превращения получить производные эстетрола, защищенные по гидроксильным группам в положениях 3 и 17. Снятие защиты по отдельности привело к получению эстетрола в виде смеси изомеров 15α,16α/15β,16β в отношении 98/2-99/1. В описании не приведены данные о чистоте. Кроме того, описание не содержит какой-либо информации о способе получения эстетрола с чистотой действующего вещества из образованных промежуточных соединений.
Все вышеизложенное позволяет сделать заключение либо об отсутствии способа получения эстетрола лекарственной чистоты, либо о том, что получение чистого действующего вещества может быть осуществлено с недостаточным выходом и плохими экономическими показателями.
В современных фармакопейных нормативах в настоящее время рекомендован ряд способов испытаний, таких как определение чистоты способами на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии, и, кроме того, эти нормативы устанавливают и ограничивают число и количества загрязняющих веществ. В случае стероидных действующих веществ в общих требованиях указана предельная величина общего содержания всех загрязнений, которая составляет 0,5%, в то время как предельная величина индивидуального загрязняющего вещества составляет 0,10%. Для соответствия требованиям к качеству целевого продукта необходимо синтезировать ключевое промежуточное соединение (соединения) подходящей чистоты, что особенно важно для соединения, которое плохо кристаллизуется и плохо поддается очистке, такого как, например, эстетрол.
Ввиду вышесказанного, все еще существует необходимость создания альтернативного промышленного способа получения эстетрола, который позволяет получать эстетрол с высокой чистотой и может быть осуществлен посредством синтеза через промежуточные соединения, имеющие подходящие свойства (например, способность к кристаллизации, очистке, извлечению и повышению выхода).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения эстетрола, имеющего формулу (I), его производных, защищенных в положениях 3,15α,16α,17β, которые имеют общую формулу (III), и его 3-гидроксипроизводных, защищенных в положениях 15α,16α,17β, которые имеют общую формулу (IV), и к промежуточным соединениям, имеющим общие формулы (III) и (IV), применяемым в способе.
Промышленный способ согласно изобретению состоит в синтезе эстетрола, имеющего формулу (I), исходя из соединения, имеющего формулу (II).
Защищенные в положении 3 триольные производные, имеющие формулу (II), могут быть получены в соответствии со способом, описанным в патентной заявке WO 2013/034780 А2 (Crystal Pharma) - Реакционная схема 7 - из 3-бензилокси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола.
Соединения, имеющие общую формулу (III), получают ацилированием соединения, имеющего формулу (II), и последующей очисткой.
Соединения, имеющие общую формулу (IV), получают отщеплением бензильной группы от соединений, имеющих общую формулу (III).
Эстетрол, имеющий формулу (I), получают щелочным гидролизом соединений, которые имеют общую формулу (IV).
Изобретение также относится к промежуточным соединениям, имеющим общие формулы (III) и (IV), получаемым способом, описанным выше.
Изобретение также относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого способом согласно изобретению, при получении фармацевтической композиции.
СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения эстетрола, имеющего формулу (I), его производных, защищенных в положениях 3,15α,16α,17β, которые имеют общую формулу (III), и его 3-гидроксипроизводных, защищенных в положениях 15α,16α,17β, которые имеют общую формулу (IV), и к промежуточным соединениям, имеющим общие формулы (III) и (IV), применяемым в способе.
Промышленный способ согласно изобретению состоит в синтезе эстетрола, имеющего формулу (I), исходя из соединения, имеющего формулу (II), в соответствии со следующей реакционной схемой, в которой R обозначает метильную группу или атом водорода:
Производные триолы, защищенные в положении 3, имеющие формулу (II), могут быть получены способом, описанным в патентной заявке WO 2013/034780 А2 (Crystal Pharma), т.е. приведенное в указанной работе в качестве примера соединение 7,3-бензилокси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ол, окисляют окислителем, таким как осмиат калия или тетраоксид осмия, необязательно в присутствии соокислителя, такого как триалкиламин-N-оксид, такого как триметил- или триэтиламин-N-оксид, в смешивающемся с водой растворителе, таком как 2-бутанон, ацетон, тетрагидрофуран, трет-бутанол, предпочтительно в 2-бутаноне.
Этап (а): Ацилирование 15,16,17-триольного производного
На этапе а) способа согласно изобретению производное эстетрола, защищенное в положениях 3,15α,16α,17β, представленное общей формулой (III), получают, выделяя или не выделяя, ацилированием из соответствующего 15,16,17-триола, защищенного в положении 3, который имеет формулу (II), в подходящем растворителе, используя подходящий реагент.
Применяемый при ацилировании растворитель представляет собой растворитель, выбранный из группы, состоящей из алифатических и ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, сложных эфиров и простых эфиров, предпочтительно не смешивающихся с водой растворителей, таких как толуол, дихлорметан или этилацетат.
В одном из примеров осуществления реагент, применяемый для ацилирования при R = метил (ацетилирование), предпочтительно представляет собой уксусный ангидрид, ацетилхлорид или ацетилбромид.
В другом примере осуществления реагент, применяемый для ацилирования при R = водород (формилирование), предпочтительно представляет собой смешанный ангидрид уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
Ацилирование проводят в присутствии основания-амина, предпочтительно пиридина или 4-диметиламинопиридина.
Ацилирование проводят в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере N2.
В одном из примеров осуществления этап ацилирования дополнительно включает кристаллизацию получаемого соединения, имеющего формулу (III), из С1-3-спиртов, предпочтительно метанола.
В другом примере осуществления этап (а) может быть выполнен последовательно по отношению к вышеуказанному дигидроксилированию, после чего выполняют ацилирование без очистки и/или выделения промежуточных соединений, т.е. соединений, имеющих формулу (II), получая при этом конечный продукт высокой чистоты с хорошим выходом. Это особенно полезно для промышленного применения, при котором уменьшение количества этапов способа приводит к экономическому эффекту и к упрощению способа, поскольку устраняет необходимость проведения таких этапов, как очистка и/или выделение между двумя другими этапами.
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (III), в котором R представляет собой метил или атом водорода, т.е. к (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетату (Пример 1) и к (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиату (Пример 3).
Этап (b): Отщепление бензильной группы от 3,15,16,17-зашищенного производного
На этапе b) способа согласно изобретению 3-гидроксипроизводное эстетрола, защищенное в положениях 15α,16α,17β, имеющее общую формулу (IV), получали удалением защитной бензильной группы, находящейся в положении 3 производного, представленного общей формулой (III), посредством гидрирования с переносом водорода или каталитического гидрирования.
В одном из примеров осуществления отщепление бензильной группы осуществляют каталитическим гидрированием газообразным водородом, и катализатор выбирают из группы, состоящей из палладия или палладия на носителе (угле, оксиде алюминия и т.д.). Катализатор предпочтительно представляет собой Pd/C. Растворитель, применяемый для каталитического гидрирования, выбран из группы, состоящей из спиртов, сложных эфиров и кетонов, и предпочтительно представляет собой этилацетат.
В другом примере осуществления отщепление бензильной группы осуществляют гидрированием с переносом водорода с применением в качестве реагента циклогексена. Растворитель, применяемый для гидрирования с переносом водорода, представляет собой спирт, предпочтительно этанол.
Этап отщепления бензильной группы дополнительно включает кристаллизацию получаемого соединения, имеющего общую формулу (IV), из сложных эфиров, углеводородов, спиртов или смесей указанных веществ, предпочтительно из смеси этилацетат/н-гептан.
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (IV), в котором R представляет собой водород, т.е. к (15α,16α,17β)-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиату (Пример 4).
Этап (с): Гидролиз 15,16,17-ацилзащищенного производного
На этапе с) способа согласно изобретению эстетрол, имеющий формулу (I), получают снятием защиты с производного, имеющего общую формулу (IV), в щелочной среде в присутствии карбоната щелочного металла или гидроксидов щелочных металлов в подходящем растворителе.
Применяемый для гидролиза растворитель выбран из группы, состоящей из воды, растворителя спиртового типа или их смеси, предпочтительно из С1-3-спиртов, более предпочтительно из смеси метанола и воды.
В одном из примеров осуществления гидролиз выполняют в присутствии карбоната щелочного металла или гидрокарбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия.
В другом примере осуществления гидролиз выполняют в присутствии алкоголята щелочного металла или гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия или лития.
На основании вышеизложенного, специалист в данной области техники может легко выбрать реагенты, растворители, температуру, давление и другие условия реакции. Исходные материалы, реагенты и растворители, применяемые в способе согласно изобретению, коммерчески доступны и/или могут быть успешно синтезированы специалистом в данной области техники. Чистоту продуктов, описываемых в примерах, определяли способами разделения высокоэффективной жидкостной хроматографией, которые известны специалистам в данной области техники, применяя в качестве неподвижной фазы наиболее широко используемые силикагели (например, Ascentis, Kintex), а в качестве подвижной фазы с линейным градиентом - многокомпонентную смесь обычно применяемых элюентов (например, воды, метанола, ацетонитрила).
Несмотря на то что имеющее формулу (I) соединение и имеющие формулу (II) 15α,16α,17β-триолы, защищенные в положении 3, которые описаны в литературе, плохо кристаллизуются, неожиданно было обнаружено, что соединения, имеющие общие формулы (III) и (IV), кристаллизуются хорошо и могут быть очищены с высокими выходами и могут быть с высокой селективностью отделены от изомерного побочного продукта.
Согласно изобретению, проведение этапов (а)-(с) более предпочтительно, если R обозначает метильную группу.
Другой пример осуществления изобретения относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, для получения фармацевтической композиции.
Термин "фармацевтическая композиция" (или "композиция") означает смесь или раствор, включающий активный ингредиент, такой как соединение, имеющее формулу (I), для введения пациенту, такому как человек, которому это необходимо, предпочтительно женщине в период пременопаузы или постменопаузы, в терапевтически эффективном количестве совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами (WO 2016/203006 А1, WO 2016/203009 А1, WO 2016/203044 А1).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть произведены в виде различных дозированных лекарственных форм, таких как твердые или жидкие дозированные лекарственные формы. Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет собой твердую дозированную лекарственную форму для перорального введения, такую как таблетки (например, таблетки для буккального и сублингвального (подъязычного) введения, шипучие, жевательные таблетки, таблетки для рассасывания).
Имеющее формулу (I) соединение согласно настоящему изобретению может быть введено вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в виде одной или нескольких дозировок.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, имеющее формулу (I), в комбинации с одним или более, предпочтительно с одним дополнительным активным ингредиентом. Комбинированная композиция включает соединение, имеющее формулу (I), вместе с одним или более другими активными ингредиентами в одной дозированной лекарственной форме, также включающей фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Другой активный ингредиент предпочтительно представляет собой прогестагенное соединение, примеры которого включают, без ограничений, прогестерон, левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, дидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксидезогестрел, этоногестрел, 17-дезацетилноргестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, анагестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиола диацетат, флугестона ацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линэстренол, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норэтинодрел, норгестрел (включая d-норгестрел и d1-норгестрел), норгестриенон, норметистерон (норметадрон), хингестанол, (17-альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестон, алгестон ацетофенид, несторон, промегестон, сложные эфиры 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 17-альфа-этинилтестостерон, 17-альфа-этинил-19-нор-тестостерон, d-17-бета-ацетокси-13-бета-этил-17-альфа-этинил-гон-4-ен-3-он-оксим. Более предпочтительно, прогестагенный агент представляет собой дроспиренон. Другим активным ингредиентом также может быть кальций или витамины, предпочтительно, например, и витамин D.
Дозировка, необходимая для достижения требуемого терапевтического эффекта, может варьироваться в широких пределах, и в каждом случае ее следует адаптировать к индивидуальным требованиям, принимая во внимание тяжесть заболевания, состояние и массу пациента, принимающего терапию, чувствительность к активному ингредиенту, путь введения и количество введений в сутки. Фармацевтические композиции, содержащие имеющий формулу (I) активный ингредиент согласно изобретению, обычно включают от 0,01 до 20 мг, предпочтительно от 1,5 мг до 15 мг, более предпочтительно 15 мг активного ингредиента в стандартной лекарственной форме. Если в композиции в качестве другого активного ингредиента также содержится дроспиренон, то композиция обычно содержит от 0,01 до 10 мг, предпочтительно от 1,5 мг до 5 мг, более предпочтительно 3 мг дроспиренона в стандартной лекарственной форме. Комбинированная композиция также может содержать витамин D.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть произведены уже известными способами, например, гранулированием (мокрым или сухим) или прессованием. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть произведены традиционным способом с применением одного или более физиологически (или фармацевтически) приемлемых вспомогательных веществ. Может быть применена любая методика и любое вспомогательное вещество, хорошо известное в данной области техники; так, вспомогательные вещества выбирают из следующих категорий, таких как, без ограничений, вспомогательные вещества для получения таблеток, связующие вещества для таблеток, агенты-модификаторы высвобождения, дезинтегрирующие вещества, скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки или материалы покрытия. Примерами подходящих фармацевтических вспомогательных веществ являются крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, желатин, оксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, производные целлюлозы, хлорид натрия, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и подобные вещества. Указанные выше вспомогательные вещества и различные способы получения являются лишь репрезентативными примерами. Также могут быть применены другие материалы и способы обработки, известные в данной области техники.
Один из примеров осуществления изобретения относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, в изготовлении медикамента для гормонозаместительной терапии, для применения в способе лечения сухости влагалища, способе лечения перименопаузальных симптомов (например, приступообразного ощущения жара, ночной потливости), в способе контрацепции, способе повышения либидо, способе лечения кожных покровов и улучшения заживления ран, способе лечения или профилактики аутоиммунного нарушения, опухолей молочных желез, рака предстательной железы и колоректальных опухолей или в целях применения для нейрозащиты.
Другой пример осуществления изобретения предпочтительно относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, в изготовлении медикамента для применения в контрацепции, более предпочтительно в комбинации с дроспиреноном (WO 2019/154899 А1).
Дополнительный пример осуществления изобретения предпочтительно относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, в изготовлении медикамента для применения в гормонозаместительной терапии.
Другой пример осуществления изобретения предпочтительно относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, в изготовлении медикамента для применения для нейрозащиты (например, при неонатальной энцефалопатии).
Другой пример осуществления изобретения относится к применению эстетрола, имеющего формулу (I), получаемого описанным выше способом, в изготовлении медикамента для применения в лечении перименопаузальных симптомов, более предпочтительно в комбинации с дроспиреноном и витамином D.
Сравнительный пример
Получение смеси изомеров эстетрола ((15ξ,16ξ,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15,16,17-тетрола) согласно WO 2013/034780 А2 (Crystal Pharma)
а) Цис-гидроксилирование
(15α,16α,17β)- и (15β,16β,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол
20,0 г (55,5 ммоль) 3-бензилокси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (WO 2004/041839 (Pantarhei), Пример 7) растворяли в 1400 мл тетрагидрофурана при 20-25°С в атмосфере N2, затем к реакционной смеси добавляли раствор 14 мл тетраоксида осмия (OsO4) в трет-бутаноле концентрацией 2 масс./об. (содержание OsO4 = 280 мг) и 11 г N-метилморфолин-N-оксида и 150 мл воды, и перемешивали в течение 24 часов в атмосфере N2 при 20-25°С. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (т.е. тонкослойной хроматографии) (н-гептан : ацетон 1:1).
Обработка: в раствор добавляли по каплям 140 мл 5%-ного раствора Na2S2O5, и туда добавляли 100 мг активированного угля; смесь перемешивали в течение 30 минут, и смесь фильтровали через слой целита. Органические растворители удаляли из фильтрата отгонкой и добавляли 400 мл дихлорметана. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали 200 мл 10%-ной соляной кислоты и 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушили и концентрировали. Сконцентрированный остаток растворяли в 200 мл метанола и добавляли по каплям в 2 л воды при температуре 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали, и собранные на фильтре кристаллы промывали 20 мл воды. Материал сушили в вакууме при 40°С до постоянной массы. Получали 19,68 г (89,86%) желтовато-белых кристаллов.
Чистота (ВЭЖХ (т.е. по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии)): 85,18% ααβ-изомера, 5,43% βββ-изомера (оценка по площади пика) (отношение 94,0:6,0).
Соединение (15ξ,16ξ,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15,16,17-тетрол цементировался (кристаллы слипались друг с другом, препятствуя, таким образом, фильтрованию и извлечению материала, то есть, затрудняя его очистку) во время перекристаллизации в органических растворителях, обычно в углеводородах, простых эфирах, сложных эфирах, спиртах или смесях таких веществ. Как правило, это соединение можно кристаллизовать только из воды или смеси смешивающихся с водой растворителей (обычно спиртов), но и в этом случае значительных улучшений соотношения изомеров достичь невозможно.
b) Гидрирование
(15α,16α,17β)- и (15α,16α,17β)- эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол
19,5 г (15ξ,16ξ,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола растворяли в 400 мл метанола при 20-25°С в атмосфере N2. В 100 мл сильно охлажденного метанола суспендировали 2,0 г катализатора 10% Pd/C, который затем добавляли в раствор триола. Атмосферу N2 заменяли атмосферой Н2, и реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов при атмосферном давлении.
Обработка: Катализатор отфильтровывали, реакционную смесь концентрировали до 45 мл под уменьшенным давлением, добавляли 45 мл воды, и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 часа, затем фильтровали и дважды промывали на фильтре 20 мл воды, сушили до постоянной массы, и получали, таким образом, 14,5 г (96,67%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 87,53% ααβ-изомера, 5,46% βββ-изомера (площадь) (отношение 94,13:5,87).
Ниже изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными неограничивающими примерами. Из приведенного выше описания и примеров специалист в данной области техники может выделить основные признаки изобретения и, не отступая от предмета и объема изобретения, может внести определенные изменения и модификации для адаптации изобретения к различным областям применения и обстоятельствам. Таким образом, изобретение ограничено не описанными ниже иллюстративными примерами, а объемом, определяемым прилагаемыми пунктами формулы изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
(15α,16α,17β)-3-(Бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетат
Способ А (с выделением)
а) Цис-гидроксилирование
(15α,16α,17β)- и (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол
40 мг дигидрата осмиата калия (K2OsO4⋅2H2O) суспендировали в 100 мл 2-бутанона (метилэтилкетона) при 20-25°С в атмосфере N2 и к нему добавляли 7,7 мл очищенной воды и 1,1 г дигидрата триметиламин-N-оксида. Два грамма (2,0 г, 5,5 ммоль) 3-бензилокси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (WO 2004/041839 (Pantarhei), Пример 7) растворяли в 40 мл 2-бутанона и добавляли по каплям в реакционную смесь. Затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 28 часов в атмосфере N2. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСПХ (тонкослойной препаративной хроматографии) (н-гептан : ацетон 1:1).
Обработка: к смеси добавляли 25 мл 10%-ного раствора Na2S2O5, после чего добавляли 100 мг активированного угля и затем перемешивали в течение 1 часа. Фильтровали через слой целита и затем добавляли EtOAc и 10%-ный раствор HCl. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и 10%-ным раствором Na2S2O5. Сушили над Na2SO4, фильтровали, затем концентрировали. Таким образом, получали 1,8 г (81,8%) продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 85,0% ααβ-изомера, 9,9% βββ-изомера (площадь) (отношение 89,6:10,4)
b) Ацилирование
(15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триолтриацетат
1,0 г (2,53 ммоль) (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола растворяли в 15 мл дихлорметана в атмосфере N2. Добавляли 1,5 мл триэтиламина, 6,0 мл уксусной кислоты и 72 мг 4-диметиламинопиридина и перемешивали в течение 2 часов. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (толуол : ацетон 4:1).
Обработка: в смесь добавляли по каплям 3 мл этанола и перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 10%-ный раствор NaHCO3 и перемешивали в течение еще 30 минут. Фазы разделяли, и органическую фазу дважды промывали 10%-ным раствором NaHCO3 и затем насыщенным солевым раствором. Сушили над Na2SO4, фильтровали, растворитель заменяли на МеОН и кристаллизовали из МеОН. После фильтрования и сушки получали 1,2 г материала. Для достижения подходящего соотношения изомеров продукт еще два раза перекристаллизовывали из метанола, получая, таким образом, 1,1 г (84,46%) продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 99,2% ααβ-изомера, 0,14% βββ-изомера (площадь).
Способ В (без выделения)
а) Цис-гидроксилирование
Изомерная смесь (15α,16α,17β), (15β,16β,17β) 3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола
30,03 г (83,3 ммоль) 3-бензилокси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (WO 2004/041839 (Pantarhei), Пример 7) растворяли в 480 мл 2-бутанона (метилэтилкетона) при 20-25°С в атмосфере N2 и затем добавляли 600 мг дигидрата осмиата калия (K2OsO4⋅2H2O), 48,0 мл очищенной воды и 16,5 г дигидрата триметиламин-N-оксида. Затем реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 7 часов в атмосфере N2. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (н-гептан : ацетон 1:1).
Обработка: в смесь при 40-45°С по каплям добавляли 300 мл 10%-ного (масс./об.) раствора метабисульфита натрия (пиросульфита натрия) и перемешивали в течение 1 часа. Затем суспензию фильтровали через слой целита, и фильтр промывали 2-бутаноном. Затем 2-бутанон удаляли из фильтрата отгонкой. К остатку добавляли 600,0 мл этилацетата и 300 мл 10%-ного (масс./об.) раствора гидрокарбоната натрия (30 г NaHCO3), и после энергичного перемешивания в течение нескольких минут и последующего выдерживания фазы разделяли. Водную фазу дважды промывали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали смесью 1%-ного (масс./об.) раствора ЭДТА-тетра Na соли и насыщенного солевого раствора. После разделения фаз этилацетатную органическую фазу концентрировали до финального объема, составляющего 450 мл, при этом также обезвоживая эту фазу. Продукт не выделяли, а направляли далее в реакцию ацилирования.
b) Ацилирование
(15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетат
72,0 мл уксусного ангидрида, 48 мл триэтиламина и 1,8 г 4-диметиламинопиридина добавляли в этилацетатный раствор, полученный на этапе а), и затем перемешивали при 35-40°С в течение 3 часов в атмосфере N2. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (толуол : ацетон 4:1).
Обработка: В смесь по каплям добавляли 24 мл этанола, перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали до 20-25°С, после чего добавляли 240 мл очищенной воды и 60 мл 10%-ного (масс./об., d=1,047, 17,88 г концентрированной HCl) раствора соляной кислоты, затем энергично перемешивали в течение нескольких минут и выдерживали, после чего фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали смесью 10% (масс./об.) раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора, и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, осветляли добавлением оксида алюминия, силикагеля и активированного угля и перемешиванием при 20-25°С в течение 1 часа. Затем отфильтровывали осветляющие агенты, и фильтр промывали этилацетатом.
Фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением, затем растворитель концентрировали и удаляли отгонкой, заменяя растворитель метанолом, и, наконец, материал кристаллизовали из чистого метанола. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали без сушки.
с) Перекристаллизация
Неочищенный продукт, полученный на этапе b), растворяли в дихлорметане, метанол удаляли отгонкой, и, наконец, кристаллизовали из чистого метанола. Эту операцию повторяли еще один раз. Таким образом получали 30,4 г (69,8%) белых кристаллов.
Чистота (ВЭЖХ): 99,2% ααβ-изомера, 0,14% βββ-изомера (площадь).
Температура плавления: 156,5-157,5°С.
ЭИ-МСВР (электронная ионизация - масс-спектрометрия высокого разрешения): Вычислено для C31H36O7 [М+]: 520,24555; найдено: 520,24459; дельта = -1,86 м.д. (миллионные доли).
1Н ЯМР (499,9 МГц, CDCl3) δ = 5,39 (1 Н, dd, J=8,4 Гц, J=6,6 Гц, Н-16), 5,16 (1Н, dd, J=10,4 Гц, J=8,4 Гц, Н-15), 5,01 (1Н, d, J=6,6 Гц, Н-17), 2,08 (3Н, s, 17-ацетил), 2,06 (3Н, s, 15-ацетил), 2,04 (3Н, s, 16-ацетил), 0,94 (3Н, s, Н-18);
13С ЯМР (125,7 МГц, CDCl3) δ = 169,8 (17-ацетил СО С-20), 169,0 (15-ацетил СО), 168,7 (16-ацетил СО), 83,1 (С-17), 72,5 (С-16), 69,8 (С-15), 51,4 (С-14), 39,2 (С-13), 19,9 (17-ацетил-СНз), 19,7 (15-ацетил-СН3), 19,6 (16-ацетил-СН3), 13,5 (С-18).
Пример 2
(15α,16α,17β)-3-Гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетат
Способ А
25,7 г (49,36 ммоль) (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетата (Пример 1) растворяли в 315 мл этилацетата при 20-25°С в атмосфере N2. В 19 мл сильно охлажденного этилацетата суспендировали 770 мг катализатора, 10%-ного палладия на угольном носителе, который затем добавляли в раствор. Атмосферу N2 заменяли атмосферой Н2, и реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 3 часов при атмосферном давлении.
Обработка: катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и концентрировали под уменьшенным давлением до конечного объема, затем добавляли н-гептан, и суспензию выдерживали при 0-5°С в течение 1 часа, затем фильтровали, и кристаллический продукт промывали на фильтре н-гептаном и сушили при 40°С в вакууме до постоянной массы. Таким образом получали 19,88 г (93,55%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 99,42% ααβ-изомера, 0,04% βββ-изомера (площадь).
Способ В
0,5 г (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетата (Пример 1) суспендировали в 14 мл этанола при 20-25°С, затем добавляли 0,5 мл циклогексена и 38 мг катализатора 10% Pd/C, и затем перемешивали при температуре кипения в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (толуол : ацетон 4:1).
Обработка: Катализатор отфильтровывали из реакционной смеси, и смесь концентрировали досуха. Таким образом получали 0,41 г (99,17%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 97,99% ααβ-изомера, 0,14% βββ-изомера (площадь).
Температура плавления: 181,5-185,5°С.
ЭИ-МСВР: Вычислено для С24Н30О7 [М+]: 430,19860; найдено: 430,19927; дельта = 1,55 м.д.
1Н ЯМР (499,9 МГц, CDCl3) δ = 5,41 (1 Н, dd, J=8,4 Гц, J=6,6 Гц, Н-16), 5,18 (1Н, dd, J=10,5 Гц, J=8,4 Гц, Н-15), 5,03 (1Н, d, J=6,6 Гц, Н-17), (3Н, s, 17-ацетил), 2,10 (3Н, s, 15-ацетил), 2,07 (3Н, s, 16-ацетил), 1,77 (1Н, t, J=11,1 Гц, Н-14), 0,95 (3H,s, Н-18);
13С ЯМР (125,7 МГц, CDCl3) δ = 170,9 (17-ацетил СО), 170,1 (15-ацетил СО), 169,8 (16-ацетил СО), 84,1 (С-17), 73,5 (С-16), 70,8 (С-15), 52,4 (С-14), 40,2 (С-13), 20,9 (17-ацетил-СН3), 20,7 (15-ацетил-СН3), 20,6 (16-ацетил-СН3), 14,5 (С-18).
Пример 3
(15α,16α,17β)-3-(Бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиат
5,00 г (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола (Пример 1, Способ "А", этап а)) растворяли в 73 мл пиридина и охлаждали до 0°С, и затем к нему через капельную воронку при температуре от 0 до 10°С в течение приблизительно 25 минут добавляли смесь смешанного ангидрида, полученного из 49 мл муравьиной кислоты и 18,3 мл уксусного ангидрида, охлажденную до 0°С. После перемешивания в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли 305 мл воды, и полученный белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Сухой неочищенный продукт весил 5,65 г (93,23%).
Неочищенный продукт в соответствии с Примером 1, Способом В, этапом с) перекристаллизовывали из метанола, получая 3,92 г (69,4%) чистого названного в заглавии примера продукта в виде белых кристаллов.
Чистота (ВЭЖХ): 99,2% ααβ-изомера, 0,05% βββ-изомера (площадь).
Температура плавления: 153,5-154,3°С
ЭИ-МСВР: М=478,19866; дельта = 0,06 м.д.; C28H30O7
1Н ЯМР (499,9 МГц, CDCl3) δ = 5,41 (1 Н, dd, J=8,4 Гц, J=6,6 Гц, Н-16), 5,18 (1Н, dd, J=10,5 Гц, J=8,4 Гц, Н-15), 5,03 (1Н, d, J=6,6 Гц, Н-17), (3Н, s, 17-ацетил), 2,10 (3Н, s, 15-ацетил), 2,07 (3Н, s, 16-ацетил), 1,77 (1Н, t, J=11,1 Гц, Н-14), 0,95 (3H,s, Н-18);
13С ЯМР (125,7 МГц, CDCl3) δ = 170,9 (17-ацетил СО), 170,1 (15-ацетил СО), 169,8 (16-ацетил СО), 84,1 (С-17), 73,5 (С-16), 70,8 (С-15), 52,4 (С-14), 40,2 (С-13), 20,9 (17-ацетил-СН3), 20,7 (15-ацетил-СН3), 20,6 (16-ацетил-СН3), 14,5 (С-18).
Пример 4
(15α,16α,17β)-3-Гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиат
5,0 г (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиата (Пример 3) растворяли в 150 мл этилацетата при 20-25°С в атмосфере N2. В 5 мл сильно охлажденного этилацетата суспендировали 380 мг катализатора 10% Pd/C, который добавляли в раствор. Атмосферу N2 заменяли атмосферой Н2, и реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 4 часов при атмосферном давлении.
Обработка: катализатор отфильтровывали, реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением до четверти объема (38 мл), и затем добавляли 52 мл н-гептана. После перемешивания при 0-5°С в течение 1 часа, смесь фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали 16 мл н-гептана и сушили до постоянной массы, получая, таким образом, 3,51 г (94%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 99,42% ααβ-изомера, 0,04% βββ-изомера (площадь).
Температура плавления: 234-235°С
МС (масс-спектрометрия): М-Н=387 (электрораспылительная ионизация)
1Н ЯМР (499,9 МГц, ДМСО-d6 (гексадейтеродиметилсульфоксид)) δ = 8,17 (1Н, s, 17-формил-Н), 8,09 (1Н, s, 15-формил-Н), 8,04 (1Н, s, 16-формил-Н), 5,52 (1Н, t, J=7,4 Гц, Н-16), 5,24 (1Н, dd, J=10,1 Гц, J=8,6 Гц, Н-15), 5,11 (1Н, d, J=6,5 Гц, Н-17), 0,99 (3Н, s, Н-18);
13С ЯМР (125,7 МГц, ДМСО-d6) δ = 159,5 (17-формил-С), 159,3 (15-формил-С), 158,8 (16-формил-С), 82,4 (С-17), 71,7 (С-16), 69,2 (С-15), 51,3 (С-14), 39,6 (С-13), 13,5 (С-18).
Пример 5
Эстетрол ((15α,16α,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15.16,17-тетрол)
Способ А
19,88 г (46,18 ммоль) (15α,16α,17β)-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетата (Пример 2) суспендировали в 596 мл метанола при 20-25°С в атмосфере N2, затем порциями добавляли 19,88 г карбоната калия и перемешивали в течение 3 часов. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (н-гептан : ацетон 1:1).
Обработка: в смесь добавляли 14,91 мл конц. уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 298 мл воды, и метанол удаляли отгонкой, после чего выпавшие кристаллы выдерживали при 0-5°С в течение 1 часа, отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Кристаллы затем сушили при 40°С в вакууме до постоянной массы. Таким образом получали 13,66 г (97,22%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 99,67% ααβ-изомера, 0,04% (333 изомера (площадь), суммарное содержание всех загрязняющих веществ < 0,10%.
Способ В
5 г (12,87 ммоль) (15α,16α,17β)-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиата (Пример 4) суспендировали в 150 мл метанола при 20-25°С в атмосфере N2, затем порциями добавляли 5,34 г (38,6 ммоль) карбоната калия и перемешивали в течение 3 часов. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (н-гептан : ацетон 1:1).
Обработка: в смесь добавляли 4 мл уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 75 мл воды, и метанол удаляли из смеси отгонкой; выпавшие кристаллы выдерживали при 0-5°С в течение 1 часа, затем отфильтровывали и дважды промывали на фильтре 5 мл воды с температурой 0-5°С. Кристаллы затем сушили при 40°С в вакууме до постоянной массы. Таким образом получали 3,80 г (97%) белого кристаллического продукта.
Чистота (ВЭЖХ): 99,67% ααβ-изомера, 0,04% βββ изомера (площадь), суммарное содержание всех загрязняющих веществ < 0,10%.
Температура плавления: 240-243°С
ЭИ-МСВР: Вычислено для C18H24O4 [М+]: 304,16691; найдено: 304,16716; дельта = 0,82 м.д.
1Н ЯМР (499,9 МГц, ДМСО-d6) δ = 4,86 (1Н, d, J=4,8 Гц, ОН (17)), 4,61 (1Н, br s, ОН (16)), 4,26 (1Н, br d, J=3,3 Гц, ОН (15)), 3,55 - 3,78 (2Н, m, Н-16, 15), 3,25 (1Н, dd, J=5,7, 4,7 Гц, Н-17), 1,05 (1Н, dd, J=10,9 Гц, J=9,4 Гц, Н-14), 0,67 (3Н, s, Н-18);
13С ЯМР (125,7 МГц, ДМСО-d6) δ = 86,3 (С-17), 75,0 (С-16), 69,2 (С-15), 55,5 (С-14), 39,5 (С-13), 14,0 (С-18).
Claims (30)
1. Способ получения эстетрола, имеющего формулу (I)
исходя из соединения, имеющего формулу (II)
отличающийся тем, что
(a) соединение, имеющее формулу (II), подвергают ацилированию в подходящем растворителе с помощью подходящего реагента, что приводит к получению соединения, имеющего общую формулу (III)
где R = метильная группа или атом водорода;
(b) защитную бензильную группу в положении 3 удаляют гидрированием с переносом водорода или каталитическим гидрированием, в результате чего получают соединение, имеющее общую формулу (IV)
где R = метильная группа или атом водорода;
(с) защиту удаляют в щелочной среде, образованной карбонатом щелочного металла, гидрокарбонатом щелочного металла или гидроксидами щелочных металлов в подходящем растворителе.
2. Способ по п. 1, в котором растворитель, применяемый на этапе (а), выбран из группы, состоящей из алифатических и ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, сложных эфиров и простых эфиров.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором реагент, применяемый на этапе (а), представляет собой уксусный ангидрид, ацетилхлорид или ацетилбромид.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором реагент, применяемый на этапе (а), представляет собой смешанный ангидрид уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором этап (а) выполняют в присутствии основания - третичного амина.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором этап (а) дополнительно включает кристаллизацию полученного соединения, имеющего общую формулу (III), из С1-3-спиртов.
7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором этап (а) выполняют без очистки и/или выделения соединений, имеющих формулу (II).
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором этап (b) выполняют каталитическим гидрированием газообразным водородом и катализатор выбран из группы, состоящей из палладия или палладия на носителе.
9. Способ по п. 8, в котором растворитель, применяемый для каталитического гидрирования, выбран из группы, состоящей из спиртов, сложных эфиров и кетонов.
10. Способ по любому из пп. 1-7, в котором этап (b) выполняют гидрированием с переносом водорода с применением в качестве реагента циклогексена.
11. Способ по п. 10, в котором растворитель, применяемый для гидрирования с переносом водорода, представляет собой спирт.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором этап (b) дополнительно включает кристаллизацию полученного соединения, имеющего общую формулу (IV), из сложных эфиров, углеводородов, спиртов или смесей перечисленных веществ.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором растворитель, применяемый на этапе (с), выбран из группы, состоящей из воды, спиртового растворителя или их смеси.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором этап (с) выполняют в присутствии карбоната щелочного металла или гидрокарбоната щелочного металла.
15. Способ по любому из пп. 1-13, в котором этап (с) выполняют в присутствии алкоголята щелочного металла или гидроксида щелочного металла.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором R представляет собой метильную группу.
17. Способ по любому из пп. 1-15, в котором R представляет собой атом водорода.
18. Соединение, имеющее общую формулу (III), где соединение выбрано из группы, состоящей из (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриацетата и (15α,16α,17β)-3-(бензилокси)эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиата.
19. Соединение, имеющее общую формулу (IV), где соединение представляет собой (15α,16α,17β)-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триилтриформиат.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900315 | 2019-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023100674A RU2023100674A (ru) | 2023-04-03 |
| RU2802820C2 true RU2802820C2 (ru) | 2023-09-04 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| WO2013012328A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| EA023991B1 (ru) * | 2011-06-01 | 2016-08-31 | Эстетра С.П.Р.Л. | Способ получения интермедиатов эстетрола |
| WO2019154899A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Estetra Sprl | Contraceptive composition with reduced cardiovascular effects |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| EA023991B1 (ru) * | 2011-06-01 | 2016-08-31 | Эстетра С.П.Р.Л. | Способ получения интермедиатов эстетрола |
| WO2013012328A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| WO2019154899A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Estetra Sprl | Contraceptive composition with reduced cardiovascular effects |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. FISHMAN et al., Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol, J. ORG. CHEM., 1968, vol. 33, no. 8, pp. 3133-3135; doi: 10.1021/JO01272A023. T. NAMBARA et al., Syntheses of estetrol monoglucuronides, STEROIDS, 1976, vol. 27, no. 1, pp. 111-122; doi: 10.1016/0039-128X(76)90072-6. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102871606B1 (ko) | 고순도 에스테트롤의 제조를 위한 산업적 공정 | |
| JPS6220998B2 (ru) | ||
| EP0227813A1 (en) | 11-beta-nitrate-substituted estranes. | |
| US20100029603A1 (en) | 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens | |
| RU2802820C2 (ru) | Промышленный способ получения высокочистого эстетрола | |
| EA042770B1 (ru) | Промышленный способ получения высокочистого эстетрола | |
| BR112022003254B1 (pt) | Processo para a preparação de estetrol, e, compostos das fórmulas gerais (iii) e (iv) | |
| RU2099347C1 (ru) | 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| AU2001282016A1 (en) | 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens | |
| JP2834721B2 (ja) | １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品 | |
| JPS6321680B2 (ru) | ||
| US3655652A (en) | Aromatically-unsaturated 9alpha-methyl steroids | |
| CA2839228A1 (en) | Method for preparing 4-[17.beta.-methoxy-17.alpha.-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl]benzaldehyde (e)-oxime (asoprisnil) | |
| IE73240B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| IL27090A (en) | 17-acetyl-13beta-ethyl-gon-4-en-3-one derivatives and process for the manufacture thereof | |
| JPH10316700A (ja) | Ｄ−ホモ−１７−オキサ−１，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体 |