RU2801221C2 - Low-dose brimonidine combinations and their use - Google Patents
Low-dose brimonidine combinations and their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2801221C2 RU2801221C2 RU2019144001A RU2019144001A RU2801221C2 RU 2801221 C2 RU2801221 C2 RU 2801221C2 RU 2019144001 A RU2019144001 A RU 2019144001A RU 2019144001 A RU2019144001 A RU 2019144001A RU 2801221 C2 RU2801221 C2 RU 2801221C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- brimonidine
- composition
- glaucoma
- allergies
- concentration
- Prior art date
Links
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 8
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 19
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 17
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- -1 Inc.) Chemical compound 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 6
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- SSOXZAQUVINQSA-BTJKTKAUSA-N Pheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SSOXZAQUVINQSA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229940003677 alphagan Drugs 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229960001339 pheniramine maleate Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 4
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 4
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 3
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 3
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 3
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001469893 Oxyzygonectes dovii Species 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 2
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 2
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 2
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940113006 travatan Drugs 0.000 description 2
- 229940055029 vasocon Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIRPCMWTLMPCW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-diethylpyridine Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(CC)=N1 QAIRPCMWTLMPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010717 Conjunctival follicles Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018258 Giant papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N SJ000285664 Natural products C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003420 antazoline phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N levobunolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)C[NH2+]C(C)(C)C DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229940100606 naphcon a Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940034744 timoptic Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
[001] Данное изобретение относится к композициям, содержащим бримонидин в низких дозах и одно из: второго лекарственного средства от глаукомы, противогистаминного препарата или нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата. Данное изобретение дополнительно относится к способам лечения глаукомы или аллергии или уменьшения воспаления путем введения композиций по данному изобретению.[001] This invention relates to compositions containing low doses of brimonidine and one of: a second drug for glaucoma, an antihistamine drug, or a non-steroidal anti-inflammatory drug. This invention further relates to methods for treating glaucoma or allergies or reducing inflammation by administering the compositions of this invention.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
[002] Глаукома представляет собой многофакторное заболевание, которое охватывает спектр, варьирующийся от повышенного внутриглазного давления (ВГД - IOP - intraocular pressure) до сниженной сосудистой перфузии зрительного нерва.[002] Glaucoma is a multifactorial disease that spans a spectrum ranging from elevated intraocular pressure (IOP - intraocular pressure) to reduced vascular perfusion of the optic nerve.
[003] Хотя многие факторы были вовлечены в качестве способствующих причин возникновения глаукомы, существующие в настоящее время способы лечения глаукомы имеют ограниченную эффективность в снижении ВГД и/или сопровождаются рядом побочных эффектов, таких как усталость, седативный эффект, аллергия на веках, местная аллергия, и/или покраснение. Более 10% пациентов с глаукомой страдают от проблемы гиперемии (то есть покраснения глаз). Из-за побочных эффектов дополнительной серьезной проблемой в терапии глаукомы является соблюдение пациентом режима приема лекарств в соответствии с предписаниями.[003] Although many factors have been implicated as contributing causes of glaucoma, current treatments for glaucoma have limited efficacy in lowering IOP and/or are accompanied by a number of side effects such as fatigue, sedation, eyelid allergy, local allergy, and/or redness. More than 10% of glaucoma patients suffer from the problem of hyperemia (i.e. redness of the eyes). Due to side effects, an additional major problem in glaucoma therapy is patient compliance with the prescribed medication regimen.
[004] Более 40% пациентов с глаукомой нуждаются в двух или более препаратах для удовлетворительного контроля их внутриглазного давления. Из них простагландины/простаноиды, включая Xalatan® (латанопрост; Xalatan зарегистрированный товарный знак Pfizer Health АВ), Travatan® (травопрост; Travatan - зарегистрированный товарный знак Novartis AG) и Lumigan® (биматопрост; Lumigan - зарегистрированный товарный знак Allergan, Inc.) являются ведущими препаратами из-за того, что вызывают сильное снижение ВГД, обычно более 30% в глазах с гипертонической болезнью глаза (21 мм рт.ст. или более), и вызывают долговременное улучшение увеосклеорального оттока (uveoscleral outflow). Чтобы получить наибольший эффект, два препарата должны иметь разные механизмы действия.[004] More than 40% of glaucoma patients require two or more drugs to satisfactorily control their intraocular pressure. Of these, prostaglandins/prostanoids, including Xalatan ® (latanoprost; Xalatan is a registered trademark of Pfizer Health AB), Travatan ® (travoprost; Travatan is a registered trademark of Novartis AG) and Lumigan ® (bimatoprost; Lumigan is a registered trademark of Allergan, Inc.) are the leading drugs due to the fact that they cause a strong decrease in IOP, usually more than 30% in eyes with hypertensive eye (21 mm Hg or more), and cause a long-term improvement in uveoscleral outflow (uveoscleral outflow). To get the greatest effect, the two drugs must have different mechanisms of action.
[005] Бримонидин, известный агонист адренергических рецепторов альфа-2 (а-2), в настоящее время доступен под торговыми наименованиями Alphagan® (Alphagan является зарегистрированным товарным знаком Allergan, Inc.) и в форме 0,1%, 1,5% и 0,2% бримонидин тартрата. Бримонидин обычно вызывает умеренное снижение пикового ВГД на 20-25% в глазах с гипертонической болезнью глаза и на 6-18% в нормотензивных глазах (менее 21 мм рт.ст.). Его максимальный эффект наступает в течение 2 часов после закапывания, длительность его эффекта обычно составляет менее 12 часов, а для его умеренной эффективности обычно требуется дозировка 2-3 раза в день. Это один из ведущих вторичных препаратов с механизмом действия водной супрессии, который дополняет усиление простагландином/простаноидами увеального склерального оттока с значительным аддитивным эффектом, но приблизительно таким же, как и эффект других препаратов второй линии против глаукомы, таких как бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы. Обнаружено, что 0,2% бримонидин обеспечивает дополнительное снижение ВГД на 1-2 мм рт.ст. в сочетании с бета-блокатором или ингибиторами карбоангидразы и, в частности, с проста гланд и ном.[005] Brimonidine, a known alpha-2 (a-2) adrenergic receptor agonist, is currently available under the trade names Alphagan® (Alphagan is a registered trademark of Allergan, Inc.) and in the form of 0.1%, 1.5% and 0.2% brimonidine tartrate. Brimonidine usually causes a moderate decrease in peak IOP of 20-25% in hypertensive eyes and 6-18% in normotensive eyes (less than 21 mmHg). Its maximum effect occurs within 2 hours after instillation, the duration of its effect is usually less than 12 hours, and its moderate effectiveness usually requires a dosage of 2-3 times a day. It is one of the leading secondary drugs with a water-suppressive mechanism of action that complements prostaglandin/prostanoid enhancement of uveal scleral outflow with a significant additive effect, but approximately the same as that of other second-line antiglaucoma drugs such as beta-blockers and carbonic anhydrase inhibitors. Brimonidine 0.2% was found to provide an additional IOP reduction of 1-2 mmHg. in combination with a beta-blocker or carbonic anhydrase inhibitors and, in particular, with prostaglandins and nom.
[006] Однако 0,15-0,2% бримонидина может вызывать существенные локальные побочные эффекты у 10-25% пациентов, такие как гиперемия конъюнктивы (т.е. покраснение), блефарит, аллергия, отек конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, ощущение инородного тела, жжение или размытость поля зрения. Эти побочные эффекты были лишь незначительно улучшены недавними составами бримонидина, что привело к несколько уменьшенным концентрациям с повышенным внутриглазным всасыванием при более щелочном рН (Alphagan®). Вцелом, агонисты а-2, включая бримонидин, его предшественник клонидин и более селективный дексмедетомидин, вызывают значительные системные эффекты при всасывании в кровообращение и, как известно, повышают утомляемость, снижают артериальное давление (т.е. гипотонию) и снижают частоту сердечных сокращений (т.е. брадикардию). Бримонидин из-за его относительной специфичности альфа 2/альфа 1 (около отношения 900:1) все равно вводит альфа-1-агонистическую активность во внутриглазное пространство, в котором любая длительная индуцированная ишемия может потенциально ускорить потерю зрительного нерва.[006] However, 0.15-0.2% brimonidine can cause significant local side effects in 10-25% of patients, such as conjunctival hyperemia (i.e., redness), blepharitis, allergies, conjunctival edema, conjunctival follicles, foreign sensation body, burning or blurring of the field of vision. These side effects have only been marginally improved by recent formulations of brimonidine resulting in somewhat reduced concentrations with increased intraocular absorption at a more alkaline pH ( Alphagan® ). In general, a-2 agonists, including brimonidine, its precursor clonidine, and the more selective dexmedetomidine, cause significant systemic effects when absorbed into the circulation and are known to increase fatigue, lower blood pressure (i.e., hypotension), and decrease heart rate ( i.e. bradycardia). Brimonidine, due to its alpha 2/alpha 1 relative specificity (about a 900:1 ratio), still introduces alpha-1 agonist activity into the intraocular space, where any prolonged induced ischemia could potentially precipitate optic nerve loss.
[007] Таким образом, в данной области техники существует потребность в комбинированном лечении глаукомы, которое уменьшает побочные эффекты при сохранении, по меньшей мере, аддитивного эффекта.[007] Thus, there is a need in the art for a combination treatment of glaucoma that reduces side effects while maintaining at least an additive effect.
[008] Аллергические заболевания представляют собой серьезную проблему для здоровья во всем мире. Кроме того, распространенность аллергических заболеваний увеличивается в большинстве стран. Две основные формы аллергии включают аллергический ринит и глазные аллергии. Аллергические реакции возникают, в частности, когда иммунная система реагирует на присутствие аллергена и вырабатывает гистамин. Гистамин вызывает основные симптомы аллергии, включая насморк или зуд в носу, чихание, слезотечение, зуд в горле и т.д.[008] Allergic diseases are a serious health problem worldwide. In addition, the prevalence of allergic diseases is increasing in most countries. The two main forms of allergies include allergic rhinitis and eye allergies. Allergic reactions occur, in particular, when the immune system reacts to the presence of an allergen and produces histamine. Histamine causes the main symptoms of allergies, including runny or itchy nose, sneezing, watery eyes, itchy throat, etc.
[009] При аллергическом рините аллергическая реакция возникает в носу. Гистамин, высвобождаемый в ответ на эту реакцию, вызывает локальное расширение сосудов с результирующим повышенным капиллярным давлением, а также повышенной проницаемостью капилляров. Оба эти эффекта вызывают быструю утечку жидкости в ткани носа, а носовые покровы становятся опухшими и секретирующими.[009] In allergic rhinitis, an allergic reaction occurs in the nose. The histamine released in response to this reaction causes local vasodilation with a resulting increased capillary pressure as well as increased capillary permeability. Both of these effects cause a rapid leakage of fluid into the nasal tissues, and the nasal integuments become swollen and secretive.
[010] Глазные аллергии или аллергический конъюнктивит часто сопровождает аллергический ринит в ответ на высвобождение гистаминов. К глазным признакам и симптомам аллергии относятся зуд, покраснение, отек, слезотечение, жжение и покалывание.[010] Eye allergies or allergic conjunctivitis often accompanies allergic rhinitis in response to histamine release. Eye signs and symptoms of an allergy include itching, redness, swelling, tearing, burning, and stinging.
[011] Глазные аллергии часто лечат глазными каплями, включая Opcon-А® (0,02675% гидрохлорида нафазолина и 0,315% малеата фенирамина; Opcon-А® является зарегистрированным товарным знаком Bausch&Lomb Incorporated), Naphcon-А® (0,025% гидрохлорида нафазолина и 0,3% малеата фенирамина; Naphcon-A является зарегистрированным товарным знаком Alcon Research Ltd), Vasocon® (0,05% гидрохлорида нафазолина и 0,5% антазолинфосфата; Vasocon является зарегистрированным товарным знаком Novartis AG) и Albalon™ (0,05% гидрохлорида нафазолина, Albalon доступен от Allergan Pharmaceuticals).[011] Eye allergies are often treated with eye drops, including Opcon- A® (0.02675% naphazoline hydrochloride and 0.315% pheniramine maleate; Opcon- A® is a registered trademark of Bausch & Lomb Incorporated), Naphcon- A® (0.025% naphazoline hydrochloride and 0.3% pheniramine maleate; Naphcon-A is a registered trademark of Alcon Research Ltd), Vasocon® (0.05% naphazoline hydrochloride and 0.5% anthazolin phosphate; Vasocon is a registered trademark of Novartis AG) and Albalon™ (0.05 % naphazoline hydrochloride, Albalon available from Allergan Pharmaceuticals).
[012] Однако многие из антигистаминных препаратов, назначаемых или вводимых для лечения глазных аллергий и/или аллергического ринита, лечат гистамин-индуцированный зуд и дискомфорт, но не полностью ослабляют сопутствующие симптомы, включая, в частности, отеки, вызванные утечкой из сосудов и гиперемию (покраснение глаз), что результирует как в остающемся дискомфорте и нездоровом виде. Таким образом, в данной области существует дополнительная потребность в комбинированном лечении аллергии, которое приводит к большему облегчению сопутствующих симптомов, включая покраснение глаз.[012] However, many of the antihistamines prescribed or administered to treat ocular allergies and/or allergic rhinitis treat histamine-induced pruritus and discomfort, but do not completely alleviate associated symptoms, including, in particular, edema due to vascular leakage and flushing. (redness of the eyes), which results in both remaining discomfort and unhealthy appearance. Thus, there is a further need in the art for combination treatment of allergies that results in greater relief of associated symptoms, including redness of the eyes.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[013] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения глаукомы, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второе лекарственное средство от глаукомы.[013] In one embodiment, this invention relates to an ophthalmic composition for the treatment of glaucoma containing brimonidine at a concentration of from about 0.01% to about 0.050% w/v. and a second drug for glaucoma.
[014] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, включающий введение композиции, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второго лекарственного средства от глаукомы, нуждающемуся в этом субъекту.[014] In another embodiment, this invention is directed to a method of treating glaucoma, comprising the introduction of a composition containing brimonidine at a concentration of from about 0.01% to about 0.050% wt./about. and a second glaucoma drug to a subject in need thereof.
[015] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает уменьшение покраснения глаз.[015] In another embodiment, the present invention is directed to a method for treating glaucoma, said method further providing a reduction in eye redness.
[016] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает восстановление белого цвета глаз.[016] In another embodiment, the present invention is directed to a method for treating glaucoma, said method further providing restoration of the whiteness of the eyes.
[017] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает уменьшение отека конъюнктивы, а также уменьшение гиперемии и восстановление белого цвета глаз.[017] In another embodiment, the present invention is directed to a method for treating glaucoma, said method further providing a reduction in conjunctival edema, as well as a reduction in congestion and restoration of white eye color.
[018] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергии, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина.[018] In one embodiment, this invention relates to an ophthalmic composition for the treatment of allergies, containing brimonidine at a concentration of from about 0.01% to about 0.050% wt./about. and a histamine antagonist.
[019] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения аллергии, включающий введение композиции, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина, субъекту, нуждающемуся в этом.[019] In another embodiment, this invention is directed to a method of treating allergies, comprising the introduction of a composition containing brimonidine at a concentration of from about 0.005% to about 0.050% wt./about. and a histamine antagonist, to a subject in need thereof.
[020] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения аллергии, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает восстановление белого цвета глаз и/или уменьшение воспаления.[020] In another embodiment, this invention is directed to a method for treating allergies, wherein said method further provides restoration of white eye color and/or reduction of inflammation.
[021] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на офтальмологическую композицию для уменьшения воспаления, содержащую от около 0,005% до около 0,050% мас./об. бримонидина и эффективное количество нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата (НПВП-NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drug).[021] In another embodiment, this invention is directed to an ophthalmic composition for reducing inflammation, containing from about 0.005% to about 0.050% wt./about. brimonidine and an effective amount of a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID-NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drug).
[022] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ уменьшения воспаления, включающий введение композиции, содержащей бримонидин, в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и НПВП субъекту, нуждающемуся в этом.[022] In another embodiment, this invention is directed to a method of reducing inflammation, comprising the introduction of a composition containing brimonidine, at a concentration of from about 0.005% to about 0.050% wt./about. and NSAIDs to a subject in need thereof.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
[023] Фиг. 1 - предсказанный пример (prophetic example) снижения ВГД после введения 0,005% латанопроста (0 часов, белый прямоугольник) по сравнению со снижением ВГД после введения 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста (4, 6 и 8 часов, черный прямоугольник).[023] FIG. 1 is a predictive example of IOP reduction after administration of latanoprost 0.005% (0 hours, white box) compared to IOP reduction after administration of brimonidine 0.03% and latanoprost 0.005% (4, 6 and 8 hours, black box).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[024] Открытие данного изобретения заключается в том, что посткапиллярная венозная утечка может быть выборочно уменьшена с помощью низких доз бримонидина по сравнению с альфа 1 вазоконстрикторами. Не желая придерживаться конкретной теории, полагают, что агонисты альфа 1 сужают более крупные сосуды, такие как артериолы, в гораздо большей степени, чем бримонидин в низких дозах. Сужение более крупных сосудов создает ишемию, а при повторном использовании - воспаление и возобновление гиперемии. Было показано, что утечка в посткапиллярных венулах связана с временной потерей VE (vascular endothelial) белка кадгерина сосудистого эндотелия, что приводит к протекающим щелевым соединениям вдоль клеточной стенки посткапиллярных венул. Однако неожиданно было обнаружено, что сужение мелких сосудов и, в частности, указанных посткапиллярных венул без ишемии низкими дозами бримонидина уменьшает такую утечку без ишемии от тетрагидрозалина, оксиметазолина или других констрикторов - агонистов альфа 1, облегчая покраснение и клинические последствия отека и покраснения, что в противном случае не наблюдается, и что делает комбинацию бримонидина в низких дозах с антигистаминным препаратом особенно эффективной.[024] The discovery of this invention is that post-capillary venous leakage can be selectively reduced with low doses of brimonidine compared to alpha 1 vasoconstrictors. Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that alpha 1 agonists constrict larger vessels, such as arterioles, to a much greater extent than brimonidine at low doses. Constriction of larger vessels creates ischemia, and with repeated use, inflammation and resumption of hyperemia. Leakage in postcapillary venules has been shown to be associated with a transient loss of VE (vascular endothelial) cadherin protein of the vascular endothelium, leading to leaky gap junctions along the cell wall of postcapillary venules. However, it has surprisingly been found that vasoconstriction of small vessels and in particular of these postcapillary venules without ischemia by low doses of brimonidine reduces such leakage without ischemia from tetrahydrozaline, oxymetazoline or other alpha 1 agonist constrictors, alleviating erythema and the clinical consequences of edema and erythema, which in otherwise, it is not observed, and which makes the combination of brimonidine at low doses with an antihistamine especially effective.
[025] При сочетании с лекарственными средствами для лечения глаукомы, такими как, в частности, но не ограничиваясь ими, простагландины/простаноиды, уменьшаются воспаление поверхности, отек и гиперемия. В дальнейшем ВГД еще больше уменьшается. Данное изобретение обнаруживает, что более низкие концентрации бримонидина обеспечивают эффективные преимущества снижения ВГД второго лекарственного средства, но также потенциально снижают ишемию зрительного нерва без сопутствующей активности в качестве агониста альфа 1 более высоких концентраций бримонидина.[025] When combined with drugs for the treatment of glaucoma, such as, in particular, but not limited to prostaglandins/prostanoids, surface inflammation, edema and hyperemia are reduced. In the future, IOP decreases even more. The present invention finds that lower concentrations of brimonidine provide effective IOP-lowering benefits of the second drug, but also potentially reduce optic nerve ischemia without the concomitant alpha 1 agonist activity of higher concentrations of brimonidine.
[026] Термин бримонидин охватывает, без ограничения, соли бримонидина и другие производные и специфически включает, но не ограничивается ими, тартрат бримонидина, 5-бромо-6-(2-имидазолин-2-иламино) хиноксалин D-тартрат, Alphagan® (Alphagan является зарегистрированным товарным знаком Allergan, Inc.), и UK 14304.[026] The term brimonidine includes, without limitation, brimonidine salts and other derivatives, and specifically includes, but is not limited to, brimonidine tartrate, 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ylamino)quinoxaline D-tartrate, Alphagan® ( Alphagan is a registered trademark of Allergan, Inc.), and UK 14304.
[027] Термин «лекарственное средство от глаукомы» или «вторичное лекарственное средство от глаукомы» охватывает, без ограничения, все лекарственные средства, применяемые для лечения глаукомы, включая лекарственные средства, применяемые для снижения внутриглазного давления, за исключением бримонидина.[027] The term "glaucoma drug" or "secondary glaucoma drug" includes, without limitation, all drugs used to treat glaucoma, including drugs used to lower intraocular pressure, with the exception of brimonidine.
[028] Термин «антагонист гистамина» включает все химические вещества, которые, как было установлено, являются антагонистами по меньшей мере одному рецептору гистамина, включая гистамин H1 и гистамин Н2.[028] The term "histamine antagonist" includes all chemicals that have been found to be antagonists of at least one histamine receptor, including histamine H 1 and histamine H 2 .
[029] Термин «аллергия» или «аллергии» или «аллергический ответ» относится к аллергическому риниту и/или глазным аллергиям. Аллергический ринит представляет собой аллергическое воспаление носовых дыхательных путей с сопутствующими симптомами, включая, но не ограничиваясь этим, ринорею, заложенность носа, зуд в носу, чихание, зуд глаз. Глазная аллергия - это любые аллергические заболевания глаза, включая, но не ограничиваясь ими, сезонный/круглогодичный аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит, круглогодичный аллергический конъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит.[029] The term "allergy" or "allergies" or "allergic response" refers to allergic rhinitis and/or eye allergies. Allergic rhinitis is an allergic inflammation of the nasal airways with associated symptoms including, but not limited to, rhinorrhea, nasal congestion, itchy nose, sneezing, itchy eyes. Ocular allergy is any allergic disease of the eye, including, but not limited to, seasonal/perennial allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, perennial allergic conjunctivitis, and atopic keratoconjunctivitis.
[030] Термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевает включение солей активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в данном документе. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли через добавление основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистого, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния или аналогичные соли. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли через добавление кислоты могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, моногидрокарбоновая (monohydrogencarbonic), фосфорная, моногидрофосфорная (monohydrogenphosphoric), дигидрофосфорная (dihydrogenphosphoric), серная, моногидросерная (monohydrogensulfuric), иодистоводородная или фосфорная кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, куркуминовая, манделевая, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактунориновая кислоты и тому подобное (см., например, Berge, S. М., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные конкретные соединения по данному изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться в основные или кислотно-аддитивные соли.[030] The term "pharmaceutically acceptable salts" is meant to include salts of active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids or bases, depending on the specific substituents found on the compounds described herein. When the compounds of this invention contain relatively acidic functionalities, salts via addition of a base can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either pure or in a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino or magnesium salts or the like. When the compounds of this invention contain relatively basic functional groups, acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either pure or in a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, monohydrogencarbonic, phosphoric, monohydrogenphosphoric, dihydrogenphosphoric, sulfuric, monohydrogensulfuric, hydroiodic, or phosphoric. acids and the like, as well as salts derived from relatively non-toxic organic acids such as acetic, propionic, isobutyric, oxalic, maleic, malonic, benzoic, succinic, suberic, curcumic, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, tartaric, methanesulfonic and the like. Also included are salts of amino acids such as arginate and the like, and salts of organic acids such as glucuronic or galactunoric acids and the like (see, for example, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certain specific compounds of this invention contain both basic and acidic functional groups which allow the compounds to be converted to basic or acid addition salts.
[031] Нейтральные формы соединений могут быть зарегистрированы путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей данного изобретения.[031] Neutral forms of compounds can be registered by contacting a salt with a base or acid and isolating the parent compound in the usual way. The parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but the salts are otherwise equivalent to the parent form of the compound for the purposes of this invention.
[032] В дополнение к солевым формам данное изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарственного средства. Пролекарственные средства соединений, описанных в данном документе, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения соединений по данному изобретению. Кроме того, пролекарственные средства могут быть преобразованы в соединения по данному изобретению химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарственные средства могут медленно превращаться в соединения по данному изобретению при помещении в резервуар для трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарственного средства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходный препарат. Они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарственное средство может также иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области известно большое количество производных пролекарств, таких как те, которые основаны на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарственного средства. Примером, без ограничения, пролекарственного средства может быть соединение по данному изобретению, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарственное средство), но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, т.е. активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения по данному изобретению.[032] In addition to salt forms, this invention relates to compounds that are in the form of a prodrug. Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to obtain the compounds of this invention. In addition, prodrugs can be converted to the compounds of this invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of this invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical. Prodrugs are often useful because they are easier to administer than the parent drug in some situations. They may be orally bioavailable while the parent drug is not. The prodrug may also have improved solubility in pharmacological compositions compared to the parent drug. A large number of prodrug derivatives are known in the art, such as those based on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of this invention which is administered as an ester (prodrug) but which is then metabolically hydrolyzed to a carboxylic acid, i. active substance. Additional examples include peptidyl derivatives of the compounds of this invention.
[033] Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и предназначены для включения в объем данного изобретения. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для использования, предусмотренного данным изобретением, и предназначены для того, чтобы находиться в пределах объема данного изобретения.[033] Some compounds of this invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are intended to be included within the scope of this invention. Some compounds of this invention may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by this invention and are intended to be within the scope of this invention.
[034] В предпочтительных вариантах осуществления композиции по данному изобретению могут содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, усилитель вязкости, предпочтительно гид роксипропил метил целлюлозу (ГПМЦ) или карбоксиметилцеллюлозу, буфер и, необязательно, сорбат.[034] In preferred embodiments, the compositions of this invention may contain a nonionic surfactant, a viscosity enhancer, preferably hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or carboxymethylcellulose, a buffer, and optionally a sorbate.
[035] Неионогенные поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат, полоксамер, полиоксил, алкиларилполиэфир, циклодекстрин, токоферилполиэтиленгликольсукцинат, глюкозилдиалкиловые эфиры и краун-эфир, сложноэфирные поверхностно-активные вещества. Неионогенные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1% до около 5% мас./об.[035] Nonionic surfactants suitable for use in this invention include, but are not limited to, polysorbate, poloxamer, polyoxyl, alkylaryl polyether, cyclodextrin, tocopheryl polyethylene glycol succinate, glucosyl dialkyl ethers and crown ether, ester surfactants. Nonionic surfactants may be present in the compositions of this invention at a concentration of from about 1% to about 5% w/v.
[036] Полисорбаты, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат).[036] Polysorbates suitable for use in this invention include, but are not limited to, polysorbate 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), polysorbate 40 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), polysorbate 60 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate) and polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate).
[037] Полисорбаты могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1% до около 5% мас./об., более предпочтительно от около 2% до около 3% мас./об. и наиболее предпочтительно в количестве около 2,5% мас./об.[037] Polysorbates may be present in the compositions of this invention at a concentration of from about 1% to about 5% w/v, more preferably from about 2% to about 3% w/v. and most preferably in an amount of about 2.5% wt./about.
[038] Циклодекстрины, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, ионно заряженные (например, анионные) бета - циклодекстрины с или без бутирированной соли (Captisol®) 2-гидроксипропил бета циклодекстрин (HPβCD), альфа циклодекстрины и гамма-циклодекстрины.[038] Cyclodextrins suitable for use in this invention include, but are not limited to, ionically charged (eg, anionic) beta - cyclodextrins with or without a butylated salt (Captisol ® ) 2-hydroxypropyl beta cyclodextrin (HPβCD), alpha cyclodextrins and gamma cyclodextrins.
[039] Полоксамеры включают, но не ограничиваются ими, полоксамер 103, полоксамер 123 и полоксамер 124, полоксамер 407, полоксамер 188, полоксамер 338 и любой аналог или производное полоксамера.[039] Poloxamers include, but are not limited to, poloxamer 103, poloxamer 123 and poloxamer 124, poloxamer 407, poloxamer 188, poloxamer 338, and any analog or derivative of poloxamer.
[040] Полиоксилы включают, но не ограничиваются ими, Bruj® 35, 78, 98, 700 (полиоксиэтиленгликольалкиловые эфиры) и Span (сложные эфиры сорбита) и Span® 20-80 (сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат,[040] Polyoxyls include, but are not limited to, Bruj® 35, 78, 98, 700 (polyoxyethylene glycol alkyl ethers) and Span (sorbitan esters) and Span® 20-80 (sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate,
сорбитанмоностеарат и сорбитанмоноолеат).sorbitan monostearate and sorbitan monooleate).
[041] Усилитель вязкости, предпочтительно ГПМЦ, может присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 0,1% до около 1,2% мас./об., предпочтительно, около 1,2% мас./об.[041] The viscosity enhancer, preferably HPMC, may be present in the compositions of this invention at a concentration of from about 0.1% to about 1.2% w/v, preferably about 1.2% w/v.
[042] Буферы, используемые в данном изобретении, включают, но не ограничиваются этим, цитратный буфер и фосфатный буфер. Буферы могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1 миллимоля (мМ) до около 10 мМ, предпочтительно от около 2 мМ до около 6 мМ и более предпочтительно от около 3 мМ до около 4 мМ.[042] The buffers used in this invention include, but are not limited to, citrate buffer and phosphate buffer. Buffers may be present in the compositions of this invention at a concentration of from about 1 millimol (mM) to about 10 mM, preferably from about 2 mM to about 6 mM, and more preferably from about 3 mM to about 4 mM.
[043] Сорбат может присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 0,01% до около 0,5% мас./об., предпочтительно от около 0,05% до около 0,25% мас./об. и более предпочтительно в количестве около 0,1% мас./об.[043] The sorbate may be present in the compositions of this invention at a concentration of from about 0.01% to about 0.5% w/v, preferably from about 0.05% to about 0.25% w/v. and more preferably in an amount of about 0.1% wt./about.
[044] Как используется в данном документе, все числовые значения, относящиеся к количествам, массам и т.п., которые определены как «около» каждого конкретного значения, находятся в диапазоне плюс или минус 10%. Например, фразу около 5% мас./об. следует понимать как 4,5-5,5% мас./об. Следовательно, количества в пределах 10% от заявленной велечины охватываются объемом формулы изобретения.[044] As used herein, all numerical values relating to quantities, masses, and the like, which are defined as "about" each specific value, are in the range of plus or minus 10%. For example, the phrase about 5% wt./about. should be understood as 4.5-5.5% wt./about. Therefore, amounts within 10% of the claimed value are covered by the scope of the claims.
[045] Используемый в данном документе термин «% мас./об.» относится к процентной массе от всей композиции.[045] As used herein, the term "% w/v" refers to the percentage by weight of the entire composition.
[046] Используемые в данном документе термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо и относятся, но не ограничиваются ими, к человеку или другим животным.[046] As used herein, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably and refer to, but are not limited to, human or other animals.
[047] Используемый в данном документе термин «предотвращать» или «предотвращение» относится к предотвращению, обращению, облегчению, упреждению, остановке или препятствованию чего-либо, особенно с помощью заблаговременных действий.[047] As used herein, the term "prevent" or "prevention" refers to preventing, reversing, facilitating, preventing, stopping, or hindering something, especially through early action.
[048] Используемый в данном документе термин «лечение» или «лечить» относится к обращению, облегчению или замедлению развития заболевания, расстройства или состояния, к которому применяются такие термины, или одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния.[048] As used herein, the term "treatment" or "treat" refers to reversing, alleviating, or slowing the progression of the disease, disorder, or condition to which such terms apply, or one or more of the symptoms of such disease, disorder, or condition.
[049] Используемый в данном документе термин «вводить» или «введение» относится к местному применению, инъекции или введению посредством имплантатов.[049] As used herein, the term "administer" or "introduction" refers to topical application, injection, or administration via implants.
[050] Все формы предназначены для включения как множественного числа, так и единственного числа, если контекст явно не указывает на иное.[050] All forms are intended to include both the plural and the singular unless the context clearly indicates otherwise.
Сочетание с лекарственного средствами от глаукомыCombination with glaucoma drugs
[051] Открытие данного изобретения заключается в том, что бримонидин в таких низких концентрациях, как около одна пятая от концентраций в доступных в настоящее время композициях в сочетании со вторым лекарственным средством от глаукомы, способен значительно снижать внутриглазное давление по сравнению со вторым лекарственным средством от глаукомы в монотерапии, в тоже время восстанавливая белизну глаз и значительно уменьшая и/или устраняя возвращение гиперемии, связанной с применением бримонидина как монопрепарата или в фиксированных комбинациях лекарств от глаукомы на сегодняшний день. Местное применение этой чрезвычайно низкой дозы бримонидина (ELDB - extremely low dose brimonidine) в сочетании со вторым лекарственным средством от глаукомы демонстрирует снижение внутриглазного давления, которое аналогично или может быть лучше, чем наиболее эффективные комбинации бримонидина, и может быть синергетическим по сравнению с применением любого из этих препаратов в монотерапии.[051] The discovery of this invention is that brimonidine at concentrations as low as about one fifth of the concentrations in currently available compositions in combination with a second glaucoma drug is able to significantly reduce intraocular pressure compared to a second glaucoma drug. glaucoma in monotherapy, while restoring the whiteness of the eyes and significantly reducing and / or eliminating the return of flushing associated with the use of brimonidine as a monodrug or in fixed combinations of glaucoma drugs today. Topical application of this extremely low dose brimonidine (ELDB) in combination with a second glaucoma drug has been shown to reduce intraocular pressure that is similar to or may be better than the most effective brimonidine combinations and may be synergistic compared to either of these drugs in monotherapy.
[052] Кроме того, основным препятствием при лечении глаукомы является проблема соблюдения пациентом режима лечения. Многие пациенты прекращают прием терапии глаукомы из-за сопутствующих побочных эффектов, включая конъюнктивальную гиперемию и реактивную гиперемию (то есть покраснение глаз). Открытием данного изобретения является то, что использование ELDB в комбинации лечит глаукому, в то же время значительно уменьшая побочные эффекты, такие как гиперемия конъюнктивы, связанная с высокими наиболее эффективными концентрациями бримонидина. Наконец, ELDB способен отбеливать склеру глаза лучше чем исходная белизна глаза субъекта, что может привести к лучшему соблюдению режима лечения пациентом.[052] In addition, the main obstacle in the treatment of glaucoma is the problem of patient compliance with the treatment regimen. Many patients discontinue glaucoma therapy due to associated side effects, including conjunctival hyperemia and reactive hyperemia (i.e. redness of the eyes). The discovery of this invention is that the use of ELDB in combination treats glaucoma while significantly reducing side effects such as conjunctival hyperemia associated with high most effective concentrations of brimonidine. Finally, ELDB is able to whiten the sclera of the eye better than the original whiteness of the subject's eye, which can lead to better patient compliance.
[053] Не желая придерживаться определенной теории, ELDB может уменьшить системную доставку лекарств от глаукомы и, таким образом, уменьшить системные побочные эффекты и привести к большему удерживанию лекарств от глаукомы на поверхности глаза. Это большее удержание может привести к большему внутриглазному всасыванию лекарств от глаукомы и, таким образом, уменьшить количество и/или частоту введений, что приводит к дальнейшему соблюдению пациентом режима лечения.[053] While not wishing to be bound by theory, ELDB may reduce systemic delivery of glaucoma drugs and thus reduce systemic side effects and lead to greater retention of glaucoma drugs on the ocular surface. This greater retention may result in greater intraocular absorption of glaucoma drugs and thus reduce the number and/or frequency of administrations, resulting in continued patient compliance.
[054] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения глаукомы, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второе лекарственное средство от глаукомы.[054] In one embodiment, this invention relates to an ophthalmic composition for the treatment of glaucoma containing brimonidine at a concentration of from about 0.01% to about 0.050% w/v. and a second drug for glaucoma.
[055] Бримонидин может иметь концентрацию от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,005% до около 0,050% мас./об., от около 0,01% до около 0,050% мас./об. от около 0,025% до около 0,045% мас./об., от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.[055] Brimonidine may have a concentration of from about 0.005% to about 0.050% w/v, preferably from about 0.005% to about 0.050% w/v, from about 0.01% to about 0.050% w/v . from about 0.025% to about 0.045% w/v, from about 0.025% to about 0.035% w/v. and about 0.025%, about 0.035% or about 0.04% w/v.
[056] Лекарства от глаукомы, отличные от бримонидина, которые полезны для данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, простагландины, ROCK ингибиторы, бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы (CAI - carbonic anhydrase inhibitors). Простагландины включают, но не ограничиваются ими, латанопрост, биматопрост, травапрост, тафлупрост и их фармацевтически приемлемые соли. Ингибиторы rho киназы включают, но не ограничиваются им, нетарсудил. Бета-блокаторы включают, но не ограничиваются ими, картолол, тимоптик, тимолол, беталоксол, левобунолол, метипранолол и их фармацевтически приемлемые соли. CAI включают, но не ограничиваются ими, бринзоламид, дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и их фармацевтически приемлемые соли.[056] Glaucoma drugs other than brimonidine that are useful in the present invention include, but are not limited to, prostaglandins, ROCK inhibitors, beta-blockers, and carbonic anhydrase inhibitors (CAIs). Prostaglandins include, but are not limited to, latanoprost, bimatoprost, travaprost, tafluprost and their pharmaceutically acceptable salts. Rho kinase inhibitors include, but are not limited to, netarsudil. Beta-blockers include, but are not limited to, cartolol, timoptic, timolol, betaloxol, levobunolol, metipranolol, and their pharmaceutically acceptable salts. CAIs include, but are not limited to, brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide, methazolamide, and their pharmaceutically acceptable salts.
[057] Препараты для лечения глаукомы, отличные от бримонидина, могут находиться в концентрациях от около 0,001% до около 5% мас./об. Предпочтительно: простагландины находятся в концентрации от около 0,001% до около 0,1% мас./об., более предпочтительно от около 0,0015% до около 0,03% мас./об.; бета-блокаторы находятся в концентрации от около 0,1% до около 1% мас./об., более предпочтительно от около 0,25% до около 0,5% мас./об.; ингибиторы rho киназы находятся в концентрации от около 0,01% до около 1% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,05% мас./об., и CAI находятся в концентрации от около 0,5% до около 5% мас./об., более предпочтительно от около 1% до около 2% мас./об. Препараты для лечения глаукомы для офтальмологического введения в настоящее время продаются в следующих концентрациях активных ингредиентов: травапрост - 0,004%; биматопрост - 0,01% и 0,03%; тафлупрост - 0,0015%; латанопрост - 0,005%; нетарсудил - 0,02%; тимолола малеат - 0,25% и 0,5%; тимолола полугидрат - 0,25% и 0,5%; гидрохлорид (HCl) бетаксолола - 0,25% и 0,5%; левобунолол HCl - 0,25% и 0,5%; бринзоламид - 1%; и дорзоламид - 2%.[057] Drugs for the treatment of glaucoma, other than brimonidine, can be in concentrations from about 0.001% to about 5% wt./about. Preferably: prostaglandins are at a concentration of from about 0.001% to about 0.1% w/v, more preferably from about 0.0015% to about 0.03% w/v; beta-blockers are at a concentration of from about 0.1% to about 1% w/v, more preferably from about 0.25% to about 0.5% w/v; rho kinase inhibitors are at a concentration of from about 0.01% to about 1% w/v, preferably from about 0.01% to about 0.05% w/v, and CAIs are at a concentration of from about 0, 5% to about 5% w/v, more preferably from about 1% to about 2% w/v. Glaucoma formulations for ophthalmic administration are currently marketed in the following concentrations of active ingredients: travaprost 0.004%; bimatoprost - 0.01% and 0.03%; tafluprost - 0.0015%; latanoprost - 0.005%; netarsudil - 0.02%; timolol maleate - 0.25% and 0.5%; timolol hemihydrate - 0.25% and 0.5%; hydrochloride (HCl) betaxolol - 0.25% and 0.5%; levobunolol HCl - 0.25% and 0.5%; brinzolamide - 1%; and dorzolamide - 2%.
[058] Конкретные комбинации бримонидина и второго лекарственного средства от глаукомы включают, но не ограничиваются ими: от около 0,035% до 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,005% мас./об. латанопроста; от около 0,035 до 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,050% мас./об. биматопроста; от около 0,035% до около 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,5% мас./об. тимолола; и от около 0,035% до около 0,050% мас./об. бримонидина и около 2% мас./об. дорзоламида.[058] Specific combinations of brimonidine and a second glaucoma drug include, but are not limited to: from about 0.035% to 0.050% w/v. brimonidine and about 0.005% wt./about. latanoprost; from about 0.035 to 0.050% w/v. brimonidine and about 0.050% wt./about. bimatoprost; from about 0.035% to about 0.050% w/v. brimonidine and about 0.5% wt./about. timolol; and from about 0.035% to about 0.050% wt./about. brimonidine and about 2% wt./about. dorzolamide.
[059] Композиции по данному изобретению могут иметь рН от около 5,0 до около 8,0, более предпочтительно от около 6,0 до около 7,5, еще более предпочтительно от около 7,2 до около 7,7 для комбинированных лекарственных средств с бримонидином от глаукомы и еще более предпочтительно от около 7,4 около до 7,6.[059] The compositions of this invention may have a pH of from about 5.0 to about 8.0, more preferably from about 6.0 to about 7.5, even more preferably from about 7.2 to about 7.7 for combination drugs. brimonidine glaucoma agents, and even more preferably from about 7.4 to about 7.6.
[060] В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к композиции, содержащей: около 0,001% мас./об. латанопроста;[060] In a preferred embodiment, this invention relates to a composition containing: about 0.001% wt./about. latanoprost;
около 0,050% мас./об. бримонидина;about 0.050% w/v brimonidine;
около 2,5% мас./об. полисорбата;about 2.5% wt./about. polysorbate;
около 1,2% мас./об. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ);about 1.2% wt./about. hydroxypropyl methylcellulose (HPMC);
около 5 мМ борной кислоты; иabout 5 mM boric acid; And
необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,optional, about 0.1% wt./about. sorbate,
при этом указанная композиция имеет рН около 7,4.wherein said composition has a pH of about 7.4.
[061] Methocell® использовался в качестве источника ГПМЦ (Methocell является зарегистрированным товарным знаком и доступен от Dow Corning).[061] Methocell® was used as the HPMC source (Methocell is a registered trademark and is available from Dow Corning).
[062] В другом предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к композиции, содержащей:[062] In another preferred embodiment, this invention relates to a composition containing:
около 0,05% мас./об. тимолола;about 0.05% w/v timolol;
около 0,050% мас./об. бримонидина;about 0.050% w/v brimonidine;
около 2,5% мас./об. полисорбата;about 2.5% wt./about. polysorbate;
около 1,2% мас./об. ГПМЦ;about 1.2% wt./about. HPMC;
около 4 мМ борной кислоты; иabout 4 mM boric acid; And
необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,optional, about 0.1% wt./about. sorbate,
при этом указанная композиция имеет рН около 7,4.wherein said composition has a pH of about 7.4.
[063] Композиции по данному изобретению для лечения глаукомы могут вводиться местно в глаз посредством внутриглазной инъекции или посредством внутриглазного имплантата, предпочтительно введение происходит посредством местного применения.[063] Compositions of the present invention for the treatment of glaucoma may be administered topically to the eye via an intraocular injection or via an intraocular implant, preferably via topical administration.
Сочетание с антагонистами гистаминаCombination with histamine antagonists
[064] Доступные в настоящее время антигистаминные препараты (то есть антагонисты мстарнина) не способны полностью облегчить все симптомы аллергии, включая, в частности, покраснение глаз, связанное с вызванной цитокинами вазодилатацией. Открытием данного изобретения является то, что применение бримонидина в чрезвычайно низких дозах (ELDB) в сочетании с антигистаминным препаратом приводит не только к большему уменьшению покраснения, но и к большему ослаблению симптомов аллергии, таких как отек конъюнктивы, чем применение анти-гистаминного препарата в монотерапии.[064] Currently available antihistamines (i.e., mstarnin antagonists) are not able to completely alleviate all allergy symptoms, including in particular eye redness associated with cytokine-induced vasodilation. The discovery of this invention is that the use of extremely low doses of brimonidine (ELDB) in combination with an antihistamine leads not only to a greater reduction in redness, but also to a greater reduction in allergy symptoms, such as conjunctival edema, than the use of an antihistamine alone. .
[065] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергии, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина.[065] In one embodiment, this invention relates to an ophthalmic composition for the treatment of allergies, containing brimonidine at a concentration of from about 0.005% to about 0.050% wt./about. and a histamine antagonist.
[066] Концентрация бримонидина может составлять от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,050% мас./об., более предпочтительно от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.[066] The concentration of brimonidine can be from about 0.005% to about 0.050% w/v, preferably from about 0.01% to about 0.050% w/v, more preferably from about 0.025% to about 0.035% w/v. /about. and about 0.025%, about 0.035% or about 0.04% w/v.
[067] Антагонисты гистамина, пригодные для данного изобретения, включают, но не ограничивается ими, нафазолин, антазолин, азеластин, карбиноксамин, ципрогептадин, эмедастин, гидроксизин, левокабастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, кетотифен, лоратадин, деслоратадин, цетиризин, фексофенадин, олопатадин, акривастин, эбастин, норастемизол, левоцетиризин, мизоластин, фенирамин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.[067] Histamine antagonists suitable for this invention include, but are not limited to, naphazoline, antazoline, azelastine, carbinoxamine, cyproheptadine, emedastine, hydroxyzine, levocabastine, brompheniramine, chlorpheniramine, clemastine, diphenhydramine, ketotifen, loratadine, desloratadine, cetirizine, fexofenadine, olopatadine, acrivastine, ebastine, norastemizole, levocetirizine, mizolastine, pheniramine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and combinations thereof.
[068] Антагонист гистамина может иметь концентрацию от около 0,01% до около 1% мас./об., предпочтительно от около 0,025% до около 0,7% мас./об. Антагонисты гистамина для назального или офтальмологического введения в настоящее время продаются в следующих концентрациях активных ингредиентов: нафазолин HCl - 0,05%; комбинация нафазолина HCl 0,05% и антазолинфосфата 0,5%; комбинация нафазолина HCl 0,05% и фенираминмалеата 0,3%; комбинация гидрохлорида нафазолина 0,02675% и малеата фенирамина 0,315%; азеластин - 0,1% и 0,15%; эмедастин - 0,05%; левокабастин HCl - 0,05%; кетотифен - 0,025%; и олопатадин - 0,1%, 0,2% и 0,7%.[068] The histamine antagonist may have a concentration of from about 0.01% to about 1% w/v, preferably from about 0.025% to about 0.7% w/v. Histamine antagonists for nasal or ophthalmic administration are currently sold in the following concentrations of active ingredients: naphazoline HCl - 0.05%; a combination of naphazoline HCl 0.05% and antazoline phosphate 0.5%; a combination of naphazoline HCl 0.05% and pheniramine maleate 0.3%; a combination of naphazoline hydrochloride 0.02675% and pheniramine maleate 0.315%; azelastine - 0.1% and 0.15%; emedastine - 0.05%; levocabastin HCl - 0.05%; ketotifen - 0.025%; and olopatadine - 0.1%, 0.2% and 0.7%.
[069] В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение направлено на композицию, содержащую:[069] In a preferred embodiment, this invention is directed to a composition comprising:
около 0,0035% мас./об. фумарата кетотифена;about 0.0035% w/v ketotifen fumarate;
около 0,035% мас./об. бримонидина;about 0.035% w/v brimonidine;
около 2,5% мас./об. полисорбата; от около 0,1% до около 1,2% мас./об. ГПМЦ;about 2.5% wt./about. polysorbate; from about 0.1% to about 1.2% wt./about. HPMC;
около 4 мМ цитратный буфер; иabout 4 mM citrate buffer; And
необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,optional, about 0.1% wt./about. sorbate,
при этом указанная композиция имеет рН 6,5.wherein said composition has a pH of 6.5.
Сочетание с нестероидными противовоспалительными средствамиCombination with non-steroidal anti-inflammatory drugs
[070] Доступные в настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не способны полностью уменьшить воспаление. Открытием данного изобретения является то, что использование бримонидина в чрезвычайно низких дозах (ELDB) в сочетании с НПВП приводит к большему уменьшению воспаления, чем использование НПВП в монотерапии. Кроме того, существует значительное воспаление, гиперемия и раздражение, которые, как известно, индуцируются цитокинами, при этом комбинация низких доз бримонидина и низкоинтенсивного НПВП, такого как кеторолак 0,025%, может обеспечить как уменьшение гиперемии, так и уменьшение воспаления. Считается, что указанная комбинация может улучшить качество жизни человека, страдающего хронической глазной аллергией, лучше, чем любой другой продукт в монотерапии.[070] Currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not able to completely reduce inflammation. The discovery of this invention is that the use of brimonidine at extremely low doses (ELDB) in combination with NSAIDs leads to a greater reduction in inflammation than the use of NSAIDs alone. In addition, there is significant inflammation, flushing, and irritation known to be induced by cytokines, and the combination of low doses of brimonidine and a low-intensity NSAID such as ketorolac 0.025% can provide both reduction in flushing and inflammation. It is believed that this combination can improve the quality of life of a person suffering from chronic eye allergies better than any other product in monotherapy.
[071] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для уменьшения воспаления, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и НПВП.[071] In one embodiment, this invention relates to an ophthalmic composition for reducing inflammation, containing brimonidine at a concentration of from about 0.005% to about 0.050% w/v. and NSAIDs.
[072] Бримонидин может быть в концентрациях от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,050% мас./об., более предпочтительно от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.[072] Brimonidine can be in concentrations from about 0.005% to about 0.050% w/v, preferably from about 0.01% to about 0.050% w/v, more preferably from about 0.025% to about 0.035% w/v. ./about. and about 0.025%, about 0.035% or about 0.04% w/v.
[073] НПВП пригодные для данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, кеторолак, аспирин, целекоксиб, дифлунизал, этодолак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, набуметон, напроксен, оксапрозин, сальсалат, сульиндак, толметин и их фармацевтически приемлемые соли и комбинации.[073] NSAIDs suitable for this invention include, but are not limited to, ketorolac, aspirin, celecoxib, diflunisal, etodolac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, nabumetone, naproxen, oxaprozin, salsalate, sulindac, tolmetin, and pharmaceutically acceptable salts and combinations thereof.
[074] НПВП могут быть в концентрациях от около 0,01% до около 10% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 1% мас./об., более предпочтительно от около 0,02% до около 0,50% мас./об.[074] NSAIDs can be in concentrations from about 0.01% to about 10% w/v, preferably from about 0.01% to about 1% w/v, more preferably from about 0.02% to about 0.50% wt./about.
[075] Композиции по данному изобретению для уменьшения воспаления можно вводить местно в глаз или носовую полость с помощью капель или спрея.[075] The compositions of this invention to reduce inflammation can be administered topically to the eye or nasal cavity using drops or spray.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1. Предсказанное снижение внутриглазного давления.Example 1: Predicted reduction in intraocular pressure.
СпособWay
[076] Субъект с нормальным начальным уровнем внутриглазного давлением (ВГД; <21 мм рт.ст.) гипотетически лечился (prophetically treated) в течение 5 дней подряд однократной введением двух капель на глаз в день композиции, содержащей 0,035% бримонидина, 0,005% латанопроста, и комбинации 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста. 1-недельный период вымывания наблюдался между каждым из трех циклов лечения. Введение проводили в 8:30 утра, после чего следовали пунктуальная окклюзия в течение 30 секунд с введением в дни 1, 3 и 5.[076] A subject with a normal baseline intraocular pressure (IOP; <21 mm Hg) was hypothetically treated (prophetically treated) for 5 consecutive days with a single injection of two drops per eye per day of a composition containing 0.035% brimonidine, 0.005% latanoprost , and combinations of 0.03% brimonidine and 0.005% latanoprost. A 1-week washout period was observed between each of the three treatment cycles. Insertion was performed at 8:30 am, followed by punctual occlusion for 30 seconds with insertion on days 1, 3, and 5.
[077] Проводили измерение ВГД один или несколько раз через 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 32 часа и качественно оценивали профиль комфорта и профили побочных эффектов.[077] IOP was measured one or more times at 4 hours, 8 hours, 12 hours, 24 hours, 32 hours and the comfort profile and side effect profiles were qualitatively assessed.
Результатыresults
[078] На основании предварительных данных, тестируемые составы по данному изобретению гипотетически достигли большего снижения ВГД, чем латанопрост в монотерапии. Кроме того, эффект снижения пикового ВГД гипотетически достигается через около 4-8 часов после закапывания, а ВГД остается ниже исходного уровня через 24 часа после закапывания. На Фиг. 1 продемонстрирован предсказанный пример снижения ВГД после введения 0,005% латанопроста (0 часов, белый прямоугольник) по сравнению с уменьшением ВГД после введения 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста (4, 6 и 8 часов, черный прямоугольник). Фактически, снижение ВГД после введения комбинации ELDB и латанопроста гипотетически достигало синергизма во все временные точки и дни, кроме периода до закапывания. Синергия будет рассчитываться исходя из наблюдаемого снижения ВГД и деления на ожидаемое снижение ВГД, чтобы получить фактор синергии. Факторы синергии больше 1 демонстрируют синергию. Ожидаемое снижение ВГД будет рассчитываться по следующей формуле: где А - это уменьшение ВГД только для ELDB, а В - это уменьшение ВГД только для латанопроста: А+В - (АВ/100). Таким образом, составы изобретения гипотетически демонстрируют улучшенные характеристики по сравнению с бримонидином в наиболее эффективной концентрации и латанопростом в монотерапии в аналогичных условиях тестирования. Наконец, во время тестирования одного латанопроста у субъекта гипотетически наблюдалась глазная гиперемия, которая не наблюдалась во время тестирования бримонидина или комбинации бримонидина и латанопроста, демонстрируя, что чрезвычайно низкая доза бримонидина способна не только усиливать снижение ВГД, но и уменьшать сопутствующие побочные эффекты препаратов от глаукомы.[078] Based on preliminary data, the test formulations of this invention hypothetically achieved a greater reduction in IOP than latanoprost alone. In addition, the effect of reducing peak IOP is hypothetically achieved about 4-8 hours after instillation, and IOP remains below baseline 24 hours after instillation. On FIG. 1 shows a predicted IOP reduction after latanoprost 0.005% (0 hours, white box) versus IOP reduction after brimonidine 0.03% and latanoprost 0.005% (4, 6, and 8 hours, black box). In fact, the reduction in IOP following the administration of the combination of ELDB and latanoprost hypothetically achieved synergy at all time points and days, except for the period before instillation. Synergy will be calculated by taking the observed IOP reduction and dividing by the expected IOP reduction to obtain a synergy factor. Synergy factors greater than 1 demonstrate synergy. The expected IOP reduction will be calculated using the following formula: where A is the IOP reduction for ELDB only and B is the IOP reduction for latanoprost only: A+B - (AB/100). Thus, the compositions of the invention hypothetically demonstrate improved performance over brimonidine at the most effective concentration and latanoprost alone under similar testing conditions. Finally, during testing of latanoprost alone, the subject hypothetically experienced ocular hyperemia, which was not observed during testing of brimonidine or the combination of brimonidine and latanoprost, demonstrating that an extremely low dose of brimonidine can not only enhance IOP reduction, but also reduce the associated side effects of glaucoma drugs. .
[079] В заключение, комбинация ELDB и второго лекарственного средства от глаукомы гипотетически обеспечивает усиленное и синергетическое облегчение внутриглазного давления, которое является таким же хорошим или лучшим, чем то, которое обеспечивается вторым лекарственное средством от глаукомы в монотерапии или вторым лекарственное средством от глаукомы в сочетании с высокой концентрацией бримонидина. Кроме того, комбинация ELDB и второго лекарственного средства от глаукомы гипотетически обеспечивает уменьшенные или улучшенные побочные эффекты, которые обычно возникают, когда указанное второе лекарственное средство от глаукомы вводят отдельно.[079] In conclusion, the combination of ELDB and a second glaucoma drug hypothetically provides enhanced and synergistic intraocular pressure relief that is as good or better than that provided by a second glaucoma drug in monotherapy or a second glaucoma drug in combined with a high concentration of brimonidine. In addition, the combination of ELDB and a second glaucoma drug hypothetically provides reduced or improved side effects that typically occur when said second glaucoma drug is administered alone.
Пример 2 - Предсказанное облегчение аллергииExample 2 - Predicted Allergy Relief
СпособWay
[080] Субъекту, страдающему аллергией в носу, гипотетически вводили комбинацию от 0,005% до 0,050% мас./об. бримонидина и от 0,025% до 0,035% мас./об. фумарата кетотифена или 0,3% мас./об. малеата фенирамина в течение 7 дней подряд.[080] A subject suffering from nasal allergies was hypothetically administered a combination of 0.005% to 0.050% w/v. brimonidine and from 0.025% to 0.035% w/v. fumarate ketotifen or 0.3% wt./about. pheniramine maleate for 7 consecutive days.
РезультатResult
[081] Тестируемые составы по данному изобретению гипотетически достигли большего снижения цитокинов и воспаления, чем один кетотифен или фенирамин. Кроме того, в испытанных составах по данному изобретению гипотетически снижается покраснение глаз, связанное с кетотифеном и фенирамином. Наконец, проверенные изобретательские составы гипотетически восстанавливали белизну глаз у субъекта выше предела исходной белизны.[081] Test formulations of this invention hypothetically achieved greater reduction in cytokines and inflammation than either ketotifen or pheniramine alone. In addition, the tested formulations of this invention hypothetically reduce eye redness associated with ketotifen and pheniramine. Finally, the tested inventive compositions hypothetically restored the whiteness of the subject's eyes above the initial whiteness limit.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762516931P | 2017-06-08 | 2017-06-08 | |
| US62/516,931 | 2017-06-08 | ||
| US201862621082P | 2018-01-24 | 2018-01-24 | |
| US62/621,082 | 2018-01-24 | ||
| PCT/US2018/036440 WO2018226942A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-06-07 | Low-dose brimonidine combinations and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144001A RU2019144001A (en) | 2021-07-09 |
| RU2019144001A3 RU2019144001A3 (en) | 2022-03-05 |
| RU2801221C2 true RU2801221C2 (en) | 2023-08-03 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005272462A (en) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Composition for eye drops |
| WO2010107525A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005272462A (en) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Composition for eye drops |
| WO2010107525A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220233524A1 (en) | Low-dose brimonidine combinations and uses thereof | |
| US11833245B2 (en) | Vasoconstriction compositions and methods of use | |
| JP4970685B2 (en) | How to treat eye pain | |
| JP7199146B2 (en) | Fixed dose combination of brimonidine and timolol | |
| TW202126308A (en) | Drug therapy for preventing or treating glaucoma | |
| US20250195509A1 (en) | Preferential Vasoconstriction Compositions and Methods of Use | |
| US12246013B2 (en) | Vasoconstriction compositions and methods of use | |
| JP2004107335A (en) | Glaucoma-treating agent consisting of rho kinase inhibitor and prostaglandin | |
| JP2004182723A (en) | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPOSED OF Rho KINASE INHIBITOR AND beta-BLOCKER | |
| US20200108064A1 (en) | Low-dose brimonidine combinations and uses thereof | |
| JP6612774B2 (en) | Pharmacotherapy to prevent or treat glaucoma | |
| TWI842692B (en) | Pharmaceutical preparations containing pyridinylaminoacetic acid compounds | |
| RU2465898C2 (en) | Pai-1 binding modulators for treatment of eye diseases | |
| RU2801221C2 (en) | Low-dose brimonidine combinations and their use | |
| US20210369706A1 (en) | Low-dose brimonidine combinations and uses thereof | |
| ES2865118T3 (en) | Pharmaceutical composition comprising (S) - (3- (1- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) -2-methylphenyl) methanol for the treatment of optic neuropathy | |
| JP2024515714A (en) | Methods and compositions for treating mydriasis, glaucoma, and other ocular conditions - Patents.com | |
| BR112019025987B1 (en) | Low-dose brimonidine combinations and their uses. | |
| HK40020724A (en) | Low-dose brimonidine combinations and uses thereof | |
| US20200197398A1 (en) | Netarsudil and low-dose brimonidine combination and uses thereof | |
| KR102901189B1 (en) | Pharmaceutical preparations containing pyridylaminoacetic acid compounds | |
| US20170143676A1 (en) | Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma | |
| HK1236848B (en) | Pharmacotherapy for preventing or treating glaucoma |