RU2800104C2 - Method of differential diagnostics of iron deficiency in patients with ovarian cancer - Google Patents
Method of differential diagnostics of iron deficiency in patients with ovarian cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2800104C2 RU2800104C2 RU2023112647A RU2023112647A RU2800104C2 RU 2800104 C2 RU2800104 C2 RU 2800104C2 RU 2023112647 A RU2023112647 A RU 2023112647A RU 2023112647 A RU2023112647 A RU 2023112647A RU 2800104 C2 RU2800104 C2 RU 2800104C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ferritin
- transferrin
- concentration
- iron
- iron deficiency
- Prior art date
Links
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 title claims abstract description 87
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims abstract description 111
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims abstract description 111
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims abstract description 111
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims abstract description 84
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 claims abstract description 12
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 33
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 11
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 10
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 9
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 9
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 9
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 9
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 7
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 7
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 7
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 7
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 7
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 208000019694 serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 5
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 4
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 3
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KMVWNDHKTPHDMT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripyridin-2-yl-1,3,5-triazine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC(C=2N=CC=CC=2)=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 KMVWNDHKTPHDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNTOMPCYJCXKDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-4-nitroso-n-propylanilino)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN(CCC)C1=CC=C(N=O)C(O)=C1 FNTOMPCYJCXKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002536 Anisocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006770 Ascorbic Acid Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010050789 Hypochromasia Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010070908 Ovarian cancer stage IV Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 108010054176 apotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940125367 erythropoiesis stimulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004806 ferroptosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000569 greater omentum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 1
- 230000031787 nutrient reservoir activity Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006010 pyroptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102200071191 rs1799945 Human genes 0.000 description 1
- 102200071038 rs1800562 Human genes 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике, онкологии и может быть использовано для дифференциальной диагностики дефицита железа (функционального типа или абсолютного) у больных раком яичников.SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to clinical laboratory diagnostics, oncology, and can be used for differential diagnosis of iron deficiency (functional type or absolute) in patients with ovarian cancer.
Среди онкологических заболеваний органов женской репродуктивной системы распространённый рак яичников (РЯ) является первой по значимости причиной смертности, удельный вес составляет 5,5% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2020. 252 с.). РЯ в 75% случаев диагностируется на III-IV стадиях, поэтому прогноз крайне неблагоприятен, и в странах Европейского Союза пятилетняя выживаемость составляет 30% (Рак яичников. http://www.oncology.ru/specialist/epidemiology/malignant/C56/.). Хотя эпидемиологические исследования выявили ассоциации между нарушением метаболизма железа и раком яичников (Zhang, C.; Liu, N. Ferroptosis, necroptosis, and pyroptosis in the occurrence and development of ovarian cancer. Front. Immunol. 2022, 13, 920059. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.920059/), дефицит железа без анемии всё ещё недооценивается при лечении и диагностики рака. Among oncological diseases of the female reproductive system, advanced ovarian cancer (OC) is the first leading cause of death, the share is 5.5% (Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). M.: P.A. Herzen Moscow Research Institute of Radiology - branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIC Radiology" of the Ministry of Health of Russia. 2020 252 p.). OC is diagnosed in 75% of cases at stages III-IV, so the prognosis is extremely unfavorable, and in the countries of the European Union, the five-year survival rate is 30% (ovarian cancer. http://www.oncology.ru/specialist/epidemiology/malignant/C56/.). Although epidemiological studies have found associations between impaired iron metabolism and ovarian cancer (Zhang, C.; Liu, N. Ferroptosis, necroptosis, and pyroptosis in the occurrence and development of ovarian cancer. Front. Immunol. 2022, 13 , 920059. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.920059/), iron deficiency without anemia and is still underestimated in the treatment and diagnosis of cancer.
Однако, ранняя диагностика и последующее лечение дефицита железа важны, поскольку пониженный уровень железа ассоциируется с негативным клиническим исходом, например, повышенным риском заболеваемости, смертности. На момент постановки диагноза злокачественного заболевания часто наблюдается функциональный дефицит железа, при котором его общее количество может быть в норме или даже повышено вследствие нарушений транспорта и рециркуляции, которые ведут к накоплению ионов железа в депонирующем белке ферритине. Патогенез включает факторы, связанные с хронической активацией иммунного ответа при злокачественных процессах посредством супрессии цитокинами (TNF, IL-1, IL-6) эритропоэза с дальнейшим развитием анемии злокачественных новообразований (АЗН - анемия злокачественных новообразований; CRA, cancer related anemia). Ответ острой фазы воспаления усиливается по мере прогрессирования заболевания и сопровождается изменением продукции острофазных белков, к числу которых относятся белки метаболизма железа: ферритин и трансферрин. Необходимо четко разграничивать истинный (абсолютный, АДЖ) дефицит железа, связанный с истощением тканевых запасов железа, и функциональный дефицит железа (ФДЖ). На фоне АДЖ развивается железодефицитная анемия, в условиях ФДЖ - анемия злокачественных новообразований (АЗН). Общая частота АЗН при солидных опухолях сильно повышается в случае прогрессирования злокачественного процесса (рак III, IV стадий). В итальянском проспективном исследовании среди 178 женщин с диагнозом рак яичников анемия выявлена в 68% случаев. АЗН приводит к осложнениям проводимой комбинированной химиотерапии РЯ цитостатиками, часто сами цитостатики или их комбинация с радиотерапией индуцируют АЗН. Своевременное выявление ФДЖ у онкологических больных и профилактика АЗН имеет принципиальное значение для выбора рациональной терапии. В случае ФДЖ и АЗН рекомендовано назначение эритропоэзстимулирующих агентов одновременно с препаратами железа и противовоспалительными средствами, антагонистами гепсидина.However, early diagnosis and subsequent treatment of iron deficiency is important because low iron levels are associated with poor clinical outcomes, such as increased risk of morbidity and mortality. At the time of diagnosis of a malignant disease, a functional iron deficiency is often observed, in which its total amount may be normal or even increased due to transport and recycling disorders that lead to the accumulation of iron ions in the storage protein ferritin. The pathogenesis includes factors associated with chronic activation of the immune response in malignant processes through suppression of erythropoiesis by cytokines (TNF, IL-1, IL-6) with the further development of anemia of malignant neoplasms (AZN - anemia of malignant neoplasms; CRA, cancer related anemia). The response of the acute phase of inflammation increases with the progression of the disease and is accompanied by a change in the production of acute phase proteins, which include iron metabolism proteins: ferritin and transferrin. It is necessary to clearly distinguish between true (absolute, AID) iron deficiency associated with the depletion of tissue iron stores, and functional iron deficiency (FID). Iron-deficiency anemia develops against the background of ADD, and anemia of malignant neoplasms (AZN) develops under FJ. The overall incidence of AD in solid tumors is greatly increased in the case of progression of the malignant process (cancer III, IV stages). In an Italian prospective study among 178 women diagnosed with ovarian cancer, anemia was detected in 68% of cases. AD leads to complications of combined chemotherapy of OC with cytostatics, often cytostatics themselves or their combination with radiotherapy induce AD. Timely detection of FJD in cancer patients and prevention of AD is of fundamental importance for the choice of rational therapy. In the case of FJD and ASD, it is recommended to prescribe erythropoiesis-stimulating agents simultaneously with iron preparations and anti-inflammatory drugs, hepcidin antagonists.
В клинических рекомендациях по диагностике и лечению рака яичников среди прочих предлагается выполнять развернутый общий (клинический) и биохимический общетерапевтический анализы крови всем пациенткам с диагнозом РЯ. Морфологические характеристики дефицита железа, такие как снижение уровня гематокрита, среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСН и МСНС, соответственно), среднего объема эритроцитов (MCV), гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу предоставляют общую информацию о содержании железа в организме и не учитывают параметры, позволяющие отличить АДЖ от ФДЖ. В основе последнего лежит перераспределительный дефицит железа, связанный с наличием в организме опухоли.In the clinical guidelines for the diagnosis and treatment of ovarian cancer, among others, it is proposed to perform a detailed general (clinical) and biochemical general therapeutic blood tests for all patients diagnosed with ovarian cancer. Morphological characteristics of iron deficiency, such as reduced hematocrit, mean hemoglobin content and mean erythrocyte hemoglobin (MCH and MCHC, respectively), mean erythrocyte volume (MCV), erythrocyte hypochromia, and anisocytosis with a tendency to microcytosis, provide general information about the iron content in the body and do not take into account the parameters that distinguish ADF from FJ. The latter is based on a redistributive iron deficiency associated with the presence of a tumor in the body.
В настоящее время существуют различные диагностические параметры для определения дефицита железа. Часто в зависимости от проведённых анализов пороговые значения одних и тех же параметров не совпадают. Единого надёжного и доступного биохимического маркёра функционального дефицита железа у первичных пациентов с диагнозом рак яичников нет (Kelly, A.U.; McSorley, S.T.; Patel, P.; Talwar, D. Interpreting iron studies. BMJ 2017, 357, j2513. https://doi.org/10.1136/bmj.j2513.). Currently, there are various diagnostic options for determining iron deficiency. Often, depending on the analyzes performed, the threshold values of the same parameters do not match. There is no single reliable and available biochemical marker of functional iron deficiency in primary patients diagnosed with ovarian cancer (Kelly, AU; McSorley, ST; Patel, P.; Talwar, D. Interpreting iron studies. BMJ 2017, 357 , j2513. https://doi.org/10.1136/bmj.j2513.).
Поиск маркёров, позволяющих дифференцировать ФДЖ и АДЖ среди белков острой фазы, актуальная задача.The search for markers that allow differentiating FJD and AJ among acute phase proteins is an urgent task.
Трансферрин - традиционный биохимический показатель для диагностики гомеостаза железа в крови, будучи основным белком плазмы, транспортирующим железо, он, как и ферритин – белок острой фазы воспаления, но в отличие от последнего, является негативным реактантом. Его уровень снижен при воспалениях, злокачественных процессах, в частности при раке яичников, а также в случае перегрузки железом и повышен при абсолютном дефиците железа. Уровень трансферрина важно оценивать, т.к. он отражает активный метаболизм железа, транспортирующегося из источников поступления (разрушенные эритроциты, кишечник), в то время как железо в ферритине метаболически неактивно и не только недоступно для немедленного использования, но и вообще может быть труднодоступным в случае функционального дефицита железа. Показатель трансферрина полезен для корректировки данных по ферритину при определении вида дефицита железа у больных раком яичников. Так, при функциональном дефиците железа пониженные значения трансферрина (отрицательный реактант острой фазы) наблюдаются как наряду с повышенным ферритином, так и часто с нормальным уровнем ферритина. Стоимость определения трансферрина по сравнению с ферритином ниже. Transferrin is a traditional biochemical indicator for diagnosing iron homeostasis in the blood, being the main plasma protein that transports iron; like ferritin, it is an acute-phase protein of inflammation, but unlike the latter, it is a negative reactant. Its level is reduced in inflammation, malignant processes, in particular in ovarian cancer, as well as in case of iron overload, and increased in absolute iron deficiency. The level of transferrin is important to evaluate, because. it reflects the active metabolism of iron transported from sources of intake (destroyed erythrocytes, intestines), while iron in ferritin is metabolically inactive and not only not available for immediate use, but may even be difficult to access in case of functional iron deficiency. The transferrin index is useful for correcting ferritin data in determining the type of iron deficiency in patients with ovarian cancer. Thus, in functional iron deficiency, reduced values of transferrin (a negative acute phase reactant) are observed both along with elevated ferritin, and often with a normal level of ferritin. The cost of determining transferrin is lower than that of ferritin.
Целью изобретения является возможность дифференциальной диагностики дефицита железа у больных раком яичников женщин при НТЖ менее или равном 20% в сочетании с концентрацией ферритина в разных диапазонах: низких (<70 мкг/л), нормальных (от 70 мкг/л до 250 мкг/л) и повышенных (>250 мкг/л) значений путём определения концентрации трансферрина.The aim of the invention is the possibility of differential diagnosis of iron deficiency in women with ovarian cancer with NVT less than or equal to 20% in combination with ferritin concentration in different ranges: low (<70 μg/l), normal (from 70 μg/l to 250 μg/l) and elevated (>250 μg/l) values by determining the concentration of transferrin.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения.Prior art of the present invention.
В настоящее время клиническая оценка статуса железа в значительной мере определяется по уровню сывороточного ферритина. Для диагностики абсолютного дефицита железа у взрослых лиц, страдающих воспалительными заболеваниями, принят порог ферритина ниже 70 мкг/л. Ферритин - позитивный белок острой фазы, возрастает на фоне злокачественных процессов и воспаления в отсутствие каких-либо изменений в общих запасах железа организма (https://apps.who.int/iris/handle/10665/331505.). Диапазон значений ферритина от 70 мкг/л до 250 мкг/л у онкологических пациентов может включать в себя как АДЖ, так и ФДЖ. Концентрация ферритина в сыворотке крови определяется с помощью иммунологических методов: иммуноферментный анализ (Шевченко Н.Г. "Лабораторная диагностика нарушений обмена железа." - Клиническая лабораторная диагностика. - 1997 г. - №4. - С. 25-32); иммунотурбидометрия (Beckman Coulter. Reagents AU, v. 1.2 05_2009. С.246); иммунопреципитация (US5552268(A)). Существенным ограничением ферритина, как биомаркёра дефицита железа, является вариабельность его нормальных значений в зависимости от пола, возраста. Так верхний порог для менструирующих женщин составляет 150 мкг/л, а для женщин в менопаузе – 200 мкг/л (https://apps.who.int/iris/handle/10665/331505). Ферритин повышен при перегрузке железом и у лиц с заболеваниями печени. Эти факторы существенно ограничивают использование показателя сывороточного ферритина в качестве самостоятельного маркера дефицита железа при злокачественных заболеваниях.Currently, the clinical assessment of iron status is largely determined by the level of serum ferritin. For the diagnosis of absolute iron deficiency in adults suffering from inflammatory diseases, a ferritin threshold of less than 70 µg/L was adopted. Ferritin is a positive acute phase protein that increases against the background of malignant processes and inflammation in the absence of any changes in the total body iron stores (https://apps.who.int/iris/handle/10665/331505.). The range of ferritin values from 70 µg/L to 250 µg/L in cancer patients can include both ADF and FJ. The concentration of ferritin in the blood serum is determined using immunological methods: enzyme immunoassay (Shevchenko N.G. "Laboratory diagnosis of iron metabolism disorders." - Clinical laboratory diagnostics. - 1997 - No. 4. - S. 25-32); immunoturbidometry (Beckman Coulter. Reagents AU, v. 1.2 05_2009. p. 246); immunoprecipitation (US5552268(A)). A significant limitation of ferritin, as a biomarker of iron deficiency, is the variability of its normal values depending on gender and age. So the upper threshold for menstruating women is 150 µg/l, and for menopausal women it is 200 µg/l (https://apps.who.int/iris/handle/10665/331505). Ferritin is elevated in iron overload and in individuals with liver disease. These factors significantly limit the use of serum ferritin as an independent marker of iron deficiency in malignant diseases.
Известен способ измерения общего запаса железа в тканях организма (US 005552268A). Определяют общее количество железа в тканях с помощью измерения ферритина, насыщенного железом, по отношению к общему количеству ферритина, находящемуся в тканевых жидкостях, позволяя определять как негативный баланс, так и позитивный. A known method for measuring the total iron in body tissues (US 005552268A). Determine the total amount of iron in tissues by measuring ferritin, saturated with iron, in relation to the total amount of ferritin found in tissue fluids, allowing you to determine both negative balance and positive.
Недостатком способа является сложность и трудоёмкость определения ферритина, насыщенного железом. Еще больше усложняет проблему то, что многие женщины принимают железосодержащие добавки, и это дополнительное употребление железа увеличивает уровень ферритина и делает исследования нарушений метаболизма железа у пациенток с диагнозом рак яичников особенно сложными. Дополнительным ограничением является то, что при недостатке витамина С обнаружен ложный, несвязанный с истощением запасов железа, низкий уровень ферритина. Поэтому концентрация ферритина сама по себе не является маркёром функционального дефицита железа.The disadvantage of this method is the complexity and laboriousness of the determination of ferritin, saturated with iron. Further complicating the problem is that many women take iron supplements, and this iron supplementation increases ferritin levels and makes research into iron metabolism disorders in patients diagnosed with ovarian cancer particularly challenging. An additional limitation is that false, unrelated to iron depletion, low ferritin levels have been found in vitamin C deficiency. Therefore, ferritin concentration alone is not a marker of functional iron deficiency.
Известен способ измерения железа в сыворотке или плазме человека, основанный на колориметрическом фотометрическом количественном определении железа, связанного с трансферрином, на анализаторах Beckman Coulter серии AU (Beckman Coulter. Iron. OSR6186, OSR6286. 2007-09. с.136). В этом тесте измеряется железо, которое доставляется в клетки трансферрином. A known method for measuring iron in human serum or plasma, based on the colorimetric photometric quantitative determination of iron associated with transferrin, analyzers Beckman Coulter AU series (Beckman Coulter. Iron. OSR6186, OSR6286. 2007-09. p. 136). This test measures the iron that is delivered to cells by transferrin.
Однако, определяемый уровень железа не даёт никакой информации о виде дефицита железа и запасах железа в организме. Кроме того, результат может быть не корректным в случае гемолиза эритроцитов во время взятия крови и контаминацией лекарственными препаратами.However, the determined level of iron does not provide any information about the type of iron deficiency and iron stores in the body. In addition, the result may not be correct in case of hemolysis of erythrocytes during blood sampling and drug contamination.
Известны способы для дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний, основанные на определении уровня гепсидина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа. При увеличении его значения более 11,8 нг/мл диагностируют анемию хронических заболеваний, а при снижении его значения менее 4,33 нг/мл диагностируют железодефицитную анемию (RU 2566282 C1). У беременных женщин при уровне гепсидина более 250 мг/мл диагностируется анемия хронических болезней, при уровне гепсидина менее 230 мг/мл – железодефицитная анемия (RU 2407011 C1).Known methods for the differential diagnosis of iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases, based on the determination of the level of hepcidin in the blood serum using enzyme immunoassay. With an increase in its value of more than 11.8 ng/ml, anemia of chronic diseases is diagnosed, and with a decrease in its value of less than 4.33 ng/ml, iron deficiency anemia is diagnosed (RU 2566282 C1). Pregnant women with a hepcidin level of more than 250 mg / ml are diagnosed with anemia of chronic diseases, with a hepcidin level of less than 230 mg / ml - iron deficiency anemia (RU 2407011 C1).
Однако, применение измерений гепсидина в клинической практике ограничено отсутствием доступных коммерческих тест-систем и стандартизации. Также существенными ограничениями обоих способов является отсутствие данных об уровне гепсидина у больных раком яичников с сопутствующим абсолютным или функциональным дефицитом железа. Использование только одного маркёра рискованно, так как у разных больных возможен дисгармоничный острофазный ответ, приводящий к разным уровням гепсидина.However, the use of hepcidin measurements in clinical practice is limited by the lack of available commercial test kits and standardization. Also significant limitations of both methods is the lack of data on the level of hepcidin in patients with ovarian cancer with concomitant absolute or functional iron deficiency. The use of only one marker is risky, since different patients may have a disharmonious acute phase response, leading to different levels of hepcidin.
Известен способ дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний (RU 2316007 C2), заключающийся в двукратном определении сывороточного железа в крови: до и через три часа после приема внутрь 20 мг железа с последующим вычислением его прироста относительно исходного уровня. При увеличении от исходного уровня свыше 30% диагностируют железодефицитную анемию, а при увеличении от 0 до 30% диагностируют анемию хронических заболеваний. A method for the differential diagnosis of iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases (RU 2316007 C2) is known, which consists in a double determination of serum iron in the blood: before and three hours after ingestion of 20 mg of iron, followed by calculating its increase relative to the initial level. With an increase from the initial level of more than 30%, iron deficiency anemia is diagnosed, and with an increase from 0 to 30%, anemia of chronic diseases is diagnosed.
Недостатком способа является длительность выполнения исследования. Способ имеет ограниченное применение.The disadvantage of this method is the duration of the study. The method has limited application.
Известен способ дифференциальной диагностики анемического синдрома при сахарном диабете 1 и 2 типа (RU 2770744 С1), который определяется на основе двух показателей: железо в сыворотке менее 12,5 мкмоль/л в сочетании с концентрацией ферритина в крови ≥30 нг/мл, дополнительно определяют СОЭ, количество лейкоцитов, уровень микроальбуминурии (МАУ), концентрацию растворимого рецептора трансферрина (рТфР), рассчитывают индекс рТфР/logФерритин. При повышении СОЭ(≥26,5 мм/час), количества лейкоцитов крови (≥7,5×109/л), МАУ(≥29,5 мг/л) диагностируют анемию хронических заболеваний (АХЗ); при повышении концентрации рТфР (≥1,42 нг/мл) и индекса рТфР/logФерритин (≥1,48) диагностируют железодефицитную анемию (ЖДА); при расхождении результатов дополнительных маркеров и получении данных в пользу как АХЗ, так и ЖДА диагностируют анемию сложного генеза (ЖДА+АХЗ).A known method for the differential diagnosis of anemic syndrome in type 1 and type 2 diabetes mellitus (RU 2770744 C1), which is determined on the basis of two indicators: serum iron less than 12.5 μmol/l in combination with a ferritin concentration in the blood ≥30 ng/ml, additionally determines the ESR, the number of leukocytes, the level of microalbuminuria (MAU), the concentration of soluble transferrin receptor (rTfR), calculate index pTfR/logFerritin. With an increase in ESR (≥26.5 mm/h), the number of blood leukocytes (≥7.5×10 9 /l), MAU (≥29.5 mg/l), anemia of chronic diseases (ACD) is diagnosed; with an increase in the concentration of pTfR (≥1.42 ng/ml) and the index pTfR/logFerritin (≥1.48), iron deficiency anemia (IDA) is diagnosed; when the results of additional markers differ and data are obtained in favor of both ACD and IDA, anemia of complex genesis (IDA + ACD) is diagnosed.
Однако, ограничением способа является высокая стоимость, трудоёмкость, обнаруженные маркёры не исследовались у онкопациентов, уровень железа в сыворотке зависит от качества взятия образца крови.However, the limitation of the method is the high cost, laboriousness, the detected markers have not been studied in cancer patients, the level of iron in the serum depends on the quality of the blood sample.
Известен способ дифференциации видов дефицита железа у больных с онкологическими заболеваниями (Griffiths E, Roy V, Alwan L, al. Ne. NCCN Guidelines Version 1.2022. Hematopoietic Growth Faktors. Management of Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia: National Comprehensive Cancer Network (NCCN); 2021. Version 1.2022. https:// www. nccn. org/ profe ssion als/physi cian_ gls/ pdf/ growt hfact ors. pdf. Accessed 30 Aug 2022). Ориентируясь на два показателя: сывороточный ферритин и коэффициент НТЖ, диагностируют абсолютный дефицит железа (сывороточный ферритин < 30 мкг/л и НТЖ < 20%), функциональный (сывороточный ферритин 30-500 мкг/л и НТЖ < 50% или возможный функциональный дефицит железа (сывороточный ферритин >500-800 мкг/л и НТЖ < 50%). A known method for differentiating types of iron deficiency in patients with cancer (Griffiths E, Roy V, Alwan L, al. Ne. NCCN Guidelines Version 1.2022. Hematopoietic Growth Factors. Management of Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia: National Comprehensive Cancer Network (NCCN); 2021. Version 1.2022. https:// www. nccn. org/ profe ssion als/physi cian_gls/ pdf/ growt hfact ors pdf Accessed 30 Aug 2022). Focusing on two indicators: serum ferritin and NTA coefficient, they diagnose absolute iron deficiency (serum ferritin < 30 mcg / l and NTA < 20%), functional (serum ferritin 30-500 mcg / l and NTA < 50% or possible functional iron deficiency (serum ferritin> 500-800 mcg / l and NTA < 50%).
Однако, основным ограничением метода являются высокие значения верхнего предела НТЖ, где диапазон от 40% до 50% для женщин свидетельствует о перегрузке доступного железа, а не о функциональном дефиците железа. Известно, что критерием перегрузки железом для менструирующих женщин являются значения НТЖ выше 40% и выше 45% для женщин в менопаузе. Дополнительным ограничением способа является то, что диапазон концентраций ферритина от 30 мкг/л до 70 мкг/л у онкологических больных, в отличие от практически здоровых лиц, сопряжён с АДЖ, а не ФДЖ.However, the main limitation of the method is the high values of the upper limit of IVT, where the range from 40% to 50% for women indicates an overload of available iron, and not a functional iron deficiency. It is known that the criterion for iron overload for menstruating women are the values of IVT above 40% and above 45% for menopausal women. An additional limitation of the method is that the range of ferritin concentrations from 30 µg/l to 70 µg/l in oncological patients, in contrast to practically healthy individuals, is associated with AJ, and not FJ.
Наиболее близким (прототипом) к заявленному изобретению является способ дифференциальной диагностики абсолютного и функционального дефицита железа у онкологических больных на основе комбинации двух показателей: сывороточного ферритина и коэффициента насыщения трансферрина железом(НТЖ) (Ludwig H, Evstatiev R, Kornek G, Aapro M, Bauernhofer T, Buxhofer-Ausch V, Fridrik M, Geissler D, Geissler K, Gisslinger H, Koller E, Kopetzky G, Lang A, Rumpold H, Steurer M, Kamali H, Link H. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr. 2015 Dec;127(23-24):907-19. doi: 10.1007/s00508-015-0842-3). При НТЖ меньше 20% в случае абсолютного дефицита железа показатель сывороточного ферритина ниже 100 мкг/л, а при функциональном дефиците железа - показатель сывороточного ферритина выше 100 мкг/л.The closest (prototype) to the claimed invention is a method for the differential diagnosis of absolute and functional iron deficiency in cancer patients based on a combination of two indicators: serum ferritin and saturation ratio of iron transferrin (IT) (Ludwig H, Evstatiev R, Kornek G, Aapro M, Bauernhofer T, Buxhofer-Ausch V, Fridrik M, Geissler D, Geissler K, Gisslinger H, Koller E, Kopetzky G, Lang A, Rumpold H, Steurer M, Kamali H, Link H. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr. 2015 Dec;127(23-24):907-19. doi: 10.1007/s00508-015-0842-3). With NVT less than 20% in the case of absolute iron deficiency, the serum ferritin index is below 100 μg / l, and with functional iron deficiency, the serum ferritin index is above 100 μg / l.
Недостатком способа является использование сывороточного ферритина для определения вида дефицита железа. Существенным ограничением ферритина как биомаркёра дефицита железа является вариабельность его нормальных значений в зависимости от пола, возраста. Ферритин повышен при перегрузке железом и у лиц с заболеваниями печени. Согласно предложенному способу, значения ферритина менее 100 мкг/л у онкологических больных соответствует абсолютному дефициту железа. Однако, при функциональном дефиците железа ферритин может быть в норме, т.е. значения от 70 мкг/л до 200 мкг/л, или выше. Поэтому ограничением способа является необходимость использования дополнительных биомаркёров для верификации вида дефицита железа: при абсолютном дефиците железа – концентрация растворимого рецептора трансферрина (рТфР), при функциональном дефиците железа – С реактивный белок (СРБ). Основным лимитирующим фактором является то, что повышение уровня сывороточного "ферритина" происходит как при перегрузке железа, так и без связи с запасами железа при воспалительных заболеваниях, метаболическом синдроме, диабете, хроническом алкоголизме, цитолизе, гемохроматозе, обусловленном в основном полиморфизмами гена HFE (High Fe 2+) (Cys282Tyr rs 1800562 and His63Asp rs 1799945) и у людей с заболеваниями печени. Кроме этого, у разных больных острофазный ответ выражен уникально, что приводит к разной динамике уровней ферритина и С реактивного белка. Известно, что СРБ на индивидуальном уровне подвержен значительным колебаниям в короткий период времени (около 2,5 недель), особенно при его высоких значениях. В связи с этим рекомендованы повторные измерения для верификации первоначальных данных. Уровень циркулирующего СРБ повышается с возрастом, у курящих лиц, с увеличением индекса массы тела и у индивидов с недостаточной физической активностью. Концентрации СРБ выше у женщин, которые используют оральные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Помимо вариаций, обусловленных возрастом, полом и образом жизни, уровни CРБ варьируют в различных этнических группах. Ограничения, связанные с использованием растворимого рецептора к трансферрину, были описаны выше.The disadvantage of this method is the use of serum ferritin to determine the type of iron deficiency. A significant limitation of ferritin as a biomarker of iron deficiency is the variability of its normal values depending on gender and age. Ferritin is elevated in iron overload and in individuals with liver disease. According to the proposed method, ferritin values less than 100 μg/l in cancer patients corresponds to absolute iron deficiency. However, with functional iron deficiency, ferritin may be normal, i.e. values from 70 µg/l to 200 µg/l, or higher. Therefore, the limitation of the method is the need to use additional biomarkers to verify the type of iron deficiency: with absolute iron deficiency - the concentration of soluble transferrin receptor (sTfR), with functional iron deficiency - C reactive protein (CRP). The main limiting factor is that an increase in the level of serum "ferritin" occurs both with iron overload and without connection with iron stores in inflammatory diseases, metabolic syndrome, diabetes, chronic alcoholism, cytolysis, hemochromatosis, mainly due to gene polymorphismsHFE (HighFe2+)(Cys282Tyr rs 1800562 and His63Asp rs 1799945) and in people with liver disease. In addition, the acute phase response is unique in different patients, which leads to different dynamics of ferritin and C reactive protein levels. It is known that CRP at the individual level is subject to significant fluctuations in a short period of time (about 2.5 weeks), especially at its high values. In this regard, repeated measurements are recommended to verify the initial data. The level of circulating CRP increases with age, in smokers, with an increase in body mass index and in individuals with insufficient physical activity. CRP concentrations are higher in women who use oral contraceptives or hormone replacement therapy. In addition to variation due to age, sex, and lifestyle, CRP levels vary across ethnic groups. Limitations associated with the use of soluble transferrin receptor have been described above.
Таким образом, все известные способы имеют недостатки, так как далеко не всегда позволяют объективно оценить вид нарушения метаболизма железа и причину его развития, что затрудняет назначение адекватной терапии дефицита железа и анемии.Thus, all known methods have disadvantages, since they do not always allow an objective assessment of the type of iron metabolism disorder and the cause of its development, which makes it difficult to prescribe adequate therapy for iron deficiency and anemia.
Описание изобретения.Description of the invention.
Технической задачей изобретения является разработка способа диагностики видов дефицита железа у пациенток с диагнозом рак яичников, основанный на измерении дополнительного параметра - концентрации трансферрина сыворотки крови.The technical objective of the invention is to develop a method for diagnosing types of iron deficiency in patients diagnosed with ovarian cancer, based on the measurement of an additional parameter - the concentration of serum transferrin.
Техническим решением является то, что также как и в известном способе (прототипе) выполняют диагностику абсолютного и функционального дефицита железа на основе показателей: сывороточного ферритина и коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).The technical solution is that, as well as in the known method (prototype), the diagnosis of absolute and functional iron deficiency is performed based on indicators: serum ferritin and transferrin iron saturation coefficient (ITF).
Особенностью заявляемого способа является то, что при НТЖ менее или равном 20% в сочетании с концентрацией ферритина дополнительно измеряют концентрацию трансферрина сыворотки, и если: A feature of the proposed method is that when the NIT is less than or equal to 20%, in combination with the concentration of ferritin, the concentration of serum transferrin is additionally measured, and if:
- концентрация ферритина меньше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина более 2,1 г/л, то диагностируют абсолютный дефицит железа (АДЖ); - the concentration of ferritin is less than 70 µg/l, and the concentration of transferrin is more than 2.1 g/l, then absolute iron deficiency (ADD) is diagnosed;
- концентрация ферритина больше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина меньше или равно 2,1 г/л, то диагностируют функциональный дефицит железа (ФДЖ); - the concentration of ferritin is more than 70 µg/l, and the concentration of transferrin is less than or equal to 2.1 g/l, then a functional iron deficiency (FID) is diagnosed;
- концентрация ферритина больше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина сыворотки более 2,1 г/л, то вероятность ФДЖ рассчитывают по формуле логистической регрессии с учётом концентраций трансферрина и ферритина: - the ferritin concentration is more than 70 µg/l, and the serum transferrin concentration is more than 2.1 g/l, then the probability of FJ is calculated using the logistic regression formula, taking into account the concentrations of transferrin and ferritin:
P=1/(1-e^(-Y)), где: P - вероятность ФДЖ; P=1/(1-e^(-Y)), where: P - probability of FJ;
Y= 18,34 + 0,0496 × ФЕР – 11,01 × ТФ, при этом 18,34 - константа; 0,049 и 11,01 – коэффициенты уравнения регрессии; ФЕР – концентрация ферритина; ТФ – концентрация трансферрина; e – основание натуральных логарифмов 2,71 - число Эйлера. Y = 18.34 + 0.0496 × FER - 11.01 × TF, while 18.34 is a constant; 0.049 and 11.01 are the coefficients of the regression equation; FER, ferritin concentration; TF, transferrin concentration; e is the base of natural logarithms 2.71 is the Euler number.
Изобретение поясняется подробным описанием, примерами и иллюстрациями, на которых изображено:The invention is illustrated by a detailed description, examples and illustrations, which show:
Фиг. 1 – ROC-кривые оценки прогноза ФДЖ по трансферрину и ферритину у пациенток с диагнозом РЯ и сопутствующим дефицитом железа (НТЖ ≤ 20%). Для трансферрина AUC=0,965, Р<0,0001; для ферритина - AUC=0,928, Р<0,0001. По оси ординат – чувствительность (доля истинно положительных случаев), по оси Х – доля ложноположительных случаев.Fig. 1 - ROC-curves for assessing the prognosis of FJ by transferrin and ferritin in patients diagnosed with OC and concomitant iron deficiency (ITJ ≤ 20%). For transferrin AUC=0.965, P<0.0001; for ferritin - AUC=0.928, P<0.0001. On the y-axis - sensitivity (the proportion of true positive cases), on the X-axis - the proportion of false positive cases.
Фиг. 2 – Схема: модифицированный алгоритм дифференциальной диагностики ФДЖ и АДЖ у пациенток с диагнозом рак яичников при НТЖ ≤ 20% (ФДЖ – функциональный дефицит железа, АДЖ – абсолютный дефицит железа, ФЕР – ферритин, ТФ – трансферрин, Y- стандартное уравнение регрессии; 18,34- константа; 0,049 – коэффициент уравнения регрессии, показывает характер влияния ФЕР в оценке прогноза ФДЖ; -11,01 – коэффициент уравнения регрессии, показывает характер влияния ТФ в оценке прогноза ФДЖ).Fig. 2 - Scheme: a modified algorithm for the differential diagnosis of FJD and AFJ in patients diagnosed with ovarian cancer with NVT ≤ 20% (FJ - functional iron deficiency, AJ - absolute iron deficiency, FER - ferritin, TF - transferrin, Y - standard regression equation; 18.34 - constant; 0.049 - coefficient of the regression equation, shows the nature of the influence of FER in assessing the prognosis of FJ; -11.01 - coefficient of the regression equation, shows the nature of the influence of the TF in the assessment of the FJ forecast).
Способ осуществляют следующим образом.The method is carried out as follows.
У пациенток с диагнозом рак яичников в сочетании с дефицитом железа (НТЖ≤20%) проводят диагностику функционального или абсолютного дефицита железа на основе измерения концентраций сывороточного трансферрина и ферритина.In patients diagnosed with ovarian cancer in combination with iron deficiency (ITI≤20%), a diagnosis of functional or absolute iron deficiency is made based on measurement of serum transferrin and ferritin concentrations.
При этом, если: In this case, if:
- концентрация ферритина меньше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина более 2,1 г/л, то диагностируют абсолютный дефицит железа (АДЖ);- the concentration of ferritin is less than 70 µg/l, and the concentration of transferrin is more than 2.1 g/l, then absolute iron deficiency (ADD) is diagnosed;
- концентрация ферритина больше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина меньше или равно 2,1 г/л, то диагностируют функциональный дефицит железа (ФДЖ);- the concentration of ferritin is more than 70 µg/l, and the concentration of transferrin is less than or equal to 2.1 g/l, then a functional iron deficiency (FID) is diagnosed;
- концентрация ферритина больше 70 мкг/л, а концентрация трансферрина сыворотки более 2,1 г/л, то вероятность ФДЖ рассчитывают по формуле логистической регрессии с учётом концентраций трансферрина и ферритина:- the ferritin concentration is more than 70 µg/l, and the serum transferrin concentration is more than 2.1 g/l, then the probability of FJ is calculated using the logistic regression formula, taking into account the concentrations of transferrin and ferritin:
где: Where:
P - вероятность функционального дефицита железа (ФДЖ);P is the probability of functional iron deficiency (FID);
Y= 18,34 + 0,0496xФЕР – 11,01xТФ (уравнение регрессии с двумя параметрами (y=b 0 +b 1 x 1 +b 2 x 2 )); при этом 18,34 - константа; 0,049 – коэффициент уравнения регрессии (характер влияния ферритина (ФЕР) в оценке прогноза ФДЖ)); 11,01 – коэффициент уравнения регрессии (характер влияния трансферрина (ТФ) в оценке прогноза ФДЖ);Y= 18.34 + 0.0496xFER - 11.01xTF ( regression equation with two parameters ( y=b 0 +b 1 x 1 +b 2 x 2 )); while 18.34 is a constant; 0.049 - coefficient of the regression equation (the nature of the influence of ferritin (FER) in the assessment of the prognosis of FJ)); 11.01 - coefficient of the regression equation (character of the effect of transferrin (TF) in assessing the prognosis of FJD);
e – основание натуральных логарифмов 2,71 (число Эйлера). e is the base of natural logarithms 2.71 (Euler's number).
Изобретение поясняется экспериментальными исследованиями.The invention is illustrated by experimental studies.
Были обследованы 121 пациентка с диагнозом рак яичников в возрасте от 17 до 75 лет. Из всех злокачественных новообразований яичников 94 % составляли опухоли эпителиального генеза, среди которых в подавляющем большинстве случаев диагностирована серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности. У большинства пациенток (76%) диагностированы III и IV стадии заболевания по FIGO классификации. Выявлено 89 пациенток с дефицитом железа, у которых НТЖ был ниже или равен 20%, а уровень ферритина в пределах от 13 мкг/л до 783 мкг/л.121 patients diagnosed with ovarian cancer aged 17 to 75 years were examined. Of all malignant neoplasms of the ovaries, 94% were tumors of epithelial origin, among which, in the vast majority of cases, serous adenocarcinoma of a high degree of malignancy was diagnosed. The majority of patients (76%) were diagnosed with stages III and IV of the disease according to the FIGO classification. 89 patients with iron deficiency were identified, in which the NVT was less than or equal to 20%, and the ferritin level was in the range from 13 µg/l to 783 µg/l.
С целью установления новых дифференциально-диагностических маркёров функционального дефицита железа у больных раком яичников женщин в сыворотке крови определялись традиционные показатели метаболизма железа (железо, ОЖСС, НТЖ), дополнительно к ферритину исследовался уровень трансферрина, выведена формула логистической регрессии, позволяющая оценивать вероятность функционального дефицита железа на основе показателя трансферрина у пациенток с НТЖ равным или менее 20%.In order to establish new differential diagnostic markers of functional iron deficiency in women with ovarian cancer, traditional indicators of iron metabolism (iron, TIBC, NTA) were determined in the blood serum, in addition to ferritin, the level of transferrin was studied, a logistic regression formula was developed that allows estimating the probability of functional iron deficiency based on the transferrin index in patients with NIT equal to or less than 20%.
Параметры метаболизма железа в сыворотке определялись автоматически на анализаторе Beckman Coulter серии AU. Было проведено количественное определение трансферрина и ферритина методом иммунотурбидиметрии с помощью реагентов OSR6152 и OSR61203 соответственно. Принцип определения трансферрина основан на реакции с поликлональными козьими антителами к трансферрину с образованием нерастворимых комплексов. Абсорбция реакционной смеси при длине волны 380 нм пропорциональна концентрации трансферрина в пробе, аналитические пределы анализа – 0,75-7,5 г/л. Интервал нормы – 2-3,6 г/л. Serum iron metabolism parameters were determined automatically on a Beckman Coulter AU series analyzer. Transferrin and ferritin were quantified by immunoturbidimetry using reagents OSR6152 and OSR61203, respectively. The principle of transferrin determination is based on the reaction with polyclonal goat antibodies to transferrin with the formation of insoluble complexes. The absorption of the reaction mixture at a wavelength of 380 nm is proportional to the concentration of transferrin in the sample, the analytical limits of analysis are 0.75-7.5 g/l. The interval of the norm is 2-3.6 g / l.
Принцип определения ферритина основан на реакции с кроличьими поликлональными ферритиновыми антителами, которыми покрыты латексные частицы одинакового размера. При перемешивании с сывороткой, содержащей ферритин, происходит реакция агглютинации. Образовавшиеся иммунные комплексы рассеивают свет пропорционально своему размеру и концентрации, которая определяется спектрофотометрически на анализаторе Beckman Coulter серии AU. Нормальный интервал – 10-200 мкг/л.The principle of determination of ferritin is based on the reaction with rabbit polyclonal ferritin antibodies, which are coated with latex particles of the same size. When mixed with serum containing ferritin, an agglutination reaction occurs. The resulting immune complexes scatter light in proportion to their size and concentration, which is determined spectrophotometrically on a Beckman Coulter AU series analyzer. The normal interval is 10-200 mcg / l.
Принцип определения сывороточного железа основан на использовании хромогена 2,4,6-Три-(2-пиридил)-5-триазин (далее - ТПТЗ). В кислой среде железо, связанное с трансферрином, диссоциирует на апо-трансферрин и свободные ионы железа. Соляная кислота и аскорбат натрия восстанавливают Fe3+ до Fe2+. Ионы Fe2+ реагируют с ТПТЗ с образованием голубого комплекса, абсорбция которого измеряется бихроматически при 590 нм. Увеличение значений абсорбции прямо пропорционально количеству железа в пробе, связанного с трансферрином. Интервал нормы – 10,7-32,2 мкмоль/л.The principle of determining serum iron is based on the use of the chromogen 2,4,6-Tri-(2-pyridyl)-5-triazine (hereinafter referred to as TPTZ). In an acidic environment, iron bound to transferrin dissociates into apo-transferrin and free iron ions. Hydrochloric acid and sodium ascorbate reduce Fe3+ to Fe2+. Fe2+ ions react with TPTZ to form a blue complex, the absorption of which is measured bichromatically at 590 nm. The increase in absorbance values is directly proportional to the amount of iron in the sample bound to transferrin. The interval of the norm is 10.7-32.2 µmol / l.
Обычно только одна треть железосвязывающих участков трансферрина занимается Fe(III), трансферрин в сыворотке имеет значительную резервную железосвязывающую способность. Она называется ненасыщенной или латентной железосвязывающей способностью сыворотки (далее - ЛЖСС). Для определения общей железосвязывающей способности, т.е. максимальной концентрации железа, которую могут связать сывороточные белки, основной из которых трансферрин, измеряют ЛЖСС, концентрацию железа и суммируют их. Принцип определения ЛЖСС основан на реакции ионов Fe2+ с нитрозо-ПСАП с образованием ярко зеленого комплекса. В щелочной среде ионы Fe, добавленные к сыворотке, специфически связываются с трансферрином в свободных местах для присоединения железа. И таким образом не способны реагировать с нитрозо-ПСАП. Разность между значениями абсорбции при добавлении сыворотки и без неё эквивалентна количеству ненасыщенных мест для связывания железа в трансферрине. Это и есть ЛЖСС. Интервал нормы ОЖСС – 45,3-77,1 мкмоль/л.Usually, only one third of the iron-binding sites of transferrin is occupied by Fe(III), serum transferrin has a significant reserve iron-binding capacity. It is called unsaturated or latent serum iron-binding capacity (hereinafter - LZhSS). To determine the total iron-binding capacity, i.e. the maximum concentration of iron that can be bound by whey proteins, the main of which is transferrin, measure the LVCC, the concentration of iron and summarize them. The principle of determination of LZhSS is based on the reaction of Fe2+ ions with nitroso-PSAP with the formation of a bright green complex. In an alkaline environment, Fe ions added to the serum bind specifically to transferrin in free places for the addition of iron. And thus not able to react with nitroso-PSAP. The difference between absorption values with and without whey is equivalent to the number of unsaturated sites for iron binding in transferrin. This is the LSSS. The interval of the norm of the FIA is 45.3-77.1 µmol / l.
Коэффициент НТЖ рассчитывался как отношение железа сыворотки к ОЖСС (Железо/ОЖСС) х 100% (Румянцев АГ, Масчан АА, Жуковская ЕВ, editors. Детская гематология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015.)The STI coefficient was calculated as the ratio of serum iron to TIBC (Iron / TIBC) x 100% (Rumyantsev AG, Maschan AA, Zhukovskaya EV, editors. Pediatric hematology. Clinical recommendations. M .: GEOTAR-Media; 2015.)
При проведении статистического анализа использовались пакеты программ «WinSTAT 2003.1» и Med Calc 14.8.1. Для оценки прогностической эффективности трансферрина и ферритина применяли анализ характеристической кривой (receiver-operating-characteristic curve-ROC) с вычислением площади под кривой операционной характеристики (AUC, Area Under Curve). Значение 0,5 демонстрирует непригодность потенциального маркёра. С целью выяснения взаимосвязей между функциональным дефицитом железа и параметрами метаболизма железа выполнялся анализ логистической регрессии.Statistical analysis was carried out using the WinSTAT 2003.1 and Med Calc 14.8.1 software packages. To assess the predictive effectiveness of transferrin and ferritin, a characteristic curve analysis (receiver-operating-characteristic curve-ROC) was used to calculate the area under the operating characteristic curve (AUC, Area Under Curve). A value of 0.5 demonstrates the unsuitability of the potential marker. Logistic regression analysis was performed to elucidate the relationship between functional iron deficiency and iron metabolism parameters.
Было обнаружено, что параметры метаболизма железа значимо отличались между пациентками с ФДЖ и АДЖ (Таблица 1). У пациенток с функциональным дефицитом железа наблюдались значимо пониженные уровни трансферрина сыворотки (медиана 1,82 г/л; разброс значений - 1,18 г/л - 2,79 г/л), железа (медиана 4,9 мкмоль/л, разброс значений 2,2 мкмоль/л – 9,9 мкмоль/л), ОЖСС (медиана 43,1 мкмоль/л; разброс 25,9 мкмоль/л – 60,8 мкмоль/л) и значимо повышенный уровень ферритина (медиана 213 мкг/л; разброс значений – 79,7 мкг/л – 783,7 мкг/л). It was found that the parameters of iron metabolism were significantly different between patients with FJ and AJ (Table 1). Patients with functional iron deficiency had significantly reduced levels of serum transferrin (median 1.82 g/l; range of values - 1.18 g/l - 2.79 g/l), iron (median 4.9 µmol/l, range of values 2.2 µmol/l - 9.9 µmol/l), TIBC (median 43.1 µmol/l; range 25.9 µmol/l - 60 .8 µmol/l) and a significantly elevated ferritin level (median 213 µg/l; range 79.7 µg/l - 783.7 µg/l).
Таблица 1.Table 1.
Клинико-морфологические показатели и параметры метаболизма железа у больных раком яичников женщин в зависимости от наличия и вида дефицита железаClinical and morphological parameters and parameters of iron metabolism in women with ovarian cancer depending on the presence and type of iron deficiency
51 человекFunctional iron deficiency
51 people
38 человекAJ
38 people
38-7259*
38-72
17-6850.5
17-68
20-7553
20-75
20,5-4328.68
20.5-43
17,97-42,5526.38
17.97-42.55
18-3726.7
18-37
2,2-9,94.9*
2.2-9.9
2,2-16,57.05
2.2-16.5
8,2-37,313.9
8.2-37.3
25,9-60,843.1*
25.9-60.8
47,3-8658.4
47.3-86
33,8-76,453.5
33.8-76.4
1,18-2,791.82*
1.18-2.79
2,15-4,022.69
2.15-4.02
1,33-3,452.32
1.33-3.45
79,7-783,7213*
79.7-783.7
13,8-212,872.1
13.8-212.8
23,8-762,9128.64
23.8-762.9
90-153125
90-153
100-154117.7
100-154
74-149130
74-149
*уровень значимости <0,0001 между двумя видами дефицита железа*significance level <0.0001 between two types of iron deficiency
С помощью ROC анализа были вычислены прогностические показатели для диагностики функционального дефицита железа у лиц с НТЖ ≤ 20% для параметров метаболизма железа. Using ROC analysis, prognostic indicators for the diagnosis of functional iron deficiency in individuals with NVT ≤ 20% for iron metabolism parameters were calculated.
Трансферрин показал самую высокую эффективность (AUC=0,965, Р<0,0001; 95% доверительный интервал [0,902-0,992], в точке отсечения ≤2,1 г/л чувствительность и специфичность теста равны 88,24 % и 100% соответственно. Transferrin showed the highest efficiency (AUC=0.965, P<0.0001; 95% confidence interval [0.902-0.992], at the cut-off point ≤2.1 g/l, the sensitivity and specificity of the test are 88.24% and 100%, respectively.
Ферритин тоже классифицируется как эффективный маркёр ФДЖ (AUC=0,928; Р<0,0001; 95% доверительный интервал [0,853-0,972], в точке отсечения >128,28 мкг/л чувствительность и специфичность теста равны 84,31% и 89,47% соответственно. Ferritin is also classified as an effective FJ marker (AUC=0.928; P<0.0001; 95% confidence interval [0.853-0.972], at cut-off >128.28 µg/L, the sensitivity and specificity of the test are 84.31% and 89.47%, respectively.
В таблице 2 приведено распределение пациенток относительно точки отсечения концентрации трансферрина (≤2,1 г/л) в группах с тремя различными уровнями ферритина (НТЖ ≤ 20%): <70 мкг/л (АДЖ), 70-250 мкг/л, (АДЖ и ФДЖ) и >250 мкг/л (ФДЖ и возможный ФДЖ). Как видно, лица с низкими значениями трансферрина распределены не одинаково (р<0,0001). Самая высокая частота (86%) наблюдалась в группе с уровнем ферритина большим 250 мкг/л, у которых определен ФДЖ. Среди лиц с АДЖ (ферритин <70 мкг/л) пониженных значений трансферрина не выявлено, напротив, у многих пациенток наблюдались повышенные значения ТФ, превышающие верхний порог нормы 3,6 г/л. Средняя группа включает пациенток с АДЖ и ФДЖ примерно в равных долях. Определение концентрации ТФ у них позволит дифференциально диагностировать вид дефицита железа: ≤2,1 г/л – ФДЖ и >2,1 г/л – АДЖ.Table 2 shows the distribution of patients relative to the cut-off point for transferrin concentration (≤2.1 g/L) in groups with three different levels of ferritin (NTV ≤ 20%): <70 μg/L (AF), 70-250 μg/L, (AF and FJ) and >250 μg/L (FJ and possible FJ). As can be seen, individuals with low transferrin values are not equally distributed (p<0.0001). The highest frequency (86%) was observed in the group with a ferritin level greater than 250 µg/l, in which FJ was determined. Among individuals with AFD (ferritin <70 µg/l), reduced transferrin values were not detected; on the contrary, many patients had elevated TF values exceeding the upper limit of the norm of 3.6 g/l. The middle group includes patients with AJ and FJ in approximately equal proportions. Determining the concentration of TF in them will make it possible to differentially diagnose the type of iron deficiency: ≤2.1 g/l - FJ and >2.1 g/l - AJ.
Таблица 2.Table 2.
Распределение лиц относительно точки отсечения концентрации трансферрина (≤2,1 г/л) среди индивидов Distribution of faces relative to the transferrin concentration cut-off point (≤2.1 g/L) among individuals
с различным уровнем ферритина (НТЖ ≤ 20%)with different levels of ferritin (NTJ ≤ 20%)
АДЖ<70 µg/l
AJ
АДЖ, ФДЖ70-250 µg/l
AJ, FJ
ФДЖ>250 µg/l
FJ
Для верификации оценки вида дефицита железа, когда концентрация трансферрина больше 2,1 мг/л, а уровень ферритина превышает 70 мкг/л, выведено уравнение логистической регрессии с двумя параметрами: концентрации трансферрина и ферритина, позволяющее рассчитать вероятность наличия функционального дефицита железа. Результаты анализа логистической регрессии представлены в таблице 3. По величине AUC (0,992) тест имеет высокую прогностическую ценность, превышающую таковую для каждого отдельно взятого параметра (Таблица 3).To verify the assessment of the type of iron deficiency, when the concentration of transferrin is more than 2.1 mg/l, and the level of ferritin is more than 70 µg/l, a logistic regression equation was derived with two parameters: the concentration of transferrin and ferritin, which makes it possible to calculate the probability of having a functional iron deficiency. The results of the logistic regression analysis are presented in Table 3. In terms of AUC (0.992), the test has a high predictive value, exceeding that for each individual parameter (Table 3).
Таблица 3.Table 3
Результаты применения логистической регрессии для выявления вероятности прогноза функционального дефицита железа по двум параметрам: концентрации трансферрина и ферритинаThe results of applying logistic regression to identify the probability of predicting functional iron deficiency in two parameters: transferrin and ferritin concentrations
95%
ДИAUC
95%
DI
0,945-1,0000.992
0.945-1.000
Примечание: ДИ – доверительный интервал; AUC - Area Under Curve.Note: CI - confidence interval; AUC - Area Under Curve.
Формула для расчёта вероятности функционального дефицита железа:Formula for calculating the probability of functional iron deficiency:
где Y= 18,34 + 0,0496xФЕР – 11,01 x ТФ. where Y= 18.34 + 0.0496xFER - 11.01xTF.
Способ иллюстрируется клиническими примерами.The method is illustrated by clinical examples.
Клинический пример 1.Clinical example 1.
Пациентка А, 57 лет, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников IVb ст. T3cN0M1b.Patient A, 57 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC. A.F. Tsyba - Branch of the Federal State Budgetary Institution "NMITs Radiology" of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of Ovarian cancer IVb st. T3cN0M1b.
Гистологическое заключение: в яичниках, большом сальнике инвазивный рост серозной аденокарциномы high grade.Histological conclusion: invasive growth of high grade serous adenocarcinoma in the ovaries, greater omentum.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 95 г/л; железо сыворотки крови 7,7 мкмоль/л; ОЖСС 45,6 мкмоль/л; НТЖ 16,86%; трансферрин 1,6 г/л; ферритин 476,6 мкг/л. Обнаруженные параметры свидетельствуют об анемии злокачественных новообразований, развившейся на фоне функционального дефицита железа, т.к установлено понижение трансферрина менее 2,1 г/л. Расчёт вероятности функционального дефицита железа по формуле, выведенной на основе логистической регрессии с использованием двух параметров – концентрации ферритина (ФЕР) и трансферрина (ТФ), определил вероятность функционального дефицита железа более 99%.The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 95 g/l; serum iron 7.7 µmol/l; TIBC 45.6 µmol/l; NTJ 16.86%; transferrin 1.6 g/l; ferritin 476.6 µg/l. The parameters found indicate anemia of malignant neoplasms that developed against the background of functional iron deficiency, since a decrease in transferrin of less than 2.1 g/l was established. The calculation of the probability of functional iron deficiency using a formula derived from logistic regression using two parameters - the concentration of ferritin (FER) and transferrin (TF), determined the probability of functional iron deficiency of more than 99%.
Y= 18,34 + 0,0496x476,6 – 11,01x1,60 = 24,36Y= 18.34 + 0.0496x476.6 - 11.01x1.60 = 24.36
Был диагностирован функциональный дефицит железа.A functional iron deficiency was diagnosed.
Клинический пример 2:Clinical example 2:
Пациентка Б, 62 лет, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников III ст. T3cN0M0.Patient B, 62 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC. A.F. Tsyba - Branch of the Federal State Budgetary Institution "NMITs Radiology" of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of Ovarian Cancer III st. T3cN0M0.
Гистологическое заключение: в обоих яичниках инвазивный рост серозной аденокарциномы high grade.Histological conclusion: invasive growth of high grade serous adenocarcinoma in both ovaries.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 123 г/л; железо сыворотки крови 5,4 мкмоль/л; ОЖСС 45,3 мкмоль/л; НТЖ 11,9%; трансферрин 1,83 г/л; ферритин 91,8 мкг/л. На основании показателя ферритина и НТЖ трудно дифференцировать функциональный дефицит железа от абсолютного. Использование дополнительного диагностического параметра – уровня трансферрина – установило понижение его концентрации <2,1 г/л и, следовательно, позволило диагностировать ФДЖ. Расчёт вероятности функционального дефицита железа по формуле, выведенной на основе логистической регрессии с использованием двух параметров – концентрации ферритина (ФЕР) и трансферрина (ТФ), определил значение P=0,94. The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 123 g/l; serum iron 5.4 µmol/l; TIBC 45.3 µmol/l; NTJ 11.9%; transferrin 1.83 g/l; ferritin 91.8 mcg/l. It is difficult to differentiate functional iron deficiency from absolute iron deficiency based on the ferritin and NTJ values. The use of an additional diagnostic parameter - the level of transferrin - established a decrease in its concentration <2.1 g/l and, therefore, made it possible to diagnose FJ. Calculation of the probability of functional iron deficiency according to the formula derived on the basis of logistic regression using two parameters - the concentration of ferritin (FER) and transferrin (TF), determined the value of P = 0.94.
Y= 18,34 + 0,0496x91,8 – 11,01x1,83 = 2,74Y= 18.34 + 0.0496x91.8 - 11.01x1.83 = 2.74
Вероятность функционального дефицита железа у данной пациентки равна 94%. С учётом полученных результатов был диагностирован функциональный дефицит железа. The probability of functional iron deficiency in this patient is 94%. Based on the results obtained, a functional iron deficiency was diagnosed.
Клинический пример 3. Clinical example 3.
Пациентка В, 52 года, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников III ст. T3N0M0.Patient B, 52 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC named after. A.F. Tsyba - Branch of the Federal State Budgetary Institution "NMITs Radiology" of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of Ovarian Cancer III st. T3N0M0.
Гистологическое заключение: в обоих яичниках инвазивный рост серозной аденокарциномы high grade.Histological conclusion: invasive growth of high grade serous adenocarcinoma in both ovaries.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 129 г/л; железо сыворотки крови 6,9 мкмоль/л; ОЖСС 56,1 мкмоль/л; НТЖ 12,3%; трансферрин 2,75 г/л; ферритин 120,1 мкг/л. Значение ТФ выше 2,1 г/л и ферритин – выше 100 мкг/л. Производим расчёт вероятности ФДЖ по формуле:The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 129 g/l; serum iron 6.9 µmol/l; TIBC 56.1 µmol/l; STJ 12.3%; transferrin 2.75 g/l; ferritin 120.1 mcg/l. The value of TF is above 2.1 g/l and ferritin is above 100 µg/l. We calculate the probability of FJ according to the formula:
Y= 18,34 + 0,0496x120,1 – 11,01x2,75 = – 5,98Y= 18.34 + 0.0496x120.1 - 11.01x2.75 = - 5.98
Вероятность ФДЖ меньше 1%, диагностируем АДЖ.The probability of FJ is less than 1%, we diagnose AJ.
Клинический пример 4.Clinical example 4.
Пациентка Г, 59 лет, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников IV ст. T3cN0M1.Patient G, 59 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC. A.F. Tsyba - Branch of the Federal State Budgetary Institution "NMITs Radiology" of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of Ovarian Cancer IV Art. T3cN0M1.
Гистологическое заключение: в яичниках инвазивный рост серозной аденокарциномы high grade.Histological conclusion: invasive growth of high grade serous adenocarcinoma in the ovaries.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 121 г/л; железо сыворотки крови 5,9 мкмоль/л; ОЖСС 50,3 мкмоль/л; НТЖ 11,73%; трансферрин 2,35 г/л; ферритин 224,02 мкг/л. Значение ТФ выше 2,1 г/л и ферритин – выше 200 мкг/л. Производим расчёт вероятности ФДЖ по формуле:The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 121 g/l; serum iron 5.9 µmol/l; TIBC 50.3 µmol/l; NTJ 11.73%; transferrin 2.35 g/l; ferritin 224.02 mcg/l. The value of TF is above 2.1 g/l and ferritin is above 200 µg/l. We calculate the probability of FJ according to the formula:
Y= 18,34 + 0,0496x224,02 – 11,01x2,35 = 3,58Y= 18.34 + 0.0496x224.02 - 11.01x2.35 = 3.58
Вероятность ФДЖ – 97%.The probability of FJ is 97%.
Клинический пример 5.Clinical example 5.
Пациентка Е. 61 года, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников IV стадии. T3cN0M1a. Patient E., 61 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC. A.F. Tsyba - Branch of the Federal State Budgetary Institution "NMITs Radiology" of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of ovarian cancer stage IV. T3cN0M1a.
Гистологическое заключение: серозная аденокарцинома. Histological conclusion: serous adenocarcinoma.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 122 г/л; железо сыворотки крови 3,2 мкмоль/л; ОЖСС 46,6 мкмоль/л; НТЖ 6,87%; трансферрин 2,03 г/л; ферритин 90,89 мкг/л. На основании уровня ферритина больше 70 мкг/л, но меньше 100 мкг/л трудно определить вид дефицита железа. Уровень ТФ (дополнительный диагностический параметр ФДЖ) меньше 2,1 г/л. Предполагаем наличие ФДЖ. Расчёт вероятности ФДЖ определил значение Р=0,63, т.е. вероятность функционального дефицита железа 63%.The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 122 g/l; serum iron 3.2 µmol/l; TIBC 46.6 µmol/l; NTJ 6.87%; transferrin 2.03 g/l; ferritin 90.89 mcg/l. Based on ferritin levels greater than 70 µg/l but less than 100 µg/l, it is difficult to determine the type of iron deficiency. The level of TF (additional diagnostic parameter FJ) is less than 2.1 g/l. We assume the presence of FJ. The calculation of the probability of FJ determined the value of P = 0.63, i.e. the probability of functional iron deficiency is 63%.
Y= 18,34 + 0,0496x90,89 – 11,01x2,03 = 0,5Y= 18.34 + 0.0496x90.89 - 11.01x2.03 = 0.5
Клинический пример 6.Clinical example 6.
Пациентка Ж. 46 лет, находилась на лечении в гинекологическом отделении МРНЦ им. А.Ф. Цыба - Филиал ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России с диагнозом: Рак яичников III стадии. T3cN0M0. Patient J., 46 years old, was treated in the gynecological department of the MRRC named after. A.F. Tsyba - Branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of Russia with a diagnosis of stage III ovarian cancer. T3cN0M0.
Гистологическое заключение: коллоидный рак.Histological conclusion: colloid cancer.
При обследовании выявлены следующие показатели: уровень гемоглобина 108 г/л; железо сыворотки крови 5 мкмоль/л; ОЖСС 72,2 мкмоль/л; НТЖ 6,93%; трансферрин 3,2 г/л; ферритин 90,89 мкг/л. На основании показателей ферритина и НТЖ трудно определить вид дефицита железа, требуется использование иного маркёра. Уровень трансферрина выше 2,1 г/л. Расчёт вероятности ФДЖ определил значение Р<0,01, т.е. вероятность ФДЖ меньше 1%.The examination revealed the following indicators: hemoglobin level 108 g/l; serum iron 5 µmol/l; TIBC 72.2 µmol/l; NTJ 6.93%; transferrin 3.2 g/l; ferritin 90.89 mcg/l. It is difficult to determine the type of iron deficiency based on the indicators of ferritin and NTJ, and the use of a different marker is required. The level of transferrin is higher than 2.1 g/l. The calculation of the probability of FJ determined the value of P<0.01, i.e. the probability of FJ is less than 1%.
Y= 18,34 + 0,0496x90,89 – 11,01x3,2 = – 12,38Y= 18.34 + 0.0496x90.89 - 11.01x3.2 = - 12.38
С учётом полученных результатов диагностирован абсолютный дефицит железа.Taking into account the obtained results, an absolute iron deficiency was diagnosed.
В примерах 5 и 6 при низких показателях НТЖ, железа, уровень ферритина одинаков у обеих пациенток и равен 90,89 мкг/л, но уровни трансферрина существенно различаются у этих двух пациенток. Трансферрин острофазный белок, значения которого снижаются при воспалении и повышены при абсолютном дефиците железа. Концентрация 2,03 г/л (<2,1 г/л) (пример 5) указывает на наличие воспаления, следовательно на функциональный дефицит железа, при котором ферритин может иметь нормальные значения. В примере 6 уровень трансферрина значительно выше (3,2 г/л) и близок к верхнему пределу, что указывает на АДЖ. Расчёты по формуле, выведенной на основе логистической регрессии с использованием двух параметров – концентрации ферритина (ФЕР) и трансферрина (ТФ), подтвердили наше предположение.In examples 5 and 6, with low levels of NVT, iron, the ferritin level is the same in both patients and is equal to 90.89 μg/l, but the levels of transferrin differ significantly in these two patients. Transferrin is an acute phase protein that decreases with inflammation and increases with absolute iron deficiency. A concentration of 2.03 g/l (<2.1 g/l) (example 5) indicates the presence of inflammation, hence functional iron deficiency, in which ferritin may have normal values. In example 6, the level of transferrin is significantly higher (3.2 g/l) and close to the upper limit, indicating an AJ. Calculations using a formula derived from logistic regression using two parameters - the concentration of ferritin (FER) and transferrin (TF) confirmed our assumption.
Изобретение позволяет эффективно и быстро дифференциально диагностировать функциональный и абсолютный дефицит железа у больных раком яичников женщин, что необходимо для назначения адекватной терапии и повышения эффективности лечения, приводящий к улучшению качества жизни больной женщины.EFFECT: invention makes it possible to effectively and quickly differentially diagnose functional and absolute iron deficiency in women with ovarian cancer, which is necessary to prescribe adequate therapy and increase the effectiveness of treatment, leading to an improvement in the quality of life of a sick woman.
Изобретение может быть использовано для индивидуализации и выбора оптимальной тактики лечения на основе идентификации биомаркёра, представляющего предикативную ценность в определении эффективности проводимого лечения. The invention can be used for individualization and selection of optimal treatment tactics based on the identification of a biomarker that is of predictive value in determining the effectiveness of the treatment.
Claims (6)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023112647A RU2023112647A (en) | 2023-07-06 |
| RU2800104C2 true RU2800104C2 (en) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7609369B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-10-27 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of detection of iron deficiency and hemochromatosis |
| RU2566282C1 (en) * | 2014-11-25 | 2015-10-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Differential diagnostic technique for iron deficiency anaemia and anaemia of chronic disease |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7609369B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-10-27 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of detection of iron deficiency and hemochromatosis |
| RU2566282C1 (en) * | 2014-11-25 | 2015-10-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Differential diagnostic technique for iron deficiency anaemia and anaemia of chronic disease |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| IVANOVA T.I. et al. Prognostic Value of Serum Transferrin Analysis in Patients with Ovarian Cancer and Cancer-Related Functional Iron Deficiency: A Retrospective Case-Control Study. J Clin Med. 2022 Dec; 11(24): 7377. * |
| БАБАЕВА Т.Н. и др. Особенности нарушений обмена железа у больных лимфомами в дебюте заболевания. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2018, 154(3), стр. 30-35. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102105794B (en) | A marker for graft failure and mortality | |
| Ihata et al. | Amino acid profile index for early detection of endometrial cancer: verification as a novel diagnostic marker | |
| Yadav et al. | Association of iron-related biomarkers with severity and mortality in COVID-19 patients | |
| JP6808632B2 (en) | Biomarker for disease progression in melanoma | |
| WO2011057744A1 (en) | Differential diagnosis of iron deficiencies based on hepcidin and mean hemoglobin content per reticulocyte | |
| US9494590B2 (en) | Methods of renal cancer detection | |
| US20220254441A1 (en) | Data collection method to be used for classifying cancer life | |
| Worwood et al. | Iron deficiency anaemia and iron overload | |
| Dahabiyeh et al. | A pilot study of alterations in oxidized angiotensinogen and antioxidants in pre-eclamptic pregnancy | |
| Schwartz et al. | Women who develop ovarian cancer show an increase in serum calcium and a decrease in serum albumin. A longitudinal study in the Janus Serum Bank Cohort | |
| Bukhari et al. | Oxidative stress-induced DNA damage and homocysteine accumulation may beinvolved in ovarian cancer progression in both young and old patients | |
| Pecks et al. | Multifactorial analysis of affinity-mass spectrometry data from serum protein samples: a strategy to distinguish patients with preeclampsia from matching control individuals | |
| Rodriguez-Lopez et al. | Impaired immune reaction and increased lactate and C-reactive protein for early prediction of severe morbidity and pancreatic fistula after pancreatoduodenectomy | |
| Zhang et al. | Disordered serum essential element levels are associated with increased risk of kidney tumors | |
| EP1722226A1 (en) | Method of distinguishing type a and type b acute aortic dissection and acute myocardial infarction and kit for distinguishment | |
| RU2800104C2 (en) | Method of differential diagnostics of iron deficiency in patients with ovarian cancer | |
| Pecks et al. | A mass spectrometric multicenter study supports classification of preeclampsia as heterogeneous disorder | |
| Kuessel et al. | The usefulness of CYFRA 21–1 to diagnose and predict preeclampsia: a nested case-control study | |
| Ha et al. | Anemia among active Helicobacter pylori infection at the University Medical Center Ho Chi Minh City: A case–control study | |
| Hao et al. | An unusual case of iron deficiency anemia is associated with extremely low level of transferrin receptor | |
| CN115372604B (en) | A marker for predicting the curative effect of immunotherapy in tumor patients and its application | |
| Huong et al. | Role of Calprotectin, IL-6, and CRP in distinguishing between inflammatory bowel disease and diarrhea predominant irritable bowel syndrome | |
| US20120129708A1 (en) | Compositions and methods for predicting cardiovascular events | |
| KR20180088840A (en) | Detection method and related uses of marker human epididymal protein 4 (HE4) based lung cancer recurrence | |
| EP4617664A1 (en) | A biomarker panel for early detection of cancer |