RU2800064C2

RU2800064C2 - Heteroaromatic nmda receptor modulators and their use

Info

Publication number: RU2800064C2
Application number: RU2021105240A
Authority: RU
Inventors: Роберт А. ФОЛЬКМАНН; Дэвид Р. АНДЕРСОН; Сэм Малекиани; Тимоти Пайзер; Грегг Ф. КИНИ; Стивен К. ЛЕЙЗЕР
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2018-08-03
Filing date: 2019-08-02
Publication date: 2023-07-17

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one formula

and pharmaceutically acceptable salt thereof. Also a pharmaceutical composition containing the said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are provided.

EFFECT: proposed compound is capable of modulating the activity of NMDA receptors and can be used in the treatment of psychiatric, neurological and neurodevelopmental disorders, as well as nervous system diseases.

12 cl, 2 dwg, 4 tbl, 2 ex

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИRELATED APPLICATIONS

[0001] Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 62/714100, поданной 3 августа 2018 года, полное содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки.[0001] This application claims the priority of U.S. Provisional Application No. 62/714100, filed Aug. 3, 2018, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Заболевания нервной системы представляют собой совместно основную причину инвалидности у человека, согласно оценкам глобального бремени заболевания. Даже эти основные заболевания нервной системы, лечение которых одобрено органами здравоохранения, включая психические заболевания, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, и нарушения нейрогенеза, такие как синдром нарушения внимания с гиперактивностью, плохо поддаются лечению, так как одобренные способы лечения имеют ограниченную эффективность и серьезные побочные эффекты, что приводит к тяжелому бремени неудовлетворенной медицинской потребности. Кроме того, существует много серьезных и редких расстройств нервной системы, для которых не одобрены способы лечения, такие как нарушения нервно-психического развития аутического спектра и многие расстройства, связанные с нарушениями интеллектуальной деятельности, и которые, следовательно, связаны с выраженной неудовлетворенной медицинской потребностью.[0002] Diseases of the nervous system are jointly the leading cause of disability in humans, according to estimates of the global burden of disease. Even these major diseases of the nervous system that are approved by the health authorities, including psychiatric diseases such as schizophrenia, neurological diseases such as Alzheimer's disease, and neurogenesis disorders such as attention deficit hyperactivity disorder, are difficult to treat, as approved treatments have limited efficacy and serious side effects, resulting in a heavy burden of unmet medical need. In addition, there are many serious and rare neurological disorders for which treatments are not approved, such as autism spectrum neurodevelopmental disorders and many intellectual disability disorders, and are therefore associated with significant unmet medical need.

[0003] N-метил-D-аспартат-(NMDA) подтип лигандзависимых рецепторов ионных каналов представляет собой разнообразное семейство глутаматных рецепторов, широко принятых для опосредования синаптической передачи, ключевых механизмов синаптической пластичности и динамического соединения нейрональной сети, необходимой для нормального развития и функционирования нервной системы.[0003] The N-methyl-D-aspartate-(NMDA) ligand-gated ion channel receptor subtype is a diverse family of glutamate receptors widely accepted to mediate synaptic transmission, key mechanisms of synaptic plasticity, and dynamic neuronal network connectivity required for normal development and function of the nervous system.

[0004] NMDA-рецептор состоит из четырех белковых субъединиц, двух субъединиц GluN1 и двух субъединиц GluN2. Субъединица GluN1 получена из единственного гена (GRIN1), повсеместно экспрессируется в нервной системе и является общей для всех NMDA-рецепторов. Четыре различных субъединицы GluN2, GluN2A-D, получают из отдельных генов (GRIN2A-D), которые дифференциально экспрессируются в различных областях нервной системы и в отдельных популяциях нейронов в конкретной области. Также была идентифицирована субъединица GluN3, но ее функция менее понятна. Дополнительно, отдельные нейроны могут экспрессировать более чем одну субъединицу GluN2, и отдельные рецепторы NMDA, экспрессированные такими нейронами, могут содержать две из одинаковых субъединиц GluN2 (например, субъединицы 2 GluN2B) или две различные субъединицы (одна субъединица GluN2A и одна субъединица GluN2B). Кроме того, все субъединицы NMDA-рецептора экспрессируются в виде различных вариантов сплайсинга мРНК. Таким образом, NMDA-рецепторы нативной нервной системы сильно различаются по своему составу.[0004] The NMDA receptor consists of four protein subunits, two GluN1 subunits and two GluN2 subunits. The GluN1 subunit is derived from a single gene (GRIN1), is ubiquitously expressed in the nervous system, and is common to all NMDA receptors. Four distinct subunits of GluN2, GluN2A-D, are derived from separate genes (GRIN2A-D) that are differentially expressed in different regions of the nervous system and in distinct populations of neurons in a particular region. The GluN3 subunit has also been identified, but its function is less understood. Additionally, individual neurons may express more than one GluN2 subunit, and individual NMDA receptors expressed by such neurons may contain two of the same GluN2 subunits (e.g., GluN2B subunits 2) or two different subunits (one GluN2A subunit and one GluN2B subunit). In addition, all NMDA receptor subunits are expressed as different mRNA splicing variants. Thus, the NMDA receptors of the native nervous system differ greatly in their composition.

[0005] Исследование молекулярной основы NMDA-рецепторной функции продолжает представлять собой важную область. Поскольку глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором, дисфункция глутаматной нейротрансмиссии и NMDA рецептор-зависимых механизмов синаптической передачи, пластичность и соединение нейрональных сетей широко вовлечены в заболевания нервной системы. Соответственно, соединения, которые способны модулировать NMDA-рецепторы, могут быть полезны для лечения расстройств и заболеваний нервной системы, например шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания с гиперактивностью и аутизма.[0005] Research into the molecular basis of NMDA receptor function continues to be an important area. Since glutamate is the main excitatory neurotransmitter, dysfunction of glutamate neurotransmission and NMDA receptor-dependent synaptic transmission mechanisms, plasticity and connectivity of neuronal networks are widely implicated in diseases of the nervous system. Accordingly, compounds that are capable of modulating NMDA receptors may be useful in the treatment of disorders and diseases of the nervous system, such as schizophrenia, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder and autism.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDISCLOSURE OF THE INVENTION

[0006] В данной заявке представлено Соединение 1, 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро-4Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-он, имеющее следующую структуру:[0006] This application provides Compound 1,5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one having the following structure:

[0007] Соединение 1 представляет собой гетероциклический пирролопиримидиноновый аналог, который модулирует NMDA-рецепторы (например, позитивную аллостерическую модуляцию NMDA-рецепторов) и, может быть, использован для лечения психических, неврологических расстройств, расстройств нервно-психического развития, а также заболеваний нервной системы.[0007] Compound 1 is a heterocyclic pyrrolopyrimidinone analogue that modulates NMDA receptors (eg, positive allosteric modulation of NMDA receptors) and may be used to treat psychiatric, neurological, neurodevelopmental disorders, and diseases of the nervous system.

[0008] Гетероциклические модуляторы NMDA-рецептора были ранее описаны, например, в WO 2017/100591. В WO 2017/100591 описан широкий диапазон гетероциклических каркасов, включая пирролопиразиноны, тиенопиридиноны, имидазопиразиноны, пирролопиридиноны и пирролопиримидиноны. Эффективность соединений в WO 2017/100591 оценивали на основе способности соединений обращать подавление Ca²⁺ ответа, опосредованного Ro 25-6981, сильнодействующего и селективного антагониста NMDA-глутаматных рецепторов, содержащих субъединицу NR2B, и 5,7-дихлоркинуреновую кислоту (DCKA), селективный антагонист NMDA-рецептора, действующий на глициновый сайт комплекса NMDA-рецептора.[0008] Heterocyclic NMDA receptor modulators have been previously described, for example, in WO 2017/100591. WO 2017/100591 describes a wide range of heterocyclic backbones including pyrrolopyrazinones, thienopyridinones, imidazopyrazinones, pyrrolopyridinones and pyrrolopyrimidinones. The efficacy of the compounds in WO 2017/100591 was evaluated based on the ability of the compounds to reverse suppression of the Ca ²⁺ response mediated by Ro 25-6981, a potent and selective NMDA glutamate receptor antagonist containing the NR2B subunit, and 5,7-dichlorokynurenic acid (DCKA), a selective NMDA receptor antagonist acting at the glycine site NMDA receptor complex.

Эффективность в анализе Ro 25-698l/DCKA количественно оценивали по % ответу (как показано, например, в Таблице 49 в WO 2017/100591) и/или по % максимального измеренного повышения эффективности. Из наиболее эффективных двадцати одного аналога, представленных в WO 2017/100591, в Ro 25-6981/DCKA анализе и ранжированных по % восстановленного ответа, ни одно из них, как было показано, не является аналогом пирролопиримидинона.Efficacy in the Ro 25-698l/DCKA assay was quantified by % response (as shown, for example, in Table 49 in WO 2017/100591) and/or % of maximum measured improvement in efficiency. Of the twenty-one most effective analogs reported in WO 2017/100591, in the Ro 25-6981/DCKA analysis and ranked by % recovered response, none have been shown to be pyrrolopyrimidinone analogs.

[0009] Существует сорок восемь пирроло[2,3-d]пиримидин-4-онов, приведенных в качестве примеров в WO 2017/100591. Данный каркас пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он является идентичным гетероциклическому каркасу Соединения 1. Наиболее эффективным примером пирроло[2,3-d]пиримидин-4-она на основе % ответа, восстановленного в анализе Ro 25-6981/DCKA, приведенном в качестве примера в WO 2017/100591, является пример 174 (91% восстановленного ответа). См. например, Таблицу 49 в WO 2017/100591. Как показано в Таблице 1 ниже, Соединение 1 в приблизительно три раза превосходит Пример 174 по эффективности, в раскрытом ооцитном NR2B PAM анализе усиления действия. Другой пример пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она приведен в Примере 181 в WO 2017/100591. Как было определено, это соединение является наиболее эффективным приведенным в качестве примера пирроло[2,3-d] пиримидин-4-оном на основе максимального измеренного усиления действия (%) в анализе Ro 25-698l/DCKA. См. Таблицу 1, приведенную ниже, для сравнения Примеров 174 и 181 в этих двух считываниях показаний эффективности из данного анализа Ro 25-698l/DCKA. Аналогично результатам Примера 174 было установлено, что Соединение 1 является более эффективным (приблизительно в 2,5 раза) в описанном тесте усиления действия ооцита NR2B PAM. Вместе эти результаты подтверждают преимущество клинической эффективности Соединения 1 по сравнению с другими каркасами на основе пирроло[2,3-d]пиримидин-4-она.[0009] There are forty-eight pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ones exemplified in WO 2017/100591. This pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one backbone is identical to the heterocyclic backbone of Compound 1. The most efficient example of pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one based on % response recovered in the Ro 25-6981/DCKA assay exemplified in WO 2017/100591 is example 174 (91% recovered response). See for example Table 49 in WO 2017/100591. As shown in Table 1 below, Compound 1 was approximately three times more effective than Example 174 in the disclosed oocyte NR2B PAM enhancement assay. Another example of pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one is given in Example 181 in WO 2017/100591. This compound was determined to be the most potent exemplary pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one based on the maximum measured enhancement (%) in the Ro 25-698l/DCKA assay. See Table 1 below for a comparison of Examples 174 and 181 in these two potency readings from this Ro 25-698l/DCKA assay. Similar to the results of Example 174, Compound 1 was found to be more effective (approximately 2.5 times) in the described NR2B PAM oocyte enhancement test. Together, these results support the clinical benefit of Compound 1 over other scaffolds based on pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one.

[0010] В терминах структурно родственных аналогов, WO 2017/100591 описывает структурный изомер Соединения 1 (т. е. Пример 436), а также один вариант азота (т. е. Пример 285). Несмотря на эти структурные подобия, было установлено, что Соединение 1 обладает превосходной растворимостью в воде, микросомальной стабильностью и/или фармакокинетическими свойствами по сравнению с этими двумя соединениями. В Таблице 2, например, показано, что Соединение 1 имеет приблизительно 10-кратное увеличение растворимости в воде по сравнению с Примером 436, структурным изомером Соединения 1. Было обнаружено, что Соединение 1 обладает превосходной проницаемостью клеток (32×10^-6 см/с для А→B и B→А) и не является субстратом для эффлюкса в MDR1-трансфецированных клетках MDCK (коэффициент эффлюкса = 0,99). См. Таблицу 3. Таблица 4 показывает, что Соединение 1 демонстрирует значительно улучшенную микросомальную стабильность печени крыс в сравнении с Примером 285 (t_1/2 > 120 мин по сравнению с 37,8 мин, соответственно), а также демонстрирует значительно улучшенное выведение из организма in vivo у крыс по сравнению с Примером 285 (выведение из организма IV = 7,4 мл/мин/кг по сравнению с 22,2 мл/мин/кг) и несколькими другими аналогами, представленными в WO 2017/100591.[0010] In terms of structurally related analogs, WO 2017/100591 describes a structural isomer of Compound 1 (i.e., Example 436) as well as one nitrogen variant (i.e., Example 285). Despite these structural similarities, Compound 1 was found to have superior water solubility, microsomal stability and/or pharmacokinetic properties compared to the two compounds. Table 2, for example, shows that Compound 1 has an approximately 10-fold increase in water solubility compared to Example 436, a structural isomer of Compound 1. Compound 1 was found to have excellent cell permeability (32×10 ^-6 cm/s for A→B and B→A) and was not a substrate for efflux in MDR1-transfected MDCK cells (efflux factor = 0. 99). See Table 3. Table 4 shows that Compound 1 shows significantly improved rat liver microsomal stability compared to Example 285 (t _1/2 > 120 min vs. 37.8 min, respectively) and also shows significantly improved in vivo excretion in rats compared to Example 285 (IV excretion = 7.4 ml/min/kg vs. 22.2 ml/min/kg) and several other analogs presented in WO 2017/100591.

[0011] Приведенные выше данные подтверждают многочисленные клинические преимущества Соединения 1, тем самым обеспечивая решение для нахождения альтернативных NMDA модуляторов, имеющих, например, улучшенную активность, повышенную растворимость, благоприятную микросомальную стабильность и in vivo выведение из организма и превосходную клеточную проницаемость.[0011] The above data support the numerous clinical benefits of Compound 1, thereby providing a solution for finding alternative NMDA modulators having, for example, improved activity, increased solubility, favorable microsomal stability and in vivo clearance from the body and superior cell permeability.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0012] Фиг.1 иллюстрирует эффект усиления познавательной функции при пероральном приеме Соединения 1 (0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг) по сравнению с фенциклидин (PCP)-индуцированным когнитивным нарушением в тесте распознавания новых объектов (NOR) у крыс.[0012] Figure 1 illustrates the cognitive enhancement effect of oral Compound 1 (0.3, 1.0 and 3.0 mg/kg) compared to phencyclidine (PCP)-induced cognitive impairment in the Novel Object Recognition (NOR) test in rats.

[0013] На Фиг.2 показаны результаты, полученные при использовании Соединения 1 в модели негативности рассогласования эффективности.[0013] Figure 2 shows the results obtained using Compound 1 in the efficiency mismatch negativity model.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

1. Соединения1. Connections

[0014] В данной заявке представлено соединение, имеющее следующую структуру:[0014] This application provides a compound having the following structure:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. Определения2. Definitions

[0015] Используемые в данной заявке термины "субъект" и "пациент" могут использоваться взаимозаменяемо, и означают млекопитающих, нуждающихся в лечении, например, домашних животных (например, собак, кошек и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, свиней, лошадей, овец, коз и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и т.п.). Обычно субъектом является человек, нуждающийся в лечении.[0015] As used herein, the terms "subject" and "patient" may be used interchangeably and refer to mammals in need of treatment, such as domestic animals (e.g., dogs, cats, etc.), farm animals (e.g., cows, pigs, horses, sheep, goats, etc.) and laboratory animals (e.g., rats, mice, guinea pigs, etc.). Typically, the subject is a human in need of treatment.

[0016] Включены фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы соединений, описанных в данной заявке. Для применения в лекарственных средствах соли данных соединений относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Фармацевтически приемлемые солевые формы включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, н-метил-D-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, карбонат, цитрат, дигидрохлорид, глюконат, глутамат, гликолиларзанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, малат, малеат, малонат, мезилат, нитрат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат.[0016] Included are pharmaceutically acceptable salts as well as neutral forms of the compounds described in this application. For use in medicines, salts of these compounds are referred to as non-toxic "pharmaceutically acceptable salts". Pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acid/anionic or basic/cationic salts. Pharmaceutically acceptable base/cationic salts include sodium, potassium, calcium, magnesium, diethanolamine, n-methyl-D-glucamine, L-lysine, L-arginine, ammonium, ethanolamine, piperazine, and triethanolamine salts. Pharmaceutically acceptable acid/anionic salts include, for example, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, carbonate, citrate, dihydrochloride, gluconate, glutamate, glycolylarzanilate, hexylresorcinate, hydrobromide, hydrochloride, malate, maleate, malonate, mesylate, nitrate, salicylate, stearate, succinate, sulfate, tartrate and the like. silat.

[0017] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к нетоксичному носителю, адъюванту или носителю, которые не разрушают фармакологическую активность соединения, с которым они составлены в композицию. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или носители, которые могут быть использованы в композициях, описанных в данной заявке, включают, но не ограничиваются приведенным, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий кислый фосфат, кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и шерстяный жир (ланолин).[0017] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a non-toxic carrier, adjuvant, or carrier that does not interfere with the pharmacological activity of the compound with which it is formulated. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or carriers that may be used in the compositions described herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fats. acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and wool fat (lanolin).

[0018] Термин «фармацевтически приемлемые» означает молекулярные субстанции и композиции, которые не вызывают неблагоприятной, аллергической или других нежелательных реакций при введении животному или человеку, если это необходимо.[0018] The term "pharmaceutically acceptable" means molecular substances and compositions that do not cause adverse, allergic or other undesirable reactions when administered to an animal or human, if necessary.

[0019] Термины "лечение" и "лечить" относятся к обратному ходу, облегчению, уменьшению вероятности развития или торможению развития заболевания, или расстройства или одного, или более симптомов, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения изобретения лечение может быть введено после того, как развивается один или более симптомов, то есть терапевтическое лечение. В других вариантах воплощения изобретения лечение может быть введено в отсутствии симптомов. Например, лечение может вводиться восприимчивому индивидууму до начала симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости), то есть профилактическое лечение. Лечение также может продолжаться после того, как симптомы устранены, например, для предотвращения или задержки их рецидивов.[0019] The terms "treatment" and "treat" refer to reversing, alleviating, reducing the likelihood of developing or inhibiting the development of a disease or disorder or one or more symptoms as described herein. In some embodiments, the treatment may be administered after one or more symptoms develop, i.e. therapeutic treatment. In other embodiments, the treatment may be administered in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, in light of history of symptoms and/or in light of genetic or other susceptibility factors), ie prophylactic treatment. Treatment may also be continued after the symptoms have resolved, for example to prevent or delay their recurrence.

[0020] Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" включает в себя количество соединения, описанного в данной заявке, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, дозу от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день.[0020] The term "effective amount" or "therapeutically effective amount" includes an amount of a compound described herein that will elicit a biological or medical response in a subject, such as a dose of 0.01 to 100 mg/kg body weight/day.

[0021] «Соединение 1» и «5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он» используются взаимозаменяемо, и каждый термин относится к соединению, имеющему следующую формулу:[0021] "Compound 1" and "5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one" are used interchangeably, and each term refers to a compound having the following formula:

[0022] «PAM» относится к «позитивному аллостерическому модулятору».[0022] "PAM" refers to "positive allosteric modulator".

3. Применение, получение и введение3. Application, preparation and administration

[0023] В одном аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны при лечении заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью рецепторов NMDA. Такие заболевания и/или расстройства включают, например, психические, неврологические расстройства, расстройства нервно-психического развития, а также заболевания нервной системы.[0023] In one aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful in the treatment of diseases and/or disorders associated with NMDA receptor activity. Such diseases and/or disorders include, for example, psychiatric disorders, neurological disorders, neurodevelopmental disorders, and diseases of the nervous system.

[0024] В другом аспекте, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для модулирования активности NMDA-рецептора.[0024] In another aspect, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compositions described herein are useful for modulating NMDA receptor activity.

[0025] В другом аспекте, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, аутизма и других связанных с нервной системой состояний.[0025] In another aspect, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compositions described herein are useful in the treatment of schizophrenia, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder, autism, and other nervous system-related conditions.

[0026] В другом аспекте, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения шизофрении, включая позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Шизофрения является изнурительным психическим расстройством, охватывающим три области симптомов: позитивный (психоз, галлюцинация, бред), негативный (синдром отмены) и когнитивный (глобальное снижение когнитивной способности). Позитивные симптомы шизофрении, как правило, появляются на ранней стадии взрослого возраста и их лечат антипсихотическими медикаментами. Однако когнитивные дефициты являются тяжелыми, появляются на подростковой продромной стадии, устойчивы к антипсихотической терапии и являются ведущей причиной нетрудоспособности в течение жизни, как измерено с помощью нарушенной глобальной функции (неспособность жить независимо, безработица и т.п.). Гипофункция NMDA-рецептора является ведущей гипотезой о причине шизофрении. Эта гипотеза подтверждается существенными клиническими данными, включая клиническую фармакологию, электрофизиологию, визуализацию, познавательную способность, нейроинформатику, нейроанатомические исследования и генетику. В частности, несколько линий данных свидетельствуют о гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении. См. Frank S. Menniti, Craig W. Lindsley, P. Jeffrey Conn, Jayvardhan Pandit, Panayiotis Zagouras, and Robert A. Volkmann, Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia: Targeting Glutamatergic Networks. Curr Top Med Chem. 2013; 13(1): 26-54.[0026] In another aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful for the treatment of schizophrenia, including positive, negative, and cognitive symptoms. Schizophrenia is a debilitating mental disorder spanning three symptom domains: positive (psychosis, hallucination, delusions), negative (withdrawal), and cognitive (global cognitive decline). Positive symptoms of schizophrenia usually appear in early adulthood and are treated with antipsychotic medication. However, cognitive deficits are severe, appear in the adolescent prodrome, are resistant to antipsychotic therapy, and are the leading cause of lifetime disability as measured by impaired global function (inability to live independently, unemployment, etc.). Hypofunction of the NMDA receptor is the leading hypothesis for the cause of schizophrenia. This hypothesis is supported by substantial clinical evidence, including clinical pharmacology, electrophysiology, imaging, cognition, neuroinformatics, neuroanatomical studies, and genetics. In particular, several lines of evidence suggest NMDA receptor hypofunction in schizophrenia. See Frank S. Menniti, Craig W. Lindsley, P. Jeffrey Conn, Jayvardhan Pandit, Panayiotis Zagouras, and Robert A. Volkmann, Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia: Targeting Glutamatergic Networks. Curr Top Med Chem. 2013; 13(1): 26-54.

[0027] В другом аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для улучшения когнитивной и глобальной функции и/или предотвращения возникновения шизофрении, например, у людей с риском развития шизофрении.[0027] In another aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful for improving cognitive and global function and/or preventing the onset of schizophrenia, for example, in individuals at risk of developing schizophrenia.

[0028] В другом аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения когнитивных и эмоциональных нарушений и других симптомов, связанных с типичными психиатрическими расстройствами, включая большое депрессивное расстройство, и включая, но не ограничиваясь приведенным, страдающих от шизоаффективного расстройства, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, дисфобного расстройства, дистимического расстройства, психотической депрессии, посттравматического стрессового расстройства и других тревожных расстройств. Например, в данной заявке представлены способы лечения расстройства дефицита внимания, ADHD (расстройства гиперактивности с дефицитом внимания), шизофрении, тревожности, улучшения состояния при опиатной, никотиновой и/или этанольной зависимости (например, способ лечения такой зависимости или облегчение побочных эффектов при отмене такой зависимости), повреждения спинного мозга, диабетической ретинопатии, травматического повреждения головного мозга и/или посттравматического стрессового синдрома у пациента, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его композиции.[0028] In another aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful in the treatment of cognitive and emotional impairments and other symptoms associated with typical psychiatric disorders, including major depressive disorder, and including, but not limited to, those suffering from schizoaffective disorder, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, dysphobic disorder, dysthymic disorder, psycho tic depression, post-traumatic stress disorder and other anxiety disorders. For example, this application provides methods for treating attention deficit disorder, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), schizophrenia, anxiety, improvement in opiate, nicotine and/or alcohol dependence (for example, a method of treating such dependence or alleviating side effects when withdrawing such dependence), spinal cord injury, diabetic retinopathy, traumatic brain injury and/or post-traumatic stress syndrome in a patient in need of such treatment, which includes administering a Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof.

[0029] В другом аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения когнитивных и эмоциональных нарушений и других симптомов, являющихся результатом неврологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь приведенным, пациента, страдающего от умеренного когнитивного нарушения или любой формы деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза и судорожных расстройств.[0029] In another aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful in the treatment of cognitive and emotional impairments and other symptoms resulting from neurological diseases, including, but not limited to, a patient suffering from mild cognitive impairment or any form of dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, and seizure disorders. disorders.

[0030] В другом аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения дисфункции, вызванной нарушениями нервно-психического развития, например аномальным развитием головного мозга, включая, но не ограничиваясь приведенным, синдром Ретта, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм и нарушения аутистического спектра, такие как синдром Фелан-МакДермида, и другие формы умственной отсталости, такие как синдром ломкой Х хромосомы, туберозный склероз, синдром Смита-Лемли-Опитца, синдрома Дауна и детские эпилепсии или нарушения спектра эпилепсии/афазии, такие как доброкачественная частичная эпилепсия в детском возрасте с центрально-височными пиками (BECTS) или синдромом Ландау-Клеффнера (LKS). Также предложен способ лечения пациентов, страдающих от аномальной функции мозга, возникающей из-за инфекций центральной нервной системы, воздействия токсических агентов или других ксенобиотиков, или встречающихся в природе токсинов, и/или аутоиммунных нарушений, включая, но не ограничиваясь приведенным, анти-NMDA-рецепторный энцефалит.[0030] In another aspect, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compositions described herein are useful in the treatment of dysfunction caused by neurodevelopmental disorders, such as abnormal brain development, including, but not limited to, Rett syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, autism, and autism spectrum disorders such as Phelan-McDermid syndrome, and other forms of mental retardation such as fragile X, tuberous sclerosis, Smith-Lemli-Opitz syndrome, Down syndrome and childhood epilepsies or epilepsy/aphasia spectrum disorders such as benign partial epilepsy of childhood with central temporal spikes (BECTS) or Landau-Kleffner syndrome (LKS). Also provided is a method for treating patients suffering from abnormal brain function arising from infections of the central nervous system, exposure to toxic agents or other xenobiotics, or naturally occurring toxins, and/or autoimmune disorders, including, but not limited to, anti-NMDA receptor encephalitis.

[0031] В другом аспекте Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и композиции, описанные в данной заявке, полезны для лечения субъектов, имеющих гипофункцию NMDA-рецептора.[0031] In another aspect, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compositions described herein are useful in the treatment of subjects having NMDA receptor hypofunction.

[0032] В данной заявке представлен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием, расстройством или состоянием, описанным в данной заявке, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его композиции.[0032] This application provides a method of treating a subject suffering from a disease, disorder or condition described in this application, comprising administering to this subject a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof.

[0033] Также представлено применение Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, описанных в настоящей заявке.[0033] Also provided is the use of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof for the preparation of a medicament for the treatment of the disease, disorder or condition described herein.

[0034] Также представлено Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль или его композиция для применения при лечении заболевания, расстройства или состояния, описанных в настоящей заявке.[0034] Also provided is Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt or composition thereof, for use in the treatment of the disease, disorder, or condition described herein.

[0035] В одном аспекте, предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие Соединение 1 и фармацевтически приемлемый носитель. Эти композиции могут быть использованы для лечения одного или более из заболеваний, расстройств и состояний, описанных выше.[0035] In one aspect, pharmaceutically acceptable compositions are provided comprising Compound 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. These compositions may be used to treat one or more of the diseases, disorders and conditions described above.

[0036] Раскрытые композиции можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантируемый резервуар. Термин "парентеральный", как он использован в данной заявке, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или инфузионные способы. В данную заявку включены жидкие стандартные лекарственные формы, инъекционные формы, твердые дисперсионные формы и стандартные лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения.[0036] The disclosed compositions can be administered orally, parenterally, by inhalation, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via an implantable reservoir. The term "parenteral" as used in this application includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional and intracranial injection or infusion methods. Included in this application are liquid unit dosage forms, injectable forms, solid dispersion forms, and unit dosage forms for topical or transdermal administration of a compound.

[0037] Количество Соединения 1, которое может быть скомбинировано с материалами носителя для получения композиции в единичной стандартной лекарственной форме, будет меняться в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах воплощения изобретения, согласно данному изобретению, композиции могут быть получены таким образом, что доза в пределах от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день данного соединения, такая как, например, 0,1-100 мг/кг массы тела/день, может быть введена пациенту, получающему данные композиции.[0037] The amount of Compound 1 that can be combined with carrier materials to form a unit dosage form composition will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. In some embodiments of the invention, according to this invention, the compositions can be obtained in such a way that a dose in the range from 0.01 to 100 mg/kg body weight/day of a given compound, such as, for example, 0.1-100 mg/kg body weight/day, can be administered to a patient receiving these compositions.

[0038] Также следует понимать, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, оценку лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Количество предусмотренного соединения в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.[0038] It should also be understood that the specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on various factors, including age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, rate of elimination, drug combination, judgment by the attending physician, and severity of the particular disease being treated. The amount of compound provided in the composition will also depend on the particular compound in the composition.

[0039] Комбинированная терапия с использованием терапевтически эффективного количества Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов также включена в данную заявку. В одном аспекте, например, предлагается применение Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества одного или более атипичных антипсихотических средств для лечения расстройства или заболевания, описанного в настоящей заявке. Атипичные антипсихотические средства включают, например, луразидон, кветиапин, оланзапин, азенапин, рисперидон, зипразидон, клозапин, мелперон, карипразин, арипипразол, пимавансерин, ITI-007, RP506 и ремоксиприд.[0039] Combination therapy using a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an effective amount of one or more additional pharmaceutically active agents is also included in this application. In one aspect, for example, the use of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an effective amount of one or more atypical antipsychotics is provided for the treatment of a disorder or disease described herein. Atypical antipsychotics include, for example, lurasidone, quetiapine, olanzapine, asenapine, risperidone, ziprasidone, clozapine, melperone, cariprazine, aripiprazole, pimavanserine, ITI-007, RP506, and remoxipride.

ПримерыExamples

[0040] Приведенные ниже репрезентативные примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения и не предназначены, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.[0040] The following representative examples are intended to illustrate the present invention and are not intended to, and should not be construed as, limiting the scope of the present invention.

Пример 1. Получение 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фторо-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она Example 1 Preparation of 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one

(Соединение 1)(Compound 1)

Стадия 1: Получение 4,6-дихлор-5-(2,2-диэтоксиэтил)пиримидина (2): Stage 1: Obtaining 4,6-dichloro-5-(2,2-diethoxyethyl)pyrimidine (2):

[0041] К раствору 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида (1, 5 г, 26,17 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляли хлорид аммония (2,11 г, 39,52 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали; остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения 4,6-дихлор-5-(2,2-диэтоксиэтил)пиримидина (2, 6,9 г, неочищенного) в виде бесцветного масла. Вычислено (М+Н): 265,04; Найдено (М+Н): 265.[0041] To a solution of 2-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acetaldehyde (1.5 g, 26.17 mmol) in ethanol (250 ml) was added ammonium chloride (2.11 g, 39.52 mmol) and the reaction mixture was refluxed for 20 hours. The reaction mixture was concentrated; the residue was diluted with water (50 ml) and was extracted with ethyl acetate (2×100 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound 4,6-dichloro-5-(2,2-diethoxyethyl)pyrimidine (2.6.9 g, crude) as a colorless oil. Calcd (M+H): 265.04; Found (M+H): 265.

Стадия 2: Получение 4-хлор-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидина (3): Step 2: Preparation of 4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3):

[0042] К раствору 4,6-дихлор-5-(2,2-диэтоксиэтил) пиримидина (2, 6,9 г, 26,02 ммоль) и триэтиламина (3,63 мл, 26,02 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли циклопропиламин (2 мл, 28,62 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме; остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), добавляли 2М соляную кислоту (75 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в воде (100 мл), подщелачивали до рН 10 раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения 4-хлор-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (3, 5 г, неочищенного) в виде коричневатого полутвердого вещества. Вычислено (М+Н): 194,04; Найдено (М+Н): 194.[0042] To a solution of 4,6-dichloro-5-(2,2-diethoxyethyl)pyrimidine (2.6.9 g, 26.02 mmol) and triethylamine (3.63 ml, 26.02 mmol) in ethanol (150 ml) was added cyclopropylamine (2 ml, 28.62 mmol) and the reaction mixture was refluxed for 10 hours . The reaction mixture was evaporated in vacuo; the residue was diluted with water (100 ml) and was extracted with ethyl acetate (2×200 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), 2M hydrochloric acid (75 ml) was added and the reaction mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in water (100 ml), basified to pH 10 with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (2×200 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound 4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3.5 g, crude) as a brownish semi-solid. Calcd (M+H): 194.04; Found (M+H): 194.

Стадия 3: Получение 7-циклопропил -3,7-дигидро -4 Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-она (4): Stage 3: Obtaining 7-cyclopropyl -3,7-dihydro -4 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (4):

[0043] Раствор 4-хлор-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (3, 19 г, 98,44 ммоль) в диоксане (400 мл) и 2N растворе гидроксида натрия (400 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления диоксана. Водный остаток разбавляли водой (~200 мл) и подкисляли до рН ~4-6 с использованием 1,5N раствора соляной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили под вакуумом с получением титульного соединения 7-циклопропил -3,7-дигидро-4Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-она (4, 14,93 г, 87% выход) в виде коричневатого твердого вещества. Вычислено (М+Н): 176,07; Найдено (М+Н): 176.[0043] A solution of 4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3.19 g, 98.44 mmol) in dioxane (400 ml) and 2N sodium hydroxide solution (400 ml) was heated at 100° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to remove the dioxane. The aqueous residue was diluted with water (~200 ml) and acidified to pH ~4-6 using 1.5N hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered, washed with hexane and dried under vacuum to give the title compound 7-cyclopropyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (4, 14.93 g, 87% yield) as a brownish solid. Calcd (M+H): 176.07; Found (M+H): 176.

Стадия-4: Получение этил 2-(7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-3-ил)ацетата (5): Step-4: Preparation of ethyl 2-(7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetate (5):

[0044] К раствору 7-циклопропил -3,7-дигидро -4Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-она (4, 2,7 г, 15,41 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли этил-2-бромацетат (5,1 г, 30,8 ммоль) и карбонат калия (6,2 г, 46,2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом (100 мл) и объединенный фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане, с получением титульного соединения этил 2-(7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-ил)ацетата (5, 3,5 г, 87% выход) в виде грязно- белого твердого вещества. Вычислено (М+Н): 262,11; Найдено (М+Н): 262.[0044] To a solution of 7-cyclopropyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (4, 2.7 g, 15.41 mmol) in acetone (60 ml) was added ethyl 2-bromoacetate (5.1 g, 30.8 mmol) and potassium carbonate (6.2 g, 46.2 mmol) at room temperature and the reaction mixture was stirred at 55°C for 4 hours the Reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The solid was washed with ethyl acetate (100 ml) and the combined filtrate was evaporated to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography using 40% ethyl acetate in hexane to give the title compound ethyl 2-(7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetate (5, 3.5 g, 87% yield) as an off-white solid. Calcd (M+H): 262.11; Found (M+H): 262.

Стадия-5: Получение этил 2-(5-бром-7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-3-ил)ацетата (6): Step-5: Preparation of ethyl 2-(5-bromo-7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetate (6):

[0045] К перемешиваемому раствору этил 2-(7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-ил)ацетата (5, 3 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли N,O-(бис-триметилсилил)ацетамид (5,1 г, 25 ммоль) и N-бромсукцинимид (2,02 г, 11,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 35% этилацетат в гексане, с получением титульного соединения этил 2-(5-бром-7-циклопропил-4-оксо -4,7-дигидро -3Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-3-ил)ацетата (6, 2,1 г, 54% выход) в виде грязно-белого твердого вещества. Вычислено (М+Н): 340,02; Найдено (М+Н): 340.[0045] N,O-(bis-trimethylsilyl)acetamide (5.1 g, 25 mmol) and N bromosuccinimide (2.02 g, 11.4 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (400 ml) and extracted with ethyl acetate (2×200 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography using 35% ethyl acetate in hexane to give the title compound ethyl 2-(5-bromo-7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetate (6, 2.1 g, 54% yield) as an off-white solid. Calcd (M+H): 340.02; Found (M+H): 340.

Стадия 6: Получение 2-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро-3H-пирроло [2,3-d]пиримидин-3-ил)уксусной кислоты (7): Step 6: Preparation of 2-(5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetic acid (7):

[0046] К раствору этил 2-(5-бром-7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро -3Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-3-ил)ацетата (6, 7,5 г, 22,04 ммоль) и (3-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты (5,76 г, 33,07 ммоль) в смеси 1,4-диоксан: вода (250 мл, 4: 1) добавляли карбонат калия (9,15 г, 66,14 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,9 г, 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат разбавляли водой (100 мл) и промывали этилацетатом (2×200 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли 1,5 N соляной кислотой, осажденное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением титульного соединения 2-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-4-оксо-4,7-дигидро -3Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-3-ил) уксусной кислоты (7, 6 г, неочищенный) в виде грязно-белого твердого вещества. Вычислено (М+Н): 362,06; Найдено (М+Н): 362,1.[0046] To a solution of ethyl 2-(5-bromo-7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetate (6.7.5 g, 22.04 mmol) and (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid (5.76 g, 33.07 mmol) in 1,4-dioxane:water (250 ml, 4:1) potassium carbonate (9.15 g, 66.14 mmol) was added. The reaction mixture was purged with argon for 20 min. Then [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II), dichloromethane complex (0.9 g, 1.10 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100°C for 16 h. The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with 1.5 N hydrochloric acid, the precipitated solid was filtered and dried under vacuum to give the title compound 2-(5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetic acid (7.6 g, crude) as an off-white solid. Calcd (M+H): 362.06; Found (M+H): 362.1.

Стадия-7: Получение 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4 H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-она: Step-7: Preparation of 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one:

[0047] К перемешиваемому раствору 2-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-4-оксо -4,7-дигидро -3Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-3-ил) уксусной кислоты (7, 1,8 г, 4,9 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (1,36 мл, 9,9 ммоль) и гидрохлорид 3-фтор-3-метилазетидина (1,24 г, 9,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли при 0°С безводный раствор пропилфосфоновой кислоты (T₃P) (6,33 мл, 9,9 ммоль, 50% в этилацетате) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×70 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 4% метанол в дихлорметане, с получением титульного соединения 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-она (Соединение 1, 1,1 г, выход 51%) в виде белого твердого вещества. Вычислено (M+H): 433,12; Найдено (M+Н): 433,1; ¹H ЯМР (400 Мгц, ДМСО-d₆) δ (ppm): 8,26 (d, j=6 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,93-7,91 (m, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,35 (t, j=8,8 Гц, 1Н), 4,67 (s, 2Н), 4,45-4,32 (m, 2Н), 4,05-3,97 (m, 2Н), 3,64-3,59 (m, 1Н). 1,61 (d, j=22 Гц, 3H), 1,10-1,00 (m, 4H). Чистота по данным ВЭЖХ: 99,28%.[0047] Triethylamine (1.36 ml, 9.9 mmol) and fluoro-3-methylazetidine (1.24 g, 9.9 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then an anhydrous solution of propylphosphonic acid (T ₃ P) (6.33 ml, 9.9 mmol, 50% in ethyl acetate) was added at 0° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with dichloromethane (3×70 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give a crude product which was purified by silica gel column chromatography using 4% methanol in dichloromethane to give the title compound 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (Compound 1, 1.1 g, 51% yield) as a white solid. Calcd (M+H): 433.12; Found (M+H): 433.1; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 8.26 (d, j=6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (t, j=8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.4 5-4.32(m, 2H), 4.05-3.97(m, 2H), 3.64-3.59(m, 1H). 1.61 (d, j=22 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 4H). HPLC purity: 99.28%.

Пример 2 - Альтернативное получение 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она (Соединение 1)Example 2 - Alternative preparation of 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (Compound 1)

Стадия 1: Получение 5-бром-4-хлор-7-циклопропил -7Н-пирроло [2,3-d] пиримидина Step 1: Preparation of 5-bromo-4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

10:10:

[0048] К раствору 5-бром-4-хлор -7H-пирроло [2,3-d] пиримидина 9 (10,0 г, 43,10 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100,0 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (7,41 г, 86,20 ммоль), карбонат натрия (10,0 г, 86,20 ммоль) и 2,2'-бипиридил (6,70 г, 43,53 ммоль). Затем в реакционную смесь продували кислород в течение 30 минут и добавляли ацетат меди (8,21 г, 45,25 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°С в течение 18 ч. После завершения реакционную смесь гасили 1N раствором соляной кислоты при комнатной температуре (до рН=1,0). Раствор экстрагировали дихлорметаном (4×100 мл) и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя 10% этилацетат в гексане) с получением титульного соединения 5-бром-4-хлор-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина 10 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 8,00 г, 68,4%. Масс-спектр (ESI): m/z 271,94 [M+l]⁺.[0048] To a solution of 5-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 9 (10.0 g, 43.10 mmol) in 1,2-dichloroethane (100.0 ml) was added cyclopropylboronic acid (7.41 g, 86.20 mmol), sodium carbonate (10.0 g, 86.20 mmol) and 2, 2'-bipyridyl (6.70 g, 43.53 mmol). The reaction mixture was then purged with oxygen for 30 minutes and copper acetate (8.21 g, 45.25 mmol) was added. The suspension was stirred at 80° C. for 18 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with 1N hydrochloric acid at room temperature (to pH=1.0). The solution was extracted with dichloromethane (4×100 ml) and the combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (using 10% ethyl acetate in hexane) to give the title compound 5-bromo-4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 10 as an off-white solid. Yield: 8.00 g, 68.4%. Mass spectrum (ESI): m/z 271.94 [M+l] ⁺ .

Стадия 2: Синтез 5-бромо-7-циклопропил -3,7-дигидро-4Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она (11): Stage 2: Synthesis of 5-bromo-7-cyclopropyl -3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (11):

[0049] Раствор 5-бром-4-хлор-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидина 10 (8,00 г, 29,52 ммоль) в диоксане (40,00 мл) и 2N растворе гидроксида натрия (40,00 мл) нагревали при 95°С в течение 18 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали для удаления диоксана. Водный остаток разбавляли водой (прибл. 50 мл) и подкисляли до рН приблизительно 3 с использованием 1N раствора соляной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением титульного соединения 5-бром-7-циклопропил-3,7-дигидро-4Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она 11 в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 5,80 г, 77,70%. Масс-спектр (ESI) m/z 254,05 [M+l]⁺.[0049] A solution of 5-bromo-4-chloro-7-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 10 (8.00 g, 29.52 mmol) in dioxane (40.00 ml) and 2N sodium hydroxide solution (40.00 ml) was heated at 95°C for 18 hours. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to remove dioxane. The aqueous residue was diluted with water (approx. 50 ml) and acidified to a pH of approximately 3 using 1N hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered, washed with hexane and dried in vacuo to give the title compound 5-bromo-7-cyclopropyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 11 as an off-white solid. Yield: 5.80 g, 77.70%. Mass spectrum (ESI) m/z 254.05 [M+l] ⁺ .

Синтез промежуточного 2-бромо-1-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)этан-1-она (12)Synthesis of intermediate 2-bromo-1-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)ethan-1-one (12)

[0050] К перемешиваемому раствору соединения А (44,0 г, 352 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляли NaOH (1,0 мМ раствор, 14,0 г, 352 ммоль) и перемешивали двухфазный раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и переносили в RBF. Раствор охлаждали до -10°С и затем медленно добавляли бромацетилбромид В (106, 5 мл, 528 ммоль) (для поддержания внутренней температуры при -5°С) и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором NaHCO₃ и оба слоя разделяли. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток быстро испаряли через колонку с силикагелем (20-30% EtOAc в гексане), с получением 2-бром-1-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)этан-1-она 12 в виде светло-коричневого масла. Выход: 53,0 г (73%). Масс-спектр (ESI) m/z 209,98 [M+l]⁺.[0050] NaOH (1.0 mM solution, 14.0 g, 352 mmol) was added to a stirred solution of Compound A (44.0 g, 352 mmol) in DCM (400 mL) and the biphasic solution was stirred at room temperature for 30 min. The solution was separated and the aqueous phase was extracted with DCM (50 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and transferred to RBF. The solution was cooled to -10°C and then bromoacetyl bromide B (106.5 ml, 528 mmol) was added slowly (to maintain the internal temperature at -5°C) and stirred at the same temperature for 2 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with cold saturated NaHCO ₃ solution and both layers were separated. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The oily residue was rapidly evaporated through a silica gel column (20-30% EtOAc in hexane) to give 2-bromo-1-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)ethan-1-one 12 as a light brown oil. Yield: 53.0 g (73%). Mass spectrum (ESI) m/z 209.98 [M+l] ⁺ .

Стадия 3. Синтез 5-бром-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-она 13 Step 3. Synthesis of 5-bromo-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 13

[0051] К раствору 5-бром-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил))-2-оксоэтил)-3,7-дигидро-4Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-она 11 (11,0 г, 43 ммоль) в ацетоне (110 мл) добавляли 2-бром-1-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)этан-1-он 12 (10,9 г, 52 ммоль) и K₂CO₃ (11,8 г, 86 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Целит® и промывали ацетоном (500 мл). Объединенный фильтрат упаривали, получая сырой продукт, который очищали путем тщательного промывания диэтиловым эфиром с получением титульного соединения 5-бром-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро-4Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-она 13 в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 14,9 г (89,7%). Масс-спектр (ESI) m/z 294,23 [M+l]⁺.[0051] To a solution of 5-bromo-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl))-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 11 (11.0 g, 43 mmol) in acetone (110 mL) was added 2-bromo-1-(3-fluoro-3-methylase etidin-1-yl)ethan-1-one 12 (10.9 g, 52 mmol) and K ₂ CO ₃ (11.8 g, 86 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 16 hours. After completion, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite® and washed with acetone (500 ml). The combined filtrate was evaporated to give a crude product which was purified by washing thoroughly with diethyl ether to give the title compound 5-bromo-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 13 as a light brown solid. Yield: 14.9 g (89.7%). Mass spectrum (ESI) m/z 294.23 [M+l] ⁺ .

Стадия 4: Синтез 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро -4H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-она Step 4: Synthesis of 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one

(Соединение 1)(Compound 1)

[0052] К раствору 5-бромо-7-циклопропил-3,7-дигидро -4Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-она 13 (0,5 г, 1,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляли (3-хлор-4-фторфенил) бороновую кислоту (0,22 г, 1,3 ммоль) и K₂CO₃ (0,36 г, 2,6 ммоль, 2М раствор). Реакционную смесь сначала дегазировали аргоном в течение 10 минут и затем добавляли PdCl₂ (dppf) ДХМ (0,047 г, 0,065 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали ДХМ (30 мл). Объединенный фильтрат выпаривали, с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-6% метанол в ДХМ) и промывали ТГФ, с получением титульного соединения 5-(3-хлор-4-фторфенил)-7-циклопропил-3-(2-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,7-дигидро-4H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-она (Соединение 1) в виде светло-серого твердого вещества. Выход 0,170 г (30%) Масс-спектр (ESI) m/z 433,23 [M+l]⁺.[0052] (3-Chloro-4-fluorophenyl)boronic acid (0.22 g, 1.3 mmol) and K ₂ CO ₆ g, 2.6 mmol, 2M solution). The reaction mixture was first degassed with argon for 10 minutes and then PdCl ₂ (dppf) DCM (0.047 g, 0.065 mmol) was added under argon. The reaction mixture was stirred at 80°C for 6 hours. Upon completion, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and washed with DCM (30 ml). The combined filtrate was evaporated to give a crude product which was purified by silica gel column chromatography (5-6% methanol in DCM) and washed with THF to give the title compound 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoro-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrole o [2,3-d]pyrimidin-4-one (Compound 1) as a light gray solid. Yield 0.170 g (30%) Mass spectrum (ESI) m/z 433.23 [M+l] ⁺ .

Биологические анализыBiological analyzes

[0053] Как показано данными, представленными ниже, Соединение 1 является сильным позитивным аллостерическим модулятором для всех подтипов NR2A, NR2B, NR2C и NR2D NMDA.[0053] As shown by the data below, Compound 1 is a strong positive allosteric modulator for all NR2A, NR2B, NR2C and NR2D NMDA subtypes.

Ооцитная 2EVC NR2A активность PAMOocyte 2EVC NR2A PAM activity

[0054] В 2-электродном гальваническом зажиме (2EVC) тестирования ооцитов, экспрессирующих hNR2A и активированных 7 мкМ глутамата и 13 мкМ глицина, измеряли усиление действия тока (100% усиление действия эквивалентно удвоению тока, индуцированного глутаматом/глицином), и активность Соединения 1. EC₅₀ относится к концентрации соединения, которая дает полумаксимальный ответ.[0054] In a 2-electrode galvanic clamp (2EVC) testing of oocytes expressing hNR2A and activated with 7 μM glutamate and 13 μM glycine, the enhancement of current action (100% enhancement of action is equivalent to doubling the current induced by glutamate/glycine) and the activity of Compound 1 were measured. EC ₅₀ refers to the concentration of the compound that gives a half-maximal response.

Ооцитная 2EVC NR2A РАМ: ср. ЕС₅₀ (нМ)Oocyte 2EVC NR2A PAM: cf. EU ₅₀ (nM) Ооцитная 2EVC NR2A РАМ: ср. макс.% усиление активности(%)Oocyte 2EVC NR2A PAM: cf. Max % Activity Boost(%) Ооцитная 2EVC NR2A РАМ: концентрация, необходимая для удвоения тока (нМ)Oocyte 2EVC NR2A PAM: concentration required to double the current (nM) 439439 350350 220220

Ооцитная 2 EVC NR2C активность PAMOocyte 2 EVC NR2C PAM activity

[0055] Описание: В 2-электродном гальваническом зажиме (2EVC) тестирования ооцитов, экспрессирующих hNR2C и активированных 10 мкМ глутамата и 10 мкМ глицина, измеряли усиление действия тока (100% усиление действия эквивалентно удвоению тока, индуцированного глутаматом/глицином), и активность Соединения 1. EC₅₀ относится к концентрации соединения, которая дает полумаксимальный ответ.[0055] Description: In a 2-electrode galvanic clamp (2EVC) testing of oocytes expressing hNR2C and activated with 10 μM glutamate and 10 μM glycine, the enhancement of current action (100% enhancement of action is equivalent to doubling the current induced by glutamate/glycine) and the activity of Compound ₁ were measured. .

Ооцитная 2EVC NR2C РАМ: ср. ЕС₅₀ (нМ)Oocyte 2EVC NR2C PAM: cf. EU ₅₀ (nM) Ооцитная 2EVC NR2C РАМ: ср. макс.% усиление активности(%)Oocyte 2EVC NR2C PAM: cf. Max % Activity Boost(%) Ооцитная 2EVC NR2C РАМ: концентрация, необходимая для удвоения тока (нМ)Oocyte 2EVC NR2C PAM: concentration required to double the current (nM) 12031203 18001800 120120

Ооцитная 2 EVC NR2D активность PAMOocyte 2 EVC NR2D PAM activity

[0056] Описание: В 2-электродном гальваническом зажиме (2EVC) тестирования ооцитов, экспрессирующих hNR2D и активированных 10 мкМ глютамата и 10 мкМ глицина, измеряли усиление действия тока (100% усиление действия эквивалентно удвоению тока, индуцированного глутаматом/глицином), и активность Соединения 1. EC₅₀ относится к концентрации соединения, которая дает полумаксимальный ответ.[0056] Description: In a 2-electrode galvanic clamp (2EVC) testing of oocytes expressing hNR2D and activated with 10 μM glutamate and 10 μM glycine, the enhancement of current action (100% enhancement of action is equivalent to doubling the current induced by glutamate/glycine) and the activity of Compound 1 were measured. EC ₅₀ refers to the concentration of the compound that gives half the maximum response .

Ооцитная 2EVC NR2D РАМ: Ср. ЕС₅₀ (нМ)Oocyte 2EVC NR2D PAM: Avg. EU ₅₀ (nM) Ооцитная 2EVC NR2D РАМ: ср. макс.% усиление активности(%)Oocyte 2EVC NR2D PAM: cf. Max % Activity Boost(%) Ооцитная 2EVC NR2D РАМ: концентрация, необходимая для удвоения тока (нМ)Oocyte 2EVC NR2D PAM: concentration required to double the current (nM) 18871887 17001700 165165

Ооцитная 2 EVC NR2B активность PAMOocyte 2 EVC NR2B PAM activity

[0057] В 2-электродном гальваническом зажиме напряжения (2EVC) тестирования ооцитов, экспрессирующих hNR2B и активированных 5 мкМ глутамата и 3 мкМ глицина, измеряли усиление действия тока (100% усиление действия эквивалентно удвоению тока, индуцированного глутаматом/глицином), и активность Соединения 1. EC₅₀ относится к концентрации соединения, которая дает полумаксимальный ответ.[0057] In a 2-electrode galvanic voltage clamp (2EVC) testing of oocytes expressing hNR2B and activated with 5 μM glutamate and 3 μM glycine, the enhancement of current action (100% enhancement of action is equivalent to doubling the current induced by glutamate/glycine) and the activity of Compound 1 were measured. EC ₅₀ refers to the concentration of the compound that gives a half-maximal response.

Ооцитная 2EVC NR2B РАМ: ср. ЕС₅₀ (нМ)Oocyte 2EVC NR2B PAM: cf. EU ₅₀ (nM) Ооцитная 2EVC NR2B РАМ: ср. макс.% усиление активности(%)Oocyte 2EVC NR2B PAM: cf. Max % Activity Boost(%) Ооцитная 2EVC NR2B РАМ: концентрация, необходимая для удвоения тока (нМ)Oocyte 2EVC NR2B PAM: concentration required to double the current (nM) 446446 478478 160160

[0058] Как показано в приведенной ниже Таблице 1, Соединение 1 сравнивали с Примером 174 (наиболее эффективное иллюстративное соединение, тестируемое в анализе Ro 25-698l/DCKA, количественно определяли по % ответной реакции) и Примером 181 (наиболее эффективное иллюстративное соединение, тестируемое в анализе Ro 25-6981/DCKA, количественно определяли по % максимального измеренного усиления действия). Как показано в Таблице, Соединение 1 является приблизительно в три раза и в 2,5 раза более сильнодействующим в тесте потенциирования ооцитов NR2B PAM, чем в Примере 174 и Примере 181, соответственно. Это улучшение является полезным потому, что более высокая эффективность в анализе потенциирования ооцитов NR2B является, в одном аспекте, ожидаемой для обеспечения улучшенного терапевтического эффекта у человека.[0058] As shown in Table 1 below, Compound 1 was compared with Example 174 (most effective exemplary compound tested in Ro 25-698l/DCKA assay, quantified by % response) and Example 181 (most effective exemplary compound tested in Ro 25-6981/DCKA assay, quantified by % max. measured gain of action). As shown in Table 1, Compound 1 is approximately three times and 2.5 times more potent in the NR2B PAM oocyte potentiation test than Example 174 and Example 181, respectively. This improvement is beneficial because higher performance in the NR2B oocyte potentiation assay is, in one aspect, expected to provide an improved therapeutic effect in humans.

Таблица 1Table 1 Ооцитная 2EVC NR2B РАМ: ср. ЕС₅₀ (нМ)Oocyte 2EVC NR2B PAM: cf. EU ₅₀ (nM) Максимально измеренное усиление активности (%) с Ro 25-6981 и DCKAMaximum measured increase in activity (%) with Ro 25-6981 and DCKA % восстановленного ответа с Ro 25-6981 и DCKA% recovered response with Ro 25-6981 and DCKA
Соединение 1
Compound 1 446446 Не определеноUndefined Не определеноUndefined Сравнительные примеры из WO 2017/100591Comparative examples from WO 2017/100591
Пример 174
Example 174 1 5001500 124124 91%91% Пример 181 Example 181 1 1901 190 129129 69%69%

Определения растворимостиSolubility definitions

[0059] Растворимость Соединения 1 исследовали и сравнивали с Примером 436 из WO 2017/100591, структурным изомером (имидазопиразиноновым каркасом) Соединения 1, который продемонстрировал активность (выход 100%) в анализе Ro 25-6981/DCKA. Растворимость в воде испытываемого соединения определяли в фосфатном буферном растворе, рН 7,4, измеренном способом встряхивания в колбе. В этом анализе исходный раствор испытываемого соединения в ДМСО добавляли к буферу с последующим уравновешиванием (встряхиванием), фильтрацией и определением растворимого количества с помощью ВЭЖХ-УФ. Как показано в Таблице, было обнаружено, что Соединение 1 имеет приблизительно 10-кратное увеличение растворимости в воде (29 мкМ по сравнению с 3 мкМ) по сравнению со структурным изомером Примера 436. Другие имидазопиразиноновые сравнительные примеры из WO 2017/100591 приведены для сравнения. Все сравнительные аналоги являются активными, а данные усиления действия доступны в WO 2017/100591. Это усовершенствование является полезным потому, что улучшенная растворимость в воде, в одном аспекте, как ожидается, обеспечивает улучшенную эффективность in vivo у человека.[0059] The solubility of Compound 1 was examined and compared with Example 436 of WO 2017/100591, a structural isomer (imidazopyrazinone backbone) of Compound 1, which showed activity (100% yield) in the Ro 25-6981/DCKA assay. The aqueous solubility of the test compound was determined in phosphate buffer solution, pH 7.4, measured by the shaking flask method. In this assay, a stock solution of the test compound in DMSO was added to the buffer, followed by equilibration (shaking), filtration, and determination of the soluble amount by HPLC-UV. As shown in the Table, Compound 1 was found to have an approximately 10-fold increase in water solubility (29 μM versus 3 μM) compared to the structural isomer of Example 436. Other imidazopyrazinone comparative examples from WO 2017/100591 are provided for comparison. All comparative analogues are active, and performance enhancement data are available in WO 2017/100591. This improvement is beneficial because improved water solubility, in one aspect, is expected to provide improved in vivo efficacy in humans.

Определения проницаемости и эффлюксаDefinitions of permeability and efflux

[0060] Монослойные системы состоят из плотного слоя клеток, выращенных на пористом носителе для разделения двух жидких отделений. О них широко сообщалось как о наиболее сложных инструментах in vitro для среды для высокопроизводительного моделирования важных фармакокинетических барьеров, таких как кишечный эпителий, гематоэнцефалический барьер и т.п. (J Pharm Sci 2012 Apr; 101 (4): 1337-1354). Две системы, которые широко применяются в исследованиях монослойных систем, представляют собой клеточную линию карциномы ободочной кишки человека Caco-2 и MDR1-трансфецированные клетки MDCKII и LLC-PK1. В монослойных анализах измеряют поток соединения через монослой клеток. Однонаправленный поток рассматриваемого соединения определяют, применяя его либо к апикальной, либо к базальной боковой стороне слоя клеток и выполняя мониторинг разрешенного во времени перераспределения его между двумя отделениями. Векторное транспортное соотношение (часто называемое коэффициентом эффлюкса) определяют путем применения двунаправленных измерений апикально-базолатеральное (A-B) и базолатерально- апикальное (B-A). В общем случае соотношение выше 2 или ниже 0,5 указывает на вклад активного транспортного процесса в чистый поток соединения. При отсутствии таких транспортных процессов это соотношение составляет приблизительно 1.[0060] Monolayer systems consist of a dense layer of cells grown on a porous carrier to separate two liquid compartments. They have been widely reported as the most sophisticated in vitro environment tools for high throughput modeling of important pharmacokinetic barriers such as intestinal epithelium, blood brain barrier, and the like. (J Pharm Sci 2012 Apr; 101(4): 1337-1354). Two systems that are widely used in monolayer system studies are the human colon carcinoma cell line Caco-2 and MDR1-transfected MDCKII and LLC-PK1 cells. Monolayer assays measure the flux of a compound through a monolayer of cells. The unidirectional flow of the compound in question is determined by applying it to either the apical or basal side of the cell layer and monitoring its time-resolved redistribution between the two compartments. The vector transport ratio (often referred to as the efflux factor) is determined by applying bidirectional apical-basolateral (A-B) and basolateral-apical (B-A) measurements. In general, a ratio greater than 2 or less than 0.5 indicates the contribution of an active transport process to the net flow of the connection. In the absence of such transport processes, this ratio is approximately 1.

Таблица 3Table 3 A-B MDCK проницаемость (10^-6 см/сек)AB MDCK permeability (10 ^-6 cm/sec) В-А MDCK проницаемость (10^-6 см/сек)V-A MDCK permeability (10 ^-6 cm/sec) Коэффициент эффлюксаEfflux coefficient 32,332.3 32,132.1 0,990.99

[0061] Как показано в Таблице 3, Соединение 1 хорошо проникает через мембраны и не подвергается эффлюксу в анализе эффлюкса MDCK.[0061] As shown in Table 3, Compound 1 penetrates well through membranes and does not efflux in the MDCK efflux assay.

Определение стабильности человеческих микросом и микросом крысDetermination of the stability of human and rat microsomes

[0062] Печень является наиболее важным местом метаболизма лекарственного средства в организме.[0062] The liver is the most important site of drug metabolism in the body.

Приблизительно 60% имеющихся в продаже соединений выводятся из организма с помощью CYP-опосредованного метаболизма в печени (McGinnity, D. F.; Soars, M. G.; Urbanowicz, R. A. and Riley, R. J.; Drug Metab. Disp. 32, 1247, (2004)). Микросомы печени представляют собой субклеточные фракции, которые содержат мембранносвязанные ферменты, метаболизирующие лекарство. Микросомы можно использовать для определенных видов выведения из организма in vitro соединения. Применение специфических микросом может быть использовано для понимания различий между видами.Approximately 60% of commercially available compounds are eliminated from the body by CYP-mediated hepatic metabolism (McGinnity, D. F.; Soars, M. G.; Urbanowicz, R. A. and Riley, R. J.; Drug Metab. Disp. 32, 1247, (2004)). Liver microsomes are subcellular fractions that contain membrane-bound drug-metabolizing enzymes. Microsomes can be used for certain types of in vitro excretion of a compound from the body. The use of specific microsomes can be used to understand differences between species.

HLM % метаболизированный через 30 минHLM % metabolized after 30 minutes HLM t_1/2 (мин)HLM t _1/2 (min) HLM мCL_int (мкл/мин/мг)HLM mCL _int (µl/min/mg) RLM метаболизированный через 30 минRLM metabolized after 30 min RLM t_1/2 (мин)RLM t _1/2 (min) RLM мCL_int (мкл/мин/мг)RLM mCL _int (µl/min/mg) 34,334.3 50,850.8 27,327.3 1,831.83 >120>120 <5<5

[0063] Как показано, Соединение 1 демонстрирует хорошую стабильность в микросомах печени человека (HLM) и превосходную стабильность в микросомах печени крыс (RLM).[0063] As shown, Compound 1 exhibits good stability in human liver microsomes (HLM) and excellent stability in rat liver microsomes (RLM).

Выведение из организма in vivoExcretion from the body in vivo

[0064] Соединение 1 также проявляет улучшенную микросомальную стабильность in vitro и выведение из организма in vivo в фармакокинетическом исследовании IV крыс. Как показано ниже, выведение из организма in vivo Соединения 1 значительно ниже, чем у структурно родственных NMDA, приведенных в качестве примеров в WO 2017/100591, для которых доступны данные выведения из организма крыс IV. Особо следует отметить Пример 285, аналог пирролопиридинона, который демонстрировал превосходное усиление действия в анализе Ro 25-6981/DCKA, и был исключительно структурно сходным с Соединением 1. Также представлены данные стабильности микросом крыс. Эти улучшения выведения из организма in vitro и in vivo являются полезными, потому что сниженное выведение из организма, в одном аспекте, как ожидается, обеспечивает улучшенную эффективность in vivo у человека.[0064] Compound 1 also exhibits improved in vitro microsomal stability and in vivo clearance in an IV rat pharmacokinetic study. As shown below, the in vivo clearance of Compound 1 is significantly lower than that of the structurally related NMDAs exemplified in WO 2017/100591 for which rat clearance data are available IV. Of particular note is Example 285, a pyrrolopyridinone analogue which showed excellent enhancement in the Ro 25-6981/DCKA assay and was extremely structurally similar to Compound 1. Rat microsome stability data are also presented. These improvements in in vitro and in vivo excretion are beneficial because reduced excretion from the body is, in one aspect, expected to provide improved in vivo efficacy in humans.

ФармакологияPharmacology

[0065] А. Распознавание новых объектов [0065] A. Recognition of new objects

[0066] Эффект усиления познавательной способности при пероральном приеме Соединения 1 (0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг) тестировали на вызванном фенциклидином (РСР) когнитивном нарушении в тесте распознавания нового объекта у крыс (NOR). Это экспериментальные протокольные тесты для устранения дефицита памяти для распознавания объектов, вызываемого хроническим введением антагониста NMDA-рецептора, PCP.[0066] The cognitive enhancement effect of oral administration of Compound 1 (0.3, 1.0 and 3.0 mg/kg) was tested on phencyclidine (PCP) induced cognitive impairment in the rat novel object recognition (NOR) test. These are experimental protocol tests to correct memory deficits for object recognition induced by chronic administration of the NMDA receptor antagonist, PCP.

[0067] Крыс обрабатывали дважды в день в течение 7 дней либо носителем с физиологическим раствором (контрольная группа), либо PCP (5 мг/кг, внутрибрюшинно). После 14-дневного периода промывки без лечения крыс тестировали в парадигме NOR. Вкратце, тестирование включает в себя два сеанса (T1 и T2), каждый из которых длится 3 минуты, через 1 час каждый. Носитель или Соединение 1 вводили до испытания Т1. На сеансе Т1 крыс помещали в испытательную зону с двумя идентичными объектами и давали возможность свободно исследовать, в то время как время, затрачиваемое ими на исследование каждого объекта, было зарегистрировано. На сеансе T2 крыс возвращали в зону тестирования, где один из объектов остается одним и тем же, а другой был заменен новым объектом. Время, затраченное на исследование нового объекта, в сравнении со временем, затраченным на исследование знакомого объекта, регистрируют и сравнивают с временем исследования объекта Т1.[0067] Rats were treated twice a day for 7 days with either vehicle with saline (control group) or PCP (5 mg/kg, ip). After a 14 day washout period without treatment, rats were tested in the NOR paradigm. Briefly, testing includes two sessions (T1 and T2) each lasting 3 minutes, 1 hour each. Vehicle or Compound 1 was administered prior to the T1 test. In session T1, rats were placed in a test area with two identical objects and allowed to explore freely while the time they spent exploring each object was recorded. In session T2, the rats were returned to the testing area where one of the objects remained the same and the other was replaced by a new object. The time spent investigating a new object compared to the time spent investigating a familiar object is recorded and compared with the time spent investigating the object T1.

[0068] По сравнению с контрольными животными, обработанными с использованием контроля-физиологического раствора, животные, обработанные PCP, показали значительное уменьшение времени, затрачиваемого на исследование нового объекта, подтверждая вызванный PCP дефицит у NOR. Как видно из данных на Фиг. 1, введение Соединения 1 (0,3 и 1,0 мг/кг, перорально) значительно устраняет этот дефицит, что проявляется в увеличении времени исследования нового объекта по сравнению с обработанными PCP крысами. 1 мг/кг дозы Соединения 1 полностью устранял РСР-вызванный дефицит, поскольку время исследования в этих дозах существенно не отличалось от времени, затраченном контрольными животными, получавшими физиологический раствор.[0068] Compared to control animals treated with saline control, PCP-treated animals showed a significant reduction in time spent exploring a new object, confirming PCP-induced deficiency in NOR. As can be seen from the data in Fig. 1, the administration of Compound 1 (0.3 and 1.0 mg/kg, po) significantly abolished this deficiency, as evidenced by an increase in novel object exploration time compared to PCP-treated rats. The 1 mg/kg dose of Compound 1 completely abolished the PCP-induced deficiency since the study time at these doses did not differ significantly from that taken by control animals treated with saline.

[0069] В. Модель эффективности негативности рассогласовывания [0069] B. Mismatch Negativity Efficiency Model

[0070] Патофизиологические биомаркеры гипофункции NMDA-рецептора при шизофрении включают в себя измерения ЭЭГ ранних событий слуховой обработки, такие как «негативность рассогласования», ЭЭГ событийно-обусловленный потенциал (ERP), который измеряет предвнимательное слуховое обнаружение новизны. MMN представляет собой переходную меру слухового обнаружения новизны у крыс и людей, и коррелируется с когнитивной и глобальной функцией у пациентов с шизофренией. Антагонисты NMDA-рецептора, PCP, МК-801 и кетамин вызывают острую недостаточность MMN у крыс (все три NMDAr-антагониста) и человеческих субъектов (кетамин).[0070] Pathophysiological biomarkers of NMDA receptor hypofunction in schizophrenia include EEG measurements of early auditory processing events such as "mismatch negativity", EEG event-driven potential (ERP), which measures preattentive auditory novelty detection. MMN is a transient measure of auditory novelty detection in rats and humans, and is correlated with cognitive and global function in patients with schizophrenia. NMDA receptor antagonists, PCP, MK-801, and ketamine cause acute MMN deficiency in rats (all three NMDAr antagonists) and human subjects (ketamine).

[0071] Крысам с имплантированными лобными электродами ЭЭГ представляли различные звуковые стимулы, включающие протокол нетипичного слухового триггера. Вкратце, 1000 стандартных тонов по 6,0 кГц были доставлены с вероятностью 90%, и 100 девиантных тонов по 8,0 кГц доставляли с вероятностью 10% в псевдослучайном порядке (триггерная последовательность), и затем эта последовательность повторялась с 8 кГц тоном в качестве стандарта и 6 кГц тоном в качестве девианта (триггерная последовательность). MMN вычисляется как разность потенциалов, полученная вычитанием усредненного стандартного тонового отклика 8 кГц (триггер) из усредненного амплитудно-частотного отклика на 8 кГц (триггер) в каждый момент времени 1 мс по сравнению с периодами записи ЭЭГ от 50 мс до 150 мс после начала этих 50 мс слуховых тональных сигналов.[0071] Rats with implanted frontal EEG electrodes were presented with various auditory stimuli, including an atypical auditory trigger protocol. Briefly, 1000 standard tones at 6.0 kHz were delivered with a 90% probability, and 100 deviant tones at 8.0 kHz were delivered with a probability of 10% in pseudo-random order (trigger sequence), and then this sequence was repeated with 8 kHz tone as standard and 6 kHz tone as deviant (trigger sequence). MMN is calculated as the potential difference obtained by subtracting the average 8 kHz standard tone response (trigger) from the average 8 kHz amplitude-frequency response (trigger) at each 1 ms time point compared to EEG recording periods of 50 ms to 150 ms after the onset of these 50 ms auditory tones.

[0072] В 4-кратном перекрестном дизайне крысам вводили основу или Соединение 1 (60 мг/кг) дважды с промежутком 4 часа. Затем крысам вводили физиологический раствор или МК-801 (0,2 мг/кг, IP) непосредственно перед тестовыми сеансами. Тестовые сеансы состояли из трех 20-минутных триггерных блоков. Как показано на Фиг. 2, введение основы плюс МК-801 значительно снижало MMN по сравнению с введением основы и физиологического раствора. Кроме того, введение Соединения 1 (60 мг/кг BID) предотвращало нарушение MMN посредством МК-801, так что MMN, зарегистрированный после Соединения 1 плюс МК-801, более не отличался от MMN, зарегистрированного после введения основы и физиологического раствора, и был значительно больше по сравнению с MMN, зарегистрированным после введения основы и МК-801.[0072] In a 4-fold crossover design, rats were treated with vehicle or Compound 1 (60 mg/kg) twice 4 hours apart. The rats were then injected with saline or MK-801 (0.2 mg/kg, IP) immediately prior to the test sessions. Test sessions consisted of three 20-minute trigger blocks. As shown in FIG. 2, the administration of vehicle plus MK-801 significantly reduced MMN compared to administration of vehicle and saline. In addition, the administration of Compound 1 (60 mg/kg BID) prevented the disruption of MMN by MK-801, so that the MMN reported after Compound 1 plus MK-801 no longer differed from the MMN recorded after vehicle and saline administration and was significantly larger compared to the MMN recorded after vehicle and MK-801.

[0073] Хотя нами был описан ряд вариантов воплощения настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры авторов изобретения могут быть изменены для обеспечения других вариантов воплощения изобретения, в которых используются соединения и способы настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами воплощения изобретения, которые были представлены в качестве примера.[0073] Although we have described a number of embodiments of the present invention, it is obvious that the main examples of the inventors can be changed to provide other embodiments of the invention that use the compounds and methods of the present invention. Therefore, it should be understood that the scope of the present invention is to be determined by the appended claims and not by the specific embodiments of the invention that have been presented by way of example.

[0074] Содержание всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и одновременно находящиеся в настоящее время на рассмотрении патентные заявки), процитированные во всей данной заявке, включены в данную заявку во всей своей полноте посредством ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данной заявке, соответствуют значению, общеизвестному специалисту в данной области техники.[0074] The contents of all references (including literary references, issued patents, published patent applications, and concurrent patent applications currently pending) cited throughout this application are incorporated herein in their entirety by reference. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this application correspond to the meaning generally known to a person skilled in the art.

Claims

1. Compound formula

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. Pharmaceutical composition for modulating NMDA receptor activity, containing a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

3. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a neuropsychiatric disorder, a neurodevelopmental disorder, or a neurological disorder.

4. The compound of claim 3 wherein the neuropsychiatric disorder is schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, or depression.

5. The compound of claim 3, wherein the neurodevelopmental disorder is attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, or mental retardation.

6. The compound of claim 5 wherein the mental retardation is Phelan-McDermid syndrome, Smith-Lemli-Opitz syndrome, fragile X syndrome, or Rett syndrome.

7. The compound of claim 3 wherein the neurological disorder is a seizure or epileptic disorder, a neurodegenerative disorder, aphasia, or encephalitis.

8. A compound according to claim 7, wherein the neurological disorder is Alzheimer's disease or anti-NMDA receptor encephalitis (ANRE).

9. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of schizophrenia.

10. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of positive symptoms of schizophrenia.

11. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of negative symptoms of schizophrenia.

12. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cognitive symptoms of schizophrenia.